CN1290246A - 5－硝基水杨酸的氢化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及5－硝基水杨酸的氢化方法。更具体地讲,本发明涉及5－硝基水杨酸或5－硝基－2－羟基苯甲酸的氢化方法。所述方法的特征在于将所述化合物在酸性介质中、在有效量催化剂存在下氢化,所述催化剂含有至少一种选自铂族的元素。

Description

5-硝基水杨酸的氢化方法

本发明涉及5-硝基水杨酸的氢化方法。更具体地讲，本发明涉及5-硝基水杨酸或5-硝基-2-羟基苯甲酸的氢化方法。

5-硝基水杨酸是5-氨基水杨酸制备过程中的合成中间体。

由于5-氨基水杨酸应用于制药工业，欧美的制药标准规定5-氨基水杨酸必需满足强制性的纯度要求。

一种制备5-氨基水杨酸的途径是将5-硝基水杨酸还原。

现有技术中有大量还原硝基的方法。

还原可以通过Bechamp反应(CN-A-1053229)来完成，该反应包括将5-硝基水杨酸与铁在盐酸存在下反应。但是，该方法的缺点是由于产生难以除去的氢氧化铁而造成严重污染。

同样，根据Popow(Centralblatt，1935，I，226)，还可以采用常规的借助阮内镍在碳酸氢钠存在下催化氢化方法。所得到的产物带有颜色并且不符合所需的纯度标准。

Goldberg等[化学会志(Journal of the Chemical Society)，p2049-2052(1953)]描述了在钯炭存在下将6-硝基水杨酸氢化成6-氨基酸水杨酸的方法，Drain等[化学会志，p 1498-1503(1949)]提到了用氢气在铂存在下在乙酸乙酯中还原4-硝基水杨酸。

所引用的这些文献均未描述将5-硝基水杨酸还原成5-氨基水杨酸的过程，这是因为它具备特殊的不溶性导致了难以分离催化剂。

为了克服上述缺点，本发明提出5-硝基水杨酸的新制备方法。

我们发现了一种5-硝基水杨酸的氢化方法，该发现构成了本发明的主题，所述方法的特征在于将所述化合物在酸性介质中、在有效量催化剂存在下氢化，所述催化剂含有至少一种选自铂族的元素。

本发明方法的特点是将5-硝基水杨酸在酸性介质中氢化以得到药用质量的产物。

本发明的方法可用于任何5-硝基水杨酸，更具体地讲，可用于通式(Ⅰ)的化合物：

式(Ⅰ)中：·R表示含有1-12个碳原子的烷基或烷氧基、含有1-4个碳原子的全氟代烷基、卤原子，优选氯、溴或氟；·n是0、1、2或3。

本发明并不排除在芳环上存在其它取代基，条件是这些取代基不会干扰本发明方法的反应。

在本发明的以下描述中，术语“5-硝基水杨酸”取其通用的含义。它包括所有的5-硝基水杨酸，即含有一个苯环并且在苯环上带有至少一个位于OH基团邻位的COOH基团和一个位于OH基团对位的NO₂基团的所有化合物。

作为式(Ⅰ)所示的5-硝基水杨酸的实例，尤其可以列举5-硝基水杨酸。

本发明方法所用的原料是5-硝基水杨酸，优选5-硝基水杨酸。可以使用市售的产品。

根据本发明的方法，所用的氢化催化剂是选自铂族的金属元素。

术语“铂族”通常是指如下6种金属：钌、铑、钯、锇、铱、铂。

也可以使用所述元素的混合物。

可以提到的优选的金属元素是钯和／或铂。

催化物质是0价的金属，但本发明也包括使用具有高氧化数的金属元素，条件是其在氢存在下必然会被还原。

因此，贵金属元素也可以无机衍生物如氧化物或氢氧化物的形式被引入。可以使用无机盐，优选硝酸盐、硫酸盐、含氧硫酸盐、卤化物、卤氧化物、硅酸盐、碳酸盐或有机衍生物，优选氰化物、草酸盐、乙酰丙酮酸盐；醇盐，更优选甲醇盐或乙醇盐；或羧酸盐，更优选乙酸盐。也可以使用配合物，特别是贵金属和／或碱金属、优选钠、钾或铵的氯化或氰化配合物。

不同的铂族元素可以以不同形式使用，具体地讲：

·对于钯

·氯化钯(Ⅱ)；

·水合硝酸钯(Ⅱ)；

·二水合硫酸钯(Ⅱ)；

·乙酸钯(Ⅱ)；

·四氯钯(Ⅱ)酸铵；

·六氯钯(Ⅳ)酸钾；

·对于铂

·氯化铂(Ⅱ)；

·四氯铂(Ⅱ)酸铵；

·六氯铂(Ⅳ)酸铵；

·水合四氯铂(Ⅱ)酸钠；

·六水合六氯铂(Ⅳ)酸钠；

·六氯铂(Ⅳ)酸钾；

·六水合氯铂酸；

·对于钌

·水合氯化钌(Ⅲ)；

·水合五氯钌(Ⅲ)酸钾；

·六氯钌(Ⅳ)酸铵；

·对于铑

·水合氯化铑(Ⅲ)；

·硝酸铑(Ⅲ)；

·二聚乙酸铑(Ⅱ)；

·水合六氯铑(Ⅲ)酸钠；

·六氯铑(Ⅲ)酸铵；

·对于铱

·水合氯化铱(Ⅲ)。

优选金属的形式。

所述金属可以细分散形式使用或者可以将其沉积在载体上。所选择的载体在反应条件下应是惰性的。

作为载体的例子可以提及无机载体或有机载体，例如尤其是木炭、活性炭、乙炔黑、二氧化硅、氧化铝、粘土、特别是蒙脱石或等同物或聚合物树脂。

上述催化剂中，优选催化剂为沉积在活性炭上的钯或铂。

通常，沉积的金属量为催化剂重量的0．5％-10％，优选1％-5％。

催化剂以粉末、小球或颗粒的形式使用。

氢化催化剂的用量可以由本领域技术人员根据所需的反应动力学条件方便地确定。

通常，催化剂／底物的重量比可以在例如5×10^-3至10^-1，优选10^-2至5×10^-2的范围内变化。

该方法所用的酸为强酸，所述酸的作用是使得到的氨基官能团质子化，从而使5-氨基水杨酸呈现其中阴离子由质子酸所提供的盐的形式而具备可溶性。

在所用的强酸是氢酸的优选方案中，形成胺官能团的卤代水合物而使化合物可溶于反应介质。

酸的选择受许多条件的制约。

优选使用非氧化性酸。

其必需能够质子化所产生的产物中的氨基官能团。

此外，还必需注意其pKa值应低于5-硝基水杨酸。

因此，优选使用在水中的pKa值低于1．0的强酸。

pKa是指当使用水作为溶剂时，酸／碱对的离子解离常数。

可以参考化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)，66版，D-161和D-162页来选择具有本发明所定义的pKa值的酸。

更具体地，可以列举氢酸，优选盐酸、氢溴酸；卤代或非卤代含氧酸如硫酸、卤代磺酸如氟磺酸、氯磺酸或三氟甲磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、苯二磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸。

这些酸中，优选使用盐酸和硫酸。

优选使用可购买到的浓酸。

上述质子酸的用量，以质子当量数与5-硝基水杨酸的摩尔数的比值表示，可以在约1至约2、优选1-1．2的范围内。

在一个本发明优选方案中，本发明所用的反应溶剂可以是水、有机溶剂或其混合物。

溶剂的选择受许多条件的制约。

有机溶剂必需是惰性的并且在反应条件下是液体。

优选溶剂能够溶解原料5-硝基水杨酸，并且必需能够溶解以胺盐形式得到的产物。

反应优选在水存在下进行，优选有机溶剂能与水相混溶。

特别适用于本发明的溶剂优选类型是含有2-9个碳原子、优选2或3个碳原子的饱和脂肪族羧酸。

优选使用乙酸或丙酸。

最好使用水和有机溶剂的混合物。混合物中各组分的比例可以有很大的变化。

优选使用含有10％-90％(重量)水和10％-90％(重量)有机溶剂的混合物。

鉴于经济上的原因，优选的混合物含有50％-90％(重量)水和10％-50％(重量)有机溶剂。

水和／或有机溶剂的用量可由本领域技术人员确定，以使所得到的产物可溶于反应介质。

原料底物的浓度优选在1％-30％(重量)范围内，优选在10％-20％(重量)范围内。

本发明的方法在0℃-80℃、更优选30℃-60℃范围内的选定温度下进行。

反应在稍高于常压至数十巴的氢气压力下进行。优选氢气压力在1-30巴的范围内，更优选在3-10巴的范围内。

压力通常根据反应温度选择，温度越低，压力越高。

反应时间可以改变。反应时间取决于质子试剂的性质、5-硝基水杨酸的浓度、催化剂的含量、压力和反应温度。

反应时间优选在1小时至4小时的范围内。

从实践的角度来看，反应易于通过将所有反应物即反应溶剂(水和／或有机溶剂)、5-硝基水杨酸、强质子酸和氢化催化剂加入到设备中来进行。

在加入所有反应物后，将反应介质加热至所需温度并在所需的压力下建立氢气氛，将反应混合物持续地剧烈搅拌。

在整个反应过程中持续搅拌反应混合物。

反应结束时，将其冷却(如需要的话)并恢复至常压。

一方面得到含有其中阴离子由质子酸所提供的盐形式的5-氨基水杨酸和反应溶剂的液相，另一方面得到悬浮的催化剂。

用常规的固／液分离技术，优选过滤分离催化剂。

如果需要释放氨基，则将产物中和至等电点。

为此，可加入碱直至产物完全析出。

作为中和所用的碱，优选氨、氢氧化钠、氢氧化钾、钠或铵的碳酸盐或碳酸氢盐。优选使用28％的氨溶液或市售的氢氧化钠溶液，例如33％(重量)的氢氧化钠溶液。

举例来说，对于5-氨基水杨酸，碱的用量可以使pH达到3-5的范围内，优选约4。

为了避免着色的问题，碱处理优选在低温下进行，优选在0℃-30℃的范围内，更优选在5℃-10℃的范围内。

由于所需的产物析出沉淀，因此很容易按照常规固／液分离技术、优选过滤或沥干将其分离。

可以视具体情况而定用水洗涤一次或多次(例如3次)。

如需要，可优选在室温(通常为15℃-25℃)至60℃、更优选30℃至40℃之间的选定温度下干燥得到的产物；干燥可以在减压下进行，例如10-200mm汞柱(133帕至27×10³帕)，优选20-100mm汞柱(27×10²帕至13．3×10³帕)。

得到满足药用要求的白色产物。

以下将给出实施例。这些实施例仅以说明的方式给出，并没有限定作用。

在实施例中，将定义转化率和收率。

转化率(TT)相当于转化的底物摩尔数与所用底物摩尔数之比。

收率(RR)相当于形成产物的摩尔数与所用底物的摩尔数之比。

实施例1

将如下物质加入到装有空化涡轮机(cavitating turbine)的300ml哈斯特洛伊耐蚀镍基合金HB2反应器中：·水                                     105ml·冰醋酸                                 15ml·浓盐酸(11N)                            7ml·5-硝基水杨酸                           13g·以1％(重量)沉积在活性炭上的铂催化剂    0．25g将反应器关闭并用如下气体清洗：·氮气                                   2×5巴·氢气                                   3×3巴

将反应器加压至3巴氢气压力；搅拌并加热至30℃。

在整个氢气吸收过程中将压力保持恒定。

1小时40分钟后，氢气的消耗量变为0。

将反应液冷却。

将其用氮气(2×5巴)清洗。

滤出催化剂。

然后将滤液在500ml三颈烧瓶中搅拌并通过倒入28％(重量)氨水析出5-氨基水杨酸沉淀。

将温度保持在+5℃。

然后将沉淀过滤并用冷水(2×10ml)洗涤。

将产物在烘箱中减压(100mmHg)干燥。

得到10g 5-氨基水杨酸，即92％收率(TT=100％)。

实施例2

重复实施例1，不同的是使用0．25g 以1％的量沉积在活性炭上的钯催化剂。

反应1小时20分钟后，得到10．2g 5-硝基水杨酸，收率94％(TT=100％)。

实施例3

将如下物质加入到装有空化涡轮机的300ml哈斯特伊耐蚀镍基合金HB2反应器中：·水                                     99ml·冰醋酸                                 11ml·浓盐酸(11N)                            11ml·5-硝基水杨酸                           19．4g·以1％(重量)沉积在活性炭上的铂催化剂    0．40g将反应器关闭并用如下气体清洗：·氮气                                   2×5巴·氢气                                   3×3巴

将反应器加压至3巴氢气压力；搅拌并加热至55℃。

在整个反应过程中将压力保持恒定。

1小时30分钟后，氢气的消耗停止。

将其用氮气(2×3巴)清洗。

将反应液于50℃过滤。

将滤液冷却至+5℃。形成盐酸盐结晶。

通过倒入28％(重量)氨水析出5-氨基水杨酸沉淀。

然后将其过滤并用冷水(2×20ml)洗涤。

将滤饼在烘箱中于20℃减压(100mm Hg)干燥。

得到14．9g，即92％收率(TT=100％)。

实施例4

将如下物质加入到装有涡轮机的玻璃反应器中：·水                                     105ml·冰醋酸                                 15ml·浓盐酸(11N)                            7ml·以1％(重量)沉积在活性炭上的钯催化剂    0．55g·5-硝基水杨酸                           13g

将反应器用氮气流清洗5分钟，然后用氢气流清洗5分钟。

然后将反应器与含有常压氢气的容器连接。

于35℃搅拌2小时后，氢气的消耗停止。

将反应器用氮气流清洗10分钟。

滤出催化剂。

将滤液冷却至+5℃，通过倒入28％(重量)氨水析出产物沉淀。

滤出5-氨基水杨酸并用冷水(2×10ml)洗涤。

将滤饼在烘箱中于室温下减压(100mm Hg)干燥。

得到10g 5-氨基水杨酸，即92％收率(TT=100％)。

Claims (22)

1．5-硝基水杨酸的氢化方法，其特征在于包括将所述化合物在酸性介质中、在有效量催化剂存在下氢化，其中所述催化剂含有至少一种选自铂族的元素。

2．权利要求1的方法，其特征在于5-硝基水杨酸具有通式(Ⅰ)的结构：

式(Ⅰ)中：·R表示含有1-12个碳原子的烷基或烷氧基、含有1-4个碳原子的全氟代烷基、卤原子，优选氯、溴或氟；·n是0、1、2或3。

3．权利要求1或2的方法，其特征在于式(Ⅰ)所示的5-硝基水杨酸是5-硝基水杨酸。

4．权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于氢化反应在含有选自金属形式的铂族元素的催化剂存在下进行。

5．权利要求4的方法，其特征在于所述金属元素是钯和／或铂。

6．权利要求4或5的方法，其特征在于所述金属沉积在无机或有机载体上。

7．权利要求4-6中任一项的方法，其特征在于所述载体是选自木炭、活性炭、乙炔黑、二氧化硅、氧化铝、粘土或其等同物或聚合物树脂的无机或有机载体，优选活性炭。

8．权利要求4-7中任一项的方法，其特征在于金属的沉积量为催化剂重量的0．5％-10％，优选1％-5％。

9．权利要求4-8中任一项的方法，其特征在于氢化催化剂的用量以催化剂／底物的重量比表示，在5×10^-3至10^-1，优选10^-2至5×10^-2的范围内。

10．权利要求1-9中任一项的方法，其特征在于氢化反应在呈现水中的pKa值小于1．0的酸存在下进行。

11．权利要求10的方法，其特征在于所述的强酸是盐酸或硫酸。

12．权利要求10或11的方法，其特征在于H⁺／5-硝基水杨酸的摩尔比在1至2，优选1至1．2的范围内。

13．权利要求1-12中任一项的方法，其特征在于氢化反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂可以是水、有机溶剂或其混合物。

14．权利要求13的方法，其特征在于所述有机溶剂是可以溶解所得到的产物、优选也能溶解原料并且优选地可与水混溶的惰性溶剂。

15．权利要求13或14的方法，其特征在于所述有机溶剂是含有2-9个碳原子、优选2或3个碳原子的饱和脂肪族羧酸，优选乙酸或丙酸。

16．权利要求13-15中任一项的方法，其特征在于反应溶剂为含有10％-90％、优选50％-90％(重量)水和10％-90％、优选10％-50％(重量)有机溶剂的混合物。

17．权利要求13-16中任一项的方法，其特征在于原料底物的浓度在1％-30％(重量)范围内，优选在10％-20％(重量)范围内。

18．权利要求1-17中任一项的方法，其特征在于氢化反应在0℃-80℃、优选30℃-60℃范围内的选定温度下进行。

19．权利要求1-18中任一项的方法，其特征在于氢气压力在1-30巴的范围内，优选在3-10巴的范围内。

20．权利要求1-19中任一项的方法，其特征在于在分离出催化剂后，通过用碱中和至所得产物的等电点来回收5-氨基水杨酸。

21．权利要求1-19中任一项的方法，其特征在于在分离出催化剂后，通过用碱处理反应液至pH达到3-5的范围内，优选达到约4来回收5-氨基水杨酸。

22．权利要求1-21中任一项的方法在制备5-氨基水杨酸方面的用途。