WO1999007682A1 - Derives d'acide quinolonecarboxylique ou sels de ces derives - Google Patents

Description

明細書 キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 技術分野

本発明は、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌、 とりわけ M R S Aに対して強力 な抗菌作用を発揮し、 かつ安全性の高い一般式 [ 1 ]

「式中、 R ¹は、 水素原子またはカルボキシル保護基を ； R ²は、 置換されていて もよいアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 ァリールまたは複素環式基を ； R ⁵は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルコキシも しくはアルキルチオ基、 保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基ま たはニトロ基を； Aは、 Nまたは C— R ⁶ ( R ⁶は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置 換されていてもよいアルキル、 アルコキシもしくはアルキルチオ基または保護さ れていてもよいヒドロキシル基を示す。） を ； Zは、 式

(式中、 Dは、 5員もしくは 6員の複素環または炭化水素環を； R ³は、水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護または置換されていてもよいァミノ 基から選ばれる 1つ以上の基を ； R ⁴は、 水素原子、 ハロゲン原子、置換されてい てもよいアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 アルアルキル、 ァリール、 ァ ルコキシまたはアルキルチオ基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護ま たは置換されていてもよいアミノ基、 R ⁴が結合する炭素原子と共にシクロアルカ ン環を形成する基から選ばれる 1つ以上の基を示す） を ；それぞれ示す。 但し、 Aが、 C一 R ⁶ ( R ⁶は、 上記したと同様の意味を有する。） で、 かつ Z力 式

(式中、 R⁷は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 ァ ルキルスルホニル、 ァリ一ルスルホニル、 ァシルまたはァリール基を示す。

R ³および R ⁴は、 上記したと同様の意味を有する。） である場合は除く。」 で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関する。

背景技術

キノロンカルボン酸骨格を有する化合物は、 キノロン系合成抗菌剤として感染 症の治療に用いられている。 しカゝし、 キノロンカルボン酸骨格の 7位にベンゼン縮 合環、 6位に水素原子を有する化合物は知られていない。 また、 キノロン系合成抗 菌剤として広く臨床に用いられているノルフロキサシン、 シプロフロキサシンお よびオフロキサシンなどは、 グラム陽性菌とりわけ M R S Aに対する活性が十分 ではない。 そのため、 これらの菌に対しても有効で広範囲な抗菌スペク トルを有 する合成抗菌剤の開発が望まれている。

発明の開示

このような状況下において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 キノロン力 ルボン酸骨格の 7位にベンゼン縮合環、 6位に水素原子を有する次の一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩が優れた抗菌活性を有し、 かつ従来のキノロン系合成抗菌 剤に比べて高い安全性を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。

以下、 本発明化合物について詳述する。

本明細書において特に断らない限り、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プ 口ピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチ ル、 へキシル、 ヘプチルおよびォクチルなどの直鎖状または分枝鎖状 C，― 。アル キル基を ；低級アルキル基とは、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプ 口ピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルおよびペンチルなどの直 鎖状または分枝鎖状 — 5アルキル基を ； アルケニル基とは、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニルおよ びォクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状 C ₂ 。アルケニル基を；低級アルケニ ル基とは、 例えば、 ビュルおよびァリルなどの直鎖状または分枝鎖状 c ₂ _ ₅アル ケニル基を ； シクロアルキル基とは、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチルぉよびシク口へキシルなどの c _{3 6}シク口アルキル基を ； シクロ アルカン環とは、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタンおよ びシクロへキサンなどの C _{3 6}シクロアルカン環を ； アルコキシ基とは、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 _n-プロボキシ、 イソプロボキシ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ およびォクチルォキシなどの直鎖状または分枝鎖状 C _ 。アルコキシ基を；低級 アルコキシ基とは、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n-プロボキシ、 イソプロポキ シ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシおよびペンチルォキ シなどの直鎖状または分枝鎖状 C , _ ₅アルコキシ基を ； アルキルチオ基とは、 例 えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n-プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n-プチルチ ォ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシル チォ、 へプチルチオおよびォクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状 C！ _ i。アル キルチオ基を ；低級アルキルチオ基とは、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n- プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチ ォ、 tert-プチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状 C , _ ₅アルキ ルチオ基を ； アルキルスルホニル基とは、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルス ルホニル、 n-プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 n-ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 sec-ブチルスルホニル、 tert-ブチルスルホニル、 ペンチル スルホニル、 へキシルスルホニル、 へプチルスルホニルおよぴォクチルスルホニ ルなどの直鎖状または分枝鎖状 Cい ,。アルキルスルホニル基を；低級アルキルス ルホニル基とは、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 n-プロピルス ルホニル、 イソプロピルスルホニル、 n-ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニ ル、 sec-ブチルスルホニル、 tert-ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなど の直鎖状または分枝鎖状 アルキルスルホ二ル基を ；低級アルキルアミノ基 とは、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチルェ チルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノおよびジペンチルァミノなどの 直鎖状または分枝鎖状 (^ アルキル基で置換されたアミノ基を ；ァシル基とは、 例えば、 ホルミル基、 ァセチルおよびェチルカルボニルなどの直鎖状または分枝 鎖状 C ₂— ₅アルカノィル基並びにベンゾィルおよびナフチルカルボニルなどのァ ロイル基を ； アルコキシカルボニル基とは、 アルコキシ一 c o—基 （アルコキシ は、 上記したアルコキシ基を示す。） を ；低級アルコキシカルボニル基とは、 低級 アルコキシ一 C O—基 （低級アルコキシは、 上記した低級アルコキシ基を示す。） を ； ァリール基とは、 例えば、 フエニルおよびナフチル基を ； ァリールスルホニ ル基とは、 例えば、 フエニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を ； アルア ルキル基とは、 例えば、 ベンジル、 フエネチルおよびトリチル基を ；複素環式基 とは、 該環を形成する異項原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選 ばれる 1つ以上の異項原子を含む 4員、 5員もしくは 6員環またはそれらの縮合 環、 例えば、 ォキセタニル、 チェ夕ニル、 ァゼチジニル、 フリル、 ピロリル、 チ ェニル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリ ル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ピロリジニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 ピリジル、 キノ リル、 ピリ ミジニルおよびモルホリニル基をそれぞれ意味する。

Dにおける 5員または 6員環の複素環としては、 該環を形成する異項原子とし て酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる 1つ以上の異項原子を含む複 素環、 例えば、 トリアジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 ピリジン、 フ ラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イ ミダゾール、 イソ ォキサゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ピラゾール、 ピラン、 フラザンなどの 5員また は 6員の芳香族複素環； テトラヒ ドロー 2 H—ピラン、 テトラヒドロ一 2 H—チ ォピラン、 ピぺリジン、 ジォキサン、 ォキサチアン、 モルフォリン、 チオモルフォ リン、 ジチアン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 テトラヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロフラン、 ビラゾリジン、 イミダゾリジン、 テトラヒドロイソチアゾ一ル、 1 , 3—チアゾラン、 テトラヒ ドロイソォキサゾール、 1 , 3—ォキサゾラン、 ジチォ ラン、 ォキサチオラン、 ジォキソランなどの 5員もしくは 6員環の脂肪族複素環が 挙げられる。

Dにおける 5員または 6員環の炭化水素環としては、 ベンゼン、 シクロへキセ ン、 シクロペンテンなどの 5員または 6員環不飽和炭化水素環； シクロへキサン およびシクロペンタンといつた飽和炭化水素環が挙げられる。

R ²におけるアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基また は複素環式基； R ³におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ァリ一 ル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基またはアミノ基； R ⁴におけるアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 アルアルキル基、 ァリール基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基またはァミノ基； R ⁵におけるアルキル基、 アルコキシ基またはァ ルキルチオ基； R ⁶におけるアルキル基、 アルコキシ基またはアルキルチオ基の置 換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護さ れていてもよい低級アルキルアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 シクロアルキル基、低級アルケニル基、 ハロゲン原子で置換された低級ァルキル基が挙げられ、 これら一種または二種以 上の置換基で置換されていてもよい。

カルボキシル基の保護基としては、 通常のカルボキシル基の保護基として使用 し得るすべての基を含み、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 iso-プロピル、 1， 1—ジメチルプロピル、 n-ブチルおよび tert-ブチルなどの低級アルキル基；フェ ニルおよびナフチルなどのァリール基；ベンジル、 ジフエニルメチル、 トリチル、 P-ニトロベンジル、 P-メ トキシベンジルおよびビス （P-メ トキシフエニル） メチル などのアルアルキル基； ァセチルメチル、 ベンゾィルメチル、 P-ニトロべンゾィ ルメチル、 P-ブロモベンゾィルメチルおよび P-メタンスルホニルベンゾィルメチル などのァシル 1氐級アルキル基； 2—テトラヒドロビラニルおよび 2—テトラヒ ド ロフラニルなどの含酸素複素環式基； 2，2， 2—トリクロロェチルなどのハロゲノ 低級アルキル基； 2—（トリメチルシリル)ェチルなどの低級アルキルシリルアルキ ル基； ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチルおよびビバロイルォキシメ チルなどのァシルォキシアルキル基； フタルイ ミ ドメチルおよびスクシンィ ミ ド メチルなどの含窒素複素環式一低級ァルキル基；シクロへキシルなどのシクロア ルキル基；メ トキシメチル、 メ トキシェトキシメチルおよび 2— （トリメチルシ リル） エトキシメチルなどの低級アルコキシ一低級アルキル基；ベンジルォキシ メチルなどのアルアルキルォキシ一低級アルキル基； メチルチオメチルおよび 2

—メチルチオェチルなどの低級アルキルチオ一低級アルキル基； フエ二ルチオメ チルなどのァリ一ルチオ一低級アルキル基； 1， 1—ジメチル一 2—プロぺニル、 3—メチル一 3—ブテニルおよびァリルなどの低級アルケニル基；並びにトリ メ チルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジェチルイソプロピ ルシリル、 tert-ブチルジメチルシリル、 tert-ブチルジフエニルシリル、 ジフエニル メチルシリルおよび tert-ブチルメ トキシフエ二ルシリルなどの置換シリル基など が挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、 通常のァミノ保護基として使用し得るすべての基 を含み、 例えば、 トリクロ口エトキシカルボニル、 トリブロモエトキシカルボ二 ル、 ベンジルォキシカルボニル、 p-二トロべンジルカルボニル、 0-ブロモベンジル ォキシカルボニル、 （モノ一、 ジー、 トリー）クロロアセチル、 トリフルォロアセチ ル、 フエ二ルァセチル、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル、 tert-アミルォキシカル ボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 P-メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4 ージメ トキシベンジルォキシカルボニル、 4—(フエニルァゾ)ベンジルォキシカル ボニル、 2—フルフリルォキシカルボニル、 ジフエニルメ トキシカルボニル、 1， 1ージメチルプロポキシカルボニル、 イ ソプロポキシカルボニル、 フタロイル、 スクシニル、 ァラニル、 ロイシル、 1ーァダマンチルォキシカルボニルおよび 8 一キノリルォキシカルボニルなどのァシル基；ベンジル、 ジフエニルメチルおよ びトリチルなどのアルアルキル基； 2—二トロフエ二ルチオおよび 2 , 4—ジニト 口フエ二ルチオなどのァリールチオ基； メタンスルホニルおよび P-トルエンスル ホニルなどのアルキル一もしくはァリ一ルースルホニル基； N，N—ジメチルァミ ノメチレンなどのジ低級アルキルァミノ一低級アルキリデン基；ベンジリデン、 2—ヒ ドロキシベンジリデン、 2—ヒ ドロキシー 5—クロ口べンジリデンおよび 2 -ヒ ドロキシー 1—ナフチルメチレンなどのアル一低級アルキリデン基； 3— ヒ ドロキシー 4—ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式ァルキリデン基； シク 口へキシリデン、 2—エトキシカルボニルシクロへキシリデン、 2—エトキシカ ルボニルシクロペンチリデン、 2—ァセチルシクロへキシリデンおよび 3 , 3—ジ メチルー 5—才キシシクロへキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフエ二 ルホスホリルおよびジベンジルホスホリ ルなどのジァリール一もしくはジアル一 低級アルキルホスホリル基； 5—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1， 3—ジォキソー ルー 4一ィル一メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリ ルなどの置換シリル基などが挙げられる。

ヒ ドロキシル基の保護基としては、 通常のヒ ドロキシル保護基として使用し得 るすべての基を含み、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル、 4—ニトロべンジル ォキシカルボニル、 4一ブロモベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジ ルォキシカルボニル、 3， 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 メ トキシカ ルボニル、 エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 1 , 1—ジメチルプロ ポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 イソブチルォキシカルボニル、 ジフエニルメ トキシカルボニル、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2 , 2， 2—トリブロモエトキシカルボニル、 2—（トリメチルシリル）ェトキシカルボ ニル、 2—（フエニルスルホニル）エトキシカルボニル、 2—（トリフエニルホスホ ニォ）エトキシカルボニル、 2—フルフリルォキシカルボニル、 1—ァダマンチル ォキシカルボニル、 ビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル、 S—べ ンジルチオカルボニル、 4—エトキシ一 1—ナフチルォキシカルボニル、 8—キ ノリルォキシカルボニル、 ァセチル、 ホルミル、 クロロアセチル、 ジクロロアセ チル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキシァセチル、 フエノ キシァセチル、 ピバロィルおよびべンゾィルなどのァシル基；メチル、 tert-ブチル、 2 , 2 , 2 - トリクロ口ェチルおよび 2—トリメチルシリルェチルなどの低級アル キル基；ァリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、 P-メ トキシベンジル、 3 , 4 —ジメ トキシベンジル、 ジフエニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル 基；テトラヒ ドロフリル、 テトラヒドロビラニルおよびテトラヒドロチォビラ二 ルなどの含酸素および含硫黄複素環式基； メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 ベンジルォキシメチル、 2—メ トキシェトキシメチル、 2， 2， 2—トリクロ口エト キシメチル、 2—(トリメチルシリル)ェトキシメチルおよび 1 —ェトキシェチルな どの低級アルコキシ一およぴ低級アルキルチオ一低級アルキル基； メタンスルホ ニルおよび 'p-トルェンスルホニルなどのアルキル一およびァリ一ルースルホニル 基；並びにトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジ ェチルイソプロピルシリル、 tert-ブチルジメチルシリル、 tert-ブチルジフエニルシ リル、ジフエ二ルメチルシリルおよび tert-ブチルメ トキシフエ二ルシリルなどの置 換シリル基などが挙げられる

一般式 [ 1 ] の化合物の塩としては、 通常知られているアミノ基などの塩基性 基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げる ことができる。 塩基性基における塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸および 硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、 ギ酸、 クェン酸、 トリクロ口酢酸およびトリフ ルォロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、 ベンゼンス ルホン酸、 P-トルェンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸およびナフタレンスル ホン酸などのスルホン酸との塩を、 また、 酸性基における塩としては、 例えば、 ナトリゥムおよび力リゥムなどのアル力リ金属との塩；カルシウムおよびマグネ シゥムなどのアル力リ土類金属との塩； アンモニゥム塩；並びにトリメチルァミ ン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルモルホリン、 ジェチルァミン、 ジシクロへキ シルァミン、 プロ力イン、 ジベンジルァ ミン、 Ν—ベンジルー /3—フエネチルァ ミン、 1—エフェナミンおよび Ν，Ν， 一ジベンジルエチレンジァミンなどの含窒 素有機塩基との塩などを挙げることができる。 一般式 [ 1 ] の化合物の塩として は、 好ましくは、 薬理学的に許容される塩が挙げられる。

本発明のうち、 R ²が置換されていてもよいシクロアルキル基； R ³が水素原子、 R ⁴が水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基； R ⁵が水素原子； R 6力'、 水素原子、 ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ 基である化合物が好ましい。

本発明化合物中、 代表的化合物としては、 例えば、 表 1 〜 2に示す化合物が挙 げられる。 なお、 表中における省略記号は次の意味を有する。

cyclopropyl： シクロプロピル、 fluoroethyl： 2 —フルォロェチル、 2,4-diF-Ph : 2 , 4 —ジフルオロフェニル

【表 1】

No. R² R⁵ R⁶ Z

1 cyciopropyl H H 6-ヒドロキシ -2-ナフチル

2 cycloproDvl H H 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル

3 cyciopropyl H H 1-ァミノ- 2，3-ジヒ ドロ- 1H-5-インデニル

4 cyciopropyl H H 1 ,3-ジヒ ドロ- 5-イソべンゾフラニル

5 cyciopropyl H H 7-ァミノ- 1,3-ジヒ ドロ- 5-イソベンゾフラ二 ル

6 cyciopropyl H H 1 ,3-ベンゾジォキソール -5-ィル

7 cyciopropyl H H 1 ,4-ベンゾジォキサン- 6-ィル

8 cyciopropyl H H ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル

9 cyciopropyl H H 5-インドリル

10 cyciopropyl H H 6-キノリル

1 1 cyciopropyl H H 8-フルォロ -6-キノリル

12 cyciopropyl H H 6-イソキノリル

13 cyciopropyl H H 1，3-ジメチル -6-イソキノリル

14 cyciopropyl H H 6-キナゾリニル

15 cyciopropyl H H 3,4-ジヒ ドロ- 2H-1 , 4-ベンゾォキサジン- 7- ィル

16 cyciopropyl H CH₃ 2-ナフチル

17 cyciopropyl H CH₃ 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル

18 cyciopropyl H CH₃ 6- [(ジメチルァミノ）メチル] -2-ナフチル

19 cyciopropyl H CH₃ 1-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル

20 cyciopropyl H CH, 1，3-ジヒドロ- 5-イソべンゾフラニル 21 cyclopropyl H CH₃ 7-ァミノ -1,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニ ル

22 cyclopropyl H CH₃ 1.3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

23 cyclopropyl H CH, 1，4-ベンゾジォキサン- 6-ィル

24 cyclopropyl H CH₃ ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル

25 cyclopropyl H CH₃ 5-ィン ドリル

26 cyclopropyl H CH₃ 6-キノリル

27 cyclopropyl H CH₃ 8-フルォ口- 6-キノリル

28 cyclopropyl H CH₃ 6-ィソキノリル

29 cyclopropyl H CH₃ 1，3-ジメチル -6-ィソキノリル

30 cyclopropyl H CH, 6-キナゾリニル

31 cyclopropyl H CH, 3.4-ジヒ ドロ- 2H- 1 ,4-ベンゾォキサジン- 7- ィル

32 cyclopropyl H CH₃0 2-ナフチル

33 cyclopropyl H CH₃0 6-ヒドロキシ -2-ナフチル

34 cyclopropyl H CHjO 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル

35 cyclopropyl H CH^O 1-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル

36 cyclopropyl H CH,0 1 ,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニル

37 cyclopropyl H CH₃0 7-ァミノ -1 ,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラ- ル

38 cyclopropyl H CH 0 1.3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

39 cyclopropyl H CH,0 1.4-ベンゾジォキサン -6-ィル

40 cyclopropyl H CH3O ベンゾ [b]チォフヱン -5-ィル

41 cyclopropyl H CH,0 5-ィンドリル

42 cyclopropyl H CH₃0 6-キノリル

43 cyclopropyl H CH₃0 8-フルォ口- 6-キノリル

44 cyclopropyl H CH₃0 6-ィソキノリル

45 cyclopropyl H CH3O 1,3-ジメチル -6-ィソキノリル

46 cyclopropyl H CH3O 6-キナゾリニル 7 cyclopropyl H CH₃0 3 ,4-ジヒ ド口 -2H- 1，4-ベンゾォキサジン -7- ィル

8 cyclopropyl H F₂CHO 2-ナフチル

49 cyclopropyl H Fつ CHO 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル

50 cyclopropyl H F₂CHO 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル 51 cyclopropyl H F₂CHO . ァミノ- 2,3-ジヒ ドロ- 1H-5-インデニル

52 cyclopropyl H F₂CHO 1,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニル

53 cyclopropyl H F,CHO Ί-Ύミノ -1,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニ ル

54 cyclopropyl H F₂CHO 1 ,3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

55 cyclopropyl H F₂CHO 1，4-ベンゾジォキサン- 6-ィル

5b cyclopropyl H F₂CHO ベンゾ [b]チオフェン -5-ィル

57 cyclopropyl H F₂CHO 5-ィン ドリル

58 cyclopropyl H F₂CHO 6-キノリル

59 cyclopropyl H F₂CHO 8-フルォ口- 6-キノリル

60 cyclopropyl H F_:CHO 6-ィソキノリル

61 cyclopropyl H F₂CHO 1.3-ジメチル -6-ィソキノリル

62 cyclopropyl H F₂CHO 6-キナゾリニル

63 cyclopropyl H F₂CHO 3，4-ジヒ ド口 -2H- 1 ,4-ベンゾォキサジン -7- ィル

64 cyclopropyl H F 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル

65 cyclopropyl H F 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル

66 cyclopropyl H F アミノ -2，3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル

67 cyclopropyl H F 1，3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニル 68 cyclopropyl H F 7-ァミノ -1,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラ二 ル

69 cyclopropyl H F 1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

70 cyclopropyl H F 1.4-ベンゾジォキサン- 6-ィル 71 cyclopropyl H r ヘン ノ [b]ナオフェン- 5-ィ レ

72 cyclopropyl H F ノ ii

：) -イ ノ 卜 リ レ

73 cyclopropyl H r 6-ヤノ リ スレ

74 cyclopropyl H F 8-フルォ口- 6-キノ リ ル

，

75 cyclopropyl H F 0- 1 ソキノリル

/0 cyclopropyl H r 1 3- ^ - ノ 、

ノメナノレ- 6-つ ノ ノ リ /レ

77 cyclopropyl H Γ 0- ^ ノ リー レ

「

/8 cyclopropyl H F 3,4-ンヒ 卜 口- 2Η-1，4-へノソ キサンノ -7- ノノ，レ

19 fluoroethyl H H 6-ヒ 卜 口やン -2-ナフナ レ

80 fluoroethyl H H 0- [(ンメチル广 ノ）メナル] -2-ナフテル

81 fluoroethyl H H 1- / ^ ノ -2，j-ンヒ 卜 口- 1H-5-ィ ノアー レ

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128 fluoroethyl H F₂CH0 6- [(ジメチルアミノ）メチル ]-2-ナフチル

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20 140 fluoroethyl H F₂CH0 6-キナゾリニル

141 fluoroethyl H F,CH0 4-ジヒ ドロ -2H- 1 4-ベンソ、 'ォ サジン -7- ィル

142 fluoroethyl H F 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル

143 fluoroethyl H F 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル

25 144 fluoroethyl H F 1-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル

145 fluoroethyl H F 1 ,3-ジヒ ドロ- 5-イソべンゾフラニル

146 fluoroethyl H F 7-ァミノ- 1,3-ジヒ ドロ- 5-イソベンゾフラ二 ル

147 fluoroethyl H F 1 ,3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル 1 flu n n V vl F 1 i 4ベヽン、ノ/✓つ、チ： ¾=*廿、ノ -0- Αつ ノ ϊしレ

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198 2,4-diF-Ph H CH3O 6-キノリル

199 2,4-diF-Ph H CH3O 8-フルォ口- 6-キノリル 200 2,4-diF-Ph H CH₃0 6-ィソキノリル

201 2,4-diF-Ph H CH₃0 1.3-ジメチル -6-ィソキノリル

202 2,4-diF-Ph H CH,0 6-キナゾリニル

203 2,4-diF-Ph H CH3O 3.4-ジヒ ドロ- 2H- 1 ,4-ベンゾォキサジン -7- ィル

204 2,4-diF-Ph H F₂CHO 2-ナフチル

205 2,4-diF-Ph H F₂CHO 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル

206 2,4-diF-Ph H F₂CHO 6- [(ジメチルァミノ）メチル] -2-ナフチル

207 2,4-diF-Ph H F₂CHO アミノ -2，3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル 208 2,4-diF-Ph H F₂CHO 1 ,3-ジヒ ドロ- 5-イソべンゾフラニル

209 2,4-diF-Ph H F₂CHO Ί-Ύミノ -1，3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニ ル

210 2,4-diF-Ph H F₂CHO 1.3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

211 2,4-diF-Ph H F₂CHO 1.4-ベンゾジォキサン- 6-ィル

212 2,4-diF-Ph H F₂CHO ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル

213 2,4-diF-Ph H F.CHO 5-ィンドリル

214 2,4-diF-Ph H F₂CHO 6-キノリル

215 2,4-diF-Ph H F₂CHO 8-フルォ口- 6-キノリル

216 2,4-diF-Ph H F₂CHO 6-ィソキノリル

217 2,4-diF-Ph H F₂CHO 1，3-ジメチル -6-ィソキノリル

218 2,4-diF-Ph H F₂CHO 6-キナゾリニル

219 2,4-diF-Ph H F₂CHO 3,4-ジヒ ドロ -2H- 1 ,4-ベンゾォキサジン -7- ィル

220 2,4-diF-Ph H F 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル

221 2,4-diF-Ph H F 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル

222 2,4-diF-Ph H F 1-アミノ -2，3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル

223 2,4-diF-Ph H F 1，3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニル

224 2,4-diF-Ph H F 7-ァミノ- 1,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラ二 ル 225 2,4-diF-Ph H F 1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

226 2,4-diF-Ph H F 1，4-ベンゾジォキサン- 6-ィル

227 2,4-diF-Ph H F ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル

228 2,4-diF-Ph H F 5-ィン ドリル

229 2,4-diF-Ph H F 6-キノリル

230 2,4-diF-Ph H F 8-フルォ口- 6-キノリル

231 2,4-diF-Ph H F 6-ィソキノリル

232 2,4-diF-Ph H F 1.3-ジメチル -6-ィソキノリル

233 2,4-diF-Ph H F 6-キナゾリニル

234 2,4-diF-Ph H F 3.4-ジヒ ドロ -2H- 1，4-ベンゾォキサジン -7- ィル

【表 2】

No. R² R⁵ Z

235 cyclopropyl H 2,3-ジヒ ド口 -5-イソインドリル

236 cyclopropyl H 7-フルォ口- 2，3-ジヒ ドロ- 5-ィソインドリル

237 cyclopropyl H 2-メチル -2,3-ジヒ ド口- 5-イソインドリル

238 cyclopropyl H メチル -2,3-ジヒ ドロ- 5-イソイン ドリル

239 cyclopropyl H 7-クロロ- 2,3-ジヒ ドロ- 5-ィソインドリル

240 cyclopropyl H 4,7-ジフルォロ -2,3-ジヒ ド口- 5-イソインドリル 241 cyclopropyl H 7-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 5-ィソィン ドリル

242 cyclopropyl H 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル

243 cyclopropyl H 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル

244 cyclopropyl H 1-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル

245 cyclopropyl H 1 ,3-ジヒ ドロ- 5-イソべンゾフラニル

246 cyclopropyl H 7-ァミノ -1 ,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニル

247 cyclopropyl H 1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

248 cyclopropyl H 1 ,4-ベンゾジォキサン- 6-ィル

249 cyclopropyl H ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル

250 cyclopropyl H 5-インドリル

251 cyclopropyl H 6-キノリル

252 cyclopropyl H 8-フルォ口- 6-キノリル

253 cyclopropyl H 6-イソキノリル

254 cyclopropyl H 1 ,3-ジメチル -6-イソキノリル

255 cyclopropyl H 6-キナゾリニル

256 cyclopropyl H 3 ,4-ジヒ ドロ -2H- 1，4-ベンゾォキサジン -7-ィル

257 fluoroethyl H 2，3-ジヒドロ- 5-イソインドリル 258 fluoroethyl H 7-フルォ口- 2,3-ジヒ ドロ- 5-ィソイン ドリル

259 fluoroethyl H 2-メチル -2,3-ジヒ ド口 -5-イソイン ドリル

260 fluoroethyl H 1-メチル -2，3-ジヒ ドロ- 5-ィソイン ドリル

261 fluoroethyl H 7-クロ口- 2,3-ジヒ ドロ- 5-ィソイン ドリル

262 fluoroethyl H 4,7-ジフルォロ -2,3-ジヒ ド口- 5-イソイン ドリル

263 fluoroethyl H 7-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 5-ィソイン ドリル

264 fluoroethyl H 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル

265 fluoroethyl H 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル

266 fluoroethyl H 1-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル

267 fluoroethyl H 1，3-ジヒ ドロ- 5-イソべンゾフラニル

268 fluoroethyl H 7-ァミノ -1，3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニル

269 fluoroethyl H 1 ,3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

270 fluoroethyl H 1 ,4-ベンゾジォキサン- 6-ィル

271 fluoroethyl H ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル

272 fluoroethyl H 5-インドリル

273 fluoroethyl H 6-キノリル

274 fluoroethyl H 8-フルォ口- 6-キノリル

275 fluoroethyl H 6-イソキノリル

276 fluoroethyl H 1 ,3-ジメチル -6-イソキノリル

277 fluoroethyl H 6-キナゾリニル

278 fluoroethyl H 3，4-ジヒ ドロ -2H- 1，4-ベンゾォキサジン -7-ィル

279 2,4-diF-Ph H 2，3-ジヒ ドロ- 5-イソイン ドリル

280 2,4-diF-Ph H 7-フルォ口- 2,3-ジヒ ドロ- 5-ィソインドリル 281 2,4-diF-Ph H 2-メチル -2,3-ジヒ ドロ- 5-イソインドリル

282 2,4-diF-Ph H 1-メチル -2，3-ジヒ ドロ- 5-ィソインドリル

283 2,4-diF-Ph H 7-クロ口- 2，3-ジヒ ドロ- 5-ィソインドリル

284 2,4-diF-Ph H 4,7-ジフルォロ -2,3-ジヒ ドロ- 5-イソインドリル

285 2,4-diF-Ph H 7-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 5-ィソインドリル

286 2,4-diF-Ph H 6-ヒ ドロキシ -2-ナフチル 287 2,4-diF-Ph H 6- [(ジメチルァミノ）メチル ]-2-ナフチル

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289 2,4-diF-Ph H 1，3-ジヒドロ- 5-イソべンゾフラニル

290 2,4-diF-Ph H 7-ァミノ -1,3-ジヒ ドロ- 5-ィソベンゾフラニル

291 2,4-diF-Ph H 1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル

292 2,4-diF-Ph H 1，4-ベンゾジォキサン- 6-ィル

293 2,4-diF-Ph H ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル

294 2,4-diF-Ph H 5-インドリル

295 2,4-diF-Ph H 6-キノリル

296 2,4-diF-Ph H 8-フルォ口- 6-キノリル

297 2,4-diF-Ph H 6-イソキノリル

298 2,4-diF-Ph H 1 ,3-ジメチル -6-イソキノリル

299 2,4-diF-Ph H 6-キナゾリニル

300 2,4-diF-Ph H 3 ,4-ジヒ ドロ -2H- 1 ,4-ベンゾォキサジン -7-ィル また、 一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩において、 異性体 （例えば、 光学異 性体、 幾何異性体および互変異性体など） 力 ^f存在する場合、 本発明は、 それらの 異性体を包含し、 また、 溶媒和物、 水和物および種々の形状の結晶を包含するも のである。

次に、 本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、 例えば、 次に示す製造法にしたがって合成することができる。

製造法 1

[1 a]

製造法 2

「式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 Aおよび Dは、 前記したと同様の意味を有 し； R⁸は、 水素原子またはアルキル基を； Xは、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル スルホニルォキシ、 トリフルォロメチルスルホニルォキシまたは P-フルオロフェ ニルスルホニルォキシ基を ； A 1 kは、 直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜6の アルキル基を ； X²は、 ハロゲン原子を ； R^{l a}は、 R¹と同様のカルボキシル保護 基を示す。」

一般式 [1 a]、 [2]、 [3 a]、 [3 b]、 [4]、 [5]、 [6]、 [7] または [8] の化合物は塩として使用することもでき、 それらの塩としては、 一般式 [1] の 化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

[製造法 1 ]

(1 - a) 一般式 [l a] の化合物は、 酸化銀の存在下または不存在下、 パラジ ゥム触媒を用いて、 一般式 [2] の化合物と一般式 [3 a] の有機スズ化合物あ るいは一般式 [4] の有機スズ化合物と一般式 [5] の化合物をカップリング反 応に付すことによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ル、 ジエチレングリコー ルジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； ァセトニト リ ルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムァミ ドおよび N，N—ジメチルァセト アミ ドなどのアミ ド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など 力 ί挙げられ、 また、 これらの溶媒は混合して使用してもよレ、。

この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （0)、 ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム (II) クロリ ド、 1 , Γ—ビス （ジフエニルホスフィノ） フエ口センパラジウム （Π) クロリ ドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。

パラジウム触媒の使用量は、 一般式 [2] の化合物または一般式 [4] の化合 物に対して、 0.00001倍モル以上、 好ましくは、 0.001〜0.05倍モルあればよい。 酸化銀の使用量は、 一般式 [2] の化合物または一般式 [4] の化合物に対し て、 等モル以上、 好ましくは、 1〜10倍モルである。

一般式 [3 a] の有機スズ化合物の使用量は、 一般式 [2] の化合物に対して、 等モル以上、 好ましくは、 1.0〜2.0倍モルであり、 また、 一般式 [5] の化合物の 使用量は、 一般式 [4] の有機スズ化合物に対して、 等モル以上、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モルである。

このカップリング反応は、 通常、 不活性気体 （例えば、 アルゴン、 窒素） 雰囲 気下、 50〜170 で、 1分〜 24時間実施すればよい。

( 1— b ) 別法として一般式 [ l a ] の化合物は、 塩基の存在下または不存在下、 パラジウム触媒を用いて、 一般式 [ 2 ] の化合物と一般式 [ 3 b ] の有機ホウ素 化合物を力ップリング反応に付すことによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 例えば、 水； メタノール、 エタノールおよびプロパノール などのアルコール類；ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素 類；塩化メチレン、 クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水 素類； 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァニソ一ル、 ジェチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチルセロソルブなどのェ一テ ル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ァセトンおよびメチルェ チルケトンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N，N—ジメチル ホルムアミ ドおよび N，N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；並びにジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが-挙げられ、 また、 これらの溶媒は混 合して使用してもよい。

この反応で用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナト リウム、炭酸力リウムおよびトリェチルアミンなど力挙げられ、塩基の使用量は、 一般式 [ 2 ] の化合物に対して、 等モル以上、 好ましくは、 2〜5倍モルである。 また、 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、 例えば、 パラジウム-活性 炭素ノ、。ラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム 塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0)、 ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （Π) クロリ ド、 1，1 '—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラジウム （Π) クロリ ドなど の有機パラジウム錯体力 s '挙げられる。

パラジウム触媒の使用量は、 一般式 [ 2 ] の化合物に対して、 0.00001倍モル以 上、 好ましくは、 0.001〜0.05倍モルあればよい。

一般式 [ 3 b ] の有機ホウ素化合物の使用量は、 一般式 [ 2 ] の化合物に対し て、 等モル以上、 好ましくは、 1.0〜1.5倍モルである。

このカップリング反応は、 通常、 不活性気体 （例えば、 アルゴン、 窒素） 雰囲気 下、 50〜170 で、 1分〜 24時間実施すればよい。

[製造法 2 ]

(2— a) —般式 [7] の化合物は、 一般式 [6] の化合物に、 無水酢酸中、 ォ ルトギ酸メチルまたはオルトギ酸ェチルなどのオルトエステルを反応させた後、 一般式 [8] の化合物を反応させることによって得ることができる。

これらの反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであ れば特に限定されないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳 香族炭化水素類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレング リコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；メタ ノール、 エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、 ク ロロホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； N，N—ジメチル ホルムアミ ドおよび N，N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；並びにジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 また、 これらの溶媒は混 合して使用してもよい。

無水酢酸の使用量は、 一般式 [6] の化合物に対して、 等モル以上であればよ く、 好ましくは、 1〜10倍モルであればよい。

オルトエステルの使用量は、 一般式 [6] の化合物に対して、 等モル以上であ ればよく、 好ましくは、 1〜 10倍モルであればよい。

これらの反応は、 通常、 0〜150で、 好ましくは、 50〜！ 50 で、 20分〜 50時間実施 すればよい。

次いで、 一般式 [8] の化合物を反応させるが、 その際の一般式 [8] の化合 物の使用量は、 一般式 [6] の化合物に対して、 等モル以上であり、 またこの反 応は、 通常、 0〜100で、好ましくは、 10〜60でで、 20分〜 30時間実施すればよい。

(2 -b) 別法として、 一般式 [6] の化合物に、 無水酢酸などの酸無水物の存 在下あるいは不存在下に、 N，N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタールまた は N，N—ジメチルホルムアミ ドジェチルァセタールなどのァセタールを反応さ せた後、一股式 [8] の化合物を反応させて、 一般式 [7] の化合物を得ること ができる。

これらの反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであ れば特に限定されないが、 具体的には前述の （2— a ) と同様の溶媒が挙げられ る。 ァセタールの使用量は、 一般式 [ 6 ] の化合物に対して、 等モル以上であれ ばよく、 好ましくは、 約 1〜5倍モルであればよい。

酸無水物の使用量は、 一般式 [ 6 ] の化合物に対して、 等モル以上、 好ましく は、 1〜 10倍モルである。

これらの反応は、 通常、 0〜100 、 好ましくは、 20〜85でで、 20分〜 50時間実 施すればよい。

次いで、 一般式 [ 8 ] の化合物を反応させるが、 その際の一般式 [ 8 ] の化合 物の使用量は、 一般式 [ 6 ] の化合物に対して、 等モル以上であり、 またこの反 応は、 通常、 0〜100で、 好ましくは、 10〜60 Cで、 20分〜 30時間実施すればよい。 一般式 [ 1 a ] の化合物は、 一般式 [ 7 ] の化合物を、 フッ化塩もしくは塩基 の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば 特に限定されなレ、が、例えば、 N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび N，N—ジメチ ルァセトアミ ドなどのアミ ド類； ジォキサン、 ァニソ一ル、 ジエチレングリコー ルジメチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのェ一テル類；並びにジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられ、 また、 これらの溶媒は混合 して使用してもよい。

この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、 例えば、 フッ化ナトリ ゥムおよびフッ化カリゥムなどが挙げられる。

また、 所望に応じて用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。

フッ化塩および塩基の使用量は、 一般式 [ 7 ] の化合物に対して、 それぞれ、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜3.0倍モルであればよい。

この反応は、 通常、 0〜180でで、 5分〜 30時間実施すればよい。

このようにして得られた一般式 [ 1 a ] の化合物を、 例えば、 酸化、 還元、 転位、 置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによつ て、 またはそれらを適宜組み合わせることによって、 他の一般式 [ l a ] の化合 物に誘導することができる。 このようにして得られた一般式 [1 a] の化合物またはその塩は、 抽出、 晶出 およびノまたはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがつて単離精製する ことができる。

上で述べた製造法における一般式 [1 a] [2] [3 a], [3 b] [4] [5] [6] [7] または [8] の化合物において、 異性体 （例えば、 光学異性体、 幾 何異性体および互変異性体など） 力 ^?存在する場合、 これらの異性体も使用するこ とができ、 また、 溶媒和物、 水和物および種々の形状の結晶も使用することがで き 。

また、 一般式 [2] [3 a] [3 b] [4] [5] [6] [7] [8] または [l a] の化合物において、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基またはカルボキシル基を 有する化合物は、 予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、 反応後、 自体 公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。

本発明化合物を製造するための原料である一般式 [2] [4] および [6] の 化合物は、 例えば、 WO/96/05192 WO/97/29102, 特願平 10-110146号、 US3984548 US39885882および US5457104などに記載の方法またはそれに準じた方法により製 造することができる。

一般式 [3 a] の有機スズ化合物および一般式 [3 b] の有機ホウ酸化合物は、 例えば、 以下の製法 Aのように製造できる。

製法 A

「式中、 R ³、 R ⁴、 R D、 Alkおよび Xは、 前記したと同様の意味を有する。」 一般式 [ 3 a ] の有機スズ化合物は、 一般式 [ 5 ] をスズ化反応に付すことに より製造することができる。

スズ化反応は、 例えば、 ブレテイン 'ォブ 'ザ 'ケミカル 'ソサエティ ·ォブ · ジャパン (Bull. Chem. Soc. Jpn.) 第 56卷、第 3855-3856頁（1983年)に記載の方法に準 じて、 パラジゥム触媒とへキサアルキルジス夕ナンを用いればよい。

この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されない力、 例えば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類； 1，2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァニ ソール、 ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなど のエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムアミ ド および N，： —ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；並びにジメチルスルホキシ ドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 また、 これらの溶媒は混合して使用し てもよい。

この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、 パラジウム-活性炭素、 パラジウム黒などの金属パラジウム、 塩化ノ、。ラジウムなどの無機パラジウム塩、 酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II) クロリ ド、 1， Γ—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラジウム （Π) クロリ ドなどの 有機パラジウム錯体が挙げられる。

パラジウム触媒の使用量は、 一般式 [ 5 ] の化合物に対して、 0.00001倍モル以 上、 好ましくは、 0.001〜0.05倍モルあればよい。

へキサアルキルジスタナンの使用量は、 一般式 [ 5 ] の化合物に対して、 等モ ル以上、 好ましくは、 1.0〜3.0倍モルであればよい。

この反応は、 通常、 40〜160でで 1時間〜 72時間実施すればよい。

ホウ酸化反応は、 例えば、 第 4版実験化学講座、 24卷、 第 61〜90頁 （1992年）、 特 願平 10-140586号に記載の方法に準じて行えばよい。

具体的には、 一般式 [ 5 ] の化合物をリチォ化あるいはグリニャール反応に付 した後、 ホウ酸トリアルキルと反応させればよい。 この反応に使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 例えば、 n-へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭 化水素類； 1， 2—ジメ トキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一 ル、 ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどの エーテル類などが挙げられ、 また、 これらの溶媒は混合して使用してもよい。

この反応に使用されるリチォ化剤としては、 例えば、 n-ブチルリチウム、 tert- ブチルリチウム、 フエニルリチウムおよびメチルリチウムなどのアルキル金属試 薬； リチウムジイソプロピルアミ ドおよびリチウムビス （トリメチルシリル） ァ ミ ドなどのアミ ド塩基が挙げられる。 また、 グリニャール試薬は、 金属マグネシ ゥムを反応させることにより得ることができる。

この反応に使用されるホウ酸トリアルキルとしては、 例えば、 ホウ酸トリメチ ル、 ホウ酸トリエチル、 ホウ酸トリイソプロピルおよびホウ酸トリブチルなど力^∑ 挙げられる。

リチォ化剤、 金属マグネシウムおよびホウ酸トリアルキルの使用量は、 一般式 [ 5 ] の化合物に対して、 それぞれ、 等モル以上、 好ましくは、 1〜2倍モルであ る

この反応は通常、 -70t：〜 50Τλ 好ましくは、 -60〜0でで 10分〜 24時間実施すれ ばよい。

ホウ酸化の別法として、 塩基の存在下、 パラジウム触媒とジアルコキシボラン またはアルコキシボランを反応させる方法を用いてもよい。

この反応に使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類； n-へキ サンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホル ムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ド 口フラン、 ァニソール、 ジエチレングリ コールジェチルエーテルおよびジメチル セロソルブなどのエーテル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類； ァセトンおよびメチルェチルケトンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二 ト リル類； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ドなどの アミ ド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。

この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、 例えば、 酢酸カリウム、 力 リウム tert-ブトキシド、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1,8—ジァザ ビシクロ [5.4.0]— 7—ゥンデセン、 トリブチルァミンおよびトリェチルァミン などが挙げられる。 その使用量は、 一般式 [5] の化合物またはその塩に対して 等モル以上、 好ましくは 1〜3倍モルである。

この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、 パラジゥム黒などの金属パラジゥム、 塩化パラジゥムなどの無機パラジゥム塩、 酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （Π) クロリ ド、 1, 1'—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラジウム （Π) クロリ ドなどの 有機パラジウム錯体が挙げられる。

パラジウム触媒の使用量は、 一般式 [5] の化合物に対して、 0.00001倍モル以 上、 好ましくは、 0.001〜0.05倍モルあればよい。

この反応に使用されるジアルコキシボランとしては、 例えば、 4,4, 5,5—テ トラメチルー 1，3，2—ジォキサボロラン、 カテコールボランなどが挙げられ、ァ ルコキシジボランとしては、例えば、 4,4，5，5—テトラメチル一 1 ,3, 2—ジォ キサボロラン一 2—ィル一 4'，4'，5'，5'—テトラメチルー 1', 3'，2'—ジォキサ ボロランなどが挙げられる。

その使用量は、一般式 [5] の化合物に対して等モル以上、好ましくは 1.0〜1.5 倍モルである。

この反応は通常、 不活性気体 （例えば、 アルゴン、 窒素） 雰囲気下、 0〜150で、 好ましくは、 80〜110 で 1〜24時間実施すればよい。

一般式 [5] の化合物は、 市販品の購入もしくは公知の方法により製造される 文献記載の化合物を使用することができ、 また、 文献記載の方法もしくはそれに 準じた方法で製造される化合物を使用すればよい。 以下に参考となる文献を挙げ る

(1)ィソインドリン環を有するもの

Organic Syntheses, 5, 1064-1066 Arzniem. Forsh. /Drug Res. 30(11), 1487-1493(1980)

特開昭 63-179872号

特開平 2-62875号

特開平 3-52888号

(2)イソキノリン環を有するもの

J.Org.Chem., 45(26), 5312-5315(1980)

Synthesis 70-72(1980)

(3)キノリン環を有するもの

新実験化学講座 14[IV],2069G978)

Chemical Abstracts Vol.80: 108331

(4)キナゾリン環を有するもの

Chemical Abstracts Vol.60:524d

(5) 3，4 -ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン環を有するもの

特開昭 61-215381号

(6)ベンゾ [ b ] チォフェン環を有するもの

J.Org.Chem., 60(7), 1936-1938(1995)

(7) 1 , 4—ベンゾジォキサン環を有するもの

Chemical Abstracts Vol.53:6234c

(8) 1 , 3ージヒドロ一ィソベンゾフラン環を有するもの

Chemical Abstracts Vol.47:8692h

Tetrahedron, 953-958(1962)

特表昭 63-501361号

(9)ヒ ドロキシアルキル置換ナフチル

特開昭 60-155140号

(10)ヒドロキシィミノ置換インデン

W096/36596

本発明化合物を医薬として用いる場合、 通常製剤化に使用される賦形剤、 担体 および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、 これらは常法にしたがつ て、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 シロップ剤、 顆粒剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 粉体製剤、 坐剤、 軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与する ことができる。 また投与方法、 投与量および投与回数は、 患者の年齢、 体重およ び症状に応じて適宜選択することができ、 通常成人に対しては、 経口または非経 口 （例えば、 注射、 点滴および直腸部位への投与など） 的投与により、 1日、 0.1 〜100mg/kgを 1回から数回に分割して投与すればよい。

次ぎに、 本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。

抗菌作用

[試験方法]

日本化学療法学会標準法 [ケモテラピー (CHEMOTHERAPY)第 29卷、 第 1号、 第 76 〜79頁（1981年)]に従い、 ミュラーヒントン ·ブロース (Mueller Hinton broth) [ディフ コ (Difco)社製] で 3710、 20時間培養し、 菌量を 10⁶個 プレート （10⁸個 Zml) に 調整した菌液 1白金耳を、 薬剤を含むミュラーヒントン · ァガー （Mueller Hinton agar) 培地 [ディフコ （Difco) 社製] に接種し、 37でで 20時間培養した後、 菌の 発育の有無を観察し、 菌の発育が阻止された最小濃度をもって C ( ^ g/ml) とし た。

その結果を表 3に示す。 表 3中の a〜dの記号は以下の菌株を示す。 また、 番 号は、 実施例の化合物を示す。

a ：黄色ブドゥ球菌 (S.aureus FDA209P)

b ： β—ラグタマ一ゼ産生黄色ブドウ球菌 (S.aureus F-137)

c ： メチシリン （Methicillin) 耐性黄色ブドウ球菌 (S.aureus F-597)

d ：大腸菌 (E.coli NIHJ JC-2)

【表 3】

MIC( μ g/ml)

No. a b c d

16 ≤ 0.006 ≤ 0.006 ≤ 0.006 0.025

17 ≤ 0.006 ≤ 0.006 ≤ 0.006 0.05

18 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.1

19 0.0125 ≤ 0.006 0.0125 0.05

20 0.0125 0.0125 0.0125 0.1 21 0.0125 0.006 0.006 0.1

25 0.0125 0.0125 0.0125 0.05

26 ≤ 0.006 ≤ 0.006 ≤ 0.006 0.05

27 0.006 0.003 0.006 0.05

28 0.025 0.0125 0.0125 0.2

29 0.0125 0.006 0.0125 0.05

30 ≤ 0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.1

33 0.0125 ≤0.006 ≤0.006 0.1

34 0.025 0.0125 0.025 0.05

37 0.1 0.1 0.78 0.0125

CPFX* 0.1 0.39 3.13 0.0125

* :シプロフロキサシン 発明を実施するための最良の方法

次に本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。

なお、 溶離液における混合比は、 全て用量比であり、 また、 カラムクロマトグ ラフィ一における担体は、 BW-1 27ZH (富士シリシァ化学製） を用いた。 また、 参考例および実施例中で用いられる記号は、 次の意味を有する。

A c ： ァセチル基

C b z ：ベンジルォキシカルボニル基

d ,— T F A :重トリフルォロ酢酸

また、 NM Rにおける数値は、 S値を示す。

参考例 1

1—シクロプロピル一 7—フルオロー 8—メチル一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロー 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 6.80gをジメチルスルホキシド 136 mlに懸濁し、 1.5時間を要してナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 (28%溶液） 10.89gを滴下する。 40でで 1.5時間撹拌後、 水 500mlおよび酢酸ェチル 300mlの混合 溶媒に加え、 6mol/L塩酸で pHlに調製した後、析出晶を濾取すれば、無色結晶の 1 ーシクロプロピル一 7—メ トキシー 8—メチルー 4一ォキソ一 1，4ージヒ ドロ — 3—キノリンカルボン酸 1.94gを得る。

JR(K T)cm :\723

NMR(CDCl₃):0.8-1.4(4H,m),2.70(3H,s),3.9-4.3(lH,m),4.02(3H,s),7.16(lH,d,J=8.8

Hz),8.37(lH,d,J=8.8Hz),8.91(lH,s)

参考例 2

1ーシクロプロピル一 7—メ トキシ一 8—メチル一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ド 口一 3—キノリンカルボン酸 2.40gを 47%臭化水素酸 48mlに懸濁し、 5時間加熱 還流する。 反応混合物を室温まで冷却後、 水 200mlを加え析出晶を濾取すれば、無 色結晶の 1ーシクロプロピル一 7—ヒ ドロキシ一 8—メチル一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロー 3—キノリンカルボン酸 ' 1水和物 2.1 lgを得る。

IR(KBr)cm':1718

NMR(d,-TFA)： l.l-1.8(4H,m),2.99(3H,s),4.5-4.9(lH,m),7.60(lH,d,J=8.8Hz),8.54

(lH,d,J=8.8Hz),9.48(lH,s)

参考例 3

1—シクロプロピル一 7—ヒ ドロキシー 8—メチル一 4—ォキソ一 1， 4—ジ ヒドロ一 3—キノ リンカルボン酸 ' 1水和物 500mgをエタノールに懸濁し、 これ にパラ トルエンスルホン酸 · 1水和物 185mgを加え、 45時間共沸脱水する。 反応混 合物を室温まで冷却後、 水 50mlおよびクロ口ホルム 50mlの混合溶媒に加え、 有機 層を分取する。 分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一[溶離液； クロロホル ム ：エタノール =30： 1]で精製すれば、 無色結晶の 1ーシクロプロピル一 7—ヒ ド 口キシー 8—メチル一 4 一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロ一 3—キノリンカルボン酸 ェチルエステル 300mgを得る。 NMR(CDCl₃):0.8-1.8(7H,m),2.70(3H,s),3.8-4.2(lH,m),4.42(2H,q,d=6.8Hz),7.37(l

H,d,J=8.8Hz),8.26(lH,d,J=8.8Hz),8.71(lH,s)

参考例 4

1—シクロプロピル一 7—ヒ ドロキシ一 8—メチル一 4—ォキソ一 1 ,4—ジ ヒ ドロ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 300mgを塩化メチレン 6mlに懸 濁し、 氷冷下、 ジィソプロピルアミン 202mgおよびトリフルォロメタンスルホン 酸無水物 364mgを加え、 室温で 3時間撹拌する。 反応混合物を水 30mlおよびクロ口 ホルム 30mlの混合溶媒に加え、 lmol/L^酸で pHlに調製した後有機層を分取する。 分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留 物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； n-へキサン ：酢酸ェチル =1： 1]で精製す れば、 無色結晶の 1—シクロプロピル一 8 —メチル一 4 一ォキソ一 7 - [ [ (ト リ フルォロメチル） スルホニル] ォキシ] 一 1 , 4 —ジヒ ドロ一 3 —キノリンカルボ ン酸ェチルエステル 270mgを得る。

IR(KBr)cm ': 1724,1214

NMR(CDCl₃):0.8-1.7(7H,m),2.81(3H,s),3.8-4.1(lH,m),4.40(2H,q,J=7.6Hz),7.29( l

H，d，J=8.8Hz),8.41 (lH，d，J=8.8Hz)，8.71 (l H，s)

参考例 5

4—ブロモ一 1， 2—ベンゼンジオール 2.00gをエタノール 10mlに溶解し、 これ にジブロモエタン 3.56gおよび水酸化力リゥム 1.44gを加えた後、 15時間加熱還流す る。 反応混合物を室温まで冷却し不溶物を濾去後、 濾液を減圧下に濃縮する。 得 られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； トルエン]で精製すれば、無色 油状の 6 —ブロモー 1， 4—ベンゾジォキサン 0.92gを得る。

IR (ニート） cm ¹： 1601， 1490， 1302, 1286, 1251

NMR(CDCl₃):4.23(4H,s),6.6-7.1(3H,m)

参考例 6

4 —ブロモアニリン 2.00g、 硫酸鉄 (11)7水和物 7.86g、 3 —ニトロベンゼンスル ホン酸ナトリウム 1.26g、 ホウ酸 0.60g、 グリセリ ン 3.56gを混合し、 これに濃硫 酸 2.14mlを加え 120でで 6時間撹拌する。 反応混合物を室温まで冷却後、 水 50mlお よびクロ口ホルム 50mlの混合溶媒に加え、 5mol/L水酸化ナトリゥム水溶液で pH12 に調整し、 次いで、 不溶物を濾去後、 濾液の有機層を分取する。 分取した有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； トルエン:酢酸ェチル = 15:1]で精製すれば、 褐色油状の 6 —ブロモキノリン 1.14gを得る。 IR (二一ト） cm ¹: 1490,830

NMR(CDCl₃):7.40(lH,dd,J=4.4Hz,J=8.5Hz),7.7-8.2(4H,m),8.91(lH,dd,J=1.7Hz,J

=4.4Hz)

同様にして次の化合物を得る。

. 6—ブロモー 8—フルォロキノリン

IR Bi cm ¹: 1765， 1532

NMR(CDa₃):5.70(2H,s),8.39(lH,bs),8.64(lH,bs)

参考例 7

6—ブロモー 1， 3 —ジヒ ドロ一 1—ィソベンゾフラノン lO. OOgをテトラヒ ドロ フラン 500mlに溶解し、 この溶液に lO :で三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体 2 00gおよび水素化ァルミニゥムリチウム 3.56gを加え窒素雰囲気下、 氷冷で 30分間 撹拌後、 さらに 4時間加熱還流する。 反応混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチル 3 00mlおよび 5%食塩水 400mlの混合溶媒に加え lmol/L塩酸で pHlに調整し有機層を 分取する。 分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィ一 [溶離液； n-へキサン ：酢酸ェチル =20:1]で精製すれば、 無色結晶の 5 - プロモ一 1 , 3 —ジヒ ドロイソべンゾフラン 2.00gを得る。

nKKB^cm"¹： 2854,1474,1050,808

NMR(CDC1₃)： 5.05(4H,s),7.0-7.5(3H,m)

参考例 8

( 1 ) ( 6—プロモ一 2—ナフチル）メタノール 0.70gを塩化メチレン 7mlに懸濁し、 これに氷冷下、 塩化チォニル 0.42 gを加え、 室温で 2時間撹拌する。 反応混合物に ジィソプロピルェ—テルを加え濾取すれば、無色結晶の 2—プロモ— 6—(クロ口 メチル） ナフタレン 0.42gを得る。

NMR(CDCl₃):4.93(2H,s),7.50-7.75(2H,m),7.88(lH,d,J=1.8Hz),7.9-8.1(2H,m),8.22

(lH，bs)

( 2 ) 2—ブロモー 6—（クロロメチル)ナフタレン 0.20gをエタノール lmlに溶解し、 これにジメチルァミン溶液 (約 50%)0.50mlを加え、 室温で 3時間撹拌する。 反応混 合物に水 10mlおよびクロ口ホルム 10mlを加え、 有機層を分取する。 分取した有機 層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； n-へキサン ：酢酸ェチル =5:1] で精製すれば、 油状の N，N—ジメチル一（6—プロモ一 2—ナフチル）メタンアミ ン 0.16gを得る。

NMR(CDCl₃):2.28(6H,s),3.56(2H,s),7.4-8.4(6H,m)

参考例 9

( 1 ) 5—プロモー 2—メチルー 3—二ト口安息香酸メチルエステル 3.00gを四塩 化炭素 30mlに溶解し、 これに N—プロモコハク酸ィミ ド 2.34gおよび触媒量の過酸 化ベンゾィルを加え、 12時間加熱還流する。 反応混合物を室温まで冷却し不溶物 を濾去後、 濾液に水 30mlを加え、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液で pH9に調整し有 機層を分取する。 分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 减圧下に溶 媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一[溶離液; n-へキサン ： 酢酸ェチル =20:1]で精製すれば、 油状の 5—ブロモ— 2—(ブ口モメチル）— 3—二 ト口安息香酸メチルエステル 3.49gを得る。

NMR(CDCl₃):4.01(3H,s),5.09(2H,s),8.09(lH,d,J=1.4Hz),8.23(lH,d,J=1.4Hz)

( 2 ) 5—プロモ一 2—(プロモメチル）一 3—ニト口安息香酸メチルエステル 4.5 6gをジメチルスルホキシド 13.7mlに溶解し、 これに酢酸ナトリゥム 3.22gを加え、 室温で 1時間撹拌する。反応混合物を水 100mlおよび酢酸ェチル 100mlの混合溶媒に 加え、 有機層を分取する。 分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に n- へキサンを加え濾取すれば、無色結晶の 2— [(ァセチルォキシ）メチル]— 5—プロ モ一 3—ニト口安息香酸メチルエステル 3.62gを得る。

IR(KBr)cm- ':1749,1728,1532

NMR(CDa₃):2.00(3H,s),3.97(3H,s),5.55(2H,s),8.05(lH,d,J=1.4Hz),8.15(lH,d,J=

1.4Hz)

( 3 ) 2― [(ァセチルォキシ）メチル]一 5ーブロモー 3—ニト口安息香酸メチルェ ステル 3.60gをエタノ一ル 18mlに懸濁し、 これに lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 18 mlを加え 50でで 2時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に 水 100mlおよび酢酸ェチル 50mlを加え lmol/L^酸で pHl.Oに調整した後、 析出晶を 濾取すれば、無色結晶の 6—プロモ— 4一二トロー 1， 3—ジヒドロー 1 —イソべ ンゾフラノン 1.79gを得る。

IR(KBr)cm ':1765,1532

NMR(CDCl₃):5.70(2H，s)，8.39(lH，bs)，8.64(lH,bs)

( 4 ) 6—ブロモ一 4一二トロ一 1， 3—ジヒ ドロ一 1 —イソべンゾフラノン 0.50 _gをトルエン 40mlに溶解し、 これに一 70でで 5分間を要して水素化ジイソプチルァ ルミ二ゥムのトルェン溶液 (1.01M溶液) 2.88mlを滴下した後、同温度で 1時間撹拌す る。 反応混合物を水 50mlおよび酢酸ェチル 50mlの混合溶媒に加え、 6mol/L塩酸で p H1.0に調整した後、 有機層を分取する。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を塩 化メチレン 10mlに懸濁し、 これに一 6CT でトリフルォロ酢酸 0.65gを加え、 同温度 で 15分間撹拌する。 次いで、 同温度でトリェチルシラン 0.67gを加え、 同温度で 20 分間撹拌後、 5でまで昇温する。反応混合物を水 20mlおよび酢酸ェチル 20mlの混合 溶媒に加え、 5mol/L水酸化ナトリウム水溶液で pH8.0に調整した後、不溶物を濾去 し、 濾液の有機層を分取する。 分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物 にジイソプロピルエーテルを加え濾取すれば、 黄色結晶の 6—ブロモ一 4一二ト 口一 1 , 3—ジヒ ドロイソベンゾフラン 0.13gを得る。

IR(KBr)cm ': 1532, 1334

NMR(CDa₃):5.18(2H,brs),5.46(2H,brs),7.69(lH,brs),8.27(lH,brs)

( 5 ) 6—ブロモ一 4一二トロ一 1， 3—ジヒ ドロイソベンゾフラン 0.74gをメタノ —ルに懸濁し、 これに塩酸 2.2mlを加えた後、 鉄粉 0.51gを 5分間を要して加える。 室温で 1時間撹拌する。反応混合物を水 50mlおよび酢酸ェチル 50mlの混合溶媒に加 え、 炭酸力リウムで pH8.0に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取す る。 分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； n-へキサン：酢酸ェチル =3:1]で精製すれば、橙色結晶の 6—ブロモ— 1， 3—ジヒ ドロ一 4一イソべンゾフランアミン 0.56gを得る。

nKKBr)cm ':3365 NMR(CDa₃):3.60(2H,brs),4.8-5.2(4H,m),6.72(lH,brs),6.78(lH,brs) ( 6 ) 6 —ブロモー 1 , 3 —ジヒ ドロ一 4 —イソべンゾフランアミン 0.53gを塩化メ チレン 6mlに懸濁し、氷冷下、 トリエチルアミン 0.33gを加えた後、塩化ァセチル 0. 25gの塩化メチレン 3ml溶液を 5分間を要して滴下し、 同温度で 30分間撹拌する。反 応混合物に水 10mlを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH5.0に調整した後、 有機層を分取する。 分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られた残留物にジィソプロピルエーテルを加え濾取すれば、 無色結晶の N ¹— ( 6—ブロモ一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 4 —ィソベンゾフラニル）ァセ トアミ ド 0.57gを得る。

IR(KBr)cm ':1670

NMR(CDCl₃):2.06(3H,s),4.8-5.1 (4H,m),7.26( lH,brs),7.78(l H'brs)

参考例 1 0

5—ブロモー 1—ィンダノンォキシム 2.00gをメタノール 80mlに溶解し、これ に塩化ニッケル (II)六水和物 4.21gを加え、 40でで水素化ホウ素ナトリウム 2.00g を 30分間を要して分割添加した後、 -25でまで昇温し、 1時間撹拌する。反応混合 物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水 150mlおよび酢酸ェチル 150mlを加え、 セライト濾過した後有機層を分取する。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を塩 化メチレン 32mlに溶解し、 トリェチルァミン 0.91gを加え、 氷冷下、 塩化カルボ ベンゾキシ 1.54gを滴下し、 室温で 2時間撹拌する。 反応混合物に水 50mlを加え、 lmol/L塩酸で pHlに調整し有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留 物をカラムクロマ トグラフィ一 [溶離液； n-へキサン：酢酸ェチル = 4:1]で精製す れば、 無色結晶の N—（ 5 —ブロモ— 2， 3 —ジヒドロ一 1 H—インデニル）力ルバ ミン酸べンジルエステル 0.81gを得る。

IR Bi cm ¹ :3307， 1681,1531,1248

NMR(CDC1₃)： 1.6-2. l(lH,m),2.4-2.8(lH,m),2.8-3. l(2H,m),4.7-5. l(lH,m),5.1- 5.

3(lH,m),5.16(2H,s),7.0-7.5(8H,m)

参考例 1 1 ( 1 ) 1—( 3—ブロモフエニル）一 1—プロパノン l .OOgをジェチルェ一テル 2ml に溶解し、 これに濃塩酸 0.022mlおよび亜硝酸ェチルアルコ—ル溶液 (約 15%w/w) .89mlを加えた後、 50でで 5時間撹拌する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得ら れた残留物に水および n-へキサンを加え、 結晶を濾取すれば、無色結晶の 1—( 3 —ブロモフエ二ル）一 2 —ヒ ドロキシイミノー 1—プロパノン 0.95gを得る。

IR(KBr)cm ':3300,1649

NMR(CDa₃):2.17(3H,s),7.2-8.1(4H,m),8.40(lH,brs)

( 2 ) 1 — ( 3—ブロモフエニル）一 2—ヒ ドロキシィミノ一 1—プロパノン 0.50g を酢酸 2.5mlに溶解し、無水酢酸 0.31 gを加えた後、亜鉛末 0.41gを 30分間を要 して加え、 室温で 2時間撹拌する。 反応混合物に水 20mlおよび酢酸ェチル 20ml を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH7.5に調整した後、不溶物を濾去し、 濾液の有機層を分取する。 分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し'、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を力 ラムクロマトグラフィー [溶離液； _n-へキサン：酢酸ェチル =1:1]で精製すれば、 油 状の N ¹— [ 2 -( 3—ブロモフエ二ル）一 1 —メチル一 2—ォキソェチル]ァセトァ ミ ド 0.36gを得る。

IR (ニート） 001":1697，1656

NMR(CDCl₃):1.42(3H,d,J=4.7Hz),2.06(3H, s),5.3-5.7(lH,m),6.50(lH,brs),7.2- 8.2

(4H, m)

( 3 ) N ¹— [ 2—( 3 —ブロモフエ二ル）一 1 —メチルー 2 —ォキソェチル]ァセ ト アミ ド 0.33gをエタノール 3mlに溶解し、 これに 5t:で水素化ホウ素ナトリウム 2 3mgを加え、 同温度で 30分間撹拌する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた 残留物に水 10mlおよび酢酸ェチル 10mlを加え有機層を分取する。 分取した有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去すれば、無色油状の N ¹—^—( 3 —プロモフヱ二ル)— 2 —ヒドロキ シ一 1—メチルェチル]ァセトアミ ド 0.29gを得る。

IR (二一ト） cm ¹ :3304， 1648

NMR(CDa₃):1.00(3H,d,J=4.6Hz),2.00(3H,s),3.8-4.7(2H,m),4.80(lH,brs),5.75(lH, brs),7.1-7.6(4H,m) ( 4 ) N ¹— [ 2—（3—ブロモフエ二ル）一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル]ァ セトアミ ド 0.28gをデカリン 2mlに懸濁し、 これに五酸化二燐 0.44gを加え、 1.5 時間加熱還流する。 反応混合物を室温まで冷却後、 水 10mlおよびクロ口ホルム 1 0mlの混合溶媒に加え、 lmol/L水酸化ナトリゥム水溶液で pHIOに調整した後、不 溶物を濾去し、 濾液の有機層を分取する。 分取した有機層を水および飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れた残留物をカラムクロマトグラフィ一[溶離液； n-へキサン ：酢酸ェチル =3:1]で 精製すれば、 黄色結晶の 6—プロモ一 1， 3—ジメチル一イソキノリン 0.05gを得 る o

IR(KBr)cm ':1614,1562

NMR(CDC1₃):2.65(3H， s)， 2.92(3H,s),7.26 ( 1 H, s)， 7.57( 1 H，dd， J = 1.3Hz,J=6.0Hz), 7.

88(lH,d,J=1.3Hz),7.94(lH,d,J=6.0Hz)

参考例 1 2

6—ブロモ一1 , 4—ベンゾジォキサン 0.69gをテトラヒ ドロフラン 3.5mlに溶解 し、 この溶液に- 70でで、 15分間を要して n-ブチルリチウムのへキサン溶液 (1.54M 溶液) 2.5mlを滴下する。同温度で 1時間撹拌後、 5分間を要してホウ酸トリィソプロ ピル 0.73gを滴下する。さらに同温度で 30分間撹拌後、水 3.5mlを加え 30分間を要し て 0でまで昇温する。 反応混合物に酢酸ェチル 10mlを加え、 lmol/L塩酸で pH2に調 製した後有機層を分取する。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に n-へキサンを 加え濾取すれば、 淡黄色固体の 1， 4—ベンゾジォキサン— 6—ィルホゥ酸 0.36g を得る。

IR(KBr)cm-'： 1066,1121,1314,1420

NMR(CDC1₃)： 4.2-4.5(4H,m),6.95(lH,d,J=8.3Hz),7.6-7.9(2H,m)

同様にして次の化合物を得る。

. 1， 3—べンゾジォキソール一 5—ィルホウ酸

NMR(d₆-DMSO)： 5.98(4H,s),6.8-7.0(lH,m),7.2-7.5(2H,m)

参考例 1 3

2—ァセトキシ一 6—プロモナフタレン 0.90gをトルエン 13.5mlに溶解し、へキ サブチルジスタナン 3.94gおよびビス（ト リフエニルホスフィ ン） ノ ラジウム (Π)ク ロリ ド 72mgを加えた後、 窒素雰囲気下、 3時間加熱還流する。 反応混合物を減圧 下に濃縮し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一[溶離液； n-へキサン ： 酢酸ェチル =20:1]で精製すれば、油状の 2—ァセトキシ— 6—トリブチルスタニル ナフタレン 0.89gを得る。

IR (二一ト） ^:1765

NMR(CDCl₃):0.6-1.8(27H,m),2.35(3H,s),7.0-8.0(6H,m)

同様にして次の化合物を得る。

• トリブチル（ 1， 3—ジヒ ドロ一 5—ィソベンゾフラニル）スタナン

IR (二—ト） cm ¹ : 1464， 1354, 1049.906,804

NMR(CDCl₃):0.8-2.0(27H,m),5.1 1 (4H,s),7.2-7.5(3H,m)

• 6—（ 1， 1 , 1一トリブチルスタニル）キノリン

IR (二一 h )cm ¹： 1560, 1488 , 1458 , 1340.1058 ,831

NMR(CDC1₃)： 0.7-2.0(27H,m),7.3-7.5(lH,s),7.7-8.2(4H,m),8.8-9.0(lH,m) · べンゾ [ b ]チォフェン一 5—ィル（トリブチル）スタナン

IR (ニート） cm 'rMSS'liMO, 797,692

NMR(CDCl₃):0.7-1.8(27H,m),7.3-7.5(3H,m),7.8-8.0(2H,m)

• N— [ 5— ( 1 , 1 , 1—トリブチルスタニル）ー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H _ 1—イ ン デニル]カルパ'ミン酸べンジルエステル

NMRCCDCl,)： 0.7-1.7(31H.m),2.8-3.0(lH,m),5.17(2H,s),7.2-7.5(8H,m)

- 6—（ 1， 1 , 1一トリプチルスタニル）キナゾリン

. 8 _フルオロー 6— ( 1， 1， 1—トリブチルスタニル）キノリン

• 5—( 1， 1， 1—トリブチルス夕二ル）一 1 H—インドール

NMR(CDCl₃):0.7-2.0(27H,m),6.5-6.6(lH,m),7.1-7.5(3H,m),7.74(lH,s)

· 6— ( 1， 1， 1一トリブチルスタニル）ィソキノリン

NMR(CDC1₃)： 0.8-1.8(27H,m),7.6-8.0(4H,m),8.52(lH,d,J=5.86Hz),9.22(lH,s)

• N，N—ジメチル一 N— [[ 6— ( 1， 1， 1一トリブチルスタニル）一 2—ナフチル] メチル]アミ ン

NMR(CDCL)： 0.8-2.0(27H,m),2.28(6H,s),3.57(2H,s),7.4-8.0(6H,m) • 7—( 1， 1 , 1 —トリブチルスタニル）一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 . 4—ベンズ ォキサジン一 4一力ルボン酸べンジルエステル

IR (二一ト) cm ： 1718,1493,1406,1342,1282,1224,1 141,1063,1026

NMR(CDC1₃)： 0.8-1.6(27H,m),3.8-4.0(2H, m),4.2-4.4(2H.m),5.26(2H,s),6.9-7.0( l

H,m),7.2-7.5(6H,m),7.7-7.9(lH,m)

- 1 , 3—ジメチル一 6—( 1， 1 , 1一トリプチルスタニル）ィソキノリン

IR (二一ト） cm"： 1612,1561,1458,1388,1046

NMR(CDC1₃)： 0.7-1.8(27H,m),2.65(3H,s),2.92(3H,s),7.3-8.1 (4H,m)

• N ¹— [ 6—( 1， 1， 1 —トリブチルスタニル）ー 1， 3 —ジヒ ドロー 4—イソベン ゾフラニル]ァセトアミ ド

IR (二—ト） cm ¹： 1664,1542,1459,1401 ,1293,1041

NMR(CDC1₃) : 0.8-1.7(27H,m),2.17(3H,s),5.07(2H,s),5.10(2H,s),7.0(lH,br), 7.1(1

H,brs),7.4(lH,brs)

実施例 1

7—ブロモ一 1ーシクロプロピル一 8—メチルー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ド 口一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 4.40gを トルェン 66mlに懸濁し、 こ れに 6— ( 1， 1， 1一トリプチルスタニル）キノリン 7.80g およびビス（トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム (II)クロリ ド 0.18gを加えた後、 窒素雰囲気下、 3時間 加熱還流する。 反応混合物を室温まで冷却後、 ジェチルエーテル 70mlを加え、析 出物を濾取する。 析出物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム ：ェ タノール =50： 1]で精製後、 ジェチルエーテルを加え析出晶を濾取すれば、 無色結 晶の 1—シクロプロピル一 8—メチル一 4 一ォキソ一 7— ( 6—キノリル）一 1 , 4 ージヒドロー 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 4.71gを得る。

IR(KBr)cm-'： 1718

NMR(CDC1₃)： 1.0-1.5(7H,m),2.66(3H,s),3.9-4.2(lH,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.

4-7.6(2H,m),7.7-7.9(2H,m),8.2-8.5(3H,m),8.76(lH,s),8.9-9.0(lH, m)

実施例 2〜； I 5

実施例 1と同様にして表 4 aおよび表 4 bの化合物を得る。 s

S】 a4 【表 4 b】

No. R' R² R⁵ R⁶

以下に表 4 aおよび表 4 bの化合物名と物性を示す。

No.2: 1 —シクロプロピル一 7—( 1， 3—ジヒ ドロ一 5—イソベンゾフラ二ル）一

8—メチルー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロー 3 —キノリンカルボン酸ェチ ルエステル

No.3: 7— [ 6—（ァセチルォキシ）一 2—ナフチル]一 1—シクロプロピル一 8—メ チルー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロ一 3—キノ リンカルボン酸ェチルエス テル

IR(KBr)cm-'： 1760,1731

NMR(CDC1₃)： 1.0-1.7(7H,m),2.39(3H,s),2.63(3H,s),3.9-4.1(lH,m),4.42(2H,q,J

=7.08Hz),7.2-8.0(7H,m),8.39(lH,d,J=8.05Hz),8.75(lH,s)

No.4: 7— (ベンゾ [ b ]チォフェン一 5—ィル）一 1 —シクロプロピル一 8—メチル Ri ;6 Z89i_

寸

寸

寸

O

ο Ο

〕〕〔,,^4 εΛΛΛΟト ίΛト( 6Ν C ) £,,,：0 ΙΙ -... (^ Τ (-^-Γ^ ^ ( C ίι — ζ-ηΛ 3 、一 ' ΐ - (/ir二 ^— 9)— 一 、 Ψ 一 ー ^ 一 8— α ·α 4く、一 I :W'ON

(s'Hl)9Z/8'(ZHS0'8=i'P'HI)

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(s'Hl) '6'(s'Hl)9Z.'8'(z oz H98'S=f'P⁴Hl)I9-8'(zH90"8=f'P'Hl)lt7-8'(P'Hl)r8'(ui'Hl7)8-Z.-2

( ( ( d ^ - £ - aA - V' l - 、

- ΐ -ZVON. 91

(ω'Ηΐ)Γ6-0·6'(δ'Η

1)9ん ·8'(ΖΗ0ε·8=ΓΡ'ΗΙ)0ΐ7·8'(ΖΗ0ε·8=ΓΡ'ΗΙ)ん Γ8'( 'Η ん- £·乙

'(ΖΗ80'ん =f'b'HZ)ひ ( Hl)ri7-6 (s'H£)ん 9·Γ( 'Ηん) 9·1-0·1： (^ε13αθ)¾ΡΜΝ

91 に , コ

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- 8—( ί ίι ,^— 9一 α ^厶ー 8)— i - π -π 44— Ι ^:Π·ΟΝ

(s'Hl)t'Z.-8'(nⁱ'Hl)g-8-£-8'(ui'HS)Z.'/.-rr(ui'Hl).'9-g

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· τθ· ' ( 'Ηε)Γ 8 ( 'Ηε)ε -6·ε'( 'Η乙) Γε- Γ( 'Ηζ Ί-8Ό:(^εοα:))ΗίΜΝ

^ ^: τ ί τ翊ペ '^ ft ^一 ε - ^-

6ZSeO/86dP/13d ^89^0/66 OAV IR(KBr)cm '： 1732

NMR(CDC1₃)： 1.0-1.6(7H,m),2.65(3H,s),4.0-4.2(lH,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),

7.39(lH,d,J=8.31Hz),7.9-8.3(3H,m),8.42(lH,d,J=8.06Hz),8.76( l H,s),9.41(lH,s),9.49(lH,s)

No.15: 1 —シクロプロピル一 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 7—( 6—キノリル）一 1， 4—ジヒ ドロ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル

NMR(CDC1₃)： 1.0-1.6(7H,m),3.36(3H,s),3.9-4.2(lH,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),

7.4-7.6(2H,m),8.0-8.4(5H,m),8.70(lH,s),8.9-9.0(lH,m) 実施例 1 6

1—シク口プロピル— 8—メチル _ 4一ォキソ一 7— ( 6—キノリル）一 1 , 4 - ジヒ ドロ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 4.50gをエタノール 45mlに懸 濁し、 これに lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 22.6mlを加えた後、室温で 5時間撹 拌する。 反応混合物を濾過後、 炭酸ガスを吹き込む。 析出晶を濾取すれば、 無色 結晶の 1ーシクロプロピル一 8—メチルー 4—ォキソ一 7— ( 6—キノリル）一 1 , 4—ジヒ ドロ一 3—キノリンカルボン酸 3.97gを得る。

IR(KBr)cm '： 1707

NMR(d TFA):1.3-1.8(4H，m)，3.00(3H,s)，4.7-5.0(lH，m)，8.0-8.9(6H，m)，9.2-9.4

(2H,m),9.73(lH,s)

実施例 1 7〜 3 0

実施例 1 6と同様にして表 5 aおよび表 5 bの化合物を得る。

【表 5 a】

R' R² R⁵ R⁶

-<] H CH₃ 。 0^ c^H3 _HOxxr

^CHs

- 1 H ^och3 QT

H

22 H

-< H JO T

zss i/s6dr/l:dl> s囊 66 OAV

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寸

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)( ()(,，，),,,H8 H5HZ9691 Hs3m ·21dJ6..7= IR(KBr)cm ':1724

NMR(d , -TF A): 1 .2- 1.9(4H , m), 2.95(3H，s)，3.02(3H，s)，3.39(3H，s ),4.5-5.0(lH, m),7.8-8.4(4H.tn),8.5-9.0(2H,m),9.73(lH,s) 融点 _:233 (分解）

No.29: 1 —シクロプロピル一 8—メチル一 4—ォキソ一 7—( 6—キナゾリニル） — 1 , 4ージヒ ドロー 3—キノリンカルボン酸

IR(KBr)cm'^!： 1727

NMR(d,-TFA)： 1.2-1.9(4H,m),3.05(3H,s),4.7-5.0(lH,m),8.02(lH,d,J=9. 1Hz),

8.5-8.9(3H,m),8.81(lH,d,J=9.1Hz),9.7-9.9(2H,m),10.30( lH,s) No.30: 1—シクロプロピル一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 7— ( 6—キノリル） — 1 , 4—ジヒ ドロ _ 3—キノリンカルボン酸

m(KBr)cm-'： 1724

NMR(d,-TFA)： 1.5-1.9(4H,m),3.62(3H,s),4.6-5.0(lH,m),8.1 -8.4(2H,m),8.6-8.

8(4H,m),9.2-9.5(2H,m),9.62(lH,s)

実施例 3 1

1 —シクロプロピル一 8—メチルー 4一才キソ一 7 - [[(トリフルォ口メチル） スルホニル]ォキシ]— 1 , 4—ジヒ ドロー 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 200mgを 1 , 2—ジメ トキシェタン 2mlに溶解し、 これに 1， 4—ベンゾジォキサン ― 6—ィルホウ酸 103mg、 ビス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム (II)ク口リ ド 1 Omgおよび 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 0.5mlを加えた後、 窒素雰囲気下、 2時間加 熱還流する。 反応混合物を室温まで冷却後、 水 20mlおよび塩化メチレン 20mlの混 合溶媒に加え有機層を分取する。 分取した有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離 液； トルエン ：酢酸ェチル =2: 1]で精製後、 ジイソプロピルェ一テルを加え結晶を 濾取すれば、 7— ( 1 , 4—べンゾジォキサン一 6—ィル）一 1 —シクロプロピル一 8—メチル一 4 一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロ一 3—キノ リンカルボン酸ェチルェ ステル 140mgを得る。

ER(KBr)cm ¹： 1724

NMR(CDC1₃) : 0.9-1.6(7H,m),2.64(3H,s),3.9-4.1(lH,m),4.2-4.6(6H,m),6.8-7.0 (3H,m),7.29(lH,d,J=8.06Hz),8.31(lH,d,J=8.06Hz),8.72(lH,s) 実施例 3 2

実施例 3 1と同様にして次の化合物を得る。

• 7—( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ル一 5—ィル）一 1ーシクロプロピル一 8—メチ ル一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 実施例 3 3

7—（ 1 ， 4一ベンゾジォキサン一 6—ィル）一 1—シクロプロピル一 8—メチル 一 4—ォキソ一 1 ， 4ージヒ ドロー 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 130mg をエタノール 1.3mlに懸濁し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 1.3mlを加えた後室温 で 1時間撹拌する。反応混合物に lmol/L塩酸 2.6mlを加え結晶を濾取すれば、無色結 曰

曰曰の 7—（ 1 , 4一べンゾジォキサン一 6 —ィル）一 1 —シクロプロピル一 8—メチ ルー 4—ォキソ一 1 ， 4—ジヒ ドロ一 3—キノリンカルボン酸 120mgを得る。

IR(KBr)cm-'： 1718

NMR(d_rTFA):l. l-1.9(4H,m),3.00(3H,s),4.52(4H,s),4.6-5.0(lH,m),7.0-7.3(3H,m),

7.95(lH,d,J=7.8Hz),8.63(lH,d,J=7.8Hz),9.65(lH,s) 実施例 3 4

実施例 3 3と同様にして次の化合物を得る。

' 7—( 1 ， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5 —ィル）ー 1ーシクロプロピル一 8—メチ ル一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロ一 3—キノリンカルボン酸

IR(KBr)cm '： 1727

NMR(d.-TFA)： 1.2-1.8(4H, m),3.00(3H,s),4.7-4.9(l H,m),6.12(2H,s),7.06(3H, s),7.96( 1 H,d,J=8.5Hz),8.64(l H,d,J=8.5Hz),9.66( lH,s) 実施例 3 5

7—クロ口一 1—シクロプロピル一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロ [ 1 , 8 ]ナフ チリジン一 3—力ルボン酸ェチルェステル 1.00gをキシレン 40mlに懸濁し、 2— [( 4一メチルフエニル）スルホニル]一 5—（ 1 ， 1 ， 1 一トリブチルスタニル）ィソィ ンドリン 3.84gおよびビス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム (Π)ク口リ ド 0.12g を加えた後、 窒素雰囲気下、 3時間加熱還流する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム] で精製後、 ジェチルエーテルを加え結晶を濾取すれば、 淡黄色の 1—シクロプロピル一 7 — [2— [(4—メチルフエニル）スルホニル] -2, 3-ジヒ ドロ一 1 H— 5—イソイン ド リル]— 4一才キソ一 1，4 —ジヒ ドロ [ 1， 8]ナフチリジン一 3—カルボン酸ェチ ルエステル 1.22gを得る。

JR(KBT)c .\676

NMR(CDC1₃):0.8-1.8(7H,m),2.40(3H,s),3.5-4.0(lH,m), 4. l-4.9(6H,m),7.1-8.9(10

H，m)

実施例 36

1—シクロプロピル一 7— [2—[(4—メチルフエニル）スルホニル] -2，3-ジヒ ドロ一 1 H— 5 —イソインドリル]— 4一ォキソ一 1 ,4 ージヒ ドロ [ 1 , 8]ナフチ リジン一 3—カルボン酸ェチルエステル 1.20gをェタノ一ル 12mlおよび 1， 4 -ジ ォキサン 12mlの混合溶媒に懸濁し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 4.5mlを加えた 後、 40でで 2時間撹拌する。 反応混合物に lmol/L^酸 9.0mlを加え結晶を濾取すれ ば、 1 —シクロプロピル一 7—[2—[(4—メチルフエニル）スルホニル] -2， 3-ジヒ ドロ一 1 H— 5—イソインドリル]— 4—ォキソ一 1，4 —ジヒ ドロ [ 1， 8]ナフチ リジン一 3—カルボン酸 1.10gを得る。

実施例 3 7

1—シク口プロピル一 7—[2—[(4—メチルフエニル）スルホ二ル]- 2， 3-ジヒ ドロ一 1 H— 5 —イソインドリル]— 4一ォキソ _ 1 , 4 —ジヒ ドロ [ 1， 8 ]ナフチ リジン一 3—カルボン酸 l.OOgを臭化水素酸 10.0mlに懸濁し、フエノール 0.56gおよ びプロピオン酸 6.0mlを加えた後、 窒素雰囲気下、 100 で 10時間撹拌する。 反応 混合物を减圧下に濃縮し、 得られた残留物にエタノールを加え結晶を濾取すれ ば、 1—シクロプロピル一 7—(2, 3-ジヒ ドロ一 1 H— 5—イソインドリル）一 4 —ォキソ一 1 , 4—ジヒドロ [1，8]ナフチリジンー3—カルボン酸の臭化水素酸 塩 0.85gを得る。

得られた臭化水素酸塩をエタノール 15.8mlおよび水 20.8 mlの混合溶媒に懸濁 し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 10.8mlを加え溶解した後、 炭酸ガスを吹き込 む。 析出晶を濾取すれば、 淡黄色結晶の 1—シクロプロピル— 7—（2， 3-ジヒ ド ロー 1 H— 5—イソインドリル）一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロ ， 8 ]ナフチリ ジン一 3 —カルボン酸 0.54gを得る。

nKKBr)cm ':1618

ΝΜ (ά,-ΤΡΑ):1.0-1.9(4Η,ιη),4.2-4.7(1Η,η ),5.04(4Η,5Γ5),7.65(1Η,ά,Ι=8.8Ηζ),8.2- 8.6(3H,m),9.12( 1 H,d,J=8.8Hz),9.55(l H，s)

産業上の利用可能性

本発明のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩は、 グラム陽性菌およびグラ ム陰性菌、 とりわけ M R S Aに対して強力な抗菌作用を発揮し、 かつ安全性の高 い化合物であり各種感染症の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

一般式

「式中、 R ¹は、 水素原子またはカルボキシル保護基を； R ²は、 置換されて いてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 ァリールまたは複素環 式基を； R ⁵は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルコキシもしくはアルキルチオ基、 保護されていてもよいヒドロキシルも しくはアミノ基または二ト口基を； Aは、 Nまたは C— R ⁶ ( R ⁶は、 水素原 子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルコキシもしくはァ ルキルチオ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。） を； Zは、 式

(式中、 Dは、 5員もしくは 6員の複素環または炭化水素環を； R ³は、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロ アルキル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ 基、 ァシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護または置換され ていてもよいアミノ基から選ばれる 1つ以上の基を； R ⁴は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 アルアルキル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 保護されてい てもよぃヒドロキシル基、 保護または置換されていてもよいアミノ基、 R ⁴が 結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる 1っ以 上の基を示す） を；それぞれ示す。 但し、 A力 C - R ⁶ ( R ⁶は、 上記した と同様の意味を有する。） で、 かつ Z力 ^?、 式

(式中、 R⁷は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 アルキルスルホニル、 ァリ一ルスルホニル、 ァシルまたはァリール基を示す。 R ³および R ⁴は、 上記したと同様の意味を有する。） である場合は除く。」 で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。

2 . Aが、 C一 R ⁶ ( R ⁶は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいァ ルキル、 アルコキシもしくはアルキルチオ基または保護されていてもよいヒ ドロキシル基を示す。） である請求項 1に記載のキノロンカルボン酸誘導体ま たはその塩。

3 . A力、 Nである請求項 1に記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。

4 . R ²が、置換されていてもよいシクロアルキル基である請求項 2または 3記載 のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。

5 . 1^ ⁶カ^?、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルもしく はアルコキシ基である請求項 1、 2または 4に記載のキノロンカルボン酸誘 導体またはその塩。

6 . Dが、 5員もしくは 6員の複素環である請求項 1〜 5のいずれかに記載のキ ノロンカルボン酸誘導体またはその塩。

7 . Dが、 5員もしくは 6員の炭化水素環である請求項 1〜 5のいずれかに記載 のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。

8 . R ³力、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいァミノ基である 請求項 1〜 7のいずれかに記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。

9 . R ⁴力、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または保護されていても よいヒドロキシル基である請求項 1〜8のいずれかに記載のキノロンカルボ ン酸誘導体またはその塩。

1 0 . R ⁵力 ^s、水素原子である請求項 1〜 9のいずれかに記載のキノロンカルボン 酸誘導体またはその塩。

1 1 . 一般式

「式中、 Dは、 5員もしくは 6員の複素環または炭化水素環を； R ³は、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロ アルキル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ 基、 ァシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護または置換され ていてもよいアミノ基から選ばれる 1つ以上の基を ； R ⁴は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 アルアルキル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 保護されてい てもよぃヒドロキシル基、 保護または置換されていてもよいアミノ基、 R ⁴が 結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる 1っ以 上の基を示す） を； A〖 kは、 アルキル基を；それぞれ示す。 但し、

(式中、 R⁷は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 アルキルスルホニル、 ァリ一ルスルホニル、 ァシルまたはァリール基を示す。 R ³、 R ⁴および A l kは、 上記したと同様の意味を有する。） である場合は除 く。」 で表される有機スズ化合物またはその塩。

. 一般式

「式中、 Dは、 5員もしくは 6員の複素環または炭化水素環を； R ³は、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロ アルキル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ 基、 ァシル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 保護または置換され ていてもよいアミノ基から選ばれる 1つ以上の基を； R ⁴は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 アルアルキル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 保護されてい てもよぃヒドロキシル基、 保護または置換されていてもよいアミノ基、 R ⁴が 結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる 1っ以 上の基を示す） を； R⁸は、 水素原子またはアルキル基を；それぞれ示す。但 し、

(式中、 R ⁷は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 アルキルスルホニル、 ァリールスルホニル、 ァシルまたはァリール基を示す。 R ³、 R ⁴および R^sは、上記したと同様の意味を有する。）である場合は除く。」 で表される有機ホウ酸化合物またはその塩。

補正書の請求の範囲

:1 998年 1 2月 23日 （23. 1 2. 98) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 1 1 及び 12は補正された；他の請求の範囲は変更なし。 （5頁） ]

62

(式中、 R⁷は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 アルキルスルホニル、 ァリールスルホニル、 ァシルまたはァリール基を示す：

R³および R⁴は、 上記したと同様の意味を有する。 ） である場合は除く。 j で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。

2. Aが、 C一 R⁶ (R⁶は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよ いアルキル、 アルコキシもしくはアルキルチオ基または保護されていてもよいヒ ドロキシル基を示す。 ） である請求項 1に記載のキノロンカルボン酸誘導体また はその塩。

3. Aが、 Nである請求項 1に記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。 4. R²力；、 置換されていてもよいシクロアルキル基である請求項 2または 3 記載のキノ口ンカルボン酸誘導体またはその塩。

5. R⁶が、 水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルも しくはアルコキシ基である請求項 1、 2または 4に記載のキノロンカルボン酸誘 導体またはその塩。

6. Dが、 5員もしくは 6員の複素環である請求項 1〜 5のいずれかに記載の キノ口ンカルボン酸誘導体またはその塩。

丁. Dが、 5員もしくは 6員の炭化水素環である請求項 1〜 5のいずれかに記 載のキノコンカルボン酸誘導体またはその塩。

8. R³が、 水素原子、 ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基で ある請求項 1〜 7のいずれかに記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。

9. R⁴力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または保護されてい てもよぃヒ ドロキシル基である請求項 1〜 8のいずれかに記載のキノロンカルボ ン酸誘導体またはその塩。

10. R⁵が、 水素原子である請求項 1 ~9のいずれかに記載のキノロンカル ボン酸誘導体またはその塩。 捕正された用紙 （条約第 19 -般式

「 （式中、 Dは、 5員もしくは 6員の複素環または炭化水素環を； R ³は、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロアル キル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシ ル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護または置換されていてもよい ァミノ基から選ばれる 1つ以上の基を； R ⁴は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよいアルキノレ、 ァゾレケニル、 シクロアノレキル、 アルアルキノレ、 ァリ —ル、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護または置換されていてもよいアミノ基、 R ⁴が結合する炭素原子と共にシク ロアルカン環を形成する基から選ばれる 1つ以上の基を示す。 ） を； A 1 kは、 アルキル基を；それぞれ示す。 但し、

(式中、 R⁷は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 アルキルスルホニル、 ァリ一ルスルホニル、 ァシルまたはァリール基を示す。

R ³、 R ⁴および A l kは、 上記したと同様の意味を有する。 ) である場合、

(式中、 R ³、 R ⁴および A l kは、 上記したと同様の意味を有する。 ） である 場合、

(式中、 R ^{3 a}は、 水素原子を示す。 R ⁴および A l kは、 上記したと同様の意味

捕正された用紙 （籴約第 19杀） を有する。 ） である場合、

(式中、 R ³、 R ⁴および A l kは、 上記したと同様の意味を有する。 ） である 場合を除く。 」 で表される有機スズ化合物またはその塩。

1 2 . 一般式

「 （式中、 Dは、 5員もしくは 6員の複素環または炭化水素環を； R ³は、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 シクロアル キル、 ァリール、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシ ル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護または置換されていてもよい ァミノ基から選ばれる 1つ以上の基を； R ⁴は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよいァノレキノレ、 アルケニノレ、 シクロアノレキノレ、 ァノレアルキル、 ァリ —ル、 アルコキシまたはアルキルチオ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護または置換されていてもよいアミノ基、 R ⁴が結合する炭素原子と共にシク ロアルカン環を形成する基から選ばれる 1つ以上の基を示す。 ） を； R^8aおよび

R^8bは、 水素原子、 アルキル基または一緒になつて形成されるホウ素原子を含む 環をそれぞれ示す。 但し、

(式中、 R ⁷は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 アルキルスルホニル、 ァリ一ルスルホニル、 ァシルまたはァリール基を示す。

R ³、 R R^{8 a}および R^8bは、 上記したと同様の意味を有する。 ） である場合、

正きれた用紙（条約第 19 OR⁸³

B、OR^8b

(式中、 R³、 R R^8a よび R^8bは、 上記したと同様の意味を有する。 ） であ る場合、

_R4 OR⁸³

Ο'

R³

(式中、 R³、 R 1¾⁸⁸ぉよび R^8bは、 上記したと同様の意味を有する。 ） であ る場合、

(式中、 R³、 R R^8aおよび R^8bは、 上記したと同様の意味を有する。 ） であ る場合、

(式中、 R³、 R R^8aおよび R^8bは、 上記したと同様の意味を有する。 ） であ る場合、

,ORお

B OR^8b

(式中、 R³、 R R^8aおよび R^8bは、 上記したと同様の意味を有する。 ） であ る場合、

R⁴ OR⁸³

-B、

? 、 ιΓ I₃、^0R8b

(式中、 R³、 R R^8aおよび R^8bは、 上記したと同様の意味を有する。 ） であ 捕正された用紙 （条約第 19条） る場合を除く。 」

で表される有機ホウ酸化合物またはその塩。

捕正された用紙 （条約第 条)