WO1999038839A1 - Derives d'acides amines renfermant du fluor - Google Patents

Derives d'acides amines renfermant du fluor Download PDF

Info

Publication number
WO1999038839A1
WO1999038839A1 PCT/JP1999/000324 JP9900324W WO9938839A1 WO 1999038839 A1 WO1999038839 A1 WO 1999038839A1 JP 9900324 W JP9900324 W JP 9900324W WO 9938839 A1 WO9938839 A1 WO 9938839A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hexane
fluorine
group
acid
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/000324
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Atsuro Nakazato
Toshihito Kumagai
Kazunari Sakagami
Kazuyuki Tomisawa
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP99901877A priority Critical patent/EP1052246B1/en
Priority to DE69906492T priority patent/DE69906492T2/de
Priority to AT99901877T priority patent/ATE236118T1/de
Priority to AU21835/99A priority patent/AU734812B2/en
Priority to CA002318800A priority patent/CA2318800C/en
Priority to DK99901877T priority patent/DK1052246T3/da
Priority to US09/601,131 priority patent/US6316498B1/en
Publication of WO1999038839A1 publication Critical patent/WO1999038839A1/ja
Priority to HK01107767A priority patent/HK1036792A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a fluorine-containing amino acid derivative useful as a medicament, for example, psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, epilepsy, etc., as well as drug dependence, cognition
  • psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, epilepsy, etc.
  • cognition A new fluorine-containing compound that is useful for the treatment and prevention of neurological diseases such as disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, dyskinesias associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders, and head disorders Related to amino acid derivatives.
  • neurological diseases such as disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, dyskinesias associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders, and head disorders Related to amino acid derivatives.
  • This specification is based on Japanese Patent Application No. 10-154444 filed in Japan
  • glutamate receptors are broadly classified into two types: the "ionoto-big type” in which the receptor has an ion channel type structure, and the “metabotrobic type” in which the receptor is coupled to a G-protein. (Science, 258, 597-603, 1992).
  • the ionotropic receptor is composed of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA), monoamino-3-hydroxy-15-methylisoxazolyl 4-propionate (AMPA) and kainate. (Science, 258, 597-603, 1992), and metabotropic receptors are classified into eight types, type 1 to type 8 (J. Neurosci.,
  • Metabotrovic glutamate receptors are pharmacologically divided into three groups. Among these, group 2 (mG1uR2 / mG1uR3) binds to adenyl cyclase and forms the cyclic adenosine monophosphate (cAMP) forskoli. Suppressing irritant accumulation (Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)), group 2 Compounds acting on botrovic glutamate receptor are acute and chronic psychiatric disorders and It should be effective for treatment or prevention of biological diseases.
  • group 2 mG1uR2 / mG1uR3
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • Substances that act on the group 2 metro-botrovic glutamate receptor include, for example, (+)-(1S, 2S, 5R, 6S) —2_ Aminobicyclo [3.1.0] hexane-1,2,6-dicarboxylic acid is disclosed.
  • Fluorine atoms tend to provide strong electron-withdrawing properties and high lipophilicity, and compounds into which fluorine atoms are introduced greatly change physical properties. For this reason, the introduction of fluorine atoms can have a significant effect on the absorption, metabolic stability and pharmacological effects of the compound. However, the introduction of fluorine is not easy. Actually, in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-188561, (+)-(1S, 2S, 56S) -2-aminobisic [3.1.0] hexane-1,2,6-dicarboxylic acid The introduction of atoms has not been considered at all. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a psychiatric disorder such as schizophrenia, anxiety and its related disorders, depression, bipolar disorder and epilepsy, as well as drug dependence and cognitive impairment.
  • a drug having a therapeutic and preventive effect on neurological diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, dyskinesia associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorder, head disorder, etc.
  • the present invention provides a compound of the formula [I]
  • X 1 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is a linear, branched or cyclic alkyl group.
  • the linear or branched alkyl group include a methyl group, an ethyl group, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-ethylbutyl, heptyl, isoheptyl, octyl, nonyl And a decyl group.
  • cyclic alkyl group examples include an alkyl group having a ring having 3 to 10 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclopentyl group, and a cycloalkyl group.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt in the present invention include salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and benzene.
  • Examples thereof include salts with organic acids such as sulfonic acid, salts with amines such as trimethylamine and methylamine, and salts with metal ions such as sodium ion, potassium ion and potassium ion.
  • the present compound may exist as various solvates, but hydrates are preferable from the viewpoint of applicability as a medicine.
  • the compound of the present invention in which X 1 is a hydrogen atom is a mixture of two kinds of enantiomers such as an optically active compound and a racemic compound, and a diastereomer. It can exist as a mixture of mer.
  • X 1 is a fluorine atom
  • the compound of the present invention in which X 1 is a fluorine atom can exist as a mixture of two kinds of enantiomers such as an optically active substance and a racemate and a mixture of diastereomers.
  • Preferred X 1 in the compound represented by the formula [I] is a hydrogen atom. Further, when X 1 is a hydrogen atom, the compound represented by the formula [I] more preferably has the following stereochemical configuration.
  • the most preferred optically active isomer of the present compound has a positive optical rotation
  • the absolute stereochemical configuration is 2-Subilo 5'-hydantoin-13-fluorobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (R)-(+)-1-phenylphenylamine salt, which is a synthetic precursor of this compound It was determined as 1 S, 2 S, 3 S, 5 R, and 6 S by line single crystal structure analysis.
  • IT and RX 1 are the same as described above, R 3 and R 4 are the same or different and represent a lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and Y is a general amino group protecting group. Indicates the group (see PR0TECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G.. WUTS).
  • one or two fluorine atoms are introduced into predetermined positions of a ketone body (1) as a starting material.
  • the monofluorinated compound (2) which is a mixture of two kinds of enantiomers such as an optically active substance and a racemate or a mixture of diastereomers is a ketone compound which is a mixture of two kinds of an enantiomer or a mixture of diastereomers such as an optically active substance and a racemate. It can be obtained by once converting (1) into an enolsilyl ether form or an enol ester form and then reacting it with a fluorinating reagent, or by directly reacting the ketone form (1) with a fluorinating reagent.
  • the difluorinated compound (3) which is a mixture of two enantiomers such as an optically active substance and a racemate, or a mixture of diastereomers, is used to react the fluorinated reagent after converting the monofluorinated compound (2) into an enolsilyl ether form. Or by reacting the monofluorinated compound (2) directly with a fluorinating reagent, or by reacting the ketone body (1) with two or more equivalents of a fluorinating reagent.
  • the enolsilyl ether compound is produced by converting the ketone compound (1) into ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, hydrocarbons such as toluene and benzene, methanol, and toluene.
  • a base such as a metal amide such as sodium hydride or a metal hydride such as sodium hydride or an amine such as triethylamine, for example, a silylating agent such as chlorotrimethylsilane, Is reacted.
  • the reaction temperature is preferably 100 ° C or lower, more preferably from 178 ° C to room temperature.
  • the above silylating agent is prepared by adding an acid anhydride such as acetic anhydride, for example, an acid halide such as propionyl chloride, or a carboxylic acid such as acetic acid and ethoxycarbonyl chloride, for example.
  • an acid anhydride such as acetic anhydride
  • an acid halide such as propionyl chloride
  • a carboxylic acid such as acetic acid and ethoxycarbonyl chloride
  • fluorinating reagent examples include N-fluoropyridinium triflate, N-fluoro-Nt-butylbenzenesulfonamide, N-fluorosaccharin sultam, N-fluorobis (benzenesulfone) imide, - Furuoro o- benzenesulfonic imide such as N- Furuoro type fluorinating agent, fluorine, hydrogen fluoride, potassium acid fluoride (inorganic full Uz compounds such HKF, C 1 0 3 F, or CF 3 COOF etc. Can be used.
  • ketones (1) are mixed with ethers such as tetrahydrofuran and dimethyl ether, hydrocarbons such as toluene and benzene, methanol, and toluene.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dimethyl ether
  • hydrocarbons such as toluene and benzene, methanol, and toluene.
  • Alcohols such as phenol, and inert solvents such as N, N-dimethylformamide; alkyl lithiums such as n-butyllithium and s-butyllithium; lithium bistrimethylsilylamide, sodium amide, etc.
  • the reaction temperature is preferably 100 ° C. or lower, more preferably 100 ° C.
  • a base such as a metal amide such as sodium hydride or a metal hydride such as sodium hydride or an amine such as triethylamine.
  • a base such as a metal amide such as sodium hydride or a metal hydride such as sodium hydride or an amine such as triethylamine.
  • the mono- or difluorinated compound (4) thus obtained which is a mixture of two kinds of enantiomers such as an optically active substance and a racemate, or a mixture of diastereomers, is obtained, for example, as shown in the following reaction formula. , Strecker amino acid synthesis (Strecker amino A cid synthesis) ( Ann, 75,27 (1850);. 91 5 349 (1850)), Budzuhera - Bergs reaction (Bucherer-Bergs reaction) (J.Prakt.Chem .
  • Fluorinated amino acid derivative (5) which is a mixture of earth-nantomer or diastereomer.
  • the mono- or di-fluorinated compound (4) may be prepared, for example, by mixing sodium cyanide or potassium cyanide and ammonium carbonate in an alcohol such as ethanol or a mixed solvent of alcohol and water. By reacting at 30 ° C. to 50 ° C.
  • hydantoin derivative which is a synthetic intermediate.
  • the hydantoin derivative is then, for example, a base such as sodium hydroxide, or
  • the compound of the present invention is hydrolyzed with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in an alcohol such as ethanol, an ether such as dioxane, a ketone such as acetone, or an inert solvent such as water. It is possible to use a certain fluorinated amino acid derivative (5).
  • the Bucherer's formula of a monofluorinated compound in which one fluorine atom has been introduced into the ketone represented by (1SR, 5RS, 6SR)-(1) (see (2) above)
  • the hydantoin derivative represented by (1 SR, 5RS, 6 SR) — (6) obtained by the Bergs reaction can be obtained by a general method such as column chromatography using silica gel or the like or recrystallization. 2 SR, 3 SR, 5 RS, 6 SR), (1 SR, 2 SR, 3RS, 5RS, 6 SR), (1 SR, 2 RS, 3 SR, 5RS, 6 SR), (1 SR, 2RS , 3RS, 5RS, 6 SR). .
  • these four diastereomers are subjected to a general resolution such as resolution using a basic chiral resolving agent after hydrolyzing the ester site to the carboxylic acid derivative represented by (7).
  • These enantiomers (8) can be converted into eight optically active fluorine-containing amino acid derivatives (9) of the present invention by hydrolyzing the hydantoin site thereof.
  • the basic chiral resolving agent for example, (+) or (1-1) -phenylphenylamine, (+) or (-1) -1-amino-1-butanol, (+) or (1-)-ara Optically active amines such as ninol, brucine, cinchonidine, cinchonine, quinine, quinidine, dehydroabiethylamine and the like can be used.
  • one of the compounds of the present invention four optically active (1S, 2S, 5R, 6S), (1R, 2R, 5S, 6R) and (IS , 2R : 5R, 6S), (1R, 2S, 5S, 6R)-Fluorine-containing amino acid derivative (12) can be expressed as (1SR, 5RS, 6SR)-(1)
  • the starting material is used as a starting material, and is synthesized by fluorination, hydantoin, separation of diastereomer (10), formation of derivative (11) by hydrolysis of ester moiety, resolution, and hydrolysis of hydantoin moiety in the same manner as above. can do.
  • the monofluorinated compound having one fluorine atom and represented by (1SR, 5RS, 6SR)-(2) can be obtained by a general method of separation of diastereomer and ester as shown in the following formula. By hydrolyzing and resolving the site, (1 S, 3
  • two optically active ketocarboxylic acids (14) having two fluorine atoms are two fluorine atoms.
  • (1 SR, 5RS, 6 SR) having an atom obtained from the ketone compound represented by formula (3) by the same operation as in the synthesis of the compound represented by formula (13), that is, hydrolysis and resolution of ester. be able to.
  • the same operation as in the synthesis of the compound represented by the formula (5) is performed on the two optically active ketocarboxylic acids (14) directly or after the esterification, and the diastereomer is further separated.
  • an optically active fluorine-containing amino acid derivative which is the compound of the present invention can be produced.
  • the fluorine-containing amino acid which is the compound of the present invention which is present as a mixture of two kinds of enantiomers such as an optically active compound represented by the formula (6) and a racemate, or a mixture of diastereomers, has an amino group.
  • each diastereomer of the fluorinated amino acid ester represented by the formula (15) or the N-protected fluorinated amino acid ester represented by the formula (17) can be obtained by, for example, column chromatography using silica gel or the like. It can be separated by a general method such as recrystallization. Further, each diastereomer of the formula (15) can be separated into each enantiomer by a general resolving method such as a resolution using an acidic chiral resolving agent.
  • (+) or (-)-p-toluyltartaric acid (+) or (-)-dibenzoyltartaric acid, (+) or (-)-tartaric acid
  • optically active organic acids such as ()) or (-) monomandelic acid, (+) or (-) camphoric acid, or (+) or (-)-camphorsulfonic acid.
  • the compounds of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical preparation.
  • Such carriers, excipients and diluents include water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch. , Gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water syrup, methylcellulose, polyvinyl alcohol, alkylparahydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, ori Various oils such as oil and soybean oil are included.
  • the compound of the present invention is a mixture of these carriers, excipients or diluents, and if necessary, additives such as commonly used bulking agents, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers.
  • Oral or parenteral drugs such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, and skin patches, Group 2 It can be prepared as a botropic glutamate receptor agonist.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in an amount of 0.01 to 500 mg once or several times a day, but from the viewpoint of ease of use and efficacy. Oral administration is preferred. This dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of the disease to be treated, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • Example 1 Example 1
  • the first crystal was chromatographed (silica gel: Cocogel (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), developing solvent: chloroform-form-methanol-100: 1), and 0.61 g of low-polar diastereomer was added to polar diastereomer A (polar diastereomer).
  • polar diastereomer A polar diastereomer
  • the Rf values of polar diastereomer A and polar diastereomer B containing about 25% of the same are the same. 0.55 g.
  • reaction solution was cooled to room temperature, it was filtered through a glass filter, the filtrate was adjusted to pH 3 with concentrated hydrochloric acid, and then ion-exchange chromatography (AG1-X8 anion-exchange resin (Bio-Rad), developing solution) Medium: 0.1M acetic acid to 3M acetic acid) and purified by (1SR, 2SR, 3RS, 5RS, 6SR)-2-amino-3-fluorobicyclo [3.1.0] hexane-1,2,6-dicarponic acid 51 mg Obtained.
  • AG1-X8 anion-exchange resin Bio-Rad
  • Example 8 (2) The filtrate of Example 8 (2) was concentrated under reduced pressure. A mixture of 1.3 g of the obtained crystals and 17 ml of water was adjusted to pH 1.0 with 1M hydrochloric acid, and stirred at room temperature. After 4 hours, the generated crystals were collected by filtration to obtain 0.81 g of crystals. The filtrate was purified by ion exchange chromatography (AG50W-X8 cation exchange resin (Bio-Rad), developing solvent: 1M acetic acid) to obtain 0.08 g of crystals.
  • AG50W-X8 cation exchange resin Bio-Rad
  • This salt was converted into a free form using 1M hydrochloric acid in the same manner as in Example 8, (2), and converted into (1R, 2R, 3R, 5S, 6R) 2-spiro-5'-hydantoin-3-fluorobicyclo [3.1.0] 0.58 g of xan-6-carboxylic acid was obtained.
  • the filtrate was purified by ion-exchange chromatography (AG 50W-X8 cation exchange resin (Bio-Rad), developing solvent: 1 M acetic acid), and (1R, 2R, 3R, 5S, 6R) 0.07 g of hydantoin-1-fluorobicyclo [3.1.0] hexane-16-carboxylic acid was obtained.
  • Example 8 (3) similar to the (1R, 2R, 3R 3 5S ⁇ 6R) 2- spiro 5 'Hidantoin one 3- Furuorobishiku port [3.1.0] hexane one 6- carboxylic acid 0.58 g of Example 8 (3) To give 0.37 g of (1R, 2R, 3R, 5S, 6R) -2-amino-3-fluorobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid.
  • Metabolic glutamate receptor mGluR2 stable expression CHO cells were dialyzed with 10% dialyzed Eagle's medium containing fetal equine serum [1% Proline 50 units / ml, Penicillin 50 / g / ml 5 Streptomycin 2 mM, L- glutamine (added before use)] 1.26 x 1 04cells / well / 0.32d 96 well plate at a rate of 2 / 0.99 / d using a - seeded in Bok, 37 ° C, 5% C 0 2 2 days under culture was done.
  • L-CCG-I (2S, 1, S, 2, S) —21- (carboxycyclopropyl) glycine ne
  • mice Male ICR mice (body weight 23-32 g, Nippon Charlsliver) were used in groups of 11-12. The mice were placed in a cylindrical transparent measurement cage made of vinyl chloride (diameter 30 cms, height 30 cm) and acclimated for 90 minutes.
  • each compound shown in Table 2 was orally administered to the mouse, and 30 minutes later, methanephenamine was administered intraperitoneally at lmg / kg. Fifteen minutes later, the amount of locomotor activity of the mouse for 30 minutes was measured by counting using an automatic activity meter (S CANETZSV-10, Toyo Sangyo Co., Ltd.). Each of the compounds was suspended in 0.3% tween80-saline as a solvent.
  • N Number of animals in one group. * P ⁇ 0.01 Comparison with vehicle administration group
  • the fluorinated amino acid derivative of the present invention is useful as a medicament, and particularly useful as a metabotropic glutamate receptor agonist. Therefore, the present invention relates to psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, epilepsy, etc., for example, drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease It can be used for the treatment and prevention of neurological diseases such as dyskinesias associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders and head disorders.
  • psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, epilepsy, etc., for example, drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease
  • neurological diseases such as dyskinesias associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders and head disorders.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明細書 含フッ素アミノ酸誘導体 技術分野
本発明は、 医薬として有用な含フッ素アミノ酸誘導体に関し、 例えば、 精神分 裂病、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 てんかん等の精神医学的障 害、 さらに、 薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害 等の神経学的疾患の治療及び予防に有用である新規な含フッ素アミノ酸誘導体に 関する。 本明細書は、 日本国へ特許出願した特願平 1 0—1 5 4 4 4号に基づくもので あり、 この日本特許の記載内容は本明細書の一部として取り込まれる。 背景技術
'近年、 グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、 グルタミン酸受容 体には驚異的な数のサブ夕イブが存在することが明らかとなった。 現在、 グル夕 ミン酸受容体は、 受容体がイオンチャネル型構造を持つ 「ィオノト口ビック型」 及び、 受容体が G—タンパク質と共役している 「メタボトロビック型」 の 2つに 大きく分類されている （Science, 258, 597-603, 1992) 。 更に、 ィオノ トロビヅ ク受容体は薬理学的に N—メチルー D—ァスパラギン酸 （NM D A ) 、 ひ一アミ ノー 3—ヒドロキシ一 5—メチルイソキサゾ一ルー 4—プロビオネ一ト （AM P A) 及びカイネートの 3種類に分類され （Science, 258, 597-603, 1992) 、 メタ ボトロピック受容体はタイプ 1〜タイプ 8の 8種類に分類される （J.Neurosci. ,
13, 1372-1378, 1993; Neuropha匿 ol.， 34, 1-26， 1995) 。
メタボトロビックグル夕ミン酸受容体は薬理学的には 3つのグループに分類さ れる。 この中で、 グループ 2 (m G 1 u R 2 /mG 1 u R 3 ) は、 アデニルサイ クラーゼと結合し、 サイクリックアデノシン 1リン酸 （ c AM P ) のホルスコリ 刺激性の蓄積を抑制する (Trends Pharmacol . Sci . , 14, 13( 1993)) ことから、 グループ 2メ夕ボトロビックグル夕ミン酸受容体に作用する化合物は急性及び慢 性の精神医学的疾患及び神絰学的疾患の治療又は予防に有効なはずである。 そし て、 グループ 2メ夕ボトロビックグル夕ミン酸受容体に作用する物質としては、 特閧平 8— 1 8 8 5 6 1号公報に（ + )- ( 1S, 2S, 5R，6S )— 2 _アミノビシクロ [3.1. 0]へキサン一 2 , 6—ジカルボン酸が開示されている。
ところで、 フッ素原子は強い電子吸引性と高い脂溶性を付与する傾向を有して おり、 フッ素原子の導入された化合物は物性を大きく変える。 このため、 フッ素 原子の導入は化合物の吸収性、 代謝的安定性及び薬理作用に大きく影響を及ぼす 可能性がある。 しかし、 フッ素原子の導入は決して容易なことではない。 実際に、 特開平 8— 1 8 8 5 6 1号公報において、 （ + )- ( 1S，2S, 5 6S)— 2—アミノビシク 口 [3.1.0]へキサン一 2 , 6ージカルボン酸へのフッ素原子の導入は全く検討され ていない。 発明の開示
本発明の目的は、 上記した従来技術の現状に鑑み、 例えば、 精神分裂病、 不安 及びその関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 てんかん等の精神医学的障害、 並びに、 薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン 病、 筋硬直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的 疾患に治療効果及び予防効果を有する薬物であって、 特に絰ロ投与でグループ 2 メ夕ボトロビックグルタミン酸受容体に作用することのできる薬物を提供するこ とにある。
本発明者らは、 （ + )- ( 1S，2S, 5R, 6S)— 2—ァミノビシクロ [3.1.0]へキサン一 2，
6ージカルボン酸にフッ素原子を導入した含フッ素アミノ酸誘導体について鋭意 検討した結果、 グループ 2メ夕ボトロピックグルタミン酸受容体に経口投与で影 響を及ぼすことのできる新規含フッ素ァミノ酸誘導体を見出し、 本発明を完成し た。
すなわち、 本発明は、 式 [ I ]
Figure imgf000005_0001
[式中、 X 1は水素原子又はフッ素原子を示し、 R 1及び R 2は同一又は異なって水 素原子又は炭素数 1— 1 0のアルキル基を示す。 ] で表される 2—アミノー 3— フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2 , 6—ジカルボン酸誘導体、 その医薬上許 容される塩又はその水和物である。
本発明において、 炭素数 1— 1 0のアルキル基とは直鎖状、 分岐鎖状又は環状 のアルキル基であり、 直鎖状、 分岐鎖状アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1—ェチルプロビル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1—ェ チルブチル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基 などを挙げることができ、 また、 環状のアルキル基としては、 炭素数 3— 1 0の 環を含むアルキル基、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロプロ ビルメチル基、 シクロペンチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチル基などを挙 げることができる。
また、 本発明における医薬上許容される塩としては、 例えば、 硫酸、 塩酸、 燐 酸などの鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、 トリメチルァミン、 メチルァミンなどのァミンとの塩、 又はナトリウムイオン、 カリウムイオン、 力 ルシゥムイオンなどの金属イオンとの塩などを挙げることができる。 なお、 本発 明化合物は、 各種の溶媒和物として存在し得るが、 医薬としての適用性の面から は水和物が好ましい。
式 [ I ] で示される化合物の中で X 1が水素原子の場合は、 1、 2、 3、 5及び 6位に 5つの不斉炭素原子が存在する。 従って、 X 1が水素原子である本発明化合 物は、 光学活性体、 ラセミ体等の 2種のェナンチォマ一混合物及びジァステレオ マーの混合物どして存在できる。 更に、 X1がフッ素原子の場 、 1、 2、 5及ぴ 6位に 4つの不斉炭素原子が存在する。 従って、 X1がフッ素原子である本発明化 合物は、 光学活性体、 ラセミ体等の 2種のェナンチォマ一混合物及びジァステレ ォマーの混合物として存在できる。
式 [I] に示す化合物において好ましい X1は水素原子である。 さらに、 X1が水 素原子である場合には、 式 [I] に示す化合物は下記の立体化学配置を有するこ とがより好ましい。
Figure imgf000006_0001
また、 X1、 R1及び R2が水素原子の場合、 本化合物の光学異性体の中で最も好 ましい光学活性体は正の旋光性を有しており、 この絶対立体化学配置は、 本化合 物の合成前駆体である 2—スビロー 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボン酸 （R)— ( + )— 1—フエニルェチルアミン塩の X 線単結晶構造解析により、 1 S， 2 S， 3 S， 5R, 6 Sと決定された。
一方、 式 [I] において R1と R2の片方又は両方が水素以外を示す場合、 すな わちエステル体はグループ 2メ夕ボトロピックグル夕ミン酸受容体に影響を及ぼ さない。 しかし、 このエステル体は生体内でカルボン酸に加水分解され、 グルー プ 2メ夕ボトロピックグル夕ミン酸受容体に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。 このように、 本発明化合物のエステル体はプロドラッグとして機能するため、 極 めて有用である。 式 [I] の化合物は、 以下に示す各反応式に従って製造することができる。 下 記の反応式中、 IT、 R X1は前記と同様であり、 R3と R4は同一又は異なって 炭素数 1— 1 0の低級アルキル基を示し、 Yは一般的なァミノ基の保護基 （PR0T ECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. . WU TS著 参照） を示す。 ます、 下記反応式に示されるように、 出発物質であるケトン体 （ 1 ) の所定の 位置に 1又は 2のフッ素原子が導入される。
Figure imgf000007_0001
光学活性体、 ラセミ体等の 2種のェナンチォマー混合物又はジァステレオマー の混合物であるモノフッ化化合物（2 )は、 対応する光学活性体、 ラセミ体等の 2 種のェナンテオマー混合物又はジァステレオマーの混合物であるケトン体（ 1 )を 一旦エノールシリルエーテル体又はエノールエステル体とした後、 フッ素化試薬 と反応させるか、 或いはケトン体（ 1 )に直接、 フッ素化試薬を反応させることに よって得ることができる。 また、 光学活性体、 ラセミ体等の 2種のェナンチォマ —混合物又はジァステレオマーの混合物であるジフッ化化合物（ 3 )は、 モノフッ 化化合物（ 2 )を一旦エノールシリルエーテル体とした後フッ化試薬と反応させる か、 モノフッ化化合物（ 2 )に直接フヅ化試薬と反応させるか、 或いはケトン体 ( 1 )に 2当量以上のフッ素化試薬を反応させることによって得ることができる。 ここで、 エノ一ルシリルエーテル体の製造は、 ケトン体（ 1 )に、 例えばテトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 トルエン、 ベンゼンなどの 炭化水素類、 メタノール、 tーブ夕ノールなどのアルコール類、 Ν , Ν—ジメチル ホルムアミ ド等の不活性溶媒中、 例えば η—ブチルリチウム、 s—プチルリチウ ムなどのアルキルリチウム類、 例えばリチウムピストリメチルシリルアミ ド、 力 リウムビス トリメチルシリルアミ ド、 ナトリウムアミ ドなどの金属アミ ド類、 例 えば水素化ナトリウムなどの水素化金属類、 又は、 例えばトリェチルァミン等の アミン類等の塩基の存在下、 例えばクロロトリメチルシラン、 クロ口 t一ブチル ジメチルシラン等のシリル化剤を反応させることによって行うことができる。 こ こでの反応温度は 1 0 0 °C以下が好ましく、 更に一 7 8 °Cから室温がより好まし い
また、 ェノールエステル体の製造は、 上記シリル化剤を、 例えば無水酢酸等の 酸無水物、 例えばプロピオニルクロライ ド等の酸ハラィ ド、 又は、 例えば酢酸等 のカルボン酸とエトキシカルボニルクロライ ド等のアルコキシカルボニルハライ ドから調製される混合酸無水物等に代えることにより、 エノ一ルシリルエーテル 体の製造と同様に行うことができる。
フッ素化試薬としては、 例えば、 N—フルォロピリジニゥムトリフラート、 N 一フルオロー N— t —ブチルベンゼンスルホンアミ ド、 N—フルォロサッカリン スルタム、 N—フルォロビス （ベンゼンスルホン） イミ ド、 N—フルオロー o— ベンゼンスルホンイミ ドなどの N—フルォロ型フッ素化剤、 フッ素、 フッ化水素、 酸性フッ化カリウム （H K F 等の無機フヅ化化合物、 C 1 03 F、 又は C F 3 C O O F等を使用することができる。
ここで、 直接フッ素化試薬を反応させる態様としては、 ケトン体（ 1 )に、 例え ばテトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テルなどのェ一テル類、 トルエン、 ベンゼ ンなどの炭化水素類、 メタノール、 tーブ夕ノールなどのアルコール類、 N，N— ジメチルホルムアミ ド等の不活性溶媒中、 例えば n—ブチルリチウム、 s—プチ ルリチウムなどのアルキルリチウム類、 例えばリチウムビストリメチルシリルァ ミ ド、 ナトリウムアミ ドなどの金属アミ ド類、 例えば水素化ナトリウムなどの水 素化金属類、 又は、 例えばトリェチルァミン等のアミン類等の塩基の存在下、 反 応温度を好ましくは 1 0 0 °C以下で、 より好ましくは一 7 8 °Cから室温で、 上記 したようなフッ素化試薬を反応させる態様が好ましい。
このようにして得られた、 光学活性体、 ラセミ体等の 2種のェナンチォマー混 合物又はジァステレオマーの混合物であるモノ又はジフッ素化化合物（4 )は、 下 記反応式に示すように、 例えば、 ストレッカーアミノ酸合成 （Strecker Amino A cid Synthesis) (Ann. , 75,27( 1850) ; 915349( 1850)) 、 ブヅヘラ—-ベルグス反 応 （Bucherer-Bergs Reaction) (J.Prakt.Chem. , 140,69( 1934)) 又はこれらの変 法によって得られたアミノシアニド誘導体又はヒダントイン誘導体等を加水分解 することによって、 本発明化合物である対応する光学活性体、 ラセミ体等の 2種 の土ナンチォマー混合物又はジァステレオマーの混合物である含フッ素アミノ酸 誘導体（ 5 )とすることができる。
Figure imgf000009_0001
(4) (5) 具体的には、 モノ又はジフヅ化合物（4)は、 例えば、 シアン化ナトリウム又は シアン化力リウム及び炭酸アンモニゥムと、 例えばエタノールなどのアルコール 類又はアルコール類と水の混合溶媒中、 好ましくは 30°C〜50°Cで 1日〜 2日 反応することにより、 合成中間体であるヒダントイン誘導体とすることができる 前記ヒダントイン誘導体は、 続いて、 例えば水酸化ナトリウムなどの塩基、 或い は塩酸、 硫酸等の酸によって、 例えばエタノールなどのアルコール類、 ジォキサ ンなどのェ一テル類、 アセトンなどのケトン類、 又は水などの不活性溶媒中加水 分解することによって、 本発明化合物である含フッ素アミノ酸誘導体（ 5 )とする ことが可能である。 下記式に示すように、 （ 1 SR, 5RS,6 SR)-( 1 )で示されるケトン体に 1 つのフッ素原子が導入されたモノフッ化化合物 （前出の （2) 参照） のブッヘラ 一—ベルグス反応によって得られる、 （ 1 SR, 5RS, 6 SR)— (6)で示される ヒダントイン誘導体は、 例えばシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー や再結晶などの一般的な手法によって、 （ 1 SR, 2 SR, 3 SR， 5 RS, 6 SR) 、 ( 1 SR, 2 SR, 3RS, 5RS， 6 SR) 、 （ 1 SR, 2 RS, 3 SR， 5R S， 6 SR) 、 （ 1 SR, 2RS, 3RS, 5RS, 6 SR) の 4つ のジァステレオマ一に分離することが出来る。 .
更に、 この 4つのジァステレオマーは、 それそれ、 そのエステル部位を加水分 解して （7) で示されるカルボン酸誘導体とした後、 例えば塩基性キラル分割剤 を用いた分割等の一般的な分割を行うことによって、 （1 S, 2 S, 3 S, 5R, 6 S) 、 （ 1R， 2R, 3R， 5 S, 6R) 、 ( I S, 2 S, 3R, 5 R, 6 S)―、 （1R, 2R， 3S， 5 S， 6R) 、 (I S, 2R， 3S， 5R， 6 S) ヽ ( 1R, 2 S， 3 , 5 S, 6R) 、 (I S, 2R, 3R， 5 R， 6 S) 、 ( 1 R, 2 S, 3S， 5S， 6R) の 8つのェナンチォマ一 （8) に分割できる。 そ して、 これらのェナンチォマ一 （8) は、 そのヒダントイン部位を加水分解によ つて、 本発明化合物である 8つの光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体 （ 9) とす ることができる。
Figure imgf000010_0001
(1 SR,2SR，3SR,5RS，6SR)-(6) (1 SR,2SR,3SR,5RS,6SR)-(7) (1 SR,2SR,3RS,5RS,6SR)-(6) (1 SR,2SR,3RS,5RS,6SR)-(7) (1 SR,2RS,3SR,5RS,6SR)-(6) (1 SR,2RS，3SR,5RS,6SR)-(7) (1 SR,2RS,3RS,5RS,6SR)-(6) (1 SR,2RS,3RS,5RS,6SR)-(7)
(1
(1
(1
(1
(1
(1
(1
(1
Figure imgf000010_0002
ここで、 塩基性キラル分割剤としては、 例えば（+ )又は（一）一 1一フエニルェ チルァミン、 （+ )又は（一）一 2—アミノー 1—ブ夕ノール、 （+ )又は（一）ーァラ ニノ一ル、 ブルシン、 シンコニジン、 シンコニン、 キニン、 キニジン、 デヒドロ アビェチルァミン等の光学活性なアミン類を使用することができる。
一方、 本発明化合物の 1つである、 2つのフッ素原子を含有する 4つの光学活 性な （ 1 S, 2 S, 5R, 6 S) 、 （1R， 2R, 5 S, 6R) 、 (I S, 2R: 5R， 6 S) 、 （1R, 2 S, 5 S， 6R) —含フッ素アミノ酸誘導体 （12) は、 下記式に示すように、 （ 1 SR， 5RS, 6 SR)— ( 1 )を出発原料にして上記 の場合と同様にフッ素化、 ヒダントイン化、 ジァステレオマー （10) の分離、 エステル部位の加水分解による誘導体 （11) の生成、 分割及びヒダントイン部 位の加水分解を行うことによって合成することができる。
Figure imgf000011_0001
(1SR,2SR,5RS,6SR)-(10) (1SR,2SR,5RS,6SR)-(11)
(1SR,2RS,5RS,6SR)-(10) (1SR,2RS，5RS,6SR)-(11)
(1
1
1
(1
Figure imgf000011_0002
なお、 1つのフッ素原子を有する、 （ 1 SR, 5 R S， 6 SR)—（ 2 )で示される モノフッ化化合物は、 下記式に示されるように、 一般的な手法によるジァステレ ォマーの分離、 エステル部位の加水分解及び分割を行うことにより、 （1 S， 3
S, 5R, 6 S)、 （1R， 3R, 5 S, 6 R)、 （I S, 3R5 5R， 6 S) . ( 1R, 3 S， 5 S, 6R) の 4つの光学活性なケトカルボン酸 （13) とする ことができる。
3
(1 S (2)
(2)
Figure imgf000012_0001
(1SR,3SR,5RS,6SR)-(13) (1S,3S,5R,6S)-(13)
(1SR,3RS，5RS,6SR)-(13) (1R,3R,5S,6R)-(13)
(1S,3R,5R,6S)-(13)
(1R,3S,5S,6R}-(13)
したがって、 4つの光学活性なケトカルボン酸（ 13 )について直接、 或いはそ のエステル化後に、 式 （5) により示した化合物の合成の場合と同様の操作を行 い、 また、 更にジァステレオマ一の分離を行うことによつても、 光学活性な本発 明化合物である含フッ素ァミノ酸誘導体を製造することができる。
また、 下記式に示されるように、 2つのフッ素原子を有する （I S, 5R, 6 S)、 （1R， 5 S， 6 R) の 2つの光学活性なケトカルボン酸 （14) は、 2 つのフッ素原子を有する（ 1 SR，5RS,6 SR)—（3 )で示されるケトン体から、 式 （13) により示した化合物の合成の場合と同様の操作、 すなわち、 エステル の加水分解及び分割によって得ることができる。 ( 1 S
Figure imgf000013_0001
(1S,5R,6S)-(14)
(1R,5S,6R)-(14)
したがって、 2つの光学活性なケトカルボン酸（ 14)について直接、 或いはェ ステル化後に、 式 （5) により示した化合物の合成の場合と同様の操作を行い、 更にジァステレオマーの分離を行うことによつても光学活性な本発明化合物であ る含フッ素アミノ酸誘導体を製造することができる。 ところで、 下記式に示されるように、 式（ 6)で示される光学活性体、 ラセミ体 等の 2種のェナンチォマー混合物又はジァステレオマーの混合物として存在する 本発明化合物である含フッ素アミノ酸は、 アミノ基を Yで示される保護基で保護 した後、 R3— X2又は R4— X2で示されるアルキルハライド、 もしくは R3— 0H 又は R4—OHで示されるアルコールを用いて一般的な方法にてエステル化し、 ァ ミノ基の保護基を除去することによって、 式（ 15)で示される本発明化合物であ る含フヅ素アミノ酸エステルに誘導することができる。 X1 I
Figure imgf000014_0001
(6) (15)
Figure imgf000014_0002
(16) (17) ここで、 ァミノ基の保護、 エステル化及びアミノ基の脱保護は、 PROTECTIVE G ROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M.WUTS著に示さ れるような一般的な方法で実施可能である。
更に、 式（ 1 5 )で示される含フッ素アミノ酸エステル、 又は、 式（ 1 7 )で示さ れる N—保護含フヅ素アミノ酸エステルの各ジァステレオマーは、 例えばシリカ ゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶などの一般的な手法によって 分離することが出来る。 また、 式（ 1 5 )の各ジァステレオマーは、 例えば酸性キ ラル分割剤を用いた分割等の一般的な分割方法によって各ェナンチォマ一に分割 できる。
ここで、 酸性キラル分割剤としては、 （+ )又は（一）ージ一 p—トルオルィル酒 石酸、 （+ )又は（一）—ジベンゾィル酒石酸、 （+ )又は（―）—酒石酸、 （+ )又は (―)一マンデル酸、 （+ )又は（一）一しょうのう酸、 又は（+ )又は（一）—しょうの うスルホン酸等の光学活性な有機酸類を使用することが可能である。 本発明化合物は 1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、 賦形剤又は希 釈剤と組み合わされて医薬的製剤とされることができる。 前記担体、 賦形剤及び 希釈剤の例には、 水、 乳糖、 デキストロース、 フラクト一ス、 ショ糖、 ソルビト —ル、 マンニトール、 ポリエチレングリコ一ル、 プロピレングリコール、 でんぷ ん、 ガム、 ゼラチン、 アルギネート、 ケィ酸カルシウム、 リン酸カルシウム、 セ ルロース、 水シロップ、 メチルセルロース、 ポリビニルビ口リ ドン、 アルキルパ ラヒドロキシベンゾェ一ト、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 グリセリン、 ゴマ油、 オリ一ブ油、 大豆油などの各種油が含まれる。
本発明化合物は、 これらの担体、 賦形剤又は希釈剤、 そして、 必要に応じて一 般に使用される増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 pH調整剤、 溶解剤などの添加剤が混 合された上で、 常用の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 軟膏剤、 注射剤、 皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、 特にグループ 2メ夕ボトロピックグル夕ミン酸受容体作用薬として調製されるこ とができる。 本発明の化合物は成人患者に対して 0. 01〜500mgを 1日 1 回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、 使用の容易 性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。 なお、 この投与量は治療 対象となる疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状などにより適宜増減することが 可能である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。 ただし、 それによ つて本発明をこれらの例のみに限定するものでないことは云うまでもない。 実施例 1
(1SR,3RS,5RS,6SR)ェチル 3—フルォロ一 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン 一 6—カルボキシレート、 及び（15 3311，51^，631 ェチル 3—フルオロー 2—才 キソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一トの合成 窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウム 30.9ml ( 1.54 Mへキサン溶液） と 1,1,1,3，3，3—へキサメチルジシラザン 7.50 gから調製したリチウムビストリ メチルシリルアミ ドのテトラヒドロフラン 15 Oml中に、 一 75°Cでテトラヒ ドロフラン 15 Omlに溶解した（1SR,5RS，6SR)ェチル 2—ォキソビシクロ [3. 1.0]へキサン一 6—カルボキシレート 6.60 gを滴下した。 この温度で 1時間攪 拌じた後、 クロロトリメチルシラン 7.5mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反 応溶液を減圧下濃縮後、 残渣に無水へキサンを加え、 生じた無機塩を濾別し、 濃 しこ。
残渣を塩化メチレン 66mlに溶解し、 N—フルォロベンゼンスルホンィミ ド 15.0 O gを加え、 室温で 1 6.5時間攪拌した。 反応溶液を水で 2回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 減圧下、 濃縮した。 残渣をクロ マトグラフィ一 （シリカゲル： ヮコゥゲル (和光純薬製)、 展開溶媒：へキサン一 塩化メチレン—酢酸ェチル = 60 : 4 : 1) で精製し、 （1SR，3RS,5RS，6SR)ェチル
3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一トと (1SR，3SR，5RS,6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン - 6一カルボキシレートの混合物を 4.30 g得た。
1 H— N M R ( CDC 13 ) d ( ppm)； 1.28 ( 3Hx3/ , t , J=7.2Hz )， 1.29 ( 3Hxl/4， t， J=7 · 2H z)，2.; -2.79(5H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.51(lHxl/4，dd,J=51Hz,8.1Hz),4.58 (lHx3/45dt5J=51Hz, 8.1Hz)
MS(FAB)(Pos)m/e ； 187(M++ 1 ) 実施例 2
(1SR，3RS,5RS,6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン 一 6—カルボキシレート、 及び（1SR,3SR,5RS,6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォ キソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートの合成 窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウム 1.5ml ( 1.54 Mへキサン溶液） と 1, 1，1,3,3，3—へキサメチルジシラザン 0.38 gから調製したリチウムビストリメ チルシリルアミ ドのテトラヒドロフラン 6 ml中に、 一 Ί 5°Cでテトラヒドロフ ラン 6 m 1に溶解した（1SR，5RS,6SR)ェチル 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン - 6—カルボキシレート 0.20 gを滴下した。 この温度で 45分間攪拌した後、 N—フルォロベンゼンスルホンィミ ド 0.75 gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を水で 2回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 減 圧卞、 濃縮した。 残渣をクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル（和光純薬 製）、 展開溶媒：へキサン—塩化メチレン一酢酸ェチル = 60 : 4 : 1) で精製し、 (1SR，3RS,5RS，6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン 一 6—カルボキシレートと（1SR，3SR,5RS,6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソ ビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートの混合物を 0.08 g得た。
1H-NMR(CDCl3)5(ppm)； 1.28(3Hx3/4， t， J=7.2Hz)， 1.29(3Hxl/4，t, J=7.2H z)，2.:U-2.79(5H，m),4.18(2H,q，J=7.2Hz)，4.51(lHxl/4,dd，J=51Hz,8.1Hz),4.58 (lHx3/4，dt,J=51Hz, 8.1Hz)
MS(FAB)(Pos)m/e ； 187(M++ 1 ) 実施例 3
(1SR,5RS,6SR)ェチル 3，3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボ キシレ一卜の合成 窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウム 30.9ml ( 1.54 Mへキサン溶液） と 1，1，1,3,3,3—へキサメチルジシラザン7.50 gから調製したリチウムビストリ メチルシリフレアミ ドのテトラヒドロフラン 15 Oml中に、 一75° Cでテトラ ヒドロフラン 15 Omlに溶解した（1SR,5RS,6SI ェチル 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボキシレート 6.60 gを滴下した。 この温度で 1時 間攪拌した後、 クロロトリメチルシラン 7.5mlを加え、 室温で 1時間攪拌した c 反応溶液を減圧下濃縮後、 残渣に無水へキサンを加え、 生じた無機塩を濾別し、 濃縮した。 残渣を塩化メチレン 66mlに溶解し、 N—フルォロベンゼンスルホ ンイミ ド 15.00 gを加え、 室温で 16.5時間攪拌した。 反応溶液を水で 2回 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 減圧下、 濃縮した。 残 渣をクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル（和光純薬製)、 展開溶媒：へ キサン—塩化メチレン—酢酸ェチル =60 : 4 : 1) で精製し、 （1SR，5RS，6SH)ェ チル 3, 3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一トを 0.0 2 g得た。 ' H-NMRiCDChi^ippm)； 1.30(3H,t3 J=7.1HZ),2.42-2.80(5H,ID)34.20(2H, q,J=7.1Hz)
MS (Ion Spray) (Nega)m/e ； 203(M+— 1 ) 実施例 4
(1SR，5RS,6SR)ェチル 3，3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボ キシレートの合成 窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウム 5.Oml ( 1.54 Mへキサン溶液） と 1, 1,1, 3,3， 3—へキサメチルジシラザン 1.40 gから調製したリチウムビス卜リメ チルシリルアミ ドのテトラヒドロフラン 26 ml中に、 -Ί 5°Cでテトラヒドロ フラン 6.5 m 1に溶解した実施例 1で合成した化合物 1.3 gを滴下した。 この 温度で 1時間攪拌した後、 クロロトリメチルシラン 1.3 mlを加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 残渣に無水へキサンを加え、 生じた無機 塩を濾別し、 濃縮した。
残渣を塩化メチレン 1 3mlに溶解し、 N—フルォロベンゼンスルホンィミ ド 3.30 gを加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を水で 2回洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 減圧下、 濃縮した。 残渣をクロマトグラ フィ一 （シリカゲル：ヮコゥゲル（和光純薬製)、 展開溶媒：へキサン一塩化メチ レン一酢酸ェチル = 60 : 4 : 1) で精製し、 （1SR,5RS,6SR)ェチル 3, 3—ジフル ォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートを 0.34 g得た。
1H-NMR(CDC13)5(PPID)； 1.30(3H，t， J=7.1Ηζ),2·42- 2.80(5H，m)，4.20(2H, q3J=7.1Hz)
MS (Ion Spray )(Nega)m/e ； 203(M+— 1 ) 実施例 5
(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)ェチル 2—スピロ— 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロ ビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート、 （1SR,2SR，3RS,5RS，6SR)ェチ ル 2—スピロ一 5 '―ヒダントインー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート、 及び（1811,2&5,3^，51^，681 ェチル 2—スビ口一 5 '—ヒ ダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートの合 成
(1SR,3RS,5RS，6SR)ェチル 3—フルォロ一 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン - 6—カルボキシレートと（ 11，3511,51^，651 ェチル 3—フルオロー 2—ォキソ ビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボキシレートの混合物 4.84 gを、 水 26 mlとエタノール 38 mlの混合溶液に溶解し、 炭酸アンモニゥム 6.2 5 gとシ アン化力リウム 1.86 gを加え 35° Cで 37時間攪拌した。 反応混合物を室温 まで冷却後水 31mlを加え、 更に氷冷下 2.5時間攪拌し生じた結晶を濾取し、 2.10 gの第 1結晶を得た。 濾液に氷泠下濃塩酸を加え pHを 1.0に調整し、 生成した結晶を濾取し、 2.00 gの第 2結晶を得た。
第 1結晶をクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル（和光純薬製)、 展開 溶媒： クロ口ホルム一メタノール- 100 : 1) に付し、 低極性ジァステレオマ —を 0.6 1 gと極性ジァステレオマ一 A (極性ジァステレオマ一 Bを約 25%を 含む、 極性ジァステレオマー Aと極性ジァステレオマ一 Bの Rf値は同じ） 0.5 5 gに分離した。
低極性ジァステレオマー 0.6 l gを水一エタノール = 1 ： 1の混合溶液より再 結晶し、 （1SR,2SR，3SR,5RS,6SR)ェチル 2—スピロー 5 '―ヒダントイン— 3—フ ルォロビシクロ [3.1.0]へキサン _ 6—カルボキシレートを 0.52 gを得た。
'H— NMIKDMSO- d6)5(ppm)； 1.19(3H，t，J=7.0Hz)， 1.95- 2.46(5H，m), 4.06(2 H，q,J=7.0Hz),4.81(lH，dd,J=52Hz,5.1Hz)，8.44(lH,s),10.91(lH，s)
MS(E I )m/e ； 256 (M+) また、 極性ジァステレオマー A 0.55 gを水—エタノール = 1 ： 1の混合溶 液より再結晶し、 （1SR，2SR，3RS,5RS，6SR)ェチル 2—スピロ一 5 '—ヒダントイン 一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート 0.37 gを得 た。
'Η— NMR(DMS0- d6)6(ppm) ； 1.18(3H，t,J=7.1Hz)， 1.85- 2.43(5H,m),4.05(2 H,q,J=7.1Hz)，4.70(lH，dt,J=52Hz,8.0Hz),8.21(lH,s)，10.83(lH,s)
MS(E I )m/e ; 256 (M + ) 一方、 第 2結晶を酢酸ェチルで洗浄し不溶物を濾別後濾液を減圧下濃縮し、 残 渣を水—エタノール = 1 ： 1で 2回再結晶した。 この 2回の再結晶濾液を減圧下 濃縮し、 残渣をクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル（和光純薬製)、 展 開溶媒： クロ口ホルム一メタノール = 100 ： 1) に付し前記低極性ジァステレ ォマーを完全に除去した。 得られた極性ジァステレオマー B (極性ジァステレオ マー Aを約 10%を含む） の結晶 0.2 5 gを水一エタノール = 1 ： 1で再結晶を 行い、 、 （1SR,2RS,3RS，5RS，6SR)ェチル 2—スピロ— 5 '—ヒダントインー 3—フ ルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートを 0.18 g得た。
'H— NMR (画- d6)(5(ppm)； 1.18(3H，t,J=7.1Hz)，1.8 2.17(4H，m)，2.36(l H，dd，J=13Hz,7.2Hz),3.95-4.11(2H，m),4.90(lH,ddd,J=51Hz，8.9Hz, 7.2Hz), 8.54 (1H,S)，10.87(1H，S)
MS(E I )m/e ; 2 56 (M + ) なお、 上記と同様にして下記の化合物を合成した。
(1SR，2SR,5RS,6SR)ェチル 2—スビロー 5 '—ヒダントイン一 3,3—ジフルォロ ビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート
1H-NMR(D S0-d6)d(ppm)； 1.19(3H,t, J=7.0Hz)， 1.85- 1.89(lH，m)，2.00- 2. 08(lH,m)，2.15- 2.27(lH，m),2.33-2.50(lH，m)，2.55- 2.86(lH,Bi)，4.07(2H，q，J=7.0 Hz),8.49(lH,m)
MS(E I )m/e ； 274(M + ) i
実施例 6
(1SR32SR,3RS,5RS,6SR)- 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン 一 2 , 6—ジカルボン酸の合成
(1SR，2SR,3RS，5RS,6SR)ェチル 2—スピロ一 5 '―ヒダントイン一 3 -フルォロ ビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボキシレート 30 Omgを 3M水酸化ナトリ ゥム水溶液 2.5 mlに溶解し、 16時間加熱還流した。 反応溶液を室温まで冷却 後、 ガラスフィルタ一で濾過し、 濾液を濃塩酸で pH 3にした後、 イオン交換ク 口マトグラフィー （AG 1— X8 陰イオン交換樹脂（B i o— Rad)、 展開溶 媒： 0.1M酢酸〜3M酢酸） で精製し、 （1SR,2SR,3RS，5RS，6SR)— 2—ァミノ— 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2 , 6—ジカルポン酸を 5 1 mg得た。
'H-NMR(TFA-d)5(ppm)； 2.23-2.24(lH,m)32.56-2.96(4H,m)35.15(lH,dt3 J=52Hz， 7.5Hz)
MS(C I )m/e ； 204(M++ 1 ) なお、 上記と同様にして下記の化合物を合成した。
(1SR,2SR,5RS,6SR)- 2—ァミノ一 3，3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2,6—ジカルボン酸
— NMR(TFA-d)(5(ppm)； 2.46(lH3brs),2.63-2.90(3H,m)53.01-3.12(1H, m)
MS(C I )m/e ； 222 (M++ 1 ) 実施例 Ί
(1SR52S ,3SR35RS,6SR)- 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン - 2 , 6—ジカルボン酸の合成 (1SR，2SR，3SR,5RS，6SR)ェチル 2—スピロ— 5 '—ヒダントイン— 3—フルォロ ビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一ト l O Omgを 60 %硫酸水溶液 1.5mlに溶解し、 140°Cで 12時間加熱した。 反応溶液を室温まで冷却後、 5 M水酸化ナトリウム水溶液で p H 8にした後、 イオン交換クロマトグラフィー (AG 1 -X8 陰イオン交換樹脂 （B i o— R ad) 、 展開溶媒： 0.1 M酢酸 〜2M酢酸） で精製し、 （lSR,2SR，3SR,5ilS,6SEl)— 2—アミノー 3—フルォロビシ クロ [3.1.0]へキサン一 2，6—ジカルボン酸を 2 Omg得た。
JH— NMR(TFA-d) 5(ppm)； 2.49(lH,brs)，2.59- 3.06(4H,m)，5.40(lH,dd, J=5 2Hz35.3Hz)
MS(C I )m/e ； 204(M++ 1 ) なお、 上記と同様にして下記の化合物を合成した。
(1SR,2 S33RS35RS,6SR)- 2—ァミノ— 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン ー2，6—ジカルボン酸
— NMR(TFA-d)c5(ppm)； 2.33(lH3brs),2.54-2.89(4H,m)35.42-5,59(lH, m)
MS(C I )m/e ； 204(M + + 1 ) 実施例 8
(1S52S,3S,5R,6S)- 2—ァミノ一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2，6— ジカルボン酸の合成
( 1 ) (1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)ェチル 2—スビロー 5 '—ヒダントイン一 3—フ ルォロビシクロ [3, 1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一ト 2.20 gと 2 M水酸化 ナトリウム 17mlの混合物を室温で攪拌した。 2時間後、 濃塩酸を加え pHを 1.0に調整した。 生成した結晶を濾過により単離し、 乾燥して（1SR,2SR,3SR,5II S，6SR)2—スピロー 5 '―ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン - 6—カルボン酸を 1.8 1 g得た。
1 H— N M R ( DMSO-de )(5(ppm)； 1.85-2.44( 5H, m ) , 4.80( 1H, dd3J=52Hz， 5.3Hz ) , 8.44(lH,s),10.88(lH,s),12.30(lH，brs)
MS(FAB)(Nega)m/e ； 227(M+_ 1 )
( 2 ) (1SR，2SR,3SR，5RS，6SR) 2—スピロー 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロ ビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—力ルボン酸 1.80 gをアセトン ：水 = 8 ： 5の 混合溶液 26ml中 55°Cで攪拌し、 （ R)— ( + フエニルェチルァミン 0. 96 gを加えた後、室温で 15時間 攪拌した。生成した結晶を濾過し、 （R)— ( + )1—フエニルェチルァミン塩 1.30 gを得た。 なお、 濾液は実施例 9におい て使用した。
次に、 この塩 1.20 gを水 1 5mlに懸濁し、 1 M塩酸を用いて pHを 1.0 に調整し、 室温で 14時間攪拌した。 生成した結晶を濾過により単離し（1S，2S，3 S,5R,6S)2—スピロ一 5 '—ヒダントインー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサ ン一 6—カルボン酸 0.65 gを得た。 更に濾液はイオン交換クロマトグラフィ一 (AG50W-X8 陽イオン交換樹脂（B i o— Rad)、 展開溶媒： 1 M酢 酸） で精製し、 （1S，2S,3S，5R，6S)2—スピロ一 5'—ヒダントインー 3—フルォロ ビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—力ルボン酸を 0.06 g得た。
22 [a] D= + 36.84(c = 0.20,MeOH)
(3) (1S，2S,3S，5R,6S)2—スピロ一 5 '—ヒダントインー 3—フルォロビシク 口 [3.1.0]へキサン一 6—カルボン酸 0.60 gを 60%硫酸水溶液 10 m 1に溶 解し、 140°Cで 2日間攪拌した。 反応溶液を室温まで冷却後、 5M水酸化ナト リウム水溶液で pH 8にした後、 イオン交換クロマトグラフィー（AG 1— X 8 陰イオン交換樹脂 （B i 0— Rad) 、 展開溶媒： 0.1 M酢酸〜 2M酢酸） で精 製し、 （1S,2S，3S，5R,6S)— 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2, 6—ジカルボン酸を 0.34 g得た。
22 [ ] D= + 58.6 l(c = 0.20, 1 N HC 1 ) 実施例 9
(1R,2R,3R，5S,6R)— 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2,6 ージカルボン酸の合成
(1) 実施例 8(2)の濾液を減圧下、 濃縮した。 得られた結晶 1.3 gと水 17 mlの混合物を 1M塩酸を用いて pHを 1.0に調整し、 室温で攪拌した。 4時間 後、 生成した結晶を濾取し 0.81 gの結晶を得た。 濾液はイオン交換クロマトグ ラフィ一 （AG50W-X8 陽イオン交換樹脂（B i o— Rad)、 展開溶媒： 1M酢酸） で精製し、 0.08 gの結晶を得た。
( 2 ) 前記 2つの結晶を合わせ（ 0.89 g)、 アセトン：水 =8 ： 5の混合溶液 13mlをカロえ、 55°Cで攪拌した。 この溶液に（ S )— (—）一 1—フエニルェチル ァミン 0.47 gを加えた後、 室温で 15時間攪袢した。 生成した結晶を濾過し、 (R)— (— )— 1—フエニルェチルァミン塩を 1.10 g得た。
この塩を実施例 8の（ 2 )と同様に 1M塩酸を用いてフリー体とし、 （1R，2R，3R， 5S，6R)2—スピロ一 5 '—ヒダントインー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン ー6—力ルボン酸 0.58gを得た。 濾液をイオン交換クロマトグラフィー （AG 50W-X8 陽イオン交換樹脂（B i o— Rad)、 展開溶媒： 1 M酢酸） で精 製し、 （1R，2R,3R，5S，6R) 2ースビロー 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボン酸を 0.07 g得た。
22 [a] D = -37.52(c = 0.205MeOH)
( 3 )(1R,2R,3R35S}6R) 2—スピロ一 5 'ーヒダントイン一 3—フルォロビシク 口 [3.1.0]へキサン一 6—カルボン酸 0.58 gを実施例 8の（ 3)と同様に反応し、 (1R，2R,3R,5S，6R)— 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサンー2，6— ジカルボン酸 0.37 gを得た。
22 [a] D = - 59.36 (c = 0.2 Ο,ΙΝ HC1) ό
驟例 1 (被検薬の cAMP蓄積に及ぼす効果）
代謝型グルタメ—ト受容体 mGluR2安定発現 CHO細胞を、 1 0%透析 馬胎児血清含有ダルべッコ改変イーグル培地 [ 1 %Proline 50units/ml,Penicil lin 50/g/ml5 Streptomycin 2mM,L- glutamine (用時添加） ] を用いて 1.26 x 1 04cells/well/0.32d2/150/dの割合で 96穴プレ—卜に播種し、 37°C、 5 %C 02下で 2日間培養を行った。 その後、 い Ghitaiiine free培地に交換し、 4時間後 に上清を吸引除去し、 150 1の PB S( + )— I BMXdOmM PBS(-)，lmM MgC l2，lmM CaCl2,lmM IBMX)を添加して、 20分間、 37°C、 5%C02存在下でイン キュベーシヨンを行った。 再び上清を吸引除去し、 60 1の 10— 5M Forsk olin、 10— 10〜 10— 4Mの表 1に示す被検体を含有した P B S ( + )— I B MXを添加して 15分間、 37°Cで 5 %C02存在下ィンキュベーシヨンを行い、 Forskolin刺激 c AMP蓄積量に対するァゴニストの抑制効果の検討を行った [コ ントロールは、 Forskolinと化合物無添加の条件とした。 （Tanabe et al3 Neuron, 8,169-179(1992)) ] 。 100〃 1の氷冷エタノールを添加して反応停止し、 上清 を別のプレートに全量回収した後、 ェパポレー夕一で常温乾固し、 — 20°Cで保 存した。 乾固したサンブルは、 cAMP EIA kit (アマシャム社） を用いて c A MP量を定量した。 各 c AMP量からコントロールの値を差し引いた。 10— 5 Mの Forskolinで刺激を行ったときの c AMP蓄積を 50 %抑制する被検薬の濃度 ED 5。値を求めた。 結果を表 1に示す。
被検薬 ED5 o(nM)
〇
C o m p .1 23 .6 5
C o mp .2 53 .5 4
L Y354740 18 .7 4
G lut ama t e 8770
D CGIV 98 .2 8
(1S,3R)-ACPD 1500
121 .0 4
C omp .1 ： (1S，2S,3S,5R，6S)— 2—ァミノ一 3—フルォロビシクロ [3.1.0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸
C omp .2 ： (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)- 2ーァミノ一 3—フルォロビシクロ [3. 1.0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸
LY354740 ： ( + )— (1S，2S,5R,6S)— 2—ァミノビシクロ [3.1.0]へキサ ンー 2 , 6—ジカルボン酸
D CGIV： (2S，2'R，3，R)— 2—（ 2， ， 3， ージカルボキシシクロプロピル）グ リシン
(1S,3R)ACPD ： (1S,3R)— 1—アミノシクロペンタン一 1 , 3—ジカルボン
L-CCG- I ： (2S，1，S，2，S)— 2一（カルボキシシクロプロピル）グリシン n e
5
^驟例 2 (マウスのメタンフエタミン運動過多に及ぼす効果）
雄性 I CR系マウス （体重 23— 32 g、 日本チヤ一ルスリバ一） を 1群 11 〜12匹用いた。 マウスは塩化ビニール製円筒透明測定ケージ （直径 30 cms 高さ 30 cm) に入れ 90分間環境順化させた。
次に、 マウスに表 2に示す各化合物を経口投与し、 その 30分後にメタンフエ 夕ミンを lmg/kg腹腔内投与した。 その 15分後に自動活動量測定装置 （S CANETZSV— 10、 東洋産業株式会社） を用いてマウスの 30分間の運動 量をカウント数により測定した。 前記各化合物は 0.3%tween80—生理食塩水を 溶媒として、 これに懸濁して使用した。
そして、 溶媒のみを投与したマウス群のカウント数と、 表 2に示す各化合物を 所定の用量づっ投与したマウス群のカウント数より抑制率を求め、 ED5。値を算 出した。 '結果を表 2に示す。 なお、 統計処理は分散分析 （ANOVA) 後、 ダン ネヅト検定によって行った。
表 2に示されるように、 比較例としての LY 354740は 0.0 lmg/kg 経口投与群を除き、 用量依存的にメタンフェタミン運動過多を抑制 [F(4,5 4 )= 3.242，Pく 0.05] するが、 E D 5。値は 0.87 m g/k gであった。 一方、 本発明化合物である Co mp. 1についても同様な作用が認められ [F(3， 43 )= 3.306, Pく 0.05] たが、 本発明化合物の E D 5Q値は 0.05mgZ kgであり、 LY354740の 17.4倍のメタンフェタミン運動過多抑制効果 を有していた。
表 2
Figure imgf000028_0001
N： 1群の動物数。 *P<0.01 溶媒投与群との比較
Comp.1 ： (13，25，38,5 63)—2—ァミノ一3—フルォロビシクロ[3.1.0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸
L Y 354740 ： ( + )-(lS,2S,5R56S)- 2—ァミノビシクロ [3.1.0]へキサ ン一 2， 6—ジカルボン酸 厓菜上の利用可能性
本発明の含フッ素ァミノ酸誘導体は医薬として有用であり、 特にメタボトロピ ックなグルタミン酸受容体の作動薬として有用である。 したがって、 本発明は、 例えば精神分裂病、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 てんかん等の 精神医学的障害、 例えば薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチント ン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に使用することができる。

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000030_0001
[式中、 X1は水素原子又はフッ素原子を示し、 R1及び R2は同一又は異なって水 素原子又は炭素原子数 1一 10のアルキル基を示す。 ] で表される含フッ素アミ ノ酸誘導体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
2. 式
Figure imgf000030_0002
[式中、 R1及び R2は同一又は異なって水素原子又は炭素原子数 I— I 0のアル キル基を示す。 ] で表される相対的立体化学配置を有する含フッ素アミノ酸誘導 体、 その医薬上許容される塩又はその水和物。
3. (1 S, 2 S, 3 S， 5R, 6 S) 一 2—ァミノ一 3—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン—2, 6—ジカルボン酸、 その医薬上許容される塩又は その水和物。
4. 1つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体、 賦形剤又は希釈剤と組み合わ された請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬的製剤。
5 - 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医渠。
6 . グループ 2メ夕ボトロビヅクグル夕ミン酸受容体作用薬である請求項 5に記 載の医薬。
7 . 医薬としての請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物の使用。
8 . グループ 2メ夕ボトロピックグル夕ミン酸受容体作用薬の製造のための請求 項 1〜 3のいずれかに記載の化合物の使用。
PCT/JP1999/000324 1998-01-28 1999-01-27 Derives d'acides amines renfermant du fluor WO1999038839A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99901877A EP1052246B1 (en) 1998-01-28 1999-01-27 Fluorine-containing amino acid derivatives
DE69906492T DE69906492T2 (de) 1998-01-28 1999-01-27 Fluorhaltige aminosäurederivate
AT99901877T ATE236118T1 (de) 1998-01-28 1999-01-27 Fluorhaltige aminosäurederivate
AU21835/99A AU734812B2 (en) 1998-01-28 1999-01-27 Fluorine-containing amino acid derivatives
CA002318800A CA2318800C (en) 1998-01-28 1999-01-27 Fluorine-containing amino acid derivatives
DK99901877T DK1052246T3 (da) 1998-01-28 1999-01-27 Fluorholdige aminosyrederivater
US09/601,131 US6316498B1 (en) 1998-01-28 1999-01-27 Fluorine-containing amino acid derivatives
HK01107767A HK1036792A1 (en) 1998-01-28 2001-11-06 Fluorine-containing amino acid derivatives.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1544498 1998-01-28
JP10/15444 1998-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999038839A1 true WO1999038839A1 (fr) 1999-08-05

Family

ID=11888991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1999/000324 WO1999038839A1 (fr) 1998-01-28 1999-01-27 Derives d'acides amines renfermant du fluor

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6316498B1 (ja)
EP (1) EP1052246B1 (ja)
KR (1) KR100446892B1 (ja)
CN (1) CN1182105C (ja)
AT (1) ATE236118T1 (ja)
AU (1) AU734812B2 (ja)
CA (1) CA2318800C (ja)
DE (1) DE69906492T2 (ja)
DK (1) DK1052246T3 (ja)
ES (1) ES2191412T3 (ja)
HK (1) HK1036792A1 (ja)
PT (1) PT1052246E (ja)
WO (1) WO1999038839A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6333428B1 (en) 1998-08-31 2001-12-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
US6392086B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates and process for producing fluorine-containing amino acid compound by using the same
WO2002040002A2 (en) * 2000-10-30 2002-05-23 Annovis, Inc. Method for modulation, stimulation, and inhibition of glutamate reuptake
WO2003104217A3 (en) * 2002-06-11 2004-02-26 Lilly Co Eli AMINO ACID PROMOTERS EXCITATORS
CN105017048A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 上海应用技术学院 一种含有四取代碳手性中心的α-氟烷基-α-氨基酸类化合物及其制备方法
US9296710B2 (en) 2011-06-17 2016-03-29 Eli Lilly And Company Bicyclo (3.1.0) hexane-2, 6-dicarboxylic acid derivatives as mGlu2 receptor agonist

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0400620A3 (en) * 2001-01-11 2012-09-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids and pharmaceutical compositions containing them and process for preparation the compounds
EP1310480A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-14 Eli Lilly & Company Prodrugs of excitatory amino acids
US7038077B2 (en) 2001-01-11 2006-05-02 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
KR20030083732A (ko) * 2001-03-14 2003-10-30 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 비시클로카르복실산 유도체의 제조 방법
US7456221B2 (en) 2001-12-21 2008-11-25 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EP2184062A1 (en) * 2005-06-22 2010-05-12 Ajinomoto Co., Inc. Use of glutamic acid and a nucleic acid as metabotropic glutamate receptor activators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
EP2857385B1 (en) 2012-06-01 2017-08-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prodrug of fluorine-containing amino acid
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08188561A (ja) * 1994-08-12 1996-07-23 Eli Lilly & Co 合成興奮性アミノ酸
EP0878463A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750566A (en) 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
IL118727A (en) * 1995-06-29 2003-01-12 Lilly Co Eli (-)-2-spiro-5-hydantoinbicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid, salts thereof and use thereof for the preparation of (+)-(2) aminobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08188561A (ja) * 1994-08-12 1996-07-23 Eli Lilly & Co 合成興奮性アミノ酸
EP0878463A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6333428B1 (en) 1998-08-31 2001-12-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
US6392086B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates and process for producing fluorine-containing amino acid compound by using the same
WO2002040002A2 (en) * 2000-10-30 2002-05-23 Annovis, Inc. Method for modulation, stimulation, and inhibition of glutamate reuptake
WO2002040002A3 (en) * 2000-10-30 2003-08-21 Annovis Inc Method for modulation, stimulation, and inhibition of glutamate reuptake
EA011231B1 (ru) * 2002-06-11 2009-02-27 Эли Лилли Энд Компани Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение
JP2006503807A (ja) * 2002-06-11 2006-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 興奮性アミノ酸のプロドラッグ
EP1897550A2 (en) 2002-06-11 2008-03-12 Eli Lilly &amp; Company Prodrugs of Excitatory Amino Acids
US7371872B2 (en) 2002-06-11 2008-05-13 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003104217A3 (en) * 2002-06-11 2004-02-26 Lilly Co Eli AMINO ACID PROMOTERS EXCITATORS
AU2003232146B2 (en) * 2002-06-11 2009-06-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
US7671082B2 (en) 2002-06-11 2010-03-02 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
EA014979B1 (ru) * 2002-06-11 2011-04-29 Эли Лилли Энд Компани Пролекарства возбуждающих аминокислот
US7964632B2 (en) 2002-06-11 2011-06-21 Eli Lilly And Company Methods of treatment using a prodrug of an excitatory amino acid
US8153683B2 (en) 2002-06-11 2012-04-10 Eli Lilly And Company Methods of treatment using a prodrug of an excitatory amino acid
HRP20041179B1 (hr) * 2002-06-11 2012-11-30 Eli Lilly And Company Prekursorski oblici lijekova za aminokiseline s pobuđivačkom aktivnosti
US9296710B2 (en) 2011-06-17 2016-03-29 Eli Lilly And Company Bicyclo (3.1.0) hexane-2, 6-dicarboxylic acid derivatives as mGlu2 receptor agonist
CN105017048A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 上海应用技术学院 一种含有四取代碳手性中心的α-氟烷基-α-氨基酸类化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US6316498B1 (en) 2001-11-13
CA2318800C (en) 2005-12-20
DK1052246T3 (da) 2003-06-16
DE69906492T2 (de) 2003-12-18
HK1036792A1 (en) 2002-01-18
KR20010034418A (ko) 2001-04-25
CN1295557A (zh) 2001-05-16
EP1052246A4 (en) 2001-11-07
AU734812B2 (en) 2001-06-21
PT1052246E (pt) 2003-06-30
DE69906492D1 (de) 2003-05-08
AU2183599A (en) 1999-08-16
KR100446892B1 (ko) 2004-09-04
CN1182105C (zh) 2004-12-29
EP1052246A1 (en) 2000-11-15
ES2191412T3 (es) 2003-09-01
EP1052246B1 (en) 2003-04-02
CA2318800A1 (en) 1999-08-25
ATE236118T1 (de) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999038839A1 (fr) Derives d&#39;acides amines renfermant du fluor
JP4783967B2 (ja) 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
US6333428B1 (en) 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
JP4230919B2 (ja) ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
JP2000072731A (ja) ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
US6770676B2 (en) Dicarboxylic acid derivatives
JPH08188561A (ja) 合成興奮性アミノ酸
JP2002529529A (ja) 興奮性アミノ酸レセプターモジュレーター
JP4194715B2 (ja) ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
DE69635886T2 (de) Exzitatorisch wirkende Aminosäurederivate
TWI441826B (zh) 經取代之四氫哌喃螺吡咯啶酮及六氫吡啶酮，彼等之製備與用途
JP4171549B2 (ja) 含フッ素アミノ酸誘導体
WO2014180327A1 (zh) 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2005000791A1 (ja) ２－アミノ－ビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸エステル誘導体
JP4984529B2 (ja) ２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体
WO2011061935A1 (ja) ３－アルコキシ－２－アミノ－６－フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体及びその中間体の製造方法
WO2005000789A1 (ja) ２－アミノ－３－アルコキシビシクロ[３．１．０]ヘキサン誘導体
JP2006096698A (ja) １−フルオロシクロプロパン誘導体
JP2004339199A (ja) グループｉｉメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬
JP2000500748A (ja) 興奮性アミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99804606.X

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2318800

Country of ref document: CA

Ref document number: 2318800

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09601131

Country of ref document: US

Ref document number: 1020007008189

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999901877

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 21835/99

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999901877

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007008189

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 21835/99

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999901877

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020007008189

Country of ref document: KR