EP0922025A1 - Nitrosation method of a phenolic composition substituted by an electro-attracting group and use thereof - Google Patents

Nitrosation method of a phenolic composition substituted by an electro-attracting group and use thereof

Info

Publication number
EP0922025A1
EP0922025A1 EP97933724A EP97933724A EP0922025A1 EP 0922025 A1 EP0922025 A1 EP 0922025A1 EP 97933724 A EP97933724 A EP 97933724A EP 97933724 A EP97933724 A EP 97933724A EP 0922025 A1 EP0922025 A1 EP 0922025A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
phenolic compound
sulfuric acid
substituted
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97933724A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Pascal Metivier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
Publication of EP0922025A1 publication Critical patent/EP0922025A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/02—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for the nitrosation of a phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group.
  • the invention relates more particularly to the nitrosation of a phenolic compound substituted by a carbonyl group and / or a carboxylic group and derivative.
  • the invention also relates to the use of the nitrosene phenolic compound obtained as an intermediate product in the preparation of a nitrated phenolic compound and of its derivatives, in particular, amines.
  • the invention applies preferably to the preparation of nitro compounds which results from the nitrosation and oxidation of salicylic acid with a view to obtaining 5-nitrosalicylic acid and salicylic aldehyde to 5-nitrosalicylic aldehyde .
  • a variant of the process of the invention is to carry out the preparation of the nitroso intermediate compounds which can also be separated.
  • the basis of the invention is to carry out the preparation under certain conditions of a nitrosed phenolic compound which is then oxidized to a nitrated phenolic compound.
  • a first object of the invention is a process for nitrosation of a phenolic compound substituted by an electro-attractor group characterized in that it consists in carrying out the nitrosation of said compound in the presence of acid sulfuric; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, then optionally carrying out the separation of the nitrosed phenolic compound obtained.
  • Another object of the invention is a process for the nitration of a phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group, characterized in that it consists:
  • a first step to carry out the nitrosation of said compound in the presence of sulfuric acid; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, and in the second step, oxidizing the p-nitrosed phenolic compound obtained with nitric acid; the sulfuric acid concentration then being at most equal to 80% which makes it possible to precipitate the substituted p-nitrophenolic compound which is then separated.
  • the Applicant has found, unexpectedly, that the nitrosed intermediate compound is soluble under the conditions defined by the invention, which is entirely surprising because, unlike phenol, the phenolic compound substituted by an electron-attracting group in particular by a group. carboxylic (salicylic acid) is not soluble in the starting sulfuric acid solution.
  • carboxylic salicylic acid
  • the nitrosed compound obtained can be either separated or used directly in the nitration step.
  • nitrosation process of the invention possibly associated with an oxidation step applies to any substituted phenolic compound.
  • compound substituted phenolic means any aromatic compound carrying a hydroxyl group and an electron-withdrawing group and having a hydrogen atom in the para position of the OH group.
  • electro-attracting group is understood to mean a group as defined by H.C. BROWN in the work of Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, chapter 9, pages 243 and 244 (1985).
  • They are preferably carbonyl and / or carboxylic and derivative groups.
  • represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyte, aralkyl radical
  • R 2 represents an alkyl or cycloalkyl radical
  • R 3 represents an alkyl or cycloalkyl radical
  • X represents a chlorine or bromine atom
  • R- represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical,
  • a group -CON (R 3 ) 2 in which R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a radical R-
  • the present invention does not exclude the presence of other substituents on the aromatic ring insofar as they do not interfere with the reactions of the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl radicals having preferably 1 to 4 carbon atoms or halogen atoms, preferably chlorine or bromine.
  • the ring carries a group of the type -SOR-], said group can be transformed during the reaction, into group - S0 2 R-). If the ring carries a group of the type -S0 2 N (R 3 ), -S0 3 R 3 , the said group can be transformed into the group - SO3H.
  • an alkyl radical linear or branched, having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,.
  • a cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl radical
  • radicals R-) and R 3 also represent, in a preferred manner:
  • a phenyl radical a phenylalkyl radical having from 7 to 12 carbon atoms, preferably a benzyl radical.
  • the present invention preferably applies to the compounds of formula (I) in which n is equal to 1 and Z represents a group -COY in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom; or a group -COR-), in which R- ⁇ represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, a cyclopentyl or cyclohexyl radical; or a group -COOR 2 , in which R 2 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; or a CO-NH group.
  • the compounds of formula (I) have a substituent on the ring such as a group -S0 2 R 1 ( -SOR ⁇ -S0 2 N (R 3 ) 2 , -S0 3 R 3 , R-
  • the first step is the nitrosation of the substituted phenolic compound, in the presence of sulfuric acid.
  • the quantity of sulfuric acid used is particularly critical.
  • the concentration of sulfuric acid in the reaction medium is at least equal to 60% by weight.
  • the sulfuric acid concentration is between 60% and 90%. It is preferably chosen between 65% and 80%.
  • the nitrosating agent is any source of NO +.
  • nitrogen dioxide N0 2 nitrogen anhydride N2O3, nitrogen peroxide N2O4, nitrogen oxide NO associated with an oxidizing agent such as, for example, nitric acid. , nitrogen dioxide or oxygen.
  • an oxidizing agent such as, for example, nitric acid. , nitrogen dioxide or oxygen.
  • the nitrosating agent is gaseous under the reaction conditions, it is bubbled in the medium.
  • Nitrous acid nitrosyl or nitrosed sulphate or a nitrous salt, preferably an alkali metal salt, and even more preferably sodium, can also be used.
  • the amount of nitrosating agent used can vary widely. When it is expressed by the molar ratio of substituted phenolic compound / nitrosating agent defined in NO + , it is at least equal to the stoichiometric amount but it is preferable that it be used in an excess which can reach 500% of the stoichiometric quantity, and preferably between 150% and 300%. As regards the concentration of the substituted phenolic compound substrate in the reaction medium, it is preferably between 2% and 20% by weight and even more preferably between 5 and 10%.
  • the substituted phenolic compound is introduced in solid form or in liquid form. It can therefore either be introduced in the molten state, or as a mixture with water or the sulfuric acid solution. In the latter case, mixtures comprising from 60% to 90% of substituted phenolic compound are very suitable. It should be ensured that the water content in the reaction medium is such that the concentration of sulfuric acid is respected. At the end of this nitrosation step, it is possible to remove the starting substrate which has not reacted and which is in insoluble form. To this end, a conventional solid / liquid separation technique is used, and more preferably filtration.
  • the phenolic compound is obtained carrying an electron-withdrawing group, essentially nitrosed in the para position and which corresponds to the following formula:
  • Z and n have the meaning given above. It is possible according to the invention to directly engage the nitrosed compound obtained in the nitration step, without separation of the intermediate product.
  • Another variant of the process of the invention consists in separating the intermediate product which can be used for purposes other than those of the invention.
  • the nitrosed compound obtained can be separated by precipitation.
  • a preferred method of precipitation consists in diluting the reaction medium so that the concentration of sulfuric acid in the reaction medium, expressed by the weight ratio sulfuric acid / sulfuric acid + water, is less than 60% by weight, preferably , between 20 and 50%.
  • the phenolic compound carrying the electro-attracting and nitrosed group precipitates.
  • It can be separated according to conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
  • the nitrosed product is oxidized without separation of the intermediate product.
  • nitric acid such as for example nitrogen peroxide
  • a precursor of nitric acid such as for example nitrogen peroxide
  • Use is made of an aqueous nitric acid solution having an indifferent concentration which can vary between 30% and 100%. However, a concentration of between 60% and 100% is preferred.
  • Another source of nitric acid can be a sulfonitric mixture. We mean a mixture of concentrated sulfuric acid and nitric acid. There are several types of sulfonitric mixtures on the market which vary according to the proportion of nitric acid relative to sulfuric acid. Examples include mixtures containing 1 mole of nitric acid per 2 moles of sulfuric acid or 1 mole of nitric acid per 5 moles of sulfuric acid.
  • the amount of nitric acid expressed by the molar ratio of substituted phenolic compound / nitric acid generally varies between 0.9 and 1.2, preferably between 0.95 and 1.05.
  • account should be taken of the quantity of nitric acid which is likely to be consumed by the oxidation reactions of the groups possibly carried by the cycle, such as than the groups -SOR-
  • the quantity of sulfuric acid used must be particularly controlled in this step.
  • the sulfuric acid concentration is less than or equal to 80%.
  • the lower limit is not critical. It is advantageously between 50% and 80%, and preferably between 65% and 75%.
  • the process of the invention is advantageously carried out at a temperature between 0 and 60 ° C. It is preferably chosen to be greater than or equal to 30 ° C and more particularly between 30 ° C and 50 ° C.
  • the process of the invention is generally carried out under atmospheric pressure but can also be carried out under slightly reduced pressure of, for example, between 500 and 760 mm of mercury [66500 and 101080 Pa] or under conditions of overpressure which may reach , for example, 5 bars.
  • the nitrosation step is carried out under a controlled atmosphere of inert gases.
  • a controlled atmosphere of inert gases One can establish an atmosphere of rare gases, preferably argon, but it is more economical to use nitrogen.
  • the method of the invention is easy to implement since it does not require the use of specific apparatus.
  • the method of the invention can be implemented in the manner described below.
  • reaction mixture The various constituents of the reaction mixture are loaded into the chosen apparatus. Many modes of implementation can be envisaged insofar as the reagents used make it possible to respect the concentration of sulfuric acid defined in the nitrosation and possibly oxidation step.
  • a first variant consists in first loading the sulfuric acid solution and then in adding the substituted phenolic compound and the nitrosating agent in parallel.
  • the sulfuric acid solution and the nitrosating agent are introduced and then the substituted phenolic compound is added, preferably in portions or continuously by casting.
  • Another variant resides in the fact of introducing in parallel, on a base stock, the substituted phenolic compound on one side and the sulfuric acid and the nitrosating agent on the other.
  • the reaction mixture After using the reagents, the reaction mixture is kept in the aforementioned temperature zone. It may be appropriate to cool the reaction mixture.
  • nitric acid is then introduced into the reaction medium comprising the intermediate nitrosed compound. It can be added all at once or gradually in portions or continuously, by casting. It is also possible to introduce nitric acid from the start, for example in parallel with the addition of the substituted phenolic compound.
  • the temperature of the reaction mixture is maintained in the aforementioned temperature zone.
  • nitric acid in situ from nitrogen peroxide which serves both as a nitrosating agent in the first stage and as an acid precursor.
  • nitrogen peroxide which serves both as a nitrosating agent in the first stage and as an acid precursor.
  • the nitrogen peroxide is introduced from the start and in the second stage, is heated to a temperature between 20 ° C and 60 ° C.
  • the substituted phenolic compound which is nitrated in the para position precipitates.
  • the precipitate obtained is separated according to conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
  • the precipitate obtained can be washed, preferably, with a sulfuric acid solution having the same concentration as that defined in the oxidation step.
  • the process of the invention makes it possible essentially to obtain the para isomer because the quantity of isomer nitrated in ortho is generally low (most often less than 2%).
  • the para isomer preferentially precipitates with respect to the ortho isomer and the dinitric phenolic compounds obtained as impurities.
  • the process of the invention makes it possible to obtain, inter alia, 5-nitrosalicylic acid which is widely used in the pharmaceutical field.
  • the nitrated phenolic compounds obtained in particular corresponding to formula (III) can be used to prepare the corresponding amino phenolic compounds by reduction, preferably, with hydrogen in the presence of conventional catalysts for reduction of NO 2 groups, for example palladium on black carbon or Raney nickel.
  • 5-nitrosa! Icylic acid is thus reduced to 5-aminosalicylic acid.
  • the reaction mixture is then maintained for 15 min at 37 ° C, and then cooled to 20 ° C.
  • the medium is heterogeneous: there is salicylic acid not consumed in suspension.
  • reaction medium is then filtered to remove this residual salicylic acid.
  • the filtrate is returned to the three-necked flask and then poured onto this new filtered reaction mixture 4.2 g of fuming nitric acid at 68% (0.0453 mol) in 15 min.
  • the reaction medium is then left for 5 min at 20 ° C. and then the reaction mixture is filtered.
  • the cake is washed with three times 20 ml of water.
  • the product is then dried under vacuum at room temperature. 4.95 g of a light brown product are collected.
  • reaction mixture is heated to 40 ° C in 10 min, then 46 g of salicylic acid (0.333 mol) are charged in half an hour in 4.5 g fractions every 3 min.
  • reaction medium is then filtered and the cake washed with 43 g of 70% sulfuric acid. This cake after dosing contains 3.58 g of residual salicylic acid.
  • the medium is then left under stirring for 10 min.
  • the reaction mixture is filtered.
  • the reactor and the cake are washed with twice 130 g of 70% sulfuric acid, then 2 times with 100 g of water.
  • the different products are then dosed.
  • the yield compared to the initial salicylic acid (RR) is 78% and compared to the transformed salicylic acid (RT) 85%.
  • the reaction is carried out in a perfectly stirred and standardized 100 ml reactor equipped with mechanical stirring (turbine with 4 inclined blades), a condenser surmounted by a bubbler, a bulb with addition of solid, a bromine bulb, nitrogen inlet.
  • the reactor is initially degassed with nitrogen, the reaction is carried out under an inert atmosphere.
  • the solid contains 90.3% 5-nitrosalicylic acid, which corresponds to a yield of 73% based on the isolated product.
  • Methyl salicylate (3.9462 g) is introduced through the dropping funnel over a period of 35 min.
  • the reaction mixture is kept under vigorous stirring for 3 h 10 at 37 ° C.
  • the reaction mixture is transferred to a second 500 ml reactor cooled by an ice bath.
  • the internal temperature stabilizes at around 10 ° C.
  • 220 ml of ice water are added over a period of 35 min, controlling the flow rate of the pouring so that the internal temperature is close to 10 ° C.
  • This reaction mixture is embedded in a water / ice solution containing sulfamic acid.
  • the total volume is brought to 1 liter and assayed by high performance liquid chromatography. 1.2 g of 5-nitrososalicylic acid are measured, ie a yield of 82%.

Abstract

The invention concerns a method of nitrosation of a phenolic compound substituted by an electro-attracting group.The invention also concerns a method of nitration of a phenoic compound substituted by an electro-attracting group. The nitrosation method is characterised in that it consists in effecting the nitrosatio n of the said compound in presence of sulphuric acid; the concentration of the sulphuric acid being at least 60 % by weight, then optionally in effecting the separation of the resulting nitrosated compound. The invention also concerns the oxidation of the resulting p-nitrosated phenolic compound for obtaining the corresponding nitrated compound.

Description

PROCEDE DE NITROSATION D'UN COMPOSE PHENOLIQUE SUBSTITUE PAR UN GROUPEMENT ELECTRO-ATTRACTEUR ET SON UTILISATION. PROCESS FOR NITROSATION OF A PHENOLIC COMPOUND SUBSTITUTED BY AN ELECTRO-ATTRACTOR GROUP AND USE THEREOF.
La présente invention a pour objet un procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupement électro-attracteur.The present invention relates to a process for the nitrosation of a phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group.
L'invention concerne plus particulièrement la nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe carbonyle et/ou un groupe carboxylique et dérivé. L'invention vise également l'utilisation du composé phénolique nitrosê obtenu comme produit intermédiaire dans la préparation d'un composé phénolique nitré et de ses dérivés, en particulier, aminés.The invention relates more particularly to the nitrosation of a phenolic compound substituted by a carbonyl group and / or a carboxylic group and derivative. The invention also relates to the use of the nitrosene phenolic compound obtained as an intermediate product in the preparation of a nitrated phenolic compound and of its derivatives, in particular, amines.
L'invention s'applique préférentiellement à la préparation de composés nitrés qui résulte de la nitrosation et de l'oxydation de l'acide salicylique en vue d'obtenir l'acide 5-nitrosalicylique et de l'aldéhyde salicylique en aldéhyde 5- nitrosalicylique.The invention applies preferably to the preparation of nitro compounds which results from the nitrosation and oxidation of salicylic acid with a view to obtaining 5-nitrosalicylic acid and salicylic aldehyde to 5-nitrosalicylic aldehyde .
Une variante du procédé de l'invention est d'effectuer la préparation des composés intermédiaires nitrosés qui peuvent être également séparés.A variant of the process of the invention is to carry out the preparation of the nitroso intermediate compounds which can also be separated.
La nitration d'un composé phénolique porteur d'un groupe électro-attracteur tel que les groupes carboxylique, formyle ou acyle, pose un problème de sélectivité de réaction car celle-ci peut se faire en position ortho et en position para du groupe hydroxyle. Il s'en suit que l'on forme deux isomères et il est difficile d'obtenir sélectivement l'isomère para. Ainsi, Meldola et al [J. Chem. Soc. Hl, pp. 536 (1917)], ont décrit la nitration de l'acide salicylique par une solution contenant 1 partie d'acide nitrique et 4 parties d'eau, à 100°C, pendant 1 heure et ont obtenu un mélange comprenant de l'acide 3-nitrosalicylique et de l'acide 5-nitrosalicylique. La sélectivité de la réaction p/p+o est de 69 %. La présente invention propose un nouveau procédé permettant d'accéder à l'isomère para, de manière sélective.The nitration of a phenolic compound carrying an electro-attracting group such as the carboxylic, formyl or acyl groups poses a problem of reaction selectivity because this can be done in the ortho position and in the para position of the hydroxyl group. It follows that two isomers are formed and it is difficult to selectively obtain the para isomer. Thus, Meldola et al [J. Chem. Soc. Hl, pp. 536 (1917)], described the nitration of salicylic acid with a solution containing 1 part of nitric acid and 4 parts of water, at 100 ° C, for 1 hour and obtained a mixture comprising acid 3-nitrosalicylic acid and 5-nitrosalicylic acid. The selectivity of the p / p + o reaction is 69%. The present invention provides a new method for accessing the para isomer, selectively.
Le fondement de l'invention est d'effectuer la préparation dans certaines conditions, d'un composé phénolique nitrosé qui est ensuite oxydé en composé phénolique nitré.The basis of the invention is to carry out the preparation under certain conditions of a nitrosed phenolic compound which is then oxidized to a nitrated phenolic compound.
Ainsi, un premier objet de l'invention est un procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique ; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, puis éventuellement à effectuer la séparation du composé phénolique nitrosé obtenu.Thus, a first object of the invention is a process for nitrosation of a phenolic compound substituted by an electro-attractor group characterized in that it consists in carrying out the nitrosation of said compound in the presence of acid sulfuric; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, then optionally carrying out the separation of the nitrosed phenolic compound obtained.
Un autre objet de l'invention est un procédé de nitration d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste :Another object of the invention is a process for the nitration of a phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group, characterized in that it consists:
- dans une première étape, à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique ; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, - et dans la deuxième étape, â oxyder le composé phénolique p-nitrosé obtenu par l'acide nitrique ; la concentration en acide sulfurique étant alors au plus égale à 80 % ce qui permet de précipiter le composé p-nitrophénolique substitué qui est ensuite séparé.- In a first step, to carry out the nitrosation of said compound in the presence of sulfuric acid; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, and in the second step, oxidizing the p-nitrosed phenolic compound obtained with nitric acid; the sulfuric acid concentration then being at most equal to 80% which makes it possible to precipitate the substituted p-nitrophenolic compound which is then separated.
La demanderesse a trouvé, de manière inattendue, que le composé intermédiaire nitrosé était soluble dans les conditions définies par l'invention ce qui est tout à fait surprenant car contrairement au phénol, le composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur notamment par un groupe carboxylique (acide salicylique) n'est pas soluble dans la solution d'acide sulfurique de départ. Le procédé de l'invention, grâce aux contrôles de la concentration en acide sulfurique dans les deux étapes de nitrosation et d'oxydation permet :The Applicant has found, unexpectedly, that the nitrosed intermediate compound is soluble under the conditions defined by the invention, which is entirely surprising because, unlike phenol, the phenolic compound substituted by an electron-attracting group in particular by a group. carboxylic (salicylic acid) is not soluble in the starting sulfuric acid solution. The process of the invention, thanks to the controls of the sulfuric acid concentration in the two stages of nitrosation and oxidation allows:
- d'une part de pallier aux problèmes de l'explosivité des composés nitrosés car en choisissant une concentration de l'acide sulfurique supérieure â 60 % dans la première étape, le composé nitrosé obtenu comme intermédiaire est alors soluble,on the one hand, to overcome the problems of the explosiveness of the nitroso compounds because by choosing a concentration of sulfuric acid greater than 60% in the first step, the nitrose compound obtained as an intermediate is then soluble,
- et d'autre part de récupérer le composé p-nitrophénolique substitué sous forme précipitée en fin d'étape d'oxydation, lorsque la concentration de l'acide sulfurique est inférieure à 80 % ; celui-ci devenant soluble à des concentrations plus élevées. Ainsi, selon l'invention, on peut préparer un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur et porteur d'un groupe nitroso -N=0, ou bien un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur et porteur d'un groupe nitro -N02-- And on the other hand to recover the substituted p-nitrophenolic compound in precipitated form at the end of the oxidation step, when the concentration of sulfuric acid is less than 80%; the latter becoming soluble at higher concentrations. Thus, according to the invention, it is possible to prepare a phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group and carrying a nitroso group -N = 0, or else a phenolic compound substituted by an electron-withdrawing group and carrying a group nitro -N02-
Conformément au procédé de l'invention, le composé nitrosé obtenu peut être soit séparé, soit engagé directement à l'étape de nitration.In accordance with the process of the invention, the nitrosed compound obtained can be either separated or used directly in the nitration step.
Le procédé de nitrosation de l'invention éventuellement associé à une étape d'oxydation s'applique à tout composé phénolique substitué. Par "composé phénolique substitué", on entend tout composé aromatique, porteur d'un groupe hydroxyle et d'un groupe électro-attracteur et présentant un atome d'hydrogène en position para du groupe OH.The nitrosation process of the invention possibly associated with an oxidation step applies to any substituted phenolic compound. By "compound substituted phenolic "means any aromatic compound carrying a hydroxyl group and an electron-withdrawing group and having a hydrogen atom in the para position of the OH group.
On entend par "groupe électro-attracteur", un groupe tel que défini par H.C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, chapitre 9, pages 243 et 244 (1985).The term “electro-attracting group” is understood to mean a group as defined by H.C. BROWN in the work of Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, chapter 9, pages 243 and 244 (1985).
Il s'agit préférentiellement de groupes carbonyle et/ou carboxylique et dérivé.They are preferably carbonyl and / or carboxylic and derivative groups.
Parmi les composés phénoliques substitués, l'invention s'applique tout particulièrement à ceux qui répondent à la formule générale (I) :Among the substituted phenolic compounds, the invention applies very particularly to those which correspond to the general formula (I):
(I) dans ladite formule (I) : - Z représente l'un des groupes suivants : (I) in said formula (I): - Z represents one of the following groups:
. un groupe -COY, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène,. a group -COY, in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom,
. un groupe -COR-| , dans lequel R-| représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényte, aralkyle,. a group -COR- | , in which R- | represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyte, aralkyl radical,
. un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ou cycloalkyle, . un groupe -CX3, dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome,. a group -COOR2, in which R 2 represents an alkyl or cycloalkyl radical,. a group -CX3, in which X represents a chlorine or bromine atom,
. un groupe -SO2R-J, -SOR^ dans lequel R-) représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,. a group -SO2R-J, -SOR ^ in which R-) represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical,
. un groupe -S0 N(R3)2, -SO3R3, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-|,. a group -S0 N (R 3 ) 2 , -SO3R3, in which R 3 , identical or different, represent a hydrogen atom or a radical R- | ,
. un groupe -CON(R3)2, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-|, . un groupe -CN, . un groupe -N02, - n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.. a group -CON (R 3 ) 2 , in which R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a radical R- |,. a -CN group,. a group -N0 2 , - n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2.
La présente invention n'exclut pas la présence d'autres substituants sur le cycle aromatique dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec les réactions du procédé de l'invention. On peut citer notamment des radicaux alkyle ayant de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone ou des atomes d'halogène, de préférence, chlore ou brome.The present invention does not exclude the presence of other substituents on the aromatic ring insofar as they do not interfere with the reactions of the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl radicals having preferably 1 to 4 carbon atoms or halogen atoms, preferably chlorine or bromine.
Si le cycle est porteur d'un groupe du type -SOR-] , ledit groupe peut être transformé au cours de la réaction, en groupe - S02R-). Si le cycle est porteur d'un groupe du type -S02N(R3) , -S03R3, ledit groupe peut être transformé en groupe - SO3H.If the ring carries a group of the type -SOR-], said group can be transformed during the reaction, into group - S0 2 R-). If the ring carries a group of the type -S0 2 N (R 3 ), -S0 3 R 3 , the said group can be transformed into the group - SO3H.
Dans le cas où il y a présence sur le cycle, d'une fonction nitrile ou amide [-CON(R3)2], celle-ci peut se retrouver en fin de réaction sous forme carboxylique (COOH). Dans la formule (I), les radicaux R1 t R2 et R3, identiques ou différents, représentent plus particulièrement :In the case where there is presence on the cycle, of a nitrile or amide function [-CON (R 3 ) 2 ], this can be found at the end of the reaction in carboxylic form (COOH). In formula (I), the radicals R 1 t R 2 and R3, identical or different, represent more particularly:
. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle,. an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,. a cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl radical,
Dans la formule (I), les radicaux R-) et R3, représentent également, d'une manière préférée :In formula (I), the radicals R-) and R 3 also represent, in a preferred manner:
. un radical phényle, . un radical phénylalkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un radical benzyle.. a phenyl radical,. a phenylalkyl radical having from 7 to 12 carbon atoms, preferably a benzyl radical.
La présente invention s'applique préférentiellement aux composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et Z représente un groupe -COY dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène ; ou un groupe -COR-), dans lequel R-\ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ; ou un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou un groupe CO-NH .The present invention preferably applies to the compounds of formula (I) in which n is equal to 1 and Z represents a group -COY in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom; or a group -COR-), in which R- \ represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, a cyclopentyl or cyclohexyl radical; or a group -COOR 2 , in which R 2 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; or a CO-NH group.
Si les composés de formule (I) présentent un substituant sur le cycle tel qu'un groupe -S02R1 ( -SOR^ -S02N(R3)2, -S03R3, R-| représente plus particulièrement un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone ; R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-) tel que précisé. Comme exemples préférés de substrats mis, en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer, entre autres, l'acide salicylique et ses esters, de préférence, en C1-C4, le salicylamide ou l'aldéhyde salicylique. Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans une première étape, la nitrosation du composé phénolique substitué, en présence d'acide sulfurique.If the compounds of formula (I) have a substituent on the ring such as a group -S0 2 R 1 ( -SOR ^ -S0 2 N (R 3 ) 2 , -S0 3 R 3 , R- | represents more particularly an alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms; a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical having from 5 to 12 carbon atoms; R 3 , identical or different, represent a hydrogen atom or a radical R- ) as specified . As preferred examples of substrates used in the process of the invention, mention may be made, among others, of salicylic acid and its esters, preferably C 1 -C 4 esters, salicylamide or salicylic aldehyde. In accordance with the process of the invention, the first step is the nitrosation of the substituted phenolic compound, in the presence of sulfuric acid.
Comme mentionné précédemment, la quantité d'acide sulfurique mise en oeuvre est particulièrement critique.As mentioned previously, the quantity of sulfuric acid used is particularly critical.
La concentration en acide sulfurique dans le milieu réactionnel, exprimée par le rapport pondéral acide sulfurique/acide sulfurique + eau, est au moins égale à 60 % en poids.The concentration of sulfuric acid in the reaction medium, expressed by the weight ratio sulfuric acid / sulfuric acid + water, is at least equal to 60% by weight.
Avantageusement, la concentration en acide sulfurique est comprise entre 60 % et 90 %. Elle est choisie de préférence, entre 65 % et 80 %.Advantageously, the sulfuric acid concentration is between 60% and 90%. It is preferably chosen between 65% and 80%.
Généralement, on part d'une solution commerciale d'acide sulfurique (en particulier à 95 % en poids) qui est diluée de manière adéquate.Generally, one starts with a commercial solution of sulfuric acid (in particular 95% by weight) which is adequately diluted.
La présence d'eau dans l'étape de nitrosation n'est pas gênante dans la mesure où sa teneur est telle que la concentration de l'acide sulfurique soit respectée.The presence of water in the nitrosation stage is not a problem as long as its content is such that the concentration of sulfuric acid is respected.
L'agent de nitrosation est toute source de NO+. Ainsi, on peut partir du dioxyde d'azote N02, de l'anhydride azoteux N2O3, du peroxyde d'azote N2O4, de l'oxyde d'azote NO associé à un agent oxydant tel que, par exemple, l'acide nitrique, le dioxyde d'azote ou l'oxygène. Dans le cas où l'agent de nitrosation est gazeux dans les conditions réactionnelles, on le fait buller dans le milieu.The nitrosating agent is any source of NO +. Thus, it is possible to start with nitrogen dioxide N0 2 , nitrogen anhydride N2O3, nitrogen peroxide N2O4, nitrogen oxide NO associated with an oxidizing agent such as, for example, nitric acid. , nitrogen dioxide or oxygen. In the case where the nitrosating agent is gaseous under the reaction conditions, it is bubbled in the medium.
On peut également faire appel à l'acide nitreux, à un sulfate de nitrosyle ou nitrosé ou à un sel nitreux, de préférence un sel de métal alcalin, et encore plus préférentiellement, le sodium.Nitrous acid, nitrosyl or nitrosed sulphate or a nitrous salt, preferably an alkali metal salt, and even more preferably sodium, can also be used.
La quantité d'agent de nitrosation mise en oeuvre peut varier largement. Lorsqu'elle est exprimée par le rapport molaire composé phénolique substitué/agent de nitrosation défini en NO+, elle est au moins égale à la quantité stoechiométrique mais il est préférable qu'elle soit mise en oeuvre en un excès pouvant atteindre 500 % de la quantité stoechiométrique, et de préférence, compris entre 150 % et 300 %. En ce qui concerne la concentration du substrat composé phénolique substitué dans le milieu réactionnel, elle est de préférence comprise entre 2 % et 20 % en poids et encore plus préférentiellement entre 5 et 10 %.The amount of nitrosating agent used can vary widely. When it is expressed by the molar ratio of substituted phenolic compound / nitrosating agent defined in NO + , it is at least equal to the stoichiometric amount but it is preferable that it be used in an excess which can reach 500% of the stoichiometric quantity, and preferably between 150% and 300%. As regards the concentration of the substituted phenolic compound substrate in the reaction medium, it is preferably between 2% and 20% by weight and even more preferably between 5 and 10%.
Le composé phénolique substitué est introduit sous forme solide ou sous forme liquide. Il peut donc, être soit introduit à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide sulfurique. Dans ce dernier cas, des mélanges comportant de 60 % à 90 % de composé phénolique substitué conviennent bien. Il y a lieu de veiller que la teneur en eau dans le milieu réactionnel est telle que la concentration de l'acide sulfurique soit respectée. A la fin de cette étape de nitrosation, il est possible d'éliminer le substrat de départ qui n'a pas réagi et qui se trouve sous forme insoluble. A cet effet, on utilise une technique classique de séparation solide/liquide et plus préférentiellement la filtration.The substituted phenolic compound is introduced in solid form or in liquid form. It can therefore either be introduced in the molten state, or as a mixture with water or the sulfuric acid solution. In the latter case, mixtures comprising from 60% to 90% of substituted phenolic compound are very suitable. It should be ensured that the water content in the reaction medium is such that the concentration of sulfuric acid is respected. At the end of this nitrosation step, it is possible to remove the starting substrate which has not reacted and which is in insoluble form. To this end, a conventional solid / liquid separation technique is used, and more preferably filtration.
On obtient le composé phénolique porteur d'un groupement électro- attracteur, essentiellement nitrosé en position para et qui répond à la formule suivante :The phenolic compound is obtained carrying an electron-withdrawing group, essentially nitrosed in the para position and which corresponds to the following formula:
OHOH
(Z) n (Z) n
NNOT
IIII
0 (II) dans ladite formule (II), Z et n ont la signification donnée précédemment. II est possible selon l'invention d'engager directement le composé nitrosé obtenu dans l'étape de nitration, sans séparation du produit intermédiaire. 0 (II) in said formula (II), Z and n have the meaning given above. It is possible according to the invention to directly engage the nitrosed compound obtained in the nitration step, without separation of the intermediate product.
Une autre variante du procédé de l'invention consiste à séparer le produit intermédiaire qui peut être utilisé à d'autres fins que celles de l'invention.Another variant of the process of the invention consists in separating the intermediate product which can be used for purposes other than those of the invention.
A cet effet, on peut effectuer la séparation du composé nitrosé obtenu par précipitation.To this end, the nitrosed compound obtained can be separated by precipitation.
Un mode préféré de précipitation consiste à effectuer la dilution du milieu réactionnel de telle sorte que la concentration en acide sulfurique dans le milieu réactionnel, exprimée par le rapport pondéral acide sulfurique/acide sulfurique + eau, est inférieure à 60 % en poids, de préférence, comprise entre 20 et 50 %. Le composé phénolique porteur du groupe électro-attracteur et nitrosé précipite.A preferred method of precipitation consists in diluting the reaction medium so that the concentration of sulfuric acid in the reaction medium, expressed by the weight ratio sulfuric acid / sulfuric acid + water, is less than 60% by weight, preferably , between 20 and 50%. The phenolic compound carrying the electro-attracting and nitrosed group precipitates.
Il peut être séparé selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence, par filtration.It can be separated according to conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
Selon le mode préféré de l'invention, on effectue l'oxydation du produit nitrosé sans séparation du produit intermédiaire.According to the preferred embodiment of the invention, the nitrosed product is oxidized without separation of the intermediate product.
Dans l'étape suivante, on effectue l'oxydation du composé nitrosé obtenu par l'acide nitrique.In the next step, the nitrosed compound obtained with nitric acid is oxidized.
Il est également possible de faire appel à un précurseur de l'acide nitrique tel que par exemple le peroxyde d'azote. On fait appel à une solution aqueuse d'acide nitrique ayant une concentration indifférente pouvant varier entre 30 % et 100 %. Toutefois, une concentration comprise entre 60 % et 100 % est préférée. Une autre source de l'acide nitrique peut être un mélange sulfonitrique. On entend un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique. Il existe sur le marché, plusieurs types de mélanges sulfonitriques qui varient selon la proportion d'acide nitrique par rapport à l'acide sulfurique. A titre d'exemples, on cite les mélanges contenant 1 mole d'acide nitrique pour 2 moles d'acide sulfurique ou 1 mole d'acide nitrique pour 5 moles d'acide sulfurique.It is also possible to use a precursor of nitric acid such as for example nitrogen peroxide. Use is made of an aqueous nitric acid solution having an indifferent concentration which can vary between 30% and 100%. However, a concentration of between 60% and 100% is preferred. Another source of nitric acid can be a sulfonitric mixture. We mean a mixture of concentrated sulfuric acid and nitric acid. There are several types of sulfonitric mixtures on the market which vary according to the proportion of nitric acid relative to sulfuric acid. Examples include mixtures containing 1 mole of nitric acid per 2 moles of sulfuric acid or 1 mole of nitric acid per 5 moles of sulfuric acid.
La quantité d'acide nitrique exprimée par le rapport molaire composé phénolique substitué/acide nitrique varie généralement entre 0,9 et 1 ,2, de préférence, entre 0,95 et 1 ,05. Dans la détermination de la quantité d'acide nitrique à mettre en oeuvre, il y a lieu de tenir compte de la quantité d'acide nitrique qui risque d'être consommée par les réactions d'oxydation des groupes éventuellement portés par le cycle, tels que les groupes -SOR-|, -S0 N(R3)2, -SO3R3 mentionnés.The amount of nitric acid expressed by the molar ratio of substituted phenolic compound / nitric acid generally varies between 0.9 and 1.2, preferably between 0.95 and 1.05. In determining the quantity of nitric acid to be used, account should be taken of the quantity of nitric acid which is likely to be consumed by the oxidation reactions of the groups possibly carried by the cycle, such as than the groups -SOR- |, -S0 N (R 3 ) 2 , -SO3R3 mentioned.
Comme indiqué précédemment, la quantité d'acide sulfurique mise en oeuvre doit être particulièrement contrôlée dans cette étape.As indicated above, the quantity of sulfuric acid used must be particularly controlled in this step.
La concentration en acide sulfurique est inférieure ou égale à 80 %. La limite inférieure ne présente aucun caractère critique. Elle est avantageusement comprise entre 50 % et 80 %, et de préférence, entre 65 % et 75 %.The sulfuric acid concentration is less than or equal to 80%. The lower limit is not critical. It is advantageously between 50% and 80%, and preferably between 65% and 75%.
Dans le cas de la mise en oeuvre d'un mélange sulfonitrique comme source d'acide nitrique, il y a lieu de veiller à ce que la concentration en acide sulfurique soit respectée.When using a sulfonitric mixture as a source of nitric acid, care must be taken to ensure that the sulfuric acid concentration is observed.
Au cours de la réaction de nitrosation, il peut y avoir formation d'eau. Lors de la réaction d'oxydation, il peut être nécessaire d'en ajouter afin d'atteindre les concentrations d'acide sulfurique précitées. Le plus souvent, l'eau est ajoutée en même temps que l'acide nitrique.During the nitrosation reaction, water may form. During the oxidation reaction, it may be necessary to add it in order to reach the above-mentioned sulfuric acid concentrations. Most often, water is added along with nitric acid.
Le procédé de l'invention est avantageusement conduit à une température comprise entre 0 et 60°C. Elle est choisie de préférence supérieure ou égale à 30°C et comprise plus particulièrement entre 30°C et 50°C.The process of the invention is advantageously carried out at a temperature between 0 and 60 ° C. It is preferably chosen to be greater than or equal to 30 ° C and more particularly between 30 ° C and 50 ° C.
Le procédé de l'invention est généralement mis en oeuvre sous pression atmosphérique mais peut l'être également sous pression légèrement réduite comprise, par exemple, entre 500 et 760 mm de mercure [66500 et 101080 Pa] ou dans des conditions de surpression pouvant atteindre, par exemple, 5 bars.The process of the invention is generally carried out under atmospheric pressure but can also be carried out under slightly reduced pressure of, for example, between 500 and 760 mm of mercury [66500 and 101080 Pa] or under conditions of overpressure which may reach , for example, 5 bars.
Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit l'étape de nitrosation sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.According to a preferred variant of the process of the invention, the nitrosation step is carried out under a controlled atmosphere of inert gases. One can establish an atmosphere of rare gases, preferably argon, but it is more economical to use nitrogen.
D'un point de vue pratique, le procédé de l'invention est facile à mettre en oeuvre car il ne nécessite pas d'avoir recours à un appareillage spécifique. Pratiquement, le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre de la manière décrite ci-après.From a practical point of view, the method of the invention is easy to implement since it does not require the use of specific apparatus. In practice, the method of the invention can be implemented in the manner described below.
On charge les différents constituants du mélange réactionnel dans l'appareillage choisi. De nombreux modes de mises en oeuvre peuvent être envisagés dans la mesure où les réactifs engagés permettent de respecter la concentration en acide sulfurique défini dans l'étape de nitrosation et éventuellement d'oxydation.The various constituents of the reaction mixture are loaded into the chosen apparatus. Many modes of implementation can be envisaged insofar as the reagents used make it possible to respect the concentration of sulfuric acid defined in the nitrosation and possibly oxidation step.
Une première variante consiste à charger d'abord la solution d'acide sulfurique puis d'ajouter ensuite en parallèle le composé phénolique substitué et l'agent de nitrosation.A first variant consists in first loading the sulfuric acid solution and then in adding the substituted phenolic compound and the nitrosating agent in parallel.
Selon une autre variante, on introduit la solution d'acide sulfurique et l'agent de nitrosation puis l'on ajoute le composé phénolique substitué, de préférence par portions ou de manière continue par coulée.According to another variant, the sulfuric acid solution and the nitrosating agent are introduced and then the substituted phenolic compound is added, preferably in portions or continuously by casting.
Une autre variante réside dans le fait d'introduire en parallèle, sur un pied de cuve, le composé phénolique substitué d'un côté et l'acide sulfurique et l'agent de nitrosation de l'autre.Another variant resides in the fact of introducing in parallel, on a base stock, the substituted phenolic compound on one side and the sulfuric acid and the nitrosating agent on the other.
Il est également possible d'introduire le composé phénolique substitué sous forme solide ou sous forme liquide, à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide sulfurique et d'ajouter l'agent de nitrosation et éventuellement la solution d'acide sulfurique si nécessaire.It is also possible to introduce the substituted phenolic compound in solid or liquid form, in the molten state, either as a mixture with water or the sulfuric acid solution and to add the nitrosating agent and possibly the sulfuric acid solution if necessary.
Après mise en oeuvre des réactifs, on maintient le mélange réactionnel dans la zone de température précitée. Il peut être opportun de refroidir le mélange réactionnel.After using the reagents, the reaction mixture is kept in the aforementioned temperature zone. It may be appropriate to cool the reaction mixture.
Comme mentionné précédemment, il est possible d'éliminer l'excès de substrat qui n'a pas réagi, de préférence, par filtration.As mentioned above, it is possible to remove the excess of unreacted substrate, preferably by filtration.
Dans l'étape suivante si souhaitée d'oxydation, on introduit ensuite l'acide nitrique dans le milieu réactionnel comprenant le composé intermédiaire nitrosé. On peut l'ajouter en une seule fois ou progressivement par portions ou de manière continue, par coulée. Il est également possible d'introduire l'acide nitrique dès le départ, par exemple en parallèle avec l'addition du composé phénolique substitué.In the next step, if desired, of oxidation, nitric acid is then introduced into the reaction medium comprising the intermediate nitrosed compound. It can be added all at once or gradually in portions or continuously, by casting. It is also possible to introduce nitric acid from the start, for example in parallel with the addition of the substituted phenolic compound.
On maintient la température du mélange réactionnel, dans la zone de température précitée.The temperature of the reaction mixture is maintained in the aforementioned temperature zone.
Selon un autre mode d'exécution de l'invention, il est possible de former l'acide nitrique in situ â partir du peroxyde d'azote qui sert à la fois d'agent de nitrosation dans la première étape et de précurseur d'acide nitrique dans la deuxième étape. A cet effet, le peroxyde d'azote est introduit dès le départ et dans la deuxième étape, est chauffé à une température entre 20°C et 60°C. Compte-tenu de la concentration du mélange réactionnel en acide sulfurique, le composé phénolique substitué qui est nitré en position para, précipite.According to another embodiment of the invention, it is possible to form nitric acid in situ from nitrogen peroxide which serves both as a nitrosating agent in the first stage and as an acid precursor. nitric in the second step. To this end, the nitrogen peroxide is introduced from the start and in the second stage, is heated to a temperature between 20 ° C and 60 ° C. Taking into account the concentration of the reaction mixture in sulfuric acid, the substituted phenolic compound which is nitrated in the para position, precipitates.
Le précipité obtenu est séparé selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence par filtration.The precipitate obtained is separated according to conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
On peut laver le précipité obtenu, de préférence, par une solution d'acide sulfurique ayant la même concentration que celle définie à l'étape d'oxydation.The precipitate obtained can be washed, preferably, with a sulfuric acid solution having the same concentration as that defined in the oxidation step.
Pour débarrasser le précipité de ses impuretés, on peut effectuer un autre lavage à l'eau. Les eaux-mères recueillies après chaque séparation peuvent être recyclées. Elles sont riches en agent de nitrosation car celui-ci est régénéré au cours de l'oxydation.To rid the precipitate of its impurities, another washing with water can be carried out. The mother liquors collected after each separation can be recycled. They are rich in nitrosating agents because they are regenerated during oxidation.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir essentiellement l'isomère para car la quantité d'isomère nitré en ortho est généralement faible (le plus souvent inférieure à 2 %).The process of the invention makes it possible essentially to obtain the para isomer because the quantity of isomer nitrated in ortho is generally low (most often less than 2%).
Il répond préférentiellement à la formule suivante :It preferably responds to the following formula:
dans ladite formule (II), Z et n ont la signification donnée précédemment. in said formula (II), Z and n have the meaning given above.
De plus, selon le procédé de l'invention, l'isomère para précipite préférentiellement par rapport à l'isomère ortho et aux composés phénoliques dinitrés obtenus en tant qu'impuretés.In addition, according to the process of the invention, the para isomer preferentially precipitates with respect to the ortho isomer and the dinitric phenolic compounds obtained as impurities.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir, entre autres, l'acide 5- nitrosalicylique qui est largement utilisé dans le domaine pharmaceutique. Les composés phénoliques nitrés obtenus répondant notamment à la formule (III) peuvent être utilisés pour préparer les composés phénoliques aminés correspondants par réduction, de préférence, à l'hydrogène en présence des catalyseurs classiques de réduction des groupes N02, par exemple palladium sur noir de carbone ou nickel de Raney. L'acide 5-nitrosa!icylique est réduit ainsi en acide 5-aminosalicylique.The process of the invention makes it possible to obtain, inter alia, 5-nitrosalicylic acid which is widely used in the pharmaceutical field. The nitrated phenolic compounds obtained in particular corresponding to formula (III) can be used to prepare the corresponding amino phenolic compounds by reduction, preferably, with hydrogen in the presence of conventional catalysts for reduction of NO 2 groups, for example palladium on black carbon or Raney nickel. 5-nitrosa! Icylic acid is thus reduced to 5-aminosalicylic acid.
Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. nombre de moles de composé phénolique substitué transforméesThe examples which follow illustrate the invention without, however, limiting its scope. number of moles of substituted phenolic compound transformed
TT = % nombre de moles de composé phénolique substitué introduitesTT =% number of moles of substituted phenolic compound introduced
nombre de moles de composé nitrophénolique substitué forméesnumber of moles of substituted nitrophenolic compound formed
RT = % nombre de moles de composé phénolique substitué transforméesRT =% number of moles of substituted phenolic compound transformed
Exemple 1 ; Préparation de l'acide 5-nitrosalicvlioue.Example 1; Preparation of 5-nitrosalicvlioue acid.
Dans un réacteur tricol de 100 ml muni d'un système d'agitation mécanique, d'un système de chauffage, et d'une sonde de température, on charge 81 g d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 70 %, 17,6 g (0,131 mol) de sulfate acide de nitrosyle (NOHSO4). Le milieu réactionnel est chauffé à 35°C.81 g of a 70% sulfuric acid aqueous solution are charged into a 100 ml three-necked reactor fitted with a mechanical stirring system, a heating system and a temperature probe. , 6 g (0.131 mol) of nitrosyl acid sulfate (NOHSO4). The reaction medium is heated to 35 ° C.
On ajoute à ce mélange réactionnel 6,09 g (0,0441 mol) d'acide salicylique solide par petites portions en 30 min tout en maintenant la température â 35°C.6.09 g (0.0441 mol) of solid salicylic acid was added to this reaction mixture in small portions over 30 min while maintaining the temperature at 35 ° C.
On maintient ensuite le mélange réactionnel 15 min à 37°C, et l'on refroidit ensuite à 20°C. Le milieu est hétérogène : il reste de l'acide salicylique non consommé en suspension.The reaction mixture is then maintained for 15 min at 37 ° C, and then cooled to 20 ° C. The medium is heterogeneous: there is salicylic acid not consumed in suspension.
Le milieu réactionnel est alors filtré pour éliminer cet acide salicylique résiduel.The reaction medium is then filtered to remove this residual salicylic acid.
Le filtrat est remis dans le ballon tricol et l'on coule alors sur ce nouveau mélange réactionnel filtré 4,2 g d'acide nitrique fumant à 68 % (0,0453 mol) en 15 min. On laisse alors le milieu réactionnel 5 min à 20°C puis l'on filtre le mélange réactionnel.The filtrate is returned to the three-necked flask and then poured onto this new filtered reaction mixture 4.2 g of fuming nitric acid at 68% (0.0453 mol) in 15 min. The reaction medium is then left for 5 min at 20 ° C. and then the reaction mixture is filtered.
On lave le gâteau par trois fois 20 ml d'eau. Le produit est alors séché sous vide à température ambiante. On recueille 4,95 g d'un produit brun clair.The cake is washed with three times 20 ml of water. The product is then dried under vacuum at room temperature. 4.95 g of a light brown product are collected.
L'analyse du produit brut, par chromatographie liquide en utilisant un étalonnage externe montre qu'il contient 4,69 g d'acide 5-nitrosalicylique.Analysis of the crude product, by liquid chromatography using external calibration shows that it contains 4.69 g of 5-nitrosalicylic acid.
La quantité d'acide 3-nitrosalicylique formée n'est pas détectable dans les limites de l'analyse. Exemple 2The amount of 3-nitrosalicylic acid formed is not detectable within the limits of the analysis. Example 2
Préparation de l'acide 5-nitrosalicyliαue.Preparation of 5-nitrosalicyliαue acid.
Dans un réacteur double enveloppe de 1 I muni d'une agitation, d'une sonde de température, on charge en pied 805 g (500 ml) d'acide sulfurique à 70 % en poids et 130 g de sulfate acide de nitrosyle (0,972 mol).805 g (500 ml) of 70% by weight sulfuric acid and 130 g of nitrosyl acid sulphate (0.972) are charged to the bottom in a 1 I double-jacketed reactor fitted with a stirrer and a temperature probe. mol).
On chauffe le mélange réactionnel à 40°C en 10 min, puis on charge 46 g d'acide salicylique (0,333 mol) en une demi-heure par fraction de 4,5 g toutes les 3 min.The reaction mixture is heated to 40 ° C in 10 min, then 46 g of salicylic acid (0.333 mol) are charged in half an hour in 4.5 g fractions every 3 min.
On laisse ensuite 30 min à 40°C sous agitation. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 20°C en 8 min.Then left 30 min at 40 ° C with stirring. The reaction medium is then cooled to 20 ° C in 8 min.
Le milieu réactionnel est alors filtré et le gâteau lavé par 43 g d'acide sulfurique à 70 %. Ce gâteau après dosage comporte 3,58 g d'acide salicylique résiduel.The reaction medium is then filtered and the cake washed with 43 g of 70% sulfuric acid. This cake after dosing contains 3.58 g of residual salicylic acid.
La conversion de l'acide salicylique est de 92 %. Le filtrat est alors réintroduit dans le réacteur et l'on amène la température àThe conversion of salicylic acid is 92%. The filtrate is then reintroduced into the reactor and the temperature is brought to
20°C.20 ° C.
On coule alors 45,2 g d'acide nitrique à 68 % en 20 min.45.2 g of 68% nitric acid are then poured in 20 min.
On observe l'apparition d'un précipité.The appearance of a precipitate is observed.
On laisse ensuite le milieu sous agitation pendant 10 min. On filtre le mélange réactionnel.The medium is then left under stirring for 10 min. The reaction mixture is filtered.
On lave le réacteur et le gâteau par 2 fois 130 g d'acide sulfurique à 70 %, puis ensuite 2 fois avec 100 g d'eau.The reactor and the cake are washed with twice 130 g of 70% sulfuric acid, then 2 times with 100 g of water.
Les différents produits sont ensuite dosés.The different products are then dosed.
On récupère 46,9 g d'acide 5-nitrosalicylique dans le précipité, il reste 0,6 g d'acide 5-nitrosalicylique dans le filtrat.46.9 g of 5-nitrosalicylic acid are recovered in the precipitate, 0.6 g of 5-nitrosalicylic acid remains in the filtrate.
Le rendement par rapport à l'acide salicylique initial (RR) est de 78 % et par rapport à l'acide salicylique transformé (RT) de 85 %.The yield compared to the initial salicylic acid (RR) is 78% and compared to the transformed salicylic acid (RT) 85%.
Exe ple 3 Préparation de l'acide 5-nitrosalicvliαue.Exe ple 3 Preparation of 5-nitrosalicvliαue acid.
On conduit la réaction dans un réacteur parfaitement agité et standardisé de 100 ml équipé d'une agitation mécanique (turbine à 4 pales inclinées), d'un réfrigérant surmonté d'un bulleur, d'une ampoule à addition de solide, d'une ampoule à brome, d'une entrée d'azote. Le réacteur est initialement dégazé avec ,de l'azote, la réaction est effectuée sous atmosphère inerte.The reaction is carried out in a perfectly stirred and standardized 100 ml reactor equipped with mechanical stirring (turbine with 4 inclined blades), a condenser surmounted by a bubbler, a bulb with addition of solid, a bromine bulb, nitrogen inlet. The reactor is initially degassed with nitrogen, the reaction is carried out under an inert atmosphere.
Dans ledit réacteur, on introduit 58,7 ml d'une solution d'acide sulfurique à58.7 ml of a sulfuric acid solution are introduced into said reactor.
70 % (p/p) sous balayage d'azote. A la solution précédente, on ajoute 11 ,7516 g de sulfate acide de nitrosyle par petites portions sur une période de 3 min.70% (w / w) under nitrogen sweep. To the above solution, 11.7516 g of nitrosyl acid sulfate are added in small portions over a period of 3 min.
On porte la solution précédente devenue homogène à 37°C et on laisse la température interne se stabiliser. On introduit 4,0928 g de salicylamide (2-hydroxybenzamide) par l'ampoule à addition de solide, sur une période de 35 min.The previous solution, which has become homogeneous, is brought to 37 ° C. and the internal temperature is allowed to stabilize. 4.0928 g of salicylamide (2-hydroxybenzamide) are introduced through the solid addition vial over a period of 35 min.
On note que tout le solide introduit est parfaitement solubilisé dans le milieu réactionnel après une période de 70 min à 22°C.It is noted that all the solid introduced is perfectly dissolved in the reaction medium after a period of 70 min at 22 ° C.
On introduit 2,8080 g d'acide nitrique à 68 %, sur une période de 15 min. On maintient l'agitation à cette température pendant 15 min supplémentaires.2.8080 g of 68% nitric acid are introduced over a period of 15 min. Stirring is maintained at this temperature for an additional 15 min.
Le mélange réactionnel est filtré sur un bùchner (porosité = 3) et le solide est recueilli, séché sous vide dans un dessiccateur chauffant pendant 6 heures.The reaction mixture is filtered through a buchner (porosity = 3) and the solid is collected, dried under vacuum in a heated desiccator for 6 hours.
On obtient 4,3124 g de solide. Le solide est analysé par chromatographie liquide haute performance et4.3124 g of solid are obtained. The solid is analyzed by high performance liquid chromatography and
RMN1H (200 MHz-DMSO-d6), la structure acide 5-nitrosalicylique est confirmée. 1 H NMR (200 MHz-DMSO-d 6 ), the 5-nitrosalicylic acid structure is confirmed.
Le solide contient 90,3 % d'acide 5-nitrosalicylique ce qui correspond à un rendement de 73 % sur la base du produit isolé.The solid contains 90.3% 5-nitrosalicylic acid, which corresponds to a yield of 73% based on the isolated product.
Exemple 4Example 4
Préparation de 5-nitrososalicvlate de méthvle.Preparation of methyl 5-nitrososalicvlate.
Dans le même type de réacteur que l'exemple 3, on introduit une solution d'acide sulfurique à 70 % (p/p) (58,7 ml). A la solution précédente, on ajoute sous agitation 11,7798 g de sulfate acide de nitrosyle NOHSO4 par petites portions sur une période de 5 min.In the same type of reactor as in Example 3, a 70% (w / w) sulfuric acid solution (58.7 ml) is introduced. To the above solution, 11.7798 g of NOHSO4 nitrosyl acid sulfate are added with stirring in small portions over a period of 5 min.
On porte la solution précédente devenue homogène à 37°C et on laisse la température interne se stabiliser.The previous solution, which has become homogeneous, is brought to 37 ° C. and the internal temperature is allowed to stabilize.
On introduit le salicylate de méthyle (3,9462 g) par l'ampoule à brome sur une période de 35 min.Methyl salicylate (3.9462 g) is introduced through the dropping funnel over a period of 35 min.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation vigoureuse pendant 3 h 10 à 37°C.The reaction mixture is kept under vigorous stirring for 3 h 10 at 37 ° C.
Le mélange réactionnel est transféré dans un second réacteur de 500 ml refroidi par un bain de glace. La température interne se stabilise vers 10°C. On ajoute 220 ml d'eau glacée sur une période de 35 min en contrôlant le débit de la coulée de manière à ce que la température interne soit voisine de 10°C. Le mélange réactionnel est filtré sur un bùchner (porosité = 3), le gâteau est recueilli, sèche dans un dessiccateur chauffant et analysé par chromatographie liquide haute performance.The reaction mixture is transferred to a second 500 ml reactor cooled by an ice bath. The internal temperature stabilizes at around 10 ° C. 220 ml of ice water are added over a period of 35 min, controlling the flow rate of the pouring so that the internal temperature is close to 10 ° C. The reaction mixture is filtered on a buchner (porosity = 3), the cake is collected, dried in a heating desiccator and analyzed by high performance liquid chromatography.
On obtient 3,8067 g d'un solide dont l'analyse permet de déterminer 91 ,6 % de 5-nitrososalιcylate de méthyle et 8,4 % de 5-nitrosalιcylate de méthyle soit les rendements suivants : 74,2 % de 5-nitrososalicylate de méthyle et 6,2 % de 5- nitrosalicylate de méthyle.3.8067 g of a solid are obtained, the analysis of which makes it possible to determine 91.6% of methyl 5-nitrososalιcylate and 8.4% of methyl 5-nitrosalicylate, ie the following yields: 74.2% of 5- methyl nitrososalicylate and 6.2% of methyl 5-nitrosalicylate.
Exemple 5 Préparation d'acide 5-nitrososalicvliαue.Example 5 Preparation of 5-nitrososalicvliαue acid.
Dans un réacteur de 50 ml muni d'un système d'agitation mécanique, d'un système de chauffage, et d'une sonde de température, on charge 1 ,2 g d'acide salicylique puis l'on coule en 5 min, 16,4 g de sulfate acide de nitrosyle (NOHSO^.dans de l'acide sulfurique à 70 % (22 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 36°C, pendant 45 min.1.2 g of salicylic acid are charged into a 50 ml reactor fitted with a mechanical stirring system, a heating system and a temperature probe, then poured in 5 min, 16.4 g of nitrosyl acid sulphate (NOHSO 4 in 70% sulfuric acid (22 mmol). The reaction medium is heated at 36 ° C. for 45 min.
Ce mélange réactionnel est noyé dans une solution eau/glace contenant de l'acide sulfamique.This reaction mixture is embedded in a water / ice solution containing sulfamic acid.
On amène le volume total à 1 litre et l'on dose par chromatographie liquide haute performance. On dose 1 ,2 g d'acide 5-nitrososalicylique soit un rendement de 82 %. The total volume is brought to 1 liter and assayed by high performance liquid chromatography. 1.2 g of 5-nitrososalicylic acid are measured, ie a yield of 82%.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique ; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, puis éventuellement à effectuer la séparation du composé phénolique nitrosé obtenu.1 - Process for nitrosation of a phenolic compound substituted by an electro-attractor group characterized in that it consists in carrying out the nitrosation of said compound in the presence of sulfuric acid; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, then optionally carrying out the separation of the nitrosed phenolic compound obtained.
2 - Procédé de nitration d'un composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste :2 - Process for the nitration of a phenolic compound substituted by an electro-attractor group characterized by the fact that it consists:
- dans une première étape, à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide sulfurique ; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, - et dans la deuxième étape, à oxyder le composé phénolique p-nitrosé obtenu par l'acide nitrique ; la concentration en acide sulfurique étant alors au plus égale à 80 % ce qui permet de précipiter le composé p-nitrophénolique substitué qui est ensuite séparé.- In a first step, to carry out the nitrosation of said compound in the presence of sulfuric acid; the concentration of sulfuric acid being at least 60% by weight, - and in the second step, oxidizing the p-nitrosed phenolic compound obtained with nitric acid; the sulfuric acid concentration then being at most equal to 80% which makes it possible to precipitate the substituted p-nitrophenolic compound which is then separated.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le composé phénolique substitué répond à la formule générale (I) :3 - Method according to one of claims 1 and 2 characterized in that the substituted phenolic compound corresponds to the general formula (I):
dans ladite formule (I) : in said formula (I):
- Z représente l'un des groupes suivants : . un groupe -COY, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène,- Z represents one of the following groups:. a group -COY, in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom,
. un groupe -COR-| , dans lequel R-j représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,. a group -COR- | , in which R-j represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical,
. un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ou cycloalkyle,. a group -COOR 2 , in which R 2 represents an alkyl or cycloalkyl radical,
. un groupe -CX3, dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome,. a group -CX3, in which X represents a chlorine or bromine atom,
. un groupe -S0 R-ι, -SOR) , dans lequel Ri représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle, . a group -S0 R-ι, -SOR), in which Ri represents an alkyl radical, a cycloalkyl, phenyl, aralkyl radical,
. un groupe -S02N(R3)2, -SO3R3, dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-|, . un groupe -CON(R3) , dans lequel R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R-j, . un groupe -CN,. a group -S0 2 N (R 3 ) 2, -SO3R3, in which R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a radical R- | ,. a group -CON (R 3 ), in which R 3 , identical or different, represent a hydrogen atom or a radical Rj,. a -CN group,
. un groupe -N0 , - n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.. a group -N0, - n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le composé phénolique répond à la formule (I) dans laquelle laquelle n est égal à 1 et Z représente un groupe -COY dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène ; ou un groupe -COR-) , dans lequel R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ; ou un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou un groupe CO-NH2.4 - Method according to one of claims 1 to 3 characterized in that the phenolic compound corresponds to the formula (I) in which n is equal to 1 and Z represents a group -COY in which Y represents a hydroxyl group, a hydrogen atom; or a group -COR-), in which R ^ represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, a cyclopentyl or cyclohexyl radical; or a group -COOR 2 , in which R2 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; or a CO-NH2 group.
5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le composé phénolique répondant à la formule (I) est l'acide salicylique et ses esters, de préférence, en C1-C4, le salicylamide ou l'aldéhyde salicylique.5 - Method according to one of claims 1 to 4 characterized in that the phenolic compound corresponding to formula (I) is salicylic acid and its esters, preferably, C1-C4, salicylamide or aldehyde salicylic.
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique dans l'étape de nitrosation est comprise entre 60 % et 90 %, de préférence, entre 65 % et 80 %.6 - Method according to one of claims 1 to 5 characterized in that the concentration of sulfuric acid in the nitrosation step is between 60% and 90%, preferably between 65% and 80%.
7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que l'agent de nitrosation est toute source de NO+, de préférence l'oxyde d'azote NO associé à un agent oxydant, le dioxyde d'azote NO2, l'anhydride azoteux N2O3, le peroxyde d'azote N2O4, l'acide nitreux, le sulfate de nitrosyle ou un sel nitreux, de préférence un sel de métal alcalin, de préférence, le sodium.7 - Method according to one of claims 1 to 6 characterized in that the nitrosating agent is any source of NO + , preferably nitrogen oxide NO associated with an oxidizing agent, nitrogen dioxide NO2 , nitrogen anhydride N2O3, nitrogen peroxide N2O4, nitrous acid, nitrosyl sulfate or a nitrous salt, preferably an alkali metal salt, preferably sodium.
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que la quantité d'agent de nitrosation mise en oeuvre est au moins égale à la quantité stoechiométrique mais de préférence, en un excès pouvant atteindre 500 % de la quantité stoechiométrique, et de préférence, compris entre 150 % et 300 %. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 â 8 caractérisé par le fait que la concentration du substrat phénolique substitué dans le milieu réactionnel, est comprise entre 2 % et 20 % en poids et plus préférentiellement entre 5 et 10 %.8 - Method according to one of claims 1 to 7 characterized in that the amount of nitrosating agent used is at least equal to the stoichiometric amount but preferably in an excess of up to 500% of the stoichiometric amount , and preferably between 150% and 300%. 9 - Method according to one of claims 1 to 8 characterized in that the concentration of the substituted phenolic substrate in the reaction medium is between 2% and 20% by weight and more preferably between 5 and 10%.
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que l'on sépare le composé nitrosé obtenu par précipitation effectuée par dilution du milieu réactionnel.10 - Method according to one of claims 1 to 9 characterized in that one separates the nitrose compound obtained by precipitation carried out by dilution of the reaction medium.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique est inférieure à 60 %, de préférence comprise entre 20 % et 50 %.11 - Process according to claim 10 characterized in that the sulfuric acid concentration is less than 60%, preferably between 20% and 50%.
12 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8 caractérisé par le fait que l'on effectue l'oxydation du composé phénolique nitrosé obtenu, sans séparation du milieu réactionnel.12 - Method according to one of claims 2 to 8 characterized in that one carries out the oxidation of the nitrosed phenolic compound obtained, without separation from the reaction medium.
13 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 caractérisé par le fait que la concentration en acide sulfurique dans l'étape d'oxydation est comprise entre 50 % et 80 %, de préférence, entre 65 % et 75 %.13 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 characterized in that the concentration of sulfuric acid in the oxidation step is between 50% and 80%, preferably between 65% and 75%.
14 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8,12 et 13 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre une solution aqueuse d'acide nitrique ou un précurseur de l'acide nitrique, de préférence, le peroxyde d'azote.14 - Method according to one of claims 2 to 8,12 and 13 characterized in that one uses an aqueous solution of nitric acid or a precursor of nitric acid, preferably, peroxide nitrogen.
15 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 14 caractérisé par le fait que la concentration de la solution aqueuse d'acide nitrique est comprise entre 30 % et 100 %, de préférence entre 60 % et 100% en poids.15 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 14 characterized in that the concentration of the aqueous nitric acid solution is between 30% and 100%, preferably between 60% and 100% by weight .
16 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 15 caractérisé par le fait que la quantité d'acide nitrique exprimée par le rapport molaire composé phénolique substitué/acide nitrique varie entre 0,9 et 1,2, de préférence, entre 0,95 et 1 ,05.16 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 15 characterized in that the amount of nitric acid expressed by the molar ratio of substituted phenolic compound / nitric acid varies between 0.9 and 1.2, preferably , between 0.95 and 1.05.
17 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 â 16 caractérisé par le fait que l'acide nitrique est apporté par un mélange sulfonitrique. 18 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 17 caractérisé par le fait que la température est comprise entre 0 et 60°C, de préférence entre 30°C et 50°C.17 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 16 characterized in that the nitric acid is provided by a sulfonitric mixture. 18 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 17 characterized in that the temperature is between 0 and 60 ° C, preferably between 30 ° C and 50 ° C.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que dans l'étape de nitrosation du composé phénolique substitué, on charge d'abord la solution d'acide sulfurique puis l'on ajoute ensuite en parallèle le composé phénolique substitué et l'agent de nitrosation ; ou bien l'on introduit la solution d'acide sulfurique et l'agent de nitrosation puis l'on ajoute le composé phénolique substitué ; ou bien l'on introduit en parallèle, sur un pied de cuve, le composé phénolique substitué d'un côté et l'acide sulfurique et l'agent de nitrosation de l'autre ; ou bien l'on introduit le composé phénolique substitué sous forme solide ou sous forme liquide, à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution d'acide sulfurique et l'on ajoute l'agent de nitrosation et éventuellement la solution d'acide sulfurique si nécessaire.19 - Method according to one of claims 1 to 18 characterized in that in the nitrosation step of the substituted phenolic compound, first the sulfuric acid solution is loaded and then the phenolic compound is then added in parallel substituted and the nitrosating agent; or else the sulfuric acid solution and the nitrosating agent are introduced and then the substituted phenolic compound is added; or else the phenolic compound substituted on one side and sulfuric acid and the nitrosating agent on the other are introduced in parallel, on a base stock; or else the substituted phenolic compound is introduced in solid or liquid form, in the molten state, either as a mixture with water or the sulfuric acid solution and the nitrosating agent is added and possibly the sulfuric acid solution if necessary.
20 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 19 caractérisé par le fait que dans l'étape suivante d'oxydation, on introduit l'acide nitrique en une seule fois ou progressivement par portions ou de manière continue, par coulée, dans le milieu réactionnel comprenant le composé phénolique nitrosé.20 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 19 characterized in that in the next oxidation step, nitric acid is introduced in one go or gradually in portions or continuously, by casting, in the reaction medium comprising the nitrosed phenolic compound.
21 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 19 caractérisé par le fait que l'on ajoute l'acide nitrique dès le départ, de préférence en parallèle avec l'addition du composé phénolique substitué.21 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 19 characterized in that one adds the nitric acid from the start, preferably in parallel with the addition of the substituted phenolic compound.
22 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 20 caractérisé par le fait que l'on forme l'acide nitrique in situ à partir du peroxyde d'azote qui est chauffé à une température entre 20°C et 60°C.22 - Method according to one of claims 2 to 8, 12 to 20 characterized in that the nitric acid is formed in situ from nitrogen peroxide which is heated to a temperature between 20 ° C and 60 ° C.
23 - Utilisation du composé phénolique porteur d'un groupe électro-attracteur et d'un groupe NO2, obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 22, pour préparer le composé aminé correspondant par réduction catalytique du groupe NO2 en groupe NH2.23 - Use of the phenolic compound carrying an electro-attracting group and a NO2 group, obtained according to the process described in one of claims 1 to 22, to prepare the corresponding amino compound by catalytic reduction of the NO2 group as a group NH2.
24 - Utilisation selon la revendication 23 caractérisée par le fait que# la réduction est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, de préférence, le palladium sur noir de carbone ou le nickel Raney. 25 - Utilisation selon l'une des revendications 23 et 24 de l'acide 5- nitrosalicylique obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 22, pour préparer l'acide 5-amιnosalιcylιque. 24 - Use according to claim 23 characterized in that # the reduction is carried out by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, preferably palladium on carbon black or Raney nickel. 25 - Use according to one of claims 23 and 24 of 5-nitrosalicylic acid obtained according to the process described in one of claims 1 to 22, to prepare 5-amιnosalιcylιque acid.
EP97933724A 1996-07-12 1997-07-11 Nitrosation method of a phenolic composition substituted by an electro-attracting group and use thereof Withdrawn EP0922025A1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9608725 1996-07-12
FR9608725A FR2750986B1 (en) 1996-07-12 1996-07-12 PROCESS FOR NITRATION OF A PHENOLIC COMPOUND SUBSTITUTED BY AN ELECTRO-ATTRACTOR GROUP
PCT/FR1997/001292 WO1998002408A1 (en) 1996-07-12 1997-07-11 Nitrosation method of a phenolic composition substituted by an electro-attracting group and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0922025A1 true EP0922025A1 (en) 1999-06-16

Family

ID=9493982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP97933724A Withdrawn EP0922025A1 (en) 1996-07-12 1997-07-11 Nitrosation method of a phenolic composition substituted by an electro-attracting group and use thereof

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0922025A1 (en)
JP (1) JP2001508763A (en)
CN (1) CN1116273C (en)
AU (1) AU3697597A (en)
CA (1) CA2259931A1 (en)
FR (1) FR2750986B1 (en)
WO (1) WO1998002408A1 (en)
ZA (1) ZA976212B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100334063C (en) * 2002-06-04 2007-08-29 高俊 Aromatic compound nitration manufacturing process
CN1850334B (en) * 2006-05-26 2012-03-28 中国科学院上海有机化学研究所 Use of Zr compound in catalyzing clean nitration of salicylic-acids compounds
CN105541785B (en) * 2016-03-09 2017-12-22 西安近代化学研究所 The post-processing approach of the dioxacyclohexanes of 2,2 dimethyl, 5 nitro, 5 nitroso 1,3
CN106083623B (en) * 2016-06-08 2018-05-15 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 A kind of preparation method of 5-aminosalicylic acid
CN113620763A (en) * 2021-09-13 2021-11-09 江南大学 Synthesis method of acyl-protected ortho-nitrosation arylamine derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1502849A (en) * 1922-03-11 1924-07-29 Verona Chemical Co Process for the production of nitroso-meta-cresol and its application to the separation of meta-cresol and para-cresol
GB1165637A (en) * 1967-07-19 1969-10-01 Coalite Chem Prod Ltd Production of Nitrophenols.
FR2705672B1 (en) * 1993-05-26 1995-07-21 Rhone Poulenc Chimie Process for the preparation of nitrophenols.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9802408A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2750986A1 (en) 1998-01-16
AU3697597A (en) 1998-02-09
WO1998002408A1 (en) 1998-01-22
CN1116273C (en) 2003-07-30
CA2259931A1 (en) 1998-01-22
JP2001508763A (en) 2001-07-03
ZA976212B (en) 1998-03-23
FR2750986B1 (en) 1998-10-16
CN1262672A (en) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1222181B1 (en) Method for preparing a benzofuran or benzothiophene compound
WO1998002408A1 (en) Nitrosation method of a phenolic composition substituted by an electro-attracting group and use thereof
EP0877726A1 (en) Aromatic compound acylation method
EP0091385B1 (en) Process for the preparation of p-hydroxybenzyl nitriles or p-hydroxybenzyl amines
EP2417092B1 (en) Process for the hydroxylation of phenols and of phenol ethers
EP0626366B1 (en) Process for the preparation of nitrophenols
EP0709361A1 (en) Process for the preparation of isovanilline
EP0279716B1 (en) Process for the n-omega-trifluoroacetylation of alpha, omega-saturated aliphatic diamino-monocarboxylic acids
EP0211775B1 (en) Process for nitrating phenolic compounds
EP0780366A1 (en) Process for the preparation of N-monosubstituted hydroxylamine
EP0266283A1 (en) Process for the preparation of a mixture containing cyclohexanol and cyclohexanone starting from cyclohexane
FR2809397A1 (en) Preparation of pharmaceutically useful benzofurans or benzothiophene derivatives in high yield, by cyclization of substituted benzaldehyde using carboxylic anhydride in presence of (bi)carbonate salt
FR2787787A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIPHENYL AROMATIC THIOETHERS
EP1259521B1 (en) Method for preparing bismuth tris-trifluoromethanesulphonate
WO1997033878A1 (en) Improved method for preparing 3-(10-phenothiazyl)propanoic or 3-(10-phenoxazyl)propanoic acid derivatives
FR2784986A1 (en) Preparation of indanone and thioindanone phytosanitary agents by cyclizing substituted aromatic compound in fluorinated organic sulfonic acid
EP3539955A1 (en) Method for preparing tetrazines
BE875594A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF CETAZINES, AND PRODUCTS THUS OBTAINED
EP0102909A1 (en) Process for the preparation of hydroxy-triazoles useful as intermediates for herbicides
FR2811664A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF A POLYAROMATIC COMPOUND
WO1998011055A1 (en) Method for the carboxylation on an aminonaphtol
FR2774685A1 (en) PROCESS FOR HYDROGENATION OF NITROSALICYLIC ACIDS
WO2000043342A1 (en) Method for producing a indanone or thioindanone type compound
BE862711A (en) PROCESS FOR PREPARING AMINO-PHENYL-UREES AND AMINO-CARBANYLATES

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19981230

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 20000419

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20001031