EP0922025A1 - Procede de nitrosation d'un compose phenolique substitue par un groupememt electro-attracteur et son utilisation - Google Patents

Procede de nitrosation d'un compose phenolique substitue par un groupememt electro-attracteur et son utilisation

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Publication number
EP0922025A1
EP0922025A1 EP97933724A EP97933724A EP0922025A1 EP 0922025 A1 EP0922025 A1 EP 0922025A1 EP 97933724 A EP97933724 A EP 97933724A EP 97933724 A EP97933724 A EP 97933724A EP 0922025 A1 EP0922025 A1 EP 0922025A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
phenolic compound
sulfuric acid
substituted
acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97933724A
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German (de)
English (en)
Inventor
Pascal Metivier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/02—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for the nitrosation of a phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group.
  • the invention relates more particularly to the nitrosation of a phenolic compound substituted by a carbonyl group and / or a carboxylic group and derivative.
  • the invention also relates to the use of the nitrosene phenolic compound obtained as an intermediate product in the preparation of a nitrated phenolic compound and of its derivatives, in particular, amines.
  • the invention applies preferably to the preparation of nitro compounds which results from the nitrosation and oxidation of salicylic acid with a view to obtaining 5-nitrosalicylic acid and salicylic aldehyde to 5-nitrosalicylic aldehyde .
  • a variant of the process of the invention is to carry out the preparation of the nitroso intermediate compounds which can also be separated.
  • the basis of the invention is to carry out the preparation under certain conditions of a nitrosed phenolic compound which is then oxidized to a nitrated phenolic compound.
  • a first object of the invention is a process for nitrosation of a phenolic compound substituted by an electro-attractor group characterized in that it consists in carrying out the nitrosation of said compound in the presence of acid sulfuric; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, then optionally carrying out the separation of the nitrosed phenolic compound obtained.
  • Another object of the invention is a process for the nitration of a phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group, characterized in that it consists:
  • a first step to carry out the nitrosation of said compound in the presence of sulfuric acid; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, and in the second step, oxidizing the p-nitrosed phenolic compound obtained with nitric acid; the sulfuric acid concentration then being at most equal to 80% which makes it possible to precipitate the substituted p-nitrophenolic compound which is then separated.
  • the Applicant has found, unexpectedly, that the nitrosed intermediate compound is soluble under the conditions defined by the invention, which is entirely surprising because, unlike phenol, the phenolic compound substituted by an electron-attracting group in particular by a group. carboxylic (salicylic acid) is not soluble in the starting sulfuric acid solution.
  • carboxylic salicylic acid
  • the nitrosed compound obtained can be either separated or used directly in the nitration step.
  • nitrosation process of the invention possibly associated with an oxidation step applies to any substituted phenolic compound.
  • compound substituted phenolic means any aromatic compound carrying a hydroxyl group and an electron-withdrawing group and having a hydrogen atom in the para position of the OH group.
  • electro-attracting group is understood to mean a group as defined by H.C. BROWN in the work of Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, chapter 9, pages 243 and 244 (1985).
  • They are preferably carbonyl and / or carboxylic and derivative groups.
  • represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyte, aralkyl radical
  • R 2 represents an alkyl or cycloalkyl radical
  • R 3 represents an alkyl or cycloalkyl radical
  • X represents a chlorine or bromine atom
  • R- represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical,
  • a group -CON (R 3 ) 2 in which R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a radical R-
  • the present invention does not exclude the presence of other substituents on the aromatic ring insofar as they do not interfere with the reactions of the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl radicals having preferably 1 to 4 carbon atoms or halogen atoms, preferably chlorine or bromine.
  • the ring carries a group of the type -SOR-], said group can be transformed during the reaction, into group - S0 2 R-). If the ring carries a group of the type -S0 2 N (R 3 ), -S0 3 R 3 , the said group can be transformed into the group - SO3H.
  • an alkyl radical linear or branched, having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,.
  • a cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl radical
  • radicals R-) and R 3 also represent, in a preferred manner:
  • a phenyl radical a phenylalkyl radical having from 7 to 12 carbon atoms, preferably a benzyl radical.
  • the present invention preferably applies to the compounds of formula (I) in which n is equal to 1 and Z represents a group -COY in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom; or a group -COR-), in which R- ⁇ represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, a cyclopentyl or cyclohexyl radical; or a group -COOR 2 , in which R 2 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; or a CO-NH group.
  • the compounds of formula (I) have a substituent on the ring such as a group -S0 2 R 1 ( -SOR ⁇ -S0 2 N (R 3 ) 2 , -S0 3 R 3 , R-
  • the first step is the nitrosation of the substituted phenolic compound, in the presence of sulfuric acid.
  • the quantity of sulfuric acid used is particularly critical.
  • the concentration of sulfuric acid in the reaction medium is at least equal to 60% by weight.
  • the sulfuric acid concentration is between 60% and 90%. It is preferably chosen between 65% and 80%.
  • the nitrosating agent is any source of NO +.
  • nitrogen dioxide N0 2 nitrogen anhydride N2O3, nitrogen peroxide N2O4, nitrogen oxide NO associated with an oxidizing agent such as, for example, nitric acid. , nitrogen dioxide or oxygen.
  • an oxidizing agent such as, for example, nitric acid. , nitrogen dioxide or oxygen.
  • the nitrosating agent is gaseous under the reaction conditions, it is bubbled in the medium.
  • Nitrous acid nitrosyl or nitrosed sulphate or a nitrous salt, preferably an alkali metal salt, and even more preferably sodium, can also be used.
  • the amount of nitrosating agent used can vary widely. When it is expressed by the molar ratio of substituted phenolic compound / nitrosating agent defined in NO + , it is at least equal to the stoichiometric amount but it is preferable that it be used in an excess which can reach 500% of the stoichiometric quantity, and preferably between 150% and 300%. As regards the concentration of the substituted phenolic compound substrate in the reaction medium, it is preferably between 2% and 20% by weight and even more preferably between 5 and 10%.
  • the substituted phenolic compound is introduced in solid form or in liquid form. It can therefore either be introduced in the molten state, or as a mixture with water or the sulfuric acid solution. In the latter case, mixtures comprising from 60% to 90% of substituted phenolic compound are very suitable. It should be ensured that the water content in the reaction medium is such that the concentration of sulfuric acid is respected. At the end of this nitrosation step, it is possible to remove the starting substrate which has not reacted and which is in insoluble form. To this end, a conventional solid / liquid separation technique is used, and more preferably filtration.
  • the phenolic compound is obtained carrying an electron-withdrawing group, essentially nitrosed in the para position and which corresponds to the following formula:
  • Z and n have the meaning given above. It is possible according to the invention to directly engage the nitrosed compound obtained in the nitration step, without separation of the intermediate product.
  • Another variant of the process of the invention consists in separating the intermediate product which can be used for purposes other than those of the invention.
  • the nitrosed compound obtained can be separated by precipitation.
  • a preferred method of precipitation consists in diluting the reaction medium so that the concentration of sulfuric acid in the reaction medium, expressed by the weight ratio sulfuric acid / sulfuric acid + water, is less than 60% by weight, preferably , between 20 and 50%.
  • the phenolic compound carrying the electro-attracting and nitrosed group precipitates.
  • It can be separated according to conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
  • the nitrosed product is oxidized without separation of the intermediate product.
  • nitric acid such as for example nitrogen peroxide
  • a precursor of nitric acid such as for example nitrogen peroxide
  • Use is made of an aqueous nitric acid solution having an indifferent concentration which can vary between 30% and 100%. However, a concentration of between 60% and 100% is preferred.
  • Another source of nitric acid can be a sulfonitric mixture. We mean a mixture of concentrated sulfuric acid and nitric acid. There are several types of sulfonitric mixtures on the market which vary according to the proportion of nitric acid relative to sulfuric acid. Examples include mixtures containing 1 mole of nitric acid per 2 moles of sulfuric acid or 1 mole of nitric acid per 5 moles of sulfuric acid.
  • the amount of nitric acid expressed by the molar ratio of substituted phenolic compound / nitric acid generally varies between 0.9 and 1.2, preferably between 0.95 and 1.05.
  • account should be taken of the quantity of nitric acid which is likely to be consumed by the oxidation reactions of the groups possibly carried by the cycle, such as than the groups -SOR-
  • the quantity of sulfuric acid used must be particularly controlled in this step.
  • the sulfuric acid concentration is less than or equal to 80%.
  • the lower limit is not critical. It is advantageously between 50% and 80%, and preferably between 65% and 75%.
  • the process of the invention is advantageously carried out at a temperature between 0 and 60 ° C. It is preferably chosen to be greater than or equal to 30 ° C and more particularly between 30 ° C and 50 ° C.
  • the process of the invention is generally carried out under atmospheric pressure but can also be carried out under slightly reduced pressure of, for example, between 500 and 760 mm of mercury [66500 and 101080 Pa] or under conditions of overpressure which may reach , for example, 5 bars.
  • the nitrosation step is carried out under a controlled atmosphere of inert gases.
  • a controlled atmosphere of inert gases One can establish an atmosphere of rare gases, preferably argon, but it is more economical to use nitrogen.
  • the method of the invention is easy to implement since it does not require the use of specific apparatus.
  • the method of the invention can be implemented in the manner described below.
  • reaction mixture The various constituents of the reaction mixture are loaded into the chosen apparatus. Many modes of implementation can be envisaged insofar as the reagents used make it possible to respect the concentration of sulfuric acid defined in the nitrosation and possibly oxidation step.
  • a first variant consists in first loading the sulfuric acid solution and then in adding the substituted phenolic compound and the nitrosating agent in parallel.
  • the sulfuric acid solution and the nitrosating agent are introduced and then the substituted phenolic compound is added, preferably in portions or continuously by casting.
  • Another variant resides in the fact of introducing in parallel, on a base stock, the substituted phenolic compound on one side and the sulfuric acid and the nitrosating agent on the other.
  • the reaction mixture After using the reagents, the reaction mixture is kept in the aforementioned temperature zone. It may be appropriate to cool the reaction mixture.
  • nitric acid is then introduced into the reaction medium comprising the intermediate nitrosed compound. It can be added all at once or gradually in portions or continuously, by casting. It is also possible to introduce nitric acid from the start, for example in parallel with the addition of the substituted phenolic compound.
  • the temperature of the reaction mixture is maintained in the aforementioned temperature zone.
  • nitric acid in situ from nitrogen peroxide which serves both as a nitrosating agent in the first stage and as an acid precursor.
  • nitrogen peroxide which serves both as a nitrosating agent in the first stage and as an acid precursor.
  • the nitrogen peroxide is introduced from the start and in the second stage, is heated to a temperature between 20 ° C and 60 ° C.
  • the substituted phenolic compound which is nitrated in the para position precipitates.
  • the precipitate obtained is separated according to conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
  • the precipitate obtained can be washed, preferably, with a sulfuric acid solution having the same concentration as that defined in the oxidation step.
  • the process of the invention makes it possible essentially to obtain the para isomer because the quantity of isomer nitrated in ortho is generally low (most often less than 2%).
  • the para isomer preferentially precipitates with respect to the ortho isomer and the dinitric phenolic compounds obtained as impurities.
  • the process of the invention makes it possible to obtain, inter alia, 5-nitrosalicylic acid which is widely used in the pharmaceutical field.
  • the nitrated phenolic compounds obtained in particular corresponding to formula (III) can be used to prepare the corresponding amino phenolic compounds by reduction, preferably, with hydrogen in the presence of conventional catalysts for reduction of NO 2 groups, for example palladium on black carbon or Raney nickel.
  • 5-nitrosa! Icylic acid is thus reduced to 5-aminosalicylic acid.
  • the reaction mixture is then maintained for 15 min at 37 ° C, and then cooled to 20 ° C.
  • the medium is heterogeneous: there is salicylic acid not consumed in suspension.
  • reaction medium is then filtered to remove this residual salicylic acid.
  • the filtrate is returned to the three-necked flask and then poured onto this new filtered reaction mixture 4.2 g of fuming nitric acid at 68% (0.0453 mol) in 15 min.
  • the reaction medium is then left for 5 min at 20 ° C. and then the reaction mixture is filtered.
  • the cake is washed with three times 20 ml of water.
  • the product is then dried under vacuum at room temperature. 4.95 g of a light brown product are collected.
  • reaction mixture is heated to 40 ° C in 10 min, then 46 g of salicylic acid (0.333 mol) are charged in half an hour in 4.5 g fractions every 3 min.
  • reaction medium is then filtered and the cake washed with 43 g of 70% sulfuric acid. This cake after dosing contains 3.58 g of residual salicylic acid.
  • the medium is then left under stirring for 10 min.
  • the reaction mixture is filtered.
  • the reactor and the cake are washed with twice 130 g of 70% sulfuric acid, then 2 times with 100 g of water.
  • the different products are then dosed.
  • the yield compared to the initial salicylic acid (RR) is 78% and compared to the transformed salicylic acid (RT) 85%.
  • the reaction is carried out in a perfectly stirred and standardized 100 ml reactor equipped with mechanical stirring (turbine with 4 inclined blades), a condenser surmounted by a bubbler, a bulb with addition of solid, a bromine bulb, nitrogen inlet.
  • the reactor is initially degassed with nitrogen, the reaction is carried out under an inert atmosphere.
  • the solid contains 90.3% 5-nitrosalicylic acid, which corresponds to a yield of 73% based on the isolated product.
  • Methyl salicylate (3.9462 g) is introduced through the dropping funnel over a period of 35 min.
  • the reaction mixture is kept under vigorous stirring for 3 h 10 at 37 ° C.
  • the reaction mixture is transferred to a second 500 ml reactor cooled by an ice bath.
  • the internal temperature stabilizes at around 10 ° C.
  • 220 ml of ice water are added over a period of 35 min, controlling the flow rate of the pouring so that the internal temperature is close to 10 ° C.
  • This reaction mixture is embedded in a water / ice solution containing sulfamic acid.
  • the total volume is brought to 1 liter and assayed by high performance liquid chromatography. 1.2 g of 5-nitrososalicylic acid are measured, ie a yield of 82%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupement électro-attracteur. L'invention vise également un procédé de nitration d'un composé phénolique substitué par un groupement électro-attracteur. La caractéristique du procédé de nitrosation de l'invention consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, puis éventuellement à effectuer la séparation du composé phénolique nitrosé obtenu. L'invention vise également l'oxydation du composé phénolique p-nitrosé obtenu en vue d'obtenir le composé nitré correspondant.

Description

PROCEDE DE NITROSATION D'UN COMPOSE PHENOLIQUE SUBSTITUE PAR UN GROUPEMENT ELECTRO-ATTRACTEUR ET SON UTILISATION.
La présente invention a pour objet un procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupement électro-attracteur.
L'invention concerne plus particulièrement la nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe carbonyle et/ou un groupe carboxylique et dérivé. L'invention vise également l'utilisation du composé phénolique nitrosê obtenu comme produit intermédiaire dans la préparation d'un composé phénolique nitré et de ses dérivés, en particulier, aminés.
L'invention s'applique préférentiellement à la préparation de composés nitrés qui résulte de la nitrosation et de l'oxydation de l'acide salicylique en vue d'obtenir l'acide 5-nitrosalicylique et de l'aldéhyde salicylique en aldéhyde 5- nitrosalicylique.
Une variante du procédé de l'invention est d'effectuer la préparation des composés intermédiaires nitrosés qui peuvent être également séparés.
La nitration d'un composé phénolique porteur d'un groupe électro-attracteur tel que les groupes carboxylique, formyle ou acyle, pose un problème de sélectivité de réaction car celle-ci peut se faire en position ortho et en position para du groupe hydroxyle. Il s'en suit que l'on forme deux isomères et il est difficile d'obtenir sélectivement l'isomère para. Ainsi, Meldola et al [J. Chem. Soc. Hl, pp. 536 (1917)], ont décrit la nitration de l'acide salicylique par une solution contenant 1 partie d'acide nitrique et 4 parties d'eau, à 100°C, pendant 1 heure et ont obtenu un mélange comprenant de l'acide 3-nitrosalicylique et de l'acide 5-nitrosalicylique. La sélectivité de la réaction p/p+o est de 69 %. La présente invention propose un nouveau procédé permettant d'accéder à l'isomère para, de manière sélective.
Le fondement de l'invention est d'effectuer la préparation dans certaines conditions, d'un composé phénolique nitrosé qui est ensuite oxydé en composé phénolique nitré.
Ainsi, un premier objet de l'invention est un procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique ; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, puis éventuellement à effectuer la séparation du composé phénolique nitrosé obtenu.
Un autre objet de l'invention est un procédé de nitration d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste :
- dans une première étape, à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique ; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, - et dans la deuxième étape, â oxyder le composé phénolique p-nitrosé obtenu par l'acide nitrique ; la concentration en acide sulfurique étant alors au plus égale à 80 % ce qui permet de précipiter le composé p-nitrophénolique substitué qui est ensuite séparé.
La demanderesse a trouvé, de manière inattendue, que le composé intermédiaire nitrosé était soluble dans les conditions définies par l'invention ce qui est tout à fait surprenant car contrairement au phénol, le composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur notamment par un groupe carboxylique (acide salicylique) n'est pas soluble dans la solution d'acide sulfurique de départ. Le procédé de l'invention, grâce aux contrôles de la concentration en acide sulfurique dans les deux étapes de nitrosation et d'oxydation permet :
- d'une part de pallier aux problèmes de l'explosivité des composés nitrosés car en choisissant une concentration de l'acide sulfurique supérieure â 60 % dans la première étape, le composé nitrosé obtenu comme intermédiaire est alors soluble,
- et d'autre part de récupérer le composé p-nitrophénolique substitué sous forme précipitée en fin d'étape d'oxydation, lorsque la concentration de l'acide sulfurique est inférieure à 80 % ; celui-ci devenant soluble à des concentrations plus élevées. Ainsi, selon l'invention, on peut préparer un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur et porteur d'un groupe nitroso -N=0, ou bien un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur et porteur d'un groupe nitro -N02-
Conformément au procédé de l'invention, le composé nitrosé obtenu peut être soit séparé, soit engagé directement à l'étape de nitration.
Le procédé de nitrosation de l'invention éventuellement associé à une étape d'oxydation s'applique à tout composé phénolique substitué. Par "composé phénolique substitué", on entend tout composé aromatique, porteur d'un groupe hydroxyle et d'un groupe électro-attracteur et présentant un atome d'hydrogène en position para du groupe OH.
On entend par "groupe électro-attracteur", un groupe tel que défini par H.C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, chapitre 9, pages 243 et 244 (1985).
Il s'agit préférentiellement de groupes carbonyle et/ou carboxylique et dérivé.
Parmi les composés phénoliques substitués, l'invention s'applique tout particulièrement à ceux qui répondent à la formule générale (I) :
(I) dans ladite formule (I) : - Z représente l'un des groupes suivants :
. un groupe -COY, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène,
. un groupe -COR-| , dans lequel R-| représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényte, aralkyle,
. un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ou cycloalkyle, . un groupe -CX3, dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome,
. un groupe -SO2R-J, -SOR^ dans lequel R-) représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,
. un groupe -S0 N(R3)2, -SO3R3, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-|,
. un groupe -CON(R3)2, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-|, . un groupe -CN, . un groupe -N02, - n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
La présente invention n'exclut pas la présence d'autres substituants sur le cycle aromatique dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec les réactions du procédé de l'invention. On peut citer notamment des radicaux alkyle ayant de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone ou des atomes d'halogène, de préférence, chlore ou brome.
Si le cycle est porteur d'un groupe du type -SOR-] , ledit groupe peut être transformé au cours de la réaction, en groupe - S02R-). Si le cycle est porteur d'un groupe du type -S02N(R3) , -S03R3, ledit groupe peut être transformé en groupe - SO3H.
Dans le cas où il y a présence sur le cycle, d'une fonction nitrile ou amide [-CON(R3)2], celle-ci peut se retrouver en fin de réaction sous forme carboxylique (COOH). Dans la formule (I), les radicaux R1 t R2 et R3, identiques ou différents, représentent plus particulièrement :
. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle,
Dans la formule (I), les radicaux R-) et R3, représentent également, d'une manière préférée :
. un radical phényle, . un radical phénylalkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un radical benzyle.
La présente invention s'applique préférentiellement aux composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et Z représente un groupe -COY dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène ; ou un groupe -COR-), dans lequel R-\ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ; ou un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou un groupe CO-NH .
Si les composés de formule (I) présentent un substituant sur le cycle tel qu'un groupe -S02R1 ( -SOR^ -S02N(R3)2, -S03R3, R-| représente plus particulièrement un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone ; R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-) tel que précisé. Comme exemples préférés de substrats mis, en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer, entre autres, l'acide salicylique et ses esters, de préférence, en C1-C4, le salicylamide ou l'aldéhyde salicylique. Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans une première étape, la nitrosation du composé phénolique substitué, en présence d'acide sulfurique.
Comme mentionné précédemment, la quantité d'acide sulfurique mise en oeuvre est particulièrement critique.
La concentration en acide sulfurique dans le milieu réactionnel, exprimée par le rapport pondéral acide sulfurique/acide sulfurique + eau, est au moins égale à 60 % en poids.
Avantageusement, la concentration en acide sulfurique est comprise entre 60 % et 90 %. Elle est choisie de préférence, entre 65 % et 80 %.
Généralement, on part d'une solution commerciale d'acide sulfurique (en particulier à 95 % en poids) qui est diluée de manière adéquate.
La présence d'eau dans l'étape de nitrosation n'est pas gênante dans la mesure où sa teneur est telle que la concentration de l'acide sulfurique soit respectée.
L'agent de nitrosation est toute source de NO+. Ainsi, on peut partir du dioxyde d'azote N02, de l'anhydride azoteux N2O3, du peroxyde d'azote N2O4, de l'oxyde d'azote NO associé à un agent oxydant tel que, par exemple, l'acide nitrique, le dioxyde d'azote ou l'oxygène. Dans le cas où l'agent de nitrosation est gazeux dans les conditions réactionnelles, on le fait buller dans le milieu.
On peut également faire appel à l'acide nitreux, à un sulfate de nitrosyle ou nitrosé ou à un sel nitreux, de préférence un sel de métal alcalin, et encore plus préférentiellement, le sodium.
La quantité d'agent de nitrosation mise en oeuvre peut varier largement. Lorsqu'elle est exprimée par le rapport molaire composé phénolique substitué/agent de nitrosation défini en NO+, elle est au moins égale à la quantité stoechiométrique mais il est préférable qu'elle soit mise en oeuvre en un excès pouvant atteindre 500 % de la quantité stoechiométrique, et de préférence, compris entre 150 % et 300 %. En ce qui concerne la concentration du substrat composé phénolique substitué dans le milieu réactionnel, elle est de préférence comprise entre 2 % et 20 % en poids et encore plus préférentiellement entre 5 et 10 %.
Le composé phénolique substitué est introduit sous forme solide ou sous forme liquide. Il peut donc, être soit introduit à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide sulfurique. Dans ce dernier cas, des mélanges comportant de 60 % à 90 % de composé phénolique substitué conviennent bien. Il y a lieu de veiller que la teneur en eau dans le milieu réactionnel est telle que la concentration de l'acide sulfurique soit respectée. A la fin de cette étape de nitrosation, il est possible d'éliminer le substrat de départ qui n'a pas réagi et qui se trouve sous forme insoluble. A cet effet, on utilise une technique classique de séparation solide/liquide et plus préférentiellement la filtration.
On obtient le composé phénolique porteur d'un groupement électro- attracteur, essentiellement nitrosé en position para et qui répond à la formule suivante :
OH
(Z) n
N
II
0 (II) dans ladite formule (II), Z et n ont la signification donnée précédemment. II est possible selon l'invention d'engager directement le composé nitrosé obtenu dans l'étape de nitration, sans séparation du produit intermédiaire.
Une autre variante du procédé de l'invention consiste à séparer le produit intermédiaire qui peut être utilisé à d'autres fins que celles de l'invention.
A cet effet, on peut effectuer la séparation du composé nitrosé obtenu par précipitation.
Un mode préféré de précipitation consiste à effectuer la dilution du milieu réactionnel de telle sorte que la concentration en acide sulfurique dans le milieu réactionnel, exprimée par le rapport pondéral acide sulfurique/acide sulfurique + eau, est inférieure à 60 % en poids, de préférence, comprise entre 20 et 50 %. Le composé phénolique porteur du groupe électro-attracteur et nitrosé précipite.
Il peut être séparé selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence, par filtration.
Selon le mode préféré de l'invention, on effectue l'oxydation du produit nitrosé sans séparation du produit intermédiaire.
Dans l'étape suivante, on effectue l'oxydation du composé nitrosé obtenu par l'acide nitrique.
Il est également possible de faire appel à un précurseur de l'acide nitrique tel que par exemple le peroxyde d'azote. On fait appel à une solution aqueuse d'acide nitrique ayant une concentration indifférente pouvant varier entre 30 % et 100 %. Toutefois, une concentration comprise entre 60 % et 100 % est préférée. Une autre source de l'acide nitrique peut être un mélange sulfonitrique. On entend un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique. Il existe sur le marché, plusieurs types de mélanges sulfonitriques qui varient selon la proportion d'acide nitrique par rapport à l'acide sulfurique. A titre d'exemples, on cite les mélanges contenant 1 mole d'acide nitrique pour 2 moles d'acide sulfurique ou 1 mole d'acide nitrique pour 5 moles d'acide sulfurique.
La quantité d'acide nitrique exprimée par le rapport molaire composé phénolique substitué/acide nitrique varie généralement entre 0,9 et 1 ,2, de préférence, entre 0,95 et 1 ,05. Dans la détermination de la quantité d'acide nitrique à mettre en oeuvre, il y a lieu de tenir compte de la quantité d'acide nitrique qui risque d'être consommée par les réactions d'oxydation des groupes éventuellement portés par le cycle, tels que les groupes -SOR-|, -S0 N(R3)2, -SO3R3 mentionnés.
Comme indiqué précédemment, la quantité d'acide sulfurique mise en oeuvre doit être particulièrement contrôlée dans cette étape.
La concentration en acide sulfurique est inférieure ou égale à 80 %. La limite inférieure ne présente aucun caractère critique. Elle est avantageusement comprise entre 50 % et 80 %, et de préférence, entre 65 % et 75 %.
Dans le cas de la mise en oeuvre d'un mélange sulfonitrique comme source d'acide nitrique, il y a lieu de veiller à ce que la concentration en acide sulfurique soit respectée.
Au cours de la réaction de nitrosation, il peut y avoir formation d'eau. Lors de la réaction d'oxydation, il peut être nécessaire d'en ajouter afin d'atteindre les concentrations d'acide sulfurique précitées. Le plus souvent, l'eau est ajoutée en même temps que l'acide nitrique.
Le procédé de l'invention est avantageusement conduit à une température comprise entre 0 et 60°C. Elle est choisie de préférence supérieure ou égale à 30°C et comprise plus particulièrement entre 30°C et 50°C.
Le procédé de l'invention est généralement mis en oeuvre sous pression atmosphérique mais peut l'être également sous pression légèrement réduite comprise, par exemple, entre 500 et 760 mm de mercure [66500 et 101080 Pa] ou dans des conditions de surpression pouvant atteindre, par exemple, 5 bars.
Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit l'étape de nitrosation sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.
D'un point de vue pratique, le procédé de l'invention est facile à mettre en oeuvre car il ne nécessite pas d'avoir recours à un appareillage spécifique. Pratiquement, le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre de la manière décrite ci-après.
On charge les différents constituants du mélange réactionnel dans l'appareillage choisi. De nombreux modes de mises en oeuvre peuvent être envisagés dans la mesure où les réactifs engagés permettent de respecter la concentration en acide sulfurique défini dans l'étape de nitrosation et éventuellement d'oxydation.
Une première variante consiste à charger d'abord la solution d'acide sulfurique puis d'ajouter ensuite en parallèle le composé phénolique substitué et l'agent de nitrosation.
Selon une autre variante, on introduit la solution d'acide sulfurique et l'agent de nitrosation puis l'on ajoute le composé phénolique substitué, de préférence par portions ou de manière continue par coulée.
Une autre variante réside dans le fait d'introduire en parallèle, sur un pied de cuve, le composé phénolique substitué d'un côté et l'acide sulfurique et l'agent de nitrosation de l'autre.
Il est également possible d'introduire le composé phénolique substitué sous forme solide ou sous forme liquide, à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide sulfurique et d'ajouter l'agent de nitrosation et éventuellement la solution d'acide sulfurique si nécessaire.
Après mise en oeuvre des réactifs, on maintient le mélange réactionnel dans la zone de température précitée. Il peut être opportun de refroidir le mélange réactionnel.
Comme mentionné précédemment, il est possible d'éliminer l'excès de substrat qui n'a pas réagi, de préférence, par filtration.
Dans l'étape suivante si souhaitée d'oxydation, on introduit ensuite l'acide nitrique dans le milieu réactionnel comprenant le composé intermédiaire nitrosé. On peut l'ajouter en une seule fois ou progressivement par portions ou de manière continue, par coulée. Il est également possible d'introduire l'acide nitrique dès le départ, par exemple en parallèle avec l'addition du composé phénolique substitué.
On maintient la température du mélange réactionnel, dans la zone de température précitée.
Selon un autre mode d'exécution de l'invention, il est possible de former l'acide nitrique in situ â partir du peroxyde d'azote qui sert à la fois d'agent de nitrosation dans la première étape et de précurseur d'acide nitrique dans la deuxième étape. A cet effet, le peroxyde d'azote est introduit dès le départ et dans la deuxième étape, est chauffé à une température entre 20°C et 60°C. Compte-tenu de la concentration du mélange réactionnel en acide sulfurique, le composé phénolique substitué qui est nitré en position para, précipite.
Le précipité obtenu est séparé selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence par filtration.
On peut laver le précipité obtenu, de préférence, par une solution d'acide sulfurique ayant la même concentration que celle définie à l'étape d'oxydation.
Pour débarrasser le précipité de ses impuretés, on peut effectuer un autre lavage à l'eau. Les eaux-mères recueillies après chaque séparation peuvent être recyclées. Elles sont riches en agent de nitrosation car celui-ci est régénéré au cours de l'oxydation.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir essentiellement l'isomère para car la quantité d'isomère nitré en ortho est généralement faible (le plus souvent inférieure à 2 %).
Il répond préférentiellement à la formule suivante :
dans ladite formule (II), Z et n ont la signification donnée précédemment.
De plus, selon le procédé de l'invention, l'isomère para précipite préférentiellement par rapport à l'isomère ortho et aux composés phénoliques dinitrés obtenus en tant qu'impuretés.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir, entre autres, l'acide 5- nitrosalicylique qui est largement utilisé dans le domaine pharmaceutique. Les composés phénoliques nitrés obtenus répondant notamment à la formule (III) peuvent être utilisés pour préparer les composés phénoliques aminés correspondants par réduction, de préférence, à l'hydrogène en présence des catalyseurs classiques de réduction des groupes N02, par exemple palladium sur noir de carbone ou nickel de Raney. L'acide 5-nitrosa!icylique est réduit ainsi en acide 5-aminosalicylique.
Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. nombre de moles de composé phénolique substitué transformées
TT = % nombre de moles de composé phénolique substitué introduites
nombre de moles de composé nitrophénolique substitué formées
RT = % nombre de moles de composé phénolique substitué transformées
Exemple 1 ; Préparation de l'acide 5-nitrosalicvlioue.
Dans un réacteur tricol de 100 ml muni d'un système d'agitation mécanique, d'un système de chauffage, et d'une sonde de température, on charge 81 g d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 70 %, 17,6 g (0,131 mol) de sulfate acide de nitrosyle (NOHSO4). Le milieu réactionnel est chauffé à 35°C.
On ajoute à ce mélange réactionnel 6,09 g (0,0441 mol) d'acide salicylique solide par petites portions en 30 min tout en maintenant la température â 35°C.
On maintient ensuite le mélange réactionnel 15 min à 37°C, et l'on refroidit ensuite à 20°C. Le milieu est hétérogène : il reste de l'acide salicylique non consommé en suspension.
Le milieu réactionnel est alors filtré pour éliminer cet acide salicylique résiduel.
Le filtrat est remis dans le ballon tricol et l'on coule alors sur ce nouveau mélange réactionnel filtré 4,2 g d'acide nitrique fumant à 68 % (0,0453 mol) en 15 min. On laisse alors le milieu réactionnel 5 min à 20°C puis l'on filtre le mélange réactionnel.
On lave le gâteau par trois fois 20 ml d'eau. Le produit est alors séché sous vide à température ambiante. On recueille 4,95 g d'un produit brun clair.
L'analyse du produit brut, par chromatographie liquide en utilisant un étalonnage externe montre qu'il contient 4,69 g d'acide 5-nitrosalicylique.
La quantité d'acide 3-nitrosalicylique formée n'est pas détectable dans les limites de l'analyse. Exemple 2
Préparation de l'acide 5-nitrosalicyliαue.
Dans un réacteur double enveloppe de 1 I muni d'une agitation, d'une sonde de température, on charge en pied 805 g (500 ml) d'acide sulfurique à 70 % en poids et 130 g de sulfate acide de nitrosyle (0,972 mol).
On chauffe le mélange réactionnel à 40°C en 10 min, puis on charge 46 g d'acide salicylique (0,333 mol) en une demi-heure par fraction de 4,5 g toutes les 3 min.
On laisse ensuite 30 min à 40°C sous agitation. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 20°C en 8 min.
Le milieu réactionnel est alors filtré et le gâteau lavé par 43 g d'acide sulfurique à 70 %. Ce gâteau après dosage comporte 3,58 g d'acide salicylique résiduel.
La conversion de l'acide salicylique est de 92 %. Le filtrat est alors réintroduit dans le réacteur et l'on amène la température à
20°C.
On coule alors 45,2 g d'acide nitrique à 68 % en 20 min.
On observe l'apparition d'un précipité.
On laisse ensuite le milieu sous agitation pendant 10 min. On filtre le mélange réactionnel.
On lave le réacteur et le gâteau par 2 fois 130 g d'acide sulfurique à 70 %, puis ensuite 2 fois avec 100 g d'eau.
Les différents produits sont ensuite dosés.
On récupère 46,9 g d'acide 5-nitrosalicylique dans le précipité, il reste 0,6 g d'acide 5-nitrosalicylique dans le filtrat.
Le rendement par rapport à l'acide salicylique initial (RR) est de 78 % et par rapport à l'acide salicylique transformé (RT) de 85 %.
Exe ple 3 Préparation de l'acide 5-nitrosalicvliαue.
On conduit la réaction dans un réacteur parfaitement agité et standardisé de 100 ml équipé d'une agitation mécanique (turbine à 4 pales inclinées), d'un réfrigérant surmonté d'un bulleur, d'une ampoule à addition de solide, d'une ampoule à brome, d'une entrée d'azote. Le réacteur est initialement dégazé avec ,de l'azote, la réaction est effectuée sous atmosphère inerte.
Dans ledit réacteur, on introduit 58,7 ml d'une solution d'acide sulfurique à
70 % (p/p) sous balayage d'azote. A la solution précédente, on ajoute 11 ,7516 g de sulfate acide de nitrosyle par petites portions sur une période de 3 min.
On porte la solution précédente devenue homogène à 37°C et on laisse la température interne se stabiliser. On introduit 4,0928 g de salicylamide (2-hydroxybenzamide) par l'ampoule à addition de solide, sur une période de 35 min.
On note que tout le solide introduit est parfaitement solubilisé dans le milieu réactionnel après une période de 70 min à 22°C.
On introduit 2,8080 g d'acide nitrique à 68 %, sur une période de 15 min. On maintient l'agitation à cette température pendant 15 min supplémentaires.
Le mélange réactionnel est filtré sur un bùchner (porosité = 3) et le solide est recueilli, séché sous vide dans un dessiccateur chauffant pendant 6 heures.
On obtient 4,3124 g de solide. Le solide est analysé par chromatographie liquide haute performance et
RMN1H (200 MHz-DMSO-d6), la structure acide 5-nitrosalicylique est confirmée.
Le solide contient 90,3 % d'acide 5-nitrosalicylique ce qui correspond à un rendement de 73 % sur la base du produit isolé.
Exemple 4
Préparation de 5-nitrososalicvlate de méthvle.
Dans le même type de réacteur que l'exemple 3, on introduit une solution d'acide sulfurique à 70 % (p/p) (58,7 ml). A la solution précédente, on ajoute sous agitation 11,7798 g de sulfate acide de nitrosyle NOHSO4 par petites portions sur une période de 5 min.
On porte la solution précédente devenue homogène à 37°C et on laisse la température interne se stabiliser.
On introduit le salicylate de méthyle (3,9462 g) par l'ampoule à brome sur une période de 35 min.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation vigoureuse pendant 3 h 10 à 37°C.
Le mélange réactionnel est transféré dans un second réacteur de 500 ml refroidi par un bain de glace. La température interne se stabilise vers 10°C. On ajoute 220 ml d'eau glacée sur une période de 35 min en contrôlant le débit de la coulée de manière à ce que la température interne soit voisine de 10°C. Le mélange réactionnel est filtré sur un bùchner (porosité = 3), le gâteau est recueilli, sèche dans un dessiccateur chauffant et analysé par chromatographie liquide haute performance.
On obtient 3,8067 g d'un solide dont l'analyse permet de déterminer 91 ,6 % de 5-nitrososalιcylate de méthyle et 8,4 % de 5-nitrosalιcylate de méthyle soit les rendements suivants : 74,2 % de 5-nitrososalicylate de méthyle et 6,2 % de 5- nitrosalicylate de méthyle.
Exemple 5 Préparation d'acide 5-nitrososalicvliαue.
Dans un réacteur de 50 ml muni d'un système d'agitation mécanique, d'un système de chauffage, et d'une sonde de température, on charge 1 ,2 g d'acide salicylique puis l'on coule en 5 min, 16,4 g de sulfate acide de nitrosyle (NOHSO^.dans de l'acide sulfurique à 70 % (22 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 36°C, pendant 45 min.
Ce mélange réactionnel est noyé dans une solution eau/glace contenant de l'acide sulfamique.
On amène le volume total à 1 litre et l'on dose par chromatographie liquide haute performance. On dose 1 ,2 g d'acide 5-nitrososalicylique soit un rendement de 82 %.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique ; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, puis éventuellement à effectuer la séparation du composé phénolique nitrosé obtenu.
2 - Procédé de nitration d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste :
- dans une première étape, à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique ; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, - et dans la deuxième étape, à oxyder le composé phénolique p-nitrosé obtenu par l'acide nitrique ; la concentration en acide sulfurique étant alors au plus égale à 80 % ce qui permet de précipiter le composé p-nitrophénolique substitué qui est ensuite séparé.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le composé phénolique substitué répond à la formule générale (I) :
dans ladite formule (I) :
- Z représente l'un des groupes suivants : . un groupe -COY, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène,
. un groupe -COR-| , dans lequel R-j représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,
. un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ou cycloalkyle,
. un groupe -CX3, dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome,
. un groupe -S0 R-ι, -SOR) , dans lequel Ri représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,
. un groupe -S02N(R3)2, -SO3R3, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-|, . un groupe -CON(R3) , dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-j, . un groupe -CN,
. un groupe -N0 , - n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le composé phénolique répond à la formule (I) dans laquelle laquelle n est égal à 1 et Z représente un groupe -COY dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène ; ou un groupe -COR-) , dans lequel R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ; ou un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou un groupe CO-NH2.
5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le composé phénolique répondant à la formule (I) est l'acide salicylique et ses esters, de préférence, en C1-C4, le salicylamide ou l'aldéhyde salicylique.
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique dans l'étape de nitrosation est comprise entre 60 % et 90 %, de préférence, entre 65 % et 80 %.
7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que l'agent de nitrosation est toute source de NO+, de préférence l'oxyde d'azote NO associé à un agent oxydant, le dioxyde d'azote NO2, l'anhydride azoteux N2O3, le peroxyde d'azote N2O4, l'acide nitreux, le sulfate de nitrosyle ou un sel nitreux, de préférence un sel de métal alcalin, de préférence, le sodium.
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que la quantité d'agent de nitrosation mise en oeuvre est au moins égale à la quantité stoechiométrique mais de préférence, en un excès pouvant atteindre 500 % de la quantité stoechiométrique, et de préférence, compris entre 150 % et 300 %. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 â 8 caractérisé par le fait que la concentration du substrat phénolique substitué dans le milieu réactionnel, est comprise entre 2 % et 20 % en poids et plus préférentiellement entre 5 et 10 %.
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que l'on sépare le composé nitrosé obtenu par précipitation effectuée par dilution du milieu réactionnel.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique est inférieure à 60 %, de préférence comprise entre 20 % et 50 %.
12 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8 caractérisé par le fait que l'on effectue l'oxydation du composé phénolique nitrosé obtenu, sans séparation du milieu réactionnel.
13 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique dans l'étape d'oxydation est comprise entre 50 % et 80 %, de préférence, entre 65 % et 75 %.
14 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8,12 et 13 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre une solution aqueuse d'acide nitrique ou un précurseur de l'acide nitrique, de préférence, le peroxyde d'azote.
15 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 14 caractérisé par le fait que la concentration de la solution aqueuse d'acide nitrique est comprise entre 30 % et 100 %, de préférence entre 60 % et 100% en poids.
16 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 15 caractérisé par le fait que la quantité d'acide nitrique exprimée par le rapport molaire composé phénolique substitué/acide nitrique varie entre 0,9 et 1,2, de préférence, entre 0,95 et 1 ,05.
17 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 â 16 caractérisé par le fait que l'acide nitrique est apporté par un mélange sulfonitrique. 18 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 17 caractérisé par le fait que la température est comprise entre 0 et 60°C, de préférence entre 30°C et 50°C.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que dans l'étape de nitrosation du composé phénolique substitué, on charge d'abord la solution d'acide sulfurique puis l'on ajoute ensuite en parallèle le composé phénolique substitué et l'agent de nitrosation ; ou bien l'on introduit la solution d'acide sulfurique et l'agent de nitrosation puis l'on ajoute le composé phénolique substitué ; ou bien l'on introduit en parallèle, sur un pied de cuve, le composé phénolique substitué d'un côté et l'acide sulfurique et l'agent de nitrosation de l'autre ; ou bien l'on introduit le composé phénolique substitué sous forme solide ou sous forme liquide, à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide sulfurique et l'on ajoute l'agent de nitrosation et éventuellement la solution d'acide sulfurique si nécessaire.
20 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 19 caractérisé par le fait que dans l'étape suivante d'oxydation, on introduit l'acide nitrique en une seule fois ou progressivement par portions ou de manière continue, par coulée, dans le milieu réactionnel comprenant le composé phénolique nitrosé.
21 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 19 caractérisé par le fait que l'on ajoute l'acide nitrique dès le départ, de préférence en parallèle avec l'addition du composé phénolique substitué.
22 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 20 caractérisé par le fait que l'on forme l'acide nitrique in situ à partir du peroxyde d'azote qui est chauffé à une température entre 20°C et 60°C.
23 - Utilisation du composé phénolique porteur d'un groupe électro-attracteur et d'un groupe NO2, obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 22, pour préparer le composé aminé correspondant par réduction catalytique du groupe NO2 en groupe NH2.
24 - Utilisation selon la revendication 23 caractérisée par le fait que# la réduction est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, de préférence, le palladium sur noir de carbone ou le nickel Raney. 25 - Utilisation selon l'une des revendications 23 et 24 de l'acide 5- nitrosalicylique obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 22, pour préparer l'acide 5-amιnosalιcylιque.
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