WO1999029699A1

WO1999029699A1 - Procede de production de derives de toluene

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Publication number: WO1999029699A1
Application number: PCT/JP1998/005571
Authority: WO
Inventors: Yasuo Yoshida; Yusuke Hamada; Kagetomo Magaribuchi; Hiroaki Takeuchi
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 1999-06-17
Also published as: KR20010015866A; AU1504999A; EP1044980A1; AU745169B2; IL136602A0; CA2313760A1

Description

明糸田書

トルエン誘導体の製造方法技術分野

本発明は、医薬、農薬等の^现活性物質を製造するための有用な中問休となるトルエン誘導体たる 2—アルコキシ— 6—クロ口トルエン、これに対応するグリニヤ一ル試薬たる 2—メチル一 3—置換フエニルマグネシウムハライド、ないしは該グリニャール試薬から誘導可能なオルソトルィル酸の製造方法に関する。背景技術

2—アルコキシ一 6—クロ口トルエン、ないしは該ク口口トルエン誘導体から誘導可能な化合物たる、 3位に置換基を有するオルソトルィル酸は、医薬、農薬等の生理活性物質を製造するための中間体として有用であることが知られている。後者のトルエン誘導体たる、 3位に置換基を有するオルソトルィル酸に関して、例えば 2—メチル—3—ァセトキシ安息香酸は、米国特許 5484926号公報、あるいは WO 9521 1 64号公報に記載されているように、抗 H I V (ヒト免疫不全ウィルス）薬の中間体として使用される。また、特開平 6— 199763 号公報に記載されているように、該 2—メチル _3—メトキシ安息香酸が、殺虫剤の中問体としても使用される。

他方、後者のトルエン誘導体たる 2—アルコキシ一 6 _クロ口トルエンに関しては、溶媒たる HMPA (へキサメチルホスホリックトリアミド）中で、 2， 6 —ジクロ口トルエンにナトリウムメチラートを反応させることにより、 2—メトキシ一 6—クロ口トルエンを生成し、この生成物を単離することなく、 2—クロロー 6—ヒドロキシトルエンへ導く方法が知られている〔テトラへドロン (Tetrahedron) 、第 39卷、 193— 197頁（ 1983) 〕。

しかしながら、この方法において用いる溶媒たる HMP Aは、毒性（発ガン性のも指摘されている）の点で工業的に使 fflすることには難点があり、他方、該

H M P A以外の溶媒を fflいて上記方法を実施した場台には、収率が充分ではなかつた。

上記した後者のトルエン誘導体たる、 3位に [i¾換をおするオルソトルィル酸の製法としては、これまでに、テトラヒドロフラン溶媒屮で、 2 _クロ口一 6 _ メトキシトルエンに対し、ヨウ^を閲始剤として金屈マグネシウムを反応させ、 2—メチル一 3—メトキシフエ二ルマグネシウムクロリド（グリニャール試薬）を得て、更に、該グリニャール試薬に二酸化炭素を反応させて、 2 _メチル _ 3 —メトキシ安总香酸を製造する方法が知られている（特昭 5 8 - 1 7 0 7 8 0 号公報）。

しかしながら、上記特開昭 5 8 - 1 7 0 7 8 0号公報の当該部分（参考例 6 ) には、問始剤として反応系に添加したヨウ素の量は記載されていない。本発明者らは、後述するように上記特許公報記載の条件で、ヨウ素の量を変化させつつ、還流下、 2 4時間反応を行ったが、微量のヨウ素（グリニャール試薬生成反応において、通常は充分な量である）を添加した際には、グリニャール試薬の生成を確認することはできなかった。本 ¾明者の知見によれば、芳香族塩素化合物からのグリニャール試薬の生成反応は進みにくく、 2—クロ口— 6—メトキシトルェンのように塩素のオルソ位にアルキル基が存在する場合には、その電子的および立体的効果に基づき、更に反応が進行しにくくなると考えられた。

本究明の目的は、それ自体では不活性な芳香族塩素化合物たる 2—クロ口— 6 一置換トルエンから、再現性良く高収率で、対応するグリニャール試薬を得る方法を提供することにある。

本 ¾明の他の目的は、再現性良く高収率で、 3位に置換基を有するオルソトルィル酸を製造する方法を提供することにある。

本究叫の更に他の的は、毒性ないし工業的な使川において難点を有する溶媒の使川を必須とすることなく、しかも収率良く、上記グリニャール反応の原料としてもィ j /Πな 2 アルコキシ一 6—クロ口トルエンを製造する方法を提供するとにある。発明の開示

本允明^らは、従来は金属マグネシゥムとの反応において不活性であるとされていた芳香族塩素化合物たる 2 _クロロー 6 — 換トルェン誘導体が、エーテル系溶媒巾、低級アルキルプ口ミド共存下で金^マグネシウムと効率的に反応することを見出した。

本発明のトルエン誘導体の製造方法は上知兄に Sづくものであり、より詳しくは、エーテル系溶媒中で、一般式（ 1 )

〔式中、 Rはフッ素原子、塩素原子、アルコキシ基またはアルキルチオ基を表す。〕で ¾される 2 —クロ口— 6 —置換トルエン誘導体に、低級アルキルブロミドの存在下、金属マグネシウムを反応させて、一般式（2 )

〔式屮、 Rは前記と同じ意味を表し、 Xはハロゲン原子を表す。）

で表されるトルエン誘導体を製造するものである。

本 gnj]において、上記方法によりグリニャール反応が効率良く生ずる理由は、本発明 -冇の知見によれば、アルキルブロミドより生成するアルキルマグネシウムプロミド（アルキルグリニャール^薬）と前記 2 —クロ口— 6 —置換トルエン誘 JP 導休とのグリニャ—ル交換反応により 2—メチルー 3 _ ; 換フエニルマグネシゥムハライドとアルキルハラィドをじ、さらに生成したアルキルハラィドと金属マグネシゥムによりアルキルマグネシゥムハライドを生-するという、 - · 'Τ (の触媒サイクルが成り立っているものと推定される（この時、ハロゲンイオンは相互に人れ替わる可能性はある）。

本発明者らは上記知見に基づき IIに研究を進めた結果、 h記反応で得られたグリニヤール試薬（ 2—メチルー 3—置換フエニルマグネシウムハライド）に二酸化^素を反応させることが、 3位に置換基をィ ίするオルソトルィル酸誘導体を効率良く製造することが可能とし、しかも、反応の促進 ·工業的な実施の容易性等の点で優れた製造方法を与えることを見いだした。

更に、本発明らは上記グリニャール反応の原料の一-態様となる 2—アルコキシ一 6 _クロ口トルエンの製造方法について鋭意研究した結果、非プロトン性極性溶媒中、 2 , 6—ジクロロトルエンに、金厲アルコラ一卜のアルコール溶液（ァルコラートが粉末状態ではない）を、アルコールを留出させつつ反応させることが、該 2—アルコキシ— 6—クロ口トルエンを容易に収率良く与えることを見出した。

本¾明の 2 _アルコキシ一 6—クロ口トルエンの製造方法は上記知見に基づくものであり、より詳しくは、非プロトン性極性溶媒中で、 2 , 6—ジクロロトルェンと金属アルコラ一卜のアルコール溶液とをアルコールを留出させつつ反応させ、次いでアルキル化剤を反応させて、一般式（3 )

〔式中、 Rは低級アルキル基を示す。〕

で ¾されるトルエン誘導体を製造するものである。 J t]したように、本発明の 2—アルコキシ— 6—クロ口トルエンの製造においては、非プロトン性極性溶媒中で、金属アルコラートのアルコール溶液（粉末状態の金厲アルコラートではない）を用い、しかも 2 , 6—ジクロロトルエンとァルコールを留; |',させつつ反応させることが特徴である。これにより、従来使用されて来たような、粉末状態の金属アルコラ一トの欠点（通常は吸湿性が極めて高い粉末であり、 Γ.業的使用等の大スケールでは使用しにしくい）を解消しつつ、しかも効率良く反応させることが容易となる。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発叨を詳細に説明する。以下の記載において量比を表す「部」および「％」は、特に断らない限り ffiS基準とする。

(グリニャール試薬）

本発明においては、エーテル系溶媒中、低級アルキルプ口ミドの存在下で、下記一般式（ 1 )

R

〔式中、 Rはフッ素原子、塩素原子、アルコキシ基またはアルキルチオ基を表す。〕で表される 2—クロロー 6—置換トルエン誘導体（すなわち、 6—位に置換基を有するオルソクロロトルエン）に、金属マグネシウムを反応させることにより、下記一般式（ 2 )

(2)

〔式巾、 Rはフッ素原子、塩素原子、アルコキシ基また

Xはハロゲン原子をす。〕

で表される 2 _メチル _ 3 _置換フエニルマグネシウムハライド（グリニャール UM) が^られる（グリニャール反応）。

( 2—アルコキシ一 6—クロ口トルエン）

本 ¾iimこおいて、上記グリニャール反応の原料、 2—クロ口 _6_ίΚ換トルェン誘導体（1) の一態様たる、般式（3)

〔式中、 Rは低級アルキル基を示す。〕

衷される 2—アルコキシ— 6 _クロ口トルエンは、例えば、非プロトン性極性溶媒中、 2， 6—ジクロロトルエンに、金属アルコラ一卜のアルコール溶液（アルコラートが粉末状態ではない）を、アルコールを留出させつつ反応させ、その後アルキル化剤でアルキル化することにより得ることができる。

(非プロトン性極性溶媒）

本発叨における上記 2—アルコキシ一 6—クロ口トルエン（3) の製造においては、公知の非プロトン性極性溶媒を特に制限なく使用することができる。従来技術におけるような HMP A (毒性等の点で難点がある）の使用は、本発明においては必須ではない。

本発明方法において使用可能な非プロトン性極性溶媒としては、より具体的には例えば、スルホラン（TMS〇₂) 、ジメチルスルホキシド（DMSO)等の含硫黄非プロトン性極性溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、 N, N —ジメチルァセトアミド（DMAC) 、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン（DMI) 、 N—メチルピロリドン（NMP) 、テトラメチル尿素等のアミド系非プロ卜ン' Μ·:極性溶媒が挙げられる。

中でも反応性の点からは、ジメチルスルホキシド、 1 , 3—ジメチルー 2—ィミダ Vリジノン等が好ましい。 ¾に、低毒性の点、溶媒と ^成物の分離のさの点からは、ジメチルスルホキシドが特に好ましい。

本允叨において、非プロトン性極性溶媒としてジメチルスルホキシドを使用した場合には、反応がスムーズに進行するばかりでなく、 2 —アルコキシ一 6—クロロトルエンの合成反応終了後、水を用いることなく、 Γ に脂肪族あるいは脂環式の化水索系溶媒を加えて抽出、分液操作を行うのみでジメチルスルホキシドと的物（ 2 —アルコキシ— 6 —クロ口トルエン）の分離を効率良く行うことが可能となり、且つ、溶媒のジメチルスルホキシドの回収ないしリサイクルが容易となるという利点がある。

非プロトン性極性溶媒の使用量は特に制限されないが、攪袢等の反応操作の容易性と、反応の効率とのバランスの点からは、原料の 2， 6—ジクロ口トルエンの 1モルに対して、非プロトン性極性溶媒を 0 . 1〜 2 . 0 L (リットル）（更には 0 . 3〜1 . 0 L ) の範囲で用いることが好ましい。

(金属アルコラ一ト）

本究明における上記 2 —アルコキシ一 6 —クロ口トルエンの製造においては、金属アルコラ一トのアルコール溶液を用いる。

該金属アルコラ一トを構成する金属は、アルコール中で金属アルコラ一トを形成可能である限り特に制限されないが、反応性が良く入手や取り扱いが容易であること、さらには価格的にも安価であるなどの点からは、ナトリウム、カリウム等のアル力リ金属を用いることが好ましい。

金属アルコラ一トを構成するアルコールは、該アルコール中で金厲アルコラ一トを形成可能である限り特に制限されないが、反応性および生成物との分離の容易さ、また金属アルコラ一トとしての入手の容易さなどの点からは、低級アルコ —ルを用いることが好ましい。ここにアルコールについて「低級」とは炭素数が 1〜 6であることのみを意味する。すなわち、金屈アルコラート、低級アルコールに含まれるアルキル基の構造は、 :鎖および/又は分岐鎖（ないしは、それらの組み合わせ）の何れであってもよい。

本¾明においては、プロセス上の簡素化および本発明における特徴である、 2 一アルコキシ一 6—クロ口トルエンに対する反応性の点からは、金属アルコラ一ト原料たる金屈をアルコール中でで金属アルコラ一トとした後、該溶媒アルコールを含んだ状態のまま乾燥させることなく、そのまま「金屈アルコラートのアルコール溶液」として上記 2—アルコキシ— 6—クロ口トルエンの製造において使用することが好ましい。

本発明方法で使川可能な金厲アルコラ一トとしては、より具体的には例えばナトリウムメチラート（メタノール溶液）、ナトリウムェチラート（エタノール溶液）、ナトリウムイソプロボキシド（イソプロパノール溶液）、ナトリウム η— プロポキシド（η—プロパノール溶液）、ナトリウム η—ブトキシド（η—ブ夕ノール溶液）、ナトリウムイソブトキシド（イソブ夕ノール溶液）、カリウムメチラ一ト（メタノール溶液）、カリウムェチラート（エタノール溶液）、力リウムイソプロポキシド（イソプロパノール溶液）、カリウム η—ブトキシド（η— ブ夕ノール溶液）、カリウムイソプトキシド（イソブ夕ノール溶液）等、直鎖または分岐鎖の低級アルコラ一トを挙げる事ができる。

本発明においては、原料たる 2， 6—ジクロロトルエンの 1モルに対して、金厲アルコラ一トを 1 . 0〜4 . 0モル（更には 1 . 2〜3 . 0モル）の範囲で使用することが好ましい。

なお、例えば市販の金属アルコラ一ト乾燥粉末（例えばナトリウムエトキシド粉末等）は、通常は、非プロトン性極性溶媒に溶解させることが困難であり、したがって該粉末を用いた場合には、反応速度の低下が避け難い（後述する「比較例」を参照）。

(反応操作）以下、本発明における上記 2 _アルコキシ一 6 _クロ口トルエンの製造において好適な反応操作の ·態様について述べる。

この態様においては、常圧.下で、 2， 6—ジクロ口トルエン、金属アルコラ— ト (アルコール溶液) および非プロトン性極性溶媒を混合し、単に攪扑しながら加熱し徐々にアルコールを留出等により分離させつつ反応を進行させる。アルコールの S出が終了（反応液の温度が所定の温度に達するまで昇温）した後、必要に応じてこの所定温度を維持しつつ、加熱搜拃を継続させればよい。この反応を行うために、通常は、加圧する必要はない。必要に応じて、 2 , 6—ジクロロトルェンもしくは金厲アルコラ一卜のアルコール溶液の少なくとも一方を滴下しながら反応を行ってもよい。本発明においては、アルコールを留出させつつ、原料と金属アルコラ一卜とを反応させるような温度設定にすることにより、目的物の収率を向上させることが容易となる。

上記のアルコール留出においては、該留出を安定して行う点からは、精留手段を用いることが好ましい。このような精留手段としては、公知のもの（例えば、ラシッヒリングを充填した精留塔）を特に制限なく使用することが可能である。本反応の反応温度としては、通常は使用する金属アルコラ一卜を溶解しているアルコールの沸点より高く、用いた非プロトン性極性溶媒の沸点あるいは生成物の沸点より低い温度までの問で設^すればよい。該反応温度は、通常は 1 1 0〜 1 7 0 °C (更には 1 3 0〜 1 6 0 °C) であることが好ましい。

反応時間は特に制限されないが、収率と反応効率のバランスの点からは、通常

2〜2 4時間（更には 3〜 1 2時問）の範囲であることが好ましい。

原料（ 2 , 6—ジクロロトルエン）がほぼ消失した（ガスクロマトグラフィー、高速液体ク口マトグラフィ一あるいは T L C (薄層クロマトグラフィー）等で確認する）時点では、 H的物の 2—アルコキシ一 6—クロ口トルエンの他に、 2— クロロー 6—ヒドロキシトルエンが金厲塩の形で副生物として生じている場合が多い。この副生物、 2—クロロー 6—ヒドロキシトルエンは、 [^的物（2—アルコキシ休）が ¾に金属アルコラ一卜と反応して、脱アルキルしたと考えられる。この 2—クロ口— 6—ヒドロキシトルエンは、 ^屈アルコラ一トとの反応終了後に得られた反応合物に、そのまま同 ·容器内でアルキル化剂を加えアルキル化反応させることにより、該副生物の殆ど全てを、的とする 2 _アルコキシ一 6 一クロ口トルエンにすることができる。

後述するように、非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドである場合には、全反応終了後、反応混合物に水を加えることなく、脂肪族もしくは脂環式の炭化水素系溶媒で R的物を抽出、分離することが容易であるため、好ましい。 (アルキル化剤）

本発明で使用するアルキル化剤は特に制限されず、使用した金属アルコラ一トの種類に応じて、公知のアルキル化剤から適選ぶことができる。

より具体的には例えば、該アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化工チル、臭化工チル、塩化工チル、ヨウ化 n—プロピル、臭化 n—プロピル、塩化 n—プロビル、ヨウ化イソプロピル、臭化イソプロピル、塩化イソプロピル、ヨウ化 n—プチル、臭化 n—プチル、塩化 η—ブチル、ヨウ化イソプチル、臭化イソプチル、塩化イソプチル、ヨウ化 s e c—プチル、臭化 s e c—ブチル、塩化 s e c —ブチル等のハロゲン化アルキル；ジメチル硫酸、ジェチル硫酸等のジアルキル硫酸； p—トルエンスルホン酸メチル、 p—トルェンスルホン酸ェチル等の p—トルエンスルホン酸アルキル等を例示できる。必要に応じて、アルキル化剤を適宜選択することにより、同一系内で二種あるいはそれ以上の 2 —クロ口一 6—アルコキシトルエンを調製することもできる。

地球環境（オゾン層）への影響の点からは、上記した臭化メチル以外のアルキル化剤を用いることが好ましい。

(アルキル化）

上記アルキル化剤によるアルキル化は、通常は、上記した 2 , 6—ジクロロトルェンと金属アルコラ一トとの反応が終了した後の反応混合物に、該アルキル化剤をに添加するのみで足りるが、必要に応じて、冷却や加熱攪拌等を行っても良い。

先の反応で佥屈塩の形で副生していた 2 —クロ口— 6 —ヒドロキシトルエンは、このアルキル化により、その殆どを Π的とする 2 —クロロー 6 —アルコキシトルェンにすることができる。

アルキル化剤の使用量は、 2 , 6 —ジクロロトルエンと金/ アルコラ一トとの反応が終了した時点でサンプリングした反応液を酸（塩酸、あるいは硫酸^ ) で処理することにより生じる 2 —クロ口一 6 —ヒドロキシトルエンの！：（ガスクロマトグラフィ一による全面積比等により把握できる。）に基づき決定することができる。このアルキル化剤の使 ffl量は、ガスクロマトグラフィーにより求めた 2 一クロ口— 6—ヒドロキシトルエンの量に対して、等モル量から少過剰量とすることが好ましい。

通常は、当初の原料たる 2 , 6—ジクロ口トルエン 1モルに対して、アルキル化剤を 0 . 3〜0 . 7モル（更には 0 . 4〜0 . 6モル）の範囲で用いることが好ましい。

このアルキル化の反応温度としては、一般に室温（2 5 °C ) 以上で、溶媒もしくは生成物の沸点より低い温度であればよいが、通常、 2 0〜 1 2 0 °C (更には 2 5〜 1 0 0 °C ) の範囲が好ましい。反応時間は、 0 . 5〜 5時問（更には 1〜 3時間）の範囲が好ましい。

(塩基の共存）

上記アルキル化に際しては、反応系に塩基を共存させることにより、目的物の収率向上を達することができる場合がある。

この目的で使用する塩基としては、例えば、先の反応に用いたのと同じ金厲ァルコラートを挙げることができ、また、水酸化カリウムや水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いることもできる。

該塩基の使用量は、 2， 6—ジクロ口トルエンに対して、通常は 0 . 0 5〜0 . 2当虽程度で充分である。

(分離結製処理）

本発明においては、上記アルキル化が終了した後、必要に応じて、生成した 2 一アルコキシ— 6—クロ口トルエンの分離精製処理を行ってもよい。

この分離精製処现においては、例えば、得られた反応混合物に水を加え、冇機溶媒で抽出することにより、反応に使用した非プロトン性極性溶媒を水屑に追いやることができ、【:1的物との分離を容易にすることができる。また、反応混合物を直接、精留することにより FI的物を分離精製することもできる。

この分離精製処理に好適に使川可能な有機溶媒としては、例えばジェチルエーテル等のェ一テル類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルェン等の芳香族炭化水素類； n—ペン夕ン、 n—へキサン、 n—ヘプタン、 n —オクタン、石油エーテル、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン等を包含する脂肪族あるいは脂環式の炭化水素類、等が挙げられる。

また、本発明においては、非プロトン性極性溶媒と抽出溶媒の組み合わせによつては、水を加えることなく非プロトン性極性溶媒層から抽出溶媒層に目的物を移すことが可能となる。即ち、非プロトン性極性溶媒との相互溶解度が少なく、かつ 1的物である 2 —アルコキシ一 6 —クロ口トルエンと充分に親和性のある抽出溶媒を使用する場合には、反応混合物から濾過等により無機塩を除去して得た濾液に、抽出溶媒を加えて単に攪拌し、分液して得た抽出溶媒層を水洗した後、抽出溶媒を回収するのみで目的物を得ることができる。

また、抽出時に残った非プロトン性極性溶媒層を蒸留すれば、簡便に回収率良く非プロトン性極性溶媒の回収（リサイクル）もできる。このような目的物の単離、精製を意図して本発明方法を実施する場合に使用可能な非プロトン性極性溶媒としては、溶媒の安定性、反応の進みやすさ、抽出溶媒への溶解度が小さいこと、更には工業的に使用する場合に問题となる毒性が少ないこと等の面から、ジメチルスルホキシドの使用が最も適している。抽出溶媒は単独で、あるいは必要 P T JP 1 に応じて混合物で使用することができる。

組み合わせて用いる抽出溶媒としては、例えば n—ペンタン、 n—へキサン、 n _ヘプタン、 n—オクタン、石油エーテル、シクロペンタン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ェチルシクロへキサン、シクロヘプタン等を包含する脂肪族あるいは脂環式の炭化水素が好適に使用可能である。

本発明の方法を工業的に実施する際には、ジメチルスルホキシドを用いてアルキル化まで行った後、無機塩を除去した反応混合物から、脂肪族あるいは脂環式の炭化水素を用いて目的物を直接抽出することが好ましい。この方法によれば、 2 —クロ口一 6 —ヒドロキシトルエンが残留した場合でも、この 2—クロ口一 6 ーヒドロキシトルエンの炭化水素からなる抽出溶媒への混入も抑制でき、操作も簡便となるため好ましい。

(グリニャール反応）

上述したように、本発明において、エーテル系溶媒中、低級アルキルプロミドの存在下で、下記一般式（ 1 )

R

〔式中、 Rはフッ素原子、塩素原子、アルコキシ基またはアルキルチオ基を表す。〕で表される 2—クロ口— 6—置換トルエン誘導体（すなわち、 6—位に置換基を有するオルソクロロトルエン）に、金属マグネシウムを反応させることにより、下記一般式（ 2 )

〔式中、 Rはフッ素原、塩素原子、アルコキシ ¾またはアルキルチオ基を^す。〕で ¾される 2 —メチル一 3—置換フエニルマグネシウムハライド（グリニャール薬）とすることができる。

( 2—クロ口— 6—匿換トルエン誘導体）

本発叨において原料として使用すべき一般式（ 1 ) で表される 2—クロ口— 6

—置換トルエン誘導体としては、式中の Rでされる置換基が、フッ素原子、塩素原子；炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ ¾、イソブトキシ基、 t 一ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基等；または炭素数 1 ~ 6の直鎖または分岐鎖のアルキルチオ基、具体的にはメチルチォェチルチオ基、 n _プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチォ基、イソプチルチオ基、 t 一プチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基等、であるオルソクロロトルエン誘導体が使用可能である。

このような置換基 Rを有する一般式（ 1 ) で表される 2—クロ口— 6—置換トルェン誘導体としては、より具体的には例えば、 2 , 6—ジクロ口トルエン、 2 一クロロー 6—フルォロトルエン等のジハロゲノトルエン； 2—クロ口一 6—メトキシトルエン、 2 —クロ口一 6 —エトキシトルエン、 2 _クロ口一 6 —プロボキシトルエン、 2 —クロ口一 6 —イソプロポキシトルエン、 2—クロ口一 6—ブトキシトルエン等の 2 —クロロー 6 —アルコキシトルエン；更には 2 —クロロー 6—メチルチオトルエン、 2 —クロ口一 6 —ェチルチオトルエン、 2—クロ口一 6 —プロピルチオトルエン等の 2 —クロ口— 6—アルキルチオトルエンが挙げられる。

(低級アルキルプ口ミド）

上記グリニヤール反応においては、炭素数 1〜 4の低級アルキルプ口ミドが使用可能である。該アルキルプ口ミドを構成する低級アルキル基は特に制限されず、直鎖、分枝（ないしは、これらの組み合わせ）等のいずれでもよい。より具体的には例えば、メチルブロミド、ェチルブロミド、 n _プロピルブロミド、 i—プ口ピルプロミド、 n _ブチルブ口ミド等が使 J I]可能である。中でも、取り扱いの容易さ温で液休であること）と生成したグリニャール試薬の安定性等の点からは i—プロピルプロミドを用いることが好ましい（ただし、この場合、 '-酸化炭素との反応において副生する i _ P r C O O Hは臭気がある）。前述したように、地球環境の点からは、メチルブロミド以外の低級アルキルブロミドを川いることが好ましい。

(金属マグネシウム）

本発明において使用すべき金厲マグネシウムは、特に制限されい。通常のグリニヤ一ル反応で使用されるような金厲マグネシウム（例えば、リボン状あるいは粉末状の金属マグネシゥム）が使用可能である。

金属マグネシウムの使用量は、反応の再現性を十分に保ちなおかつ適切な製造コストを得ることの点からは、低級アルキルマグネシウムプロミドを生成させる分だけ、使用する一般式（ 1 ) で表される 2 _クロ口— 6—置換トルエン誘導体より過剰に用いることが好ましい。本発明において使用する低級アルキルプ口ミドの使用量にも依存するが、通常、一般式（ 1 ) で表される 2 —クロ口— 6 _置換トルエン誘導体 1モルに対し 1 . 0 5〜2モル（更には 1 . 1〜 1 . 5モル）の範 Mであることが好ましい。

(エーテル系溶媒）

本発明のグリニャール反応で使用可能なエーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルェチルェ一テル、 2 _エトキシテトラヒドロピラン、ジヒドロピラン等の環状ェ一テルゃジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、ジフチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェ夕ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の鎖状ェ一テルが挙げられる。

中でも、反応性の点からは、環状エーテルを用いることが好ましい。工業的な入の容易性を併せて考慮すれば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテルが、特に好適に使川 nj能である。

これらのエーテル系溶媒は、副反応を抑制する点から、できる限り水を含まないものであることが好ましい。純粋なエーテル（道量二 A ) を基準とした際の、該ェ一テルに含まれる水（重二 B ) の比率（含水率 = B /A ) として、 1 0 0 p p m以下（更には 5 0 p p m以下）のものが好適に使用可能である。このような含水率の測定方法に関しては、力ールフイツシャ一法等を使用することで充分である。

本発明においては、必要に応じて、これらのエーテル系溶媒に対して 1種以上の炭化水素系溶媒（沸点等については特に制限はない）を適宜混合することにより、比較的高価なエーテル系溶媒の使用を削減することができる。このような目的で使用可能な炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；もしくはへキサン、シクロへキサン、メチルシク口へキサン、リグロイン等の脂肪族あるいは脂環式炭化水素類を例示することができる。

中でも、入手の容易さ、反応性、および製造コストの点からは、芳香族炭化水素、特に、トルエンおよび/又はキシレンが好適に使用可能である。ただし、グリニヤール反応の反応性の点からは、エーテル系溶媒の比が過度に小さくならないようにすることが好ましい。通常、炭化水素系溶媒の混合比は、体積比でエーテル系溶媒の 1 0倍以下（更には 5倍以下）とすることが好ましい。他方、溶媒のコスト低減の点からは、炭化水素系溶媒の混合比は、体積比でエーテル系溶媒と同 fi (更には 1 . 2倍以上）とすることが好ましい。

エーテル系溶媒（あるいはエーテル系溶媒と炭化水素系溶媒との混合溶媒；以下同様）の使用量は、一般式（ 1 ) で表される 2 —クロロー 6 —置換トルエン誘導体 1モルに対し、 0 . 2〜4リットル（更には 0 . 3〜2リットル）であることが好ましい。 (反応操作の ·態様）

以下、本発明のグリニヤール反応において好適な反応操作の --態様について述ベる。

この態様においては、まず、エーテル系溶媒類中に金厲マグネシウムを投入した後、攪抨し、これに低級アルキルブロミドを滴下して、該溶媒類中で低級アルキルマグネシゥムブロミドを生成させることが好ましい。このように、本発明においては、まず反応系内で低級アルキルプ口ミドを金属ことが好ましい。

ここで使用する低級アルキルブロミドの使用量は、一般式（ 1 ) で表される 2 —クロ口— 6—置換トルエン誘導体 1モルに対し 0. 05〜1モルの範囲（更には 0. 1〜0. 5モルの範囲）であることが好ましい。また、この低級アルキルマグネシウムブロミド形成時の反応温度は、 10〜 100°C (更には 30°C〜5 0°C) の範囲となるようにすることが好ましいが、この温度は、例えば反応系を随時冷却することにより制御すればよい。

( 2—クロ口— 6—置換トルェン誘導体との反応）

その後、上記で生成した低級アルキルブロミド /エーテル中に、一般式（ 1 ) で表される 2—クロ口— 6—置換トルエン誘導体を加え、低級アルキルマグネシゥムブロミド共存下で金属マグネシウムと反応させることにより、 3位に置換基を有する 2—メチルフエニルマグネシウムハライド（2) (グリニャール試薬）を生成させる。

先に系内において低級アルキルマグネシウムプロミドが生成しているところへ、 2—クロ口— 6—置換トルエン誘導体（ 1) を反応系に添加することにより、低級アルキルマグネシウムブロミドによる反応促進効架を受けつつ、 3—位に置換基を有する 2—メチルフエニルマグネシウムハライド（2) を形成することができるため好ましい。

反応終 Γ時には、通常、先に系内に存在していた低級アルキルマグネシウムブロミドと、 3—位に置換 ifeを -する 2—メチルフエニルマグネシウムハライド (2) とが共 :することになる。

3—位に置換基を有する 2—メチルフエニルマグネシウムハライド（ 2) 形成反応における反応温度は、適切な反応速度を維持し、なおかつ副反応を防ぐ意味からは、 50〜 140 °C、（更には 60〜 1 20 °C) の範閉であることが好ましい。

反応が充分に進行し、 3—位に置換基を有する 2—メチルフヱニルマグネシゥムハライド（2) が生成したか否かは、例えば、 2—クロ口— 6—置換トルエン誘導体（ 1 ) の消失をガスクロマトグラフィー等により確認することにより可能となる。反応時間としては通常、 2〜 1 5時間（¾には 3〜 1 0時間）程度が好ましい。

(二酸化炭素との反応）

反応が充分に進んだことを確認した後、必要に応じて、上記により得られた 2

—メチルフエニルマグネシウムハライド（2) に、二酸化炭素を反応させる。より具体的には、例えば、上記で得られた 2—メチルフエニルマグネシウムハライド（2) を含む反応混合物を冷却し、二酸化炭素ガスを吹き込むか、あるいはドライアイス（固形二酸化炭素）を投入することによって、二酸化炭素を添加すればよい。二酸化炭素の使用量は、一般式（ 1 ) で表される 2—クロ口— 6—置換トルエン誘導体 1モルに対し 1モル以上、（更には 1〜20モル）の範囲であることが好ましい。

このように、本発明においては、上記で形成したグリニャール試薬（2) に、必要に応じて、引き続き二酸化炭素を反応させるが、この反応は強い発熱反応であるため、反応系を充分に冷却することが好ましい。より具体的には、反応温度は一 1 0〜50 C (更には 0〜40°C) で行うことが好ましい。この二酸化炭素の導人による発熱が終 fするをもって、あるいは反応液を水及び酸で処 J¾した後に、ガスクロマトグラフィ一や高速液体ク口マトグラフィ一によるカルボン酸の生成の確認により、反応終了を確認することができる。反応時問は、通 1 〜 1 0時問（更には 2〜7時問）であることが好ましい。

(酸との反応）

上記反応の後、必要に応じて、酸を加えることにより、下 _tki一般式（4 ) で表されるオルソトルイル酸を高収率で得ることができる。

〔式中、 Rはフッ素原子、塩素原子、アルコキシ基またはアルキルチオ基を表す。〕本発明においては、二酸化炭素との反応の後、フエニル環に導入されたカルボキシル基を遊離させるために、必要に応じて酸処理を行う。ここで使用する酸は、プロトンを放出可能な酸である限り特に制限されないが、取り扱いの容易さや絰済性の点からは、塩酸もしくは硫酸を用いることが好ましい。この酸処理により、上記的物（4 ) を遊離のカルボン酸の形で取り出す事が容易となる。

(反応設備）

本発明のグリニヤール反応は、通常の攪袢式の反応設備で行うことも可能であるが、水分や酸素の混入によりグリニヤ一ル試薬の分解を防ぐという点からは、窒素気流下もしくは密閉系で行うことが好ましい。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例

実施例 1

( 2—クロ口一 6—メトキシトルエンの合成）

ジムロート型還流冷却器、温度計、精留塔（大きさ： 3 0 c m x 1 . 8 c mgf 径、平均径 3 mmのガラス ·ラシッヒリングを約 50 g充填）、および攪袢機を備えた 300 mL (ミリリットル）の四ッロフラスコに、 2， 6—ジクロ口トルェン 32. 2 g (0. 2mo l) 、ナトリウムメチラ一ト（28 %メタノール溶液；ナトリウム金属とメタノールから合成したものを、そのまま用いた） 57. 8 g (0. 3mo l) 、およびジメチルスルホキシド 140 mLを仕込み、オイルバス上で攪袢しながら液温が 120°Cになるまで加熱攪拌を続けたところ、塔頂からメタノールが留出し始めた。そのまま約 30分加熱攪拌を続け、メタノールの留出がほぼ終了したところで、反応液の温度は 150°Cに達した。その後、更に反応液の温度 150〜155°Cで 3. 5時間加熱した。

上記で得られた反応液約 0. 2mLをスポイトでサンプリングし、これを酸処理（ 10%塩酸を約 1 m L添加）した後、 G C (ガスクロマトグラフィー）で分析したところ、 GCピークの全面積を基準とする比で、 2—クロ口一 6—メトキシトルエンが 50%、また 2_クロ口一 6—ヒドロキシトルエンが 48%生成していた。この際に用いた GC条件は、以下の通りであった。

<0(条件>

G C機器：〈株）島津製作所製、商品名： G C— 9 A

カラム名：（株）化学品検査協会製、商品名： G— 100、長さ： 40 m内径 1. 2 mm、莫厚 1 m

カラム槽温度： 80 (3mi n保持）〜250°C ( 10°C/min, 昇温）検出器： F I D

記録器：〈株）島津製作所製、商品名： C— R6A

上記で得られた反応混合物を 95°Cまで冷却し、ナトリゥムメチラ一ト（28% メタノール溶液） 3. 9 g (0. 02 mo 1) を滴下した。更に引き続きジメチル硫酸 13. 9 g (0. l lmo l) を滴下したところ発熱し、液温が 105 °C に達した。その後、若干冷却し 95°Cで 30分間攪拌した。

次いで反応液を室温まで冷却した後、析出した無機塩を濾別し、濾液を GCで定分析したところ、 2—クロ口一 6—メトキシトルエンが 9 2% (2，6-ジクロ口トルエンを ^準として） ^成していた。この際に川いた GC条件は、ヒ記したものと同様であった。

得られた濾液をシクロへキサン 20 OmLで 3回抽出した。得られたシクロへキサン屑を水 500 mLで洗淨した後、無水硫酸ナトリウムで室温で一夜放置し、乾燥した。次いでシクロへキサンを留去して、 2—クロ口一 6—メトキシトルェン 28. 5 gを得た。

このものの物性（沸点 = 94〜9 7°C/14mmHg) およびスぺクトルデ一夕（ I Rおよび NMR) は、特開昭 56— 1 70780 (参考例 5 ) に記載された方法に ¾づき合成したものに一致した。生成物の収率は 9 1. 0% (2 , 6— ジクロロトルエンを基準として）、純度は 97. 5% (ガスクロマトグラフィ一全面積法により求めた）であった。

実施例 2

還流冷却器、温度計、精留塔（ガラス ·ラシッヒリング充填）、および攪拌機を備えた 2リットルの四ッロフラスコに 2 , 6—ジクロロトルエン 1 6 1. 0 g ( 1. Omo l) 、ナトリゥムメチラ一ト（28%メタノール溶液） 289. 4 g ( 1. 5mo 1) 、およびジメチルスルホキシド 70 OmL ( 770 g) を仕込み、オイルバス上で攪拌しながら 1 50°Cになるまで 2時問かけて昇温した。その問、精留塔からメタノール 1 52. 3 gを回収した。更に、 1 50°Cで 7時問加熱攪拌を続けた。

反応液をサンプリングし、これを酸処理の後 GCで分析したところ、全面積比で、 2—クロ口一 6—メトキシトルエンが 52%、また 2—クロ口一 6—ヒドロキシトルエンが 45%生成していた。

上記で得た反応混合物を室温まで冷却し、ジメチル硫酸 63. 1 (0. 5 m o 1 ) を滴下したところ発熱し、液温が 45°Cまで上昇した。その後、 60°Cで 1時問加熱攪抨を行った。反応終了後、室温まで冷却し、析出した無機塩を濾別 P T/JP98/05571 し、 iGに滤液をシクロへキサン 50 OmLで 3M拙出した。シクロへキサン^を 2 %水酸化ナトリゥム水溶液 500 m Lで洗^し、更に水 500 m Lで 2冋洗汴した。次いでシクロへキサンを加熱還流させ、水分離器により水分を除去した後、シクロへキサンを留去した。次いで残渣を減压 'で蒸留し、 2 _クロ口一 6—メトキシトルエン（沸点 72°C/5mmHg) 1 24. 0 gを得た（収率 79. 2%。）。更に、上記の抽出の際に残ったジメチルスルホキシド屑を減圧蒸留して、ジメチルスルホキシドを 700. 4 g回収した。この中には 2—クロ口一 6—メ卜キシトルエンが IRIft比で 3. 8% (収率で 14. 6%に相当）含まれていた。ジメチルスルホキシドの回収率としては 88. 0%であった。

実施例 3

還流冷却器、温度計、精留塔（ガラスラシッヒリング充填）、および攪袢機を備えた 1 リットルの四ッロフラスコに、 2， 6—ジクロロトルエン 80. 5 g ( 0. 5mo 1) 、ナトリウムメチラート（28%メタノール溶液） 144. 7 g (0. 75mo 1) 、および 1， 3—ジメチル一 2—ィミダゾリジノン 35 OmLを仕込み、オイルバスヒで攪拌しながら 1 50損になるまで 1. 5時間かけて昇温し、同時にメタノールを回収した。更に 1 50°Cで 6時問加熱攪拌を続けた。

反応液をサンプリングし、これを酸処理の後 G Cで分析したところ、全面積比で 2—クロロー 6—メトキシトルエンが 5 6%、 2—クロ口一 6—ヒドロキシトルェンが 42%生成していた。

上記で得た反応混合物を 30°Cまで冷却し、ジメチル硫酸 3 1. 5 g (0. 2

5mo 1) を滴下したところ、発熱して液温が 50°Cまで上昇した。その後 65 °C で 3時問加熱攪拌を行った。反応終了後室温まで冷却し、水 70 OmLを加え、シクロへキサン 20 OmLで 2回抽出した。シクロへキサン層を 2%水酸化ナトリウム水溶液 50 OmLで洗浄し、更に水 40 OmLで 2回洗净した。シクロへキサン屑を取り出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでシクロへキサンを留去して 72. 1 （収率92. 1 %) の 2—クロロー 6—メトキシトルエン T/JP /0 1 を^た。

細例 4〜 5

非プロトン性極性溶媒を変え、 ^施例 3に準じて以下の反応を行った。

反応スケールは 0. 1 mo 1とした。メタノール留出させながら 2 , 6—ジクロロトルエンとナトリウムメチラートのメタノール溶液を、 1 50 °Cで所定時間反応させた後、 90 °Cまで冷却した。同温度でジメチル硫酸を添加したところ、一時的に反応液の温度が 100 °Cまで上昇した。その後、 90 °Cで 1時問反応させて、反応終了後、無機物を濾別して得た濾液中の生成物を GCで内部標準法（内部標準物質： 4 , 4'—ジメチルジフエニルエーテル）により定量した。得られた結果を下記（表 1) に示す。

表 1

1 ) D M I = 1 , 3—ジメチルー 2 _イミダゾリジノン

TMS 0₂=スルホラン

実施例 6

還流冷却器、温度計、精留塔（ガラスラシッヒリング充填）、および攪拌機を備えた 30 OmLの四ヅロフラスコに、 2, 6—ジクロ口トルエン 16. 1 (0. lmo 1) 、ナトリウムェチラート（20%エタノール溶液） 5 1. 0 g (0. 15mo 1) 、およびジメチルスルホキシド 7 OmLを仕込み、オイルバス上で攪拌しながら 125°Cに昇温し、更に 30分かけて 1 50°Cまで徐々に加熱してゆき、その間エタノール 29. 5 gを回収した。次いで、同温度で 5時間攪拌を続けた。

得られた反応液をサンプリングし、これを酸処理の後 G Cで分析したところ、全面積比で 2—クロ口— 6—エトキシトルエンが 62. 7%、 2—クロロー 6— ヒドロキシトルエンが 32. 1 %生成していた。

得られた反応 ¾ ^物を¾温まで冷却し、 95%水酸化カリウム 1. 2 g (0. 02mo 1 ) を加え、その後、臭化工チル 6. 5 g (0. 06mo 1) を滴下し、次いで 85°Cに界温し、同温度で 3時問加熱攒袢を行った。反応終了後、室温まで冷却し、析出した無機塩を濾別し、更に濾液を n—へキサン 1 0 OmLで 3回抽出した。 n—へキサン層を水 20 OmLで洗净した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後 n—へキサンを留去し、最後に残渣を減圧下で蒸留し、 1 6. 0 g (収率 92. 1 %) の 2—クロロー 6—エトキシトルエンを得た（純度 95. 6%、沸点 82〜85°C/3mmHg) 。

実施例 7

還流冷却器、温度計、及び攪拌機を備えた 20 OmLの四ッロフラスコに、ィソプロパノール 5 OmLを仕込み、金属ナトリウム片 3. 45 g (0. 1 5mo 1) を徐々に投入した。その後、イソプロパノールを 5 OmLを更に加え、 75°C に昇温し、同温度で 1時間加熱攪拌した。金属ナトリウムが完全に溶解したことを確認し、若干空冷した後、フラスコに蒸留装置を取り付け、再度加熱してイソプロパノ一ルを常圧下で 57 mL回収した。反応混合物（金属アルコラ一トのァルコール溶液）を冷却した後、蒸留装置に精留塔を取りつけた。

引き続き、上記の金属アルコラ一卜のアルコール溶液を収容している四ッロフラスコに、 2， 6—ジクロロトルエン 16. 1 ( 0. 1 mo 1 ) 及びジメチルスルホキシド 7 OmLを仕込み、オイルバス上で攪拌しながら 1 50°Cになるまで 30分かけて昇温し、同時に精留塔からイソプロパノール 15. O gを回収した。更に、 150°Cで 6時間加熱攪拌を続けた。

得られた反応液をサンプリングし、これを酸処现の後 G Cで分析したところ、全面積比で 2 _イソプロポキシ— 6—クロ口トルエンが 43. 5%、 2—クロ口 — 6—ヒドロキシトルエンが 27. 6%生成し、 2, 6—ジクロ口トルエンが 1 0. 4%残存していた。得られた反応 ¾合物を ·夜放置した後、イソプロピルプロミド 5. 1 ( 0. 04 lmo 1) を滴下し、 1 00°Cに^温し、同温度で 2時問加熱攪袢を行ったところ、反応液の組成（G Cピーク全而積に対する比）は、 2, 6—ジクロロトルェン 7. 8%、 2—イソプロポキシ一6—クロ口トルエンが 67. 6%、 2 - クロ口一 6—ヒドロキシトルエンが 5. 7%となった。

上記反応液に、更に 95 %水酸化力リウム 1. O g (0. 0 1 7mo 1 ) とィソプロピルプロミド 2. 4 g ( 0. 02 m o 1 ) を加え、 100 °Cで 3時問攪拌したところ、 2—クロ口一 6—ヒドロキシトルエンの残分は 0. 2%となった。反応混合物を冷却した後、実施例 6と同様に後処理して得られた粗生成物を蒸留し、 13. l g (収率 70. 9 %) の 2—イソプロポキシ— 6—クロロトルェンを得た（純度 84. 2%、沸点 8 1〜84°C/3mmHg) 。

比較例 1

還流冷却器、温度計および攪拌機を備えた 5 OmLの四ッロフラスコに、 2， 6—ジクロ口トルエン 2. 42 g ( 0. 0 15mo l) 、ナトリウムメトキシド粉末 1. 62 g (0. 03 Omo 1) 、および 1， 3—ジメチル— 2—ィミダゾリジノン 15mLを仕込み、オイルバス上で攪袢しながら 160°Cに昇温し、同温度で 3時問攪袢を行ったところ、反応液の組成（GC全面積に対する比の値）は、 2, 6—ジクロ口トルエン 84 %、 2 _クロロー 6—メトキシトルエンが 1 5%、 2—クロ口一 6—ヒドロキシトルエンが 0. 8%であった。

実施例 8

(グリニャール反応）

還流冷却器、温度計、および攪拌機を備えた 1リットルの四ヅロフラスコに、無水テトラヒドロフラン 18 OmL、金属マグネシウム粉末 20. 4 g ( 0. 8 4mo 1) およびキシレン 24 OmLを入れ、窒素気流下、攪拌しながら、イソプロピルプロミド 22. 1 (0. 18mo 1) を 50分にわたり 40〜43°C で徐々に滴下した。滴下終了後、油浴上で加熱し、 40°Cで 2時間攪袢を続けた。その後、 2—クロ口一 6—メトキシトルエン 94. 0 g ( 0. 6 mo 1 ) を 1 0 分問で滴下した後、油浴上で加熱し、 90〜9 5°Cで 8時問攪袢した。

反応混合物を 3 °Cまで氷で冷却し、二酸化炭素を吹き込むと発熱が始まった。氷水で冷却しながら、 1 0〜 1 6 °Cで約 1時間にわたつて二酸化炭素の吹き込みを続けた。 ¾熱が終了した後、冷却を止め、 1 5〜 1 8°Cで更に 30分間、二酸化炭素を吹き込んだ。吹き込んだ二酸化炭素の総量は 36. 2 g (0. 82mo 1) であった。

反応液 0. 2 m Lをサンプリングし、水及び酸（濃度 1 0 %の希塩酸を 1 m L 添加）で処理した後 GCで分析したところ、全面積に対する比の値で、原料の 2 —クロ口 _ 6—メトキシトルエンが 1. 9%、このものがグリニャール試薬の形成により脱塩素したと考えられる 2—メトキシトルエンが 1. 2%、目的物の 2 —メチル— 3—メトキシ安息香酸が 92. 4%生成していた。この際に用いた G C条件は、以下の通りであった。

<0〇条件>

G C機器：〈株）島律製作所製、商品名： G C— 9 A

カラム名：（株）化学品検査協会製、商品名： G— 1 00、長さ： 40 m内径 X 1. 2 mm、膜厚 1〃m

力ラム槽温度： 80 ( 3 m i n保持）〜 250 °C ( 1 0 °C/m i n，昇温）検出器： F I D

記録器：〈株）島津製作所製、商品名： C— R 6A

二酸化炭素の吹き込みが終わった後、反応容器を水で冷却しながら、攪拌下、水 30 OmLを 20〜35°Cで滴下した。その後、 60 %硫酸 1 1 7. 7 gを滴下した後、 30分間攪拌を行った。更に、反応混合物を 60°Cまで加熱したところ 2層に分液した。

この 2層に分液した反応混合物を分液濾斗に移し、有機層を分離し、水 500 mLおよび 48%水酸化ナトリウム 1 26 gの混合物でアル力リ抽出した。分液後、水^を取り出し、これをキシレン 3 0 OmLで洗浄した。更に分液後、水層を取り出し、攒杵下、 6 0 %硫酸 1 4 1. 2 gを滴下して酸性とした。次いで、この水層を室温まで冷却した後、析出した結品を濾過し、水洗後、乾燥し、 2— メチルー 3—メトキシ安总香酸 8 9. 6 gを得た（収率 9 0%) 。

実施例 9

還流冷却器、温度計、および攪袢機を備えた 3 0 OmLの四ッロフラスコに無水テトラヒドロフラン 7 OmL、および金属マグネシウム粉末 3. 8 9 g ( 0. 1 6mo 1 ) を入れ、窒素気流下、攪袢しながら、イソプロピルプロミド 6. 1 5 g ( 0. 0 5mo 1) を 1 0分間にわたり 2 6〜 4 7 °Cで徐々に滴下した。滴下終了後、室温で 2 5分問、攪拌を続けた。

その後、 2—クロロー 6—メトキシトルエン 1 5. 7 g ( 0. 1 mo 1 ) を室温で 5分間で滴下した後、油浴上で加熱し、 7 2°Cで 9時間、攪拌した。反応混合物を 5°Cまで氷で冷却し、粉砕したドライアイス 4 0 g (0. 9 1 mo 1 ) を 2 0分かけて順次投入したところ、究熱により 3 0°Cまで液温が上昇した。その後ガス用風船で反応系を密閉し、室温で 1時間攪拌した。

次いで、反応容器を水で冷却しながら攪拌しつつ、水 5 OmLを 2 0〜3 5°C で滴下した。その後、 3 5%塩酸 3 5mLを滴下した後、 30分間攪拌を行った。更に反応混合物を 6 0 °Cまで加熱したところ 2層に分液した。この 2層に分液した反応混合物を分液濾斗に移し、有機層を分離し、水 2 0 OmLおよび 4 8 %水酸化ナトリウム 1 8 gの混合物でアル力リ抽出した。分液後、水層を取り出し、トルエン 1 0 OmLで洗浄した。更に分液後、水層を取り出し、攪拌下、 3 5 % 塩酸 3 5mLを滴下して酸性とした。次いで水層を室温まで冷却後、析出した結晶を濾過し、水洗後、乾燥し、 2—メチルー 3—メトキシ安息香酸 1 5. 4 gを得た（収率 9 3%) 。

実施例 1 0

還流冷却器、温度計、および攪拌機を備えた 3 0 OmLの四ッロフラスコに無 P T 71 水テトラヒドロフラン 3 OmL、金厲マグネシウム粉末 3. 1 6 g ( 0. 1 3 m o 1 ) 及びキシレン 4 OmLを入れ、窒素気流下、攪袢しながら、イソプロピルプロミド 2. 4 6 g ( 0. 0 2mo l ) を 1 0分問にわたり室温〜 44 °Cで徐々に滴ドした。滴下終了後、室温で 1時問、攪拌を続けた。

その後、 2—クロ口一 6 _フルォロトルエン 1 5. 4 g ( 0. 1 mo 1 ) を室温で 5分問で滴下した後、油浴上で加熱し、 9 0°Cで 4時間、攪拌した。反応混合物を 3°Cまで氷で冷却し、冷却しながら 3 5°C以下で 3 0分にわたって発熱が終わるまでドライアイスを投入した。投入したドライアイスの総量は 40 g (0. 9 l mo 1 ) であった。その後ガス用風船で反応系を密閉し、室温で 2時問攪拌した。次いで反応容器を水で冷却しながら攪拌下、水 5 OmLを 4 0°C以下で滴下した。その後、 3 5%塩酸 2 5 mLを滴下した後、 30分問攪拌を行った。

更に、反応混合物を 6 0°Cまで加熱したところ 2層に分液した。この反応混合物を分液濾斗に移し、有機層を分離し、水 1 0 OmLおよび 4 8 %水酸化ナトリゥム 2 1 gの混合物でアルカリ抽出した。分液後、水層を取り出し、 3 5 %塩酸 3 3 mLを滴下し酸性とした。次いで水層を室温まで冷却後、析出した結晶を濾過、水洗後乾燥し、 3—フルオロー 2—メチル安息香酸 1 3. 9 gを得た（収率 9 0%) 。

実施例 1 1

還流冷却器、温度計、および攪拌機を備えた 2 0 OmLの四ッロフラスコに無水テトラヒドロフラン 6 OmL、および金属マグネシウム粉末 3. 4 0 g ( 0.

1 4mo 1) を入れ、窒素気流下、攪拌しながら、ェチルブロミド 3. 2 7 g ( 0. 0 3 mo 1 ) を 5分間にわたり 2 8〜 5 5°Cで徐々に滴下した。滴下終了後、室温で 3 0分問、攪拌を続けた。その後、 2—クロ口— 6—メトキシトルエン 1 5. 7 g ( 0. 1 mo 1) を室温で 5分問で滴下した後、油浴上で加熱し、 7 0。(：で 9時問、攪拌した。

上記で得られた反応混合物を 3°Cまで氷で冷却し、冷却しながら室温〜 2 0°C で約 1時問にわたって熱が終わるまでドライアイスを投入した。投入したドラィアイスの総は 5 1 g ( 1. 1 6 m o 1 ) であった。ドライアイスの投入が終わった後、反応容器を水で冷却しながら、攪下、水 5 OmLを 20〜35°Cで滴下した。その後、 35%塩酸 25mLを滴卜した後、 30分問攒拌を行った。 ίに反応混合物を 60 °Cまで加熱したところ 2屑に分液した。

このものを分液滤斗に移し、有機層を分離し、水 10 OmLおよび 48%水酸化ナトリウム 2 1 gの混合物でアル力リ抽出した。分液後、水層を取り出し、これをキシレン 5 OmLで洗净した。更に分液後、水層を取り出し、攪拌下、 35% 硫酸 33mLを滴下し酸性とした。混合物を室温まで冷却後、析出した結品を濾過、水洗後乾燥し、 2—メチルー 3—メトキシ安息香酸 9. 46 gを得た（収率57%) 。

比較例 2

(特閧昭 58 - 17080号の追試）

特開昭 58 - 17080号公報の参考例 6に従って、追試を行った。

すなわち、無水のテトラヒドロフフラン（0. 83 L/mo 1) 中の 2—メトキシー 6—クロ口トルエン 0. 03mo 1の溶液を、 Mg ( 1. 4倍等量）および沃素（ I ₂微』¾、長径約 2 mmの I ₂を 1片；なお、特開昭 58— 1 7080号公報には、川いた沃素の量は記載されていない）とともに 24時間窒素下、 70°C で還した。

得られた溶液を冷却し、二酸化炭素を 2時間該溶液中に吹き込んだ。次いで、溶液を蒸発させ、残さを 10%炭酸ナトリウムに溶解し、酢酸ェチルにより抽出したが、何ら反応は生じていなかった。すなわち、前記した GC条件で目的とするオルソトルイル酸は検出されず、酢酸ェチル抽出液からは原料（2—メトキシ — 6—クロ口トルエン）のみが回収された。

比較例 3

2—メトキシ一 6_クロ口トルエンの量を 0. 2 mo 1 (約 7倍）とし、且つ、沃素の量を 0 . 3 g /m o l (通常使用される沃素の量に比べ、大過剰の 1Kである）とした以外は、比較例 2と同様に反応を試みた。

反応開始後 4時間経過した時点では、比較例 2の場合と同様に、何ら反応は生じていなかった。しかしながら、続けて（反応開始後 2 4時問）反応させたところ、所定のグリニャール試薬が得られ（G C分析による収率で 7 8 . 9 % ) 、該グリニヤール試薬への二酸化炭素反応後に 3—メトキシー 2 —メチル安息香酸（収率 7 6 % ) 。

上記比較例 2〜 3で得られた結果を、まとめて下記表 2に示す。

表 2 CH3

上記表 2に示したように、本発明のグリニヤ一ル反応（アルキルブロミド添加法）と比較して、比較例 2 ~ 3の沃素触媒法は、再現性に問題があった。特に、比較例 3の場合でも、反応開始後 4時間という非常に長い誘導期を有するため、少なくとも工業的な使用には適していない。このような現象が生ずる原因は、本発明者の知見によれば、沃素触媒法はとりわけ反応開始の難易が金属マグネシゥムの表面状態に大きく依存し、そのため金属マグネシウムの品質のばらつきや新旧の差により、反応性が大きく変化することに基づくと推定される。これに対して、本発明においては、あらかじめ反応性のいアルキルマグネシゥムブロミドを系内に存在させることにより、反応始時には、常にこのものと金属マグネシウムとの接触により金属マグネシウムの ¾ [ίιίが容 ¾に活性化を受けている状態となっており、 ϋίには共存するアルキルマグネシウムハライドによる触媒的なグリニャール交換反応を経て、（一般的には不沾性とされる）芳 ¾族塩素化合物の場合においても、グリニャール反応をスムーズに進行させることが可能であるものと推定される。産業上の利用可能性

上述したように本発明によれば、エーテル系溶媒中で、一般式（ 1 )

R

〔式中、 Rはフッ素原子、塩素原子、アルコキシ基またはアルキルチオ基を表す。〕で表される 2—クロ口— 6—置換トルエン誘導体に、低級アルキルブロミドの存在下、金属マグネシウムを反応させることを特徴とする、一般式（2 )

で表されるトルエン誘導体の製造方法が提供される。

更に、本発明によれば、非プロトン性極性溶媒中で、 2 , 6—ジクロロトルェンと金屈アルコラ一卜のアルコール溶液とをアルコ一ルを留出させつつ反応させ、次いでアルキル化剤を反応させることを特徴とする、一般式（3 )

〔式屮、 Rは低級アルキル Sを示す。〕

で衷されるトルエン誘導休の製造方法が提供される。

上記した構成を冇する本発明によれば、従来は不活性と考えられていた芳香族塩素化合物たる 2 _クロ口— 6 —置換トルエンから、两現性よく、しかも好収率で対応するグリニャール試薬を得ることができる。このようにして得られたグリ二ヤール試薬は、種々の生理活性物質（医薬、農薬等）を製造するための活性な合成中間体として極めて有用である。例えば、該グリニャール試薬を二酸化炭素と反応させることにより、 3位に置換基を有するオルソトルィル酸の好適な工業的製造方法が提供される。

更に、本究明によれば、毒性ないし工業的な使用において難点を有するような溶媒の使用を必須とすることなく、しかも収率良く、上記グリニャール反応の原料としても有用な 2—アルコキシ一 6 —クロ口トルエンを製造する方法が提供される。

Claims

請求の範囲

1 . エーテル系溶媒中で、一般式（ 1 )

〔式屮、 Rはフッ素原子、塩素原子、アルコキシ基またはアルキルチオ基を表す。〕で表される 2 —クロ口— 6 —置換トルエン誘導体に、低級アルキルブロミドの存在下、金属マグネシウムを反応させることを特徴とする、一般式（2 )

〔式中、 Rは前記と同じ意味を表し、 Xはハロゲン原子を表す。）

で表されるトルエン誘導体の製造方法。

2 . 前記低級アルキルブロミドがィソプロピルマグネシウムブロミドである請求項 1記載のトルエン誘導体の製造方法。

3 . 請求項 1記載のトルエン誘導体（2 ) に、更に二酸化炭素を反応させる一般式（4 )

〔式中、 Rは前記と同じ意味を表す。〕

で表されるトルエン誘導体の製造方法。

4 . 非プロトン性極性溶媒中で、 2， 6—ジクロ口トルエンと金属アルコラー卜のアルコール溶液とをアルコールを ^出させつつ反応させ、次いでアルキル化剂を反応させることを特徴とする、一般式 ( 3 )

〔式中、 Rは低級アルキル基を示す。〕

で ¾されるトルエン誘導体の製造方法。

5 . 前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、 1 , 3—ジメチル— 2 —イミダゾリジノンのいずれかである請求項 4記載のトルエン誘導体の製造方法。

6 . 塩基存在下で前記アルキル化剤を反応させる請求項 4または 5記載のトルエン誘導体の製造方法。

7 . 前記非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドであり、且つ、反応終了後、得られた反応混合物に水を加えることなく、脂肪族もしくは脂環式の炭化水素系溶媒で H的物を抽出する請求項 5記載のトルエン誘導体の製造方法。