WO1999002146A1 - Derives d'acide amine - Google Patents

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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Description

明細書 ァミノ酸誘導体 技術分野
本発明は一般式 （I ) で示されるアミノ酸誘導体、 その製造方法、 およびそ の誘導体を有効成分として含有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、 一般式 （I )
(I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるアミノ酸誘導 体、 それらの非毒性塩およびそれらの水和物、 それらの製造方法、 およびそれ らを含有する N型カルシウムチャネル阻害剤に関する。 背景技術
カルシウムイオンは細胞内伝達物質の一つとして知られており、 細胞内での カルシウム濃度の変化が弓 |き金となって、 様々な生理機能が発現することが示 唆されている。 細胞内カルシウム濃度が上昇する要因として、 細胞外からの力 ルシゥムイオンの流入が挙げられる。 その流入の入り口に相当するのが膜電位 依存性カルシウムチャネルである。 膜電位依存性カルシウムチャネルは、 膜電 位の分極により開き、 電気化学的勾配に従って細胞外のカルシウムイオンを選 択的に流入させる。 膜電位依存性カルシウムチャネルは、 現在、 N型、 L型、 P型、 Q型、 T型に分類されている。 L型および T型カルシウムチャネルは多 種多様の組織に存在しているが、 L型は特に平滑筋および心筋細胞に多く存在 することが知られている。 一方、 N型および P型カルシウムチャネルは主とし て、 神経系に存在しており、 種々の神経伝達物質の放出に関与している。 この 神絰伝達物質は通常、 神経終末のシナプス小胞に貯蔵されているが、 情報伝達 により神経の活動電位がシナプス前線維を伝導し神経終末に達すると、 膜電位 依存性カルシウムチヤネルが活性ィヒされ、 神経終末にカルシウムイオンが流入 する。 これによ り、 シナプス小胞がシナプス前膜に融合し、 神経伝達物質が放 出される。 放出された神経伝達物質はシナプス後膜の受容体に作用し、 シナプ ス伝達に関与する。 以上のことから、 N型カルシウムチャネル阻害剤は神経伝 達物質の大量放出によって引き起こされる種々の疾患に有用であると考えられ、 例えば、 脳梗塞 （J. Cereb. Blood Flow Metab., Vol. 17, 421-429, 1997)、 一過性脳 虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧（Science, 229, 57-61, 1988) 、 神経症、 てんかん等の予防およびノまたは治療薬、 または 痛みの治療薬 （例えば、 急性痛、 慢性痛、 術後痛、 癌性疼痛、 神経痛、 感染性 疼痛等の痛み） （Pain，≤Q， 83-90， 1995)としても有用であると考えられる。
N型カルシウムチャネル阻害剤としては、 ィモ貝の毒から単離された ω—コ ノ トキシン GVIA、 ω—コノ トキシン M Aが知られている。
しかし、 これらの ω—コノ トキシン類はペプチド化合物であるため、 例えば、 生体内への移行性等といった、 種々の問題点が予想される。 このため、 これら の阻害剤を非ペプチド化、 言い換えれば低分子化することが望まれており、 以 下に示すような低分子化合物の報告がいくつかされている。
例えば、 特開平 8-217671号明細書には、 一般式 （Α)
R1 ACH(OCOR2A)CH2CONHCH2C02H (A) (式中、 R 1 Aおよび R 2 Aは同一もしくは異なって、 炭素数 1乃至 1 9個を有 する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または炭素数 2乃至 1 9個を有する直 鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。 ） で示されるグリシン誘導体お よびその塩が N型カルシウムチヤネル阻害剤である旨の開示がある。 EP 805 147号明細書には、 一般式 （B)
(B)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 Bはアルキルを表わし、 R 2 Bは水素、 置換されていてもよいアル キル、 置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロァリ —ルを表わし、 R 3 Bは水素原子、 CNを表わし、 XBは単結合または S〇2を 表わし、 R 4 B、 R 5 B、 R 6 B、 R 8 B、 R 9Bおよび R 1 O Bはそれぞれ水素原 子またはアルキルを表わし、 ABは CH2または YBCO (基中、 YBは単結合 を表わす。 ) を表わし、 R7Bはアミノ酸の C—ひ置換基またはそれらのエステ ルを表わし、 R 6 Βおよび R 7Βは一緒になつて、 C 1〜アルキルまたは水酸基 で置換されていてもよい C 3〜 5アルキレン、 または CH2— ZB— CH2 (基 中、 ZBは CO、 S、 SO、 S 02を表わす。 ） を表わし、 R 7 Bおよび R8B は一緒になつて、 C 1〜4アルキルまたは水酸基で置換されていてもよい C 3 〜5アルキレンを表わし、 BBは CON (R 2 1 B) を表わし、 mBは 0〜2を 表わし、 Rl 1 Bは水素原子またはアルキルを表わし、 R 1 2 Bは水素原子、 ァ ルキル、 置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロァ リールを表わし、 R 1 3 Bはアルキル、 置換されていてもよいァリール、 または 置換されていてもよいへテロアリールを表わし、 Rl 2 Bおよび R 1 3 Bは一緒 になって C 3〜 8シクロアルキルを表わす。 ） で示される化合物、 それらの塩 またはそれらのエステルがカルシウムチャネル調節作用を有していることが記 載されている （式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。 ） 。
また、 特開昭 61-200950号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000006_0001
(式中、 RCおよび R 1Cは、 各々独立して少なくとも 1つの電子吸引基もしく は少なくとも 1つの電子供与基で置換され、 または置換されない低級アルキル、 ァリール低級アルキルまたはフエニル、 1^2。ぉょび1^3< は、 各々独立して水 素、 または少なくとも 1つの電子吸引基もしくは少なくとも 1つの電子供与基 で置換され、 または置換されない低級アルキル、 ァリール低級アルキルまたは フエニル、 および nCは 1〜4を意味する） で示される化合物またはその医薬 上許容される塩が抗痙攣剤である旨の開示がある。 発明の開示
本発明者らは、 N型カルシウムチャネルに対して阻害作用を有する化合物を 見出すべく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （ I) で示される化合物が目的を 達成することを見出した。 一般式 （I) で示される化合物の多くは新規な化合 物である。
本発明は、 1) 一般式 （I)
(i)
Figure imgf000006_0002
[式中、
R 1は、
1 ) C 1〜： L 5アルキル基、 2) C 1〜8アルコキシ基、
3) フエニル基、
4) C 3〜8シクロアルキル基、
5) ヘテロ環基、
6) フヱニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基、
7) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜 4アルコキシ基、 または
8) フヱニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 2〜4アルケニル基を表わし （ただし、 R 1基中のすべてのフエニル基、
C 3〜8シクロアルキル基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択 される 1〜 3個の基で置換されてもよい：
(i) C 1〜 4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フヱノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) — S R5基 （基中、 R 5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、
(vii) C 2〜 5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜 4アルコキシカルボニル基、
(X) 二ト口基、
(xi) — NR6R?基 （基中、 R 6および R 7はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わすか、 ま たは R 6と R 7は結合している窒素原子と一緒になつて、別の 1個の窒素原子ま たは 1個の酸素原子を含む 5〜7員の飽和へテロ環を表わしてもよい。 ） ） 、 Aは、 単結合、 —CO—基または— S02—基を表わし、
R2は、水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキ ル基を表わし、
Dは、 C l〜4アルキレン基、 または C 2〜4アルケニレン基を表わし、 Eは、
1) — COO—基、
2) — OCO—基、
3) 一 CONR8—基 （基中、 R8は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
4) 一 NR 9 CO—基 （基中、 R 9は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
5) — 0—基、
6) — S—基、
7) —SO -基、
8) — S02—基、
9) — NR 10—基 （基中、 R 10は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
10) —CO—基、
1 1) — S02NRl l_基 （基中、 R1 1は水素原子、 または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 または
12) _NR 12 S02—基 （基中、 R 12は水素原子、 または C l〜4アルキ ル基を表わす。 ） を表わし、
R3は、
1 ) 炭素環基、
2 ) ヘテロ環基、 または
3)炭素環基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし けこ だし、 R 3基中のすべての炭素環基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 (χΐ) か ら選択される 1〜 3個の基で置換されてもよい：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) — SR 1 3基 （基中、 R 13は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜 5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜 4アルコキシカルボニル基、
(X) 二ト口基、
(xi) _NR 14 R 1 5基 （基中、 R 14および R 15はそれぞれ独立して、 水 素原子、 C l〜 4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または R1 4と R 1 5は結合している窒素原子と一緒になつて、 別の 1個 の窒素原子または 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和炭素環を表わしてもよ い。 ） ） 、
Jは、 一0—基、 または一NR 1 6—基 （基中、 R 1 6は水素原子、 または C 1 〜 4アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R 4基は、
1 ) C 1〜8アルキル基、
2) 炭素環基、
3) ヘテロ環基、
4) 下記 （i) 〜 （V) から選択される 1〜3個の基で置換された C 1〜8アルキ ル基；
(i) 灰素
(ϋ) ヘテロ環基、 (iii) COORi ?基 （基中、 R17は水素原子、 または 1個のフヱニル基で 置換された C 1〜4アルキル基 （基中、 フヱニルは C 1〜4アルコキシ基で置 換されてもよレ 。 ) 、
(iv) SR I 8基 （基中、 R 18は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(v) OR 19基 （基中、 R 19は水素原子、 または C l〜4アルキル基を表わ す。 ） を表わし、
また、 Jが一NR 16—基を表わすとき、 R4と R 16は結合している窒素原 子と一緒になつて、 ヘテロ環基を表わしてもよい （ただし、 R 4基中のすべての 炭素環基およびへテロ環基、 および R4と R 1 6が結合している窒素原子と一緒 になって表わすヘテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜 3個の基 で置換されてもよい：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フヱノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) — S R20基 （基中、 R20は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜 4アルコキシ力ルボニル基、
(X) 二ト口基、
(xi) —NR21 R22基 （基中、 R 21および R 22はそれぞれ独立して、 水 素原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または R2 1と R22は結合している窒素原子と一緒になつて、 別の 1個 の窒素原子または 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和炭素環を表わしてもよ い。 ） ） 。 ] で示されるアミノ酸誘導体、 それらの非毒性塩、 またはそれらの 水和物を有効成分として含有する N型カルシウムチャネル阻害剤、 および 2) 一般式 （I)
Figure imgf000011_0001
[式中、
R 1は、
1 ) C 1〜： L 5アルキル基、
2) C 1〜8アルコキシ基、
3) フヱニル基、
4) C 3〜8シクロアルキル基、
5) ヘテロ環基、
6) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C l〜4アルキル基、
7) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜 4アルコキシ基、 または
8) フヱニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 2〜4アルケニル基を表わし （ただし、 R 1基中のすべてのフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択 される 1〜 3個の基で置換されてもよい：
(i) C 1〜 4アルキル基、
(ii) C 1〜 4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フヱノキシ基、 (v) ベンジルォキシ基、
(vi) —S R 5基 （基中、 R 5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜 4アルコキシ力ルボニル基、
(X) 二ト口基、
(xi) — NR6R7基 （基中、 R6および R7はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わすか、 ま たは R 6と R 7は結合している窒素原子と一緒になつて、別の 1個の窒素原子ま たは 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和へテロ環を表わしてもよレ 。 ) ) 、 Aは、 単結合、 一CO—基または一 S 02—基を表わし、
R2は、水素原子、 または 1個のフヱニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキ ル基を表わし、
Dは、 C l〜4アルキレン基、 または C 2〜4アルケニレン基を表わし、 Eは、
1) — C00—基、
2) — 0C0—基、
3) 一 CONR8—基 （基中、 R 8は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
4) —NR9C0—基 （基中、 R9は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
5) 一 0—基、
6) — S—基、
7) —SO—基、
8) — S02_基、
9) — NR 10—基 （基中、 R 10は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
10) —CO -基、
1 1) — S02NRl l—基 （基中、 R1 1は水素原子、 または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 または
12) — NR12S02—基 （基中、 R12は水素原子、 または C l〜4アルキ ル基を表わす。 ） を表わし、
R 3は、
1) 炭素環基、
2) ヘテロ環基、 または
3)炭素環基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし （た だし、 R 3基中のすべての炭素環基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) か ら選択される 1〜 3個の基で置換されてもよい：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フヱノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) —SR 13基 （基中、 R13は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(x) 二ト口基、
(xi) — NR 14 R 1 5基 （基中、 R 14および R 15はそれぞれ独立して、 水 素原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または Rl 4と Rl 5は結合している窒素原子と一緒になつて、 別の 1個 の窒素原子または 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和炭素環を表わしてもよ い。 ） ） 、
Jは、 _0—基、 または一 NR 16—基 （基中、 R 16は水素原子、 または C 1 〜 4アルキル基を表わす。 ) を表わし、
R4基は、
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) 炭素環基、
3) ヘテロ環基、
4) 下記 （i) 〜 (V) から選択される 1〜3個の基で置換された C 1〜8アルキ ル基；
(i) 炭素環基、
(ii) ヘテロ環基、
(iii) COOR 1 ?基 （基中、 R17は水素原子、 または 1個のフヱニル基で 置換された C 1〜4アルキル基 （基中、 フエニルは C 1〜4アルコキシ基で置 換されてもよレ 。 ) 、
(iv) SR i S基 （基中、 R 18は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(v) OR19基 （基中、 R 19は水素原子、 または c 1〜4アルキル基を表わ す。 ） を表わし、
また、 Jが一NR 16—基を表わすとき、 R4と R 16は結合している窒素原 子と一緒になつて、 ヘテロ環基を表わしてもよい （ただし、 R4基中のすべての 炭素環基およびへテロ環基、 および R 4と R 16が結合している窒素原子と一緒 になって表わすヘテロ環基は以下の （0 〜 （xi) から選択される 1〜 3個の基 で置換されてもよい：
(i) C 1〜 4アルキル基、
(ii) C 1〜 4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フヱノキシ基、 (v) ベンジルォキシ基、
(vi) — SR20基 （基中、 R 20は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜 4アルコキシ力ルボニル基、
(X) 二ト口基、
(xi) — NR21 R22基 （基中、 R21および R 22はそれぞれ独立して、 水 素原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または R2 1と R22は結合している窒素原子と一緒になつて、 別の 1個 の窒素原子または 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和炭素環を表わしてもよ い。 ） ） 。
ただし、 下記 （1) 〜 （37) の化合物を除く。
(1) N- (2—アミノー 5—ニトロフエニル） 一 3—ベンジルォキシー 2— t —ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(2) N—フエニル一 3—ベンジルォキシ一 2― t—ブトキシカルボニルアミ ノ プロパンアミ ド、
(3) N- (2—ァミノフエニル） 一 3—ベンジルォキシ一 2— t—ブトキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(4) N— (4 _ニトロフエ二ル） 一 3—ベンジルォキシー2— t—ブトキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(5) N— (ァダマンタン一 2—ィル） 一 3—ベンジルォキシ一 2— t—ブトキ シカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(6) N- (ピリジン一 4一ィル） 一 3—べンジルォキシー2— t—ブトキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(7) N- (2—ァミノフエニル） 一 3—ベンジルォキシ一 2— t—ブトキシカ ルボニルァミノブタンアミ ド、 (8) N- (4—ニトロフエニル） 一3—ベンジルォキシー2— t—ブトキシカ ルボニルァミノブタンアミ ド、
(9) N- (3—ブロモ一4， 5—ジヒ ドロイソォキサゾ一ルー 5—ィルメチル） 一 3—ベンジルォキシ _ 2 - t—ブトキシカルボニルァミノブタンアミ ド、 (10) N—メチル _N_ (2, 6—ジメ トキシ一 4—メチルフエニル） 一 3—ベ ンジルォキシ _ 2― t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(11) N— (4—二トロフエニル） 一3—ベンジルチオ一2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパンアミ ド、
(12) N— (キノリン一 6—ィル） _3—べンジルチオ一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパンアミ ド、
(13) N- (2—ァミノフエ二ル） 一 3—べンジルチオ一 2 _ t—ブトキシカル ボニルァミノプロパンアミ ド、
(14) N— （ァダマンタン一 2—ィル） _ 3— ( 3—エトキシカルボニルピリジ ン一 2—ィルチオ） 一2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、 (15) N—メチル一N— (2—エトキシフエニル） 一 3— （3—メ トキシカルボ ニルピリジン一 2 _ィル） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミ ノプロパンァミ ド、、
(16) N- (4—メ トキシカルボユルフェ二ル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(17) N- (3—ブロモー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾ一ル一5—ィルメチ ル） 一 3—ベンジルチオ一 2—べンジルォキシカルボニルァミ ノプロパンァミ ト、
(18) N- (2—メチルフエ二ル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(19) N— (3—メチルフエ二ル） 一 3—ベンジルチオ一 2 _ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(20) N- (4—メチルフエニル） 一 3—べンジルチオ一 2 _ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、 (21) N—フエ二ルー 3—べンジルチオ一 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノプロパンアミ ド、
(22) N- (ナフタレンー2—ィル） 一3—ベンジルチオ一2—ベンジル才キシ カルボニルァミノプロパンアミ ド、
(23) N— (ナフタレン一 1—ィル） 一 3—ベンジルチオ一 2—べンジルォキシ カルボニルァミノプロパンアミ ド、
(24) N—ベンジル一 3—ベンジルチオ一 2—べンジルォキシカルボニルァミ ノプロパンアミ ド、
(25) N— (4—クロ口フエニル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(26) N— (4—ブロモフエニル） 一 3—ベンジルチオ一 2 _ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(27) N- (4—ニトロフエ二ル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(28) N— (1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2ィル） 一3—ベンジ ルチオ一 2— （4—クロ口べンジルォキシカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、 (29) N—メチル _N_ (2—エトキシフエニル） 一 3 _ (3—メ トキシカルボ 二ルビリジン一 2—ィルチオ） 一 2 _ (3， 4ージクロロフェニルカルボニル ァミノ） プロパンアミ ド、
(30) 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 · 4—二ト口べンジルエステル、
(31) 3―シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(32) 3―シクロへプチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(33) 3一シクロォクチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(34) 3— (2—イソプロピル一 5—メチルシクロへキシルォキシカルボニル） - 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(35) N - (ベンジルォキシカルボニルメチル） 一3— ( 2—イソプロピル一 5 ーメチルシクロへキシルォキシカルボニル） 一 2— t一ブトキシカルボニルァ ミノプロパンアミ ド、
(36) 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2—ベンジルォキシカルボニル ァミノプロパン酸 .ベンジルエステル、 および
(37) N—フエ二ルー 2， 3—ビス （ベンゾィルァミノ） プロパンアミ ド。 ] で示されるアミノ酸誘導体、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物、 およ び
3 ) 一般式 （I ) で示されるアミノ酸誘導体およびそれらの非毒性塩の製造方 法に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例 えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキレン基およびアルケニレン基には直 鎖のものおよぴ分枝鎖のものが含まれる。 アルケニレン基中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混合物であるものを含む。 また、 分枝鎖のアルキル基、 アルコキ シ基アルキレン基およぴァルケ二レン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存 在により生ずる異性体 （光学異性体） も含まれる。
一般式 （ I ) 中、 R 1によって表わされる C 1〜 1 5アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニ ル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシ ル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 R 1によって表わされる C 1〜8アルコキシ基とは、 メ トキ シ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 へ プチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 R 1によって表わされる C 3〜8シクロアルキル基、 R 1基 中の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アルコキシ基および C 2〜 4アルケニル基 の置換基である C 3〜8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルおよぴシクロォクチル 基を意味する。
一般式 （ I) 中、 R 5、 R6、 R 7、 R 8、 R9、 R 10、 R l l、 R l 2、 R 、 R 14、 R 15、 R 16、 R 18、 R 19、 R20、 R21、 R22によつ て表わされる C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基 およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R1基中のフヱニル基、 C 3〜8シクロアルキル基およびへ テロ環基の置換基である C 1〜4アルキル基、 または R3、 R 4基中の炭素環基 およびへテロ環基、 または R4と R 16が結合している窒素原子と一緒になつて 表わすヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R 1によって表わされるフエニル基、 C 3〜8シクロアルキ ル基またはへテロ環基で置換された C 1〜 4アルキル基とは、 フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基またはへテロ環基で置換されたメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 プチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R 2によって表わされる 1個のフエニル基で置換されてもよ い C 1〜 4アルキル基とは、 1個のフエニル基で置換されてもよいメチル、 ェ チル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R 17によって表わされる 1個のフヱニル基で置換された C l〜4アルキル基とは、 1個のフエニル基で置換されたメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 ブチル基おょぴそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R3によって表わされる炭素環基またはへテロ環基で置換さ れた C 1〜4アルキル基とは、 炭素環基またはへテロ環基で置換されたメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 フヱニル基、 C 3〜8シクロアルキル基またはへテロ環基 で置換された C 1〜4アルコキシ基とは、 フエニル基、 C 3〜 8シクロアルキ ル基またはへテロ環基で置換されたメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキ シ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 Rl基中のフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基およびへ テロ環基の置換基である C 1〜4アルコキシ基、 または R3、 R 4基中の炭素環 基およびへテロ環基、 または R4と R16が結合している窒素原子と一緒になつ て表わすヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 R 1 7基中の 1個のフヱニル基で置換された C 1〜4アルキ ル基のフヱニル基の置換基である C 1〜4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エト キシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 フエニル基、 シクロアルキル基またはへテロ環基で置換さ れた C 2〜 4アルケニル基とは、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテニル基およびそ れらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R 1基中のフヱニル基、 C 3〜8シクロアルキル基およびへ テロ環基の置換基である C 2〜5ァシル基、 または R3、 R4基中の炭素環基お よびへテ口環基、 または R 4と R 16が結合している窒素原子と一緒になつて表 わすへテロ環基の置換基である C 2〜5ァシル基とは、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 プチリル、 バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R 1基中のフヱニル基、 C 3〜8シクロアルキル基およびへ テロ環基の置換基であるハロゲン原子、 または R3、 R4基中の炭素環基および ヘテロ環基、 または R4と R 16が結合している窒素原子と一緒になつて表わす ヘテロ環基の置換基であるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子およびヨウ素原子である。
一般式 （I) 中、 R6、 R7、 R14、 R15、 R2 1、 R22によって表わさ れる C 1〜 4アルコキシカルボニル基とは、 メ トキシカルボニル、 エトキシカ ルポニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル基およびそれらの異性 体を意味する。 一般式 （I ) 中、 R l基中のフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基およびへ テロ環基の置換基である C 1〜4アルコキシカルボニル基、 または R 3、 R 4基 中の炭素環基およびへテロ環基、 または R 4と R 1 6が結合している窒素原子と 一緒になつて表わすヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルコキシカルボニル 基とは、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル基おょぴそれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 Dによって表わされる C 1 〜4アルキレン基とは、 メチレ ン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。 一般式 （I ) 中、 Dによって表わされる C 2〜4アルケニレン基とは、 ェテ 二レン、 プロべ二レン、 ブテニレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 R 4によって表わされる C 1〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およ ぴそれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 R 4によって表わされる （i) 〜 （V) から選択される 1〜3 個の基で置換された C 1〜8アルキル基とは、 （i) 〜 （V) から選択される 1〜 3個の基で置換されたメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシ ル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 R 6と R 7、 R 1 4と R 1 5、 および R 2 1と R 2 2が結合し ている窒素原子と一緒になつて、 別の 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を 含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環とは、 例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ペルヒドロアゼピンを意味する。
一般式 （I ) 中、 R 3、 R 4基中の炭素環基とは、 C 3〜： 1 0の単環、 二環式 炭素環および架橋式炭素環を表わす。 例えば、 C 3〜 l 0の単環、 二環式炭素 環および架橋式炭素環としてはシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタ ン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シク 口デカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへ キサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 ペルヒ ドロナフタ レン、 インダン (ジヒドロインデン） 、 ペルヒ ドロインデン、 ビシクロペンタン、 ビシクロへ キサン、 ビシクロヘプタン （ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン） 、 ビシクロへ プテン （ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタ一 2—ェン） 、 ビシクロオクタン、 ビ シクロノナン、 ビシクロデカン、 ァダマンタン等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 R i、 R 3、 R 4基中のへテロ環基とは、 ：！〜 2個の窒素原 子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む不飽和、 一部ま たは全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基を表わす。 例えば、 1 〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ または 1個の硫黄原子を含む 不飽和、 一部または全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基として は、 ピロリン、 ピロリジン、 ィ ミダゾリン、 ィ ミダゾリジン、 ビラゾリン、 ピ ラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピリ ミジン、 へキサヒ ド 口ピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 へキサヒ ドロピリダジン、 へキサヒ ドロアゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テ ト ラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチ ァイン （ジヒ ドロチォピラン） 、 テトラヒ ドロチアイン （テトラヒ ドロチォピ ラン） 、 ジヒ ドロォキサゾ一ル、 テトラヒドロォキサゾ一ル、 ジヒ ドロイソォ キサゾ一ル、 テ トラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール、 ジヒ ドロイソチアゾ一ル、 テ トライソチアゾール、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 インドリ ン、 イソインドリン、 ジヒドロインダゾ一ル、 ペルヒドロインダゾ一ル、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ペルヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノ リン、 ペルヒ ド 口イソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 ペルヒ ドロ フタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 ペルヒ ドロ ナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ペルヒ ド 口キノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリ ン、 ペルヒ ドロ キナゾリン、 ジヒドロシンノリ ン、 テトラヒドロシンノリン、 ペルヒ ドロシン ノリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾ一ル、 ペルヒ ドロベンゾォキサゾール、 ジヒ ドロベンゾチァゾ一ル、 ペルヒ ドロベンゾチァゾール、 ジヒドロベンゾィミダ ゾ一ル、 ペルヒ ドロべンゾイミダゾール、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジォキ サインダン、 ベンゾジォキサン、 キヌクリジン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピ ラゾール、 ピリジン、 ビラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピリダジン、 ァゼ ピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チア ゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ォキサジァゾ一ル、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジ ン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインド一ル、 ベンゾフラ ン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチオフヱン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾ —ル、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンゾィ ミダゾール、 ォキサテトラヒドロフラン、 チアゾリジノン、 チアゾリジンジォ ン等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 R 4と R 1 6が結合している窒素原子と一緒になつて表わす ヘテロ環基とは、 1個の窒素原子を必ず含み、 さらに 1個の窒素原子、 1個の 酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む不飽和、 一部または全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基を表わす。 例えば、 1個の窒素原子を 必ず含み、 さらに 1個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の 硫黄原子を含む一部または全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基 としては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリ ン、 ィミダゾリジン、 ビラゾリ ン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 へキ サヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 へキサヒドロピリダジン、 へ キサヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロォキサゾ一ル、 テトラヒドロイソォキサゾ —ル、 テトラヒ ドロチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロインダゾール、 ペル ヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ペルヒドロ キノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ペルヒドロィ ソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 ペルヒドロフタ ラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 ペルヒドロナフ チリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ペルヒドロキ ノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 ペルヒドロキナ ゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 ペルヒドロシンノリ ン、 ジヒドロベンゾォキサゾ一ル、 ペルヒドロベンゾォキサゾ一ル、 ジヒドロ ベンゾチァゾール、 ペルヒドロベンゾチァゾール、 ジヒドロベンゾィミダゾ一 ル、 ペルヒドロべンゾイミダゾール、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 インドール、 イソインドール、 インダゾ一ル、 ベンゾイミダゾール等が挙げら れる。
R 1として好ましいのは、 C 1〜8アルコキシ基、 フエニル基、 C 3〜8シク 口アルキル基、 ヘテロ環基、 またはフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基ま たはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基であり、 より好ましいのはへ テロ環基である。
Aとして好ましいのは、 単結合または一 C O—基であり、 よ り好ましいのは — C O—基である。
Eとして好ましいのは、 一 C O O—基、 一 0—基、 一S—基、 一S O—基、 または一 S 0 2—基であり、 より好ましいのは一 S—基である。
R 3基によって表わされる炭素環基、および C 1〜4アルキル基の置換基であ る炭素環基として好ましいのは、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキ サン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカンで表わ される C 3〜l 0シクロアルキル基であり、 より好ましいのはシクロペンタン、 シクロへキサンである。
Jとして好ましいのは、 一N R 1 6—基 （基中、 R 1 6は前記と同じ意味を表 わす。 ） である。
R 4として好ましいのは、 炭素環基、ヘテロ環基、 または炭素環基またはへテ 口環基で置換された C 1〜8アルキル基であり、 より好ましいのは炭素環基で 置換された C 1〜8アルキル基である。 [塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩 に変換される。 塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩として は、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カル シゥム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機ァ ミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチ ルァミン、 シクロペンチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D— グルカミン等） の塩が挙げられる。
一般式 ( I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩に 変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加 塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機 酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ オン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法に より、 水和物に変換することもできる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、
一般式 （l a )
Figure imgf000026_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （l b)
(lb)
R1
Figure imgf000026_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （ I c )
(Ic)
Figure imgf000026_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I d) (Id)
Figure imgf000027_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I e )
R1
Figure imgf000027_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （I f )
Figure imgf000027_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I g )
Figure imgf000028_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （I h )
Figure imgf000028_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それ らの非毒性塩またはそれらの水和物が挙げられる。
具体的な化合物としては、 以下の表 1から表 4 0に記載した化合物、 それら の非毒性塩およびそれらの水和物、 および実施例に記載した化合物が挙げられ る。 なお、 以下に示す具体的な化合物は、 不斉炭素の存在によって生じる異性 体、 すなわち、 R体、 S体、 および R S体も含むものとする。 また、 以下の各 表中、 M eはメチル基を表わし、 B 0 cは t—ブトキシカルボ二ル基を表わし、 i—B uはイソブチル基を表わし、 A cはァセチル基を表わす。
して
Figure imgf000029_0001
■ON •ON ON
(ド I)
Figure imgf000029_0002
eiO£0/86df/XDd 9WZ0/66 OAV 83
Figure imgf000030_0001
ON ON ON
Figure imgf000030_0002
eioeo/86df/iDd 6Z
Figure imgf000031_0001
•ON ON ON
(ε-可）
Figure imgf000031_0002
€I0C0/86df/XDd 9WZ0/66 OAV οε
Figure imgf000032_0001
■a ON ON ON
( I)
Figure imgf000032_0002
eioeo/86df/xDd 9ΙΊΖ0/66 O
3〇 9S/66AV:ιοεο/86κν12 :
Figure imgf000033_0001
Ζί
Figure imgf000034_0001
ON ■ON ON
Figure imgf000034_0002
eioeo/86jf/iDci 9f 0/66 ΟΛΛ εε
Figure imgf000035_0001
"ON ON "ON
( qi)
Figure imgf000035_0002
€l0e0/86df/13d 9 Z0/66 OM Pi
6
入1
Figure imgf000036_0001
•ON ■ON ON
Figure imgf000036_0002
eioeo/86df/iDd 9ΙΊΖ0/66 O 入1
Figure imgf000037_0001
ON ON ON
Figure imgf000037_0002
€I0£0/86df/ID<I 9WZ0/66 OAV 9£
Figure imgf000038_0001
"ON ON ON
Figure imgf000038_0002
0 I峯
€l0e0/86df/XDd 9 0/66 OAV (Ic-1)
R No. R1 No. R1
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
6£
Figure imgf000041_0001
■y ON •ON ON
Figure imgf000041_0002
ei0C0/86df/XDd 9WZ0/66 ΟΛ\ 0
Figure imgf000042_0001
ON •ON ON
( I)
Figure imgf000042_0002
€I0e0/86df/X3cI 9WZ0/66 OfA
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
ON ■ON ON
Figure imgf000044_0002
eioeo/86dr/xDd 9WZ0/66 OAV
Figure imgf000045_0001
o'
s
vz ズ 2
I〉
03
61. ε 入 N- 81- Z
Figure imgf000046_0001
H〉
6
入1 〉
oog
ON ON ON
Figure imgf000046_0002
ei0C0/86df/XDd 9WZ0/66 O s/66 O 9M
Figure imgf000047_0001
9P
o oz
入
61 ε
入 N- z 入 NH
Figure imgf000048_0001
ON .a ON ON
Figure imgf000048_0002
€l0e0/86Jf/XDd[ 9WZ0/66 OfA LP
Figure imgf000049_0001
ON ON ■ON
Figure imgf000049_0002
€I0£0/86Jf/lDd[ 8
Figure imgf000050_0001
ON ON .U ON
( 3I)
Figure imgf000050_0002
CI0£0/86df/XD<I 9ΙΊΖ0/66 OAV (Ie-3)
1 No. R1 No. R，
Figure imgf000051_0001
OS
Figure imgf000052_0001
"ON ON ■ON
( I)
Figure imgf000052_0002
£I0€0/86dT/13d 9WZ0/66 OfA
Figure imgf000053_0001
ON O ON
Figure imgf000053_0002
€I0£0/86ir/lD<I
Figure imgf000054_0001
ON ON ON
Figure imgf000054_0002
€I0e0/86dUT/I3<I 9^1^0/66 OM Z9
Figure imgf000055_0001
ON ON ■ON
Figure imgf000055_0002
€I0£0/86€lf/XD<I 9 0/66 OAV ρς
Figure imgf000056_0001
•ON ON ON
Figure imgf000056_0002
eiO€0/86df/XD<I 9WZ0/66 OAV ςς
Figure imgf000057_0001
ON ON ON
( -Ji)
Figure imgf000057_0002
6
£lO£0/86df/XDd 9MZ0/66 OW 9ζ
Figure imgf000058_0001
■y ON ON ON
Figure imgf000058_0002
eiO£0/86df/IDd 9WZ0/66 O
Figure imgf000059_0001
R， No. R1 No. R， i
Figure imgf000059_0002
85
Figure imgf000060_0001
ON ON ON
( -
Figure imgf000060_0002
£lO£0/86df/ID<I 9WZ0/66 OAV 65
Figure imgf000061_0001
ON ON •ON
Figure imgf000061_0002
£I0£0/86df/X3d 9WZ0/66 OAV
Figure imgf000062_0001
R， No. R1 No. R1
Figure imgf000062_0002
19
Figure imgf000063_0001
eiO€0/86df/XDd 9WZ:0/66 OAV
Figure imgf000064_0001
R， No. R， No. R，
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
1 No. R1 No. R，
Figure imgf000065_0002
61 ε
入 Z
Figure imgf000066_0001
S
6
入1
oog
ON ON ON
Figure imgf000066_0002
£I0e0/86«If/lD<I 9WZ0/66 OAV ζ9
Figure imgf000067_0001
6
入1 〉
H 308
ON O ON
Figure imgf000067_0002
6 ε拏
€l0e0/86df/13d 9t-ir0/66 OAV
Figure imgf000068_0001
R1 No. R， No. R1
Figure imgf000068_0002
[本発明化合物の製造方法]
(a) 一般式 （ I) で示される化合物のうち、 Eが— C00—基、 — 0C0— 基、 — C0NR 8—基、 — NR 9 C0—基、 —〇—基、 一 S—基、 または — CO—基である化合物、 すなわち一般式 （I— A)
(I-A)
Figure imgf000069_0001
(式中、 R 1— 1は R 1と同じ意味を表わすが、 R 1— 1によつて表わされる基に 含まれるァミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、 R 3— 1は R 3と同じ意味を表わすが、 R3— 1によって表わされる基に含まれるアミノ基 は保護が必要な場合には保護されているものとし、 R4— 1は R4と同じ意味を 表わすが、 R 4—1によって表わされる基に含まれる一 C00H基、 水酸基また はァミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、 Elは一 C00— 基、 —0C0—基、 — C0NR8—基、 — NR9C0—基、 — 0—基、 — S—基、 または一 CO—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示 される本発明化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000069_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （ΙΠ) J2—— R" (HI)
(式中、 J 2は一 OH基、 一 NHR 16基、 または NH基を有するヘテロ環基（こ のへテロ環基は前記の R4と R 16が結合している窒素原子と一緒になつて表 わすへテロ環と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ）
で示される化合物をアミ ド化またはエステル化反応に付すことにより製造する ことができるか、 または
一般式 （IV)
Figure imgf000070_0001
(式中、 E2は一 C00H基、 — NHR9基、 または一0H基を表わし、 その他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、
一般式 （V)
E3—— R3"1 (V)
(式中、 E 3は一 OH基、 — NHR8基、 または一 COOH基を表わし、 その他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアミ ド化またはエス テル化反応に付すことにより製造することができる。
前記アミ ド化反応は公知であり、 例えば
(1) 酸ハライドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、 (3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) 酸ハライ ドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロロホ ルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル等） 中または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロリ ド、 チォニルクロリ ド等） と一 20 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライ ドを三級アミン （ピリジ ン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 N—メ チルモルホリン等） の存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレ ン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cで反応させる ことにより行なわれる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中または 無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジ メチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等） の存在下、 酸ハライ ド （ピ ノ 口イルク口リ ド、 トシルク口リ ド、 メシルク口リ ド、 クロ口ギ酸ェチル、 ク 口口ギ酸ィソブチル等） と、 一 20〜 40 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水 物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ド 口フラン等） 中、 相当するアミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なわ しる ο
(3) 縮合剤 （ 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 1—ェ チル一 3— [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド （EDC) 、 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥムヨウ素、 1， —カルボニルジイミダ ゾ一ル （CD I ) 等） を混合して用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミン を、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で三級アミン （ピリジ ン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） を用 いるか、 または用いないで、 縮合剤を用い、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾー ル （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜4 0°Cで反応させることにより行 なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
また、 前記エステル化反応は公知であり、 例えば
(1) 酸ハライ ドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) 酸ハライ ドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロロホ ルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリルクロリ ド、 チォニルクロリ ド等） とー20°C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライ ドを三級アミン （ピリジ ン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 N—メ チルモルホリン等） の存在下、 アルコールと有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜 40°Cで反応さ せることにより行なわれる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩ィ匕メチレン、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒドロフラン等） 中または 無溶媒で、 三級ァミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジ メチルアミノビリジン、 N—メチルモルホリン等） の存在下、 酸ハライ ド （ピ ノ 口イルク口リ ド、 トシルク口リ ド、 メシルク口リ ド、 クロ口ギ酸ェチル、 ク ロロギ酸イソブチル等） と、 — 20〜40°Cで反応させ、 得られた混合酸無水 物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン等） 中、 相当するアルコールと 0〜4 0°Cで反応させることにより行 なわれる。
(3) 縮合剤 （ 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （D CC) 、 1—ェ チル一 3— [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド （EDC) 、 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥムヨウ素、 1， 1， 一カルボニルジイミ ダ ゾ一ル （CD I) 等） を混合して用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアルコ —ルを、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で三級アミン （ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミ ノピリジン等） を用いるか、 または用いないで、 縮合剤を用い、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることによ り行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
また、 一般式 （I— A) で示される化合物のうち、 Eが一S—基で示される 化合物、 すなわち一般式 （I—A—1)
D一 S― R 3-1
Figure imgf000073_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （VI)
Figure imgf000073_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 一般式 （νπ) X— R3"1 (Vn)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
一般式 （VI) で示される化合物と一般式 （VII) で示される化合物の反応は公 知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジメチルホルムアミ ド、 アセト ン等） 中、 塩基
(炭酸カリウム等） 存在下、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 ( b ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Eがー S O—基、 一 S 0 2 _基で ある化合物、 すなわち一般式 （I一 B )
(I-B)
Figure imgf000074_0001
(式中、 E 4は一 S O—基、 または— S O 2—基を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （I— A) で示され る化合物のうち、 E 1が一 S—基である化合物を酸化反応に付すことにより、製 造することができる。
前記酸化反応は公知であり、 スルフィ ド基をスルホキシド基に酸化する場合 には、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t _ブチルアルコール等） 中、 1当量の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリ ゥム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ素酸ナトリウム、 過酸 （m—クロ口過安息香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 数分間、 一 7 8〜0 °Cの温度で反応させることによ り行なわれる。
また、 スルフィ ド基をスルホン基に酸化する場合には、例えば、有機溶媒（塩 ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t一ブチルアルコール等） 中で、 過剰の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過マンガン酸カリ ゥム、 過ホウ素酸ナトリウム、 過硫酸水素カリ ウム、 過酸 （m—クロ口過安息 香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 数時間、 —7 8〜4 0 °Cの温度で反応させる ことにより行なわれる。
( c ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Eがー N R 1 0—基である化合物、 すなわち一般式 （I— C )
Figure imgf000075_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （vm)
Figure imgf000075_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （IX)
NHR10— R3"1 (K)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応 させることにより製造することができる。
一般式 （vm) で示される化合物と一般式 （IX) で示される化合物との反応は 公知であり、 例えば、 一般式 （IV) で示される化合物を有機溶媒 （メタノール、 エタノール等） 中、 還元剤 （水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナ トリウム等） 、 または必要に応じて pH調節剤 （酢酸等） を用いて、 0〜40°C の温度で一般式 （V) で示される化合物と反応させることによ り行なうことが できる。
(d) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Eがー S02NRl 1—基である 化合物、 すなわち一般式 （I—D)
Figure imgf000076_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 (X)
Figure imgf000076_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （XI)
NHR11— R3"1 ( I) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応 させることにより製造することができる。
一般式 （X) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応は 公知であり、 例えば、 一般式 （X) で示される化合物を有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 塩基 （ト リフエニルホスフィン等） および酸ハライ ド （ォキザリルクロリ ド、 チォニル クロリ ド、 スルフリルクロリ ド等） と一 20 °C〜還流温度で反応させ、 ついで、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルアミ ノビリジン等） の存在下、 一般式 （XI) で示される化合物と有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒドロフラン等） 中、 0〜 40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。
(e) 一般式 (I) で示される化合物のうち、 Eが一 NR 12 S02—基である 化合物、 すなわち一般式 (I -E)
Figure imgf000077_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 —般式 （ΧΠ)
Figure imgf000077_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と —般式 （XIII) X- so: R3'1 (xm)
(式中、 xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式 （XII) で示される化合物と一般式 （XIII) で示される化合物の反応は、 例えば、 一般式 （XII) で示される化合物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチ レン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、
0〜4 0 °Cの温度で、 一般式 （XIII) で示される化合物と反応させることにより、 行なうことができる。
( f ) 一般式 （ I ) で示される化合物のう ち、 Aが一 C O—基、 または — S 0 2—基である化合物、 すなわち一般式 （I— F )
Figure imgf000078_0001
(式中、 A 1は一 C O—基または— S O 2—基を表わし、 その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （XIV)
Figure imgf000078_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 一般式 （XV)
R1-1—— A2 (XV)
(式中、 A2は一C00H基または一 S03H基を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアミ ド化反応またはスルホンアミ ド化反応に付すことにより製造することができる。
スルホンアミ ド化反応は公知であり、 例えば、 スルホン酸を不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロリ ド、 チォニルクロリ ド、 五 塩ィ匕リン、 三塩化リン等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、 得られたスルホ ニルハライ ドを三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルアミノビリジン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°C で反応させることにより行なわれる。
また、 アミ ド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
(g) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが単結合を表わし、 R 1がフヱ ニル基、 C 3〜 8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜 4 アルキル基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— G)
Figure imgf000079_0001
(R 1 -2はフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換 された C l〜4アルキル基 （各環の置換基として、 ァミノ基が存在するとき、 保護が必要な場合には保護されているものとする） を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （XIV)
Figure imgf000080_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一 般式 （XVI)
R1-3― C H 0 (XVI)
(式中、 R 1—3はフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 ヘテロ環基、 また はフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜3アルキル基 （各環の置換基として、 ァミノ基が存在するとき、 保護が必 要な場合には保護されているものとする） を表わす。 ） を反応させることによ り製造することができる。
この反応は、 前記の一般式 （vm) で示される化合物と一般式 （IX) で示される 化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。
( h ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1がへテロ環基、 ヘテロ環基で 置換された C 1 〜 4アルキル基を表わし、 かつへテロ環の置換基が C 2〜 5ァ シル基または C 1〜4アルコキシカルボニル基である化合物、 すなわち一般式 ( I - H) (R25)n R23— A 1 (I-H)
Figure imgf000081_0001
(式中、 R 2 3は単結合または C 1〜 4アルキレン基を表わし、 R 2 4は C 1〜4アルコキシカルボニル基または C 2〜5ァシル基を表わし、 R2 5は C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 ベ ンジルォキシ基、 一 SR5基、 ハロゲン原子、 ニトロ基または一 NR 6 R 7基を 表わし、 nは 0〜2を表わし、
Figure imgf000081_0002
は R 1基中のへテロ環基と同じ意味を表わすが、少なくとも 1個の窒素原子を含 むへテロ環基を意味する。 また、 R25で示される置換基にアミノ基が存在する とき、 保護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （XVII)
Figure imgf000081_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一 般式 （xvm) R24— OH (xvm)
(式中、 R 2 4は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアミ ド化反応 に付すことにより製造することができる。
アミ ド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
( i) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 （1 _ 1)
Figure imgf000082_0001
(式中、 R1— 4、 R 3— 2、 R 4— 2はそれぞれ Rl、 R 3、 R 4と同じ意味を 表わすが、 それらのうち少なく とも 1個の基が一 C00H基、 水酸基またはァ ミノ基を含有する基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される化合物は、 前記一般式 （I一 A) 、 一般式 （ I一 A— 1) 、 一般式
(I -B) 、 一般式 （I一 C) 、 一般式 （I— D) 、 一般式 （ I—E) 、 一般 式 （I—F) 、 一般式 （I— G) または一般式 （I一 H) で示される化合物を、 アル力リ加水分解における脱保護反応、 酸条件下における脱保護反応および または加水素分解反応に付すことにより製造することができる。
アルカリ加水分解反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メ タノール、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 水酸ィ匕リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水 酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリ ウム、 炭酸カリ ウム等） あるい はその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて 0〜40°Cの温度で行なわれる。 酸性条件下での脱保護反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中または無溶媒で、 有機酸 （トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ヨウ化トリメチルシリル等） 、 または無機酸 （塩酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素酢酸等） 中、
0〜 9 0 °Cの温度で行なわれる。
加水素分解反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジェチルエーテル、 酢酸ェチル、 メ タノール、 エタノール等） 中、 水素雰囲気下、 触媒 （パラジウム炭素、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 酢酸 パラジウム、 パラジウム黒、 白金黒、 ニッケル、 ラネ一ニッケル等） を用いて、 常圧または加圧下、 0〜8 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
当業者には容易に理解できることであるが、 カルボキシル基、 水酸基の保護 基としては t 一ブチル基、 ベンジル基等が挙げられるが、 それ以外にも容易に かつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に 載されたもの力 用いられる。 ァミノ基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 t— ブトキシカルボ二ル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離 できる基であれば特に限定されない。 またこれらの保護基を使い分けることに より、 目的とする本発明化合物が容易に製造される。
一般式 （II) 、 一般式 （III) 、 一般式 （IV) 、 一般式 （V ) 、 一般式 （VI) 、 一般式 (Vn) 、 一般式 （Vni) 、 一般式 （IX) 、 一般式 （X) 、 一般式 （XI) 、 一般式 （XII) 、一般式 （XIII) 、 一般式（XIV) 、 一般式 （XV) 、 一般式 （XVI) 、 一般式 （XVII) 、 一般式 （XVIII) で示される化合物は、 それ自体公知であるか、 または公知の公知の方法、 または実施例に記載した方法により製造することが できるが、 特にこれらに限定されるものではない。
例えば、 一般式 （X ) で示される化合物は、 Liebigs Ann. Chem, 776-783， 1979 記載の方法により、 製造することができる。
例えば、一般式 (XII)で示される化合物は、 J. Org. Chem., Vol. 44, No. 10, 1979 記載の方法により、 製造することができる。
例えば、 一般式 （XIV) で示される化合物のうち、 Eが— 0—基、 — S—基、 — S O—基、 — S 0 2 _基である化合物、 すなわち一般式 （XIV ) で示される 化合物、 および一般式 （XVII) で示される化合物のうち、 Eが一 0—基、
— s—基、 一so—基、 — so2—基である化合物、 すなわち一般式 （χνπ') で示される化合物は以下の反応工程式 1および反応工程式 2によって示される 方法により、 製造することができる。
反応工程式 1
Figure imgf000085_0001
脱 Boc
Figure imgf000085_0002
(XIV)
Figure imgf000086_0001
(各反応工程式中、 £ 5はー0—基、 一 S—基、 —SO—基、 または SO 2—基 を表わし、 B 0 cは t—ブトキシカルボ二ル基を表わし、 （B o c) 20はジ一 t—ブチルジ力一ボネ一トを表わし、 R26は単結合または C 1〜 3アルキレン 基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
前記反応工程式中の反応は公知の方法により行なわれる。 前記反応工程式に おいて、 出発物質として用いる化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは公知 の方法により容易に製造することができる。
また、 本発明における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知であるか、 または公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた 高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラムクロ マトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 精 製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよレ 。 [本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物が N型カルシウムチャネル阻害活性を 有することは、 以下の実験によって証明された。
N型カルシウムチャネル阻害活性：
FEBS Letters, 225, 178-182, 1988に記載の方法に準じて細胞を分化誘導し、 蛍 光試薬 F u r a - 2 · AM (最終濃度 1 0 M ) を 3 7 °Cで 3 0分間負荷した 後、 H E P E S ( 2 5 mM) を含むクレプス緩衝液で置換し、 細胞懸濁液と し た。 細胞懸濁液と二フユジピンおよび本発明化合物を含む溶液あるいは本発明 化合物を含まない溶液を 5分間インキュベーションした。 ついで塩化力リウム 溶液 （最終濃度 8 O mM) を加えて細胞を脱分極させた後、 励起波長 3 4 0お よび 3 8 0 n mの U Vを交互に照射した際の蛍光波長 5 0 0 n mの強度を、 細 胞內カルシウム測定装置 （日本分光、 CAF-110) を用いて測定した。細胞内への カルシウム流入に対する本発明化合物 （最終濃度 3 M) の阻害効果はピーク 時の蛍光強度比変化量 （AR ) から次式により算出した。
本発明化合物 （3 M) カルシウム流入阻害効果 （％) - ( 1 一本発明化合物 を含む溶液を添加した群の の平均値 本発明化合物を含まない溶液を添加 した群の の平均値） X 1 0 0
結果を表 4 1に示す。 表 4 1 カルシウム流入
実施例番号
阻害効果 （％)
2 75
2 (29) 75
2 (80) 87
2 (86) 83
6 (22) 79
6 (2 7) 72
6 (44) 86
6 (68) 73
9 (1 3) 88 また、 Pfliingers Archives, 391, 85-100, 1981に記載されているパッチクランプ 法を用いて、 本発明化合物を測定した結果、 本発明化合物は 1 Ο/ Mの濃度で、 N型カルシウムチャンネルを通過するバリウムィオンの移動 （カルシウム電 流） を明らかに阻害した。なお、測定に用いた細胞は FEBS Letters, 2 ， 178-182, 1988に準して培養した。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために十 分安全であると考えられる。
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される化合物は、 N型カルシウムチャネルを阻害するので、 脳梗塞、 一過性脳虚血発作、 心臓術後の脳脊髄障害、 脊髄血管障害、 ストレス 性高血圧、 神経症、 てんかん等の予防およびノまたは治療薬、 または痛みの治 療薬 （例えば、 急性痛、 慢性痛、 術後痛、 癌性疼痛、 神経痛、 感染性疼痛等の 痛み） として有用である。 一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異な るが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから 1000 m gの範囲で、 1 日 1回から数回経口投与されるカヽ または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈 内投与） されるカヽ または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与 される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合も める。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物 およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等とし て用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤 等が含まれる。
カプセル剤には、 ハ一ドカプセルおよぴソフ トカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少 なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラク トース、 マンニトール、 グルコ ース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビ ニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシゥ ムのような潤滑剤、 繊維素グリ コール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラク トー スのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤 を含有していてもよレ、。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートな どの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、 また 2以 上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されぅる物質の力 プセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例えば、 精 製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以外に湿潤 剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していて もよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この 組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性 を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいは クェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例 えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。 本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性 の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例え ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤とし ては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油の ような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録 商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散 剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバクテリア保 留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 こ れらはまた無菌の固体組成物を製造し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化 または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与のた めの坐剤およぴ膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例おょぴ実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所おょぴ TLCに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は 比を表わす。
NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示して レ、る。 参者例 1
( 2 S ) 3ーシクロへキシルメ トキシー 2一 t—ブトキシカルボニルアミ ノ
Figure imgf000091_0001
( 2 S ) — 3 —ヒ ドロキシー 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパン酸
(lO.l lg) のジメチルホルムアミ ド （200ml、 以下 DMFと略す。 ）溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%、 3.95g) をカロえ、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応混合溶 液に氷冷下で、 （プロモメチル） シクロへキサン （9.0ml) を滴下し、 ヨウ化テ トラ _ n—プチルアンモニゥム （910mg) を加え、 室温で 23時間撹拌した。 さ らに、 反応混合溶液に （プロモメチル） シクロへキサン （2. 1ml) を滴下後、 4 時間撹拌し、 再度 （プロモメチル） シクロへキサン （2.1ml) を滴下後、 室温 で 25時間撹拌した。 反応混合溶液を濃縮後、 残留物を 1N—塩酸で希釈し、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール =97： 3) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物
(2.52g) を得た。
TLC : Rf 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)；
NMR (CDC13)： δ 5.59-5.40 (1H, m)， 4.46-4.27 (1H, m), 3.89-3.76 (1H, m)， 3.64 (1H， dd, J=9.4， 4.6Hz), 3.27 (2H， d, J=6.2Hz), 1.79-0.79 (20H, m)。 参考例 2
( 2 R ) _ 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 t—ブトキシカルボニルァ ノプロパン酸
H
Figure imgf000092_0001
L一システィン （133mg) のェタノ一ル （10ml) 溶液に 2N—水酸化ナトリウ ム水溶液 （1. 1ml) 、 （プロモメチル） シクロへキサン （0. 17ml) を加え、 室温 で 2.5時間撹拌した。 反応混合溶液に 2N—水酸化ナトリゥム水溶液 （0.6ml) ジ一 t—プチルジカーボネート （0.28ml) を加え、 1時間撹拌した。 エタノール を留去後、 1N—塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリ カ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1 ) で精 製し、 下記物性値を有する標題化合物 （135mg) を得た。
TLC： Rf 0.21 (酢酸ェチル：酢酸：水 =9： 1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 4.42-4.28 (1H, m), 3.01 (1H， dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.2, 3.4Hz), 2.45 (2H, d, J=7.0Hz), 1.91-0.81 (20H, m)。 (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2 _ t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000093_0001
(3 S) — 3 —ベンジルォキシカルボニル一 3― t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 （3.22g) 、 シクロペンタノ一ル （1.73g) およびジメチルァミノ ピリジン （127mg) の塩化メチレン （20ml) 溶液に 1—ェチルー 3— (3—ジメ チルァミノプロピル）一力ルポジィミ ド ·塩酸塩（3.83g、以下 EDC-HC1と略す。） をカロえ、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合溶液に 1N—塩酸を力 Πえて、 塩化メチ レンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =9 : 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （4.19g) を得た。 TLC:Rf 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.34 (5Η, s), 5.50 (IH, d， J=8.3Hz), 5.25-5.11 (3H， m)， 4.64-
4.56 (IH, m), 2.97 (IH, dd, J=5.1, 16.9Hz), 2.77 (1H， dd, J=4.8, 16.9Hz), 1.88-1.54 (8H， m), 1.43 (9H, s)。 実施例 1 (1) 〜 例 1 (20)
相当するカルボン酸誘導体と相当するアルコール誘導体またはァミン誘導体 を実施例 1と同様の目的の操作で反応させることにより、 以下の本発明化合物 を得た。 Z6
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TLC:Rf 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.34 (5Η, s)， 5.51 (1H， d, J=7.6Hz), 5.22-5.15 (IH, m), 5.12
(2H, s), 4.57-4.47 (1H， m), 3.01 (1H， dd, J=4.8, 16.8Hz), 2.84 (IH, dd, J=4.8, 16.8Hz)， 1.86-1.50 (8H， m), 1.44 (9H, s)。 掄例 1 (5)
(2 R) _ 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2 ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000096_0002
TLC:Rf 0.30 (へキサン ：酢酸ェチル =6： 1)；
NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.30 (5Η, m), 5.50 (1H， bd, J=9.0Hz), 5.20 (1H， d,
J=12Hz), 5.18 (IH, d, J=12Hz), 5.20-5.07 (IH, m), 4.65-4.50 (1H， m)， 2.93 (IH, dd, J=18， 5Hz)， 2.78 (IH, dd, J=18, 5Hz)， 1.80-1.48 (8H， m), 1.44 (9H， s)。 実施例 1 (6) ( 2 S ) — 4ーシクロペンチルォキシカルボ二ルー 2 ブトキシカルホニ ルァミノブタン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000097_0001
TLC： Rf 0.26 (へキサン ：酢酸ェチル =5： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.30 (5H， m), 5.24-5.08 (4H, m), 4.43-4.25 (IH, m), 2.40- 1.50 (12H, m), 1.43 (9H， s)。 実施例 1 ( 7 )
( 2 R ) - 4—シクロへキシルォキシカルボニル一 2― t一ブトキシカルボ二 ルァミノブタン酸 ·ベンジルエステル
H3C
H,C
Figure imgf000097_0002
TLC : Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDCh)： δ 7.35 (5Η, s), 5.20 (1H， d, J=12.4Hz), 5.13 (1H， d， J=9.2Hz),
4.79-4.67 (IH, m)， 4.41-4.31 (IH, m)， 2.44-2.30 (2H, m), 2.24-2.08 (IH, m), 2.04- 1.66 (5H， m), 1.61-1.25 (15H, m)。 施仞 (8)
( 2 R) 一 4—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2 tーブトキシカルボ二 ルァミノブタン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000098_0001
TLC： Rf 0.42 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.35 (5H， s)， 5.23-5.08 (4H， m), 4.40-4.29 (1H, m), 2.43-2.28 (2H， m)， 2.23-2.03 (1H， m), 2.02-1.49 (9H， m), 1.42 (9H， s)。 実施例 1 (9)
(2 S) — 4—ベンジルォキシカルボニル一 2― t—ブトキシカルボニルァ ノブタン酸 · シクロへキシルエステル
Figure imgf000098_0002
TLC:Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.34 (5H， s)， 5.18-5.04 (3H, m), 4.85-4.74 (1H， m), 4.37-4.24 (1H， m), 2.59-1.25 (23H, m)。 実施例 1 (10)
( 2 S) — 4—ベンジルォキシカルボ二ルー 2— —ブトキシカルボニルァミ ノブタン酸 · シクロペンチルエステル
Figure imgf000099_0001
TLC:Rf 0.50 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.36 (5Η, s)， 5.25-5.11 (4H， m)， 4.37-4.15 (1H, m), 2.58-1.34 (21H, m)。 実施例 1 (1 1)
(2 R) — 4—ベンジルォキシカルボニル一 2— t一ブトキシカルボニルアミ ノブタン酸 CH3 O
H3C
火 人
TLC : Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.36 (5Η, s)， 5.13 (2H， s)， 5.14-5.04 (1H， m)， 4.88-4.73 (IH, m)， 4.39-4.22 (IH, m), 2.58-1.24 (23H, m)。
実施例 21
( 2 R ) 一 4—ベンジルォキシカルボニル一 2 tーブトキシカルボニルァ ノブタン酸 · シクロペンチルエステル
Figure imgf000100_0001
NMR (CDC13)： δ 7.35 (5Η, s), 5.25-5.03 (4H， m), 4.37-4.13 (IH, m), 2.59-1.37 (21H, m)。 実施例 1 (1 3)
(2 S) -3 - ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000101_0001
TLC:Rf 0.29 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： S 7.43-7.25 (5H, m), 5.81 (1H， bd, J=9Hz), 5.50 (1H， bd, J=9Hz), 5.21 (1H， d, J=10Hz), 5.16 (1H， d， J=10Hz), 4.59-4.46 (IH, m), 3.81-3.60 (IH, m), 2.83 (IH, dd, J=16, 5Hz)， 2.68 (1H， dd, J=16, 5Hz), 1.95-0.94 (10H, m)， 1.42 (9H， s)。 実施例 1 (1 4)
( 2 S) —3—シクロペンチルカルバモイル一 2 - t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 'ベンジルエステル
CHゥ 0
H3Cゝ I II
H。C
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TLC:Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ΟΟΐ
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TLC:Rf 0.49 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 8.25-8.18 (2Η, m), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 5.30-5.11 (3H， m), 4.82-4.60 (1H, m)， 3.17-2.66 (5H, m), 1.98-1.33 (17H, m)。 実施例 1 7)
(2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— （N— t—ブトキシカ ルボニル一 N—ァミノ） プロパン酸 ' 4一二トロべンジルエステル
Figure imgf000103_0001
TLC:Rf 0.38 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.28-8.15 (2Η, m), 7.51 (2H， d， J=8.8Hz), 5.38-5.14 (2H, m), 4.85-4.62 (2H, m), 3.18-3.01 (1H， m), 2.98-2.69 (4H， m), 1.94-1.16 (19H, m)。 実施例 1 8)
(2 S) 一 3—シクロブチルォキシカルボニル一 2 tーブトキシカルボニル ァミノプロパン酸 .ベンジルエステル
Figure imgf000104_0001
TLC : Rf 0.59 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.36-7.31 (5H， m), 5.50 (IH, d, J=8.0Hz), 5.22 (IH, d,
J=12.4Hz), 5.14 (1H, d, J=12.4Hz), 5.01-4.86 (IH, m), 4.65-4.56 (1H， m)， 2.99 (1H， dd, J=16.4， 6.0Hz), 2.78 (1H， dd, J=16.4, 4.8Hz), 2.39-2.21 (2H， m), 2. 12-1.50 (4H, m)， 1.43 (9H， s)。 実施例 1 ( 1 9 )
( 2 S ) - 3 - (ァダマンタン一 2 —ィルォキシカルボニル） 2 _ t —ブト キシカルボニルァミノプロパン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000104_0002
TLC : Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.34 (5H， s)， 5.54 (1H， d， J=8.8Hz), 5.22 (1H， d, J=12.2Hz), 5.13 (1H， d, J=12.2Hz), 4.93-4.87 (1H， br), 4.66-4.57 (IH, m), 3.04 (IH, dd, J=4.4, 16.8Hz)， 2.85 (1H， dd, J=4.6, 16.8Hz), 2.01-1.65 (12H, m), 1.60-1.46 (2H, m), 1.43 実施例 1 ( 2 Q )
( 2 S ) —3— （ァダマンタン一 1ーィルォキシカルボニル） 2一 ブト キシカルボニルァミノプロパン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000105_0001
TLC : Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.34 (5H， s)， 5.50 (1H， d, J=8.6Hz), 5.23 (1H， d， J=12.4Hz), 5.13 (IH, d, J=12.4Hz), 4.60-4.52 (1H， m), 2.93 (1H， dd, J=4.6, 16.8Hz), 2.71 (IH, dd, J=4.8, 16.8Hz), 2.19-2.08 (3H， br)， 2.02 (6H， d, J=3.0Hz), 1.63 (6H, s)， 1.44 (9H, s)。 参者例 3
( 2 S ) 一 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t —ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸
Figure imgf000105_0002
実施例 1 で製造した化合物 （4.19g) をアルゴンガス雰囲気下、 酢酸ェチル (25ml) 中で撹拌し、 パラジウム炭素 （5%、 500mg) を加え、 水素雰囲気下で 13時間室温で撹拌した。反応混合溶液をセライトでろ過した。 ろ過液を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （2.98g) を得た。
TLC : Rf 0.53 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)；
NMR (CDC13)： 5.54 (IH, d, J=8. 1Hz), 5.24-5.17 (1H， m), 4.63-4.55 (IH, m), 2.97
(1H， dd, J=4.8, 17.1Hz), 2.79 (IH, dd, J=4.8, 17.1Hz), 1.87-1.55 (8H, m), 1.45 (9H, s)。 施例 2
( 2 S ) - N - ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメ トキシ一 2 一 t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000106_0001
参考例 1で製造した化合物 （90mg) 、 ジメチルァミノピリジン （6mg) およ ぴ 4 —メ トキシベンジルァミン （43mg) を塩化メチレンに溶解し、 EDC-HC1 (I22mg) を加えて室温で 12時間撹拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3： 1) で精 製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （84mg) を得た。
TLC : Rf 0.20 (へキサン ：酢酸ェチル =3： 1)；
NMR (CDC13)： 8 7.19 (2H, d, J=8.2Hz), 6.85 (2H, d, J=8.2Hz), 6.80-6.66 (IH, br), 5.52-5.26 (1H， br), 4.44 (1H， dd, J=5.2, 15.0Hz), 4.36 (1H， dd, J=5.8, 15.0Hz), 4.30-4.15 (1H， br), 3.89-3.79 (4H, m), 3.44 (IH, dd, J=7.0, 9.2Hz), 3.27 (1H， dd, J=6.1, 9.3Hz), 3.20 (1H， dd, J=6.1, 9.3Hz), 1.94 (5H， m), 1.44 (9H， s), 1.34-1.04 (4H， m)， 0.96-0.74 (2H, m)。 M2 ( \ ) 〜ま 例 12 (1 1 )
参考例 1、 参考例 2、 参考例 3で製造した化合物、 または実施例 1 ( 1 ) 〜 実施例 1 (20) で製造した化合物を参考例 3と同様の操作に付すことにより 得られるカルボン酸誘導体、 またはそれらに相当するカルボン酸誘導体と、 相 当するアルコール誘導体またはァミン誘導体を実施例 2と同様の目的の操作で 反応させることにより、 以下の本発明化合物を得た。 施例 2 (1)
(2 S) — 4—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカルボ二 ルァミノブタン酸 ' 4一二トロべンジルエステル
Figure imgf000107_0001
TLC:Rf 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 5.27 (2H, s),
5.12 (1H， d, J=8.6Hz), 4.80-4.69 (1H， m), 4.44-4.33 (1H， m), 2.43-2.36 (2H, m), 2.31-1.20 (21H, m)。 実施例 2 (2)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2一 tーブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · 4—フルォ口べンジルエステル
Figure imgf000108_0001
TLC： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.36-7.29 (2H， m), 7.08-6.99 (2H， m), 5.48 (1H， d, J=12.3Hz),
5. 17 (1H， d， J=12.4Hz), 5.09 (1H， d, J=12.4Hz), 4.80-4.65 (1H， m), 4.65-4.52 (IH, m)， 2.99 (IH, dd, J=4.5, 16.8Hz)， 2.78 (1H， dd, J=4.8, 16.8Hz), 1.87-1.47 (6H， m)， 1.43 (9H, s), 1.40-1.20 (4H, m)。 掄例 2 ( 3 )
( 2 R ) ー3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2 ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · 4—フルォ口べンジルエステル
Figure imgf000108_0002
TLC : Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン =1： 4)；
NMR (CDC13)： δ 7.36-7.29 (2H， m), 7.08-6.99 (2H， m), 5.49 (1H， d， J=8.5Hz), 5. 19 (IH, d， J=12.2Hz), 5.09 (IH, d, J=12.2Hz), 4.73-4.57 (2H， m), 2.98 (1H， dd, J=16.8， 4.8Hz), 2.78 (1H， dd, J=16.8, 4.7Hz)， 1.80-1.24 (19H, m)。 実施例 2 ( 4 ) ( 2 S ) - 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2 - tーブトキシカルボ ルアミノプロパン酸 · 4—メ
Figure imgf000109_0001
TLC : Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.27 (2H， d, J=8.6Hz), 6.87 (2H, d， J=8.6Hz), 5.52-5.42 (IH, m), 5.15 (1H， d， J=l 2.0Hz), 5.07 (1H， d， J=12.0Hz)， 4.75-4.64 (1H， m), 4.62-4.50 (1H， m), 3.81 (3H， s)， 2.98 (1H， dd, J=4.4, 16.8Hz), 2.76 (1H， dd, J=5.0, 16.8Hz), 1.90-1.52 (6H， m), 1.43 (9H, s)， 1.40-1.22 (4H, m)。 実施例 2 ( 5 )
( 2 R ) 一 3 _シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t —ブトキシカルボ ルアミノプロパン酸 · 4ーメ
CH3 0
:
Figure imgf000109_0002
TLC : Rf 0.31 (酢酸ェチル：へキサン = 4) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.27 (2Η, d, J=8.5Hz)， 6.87 (2H， d， J=8.5Hz), 5.48 (IH, d, J=10.4Hz), 5.15 (IH, d, J=l 2.0Hz), 5.07 (IH, d, J=12.0 Hz), 4.73-4.55 (2H, m), 3.81 (3H, s)， 2.98 (1H， dd, J=16.8, 4.8Hz), 2.77 (IH, dd, J=16.8, 4.6Hz)， 1.82-1.09 (19H, m)。
荬掄例 2 (6)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2—ベンジルォキシカルボ ニルァミノプロパン酸 ' 4一二トロべンジルエステル
Figure imgf000110_0001
TLC： Rf 0.17 (酢酸ェチル ：へキサン =1： 4)。
N R (CDC13)： δ 8.20 (2Η, d， J=8.5Hz), 7.48 (2H, d， J=8.5Hz), 7.35 (5H， s),
5.78 (IH, d, J=8.8Hz), 5.33-5.19 (2H， m), 5.13 (2H， s)， 4.76-4.67 (2H， m), 3.06 (IH, dd, J=17.2, 4.4Hz)， 2.83 (1H， dd, J=17.2, 4.4Hz)， 1.75-1.22 (顧， m)。
実施例 2 (7)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2 - t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 ' 4一二トロフエネチルエステル
601
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£l0e0/86«if/lDcI 9WZ0/66 OAV 施例 2 (9)
( 2 S) _ 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2 tーブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · 4ーメ
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TLC:Rf 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.27 (2Η, d， J=8.6Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 5.48 (1H， d， J=8.8Hz), 5.18-5.04 (3H， m), 4.60-4.51 (1H， m), 3.81 (3H， s)， 2.96 (1H， dd, J=4.8, 17.0Hz), 2.76 (1H, dd, J=4.8, 16.8Hz), 1,83-1.54 (8H, m), 1.43 (9H, s)。 実施例 2 (1 0)
(2 S) —3— (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 2— t—ブトキ シカルボニルァミノプロパン酸
Figure imgf000112_0002
TLC:Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) Πΐ
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Λί-^ Τ ί^^η^^ ·翊 。、, α ^ ^二、 eiO£0/86Jf/X3d 9WZ0/66 OAV TLC : Rf 0.18 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz)， 5.48 (1H， d,
J=8.0Hz), 5.22 (2H, s)， 4.86-4.74 (1H， m), 4.60-4.52 (1H， m), 3.07 (IH, dd, J=4.6, 16.8Hz)， 2.92 (1H， dd, J=5.0, 16.8Hz), 1.88-1.58 (4H, m), 1.56-1.20 (15H, m)。
掄例 2 ( 1 6 )
( 2 R ) —3— （4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 一 2 ブトキ シカルボニルァミノプロパン酸 · シクロペンチルエステル
Figure imgf000116_0001
TLC : Rf 0.24 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.28 (2H， d， J=8.8Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 5.47 (1H， d,
J=8.4Hz), 5.21-5.16 (1H， m), 5.05 (2H, s)， 4.54-4.45 (IH, m), 3.81 (3H, s), 2.98 (IH, dd, J=4.8, 16.8Hz)， 2.76 (1H， dd, J=4.6, 16.8Hz)， 1.88-1.51 (8H， m)， 1.44 (9H， s)。 実施例 2 ( 1 7 )
( 2 R ) - 3 - ( 4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 2 _ t —ブトキシ カルボニルアミノプロパン酸 . シクロペンチルエステル
Figure imgf000117_0001
TLC:Rf 0.15 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 5.44 (IH, d，
J=8.4Hz)， 5.22-5.17 (3H， m), 4.59-4.50 (1H， m)， 3.04 (IH, dd, J=4.8， 16.8Hz)， 2.92 (1H， dd, J=5.0, 16.8Hz)， 1.94-1.52 (8H, m), 1.44 (9H， s)。 施例 2 (1 8)
( 2 R) —3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2 ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
H
H
Figure imgf000117_0002
TLC:Rf 0.20 (酢酸ェチル：へキサン =1： 5)；
NMR (CDC13)： δ 7.27 (2Η, d, J=9Hz), 6.88 (2H, d， J=9Hz), 5.48 (IH, d, J=8Hz),
5.20-5.03 (3H, m), 4.63-4.48 (IH, m), 3.81 (3H， s)， 2.93 (1H， dd, J=18, 5Hz)， 2.77 (1H， dd, J=18, 5Hz), 1.90-1.48 (8H, m)， 1.43 (9H， s)。 実施例 2 (1 9) 9ΐΐ
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£lO£0/86df/13d 宰掄例 2 (23)
(2 R) —4—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— tーブトキシカルボ二 ルァミノブタン酸' 4—ニトロべンジルエステル
Figure imgf000120_0001
TLC:Rf 0.26 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.23 (2Η, d， J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 5.29 (2H， s),
5.12 (1H， d, J=9.0Hz), 4.81-4.69 (IH, m), 4.45-4.34 (1H， m), 2.48-2.35 (2H， m), 2.30-2.11 (1H， m)， 2.07-1.53 (7H, m), 1.51-1.28 (13H, m)。 施例 2 (24)
(2 R) -4—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2 - tーブトキシカルボ二 ルァミノブタン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
，3
H3C
Figure imgf000120_0002
TLC:Rf 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.29 (2Η, d, J=8.8Hz), 6.88 (2H， d， J=8.8Hz), 5.19-5.04 (4H， m)， 4.37-4.26 (1H， m), 3.81 (3H, s)， 2.44-2.27 (2H, m), 2.23-2.04 (1H， m), 2.00- 1.57 (9H， m)， 1.43 (9H， s)。 ま薩 2 (2 5)
( 2 R) — 4—シクロペンチルォキシカルボニル一 2― t—ブトキシカルボ二 ルァミノブタン酸 ' 4—ニトロべンジルエステル
Figure imgf000121_0001
TLC:Rf 0.21 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDClc)： δ 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 5.27 (2H, s)，
5.20-5.09 (2H, m)， 4.43-4.33 (1H， m), 2.50-2.33 (2H， m), 2.28-2.10 (1H， m), 2.06- 1.52 (9H, m), 1.43 (9H， s)。 掄例 2 (26)
(2 S) 一 4一 （4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル） 一 2— ブトキ シカルボニルァミノブタン酸 · シクロへキシルエステル
Figure imgf000122_0001
TLC:Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 4) ;
NMR (CDC13)： δ 7.34-7.20 (2Η, m), 6.94-6.81 (2H, m)， 5.12-5.00 (1H， m)， 5.05 (2H, s)， 4.84-4.74 (IH, m), 4.36-4.20 (IH, m), 3.81 (3H， s)， 2.47-1.22 (23H, m)。 荬旆例 2 (2 7)
(2 S) —4— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一2— t—ブトキシ カルボニルァミノブタン酸 · シクロへキシルエステル
Figure imgf000122_0002
TLC:Rf 0.27 (酢酸ェチル：へキサン = 4)；
NMR (CDC13)： δ 8.29-8.18 (2Η, m)， 7.56-7.46 (2H m), 7.52 (2H, d， J=8.8Hz), 5.30-5.05 (3H， m), 4.86-4.75 (1H， m)， 4.37-4.25 (IH, m)， 2.64-2.38 (2H, m)， 2.33- 2.13 (1H， m), 2.06-1.17 (20H, m)。
実施例 2 (28)
(2 S) 一 4— (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 一 2— t—ブトキ シカルボニルァミノブタン酸 · シクロペンチルエステル
Figure imgf000123_0001
TLC:Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン = 4)；
NMR (CDC13)： δ 7.28 (2Η, d， J=11.2Hz), 6.89 (2H， d， J=11.2Hz), 5.24-5.20 (IH, m)， 5.13-5.01 (1H， m)， 5.05 (2H, s)， 4.31-4.21 (1H， m), 3.81 (3H, s)， 2.47-1.59 (12H, m), 1.43 (9H， s)。 実施例 2 (2 9)
(2 S) - 4 - (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ブトキシ カルボニルァミノブタン酸 . シクロペンチルエステル
Figure imgf000124_0001
TLC:Rf 0.20 (酢酸ェチル：へキサン = 4) ;
NMR (CDC13)： δ 8.28-8.18 (2Η, m), 7.76-7.46 (2H, m), 5.25-5.06 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.35-4.24 (1H， m), 2.55-2.47 (2H, m)， 2.40-1.53 (10H, m)， 1.44 (9H， s)。 実施例 2 (30)
(2 R) —4— (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 2 ブトキ シカルポニルァミノブタン酸 ·シクロへキシルエステル
Figure imgf000124_0002
TLC:Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =に 4)；
NMR (CDC13)： δ 7.33-7.23 (2Η, m), 6.93-6.84 (2H, m), 5.12-5.00 (IH, m), 5.05 (2H， s), 4.84-4.74 (IH, m)， 4.36-4.20 (1H， m), 3.81 (3H， s)， 2.47-1.22 (23H, m)。
Figure imgf000125_0001
(2 R) —4一 （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一2 t—ブトキシ カルボニルァミノブタン酸 . シクロへキシルエステル
Figure imgf000125_0002
TLC:Rf 0.27 (酢酸ェチル：へキサン =1： 4)；
NMR (CDC13)： 6 8.26-8.18 (2H, m), 7.56-7.46 (2H， m), 5.22 (2H， s)， 5.15-5.06 (1H， m)， 4.86-4.75 (1H， m)， 4.37-4.25 (1H， m), 2.56-1.20 (23H, m)。
実施例 2 (32)
(2 R) - 4 - (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 2— t—ブトキ シカルボニルァミノブタン酸 · シクロペンチルエステル
Zl
ΖΖ'ζ '( 'Η3) 90 ς-£ ς ' Ή3) ίΡ -ςς-L '(^ Ή2) 8Γ8- Γ8 9 · ' (¾XD) ΉΙΑΙΝ 91
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€I0€0/86<If/X3d 9WZ0/66 OAV (2H, s), 4.35-4.24 (1H， m)， 2.55-2.47 (2H, m), 2.31-1.53 (10H, m), 1.44 (9H， s)。 室掄例 2 (34)
(2 S) —N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルォキシカルボ ニル一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
CHつ
Figure imgf000127_0001
TLC:Rf 0.18 (酢酸ェチル：へキサン =1： 3)；
N R (CDC13)： δ 7.18 (2Η, d， J=9Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 6.85-6.67 (1H， m)，
5.80-5.58 (1H， m)， 4.83-4.67 (1H， m), 4.60-4.40 (IH, m), 4.43-4.25 (2H, m), 3.79 (3H, s)， 2.98 (1H， dd, J=18, 5Hz), 2.68 (IH, dd, J=18, 5Hz)， 1.95-1.60 (5H， m)， 1.60-1.10 (5H， m), 1.42 (9H， s)。 麵 2 (3 5)
(2 S) —3—シクロへキシルカルバモイル一 2 一ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル
H
Figure imgf000127_0002
TLC:Rf 0.31 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 3) ;
NMR (CDC13)： δ 7.28 (2Η, d, J=9Hz), 6.87 (2H， d, J=9Hz), 5.85-5.70 (1H， m)，
5.53-5.35 (1H， m), 5.14 (1H， d, J=12Hz), 5.10 (1H， d, J=12Hz), 4.55-4.43 (IH, m)， 3.80 (3H， s), 3.78-3.58 (1H， m), 2.81 (1H， dd, J=15, 5Hz), 2.66 (1H， dd, J=15， 5Hz)， 1.95-1.48 (5H， m), 1.48-0.94 (5H， m), 1.42 (9H, s)。 実施例 2 (36)
(2 S) — N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルカルバモイル - 2 - t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000128_0001
TLC:Rf 0.19 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 3) ;
NMR (CDC13)： δ 7.25-7.10 (IH, m), 7.17 (2H， d， J=9Hz), 6.84 (2H， d， J=9Hz),
6.33-6.15 (IH, m)， 5.87-5.70 (IH, m)， 4.53-4.40 (1H， m), 4.36 (2H, d, J=6Hz)， 3.79 (3H， s), 3.78-3.58 (IH, m), 2.84 (IH, dd, J=15, 5Hz)， 2.51 (1H， dd, J=15, 5Hz)， 1.94-1.50 (5H， m), 1.50-0.97 (5H， m)， 1.42 (9H， s)。 審施例 2 (3 7)
(2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルォキシカルボ ニル一 2 - t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド H3C
Figure imgf000129_0001
TLC : Rf 0.21 (酢酸ェチル：へキサン = 3) ;
N R (CDC13)： δ 7.18 (2Η, d， J=9Hz), 6.85 (2H， d, J=9Hz), 6.80-6.70 (1H， m),
5.78-5.62 (1H， m), 5.23-5.08 (1H， m), 4.59-4.23 (3H， m), 3.80 (3H， s)， 2.96 (IH, dd, J=18， 5Hz)， 2.65 (IH, dd, J=18, 8Hz), 1.93-1.48 (8H， m), 1.42 (9H， s)。 実施例 2 ( 3 8 )
( 2 S ) 一 3—シクロペンチルカルバモイル一 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸' 4ーメ トキシベンジルエステル
Figure imgf000129_0002
TLC : Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン = 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.28 (2Η, d, J=9Hz), 6.87 (2H, d, J=9Hz), 5.83-5.73 (IH, m), 5.64-5.47 (1H， m), 5. 14 (1H， d, J=12Hz), 5.09 (IH, d, J=12Hz), 4.56-4.40 (IH, m), 4.21-4.04 (1H， m), 3.81 (3H, s)， 2 .79 (1H， dd, J=15, 5Hz)， 2.65 (1H， dd, J=15, 5Hz), 2.05-1.84 (2H， m), 1.75-1.48 (4H， m), 1.46-1.17 (2H, m), 1.42 (9H， s)。 実施例 2 (39)
(2 S) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロペンチルカルバモイル - 2 - t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000130_0001
TLC:Rf 0.33 (メタノール：塩化メチレン =1 : 19) ;
NMR (CDC13)： δ 7.23-7.10 (IH, m), 7.17 (2H, d, J=9Hz), 6.84 (2H, d, J=9Hz),
6.32-6.15 (1H， m)， 6.00-5.82 (IH, m), 4.51-4.31 (3H， m), 4.20-4.03 (IH, m), 3.79 (3H， s)， 2.83 (IH, dd, J=15, 5Hz)， 2.50 (1H， dd, J=15, 8Hz)， 2.05-1.80 (2H, m)， 1.75-1.46 (4H， m), 1.46-1.23 (2H, m), 1.42 (9H, s)。 ま施例 2 (40)
(2 S) - 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカルボ二 ルアミノプロパン酸 · 2—ピリジルメチルエステル
Figure imgf000130_0002
TLC:Rf 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13) ： δ 8.58 (IH, d, J=4.6Hz), 7.74-7.66 (IH, m), 7.37 (1H， d, J=7.8Hz), 7.23 (1H， dd, J=4.6, 7.8Hz)， 5.55 (IH, d， J=8.8Hz), 5.31 (2H, s), 5.20- 5.12 (1H， m)， 4.72-4.62 (1H， m)， 3.02 (IH, dd, J=4.8, 16.8Hz)， 2.81 (IH, dd, J=4.8, 16.8Hz), 1.84-1.56 (8H， m), 1.44 (9H， s)。 ^^例 2 (4 1)
(2 S) -3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2 ブトキシカルボ二 ルアミノプロパン酸 · 4— t—
Figure imgf000131_0001
TLC:Rf 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル =6： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.38 (2Η, d, J=8.6Hz), 7.27 (2H， d, J=8.6Hz), 5.49 (1H， d,
J=8.6Hz), 5.21-5.08 (3H， m), 4.62-4.53 (1H， m), 2.96 (1H， dd, J=4.8, 16.8Hz), 2.77 (1H， dd, J=4.8, 16.8Hz), 1.76-1.52 (8H， m)， 1.43 (9H, s), 1.32 (9H, s)。 実施例 2 (42)
(2 S) 一 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2 ブトキシカルボ二 ルアミノプロパン酸 · 2—メ トキシベンジルエステル
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£I0e0/86^/XDJ 9ΙΊΖ0/66 OAV 実施例 2 (44)
(2 S) ー3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2 ブトキシカルボ二 ルアミノプロパン酸 · 3 _ピリジルメチルエステル
Figure imgf000133_0001
TLC:Rf 0.36 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)；
N R (CDC13)： δ 8.60-8.57 (2Η, m), 7.69 (1H， d, J=7.6Hz), 7.33-7.27 (1H， m)， 5.50 (IH, d， J=9.4Hz), 5.28-5.10 (3H， m), 4.64-4.54 (1H， m), 2.97 (1H， dd, J=4.8, 17.0Hz), 2.77 (1H， dd, J=4.8, 17.0Hz), 1.86-1.49 (8H， m)， 1.43 (9H, s)。 実施例 2 (45)
(2 S) - 3ーシクロペンチルォキシカルボニル一 2― t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 ' 4—ピリジルメチルエステル
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TLC:Rf 0.29 (へキサン ：酢酸ェチル = 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.60 (2H， d， J=6.0Hz), 7.25 (2H， d， J=6.0Hz), 5.54 (1H， d, OZ
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€I0£0/86€lf/ Dd 9ΙΊΖ0/66 O/W TLC:Rf 0.25 (へキサン ：酢酸ェチル =6 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.48 (2Η, d, J=8.6Hz), 7.21 (2H, d， J=8.6Hz), 5.49 (IH, d, J=8.4Hz)， 5.20-5.04 (3H, m), 4.63-4.54 (IH, m), 2.96 (1H， dd, J=4.6, 17.0Hz)， 2.76 (1H， dd, J=4.6, 17.0Hz), 1.83-1.52 (8H， m), 1.43 (9H， s)。 施例 2 (48)
(2 S) —4— (ピロリジン一 1ーィルカルボニル） 一2 t一ブトキシカル ボニルァミノブタン酸 . 4ーメ トキシベンジルエステル
Figure imgf000135_0001
TLC:Rf 0.33 (塩化メチレン ： メタノール =19： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.30 (2Η, d, J=9Hz), 6.87 (2H， d, J=9Hz), 5.58-5.40 (IH, m)，
5.15 (1H， d, J=13Hz), 5.06 (1H， d, J=13Hz), 4.38-4.20 (1H， m), 3.81 (3H, s)， 3.48- 3.38 (2H， m), 3.32-3.20 (2H， m), 2.16-1.78 (8H， m), 1.42 (9H， s)。 室掄例 2 (49)
(2 S) -3—シクロへキシルカルボニルォキシ一 2 ブトキシカルボ二 ルアミノプロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000136_0001
TLC:Rf 0.25 (酢酸ェチル：へキサン =1： 5)；
NMR (CDC13)： δ 7.29 (2Η, d, J=9Hz), 6.88 (2H, d, J=9Hz), 5.28 (IH, d, J=8Hz), 5.14(1H, d, J=12Hz), 5.09 (IH, d, J=12Hz), 4.64-4.52 (IH, m), 4.45 (1H， dd, J=ll, 4Hz)， 4.26 (1H， dd, J=ll， 4Hz), 3.81 (3H, s)， 2.27-2.10 (IH, m), 1.89-1.53 (5H, m), 1.53-1.05 (5H， m), 1.44 (9H， s)。 室fe例 2 (50)
(2 S) ー3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— (N—メチル _N— t 一ブトキシカルボニルァミノ） プロパン酸 ' 4ーメ
Figure imgf000136_0002
TLC:Rf 0.65 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.25 (2Η, m), 6.91-6.83 (2H， m), 5.23-5.01 (3H, m), 4.86-
4.55 (IH, m)， 3.81 (3H， s), 3.03 (IH, dd, J=16.2, 6.4Hz)， 2.91-2.83 (2H， m), 2.71 (1H， dd, J=16.2, 7.8Hz), 1.96 -1.52 (8H， m), 1.43-1.38 (9H, m)。 ςίΐ
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TLC : Rf 0.60 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ;
N R (CDCI3) ： δ 7.17-7.09 (2Η, m), 6.88-6.80 (2H， m), 5.45 (IH, br. d, J=8.8Hz), 4.78-4.65 (1H， m), 4.59-4.49 (1H， m)， 4.40-4.22 (2H， m), 3.79 (3H, s), 2.99-2.85 (3H, m)， 2.76 (1H， dd, J=17.0, 4.6Hz), 1.86-1.24 (19H, m)。 実施例 2 ( 5 5 )
( 2 S ) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2― t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · 3— ( 4—メ トキシフエ二ル） プロピルエステル
Figure imgf000139_0002
TLC : Rf 0.67 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13) ： 8 7.13-7.05 (2H, m), 6.86-6.79 (2H, m)， 5.49 (IH, br. d,
J=8.6Hz)， 4.81-4.70 (IH, m)， 4.60-4.51 (1H， m), 4.24-4.04 (2H, m)， 3.79 (3H， s)， 2.98 (1H， dd, J=16.6， 4.6Hz), 2.79 (1H， dd, J=16.6, 4.8Hz)， 2.62 (2H, t, J=7.4Hz), 2.00-1.16 (21H, m)。 窭掄例 2 (56)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2 - t—ブトキシカルボ ルアミノプロパン酸 · フラン一 2—ィルメチルエステル
Figure imgf000140_0001
TLC： Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.42-7.40 (IH, m), 6.41 (1H， d, J=3.2Hz), 6.35 (IH, dd, J=3.2,
2.0Hz), 5.46 (IH, d, J=8.6Hz), 5.12 (2H， s)， 4.81-4.67 (1H， m)， 4.62-4.53 (1H， m)， 2.96 (1H， dd, J=16.8， 4.8Hz)， 2.77 (1H， dd, J=16.8， 5.0Hz), 1.86-1.16 (19H， m)。 実施例 2 (57)
(2 S) - 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 ' チォフェン一 2—ィルメチルエステル
Figure imgf000140_0002
TLC:Rf 0.62 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： S 7.32 (IH, dd, J=5.0, 1·4Ηζ), 7.10-7.08 (1H， m), 6.98 (IH, dd, J=5.0, 3.2), 5.48 (lH,d, J=8.4Hz), 5.37 (1H， d， J=12.8Hz), 5.28 (1H， d， J=12.8Hz), 4.76-4.66 (1H， m), 4.62-4.53 (1H， m ), 2.97 (IH, dd, J=17.2, 4.8Hz), 2.78 (lH,dd, J=17.2, 4.6Hz)， 1.86-1.22 (19H, m)。 掄例 2 (58)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t一ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · 4— (4—メ トキシフエニル） ブチルエステル
Figure imgf000141_0001
TLC:Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13)： 8 7.12-7.05 (2Η, m)， 6.86-6.79 (2H, m)， 5.47 (IH, d， J=8.8Hz),
4.79-4.68 (1H， m)， 4.58-4.49 (1H， m), 4.18-4.12 (2H, m), 2.96 (1H， dd, J=17.2, 4.0Hz), 2.78 (1H， dd, J=17.2, 4.8Hz)， 2.61-2.54 (2H， m), 1.89-1.16 (23H, m)。 実施例 2 (59)
(2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2― t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · シクロへキシルエステル
Figure imgf000142_0001
TLC:Rf 0.82 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 5.48 (1H， d, J=8.4Hz), 4.88-4.70 (2H, m)， 4.56-4.47 (IH, m), 2.97 (IH, dd, J=16.6, 4.0Hz), 2.78 (1H， dd, J=16.6, 4.8Hz), 1.90-1.18 (29H, m)。
施例 2 (60)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · メチルエステル
Figure imgf000142_0002
TLC:Rf 0.55 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 5.47 (1H， d, J=8.0Hz), 4.82-4.71 (1H， m)， 4.62-4.53 (1H， m)，
3.76 (3H， s)， 2.97 (1H， dd, J=16.8, 4.6Hz), 2.78 (1H， dd, J=16.8, 5.0Hz), 1.90-1.18 (19H, m)。 審體 2 (6 1 ) ( 2 S ) —N— （4—メ トキシフエニル） 一 3 —シクロへキシルォキシカルボ ニル一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000143_0001
TLC : Rf 0.51 (酢酸ェチル：へキサン = 2)；
NMR (CDC13) ： δ 8.41 (1H， br. s), 7.45-7.37 (2H, m)， 6.89-6.81 (2H, m), 5.80
(1H， d, J=7.0Hz), 4.84-4.73 (1H， m), 4.66-4.57 (IH, m), 3.79 (3H， s), 3.01 (1H， dd, J=16.8, 4.4Hz), 2.73 (1H， dd, J=16.8, 7.0Hz), 1.86 -1.16 (19H, m)。 実施例 2 ( 6 2 )
( 2 S ) — 3—シクロブチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニル ァミノプロパン酸 . 4ーメ トキシベンジルエステル
Figure imgf000143_0002
TLC : Rf 0.57 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.24 (2Η, m), 6.92-6.85 (2H, m)， 5.48 (IH, d, J=9.0Hz), 5.15 (1H， d， J=11.8Hz), 5.07 (1H， d, J=11.8Hz), 5.01-4.86 (1H， m)， 4.62-4.52 (1H， m)， 3.81 (3H， s)， 2.96 (1H， dd, J=17.2， 5.2Hz), 2.76 (1H， dd, J=17.2, 4.8Hz)， 2.37- 2.22 (2H， m)， 2.12-1.43 (13H, m)0 掄仞 I 2 (63)
(2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2 ーブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · ジフエ二ルメチルエステル
Figure imgf000144_0001
TLC:Rf 0.33 (酢酸ェチル：へキサン =1： 5)；
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.18 (10H, m), 6.90 (1H， s)， 5.56 (1H， d, J=8Hz), 4.75-
4.58 (2H, m)， 3.03 (IH, dd, J=18, 5Hz), 2.83 (1H， dd, J=18, 5Hz)， 1.80-1.08 (10H, m)， 1.43 (9H， s)。 荬掄仞 12 (64)
(2 S) -N- ( (I S) — 2—フヱニルー 1一べンジルォキシカルボニルェ チル） ― 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカルボニル ァミノプロパンアミ ド
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°(s ¾6) IV \ '(ZHS '8ΐ=ί 'PP 'HI) S8 '(ZHS
€I0£0/86df/XDd 9WZ0/66 OAV TLC:Rf 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.27 (2Η, d, J=8.4Hz), 6.88 (2H, d, J=8.4Hz), 5.49 (1H， d,
J=8.4Hz), 5.16 (1H， d, J=12.0Hz), 5.07 (IH, d, J=12.0Hz), 4.96-4.84 (IH, m)， 4.61- 4.52 (IH, m), 3.81 (3H, s)， 2.94 (1H， dd, J=4.4， 16.8Hz)， 2.75 (IH, dd, J=4.8， 16.8Hz), 1.75-1.46 (14H, m), 1.43 (9H， s)。 施例 2 (69)
(2 S) —3— (ァダマンタン一 2—ィルォキシカルボニル） 一 2— t—ブト キシカルボニルァミノプロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000148_0001
TLC:Rf 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.27 (2Η, d, J=8.6Hz), 6.87 (2H， d, J=8.6Hz), 5.51 (1H， d，
J=8.4Hz), 5.16 (1H， d, J=12.0Hz), 5.06 (1H， d， J=12.0Hz), 4.92-4.87 (IH, br), 4.63- 4.54 (IH, m)， 3.81 (3H， s)， 3.01 (1H， dd, J=4.6, 16.8Hz)， 2.83 (1H， dd, J=4.8, 16.8Hz)， 2.01-1.67 (12H, m), 1.58-1.45 (2H， m), 1.43 (9H, s；)。 実施例 2 (70)
(2 S) —3— （ァダマンタン一 1—ィルォキシカルボニル） 一 2 _ t—ブト キシカルボニルァミノプロパン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000149_0001
TLC : Rf 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.29 (2Η, d， J=8.6Hz), 6.87 (2H， d, J=8.6Hz), 5.49 (1H， d, J=8.4Hz), 5.17 (IH, d， J=11.9Hz), 5.05 (IH, d， J=11.9Hz), 4.57-4.48 (1H， m)， 3.80 (3H， s)， 2.90 (1H， dd, J=4.4, 16.8Hz)， 2.69 (1H， dd, J=4.8, 16.8Hz)， 2. 18-2.07 (3H, br), 2.01 (6H， d, J=3.0Hz), 1.63 (6H， t， J=3.0Hz), 1.44 (9H， s)。 実施例 2 ( 7 1 )
( 2 S , 3 R ) — 3—シクロへキシルカルボニルォキシ一 2— t —ブトキシカ ルボニルアミノブタン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000149_0002
TLC : Rf 0.35 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 5)；
NMR (CDC13)： δ 7.29 (2Η, d， J=9Hz), 6.88 (2H, d, J=9Hz), 5.46-5.30 (IH, m), 5. 17 (1H， d, J=10Hz), 5.06 (IH, d， J=13Hz), 5.04 (1H， d， J=13Hz), 4.44 (1H， dd, J=10， 2Hz)， 3.81 (3H, s), 2.20-2.00 (IH, m), 1.85-1.50 (5H， m), 1.46 (9H, s)， 1.40- 1.00 (5H， m), 1.25 (3H, d, J=6Hz)。 8W
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Figure imgf000151_0001
TLC： Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン二に 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.38-7.33 (5Η, m)， 7.25-7.16 (5H， m)， 7.05-6.84 (5H， m)， 5.87
(IH, d, J=8.2Hz), 5.15-4.98 (4H， m), 4.86-4.67 (2H, m), 4.59-4.50 (1H， m), 3.82 (3H, s)， 3.06 (2H, d, J=6.0Hz), 2.94 (IH, dd， J=17.2, 4.4Hz), 2.62 (IH, dd， J=17.2, 6.6Hz)， 1.84-1.18 (10H, m)。 実施例 2 ( 7 4 )
( 3 S ) —3— t —ブトキシカルボニルァミノ 3 - （ 1， 2， 3， 4ーテ ト ラヒ ドロキノリ ン一 1—ィルカルボニル） 酸 · シクロへキシルエステ ル
Figure imgf000151_0002
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 2) ;
NMR (DMSad6)： δ 7.50-7.05 (5H， m), 4.97 (1H， dd, J=15.4, 7.0Hz), 4.67-4.52 (1H， m)， 3.83-3.50 (2H, m), 2.70-2.38 (4H， m), 1.94-1.80 (2H， m)， 1.75-1.18 (19H, m)0 実施例 2 (75)
(3 S) _3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— (1, 2， 3， 4—テ ト ラヒ ドロイソキノリン一 2—ィルカルボニル） プロパン酸 · シクロへキシルェ ステル
Figure imgf000152_0001
TLC： Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン = 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.23-7.11 (4Η, m)， 5.42 (1H， d, J=9.2Hz), 5.14-5.03 (1H， m)， 4.88-4.58 (3H， m)， 4.02-3.71 (2H, m), 2.97-2.55 (4H， m)， 1.92-1.08 (19H， m)。 実施例 2 (76)
(2 S) — N_メチル一 N— ( 1， 1—ジメチル一 2—フヱニルェチル） ー 3 —シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロ パンアミ ド
Figure imgf000153_0001
TLC:Rf 0.56 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.09 (5Η, m)， 5.39 (IH, d, J=9.2Hz), 4.99-4.88 (IH, m), 4.81-4.71 (IH, m), 3.35 (IH, d， J=13.2Hz), 3.00 (1H， d， J=13.2Hz), 2.73 (IH, dd, J=15.4, 6.6Hz)， 2.65 (3H， s)， 2.54 (1H， dd, J=15.4, 6.6Hz)， 1.93-1.19 (25H, m)。 実施例 2 (77)
( 2 S) 一 6—シクロへキシルカルボニルァミ ノー 2— t一ブトキシカルボ二 ルァミノへキサン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000153_0002
TLC:Rf 0.37 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.32-7.25 (2Η, m), 6.93-6.85 (2H, m)， 5.55-5.44 (IH, m), 5.17- 5.03 (3H, m), 4.35-4.21 (1H， m), 3.81 (3H, s)， 3.23-3.14 (2H, m), 2.08-1.96 (1H， m), 1.88-1.18 (25H, m)。
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Λ(二、 ^ c ^^ - ^ - Ζ ( ^ く、^ 4 ー ） (Η Ζ)
(8 ) z im^ eioeo/86df/iD<i 9MZ0/66 OAS. NMR (CDCI3)： δ 7.26-7.16 (4H, m), 6.89-6.78 (4H， m), 6.53-6.41 (IH, m)， 5.26 (IH, d, J=7.4Hz), 4.38 (2H, d， J=5.4Hz), 4.27-4.18 (1H， m), 3.79 (3H， s)， 3.78 (3H, s)， 3.68 (2H， s)， 2.91 (IH, dd, J-14.0, 5.4Hz), 2.74 (IH, dd, J=14.0, 6.8Hz)， 1.43 (9H, s)。 実施例 2 (80)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル) 3ーシクロへキシルメチルチオ 2— t一ブトキシカルポニルァミノ S K
Figure imgf000155_0001
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.25-7.18 (2Η, m)， 6.89-6.84 (2H, m), 6.68-6.60 (1H， m), 5.36
(1H， d, J=7.0Hz), 4.39 (2H， d, J=5.6Hz), 4.28-4.18 (1H， m)， 3.80 (3H， s)， 2.98 (1H， dd, J=14.0, 5.8Hz)， 2.82 (1H， dd, J=14.0, 7.0Hz), 2.46 (IH, dd, J=12.8, 7.0Hz), 2.39 (IH, dd, J=12.8, 6.6Hz)， 1.83-0.82 (20H, m)。 実施例 2 (8 1)
(2 S) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 2— t—ブ トキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000156_0001
TLC： Rf 0.26 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.38-7. 12 (7Η, m), 6.84-6.77 (2H， m), 6.69-6.61 (IH, m)， 5.44- 5.34 (IH, m)， 4.56 (1H， d, J=11.4Hz), 4.47 (IH, d, J=11.4Hz), 4.39 (2H， d, J=5.8Hz), 4.34-4.24 (IH, m), 3.95 (IH, dd, J=9.2, 3.8Hz)， 3.78 (3H, s), 3.59 (1H， dd, J=9.2, 6.6Hz), 1.43 (9H， s)。 施例 2 ( 8 2 )
( 2 S ) —N— （4—ジメチルァミノベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキ シー 2— t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド
Figure imgf000156_0002
TLC : Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7. 18-7.11 (2Η, m)， 6.72-6.56 (3H， m)， 5.46-5.30 (1H， m), 4.41
(IH, dd, J=14.2， 5.4Hz), 4.30 (1H， dd, J=14.2, 5.2Hz), 4.29-4. 15 (1H， m), 3.82 (IH, dd, J=9.2, 3.6Hz), 3.47 (IH, dd, J=9.2, 6.8), 3.31-3.16 (2H, m), 2.93 (6H， s), 1.75- 0.74 (20H, m)。 -OO'e '(ui Ήΐ) π'ξ-ί -ς '(ω Ήζ) 08 '9-68 '9 '(ω 'Η3) ίΐ · ' L 8 ： (¾XD) Μ 0
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TLC : Rf 0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 8.22-8. 14 (2Η, m)， 7.48-7.41 (2H， m), 7.02-6.94 (IH, m), 5.37 (IH, d, J=6.4Hz), 4.64 (IH, dd, J=13.2, 5.8Hz), 4.53 (IH, dd, J=13.2, 6.2Hz), 4.34- 4.22 (1H， m), 3.87 (1H， dd, J=9.2, 3.6Hz), 3.52 (IH , dd, J=9.2, 6.6Hz), 3.30 (1H， dd, J=9.2, 6.2Hz), 3.24 (1H， dd, J=9.2， 6.0Hz), 1.77-0.78 (20H, m)。 施例 2 ( 8 7 )
( 2 S ) 一 N— ( 4—メ トキシベンジル） 一3— ( 2—シクロへキセニルォキ シ） 一 2— t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド
Figure imgf000159_0002
TLC : Rf 0.26 (酢酸ェチル：へキサン = 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.20 (2Η, d, J=9Hz), 6.84 (2H, d, J=9Hz), 6.84-6.59 (1H， m),
5.90-5.78 (1H， m), 5.74-5.60 (IH, m), 5.52-5.34 (IH, m), 4.41 (2H, d, J=6Hz), 4.30- 4.15 (1H， m)， 4.00-3.83 (2H, m), 3.79 (3H， s)， 3.64-3.48 (1H， m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.90-1.35 (4H， m)， 1.43 (9H， s)。 ¾掄例 2 (88)
(2 S) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルォキシ一 2 t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド
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Figure imgf000160_0001
TLC： Rf 0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 2)；
NMR (CDC13)： S 7.20 (2H, d, J=9Hz), 6.85 (2H， d, J=9Hz), 6.85-6.70 (1H， m)， 5.50-5.30 (1H， m), 4.41 (2H， d, J=6Hz), 4.26-4.14 (1H， m), 3.88 (1H， dd, J=9, 4Hz), 3.80 (3H, s), 3.50 (IH, dd, J=9, 7Hz), 3.36-3.20 (IH, m), 1.90-1.05 (顧， m), 1.44 (9H, s)。 実施例 2 (89)
(2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチオ 2 _ t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
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° '魔) 9ん Ό-6ん ·Ι '(ΖΗΓ9 'Γ6=ί 'PP 'Hi) Zi '(zfK'9 'Γ6=ί ' P 'Ηΐ) θε·£ '(ΖΗ9·9 'Γ6=ί 'ΡΡ Ήΐ) eS'£ '(ζΗ9·ε '0·6=ί 'ΡΡ 'Ηΐ)ん 8·£ '(m 'Ηΐ) ZZ' -9Z' 9 '(ΖΗΓ9 91=£ 'ΡΡ 'ΗΙ) £9' '(ZH8'S 'Γ9ΐ=ί 'PP 'Ηΐ) ί9'Ρ '(ΖΗΓ9=ί 'Ρ Ήΐ)6£·£ '(ΖΗ8Ή Ήΐ) £0·ム '(ω Ή3) WL-%VL '( 'ΗΖ) ' 8 9 ： (¾XD) ¾WN
： (Z： l = ^f^ ： ΙΖΌ m： DTX
€l0C0/86df/XDd 9WZ0/66 OAV
Figure imgf000166_0001
TLC:Rf 0.60 (酢酸ェチル： へキサン = 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.37-7.34 (IH, m), 6.76-6.71 (1H， m), 6.33 (1H， dd, J=5.0,
1.8Hz), 6.26-6.23 (IH, m), 5.35 (IH, d， J=7.2Hz), 4.51 (IH, dd, J=15.4, 5.4Hz), 4.40 (IH, dd, J=15.4, 5.4Hz), 4.28-4.18 (1H， m)， 2.98 (1H， dd, J=13.8, 5.4Hz)， 2.81 (IH, dd, J=13.8, 7.0Hz), 2.45 (IH, dd, J=12.6, 7.0Hz), 2.39 (1H， dd, J=12.6, 6.6Hz)， 1.88-0.78 (20H, m)0 赛施例 2 (99)
(2 R) -N- (4ージメチルァミノベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— t—ブトキシカルボニルアミノ ミ ト
Figure imgf000166_0002
TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル： へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.20-7.12 (2Η, m), 6.73-6.67 (2H, m), 6.55-6.51 (1H， m), 5.35
(IH, d, J=7.4Hz), 4.44-4.17 (3H， m), 2.98 (1H， dd, J=13.8, 5.4Hz), 2.94 (6H， s)， 2.82 (1H， dd, J=13.8, 7.0Hz), 2.51-2.34 (2H, m), 1.88 -0.79 (20H, m)。 荬施例 2 (1 00)
( 2 R) - 2 - t—ブトキシカルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチルチ ォプロパン酸 · 4—メ
Figure imgf000167_0001
TLC:Rf 0.68 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.34-7.25 (2H， m), 6.92-6.85 (2H， m), 5.36 (1H， d， J=8.0Hz),
5.16 (1H, d， J=11.6Hz), 5.08 (1H, d, J=11.6Hz), 4.57-4.48 (1H, m), 3.81 (3H， s)， 2.93 (2H， d, J=4.8Hz), 2.35 (2H， d, J=7.0Hz), 1.85-0.75 (20H, m)0 実施例 2 (1 0 1)
(2 R) 一 N— （4—メ トキシシクロへキシルメチル） 一2— t—ブトキシカ ルボニルアミノ _3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド
Figure imgf000167_0002
(メ トキシ基が置換しているシクロへキシル環の相対配置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 2 (1 02) の化合物の異性体に相 当する。 ） TLC： Rf 0.40 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 6.47 (1H, t, J=6.0Hz), 5.37 (1H， d, J=7.4Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.46-3.36 (1H， m), 3.29 (3H, s)， 3.17-3.09 (2H, m)， 2.95 (1H, dd, J=13.6, 5.6Hz)， 2.78 (1H, dd, J=13.6， 6.8Hz), 2.54-2.38 (2H， m), 2.00-0.81 (29H, m)。 実施例 2 (1 02)
(2 R) — N— (4—メ トキシシクロへ 2— t—ブトキシカ ルボニルァミノ— 3—シ ：
H3C
H3C
Figure imgf000168_0001
(メ トキシ基が置換しているシクロへキシル環の相対配置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 2 (1 0 1) の化合物の異性体に相 当する。 ）
TLC:Rf 0.30 (酢酸ェチル：へキサン = 2)；
NMR (CDC13)： S 6.46 (1H, t, J=5.6Hz), 5.36 (1H， d， J=7.0Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.17-2.91 (4H, m), 2.79 (1H, dd, J=13.8, 7.0Hz), 2.54-2.38 (2H, m)， 2.15-2.01 (2H， m)， 1.89-0.82 (27H， m)。 実施例 2 (1 03)
(2 R) -N- (4ーフヱノキシベンジル） t—ブトキシカルボニルァ ミノー 3—
Figure imgf000169_0001
NMR (CDCI3)： δ 7.39-7.22 (m, 4H), 7. 15-7.06 (m, 1H)， 7.03-6.93 (m, 4H), 6.70
(t, J=5.3Hz, 1H)， 5.35 (d,J=6.8Hz, IH), 4.44 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H)， 2.99 (dd, J=14.0, 5.6Hz, IH), 2.83 (dd, J=14.0, 7.0Hz, 1H)， 2.52-2.36 (m, 2H), 1.88-0.79 (m, 20H)。
2 ( 1 0 4 )
( 2 R ) —N— ( ( I S ) - 1 - ( 4—ニトロフヱニル） ェチル） 一 2— t— ブトキシカルボニルアミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド
Figure imgf000169_0002
TLC： Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.25-8.15 (2Η, m), 7.54-7.45 (2H, m), 6.84 (IH, d, J=7Hz),
5.36 (1H， d, J=7Hz), 5.15 (IH, quintet, J=7Hz)， 4.21 (1H， td, J=7, 5Hz), 2.93 (IH, dd, J=14, 5Hz), 2.79 (1H， dd, J=14, 7Hz)， 2.44 (2H, d， J=7Hz), 1.88-0.78 (11H, m)， 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.46 (9H, s)。 2 (1 05)
(2 R) — N— ( ( 1 R) — 1— (4一二トロフヱニル） ェチル） 一 2— t一 ブトキシカルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド
Figure imgf000170_0001
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 8.22-8.15 (2H， m), 7.51-7.44 (2Η, m), 6.89 (1H， d, J=7.8Hz), 5.32 (1H， d, J=7.0Hz), 5.21-5.06 (IH, m)， 4.27-4.17 (1H， m), 2.95 (1H， dd, J=14.0， 5.8Hz)， 2.80 (1H， dd, J=14.0, 7.0Hz), 2.44 (1H， dd, J=12.4, 6.8Hz)， 2.38 (1H， dd, J=12.4, 6.6Hz), 1.88-0.80 (23H, m)。 実施例 2 (1 06)
(2 R) — N—メチル一 N— （4一二トロベンジル） 一 2— t—ブトキシカル ボニルアミノ一3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド
Figure imgf000170_0002
691
Figure imgf000171_0001
(80 1) Z W 03
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Figure imgf000171_0002
'PI 'Ηΐ) ΐΓ '(zH8=f 'Ρ 'Ηΐ) 9£"S '(sq Ήΐ) 0ん ·9 'Η ) 6乙 ·9-68·9 ' 'ΗΖ) 1 'し- Ui'L § ： (%ΧΙΟ) Ν
Figure imgf000171_0003
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-ξ6' '(ω Ήΐ) SrS-8£'S '(冚 'Η3) WL'WL '( 'ΉΖ) 9ΐ ·8 Γ8 § ： (¾XD) Μ
： ： ΐ =ベ ： T S S)ん ε·ο J¾:DTX
eiO£0/86d /X3d 9WZ0/66 OAV CH3 O
H3C入 O
3 へ H
H3C CH 3
TLC:Rf 0.34 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 3) ;
NMR (CDC13)： δ 8.22-8.12 (2H， m), 7.60-7.49 (2Η, m), 6.89 (IH, bs), 5.31 (IH, d, J=8Hz), 4.14 (IH, td, J=7， 5Hz)， 2.90 (1H， dd, J=14, 5Hz), 2.75 (1H， dd, J=14, 7Hz), 2.47 (2H, d， J=7Hz)， 1.90-0.80 (11H, m)， 1.71 (3H， s)， 1.70 (3H, s), 1.50 (9H，
S)o 実施例 2 (1 09)
(2 S) 一 N— ( ( 1 R) — 1— (4一二トロフヱニル） ェチル） 一 2 _ t— ブトキシカルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド
Figure imgf000172_0001
TLC: f 0.37 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.23-8.16 (2Η, m), 7.53-7.46 (2H， m), 6.83 (1H， d, J=7.4Hz), 5.36 (IH, d, J=7.4Hz), 5.22-5.08 (1H， m)， 4.25-4.16 (1H， m), 2.94 (1H， dd, J=13.6, 5.6Hz) 2.78 (1H， dd, J=13.6, 7.0Hz), 2.44 (2H, d， J=6.8Hz)， 1.88-0.80 (23H, m)c 施例 2 (1 1 0)
(2 R) — N—メチ
ルボニルアミノー 3
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000173_0002
TLC:Rf 0.44 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)。 実施例 2 (1 1 1)
( 2 R) 一 N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— （N， 一メチル一 N， 一 （ t一ブトキシカルボニル） ァミノ） プロパンァ ミ ト'
Figure imgf000173_0003
TLC :Rf 0.71 (へキサン ：酢酸ェチル =1： l)c 実施例 2 (1 1 2) ZLl
(Ηΐ 'ZH 0·9 = Γ 1) 09'9'(H£ 'ui) ^8·9-98·9 '(HS '叫 Q L-LYL 8 ： (%XD) N
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οτ
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£l0e0/86df/I3di 9WZ0/66 OW
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o
H3C
3
Figure imgf000176_0001
TLC : Rf 0.56 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 8.53 (br. s， IH), 8.20 (d， J=3.0Hz, 1H)， 8.07 (dd, J=9.0, 2.8Hz,
IH), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.22-7.09 (m， 3H), 6.89 (d, J=9.2Hz, IH), 5.47 (d， J=7.2Hz, IH), 4.42-4.32 (m, 1H)， 3.04 (dd, J=13.8, 6.2Hz， 1H)， 2.88 (dd, J=13.8, 7.0Hz, IH), 2.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.90-0.79 (m, 20H)。 実施例 2 ( 1 1 6 )
( 2 R ) — N— （2—フエノキシピリジン一 5—ィルメチル） 一 2— t—ブト キシカルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド
Figure imgf000176_0002
TLC : Rf 0.59 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.11-8.07 (m, IH), 7.66 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H)， 7.46-7.35 (m,
2H), 7.25-7.08 (m, 4H)， 6.87 (d,J=8.4Hz, 1H)， 6.82-6.74 (m, IH), 5.34 (d, J=7.2Hz, IH), 4.42 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H)， 2.97 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H)， 2.82 (dd, J=13.6, 6.6Hz， 1H)， 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.88-0.78 (m, 20H)o 実施例 2 (1 1 7)
(2 R) — N— （4— (モルホリン一 4—ィル） ベンジル） 一 2— t—ブトキ シカルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド
Figure imgf000177_0001
TLC:Rf 0.41 (酢酸ェチル：へキサン = 1)；
NMR (CDC13)： 8 7.23-7.18 (m， 2H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.60 (t, J=5.1Hz, 1H)，
5.35 (d， J=7.8Hz, IH), 4.38 (d,J=5.7Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, IH), 3.88-3.84 (m， 4H)， 3.16-3.12 (m, 4H)， 2.98 (dd, J=13.8, 5.7Hz， 1H)， 2.82 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H)， 2.45 (dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H)， 2.40 (dd, J=12.6, 6.9Hz， IH), 1.85-0.82 (m， 20H)o 実施例 2 (1 1 8)
(2 R) -N- ( 1—フエ二ルビペリジン _ 4—ィル） 一 2— t—ブトキシカ
9LI
(I ： 6= (~ ： マ^ α α ΐ 0J¾ ΌΤ
T ε 。
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4^4 一 一 S— （ ^— ー ^ 一 ΐ) -Ν- (Η Ζ)
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Figure imgf000178_0002
eiO€0/86df/X3d 9WZ0/66 OW 0Is蒙 -: s：- -
o'
Figure imgf000179_0001
ο
実施例 3 (1)
(2 S) _N— ( (I S) 一 1—カルボキシェチル） ー3—シクロへキシルォ キシカルボニル一 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド
H3C
Figure imgf000180_0001
TLC:Rf 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)；
NMR (CDC13) ： δ 7.20 (IH, d, J=6.0Hz), 6.50-6.00 (1H， br. s)， 5.74 (IH, d,
J=8.4Hz), 4.85-4.69 (1H， m), 4.66-4.47 (2H， m), 2.93 (IH, dd, J=17.0， 5.2Hz), 2.69 (IH, dd, J=17.0, 6.0Hz), 1.92-1.20 (22H, m)。 実施例 4〜実施例 4 (1)
実施例 3および実施例 3 (1) で製造した化合物とアルコール誘導体を実施 例 2と同様の目的の操作で反応させることにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 4
(2 S) -N- ( ( 1 S) 一 1一 （4ー
ェチル） ― 3—シクロへキシルォキシカ
Figure imgf000180_0002
ルァミノプロパンアミ ド 6LI
Figure imgf000181_0001
Z - (S I) ) - - (S Z) 01
rn vmmm
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'ΗΖ) S
Figure imgf000181_0002
Ήζ) VL- L S ： DD) Ή Ν
： ： 1 = ： ^ τ邈S) WO J¾:DT1
Figure imgf000181_0003
Cl0e0/86iIf/XDd 9WZ0/66 ΟΛ
Figure imgf000182_0001
TLC:Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =に 2) ;
NMR (CDC13)： S 7.26-7.19 (5H, m), 7.06-7.01 (2H, m), 6.97 (IH, d, J=8. OHz),
6.91-6.84 (2H, m), 5.61 (1H， d, J=7.8Hz), 5.09 (1H， d, J=12.0Hz), 5.01 (1H， d, J=12.0Hz), 4.86-4.69 (2H, m), 4.56-4.40 (IH, m), 3.82 ( 3H, s)， 3.08 (1H， d, J=5.8Hz)， 2.93 (1H， dd, J=17.0, 4.4Hz)， 2.62 (1H， dd, J=17.0, 6.2Hz), 1.90-1.18 (19H, m)。 参者例 4
(2 S) -N- (4ーメ トキシベンジル） — 3—シクロへキシルメ トキシー 2 —ァミノプロパンアミ ド ·塩酸塩
HC卜
Figure imgf000182_0002
実施例 2で製造した化合物 （1180mg) に氷冷下で 4N 塩酸一ジォキサン溶液 ( 12ml) を滴下し、 室温まで昇温後、 1時間撹拌した。 反応混合溶液を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （920mg) を得た。
TLC : Rf 0.78 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)；
NMR (CD3OD)： 6 7.26-7. 19 (2H， m), 6.91-6.83 (2H, m), 4.43 (1H， d, J= 14.6Hz), 4.28 (1H， d， J=14.6Hz), 4.03 (1H， dd, J=5.8, 4.0Hz), 3.83-3.66 (5H， m)， 3.35-3.20 (2H, m)， 1.75-0.81 (1 1H, m)。 実施例 5
( 2 S ) 一 N— （4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメ トキシ一 2 —ベンゾィルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000183_0001
参考例 4で製造した化合物 （95mg) およびピリジン （0.07ml) の塩化メチレ ン （2ml) 溶液にベンゾイルクロリ ド （0.04ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌し た。 反応混合溶液を塩化メチレンで希釈後、 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 下記物性値 を有する本発明化合物 (90mg) を得た。
TLC : Rf 0.21 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.86-7.80 (2Η, m), 7.56-7.39 (3H, m)， 7.27-7. 18 (3H, m)， 6.93-
6.83 (3H, m), 4.70 (1H， ddd, J=8.8, 6.4， 4.2Hz), 4.47 (IH, dd, J=14.8, 5.6Hz)， 4.39 (1H， dd, J=14.8, 5.6Hz)， 3.95 (1H， dd, J=9.0, 4.2Hz), 3.80 (3H， s), 3.50 (1H， t, J=8.4Hz), 3.36 (1H， dd, J=9.0, 6.2Hz)， 3.24 (1H， dd, J=9.0, 6.2Hz)， 1.77-0.71 ( 1 1H， m)。 掄例 6〜荬 例 6 (86)
実施例 2、 実施例 2 (4) 、 実施例 2 (9) 、 実施例 2 (8 0) 、 実施例 2 (83) 、 実施例 2 (1 00) 〜実施例 2 (1 1 9) 、 実施例 3および実施例 3 (1) で製造した化合物を、 参考例 4—実施例 5と同様の目的の操作に付す ことにより、 以下の本発明化合物を得た。
なお、 実施例 6 (60) の化合物を製造するに際しては、 （一） 一 3— t — ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボン酸を用いた。
実施例 6 (6 1) の化合物を製造するに際しては、 （+ ) — 3— t—ブトキ シカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボン酸を用いた。
実施例 6 (6 3) の化合物を製造するに際しては、 （+ ) — 3 _ t—ブトキ シカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボン酸を用いた。 実施例 6
( 2 S) —3—シクロペンチルォキシカルボニル _ 2—メチルカルボニルァミ ノプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000184_0001
TLC:Rf 0.27 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CDC13) ： δ 7.29-7.23 (2Η, m), 6.92-6.84 (2H, m), 6.50 (1H， br. d,
J=7.0Hz)， 5.19-5.05 (3H， m), 4.88-4.80 (1H， m), 3.81 (3H, s)， 2.97 (1H, dd, J=17.2, 4.4Hz), 2.78 (1H， dd, J=17.2, 4.4Hz)， 2.02 (3H, s), 1.92-1.46 (8H， m)0 実施例 6 (1)
( 2 S) _3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2—ベンゾィルァミノプロ パン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000185_0001
TLC:Rf 0.54 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.82-7.77 (2Η, m), 7.56-7.38 (3H, m), 7.32-7.21 (3H， m)， 6.91-
6.84 (2H, m), 5.18-5.01 (4H， m), 3.81 (3H， s)， 3.08 (1H， dd， J=17.0, 4.2Hz)， 2.91 (1H, dd, J=17.0, 4.6Hz), 1.92-1.49 (8H， m)。 実施例 6 (2)
(2 S) - 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2—ビバロイルアミノプロ パン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000185_0002
TLC:Rf 0.53 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CDC13) ： δ 7.29-7.23 (2Η, m), 6.91-6.85 (2H, m), 6.71 (1H, br. d, J=8.2Hz), 5.18-5.04 (3H, m), 4.86-4.77 (1H， m), 3.81 (3H， s)， 2.98 (1H， dd, J=17.2, 4.4Hz), 2.77 (1H， dd, J=17.2, 4.4Hz), 1.94 -1.45 (8H， m), 1.19(9H, s)Q 実施例 6 ( 3 )
( 2 S ) 一 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2 シンナモイルアミノプ ロノ、。ン酸 . 4—メ
Figure imgf000186_0001
TLC : Rf 0.56 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)；
NMR (CDC13) ： S 7.63 (IH, d， J=15.6Hz), 7.53-7.46 (2H， m)， 7.40-7.33 (3H, m), 7.32-7.25 (2H， m), 6.92-6.84 (2H, m), 6.68 (1H， br. d, J=8.0Hz), 6.44 (IH, d， J=15.6Hz), 5.22-5.08 (3H, m), 5.03-4.94 (1H， m), 3.80 (3H， s)， 3.05 (1H， dd, J=17.4, 4.4Hz), 2.87 (IH, dd, J=17.4， 4.4Hz)， 1.93-1.44 (8H, m)。 実施例 6 ( 4 )
( 2 S ) - 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2—バレリルアミノプロノヽ。 ン酸 ' 4—メ
Figure imgf000186_0002
TLC : Rf 0.50 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.30-7.23 (2Η, m), 6.92-6.84 (2H, m), 6.47 (1H， d, J=8.3Hz), 5.16 (1H， d, J=12.0Hz), 5.08 (1H， d, J=12.0Hz), 4.90-4.81 (1H， m), 3.81 (3H, s), 2.98 (1H， dd, J=17.0, 4.3Hz)， 2.77 (1H， dd, J=17.0, 4.5Hz)， 2.22 (2H, t, J=7.4Hz), 1.92-1.46 (顧， m)， 1.42-1.24 (2H, m), 0.98 (3H， t， J=8.0Hz)o 実施例 6 ( 5 )
( 2 S ) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2 (ォクチルカルポニル ァミノ） プロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000187_0001
TLC : Rf 0.62 (酢酸ェチル：へキサン = 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.30-7.23 (2Η, m), 6.91-6.84 (2H, m), 6.46 (IH, d, J=7.6Hz),
5. 18-5.04 (3H, m), 4.89-4.81 (1H， m), 3.81 (3H， s)， 2.98 (IH, dd, J=17.2, 4.2Hz), 2.77 (1H， dd, J=17.2, 4.4Hz)， 2.21 (2H, t, J=7.0Hz), 1.92-1.46 (8H， m)， 1.38-1.15 (12H, m)， 0.88 (3H， t, J=7.2Hz)0 旆例 6 ( 6 )
( 2 S ) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2—メシルァミノプロパン 酸 . 4—メ
Figure imgf000188_0001
TLC : Rf 0.54 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.24 (2Η, m), 6.92-6.85 (2H, m), 5.48 (IH, d, J=9.2Hz), 5.22-5.05 (3H, m), 4.41-4.32 (IH, m), 3.81 (3H, s)， 3.00 (1H， dd, J=17.4, 4.6Hz), 2.99 (3H, s), 2.80 (1H， dd, J=17.4, 4 .4Hz), 1.94-1.46 (8H, m)。 実施例 6 ( 7 )
( 2 S ) 一 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2—フエニルスルホニルァ ミノプロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000188_0002
TLC : Rf 0.69 (酢酸ェチル：へキサン = 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.87-7.82 (2Η, m), 7.60-7.41 (3H， m), 7.16-7.10 (2H, m), 6.89-
6.81 (2H， m), 5.69 (1H， d, J=8.3Hz), 5.13-5.03 (IH, m)， 4.94 (3H， s), 4.21-4.12 (IH, m), 3.81 (3H, s)， 2.92 (IH, dd, J =17.0, 4.3Hz), 2.77 (1H， dd, J=17.0, 4.8Hz), 1.93- 1.44 (8H, m)。 ¾ML6 ( 8 ) ( 2 S ) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル _ 2— (ブチルスルホニルァ ミノ） プロパン酸 · 4—メ
Figure imgf000189_0001
TLC : Rf 0.60 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.22 (2Η, m), 6.92-6.83 (2H, m), 5.36 (IH, d， J=9.0Hz), 5.21-5.05 (3H， m), 4.39-4.30 (IH, m), 3.79 (3H, s), 3.06-2.93 (3H， m), 2.79 (IH, dd, J=17.2, 4.4Hz)， 1.92-1.24 ( 12H, m)， 0.91 (3H， t, J=7.2Hz)。 実施例 6 ( 9 )
( 2 S ) 一 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— (ォクチルスルホニル ァミノ） プロパン酸 · 4—メ
Figure imgf000189_0002
TLC : Rf 0.55 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.23 (2Η, m), 6.92-6.73 (2H, m)， 6.88 (2H, d， J=8.8Hz), 5.35 (IH, d, J=10.0Hz), 5.21-5.05 (3H， m), 4.39-4.30 (IH, m), 3.81 (3H, s)， 3.03- 2.93 (3H, m)， 2.79 (1H， dd, J=17.2, 4.4Hz), 1.87-1.27 (20H, m), 0.89 (3H, t, J=6.8Hz)。 実施例 6 (1 Q)
(2 S) _ 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— ( (E) —スチリルス ルホニルァミノ） プロパン酸 · 4—メ
Figure imgf000190_0001
TLC:Rf 0.38 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.49-7.41 (6H， m), 7.17 (2H， d, J=8.8Hz), 6.82-6.71 (3H， m),
5.55 (1H， d, J=8.6Hz), 5.15-5.00 (3H， m), 4.26-4.17 (1H， m), 3.78 (3H， s)， 3.01 (IH, dd, J=17.2, 4.4Hz), 2.84 (IH, dd, J =17.2, 4.4Hz)， 1.89-1.44 (8H， m)。 実施例 6 (1 1)
( 2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2—べンジルォキシカルボ ニルァミノプロパン酸 · 4ーメ
Figure imgf000190_0002
TLC:Rf 0.67 (酢酸ェチル：へキサン =に 2) NMR (CDCI3)： δ 7.39-7.23 (7H, m)， 6.91-6.82 (2H, m), 5.74 (IH, d, J=9.2Hz)，
5.17-5.04 (5H， m)， 4.67-4.58 (1H， m), 3.80 (3H, s)， 2.97 (1H， dd, J=17.0, 4.6Hz)， 2.78 (1H， dd, J=17.0， 4.8Hz), 1.88-1.46 (8H， m)。 実施例 6 (1 2)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2—ベンゾィルァミノプロ パン酸 · 4—メ
Figure imgf000191_0001
TLC： Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.83-7.76 (2H， m), 7.52-7.39 (3H， m), 7.32-7.21 (3H, m), 6.91-
6.83 (2H， m)， 5.21 (IH, d, J=l 2.0Hz), 5.11 (1H， d， J=l 2.0Hz), 5.10-5.02 (IH, m)， 4.77-4.64 (1H， m), 3.81 (3H， s)， 3.11 (1H， dd, J=17.0, 4.2Hz), 2.93 (1H， dd, J=17.0， 4.6Hz), 1.84-1.16 (顧， m)。 実漏 6 (1 3)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— （4—フルォロベンゾ ィルァミノ） プロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル 06 T
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(2 S) — 3—シクロへキシル才キシカルボ二ルー 2— (4—フエニルベンゾ ィルァミノ） プロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000193_0001
TLC:Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： «5 7.91-7.84 (2H, m), 7.69-7.58 (4H, m)， 7.52-7.25 (6H， m), 6.92- 6.85 (2H， m), 5.22 (IH, d, J=12.0Hz), 5.11 (IH, d， J=12.0Hz), 5.13-5.04 (1H， m), 4.80-4.64 (IH, m)， 3.81 (3H， s), 3.12 (IH, dd, J=17.2, 4.2Hz), 2.94 (1H， dd, J=17.2, 4.6Hz)， 1.84-1.14 (10H, m)。 実施例 6 (1 6)
(2 S) —3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— (4—二トロべンゾィ ルァミノ） プロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000193_0002
TLC:Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン =に 2) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.32-8.26 (2Η, m), 7.99-7.92 (2H, m)， 7.36 (1H， br. d, J=7.8Hz), 7.32-7.25 (2H， m), 6.92-6.85 (2H， m), 5.22 (1H， d, J=12.0Hz), 5.12 (1H， d, J=12.0Hz), 5.08-5.00 (IH, m), 4.78-4.63 (1H， m), 3.81 (3H, s)， 3.13 (1H， dd, J=17.2, 4.2Hz)， 2.93 (1H， dd, J=17.2, 4.4Hz), 1.84-1.14 (10H, m)。 実施例 6 (1 7)
(2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— (4—ァセチルベンゾ ィルァミノ） プロパン酸 · 4—メ
Figure imgf000194_0001
TLC:Rf 0.24 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.05-7.98 (2Η, m), 7.90-7.85 (2H， m), 7.33-7.25 (3H, m), 6.92-
6.84 (2H, m), 5.21 (1H， d， J=11.8Hz), 5.12 (1H， d, J=11.8Hz), 5.09-5.01 (IH, m)， 4.78-4.64 (1H， m), 3.81 (3H, s), 3.12 (1H， dd, J=17.0, 4.2Hz)， 2.93 (1H， dd, J=17.0， 4.6Hz)， 2.64 (3H， s)， 1.84-1.18 (10H, m)。 旆例 6 (1 8)
(2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— (4—メチルチオベン ゾィルァミノ） プロパン酸 . 4—メ £61
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€I0£0/86df/X3d 9 0/66 OAV J=17.0, 4.4Hz), 3.02 (6H， s) 2.91 (IH, dd, J=17.0, 4.6Hz)， 1.84-1.16 (10H, m)。 実施例 6 (20)
(2 S) -N- ( (I S) — 1一カルボキシェチル） 一3—シクロへキシルォ キシカルボニル一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000196_0001
TLC:Rf 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール =8： 2)；
NMR (CDC13+CD30D)： δ 7.52 (1H， d, J=6.2Hz), 7.37-7.28 (5H， m), 6.36 (1H， d,
J=9.2Hz)， 5.15 (1H， d, J=12.2Hz), 5.07 (IH, d, J=12.2Hz), 4.79-4.52 (2H， m), 4.42- 4.29 (1H， m)， 2.87 (1H， dd, J=16.8, 6.2Hz)， 2.74 (IH, dd, J =16.8， 5.8Hz), 1.82- 1.08 (13H, m)0 実施例 6 (2 1)
(2 S) 一 N_ ( (I S) 一 2—フヱニル一 1一カルボキシェチル） 一3—シ クロへキシルォキシカルボニル一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノプロパ ンアミ ド · ジシクロへキシルアミン塩 S6I
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Cl0e0/86<If/X3J 9 0/66 OAV 例 6 (23)
(2 S) — N_ (4—メ トキシベンジル） 3—シクロへキシルメ トキシ一 2 —ビバロイルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000198_0001
TLC:Rf 0.24 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.23-7.15 (2Η, m), 6.89-6.77 (3H, m), 6.67 (1H， d, J=6.0Hz), 4.50-4.29 (3H, m), 3.83-3.76 (4H， m)， 3.43-3.16 (3H， m), 1.72-0.71 (20H， m)。 掄例 6 (24)
(2 S) — N— （4—メ トキシベンジル) 3—シクロへキシルメ トキシ一 2 ― (4—メ トキシベンゾィルァミノ） ： K
CH，
Figure imgf000198_0002
TLC:Rf 0.11 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： «5· 7.83-7.75 (2H, m)， 7.25-7.17 (2H, m), 7.10 (1H， d, J=5.8Hz), 6.97-6.82 (5H, m), 4.68 (IH, ddd, J=10.0, 5.8, 3.8Hz), 4.42 (2H， d, J=5.4Hz), 3.95 (1H， dd, J=9.2, 4.0Hz), 3.86 (3H, s)， 3.80 (3H， s)， 3.49 (1H， t, J=9.2Hz), 3.36 (IH, dd, J=9.2, 6.2Hz)， 3.24 (1H， dd, J-9.2, 6.6Hz), 1.76-0.74 (11H, m)。 室掄例 6 (25)
(2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ一 2 ― (4—ニトロべンゾィルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000199_0001
TLC： Rf 0.26 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.33-8.26 (2Η, m), 8.01-7.94 (2H， m)， 7.38 (IH, d, J=5.8Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 6.95-6.83 (3H， m), 4.67 (IH, ddd, 5=9.6, 5.8， 4.0Hz), 4.48 (1H， dd, J=14.6, 5.8Hz)， 4.38 (1H， dd, J=14.6, 5.4Hz), 3.92 (1H， dd, J=9.2, 4.4Hz), 3.80 (3H， s)， 3.49 (1H， t, J=9.2Hz), 3.37 (IH, dd, J=9.6, 6.2Hz), 3.24 (IH, dd, J=9.6, 6.6Hz)， 1.74-0.70 (11H, m)。 掄例 6 (26)
(2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ一 2 一 （ 1 2 _メチルトリデシルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000200_0001
TLC:Rf 0.60(酢酸ェチル：へキサン =1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.23-7.15 (2Η, m), 6.89-6.82 (2H， m), 6.81-6.70 (1H， m), 6.41
(IH, d， J=6.2Hz), 4.50 (1H， ddd, J=8.4, 6.6， 4.4Hz), 4.39 (2H， d, J=6.2Hz), 3.86- 3.73 (4H， m), 3.39 (IH, t, J=8.8Hz), 3.30 (1H， dd， J=9.4, 6.0Hz), 3.19 (IH, dd, J=9.4, 6.2Hz)， 2.22 (IH, t, J=7.0Hz), 1.74-0.70 (38H, m)。 実施例 6 (27)
(2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメ トキシ一 2 ーシクロへキシルカルボニルアミノプロパンアミ ド
Figure imgf000200_0002
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：へキサン = 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.22-7.15 (2Η, m), 6.89-6.73 (3H， m), 6.43 (1H， d， J=6.4Hz),
4.48 (1H， ddd, J=8.2, 6.4, 4.2Hz), 4.46-4.29 (2H， m)， 3.82-3.73 (4H， m)， 3.38 (IH, t， J=8.4Hz), 3.31 (1H， dd, J=9.2, 6.4Hz), 3.20 (1H， dd, J=9.2, 6.2Hz)， 2.14 (1H， tt, J=11.6, 4.0Hz), 1.94-0.71 (21H, m)。 実施例 6 (2 $)
(2 S) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ一 2 一 （4—メ トキシフエニルスルホニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000201_0001
TLC:Rf 0.21 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.83-7.76 (2H， m), 7.16-7.09 (2H， m), 7.05-6.94 (3H， m), 6.88- 6.80 (2H， m), 5.55 (IH, d, J=5.4Hz), 4.38 (IH, dd, J=14.6， 5.8Hz)， 4.28 (1H， dd, J=14.6, 5.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.82-3.67 (5H, m), 3.26 (1H， dd, J=8.8, 6.4Hz)， 3.17 (1H， dd, J=9.2, 6.2Hz), 3.05 (1H， dd, J=9.2, 6.2Hz), 1.74-0.79 (11H, m)。 荬掄例 6 (2 9)
(2 S) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ一 2 ーシクロへキシルスルホニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000201_0002
TLC:Rf 0.24 (酢酸ェチル：へキサン二に 2)；
NMR (CDC13)： S 7.23-7.16 (2H, m)， 7.01 (IH, t, J=4.8Hz)， 6.90-6.82 (2H， m), ooz
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(2 R) _N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ 2—シクロへプチルカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000204_0001
TLC： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.20 (2H， d， J=8.6Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6Hz), 6.80-6.74 (1H， br), 6.37 (1H， d, J=7.0Hz), 4.50-4.37 (3H, m), 3.80 (3H, s)， 2.95 (1H， dd, J=5.6, 14.0Hz)， 2.74 (1H， dd, J=8.0， 14.0Hz), 2.47 (2H, d, J=6.6Hz)， 2.35-2.20 (1H， m), 1.95-1.33 (18H, m), 1.30-1.08 (3H, m), 1.03-0.90 (2H, m)。 施例 6 (34)
(2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - (4—メ トキシシクロへキシルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
CH，
Figure imgf000204_0002
(メ トキシ基が置換しているシク口へキシル環の相対配置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 6 (35) の化合物の異性体に相当 する。 ）
低極性体
TLC : Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)；
N R (CDC13)： δ 7.20 (2Η, d, J=8.8Hz), 6.86 (2H， d, J=8.8Hz), 6.82-6.79 (1H， br), 6.49 (1H， d, J=7.0Hz), 4.51-4.37 (3H, m), 3.80 (3H, s)， 3.46-3.39 (IH, m)， 3.29 (3H， s)， 2.95 (1H， dd, J=5.6, 14.0Hz), 2.73 (IH, dd, J=8.0， 14.0Hz), 2.47 (2H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.13 (IH, m), 2.00-1.59 (12H, m), 1.51-0.93 (7H， m)。 実施例 6 ( 3 5 )
( 2 R ) — N— ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ 2 - ( 4—メ トキシシクロへキシルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000205_0001
(メ トキシ基が置換しているシクロへキシル環の相対配置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 6 ( 3 4 ) の化合物の異性体に相当 する。 ）
高極性体
TLC : Rf 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)；
NMR (CDC13) δ 7.20 (2H， d, J=8.8Hz)， 6.86 (2H, d, J=8.8Hz), 6.77 (1H， t,
J=5.8Hz), 6.48 (1H， d, J=7.0Hz), 4.50-4.37 (3H， m)， 3.80 (3H， s)， 3.35 (3H, s)， 3. 12 (IH, tt, J=4.2, 10.6Hz), 2.94 (1H， dd, J=5. 1， 13.9Hz), 2.72 (1H， dd, J=8.1, 13.9Hz)， 2.47 (2H, d, J=6.6Hz), 2.17-2.03 (3H， m), 2.00-1.57 (8H， m)， 1.51-0.93 (9H, m)。 実施例 6 (36)
(2 R) — N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一
2 - ( (2 R S ) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン _ 2—ィルカル ボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000206_0001
TLC:Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン =2： 3)；
NMR (CD3OD)： δ 7.23 (2H， d, J=9Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 5.23 (IH, bs)， 4.56-
4.44 (1H， m)， 4.44-4.22 (2H， m), 4.00-3.84 (1H， m), 3.81-3.63 (1H， m), 3.77 (3H， s), 3.40-2.65 (4H, m)， 2.42 (2H， d， J=7Hz), 1.91-1.58 (6H， m), 1.58-1.10 (3H, m)， 1.45 and 1.40 (9H, s)， 1.05-0.80 (2H, m)。
卖掄例 6 (3 7)
(2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - (2—メチルプロピルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000206_0002
TLC： Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン =2： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.26-7.16 (2H， m), 6.91-6.76 (3H, m), 6.43 (IH, d, J=8Hz)，
4.50 (1H， td, J=8, 5Hz), 4.38 (2H， d， J=6Hz), 3.80 (3H, s)， 2.95 (1H， dd, J=14， 6Hz), 2.76 (1H， dd, J=14, 8Hz), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 2.20-1.95 (3H， m), 1.89-1.56 (6H, m)， 1.56-1.05 (3H， m), 1.05-0.78 (2H， m), 0.94 (3H， d， J=7Hz), 0.93 (3H， d, J=7Hz)。 荬旆例 6 ( 3 8 )
( 2 R ) — N— ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ 2 - ( 2—メチルプロピルォキシカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000207_0001
TLC : Rf 0.53 (酢酸ェチル：へキサン =2： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.26-7.15 (2Η, m)， 6.92-6.80 (2H， m)， 6.75-6.58 (1H， m), 5.58 (IH, d, J=8Hz), 4.40 (2H, d, J=6Hz)， 4.27 (1H， td, J=8, 5Hz)， 3.85 (2H， d, J=7Hz), 3.80 (3H， s)， 2.99 (1H， dd, J=14, 5Hz), 2.82 (1H， dd, J=14, 8Hz)， 2.44 (2H， d, J=7Hz), 2.02-1.55 (6H， m), 1.55-1.03 (4H， m)， 1.03-0.77 (2H， m)， 0.92 (6H, d, J=7Hz)0 実施例 6 ( 3 9 )
( 2 R ) - N - ( 4—メ トキシベンジル） 一3 —シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( 1 - ( t —ブトキシカルボニル） ピぺリ ジン一 4—ィルカルボニルアミ ノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000208_0001
TLC:Rf 0.17 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.20 (2Η, d, J=8.2Hz), 6.87 (2H, d， J=8.2Hz), 6.79-6.73 (IH, br)， 6.54 (IH, d, J=7.2Hz), 4.50-4.38 (3H， m), 4.16-4.10 (2H, br)， 3.80 (3H, s)， 2.93 (IH, dd, J=4.9, 13.7Hz)， 2.81-2.67 (3H, m)， 2.48 (2H, d, J=7.0Hz), 2.29 (IH, tt, J=4.0， 11.8Hz)， 1.83-1.57 (9H, m)， 1.46 (9H, s), 1.36-0.84 (6H， m)。 審删 6 (40)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） _3—シクロへキシルメチルチオ一 2— （4一 （ t—ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキシルカルポニルアミ ノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000208_0002
( t一ブトキシカルボニルァミ ノ基が置換しているシクロへキシル環の相対配 置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 6 (4 1 ) の化合物の異性体に相当する。 ） LOZ
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£I0e0/86df/I3d 9WZ0/66 O 実施例 6 (4 2)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ 2 - (テトラヒドロフラン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000210_0001
TLC:Rf 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (DMSOd6)： δ 7.43 (1H, t, J=10.6Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 6.85 (2H, d,
J=8.8Hz)， 6.80-6.71 (1H， br), 4.55-4.31 (4H, m)， 4.05-3.83 (2H, m)， 3.79 (3H， s)， 3.00-2.74 (2H, m), 2.45 (2H， t, J=6.6Hz), 2.36-1.62 (9H， m), 1.51-1.07 (4H， m)， 1.03-0.90 (2H, m)。 審施例 6 (4 3 )
( 2 R) — N_ (4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメ トキシ —シクロへキシルカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000210_0002
TLC:Rf 0.31 (酢酸ェチル：へキサン =2： 3)；
NMR (CDC13)： 8 7.25-7.14 (2H, m), 6.93-6.72 (3H, m), 6.43 (1H, d, J=6Hz), 4.49 (1H， ddd, J=8, 6, 4Hz), 4.43-4.28 (2H， m), 3.84-3.73 (1H， m), 3.80 (3H, s), 3.45-3.33 (1H， m)， 3.29 (1H， dd, J=9， 5Hz), 3.21 (IH, dd, J=9, 6Hz)， 2.24-2.06 (1H， m)， 1.95-0.70 (21H, m)。
6 (44)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボ ニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000211_0001
TLC:Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 3) ;
NMR (CD3OD)： δ 7.27-7.17 (2H， m), 6.90-6.80 (2H， m), 4.67-4.43 (4H, m)， 4.32
(1H， d, J=15Hz)， 4.30 (1H， d, J=15Hz), 3.76 (3H, s)， 3.42-3.30 (IH, m)， 3.12 (1H， dd, J=12, 5Hz), 3.00-2.70 (2H， m), 2.41 (2H， d, J=6Hz),
1.90-0.78 (11H, m), 1.45 (9H, s)。 荬施例 6 (45)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ 2 - ( (2 S) — 1— t—ブトキシカルボニルピロリジン一 2—ィルカルボ. ルァミノ） プロパンアミ ド s£0/ま dr/ -
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(2 R) -N- ( ( 1 R) - 1 - (4一ニトロフエニル） ェチル） 一3—シク 口へキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) 一 3— t一ブトキシカルボニルチアゾ リジン一 4—ィルカルボニルァミノ） ：
Figure imgf000213_0001
TLC:Rf 0.67 (酢酸ェチル：へキサン =に 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.19-8.12 (2Η, m), 7.58-7.32 (3H, m), 7.12 (IH, d, J=8.0Hz),
5.20-5.06 (1H， m), 4.67-4.46 (4H， m), 3.40-3.15 (3H, m), 2.75 (1H， dd, J=13.6, 5.8Hz) 2.38-2.14 (2H, m), 1.80-0.64 (23H, m)。 荬施例 6 (4 8)
(2 S) — N - ( (1 R) — 1— (4一 トロフエニル） ェチル） 一 3—シク 口へキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) 3— t一ブトキシカルボニルチアゾ リジン一 4—ィルカルボニルァミノ） ： K
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£I0e0/86df/IDd 9WZ0/66 OAV 3.07 (1H， dd, J=14， 6Hz)， 2.91 (1H， dd, J=14, 8Hz)， 2.48 (2H， d, J=7Hz)， 1.90-0.78 (11H, m)， 1.56 (9H， s)。 淪例 6 (50)
(2 R) — N— （4—メ トキシベンジル） _3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボ ニルアミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000215_0001
TLC:Rf 0.34 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 3) ;
NMR (CD3OD) ： δ 7.27-7.17 (2H， m), 6.90-6.80 (2H, m), 4.66-4.43 (4H， m),
4.40-4.23 (2H, m), 3.78 (3H, s)， 3.43-3.30 (1H， m), 3.16 (IH, dd, J=12, 6Hz)， 3.08- 2.75 (IH, m)， 2.78 (1H， dd, J=14, 7Hz)， 2.41 (2H, d， J=7Hz), 1.90-0.80 (11H， m), 1.43 (9H， s)。 実施例 6 (5 1)
(2 R) -N- (4一二トロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 一 （ （4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボ二 ルァミノ） プロパンアミ ド ο OAϊεο/86/1υV :.
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()Ξ 9 (2 R) — N— （4一二トロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 R) _3—メチルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパ ンアミ ド
Figure imgf000217_0001
TLC:Rf 0.32 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.23-8.16 (2Η, m), 7.89 (IH, d, J=7.4Hz), 7.49-7.42 (2H， m),
7.20-7.09 (IH, m), 4.61 (IH, dd, J=15.6, 6.2Hz), 4.50 (1H， dd, J=15.6, 5.8Hz)， 4.51-4.40 (1H， m) 4.18 (1H， d, J=9.8Hz)， 3.89 (IH, dd, J =9.8, l.OHz), 3.79 (1H， dd, J=7.4, 2.6Hz), 3.52 (IH, dd, J=11.0, 2.6Hz)， 3.13 (1H， dd, J=11.0, 7.4Hz)， 2.98- 2.80 (2H, m), 2.47 (3H, s)， 2.45 (2H, d， J=7.4Hz), 1.88-0.80 (11H, m)。
例 6 (54)
(2 R) -N- (4ージメチルァミノベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (4 R) _3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジンー4ーィル カルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000217_0002
TLC:Rf 0.35 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 3) ;
NMR (CD3OD)： δ 7.20-7.10 (2Η, m), 6.77-6.67 (2H， m), 4.67-4.43 (4H, m)， 4.29
(1H， d, J=16Hz)， 4.28 (IH, d, J=16Hz), 3.41-3.30 (IH, m), 3.12 (1H， dd, J=12, 5Hz)， 3.00-2.65 (8H， m)， 2.41 (2H, d, J=7Hz), 1.88-0.80 (11H, m), 1.45 (9H, s)。 実施例 6 (55)
(2 R) — N— (4—ジメチルァミノベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( ( 2 R S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィ ルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000218_0001
TLC:Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 3) ;
NMR (CD3OD)： δ 7.20-7.10 (2H， m)， 6.77-6.67 (2Η， m), 5.23 (IH, bs)， 4.55- 4.43 (1H， m), 4.40-4.16 (2H， m), 4.00-3.84 (IH, m), 3.79-3.63 (1H， m), 3.30-2.66 (10H, m)， 2.42 (2H, d, J=7Hz), 1.90-0.80 (11H, m), 1.45 and 1.42 (9H, s)。 実施例 6 (56)
(2 R) 一 N_ (4—二トロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( 1 - t一ブトキシカルボ二ルイミダゾール一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000219_0001
TLC:Rf 0.48 (塩化メチレン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.17 (2Η, d, J=8.8Hz), 8.03 (IH, d, J=1.4Hz), 7.98 (1H， d，
J=1.4Hz), 7.85 (IH, d, J=7.4Hz)， 7.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10 (1H， t, J=6.2Hz), 4.78-4.68 (1H， m), 4.57 (2H, d， J=6.2Hz), 3.12 (IH, dd, J=5.8, 13.6Hz)， 2.96 (1H， dd, J=7.0, 13.6Hz), 2.50 (2H， d, J=6.6Hz), 1.88-1.36 (15H, m), 1.30-0.90 (5H, m)。 荬施例 6 (57)
(2 R) -N- (4一二トロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 R) - 2, 2—ジメチルチアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ）
Figure imgf000219_0002
TLC： Rf 0.47 (酢酸ェチル：へキサン =2: 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.24-8.17 (2Η, m), 7.81 (1H， bd, J=8Hz), 7.50-7.42 (2H, m),
7.09 (IH, bt, J=6Hz)， 4.68-4.45 (3H, m), 4.16 (IH, t, J=7Hz), 3.45 (1H， dd, J=ll, 8Hz)， 3.37 (IH, dd, J=ll, 7Hz), 2.97 (1H， dd, J=14, 5Hz), 2.82 (1H， dd, J=14, 8Hz), 2.62-2.35 (IH, b)， 2.49 (2H, d， J=7Hz), 1.88-0.78 (11H, m), 1.65 (3H， s), 1.57 (3H, 荬施例 6 (58)
(2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 一 （チォフェン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000220_0001
TLC:Rf 0.20 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13) ： δ 8.18 (2Η, d， J=8.8Hz), 7.58-7.52 (2H, m), 7.47 (2H, d,
J=8.8Hz), 7.31-7.25 (1H， br), 7.11 (1H， dd, J=3.6, 5.2Hz),7.04, (IH, d， J=6.6Hz), 4.77-4.49 (3H， m)， 3.13 (1H， dd, J=5.2, 14.0Hz)， 2.87 (1H， dd, J=8.2, 14.0Hz)， 2.54 (2H， d, J=7.0Hz), 1.88-1.37 (6H, m), 1.33-0.82 (5H， m)。 ま顯 6 (59
(2 R) 一 N— (4—二トロベンジル） 一 3—
- (5—メチルォキサゾ一ル一2—ィルカルボニルアミノ）
Figure imgf000220_0002
TLC:Rf 0.48 (塩化メチレン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
N R (CDC13)： δ 8.18 (2Η, d， J=8.8Hz), 7.81 (1H， d, J=7.4Hz), 7.46 (2H， d,
J=8.8Hz), 7.06 (IH, t, J=5.4Hz), 6.88 (1H， d, J=1.2Hz),4.75-4.49 (3H， m), 3.09 (1H， dd, J=5.8, 13.8Hz), 2.90 (1H， dd, J=7.6, 13.8Hz), 2.59-2.46 (2H， m)， 2.41 (3H， d, J=1.2Hz), 1.88-1.37 (6H， m), 1.34-0.81 (5H， m)。 実施例 6 (60)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ 2 - (3 - t ーブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボニルァ ノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000221_0001
(*の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ）
[ a ] D=-40.4(c 0.1， CHC13)；
TLC:Rf 0.19 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13) ： δ 7.21 (2H， d, J=8.4Hz), 7.13-6.85 (2H, br)， 6.84 (2H, d,
J=8.4Hz), 5.24 (IH, s)， 4.57-4.46 (1H， m)， 4.37 (2H， d,J=5.6Hz), 3.90-3.80 (2H， m), 3.79 (3H， s)， 3.22-3.03 (2H, m), 2.95 (1H， dt, J=5.2, ll.OHz), 2.81 (1H， dd, J=7.0, 14.0Hz), 2.50-2.32 (2H, m), 1.85-1.56 (6H， m), 1.41 (9H， s)， 1.30-0.77 (5H， m)。 例 6 (6 1) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - (3 - t —ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボニルアミ ノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000222_0001
(*の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ）
[ひ ] D =+22.0 (c 0.11， CHC13)；
TLC： Rf 0.19 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.43-7.25 (1H， br), 7.21 (2H， d， J=8.8Hz), 6.90-6.78 (3H, m),
5.16 (1H， s), 4.61-4.20 (3H, m)， 3.94-3.81 (2H, br), 3.79 (3H, s), 3.40-3.02 (2H, br), 2.96 (1H， dt, J=5.0, ll.OHz), 2.76 (1H， dd, J=7.0, 13.8Hz)， 2.50-2.31 (2H, m), 1.83- 1.57 (6H， m), 1.42 (9H， s), 1.29-0.77 (5H， m)。 実施例 6 (62)
(2 R) -N- (4—ジメチルァミノベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2—シクロへキシルカルボニルアミノプロパンアミ ド
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eiO€0/86df/lDd (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 S) _3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボ ニルァミノ） プロパンアミ ド
H3C
HaC
Figure imgf000224_0001
TLC:Rf 0.57 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.25-7.18 (2Η, m), 6.88-6.81 (2H， m), 4.65-4.45 (4H， m), 4.35
(1H, d, J=14.6Hz), 4.26 (1H， d, J=14.6Hz), 3.75 (3H， s), 3.35 (1H， dd, J=12.2, 7.4Hz)， 3.11 (1H， dd, J=12.2, 4.8Hz), 2.98-2.72 (2H, m)， 2.41 (2H， d, J=6.6Hz), 1.88-0.80 (20H, m)。 実施例 6 (65)
(2 S) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 R) —3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボ ニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000224_0002
TLC:Rf 0.61 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1) NMR (CD3OD)： 8 7.25-7.17 (2H， m), 6.88-6.81 (2H， m), 4.64-4.44 (4H, m), 4.32 (2H， br. s), 3.75 (3H， s), 3.35 (1H， dd, J=12.2, 7.4Hz), 3.13 (1H， dd, J=12.2, 5.4Hz), 2.97 (1H， br. s), 2.76 (1H， dd, J=13.6, 8.4Hz)， 2.40 (2H, d, J=7.0HZ), 1.88-0.80 (20H, m)。 荬施例 6 (6 6)
(2 R) — N—メチルー N— (4—メ トキシベンジル） _ 3—シクロへキシル メチルチオ一 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジン一 4 —ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000225_0001
TLC： Rf 0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.24-7.02 (3Η, m), 6.90-6.83 (2H, m), 5.16-5.06 (1H, m), 4.90-
4.38 (5H， m)， 3.80-3.79 (3H, m), 3.39-3.16 (2H， m), 3.03-2.69 (5H， m), 2.44-2.23 (2H, m), 1.85-0.76 (20H, m)。 荬旆例 6 ( 6 7)
( 2 R) _N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 R) -N' —メチルー N， - (3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾ リジン一 4—ィルカルボニル） ァミノ） プロパンアミ ド oz
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eiO£0/86df/X3d 荬掄例 6 (69)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (2 R S , 4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルー 2— （2—メチルプ 口ピル） チアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000227_0001
TLC:Rf 0.32 (酢酸ェチル：へキサン = 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.19 (3Η, m)， 7.14 (IH, d, J=8Hz), 6.86-6.80 (2H, m), 5.20-5.07 (1H， m)， 4.64 (1H， t， J=7Hz), 4.63-4.52 (IH, m), 4.43 (IH, dd， J=15, 6Hz)， 4.32 (IH, dd， J=15, 6Hz), 3.78 (3H, s), 3.36-3.15 (3H, m)， 2.78 (1H， dd, J=14, 6Hz), 2.46-2.24 (2H, m), 1.91-1.53 (8H， m), 1.50-1.30 (10H, m), 1.30-1.03 (3H， m)， 1.00- 0.78 (8H， m)。 施例 6 (70)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - (ピリジン一 3—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000227_0002
TLC:Rf 0.19 (酢酸ェチル：へキサン =3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 9.04 (1H， dd, J=3, 1Hz), 8.75 (IH, dd, J=5, 2Hz), 8.10 (1H， ddd, J=8， 3， 2Hz)， 7.39 (1H， ddd, J=8, 5， 1Hz), 7.43-7.36 (IH, m), 7.26-7.19 (2H, m), 6.97-6.90 (1H， m), 6.90-6.83 (2H， m), 4.72-4.63 (IH, m), 4.43 (1H， dd, J=15, 6Hz), 4.42 (1H， dd, J=15, 6Hz), 3.79 (3H, s)， 3.09 (IH, dd, J=14, 5Hz), 2.84 (IH, dd, J=14, 8Hz)， 2.54 (1H， dd, J=12, 7Hz), 2.52 (2H, dd, J=12, 7Hz), 1.86-1.59 (5H， m), 1.56-1.39 (IH, m), 1.30-1.03 (3H, m), 1.00-0.85 (2H， m)。 実施例 6 (7 1)
( 2 R) -N- (4—ベンジルォキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( ( 4 R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィル カルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000228_0001
TLC:Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CDC13)： 8 7.44-7.18 (8Η, m), 7.13 (1H， d, J=7.8Hz), 6.93-6.88 (2H, m),
5.04 (2H, s)， 4.65-4.21 (6H， m), 3.32-3.12 (3H， m), 2.78 (IH, dd, J=13.8, 6.3Hz)， 2.44-2.30 (2H, m)， 1.80-0.78 (20H, m)。 実施例 6 (72)
(2 R) 一 N_ (3—ベンジルォキシ一 4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( ( 4 R) — 3— t —ブトキシカルボ二ルチアゾリ ジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000229_0001
TLC : Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CD3OD)： δ 7.47-7.25 (5Η, m)， 7.00 (IH, d, J=1.4Hz), 6.92-6.83 (2H, m),
5.09 (2H, s), 4.63-4.42 (4H, m), 4.35 (1H， d, J=14.8Hz), 4.24 (IH, d, J=14.8Hz), 3.81 (3H, s)， 3.41-3.30 (1H， m)， 3.12 (IH, dd, J=5.0, 12.2Hz)， 3.00-2.71 (2H， br), 2.40 (2H， d, J=7.0Hz), 1.89-1.59 (5H， m), 1.54-1.31 (10H, m), 1.29-1.08 (3H, m), 1.04-0.76 (2H, m)。 実施例 6 ( 7 3 )
( 2 R ) — N— ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ 2 - (ピリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000229_0002
TLC : Rf 0.23 (酢酸ェチル：塩化メチレン =に 1)；
NMR (CDC13) ： δ 8.79-8.72 (2Η, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.47 (1H， d, J=6Hz), .26-7.19 (2H， m)， 6.96-6.84 (3H， m), 4.69-4.61 (1H， m)， 4.43 (1H， dd, J=15, 6Hz)， 4.42 (1H， dd, J=15， 6Hz)， 3.80 (3H, s), 3.08 (IH, dd, J=14, 5Hz)， 2.82 (1H， dd, J=14, 9Hz)， 2.54 (IH, dd, J=14, 7Hz)， 2.53 (2H, dd, J=14, 7Hz)， 1.86-1.75 (2H, m), 1.75- 1.59 (3H， m), 1.55-1.39 (1H， m)， 1.30-1.03 (3H， m), 1.03-0.85 (2H， m)。
^MI 6 ( 7 4 )
( 2 R ) —N— （4ーメ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( ( 2 R S , 4 R ) —3— t —ブトキシカルボニル一 2—フエ二ルチアゾ リジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000230_0001
TLC : Rf 0.26 (酢酸ェチル：へキサン =2： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.53-7.20 (m, 9H)， 6.85-6.79 (m, 2H), 5.99 (bs, 1H)， 4.80 (dd, J = 8, 5Hz, 1H)， 4.72-4.60 (b， 1H)， 4.44 (dd, J=15， 6Hz, IH), 4.31 (dd, J=15, 6Hz， 1H)， 3.77 (s， 3H), 3.47 (dd, J = 12， 5Hz, IH), 3.36 (dd, J = 12， 8Hz, IH), 3.25-3.10 (b, 1H)， 2.85-2.73 (m， IH), 2.38 (dd, J=12, 6Hz, 1H)， 2.29 (dd, J=12, 8Hz， IH), 1.78-1.56 (m, 5H)， 1.47-1.00 (m, 13H), 0.94-0.74 (m, 2H)。 実施例 6 ( 7 5 )
( 4 R) - N - ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4一フエ二 ルビペラジン一 1 —ィルカルボニル） ェチル） 一 3— t —ブトキシカルボニル チァゾリジン一 4ーィルカルボキサミ ド 6ZZ
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Figure imgf000233_0001
TLC:Rf 0.57 (酷酸ェチル：へキサン = 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.93 (br. s, 1H)， 8.49 (br. s, IH), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24-7.08 (m, 4H)， 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 4.80-4.70 (m, 1H)， 4.66 (dd， J = 7.2， 3.9 Hz, 1H)， 4.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 4.55 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 3.41-3.27 (m， 3H)， 2.84 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H)， 2.48-2.33 (m, 2H)， 1.82-1.58 (m, 5H)， 1.54-1.35 (m， 10H), 1.28-1.02 (m， 3H), 0.96-0.78 (m, 2H)0 例 6 (79)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (2 R S) —4一 t—ブトキシカルボ二ルチオモルホリ ン一 2—ィルカ ルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000233_0002
TLC:Rf 0.27 (酢酸ェチル：へキサン =2： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.65-7.30 (b, 1H)， 7.24-7.18 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H)， 6.77- 6.67 (b, IH), 4.51-4.04 (m, 4H)， 3.92-3.46 (m， 3H), 3.80 (s， 3H), 3.40-3.29 (m, IH), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.90-2.67 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H)， 2.49-2.42 (m, 2H)， 1.94- 1.55 (m， 5H)， 1.53-1.33 (m, 10H), 1.30-1.04 (m, 3H)， 1.00-0.83 (m, 2H)0 実施例 6 (80)
(2 R) — N— （4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 RS) _3— t—ブトキシカルボ二ルー 1 , 3—ペルヒ ドロチアジ ンー4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000234_0001
TLC:Rf 0.38 (酢酸ェチル：へキサン =2： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.24-7.17 (m, 2H)， 7.04-6.93 and 6.79-6.68 (m， 2H)， 6.90-6.82
(m, 2H), 4.86-4.20 (m, 6H)， 3.79 (s， 3H), 3.04-2.70 (m, 3H), 2.66-2.37 (m, 4H), 2.07-1.85 (m， 1H)， 1.85-1.55 (m, 5H), 1.53-1.33 (m, 10H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00- 0.83 (m， 2H)o 実施例 6 (8 1)
(2 R) -N- (2—フヱノキシピリジン一 5—ィルメチル） 一3—シクロへ キシルメチルチオ一 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリ ジ ン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド H3C丫。丫。
CH,
TLC : Rf 0.56 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 7.50- 7.35 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, IH), 7.14-7.08 (m， 3H)， 6.84 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.68- 4.31 (m, 6H), 3.35-3.20 (m, 3H)， 2.78 (dd, J = 13.8, 6.0, 1H)， 2.44-2.28 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 5H)， 1.51-1.36 (m, 10H), 1.32-1.08 (m， 3H)， 0.98-0.80 (m, 2H)。 荬施例 6 ( 8 2 )
( 2 R ) — N— （4— (モルホリン一 4—ィル） ベンジル） 一 3—シクロへキ シルメチルチオ一 2— ( ( 4 R ) 一 3 _ t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン — 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
H
Figure imgf000235_0001
TLC : Rf 0.34 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)；
匪 R (CDC13)： δ 7.20 (d， J = 8.7 Hz, IH), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H)， 4.58 (br. s, 2H), 4.44 (d, J = 9.3 Hz, IH), 4.41- 4.28 (m, 2H), 3.87-3.84 (m， 4H)， 3.31 (dd, J = 12.3， 3.9， IH), 3.26 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H)， 3.20 (br. s, IH), 3. 19-3.11 (m, 4H)， 2.78 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, IH), 2.44-
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
TLC:Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル =1 : 1) ;
NMR (CD3OD)： δ 7.24-7.18 (m, 2H)， 6.97 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 2H), 6.81 (t, J =
7.5 Hz, IH), 4.65-4.56 (m， 2H), 4.50-4.45 (m, 2H)， 3.86-3.76 (m, 1H)， 3.68-3.57 (br, 2H), 3.43-3.32 (br, IH), 3.16 (dd, J = 12.0， 4.8 Hz, 1H)， 2.94-2.77 (m， 4H)， 2.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.00-1.79 (br, 4H), 1.78-1.59 (m, 5H), 1.52-1.38 (m， lOH), 1.33- 1.09 (m, 3H)， 1.01-0.89 (m, 2H)。 rn m 6 (85)
(2 R) — N— （4ーメ トキシベンジル） 一3 シク口へキシルメチルチオ一 2 - ( (4 R) —2—ォキソチアゾリジン一 4 ィルカルボニルァミノ） プロ パンアミ ド
Figure imgf000237_0002
TLC:Rf 0.30 (酢酸ェチル：へキサン =2： 1)； NMR (CDCI3)： δ 7.72-7.58 (1H， m), 7.30-7.11 (3H, m), 7.11-6.96 (1H， m)， 6.89- 6.79 (2H, m)， 4.59 (IH, q， J=7Hz), 4.45-4.18 (3H， m), 3.78 (3H， s)， 3.69 (IH, dd, J=ll, 8Hz), 3.57 (1H， dd, J=ll, 5Hz)， 2.86 (2H， d, J=7Hz), 2.43 (2H， d, J=7Hz), 1.86-0.75 (11H, m)0 実施例 6 (86)
(2 R) — N— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル） 一3—シクロへキシルメ チルチオ一 2— ( (4 R) _3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジンー4— ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000238_0001
TLC:Rf 0.44(クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)；
NMR (CD3OD) ： δ 4.65-4.56 (m, 2H)， 4.49-4.43 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H)， 3.42-3.33 (m, 1H)， 3.14 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H)， 2.93-2.70 (br, 4H)， 2.45 (d， J = 6.9 Hz, 2H)， 2.30 (s， 3H)， 2.26-2.14 (br, 2H)， 1.93-1.79 (br, 4H)， 1.76-1.37 (m, 15H), 1.33-1.09 (m, 3H)， 1.02-0.88 (m, 2H)。 実施例 7
(2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルスルホ 二ルー 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド CH
Figure imgf000239_0001
実施例 2 (80) で製造した化合物 （l47mg) の塩化メチレン （5ml) 溶液を 一 78°Cに冷却後、 m—クロ口過安息香酸 （117mg) を加え、 1時間 10分撹拌 した。反応混合溶液を室温まで昇温させながら 3.5時間撹拌した。反応混合溶液 に m—クロ口過安息香酸 （10mg) を加えて 1時間撹拌した。 反応混合溶液をク ロロホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和チォ硫酸ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物を再結晶 （酢酸ェチル） により精製し、 下記物性値を有する本発明 化合物 （lOlmg) を得た。
TLC:Rf 0.25 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.24-7.17 (2Η, m), 7.00 (1H， t, J=5.6Hz)， 6.89-6.82 (2H， m),
5.84 (1H， d, J=8.2Hz), 4.66 (1H， dt, J=8.0, 5.0Hz), 4.47 (1H， dd, J=15.0, 5.8Hz), 4.31 (1H， dd, J=15.0, 5.6Hz), 3.79 (3H， s)， 3.70 (1H， dd, J=14.6, 5.0Hz), 3.39 (IH, dd, J=14.6， 5.2Hz), 3.09-2.91 (2H， m), 2.16-0.96 (20H, m)。 実施例 7 ( 1 ) 〜 7 (4)
実施例 2 (80) 、 実施例 2 (9 0) 、 実施例 2 ( 95 ) およぴ実施例 6 (3 1) で製造した化合物を、 実施例 7と同様の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 施例 7 (1)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルスルフ ィ二ルー 2— t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド
Figure imgf000240_0001
TLC : Rf 0.51 (メタノ一ル： クロ口ホルム = 1： 19)；
NMR (CDC13) ： δ 7.65 (0.33Η, br.s), 7.37-7.17 (2.67H, m)， 6.89-6.81 (2H， m)，
6.39-6.27 (0.67H, m)， 5.87 (0.33H, d, J=5.8Hz), 4.80-4.60 (IH, m), 4.51-4.28 (2H, m), 3.79 (3H， s), 3.34-3.21 (1H， m), 3.01-2.86 (IH, m ), 2.78-2.66 (1H， m)， 2.55- 2.45 (1H， m)， 2.02-0.92 (20H, m)Q 実施例 7 ( 2 )
( 2 R ) — N— ( 4—メ トキシベンジル） ー3 —シクロペンチルメチルスルホ 二ルー 2一 t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド
Figure imgf000240_0002
TLC : Rf 0.21 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： 8 7.25-7.18 (2H, m), 6.99 (IH, t, J=4.8Hz), 6.90-6.82 (2H, m)， 5.84 (1H， d, J=8.0Hz), 4.71-4.62 (1H， m), 4.47 (1H， dd, J=14.6, 6.2Hz), 4.32 (1H， dd, J=14.6， 5.4Hz), 3.81-3.68 (4H， m), 3.40 (1H， dd, J=15.0, 5.2Hz), 3.20 (1H， dd, J=14.2, 6.8Hz)， 3.11 (1H， dd, J=14.2, 6.8Hz), 2.46-2.26 (1H， m)， 2.05-1.91 (2H, m)， 1.75-1.19 (15H， m)。 窭掄例 7 (3)
(2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルスルホ 二ルー 2—シクロへキシルカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000241_0001
TLC:Rf 0.18 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 100： 15)；
NMR (CDC13)： δ 7.26-7.15 (3Η, m)， 6.93-6.82 (3H， m), 4.84 (IH, td, J=6.6,
4.4Hz), 4.44 (IH, dd, J=14.6, 5.8Hz), 4.31 (IH, dd, J=14.6, 5.4Hz)， 3.79 (3H, s)， 3.63 (1H， dd, J=15.0, 4.4Hz), 3.30 (IH, dd, J=15.0, 6.2 Hz), 3.17 (1H， dd, J=14.2, 6.6Hz), 3.07 (1H， dd, J=14.2， 6.2Hz), 2.24-1.00 (22H, m)。 .m i ( )
(2 S) 一 N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロペンチルメチルスルホ 二ルー 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000241_0002
TLC:Rf 0.22 (酢酸ェチル：へキサン =に 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.25-7.17 (2Η, m)， 6.97 (1H， t, J=5.4Hz), 6.90-6.82 (2H， m),
5.82 (IH, d， J=8.4Hz), 4.71-4.62 (IH, m), 4.48 (1H， dd, J=14.8, 6.4Hz), 4.32 (1H， dd, J-14.8, 5.4Hz), 3.79-3.68 (4H, m), 3.39 (1H， dd, J=14.6, 5.0Hz), 3.21 (1H， dd, J=14.2, 7.4Hz), 3.11 (1H， dd, J=14.2, 7.0Hz), 2.46-2.30 (1H， m), 2.05-1.91 (2H， m)， 1.75-1.17 (15H, m)。 実施例 8〜実施例 8 (1 2)
実施例 7およぴ実施例 7 (1 ) で製造した化合物を、 実施例 6と同様の目的 の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。
なお、 実施例 8 (8) の化合物を製造するに際しては、 （+) — 3— t—ブ トキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボン酸を用いた。 伊 J 8
(2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルスルホ ニル一 2— (4—メ トキシシクロへキシルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000242_0001
(メ トキシ基が置換しているシクロへキシル環の相対配置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 8 ( 1) の化合物の異性体に相当す る。 ）
高極性体
TLC： Rf 0.68 (酢酸ェチル）； NMR (CDCI3)： δ 7.30-7.24 (1H， m), 7.22-7.15 (2H， m), 6.97 (1H， d， J=6.6Hz)，
6.89-6.82 (2H， m), 4.90-4.81 (IH, m), 4.42 (1H， dd, J=14.6， 5.8Hz)， 4.30 (IH, dd, J=14.6, 5.6Hz)， 3.79 (3H， s)， 3.60 (1H， dd, J=15.0, 4.8Hz), 3.45-3.26 (5H, m)， 3.15 (IH, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.05 (1H， dd, J=14.0, 6.2Hz), 2.28-1.00 (20H, m)。 実施例 8 (1)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルスルホ ニル一 2— (4—メ トキシシクロへキシルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000243_0001
(メ トキシ基が置換しているシクロへキシル環の相対配置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 8の化合物の異性体に相当する。 ） 低極性体
TLC： Rf 0.59 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： «5· 7.28-7.14 (3H, m), 6.94 (1H， d， J=7.0Hz), 6.89-6.82 (2H, m)， 4.91-4.82 (1H， m), 4.42 (1H， dd, J=14.6, 5.8Hz), 4.30 (1H， dd, J=14.6, 5.4Hz)， 3.79 (3H, s), 3.60 (IH, dd, J=15.0, 4.8Hz)， 3.38-3.24 (4 H, m)， 3.18-2.99 (3H, m), 2.21- 1.00 (20H, m)。 実施例 8 (2)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルスルホ 二ルー 2—シクロブチルカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000244_0001
TLC:Rf 0.26 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.30-7.15 (3Η, m), 6.89-6.78 (3H, m), 4.89-4.80 (IH, m), 4.43
(IH, dd, J=14.6, 5.8Hz), 4.31 (1H， dd, J=14.6, 5.6Hz)， 3.79 (3H， s), 3.62 (1H， dd, J=15.0, 4.2Hz), 3.31 (1H， dd, J=15.0, 6.6Hz), 3.23- 2.98 (3H， m)， 2.38-1.01 (17H, m)。 .m 8 (3)
(2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルスルホ ニル一2— (テ トラヒドロフラン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ
Figure imgf000244_0002
TLC:Rf 0.14 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.82-7.77 (IH, m)， 7.23-7.05 (3H, m), 6.89-6.82 (2H, m)， 4.99-
4.90 (0.5H, m)， 4.85-4.75 (0.5H, m)， 4.49-4.27 (3H, m), 4.09-3.79 (5H， m)， 3.73- 3.33 (2H, m)， 3.21-2.94 (2H, m)， 2.38-0.98 (15H, m)。
Figure imgf000245_0001
TLC:Rf 0.08 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 1) ;
NMR (CDC13)： § 7.25-7.15 (3H， m), 7.02 (IH, d, J=7.0Hz), 6.90-6.82 (2H, m)，
4.88-4.80 (IH, m), 4.43 (IH, dd, J=14.8, 6.0Hz), 4.31 (IH, dd, J=14.8, 5.6Hz)， 4.01-3.73 (7H， m)， 3.64-3.54 (IH, m)， 3.39-3.27 (1H， m), 3.21-2.89 (3H, m)， 2.20- 1.00 (13H, m)。 実施例 8 (6)
(2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルスルホ 二ルー 2— ( ( 2 R S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィ ルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000246_0001
TLC:Rf 0.32(酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.23 (2Η, d， J=9Hz), 6.85 (2H, d， J=9Hz)， 5.20 (s) and 5.16
(bs) (1H)， 4.97-4.84 (1H， m), 4.42-4.23 (2H， m), 4.02-3.85 (IH, m), 3.84-3.60 (2H, m)， 3.77 (3H， s)， 3.53-3.10 (2H, m), 3.08-2.90 (3H， m), 2.20-1.58 (6H, m)， 1.44 and 1.40 (9H， s), 1.35-1.00 (5H， m)。 実施例 8 (7)
( 2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルスルホ ニル一 2— ( ( 4 R) — 3 _ t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジンー4—ィル カルボニルァミノ） プロパンアミ ド H3C ,0、
丫 丫
CH3 N CH
TLC : Rf 0.61 (塩化メチレン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.96 (IH, brs), 7.67 (IH, brs), 7.25-7.22 (2H, m), 6.84-6.82
(2H, m), 5.02-4.91 (IH, m), 4.62-4.42 (4H， m), 4.30 (IH, dd, J=14.4, 5.0Hz), 4.06- 3.92 (1H， m)， 3.78 (3H， s)， 3.34-3.15 (3H, m), 2.93-2.72 (2H, m), 2.10-1.59 (6H， m)， 1.40 (9H， s)， 1.50-0.85 (5H， m)。 実施例 8 ( 3 )
( 2 R ) 一 N _ ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルスルホ 二ルー 2 - ( 3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボニル ァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000247_0001
( *の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ）
[ a ] D =+1.23 (c 1.31, CHC13)； TLC： Rf 0.63 (塩化メチレン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.23-7.18 (2H， m), 6.86-6.81 (2H， m), 5.16 (IH, br), 4.96-4.84 (IH, m), 4.40-4.23 (2H， m), 4.00-3.82 (1H， m)， 3.80-3.50 (2H， m)， 3.75 (3H, s), 3.50-3.10 (2H, m), 3.09-2.95 (1H， m)， 3.00 (2H, d， J=6.2Hz), 2.17-1.80 (3H, m), 1.80-1.55 (3H， m), 1.39 (9H, s)， 1.42-1.00 (5H， m)。 室掄例 8 (9)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） _ 3—シクロへキシルメチルスルフ ィニル一2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィ ルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000248_0001
TLC:Rf 0.65 (クロ口ホルム ： メタノール =14： 1)；
NMR (CD3OD) ： S 7.23-7.18 (2Η, m), 6.87-6.83 (2H， m), 4.90-4.75 (IH, m),
4.63-4.45 (3H, m), 4.34-4.32 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.41-3.05 (4H， m)， 2.84-2.59 (2H， m), 2.01-1.60 (6H， m), 1.43 and 1.42 (9H， s)， 1.43-1.00 (5H， m)。 実施例 8 (1 0)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルスルホ ニル _ 2— ( 1 - t—ブトキシカルボ二ルピぺリジン一 4—ィルカルボニルァ ミノ） プロパンアミ ド 3 O,
丫 丫
CH3 O
TLC:Rf 0.25 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =2 : 3) ;
NMR (CDC13)： δ 7.28-7.15 (3Η, m)， 6.97 (1H， d, J=6.6Hz), 6.90-6.82 (2H, m), 4.88-4.79 (IH, m)， 4.43 (1H， dd, J=14.2, 5.8Hz)， 4.31 (1H， dd, J=14.2, 5.4Hz), 4.22-4.04 (2H， m), 3.79 (3H， s)， 3.61 (1H， dd, J=15.2, 4.8Hz), 3.30 (IH, dd, J=15.2, 6.6Hz)， 3.16 (1H， dd, J=14.4, 6.6Hz)， 3.06 (1H， dd, J=14.4, 6.2Hz), 2.79-2.66 (2H, m), 2.39-1.00 (25H, m)。
施例 8 (1 1)
( 2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルスルホ 二ルー 2 - (4 - t—ブトキシカルボニルアミ ノシクロへキシルカルボニルァ ミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000249_0001
( t一ブトキシカルボニルアミ ノ基が置換しているシクロへキシル環の相対配 置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 8 (12) の化合物の異性体に相当する。 ）
TLC : Rf 0.17 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =3： 7)；
NMR (CDC13)： δ 7.27-7.15 (3Η, m), 6.97 (IH, d, J=7.0Hz)， 6.90-6.82 (2H， m)，
4.90-4.81 (1H， m), 4.67 (1H， d, J=7.6Hz), 4.43 (1H， dd, J=14.6, 5.8Hz), 4.31 (1H， dd, J=14.6, 6.0Hz), 3.79-3.57 (5H， m), 3.32 (1H， dd, J=15.0, 6.2Hz), 3. 17 (1H， dd, J=14.2, 6.6Hz)， 3.05 (1H， dd, J=14.2, 6.2Hz), 2.34-1.00 (29H, m)。 実施例 8 Q 2 )
( 2 R ) - N - ( 4—メ トキシベンジル） _ 3 —シクロへキシルメチルスルホ 二ルー 2— （4— t一ブトキシカルボニルアミ ノシクロへキシルカルボニルァ ミノ） プロパンアミ ド
H3C 义
Figure imgf000250_0001
( t一ブトキシカルボニルアミノ基が置換しているシクロへキシル環の相対配 置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 8 ( 1 1 ) の化合物の異性体に相当する。 ）
TLC : Rf 0.17 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =3： 7)；
NMR (CDC13)： S 7.28-7.14 (3H, m)， 6.95 (1H， d， J=6.6Hz), 6.89-6.82 (2H， m)， 4.88-4.79 (1H， m), 4.47-4.24 (3H, m), 3.79 (3H, s)， 3.60 (1H， dd, J=15.0, 4.8Hz), 3.50-3.25 (2H, m)， 3.15 (1H， dd, J=14.4, 6.4Hz)， 3.05 (1H， dd, J=14.4, 6.2Hz), 2.18-0.96 (29H, m)。 実施例 9〜実施例 9 (1 6)
実施例 6 (36) 、 実施例 6 (3 9) 、 実施例 6 (40) 、 実施例 6 (4 1) 、 実施例 6 (44) 、 実施例 6 (47) 、 実施例 6 (50) 〜実施例 6 (52) 、 実施例 6 (54) 〜実施例 6 (56) 、 実施例 6 (7 1) 、 実施例 6 (72) 、 実施例 6 (84) および実施例 8 (6) で製造した化合物を、 参考例 4と同様 の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルチオ 2— ( (2 RS) —チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンァ ド ·塩酸塩
Figure imgf000251_0001
HCI
TLC： Rf 0.27 (塩化メチレン ： メタノール =97： 3)；
NMR (CD3OD)： 8 7.22 (2Η, d， J=9Hz), 6.85 (2H, d， J=9Hz), 5.41 and 5.39 (1H， s), 4.55-4.44 (1H， m), 4.36-4.26 (2H， m)， 3.85-3.70 (IH, m)， 3.76 (3H, s)， 3.70-3.52 (1H， m)， 3.40-3.10 (2H, m)， 3.00-2.84 (IH, m), 2.84-2.68 (IH, m)， 2.46-2.38 (2H， m)， 1.90-1.55 (5H， m)， 1.55-1.08 (4H， m)， 1.07-0.77 (2H, m)。 赛旆例 9 (1)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルスルホ ニル一2— ( (2 RS) —チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロノ、。 ンアミ ド '塩酸塩
Figure imgf000252_0001
HCI
TLC： Rf 0.25 (塩化メチレン ： メタノ一ル =97： 3)；
醒 R (CD3OD) δ 7.22 (2Η, d, J=9Hz), 6.86 (2H， d, J=9Hz), 5.44 (s) and 5.37 (1H， s)， 5.03-4.93 (1H， m), 4.42-4.22 (2H， m), 3.84-3.34 (4H， m), 3.77 (3H, s), 3.34-3.12 (2H， m), 3.05 (2H, d, J=6Hz), 2.10-1.83 (3H， m), 1.83-1.58 (3H， m), 1.50-1.00 (5H， m)。 実施例 9 (2)
(2 R) -N- (4—メトキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— （ピペリジンー4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド '塩酸塩
Figure imgf000252_0002
HCI
TLC:Rf 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)；
NMR (DMSOd6) ： δ 9.06-8.90 (1H, br), 8.74-8.52 (2H， m), 8.19 (1H, d,
Figure imgf000253_0001
ο
ζςζ
Λ
Figure imgf000254_0001
(Η ） ） - ζ ■ ^^Λ -^≠Λ( ^^η ^ - ε- ( ー ） -Ν- (Η Ζ)
(s) 6 \m
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'Ηΐ) 6 '(ΖΗΓ£Ϊ '8'S=i 'ΡΡ Ήΐ) 8ん 'Ηΐ) 88 - '(zH S=f 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ£
Ήε) ζυι 'ΗΖ;) βνν '(jq Ήΐ) ςζ-ρ-ς - '(zws=r 'ρ 'ικ) 58 "9 '(zW8=r 01 'ρ Ή3) LVL SiAia) ΉΜ
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ΐΐ'Ο - D L
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、 ¾ 。 呦一南
ΙΟΗ
Figure imgf000254_0004
£I0£0/86df/lDd 9WZ0/66 ΟΛ\
Figure imgf000255_0001
TLC： Rf 0.26 (塩化メチレン ： メタノ一ル =97： 3)；
NMR (CD3OD)： δ 7.27-7.17 (2Η, m), 6.93-6.80 (2H, m), 4.61-4.47 (2H， m), 4.41
(2H， s)， 4.33 (1H， d, J=14Hz), 4.31 (IH, d， J=14Hz), 3.77 (3H, s)， 3.55 (1H， dd, J=12, 7)， 3.22 (1H， dd, J=12, 7Hz)， 2.92 (IH, dd, J=14, 7Hz), 2.80 (1H， dd, J=14, 8Hz)， 2.43 (2H， d, J=6Hz), 1.90-0.80 (11H, m)。 実施例 9 (6)
(2 R) -N- ( ( 1 R) 一 1— (4 - トロフエニル） ェチル） 一3—シク 口へキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) チアゾリジン一 4ーィルカルボ二ル ァミノ） プロパンアミ ド '塩酸塩
Figure imgf000255_0002
TLC:Rf 0.74(メタノール： クロ口ホルム =5： 95)；
NMR (CD3OD)： δ 8.92 (1H， d, J=7.2Hz), 8.21-8.14 (2H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 5.12-4.98 (1H， m)， 4.55 (2H, t, J=7.0Hz), 4.44 (IH, d, J=10.2Hz), 4.38 (IH, d, J= 10.2Hz) 3.51 (1H， dd, J=12.2, 7.4Hz), 3.12 (IH, dd, J= 12.2, 7.0Hz), 2.94 (1H， dd, J=13.6, 6.6Hz), 2.80 (1H， dd, J=13.4, 8.2Hz), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz)， 1.93-0.85 (14H, m)。 実施例 9 (7)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） _3—シ：
2 - ( (4 S) 一チアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンァ
¾nL¾.¾m.
Figure imgf000256_0001
HCI
TLC： Rf 0.44 (塩化メチレン ： メタノール = 19： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.29-7.18 (2Η, m), 6.91-6.81 (2H, m), 4.65-4.51 (2H， m), 4.44 (1H， d, J=llHz), 4.43 (IH, d, J=llHz), 4.32 (2H, m), 3.77 (3H， s), 3.59 (1H， dd, J=12, 8Hz)， 3.38-3.26 (1H， m), 2.97 (1H， dd, J=14, 5Hz), 2.76 (1H， dd, J=14, 9Hz), 2.42 (2H, d， J=7Hz), 1.89-0.80 (11H, m)。 実施例 9 (8)
(2 R) —N— (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド ·
Figure imgf000257_0001
TLC:Rf 0.43 (塩化メチレン ： メタノ一ル =19 : 1) ;
NMR (CD3OD)： 8 8.25-8.15 (2Η, m), 7.62-7.50 (2H， m), 4.63-4.49 (4H, m)， 4.43 (1H， d, J=10Hz), 4.41 (1H， d, J=10Hz), 3.56 (1H， dd, J=12, 7Hz), 3.26 (1H， dd, J=12, 7Hz)， 2.96 (1H， dd, J=13, 7Hz), 2.85 (1H， dd, J=13， 8Hz)， 2.46 (2H, d， J=7Hz), 1.91-0.80 (11H, m)。 荬掄例 9 (9)
(2 R) — N— (4—二トロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 ― ( (2 R S) —チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド . in酸
Figure imgf000257_0002
HCI
TLC:Rf 0.41 (塩化メチレン ： メタノール =19： 1)；
NMR (DMSOd6) ： δ 9.10-8.93 (2Η, m), 8.24-8.14 (2H, m)， 7.62-7.52 (2H, m)，
5.35 and 5.27 (1H， s), 4.58-4.39 (3H, m), 3.72-3.46 (2H, m), 3.28-3.03 (2H， m)， 2.94-2.64 (2H, m), 2.44 (2H， d, J=7Hz), 1.94-0.75 (11H, m)。 9£Z
{ Χ.Λ(-=^ y- - (H ^ ) ) - z-^-^
(ΐ ΐ) 6 m
'HS) 8Ζ/0-8ΓΙ
'Ο" Ή9) θε·ΐ-08·ΐ
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9ξ'ί '(ΖΗ8·8=ί 'Ρ ΉΖ) 8Γ8 '(s 'Ηΐ) 8Γ8 'Η£) 10*6-01 '6 $ ： (9P S^a) ΉΙΛΙΝ
ί (ΐ : 6 = 一 4 ： マ^伞 an 4 ΐε·0 J¾:CTLL
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- £ - ( 、 n — ） -Ν- (Η Ζ)
(0 ΐ) w
€lO£0/86df/XDd 9WZ0/66 Ο
Figure imgf000259_0001
TLC:Rf 0.42 (塩化メチレン ： メタノ一ル =19： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.67-7.60 (2Η, m)， 7.60-7.50 (2H, m), 4.66-4.37 (6H， m), 3.59 (1H， dd, J=12, 8Hz), 3.33-3.21 (1H， m), 3.28 (6H， s)， 2.94 (1H， dd, J=16, 7Hz), 2.84 (1H， dd, J=16, 8Hz), 2.48 (2H， d, J=7Hz), 1.93-0.83 (11H, m)。 実施例 9 (12)
(2 R) -N- (4ージメチルァミノべ — 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( ( 2 R S) 一チアゾリジン一 2 ィルカルボニルァミノ） プロノ、。 ンアミ ド · 2塩酸塩
Figure imgf000259_0002
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン ： メタノール =19： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.68-7.59 (2Η, m)， 7.59-7.51 (2H， m), 5.47 and 5.42 (1H， s)，
4.59-4.43 (3H， m)， 3.92-3.76 (IH, m), 3.72-3.68 (1H， m), 3.39-3.17 (2H， m), 3.29 (6H, m)， 3.07-2.73 (2H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 1.93-0.83 (11H, m)。 8
0Z ί-^^Λί^^^ ^^ - £ - ( く、^ ベ — ） -Ν- (Η Ζ) ) 88Ό ζ\
-00 Ί Ή£) 80'ΐ-ϊε'ΐ ΉΤ) 9 Ί-£ξ '( 'Η£) Ι9·Ι-ΐ^·ΐ '(ui 'Η 6ん ·ΐ-88·ΐ '(ΖΗ9·9 '9ΧΙ=Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) ZVZ '(ΖΗ6·9 '9 ΐ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 9VZ 'ΟΗ ん 'S'£T=f 'PP Ήΐ) 18 '(ΖΗ£'9 ' £ΐ=ί 'PP 'Ηΐ) £6'Ζ '(ΖΗ6'9 'ん ·ΐΙ=ί 'ΡΡ Ήΐ) Ζτ '(?Η ん 'Ζ ΐΐ=ί
'ρρ Ήι) ςςτ ' 'η ) oz -w 'ικ) TS -6S '(^ 'Η ) 68·9-96·9 '(ΖΗΓ乙 =ί
1 Ήΐ) 60·乙 '( 'Ht) 8Γ - 9ε·乙 '(zH.'S=f Ί Ήΐ) ΐ 8 9 ： (αθ¾3) ¾ΜΝ 01
ΙΟΗ
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猶 . 、
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^-^Λ(^ ^ ί^^^η^ ^- £ - ( ^ ^^ ,丁乙ー ） - - (Η Ζ)
(ε I ) 6 i ^
£I0€0/86df/XDd 9WZ0/66 OAV
Figure imgf000261_0001
TLC： Rf 0.30 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 8.81 (IH, d, J=8.1Hz), 8.63 (IH, t, J=7.5Hz), 7.43-7.19 (7H, m), 6.95-6.69 (2H， m), 5.05 (2H, s)， 4.60-4.25 (6H, m), 3.56 (IH, dd, J=12.3, 7.5Hz), 3.21 (1H， dd, J=12.3, 7.2Hz), 2.91 (1H， dd, J=13.8, 6.6Hz)， 2.78 (IH, dd, J=13.8, 7.5Hz)， 2.44 (1H， dd, J=12.6, 6.9Hz), 2.40 (IH, dd, J=12.6, 6.6Hz)， 1.86-
Figure imgf000261_0002
実施例 9 (1 5)
(2 R) — N— (3—ベンジルォキシ一 4ーメ トキシベンジル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( ( 4 R) —チアゾリジン一 4ーィルカルボニルァ ミノ） プロパンアミ ド .塩酸塩
Figure imgf000261_0003
TLC:Rf 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.47-7.26 (m, 5H)， 7.00 (d, J = 1.8 Hz, IH), 6.91 (d, = 8.2 Hz, 1H)， 6.88 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, IH), 5.08 (s， 2H)， 4.60-4.48 (m， 2H), 4.39 (s, 2H)， 4.36 (d, J = 14.8 Hz, IH), 4.23 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.82 (s, 3H), 3.56 (dd, J=12.2, 7.4 Hz, 1H)， 3.22 (dd, J=12.2, 7.0 Hz, 1H)， 2.91 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H)， 2.77 (dd, J = 13.8， 7.8 Hz, IH), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H)， 1.85-1.56 (m， 5H)， 1.54- 0.80 (m, 6H)。 卖施例 9 ( 1 6 )
( 2 R ) — N _ ( 1—フヱニルビペリジン一 4 一ィル） 一 3 - メチルチオ一 2— ( ( 4 R ) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プ 口パンアミ ド · 2塩酸塩
Figure imgf000262_0001
TLC : Rf 0.26 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CD OD)： δ 7.80-7.76 (m, 2H)， 7.65-7.54 (m, 3H)， 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H)，
4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H)， 4.45 (d， J = 9.9 Hz, IH), 4.42 (d, J = 9.9 Hz, IH), 4.20-4.10 (m, IH), 3.87-3.70 (br, 4H)， 3.61 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H)， 3.29 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, IH), 2.95 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H)， 2.83 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H)， 2.57-2.46 (m, 2H)， 2.32-2.14 (m, 4H), 1.90-1.81 (br, 2H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 1H)， 1.36-1.10 (m, 3H), 1.03-0.91 (m, 2H)。 参者例 5
ビス （ （2 R ) - 2 - ( 4ーメ — 2 _ t —ブト キシカルボニルァミノェチル） ジスルフイ ド
Figure imgf000263_0001
ビス （ （2 R ) —カルボキシ一 2— t —ブトキシカルボニルアミノエチル） ジスルフイ ド （5g) 、 4—メ トキシベンジルァミン （3.7ml) および 1—ヒドロ キシベンゾトリアゾ一ル （3.84g) を塩化メチレン （50ml) — DMF (10ml) 混合 溶媒に溶解し、 氷冷下、 EDC-HC1 (5.45g) を加え、 12時間撹拌した。 反応混合 溶液をクロ口ホルムで希釈し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物 をエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 （8.15g) を得た。
TLC : Rf 0.16 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： 8.03 (2H, t, J=6.3Hz), 7.23-7.15 (4H， m), 6.87-6.80 (4H, m)， 5.54
(2H, d, J=9.6Hz), 4.94-4.82 (2H, m), 4.46 (2H， dd, J=14.6, 6.2Hz)， 4.30 (2H, dd， J=14.6, 5.8Hz), 3.78 (6H, s)， 3.04-2.82 (4H， m), 1.26 (18H, s)。 参考例 6
( 2 R ) - N - ( 4—メ トキシベンジル） 一 3—メルカプト一 2 ブトキ シカルボニルァミノプロパンアミ ド H3C
H3C
Figure imgf000264_0001
参考例 5で製造した化合物 （315mg) 、 トリプチルホスフィン （103mg) およ び酢酸 （15滴） をジォキサン （8ml) —水 （2ml) の混合溶媒に溶解し、 3日間、 室温で撹拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル： クロ口ホルム = 1： 19) で精製し、 下記物性値を有 する標題化合物 （242mg) を得た。
TLC： Rf 0.47 (酢酸ェチル： クロロホルム = 1 ： 4)；
NMR (CDC13)： δ 7.24-7.16 (2Η, m), 6.90-6.82 (2H, m), 6.70-6.51 (1H， m)， 5.41
(1H, d, J=7.6Hz), 4.49-4.29 (3H, m)， 3.80 (3H, s)， 3. 14 (1H， ddd, J=14.0, 7.8， 4.4Hz), 2.73 (1H, ddd, J=14.0, 10.2, 5.8Hz), 1.59-1.50 (1H， m), 1.43 (9H， s)。
麵 Ί 0
( 2 R ) — N— （4—メ トキシベンジル） 一 3 — (テトラヒ ドロピラン一 2 ィル） メチルチオ一 2— t —ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000264_0002
参考例 6で製造した化合物 （103mg) 、 2 - (プロモメチル） テトラヒドロピ ラン （0.05ml) 、 炭酸カリウム （168mg) の DMF (5ml) 溶液を脱気後、 15時間 室温で撹拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物を 1N—塩酸で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン =1 :6)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物 (68mg) を得た。
TLC:Rf 0.40 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =に 4)；
NMR (CDC13)： δ 7.28-7.20 (2Η, m)， 7.09-6.95 (IH, m)， 6.90-6.82 (2H, m), 5.88-
5.78 (1H， m)， 4.42-4.38 (2H, m), 4.32-4.20 (1H， m), 3.96-3.76 (4H, m), 3.52-3.18 (2H, m)， 3.13-3.01 (1H， m), 2.84-2.51 (3H, m), 1.88-1.74 (IH, m), 1.65-1.08 (14H, m)。 鍾例 1 0 (1) 〜実施例 10 (1 1)
参考例 6で製造した化合物を、 実施例 1 0と同様の目的の操作に付すことに より、 以下の本発明化合物を得た。 m 10 (1)
(2 R) 一 N— （4—メ トキシベンジル） 一 3— （ビシクロ [2. 2 1 ] へ プタン一 2—ィルメチルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボニルアミノ アミ ド
Figure imgf000265_0001
TLC:Rf 0.81 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =1： 4)；
NMR (CDCl )： δ 7.25-7.18 (2Η, m), 6.90-6.82 (2H， m), 6.68-6.58 (1H， m), 5.35 (1H， d, J=6.6Hz), 4.40 (2H, d， J=6.0Hz), 4.29-4.19 (1H， m), 3.80 (3H， s)， 3.05-2.94 (IH, m)， 2.90-2.78 (IH, m)， 2.65-2.25 (2H, m), 2.24-0.60 (20H, m)。 淪例〗 0 (2)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3— （4—メ トキシシクロへキシ ルメチルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000266_0001
(メ トキシ基が置換しているシクロへキシル環の相対配置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 1 0 (3) の化合物の異性体に相当 する。 ）
低極性体
TLC:Rf 0.41 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =に 4)；
N R (CDC1 ： δ 7.25-7.17 (2H， m), 6.89-6.82 (2H， m), 6.62 (IH, t, J=5.4Hz), 5.34 (IH, d, J=7.2Hz), 4.39 (2H， d, J=5.8Hz), 4.28-4.18 (1H， m)， 3.79 (3H， s)， 3.44- 3.37 (IH, m), 3.29 (3H, s), 2.99 (IH, dd, J=14.0, 6.OHz), 2.82 (IH, dd, J=14.0, 7.0Hz), 2.53-2.37 (2H， m), 1.94-1.80 (2H, m), 1.68-1.20 (16H, m)。 実漏 1 0 (3)
(2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一3— (4—メ トキシシクロへキシ
- 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド
Figure imgf000267_0001
(メ トキシ基が置換しているシクロへキシル環の相対配置は決定していないが、 単一物である。 なお、 この化合物は実施例 1 0 (2) の化合物の異性体に相当 する。 ）
高極性体
TLC： Rf 0.38 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =1： 4)；
NMR (CDC13)： S 7.25-7.17 (2H, m)， 6.89-6.82 (2H, m)， 6.62 (IH, t, J=5.0Hz),
5.34 (IH, d, J=7.8Hz), 4.39 (2H, d， J=5.8Hz)， 4.28-4.18 (1H， m), 3.80 (3H, s)， 3.34 (3H, s)， 3.14-2.93 (2H, m), 2.83 (1H， dd, J=13.8, 6.6Hz), 2.47 (IH, dd, J=12.8, 7.0Hz), 2.40 (IH, dd, J=12.8, 6.8Hz)， 2.13-1.98 (2H, m), 1.85-1.81 (2H, m), 1.54- 0.84 (14H, m)。 実淪例 1 0 (4)
(2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一3— （1—メチルビペリジン
— 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000267_0002
TLC:Rf 0.45 (メタノール： クロ口ホルム = 9) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.27-7.13 (2.5Η, m), 6.89-6.74 (2.5H, m), 6.05 (0.5H, d, J=6.8Hz), 5.69 (0.5H, d， J=7.0Hz), 4.49-4.15 (3H， m), 3.80 (3H, s), 3.15-1.18 (25H,
実旆.例 10 (5)
(2 R) 一 N— (4—メ トキシベンジル） 一3— (ピリジン一 4—ィルメチル チォ） _ 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000268_0001
TLC:Rf 0.12 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =1 : 4) ;
NMR (CDC13)： δ 8.54-8.51 (2Η, m), 7.27-7.17 (4H， m), 6.89-6.82 (2H, m)， 6.58 (IH, t, J=5.4Hz), 5.30 (IH, d, J=7.6Hz), 4.39 (2H， d, J=5.4Hz), 4.32-4.22 (IH, m), 3.79 (3H, s)， 3.70 (1H， d, J=13.8Hz), 3.62 (1H， d, J=13.8Hz), 2.89 (1H， dd, J=14.0， 5.6Hz), 2.76 (1H， dd, J=14.0, 6.6Hz)， 1.43 (9H, s)。 実施例 10 (6)
(2 R) —N— （4ーメ トキシベンジル） 一3— (キノリン一 2—ィルメチル チォ） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド L9Z
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εΐθεθ/86ΛΓ/Χ3<Ι 9WZ0/66 OAV 荬旆例 1 0 (8)
(2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一3 ( ( 1 R, 4 R， 5 R) —ビ シクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン一 5— — 2— t—ブ トキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000270_0001
TLC:Rf 0.25 (酢酸ェチル： クロ口ホルム =1： 19)；
NMR (CDC13)： δ 7.27-7.16 (2Η, m)， 6.92-6.82 (2H, m), 6.67-6.55 (1H， m), 6.17
(IH, dd, J=6, 3Hz), 5.92 (IH, dd, J=6, 3Hz), 5.33 (IH, d, J=7Hz), 4.39 (2H, d, J=6Hz), 4.29-4.16 (IH, m)， 3.81 (3H, s), 2.98 (1H， dd, J=14， 6Hz)， 2.91-2.75 (3H, m)， 2.38-2.14 (3H, m), 1.98-1.82 (IH, m), 1.55-1.38 (IH, m), 1.45 (9H, s)， 1.29- 1.21 (1H， m)， 0.63-0.52 (IH, m)。 例 1 0 ( 9 )
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3— （ （1 S， 4 S， 5 S) —ビ シクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2 _ェン一 5—ィルメチルチオ） 一 2— t—ブ トキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000271_0001
TLC:Rf 0.38 (酢酸ェチル：へキサン- 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.27-7.17 (2Η, m)， 6.93-6.81 (2H, m)， 6.70-6.55 (IH, m), 6.16
(1H， dd, J=6, 3Hz), 5.94 (1H， dd, J=6, 3Hz), 5.33 (IH, d, J=7Hz), 4.39 (2H, d， J=6Hz), 4.29-4.15 (1H， m)， 3.81 (3H， s)， 2.96 (IH, dd, J=14, 6Hz)， 2.92-2.74 (3H， m), 2.37-2.13 (3H, m), 1.97-1.82 (1H， m), 1.55-1.38 (1H， m)， 1.44 (9H, s)， 1.29- 1.20 (1H， m)， 0.63-0.51 (IH, m)。 施例 1 0 (1 0)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3 ( ( 1 S， 2 R， 4 R) —ビ シクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィルメ 一 2— t—ブトキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000271_0002
TLC： Rf 0.48 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.27-7.17 (2Η, m)， 6.93-6.83 (2H, m), 6.71-6.57 (1H， m)， 5.35
(1H， d， J=7Hz)， 4.40 (2H, d, J=6Hz), 4.32-4.19 (1H， m)， 3.81 (3H, s), 2.99 (1H， dd, J=14, 6Hz)， 2.86 (IH, dd, J=14, 7Hz)， 2.58 (1H， dd, J=12, 8Hz), 2.55 (1H， dd, J=12, 27〇
プヾ V
Figure imgf000272_0001
( ()),P,,,.59 s T 5 6二.01IH 14H d 2HZ m0 ) () () (, (,,, 8H m 70.65HZ22.3UIH m 14H m1IH m-
Figure imgf000273_0001
( 2 S ) _ 3 —カルボキシ一 2— t —ブトキシカルボニルァミノ プロパン 酸 · 4—メ トキシベンジルエステル · ジシクロへキシルアミン塩 （1350mg) 、 N—メチルモルホリン （0.32ml) のテトラヒドロフラン （6ml) 溶液に、 氷冷下 でクロロギ酸イソブチル （0.35ml) を滴下し、 45 分間撹拌した。 反応混合溶液 をセライ トでろ過し、 ろ液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム （229mg) を加え、 メタノール （1.2ml) を 1時間かけて滴下した。 反応混合溶液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ； 2) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （180mg) を得た。
TLC： Rf 0.42 (メタノール： クロ口ホルム = 1： 9)；
NMR (CDC13)： δ 7.30 (2Η, d， J=8.7Hz), 6.89 (2H, d， J=8.7Hz), 5.38 (1H， brd,
J=8.4Hz), 5.13 (2H, s), 4.55-4.43 (1H， m)， 3.82 (3H， s)， 3.75-3.55 (2H, m), 3.24- 3.05 (1H， m), 2.23-2.06 (1H， m)， 1.69-1.56 (1H， m)。 参考例 8
( 2 S ) — 3 —ホルミル一 2 t —ブトキシカルボニルァミノプロパン酸 ' 4 —メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000274_0001
参考例 7で製造した化合物 （162mg) およびトリェチルァミン （0.40ml) を塩 化メチレン （4ml) —ジメチルスルホキシド （4ml) の混合溶媒に溶解し、 氷冷 下、 三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 （228mg) を力 tlえ、 室温まで昇温した。 反応混合 溶液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1N塩酸、水および飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた標題 化合物 （180mg) は精製せずに次の反応に用いた。 rn m 1 1
( 2 S ) —4 —シクロペンチルァミノ一 2 ブトキシカルボニルァミノブ タン酸 ' 4ーメ
Figure imgf000274_0002
参考例 8で製造した化合物 （180mg) 、 シクロペンチルァミン （0.10ml) およ ぴ酢酸 （0.04ml) のメタノール （5ml) 溶液に、 氷冷下で水素化シァノホウ素ナ トリウム （74mg) を加え、 氷冷下で 6.5時間撹拌し、 室温で 12時間撹拌した。 反応混合溶液を水で希釈し、 メ タノールを減圧下で除去し、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン = 1 : 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （35mg) を 得た。
TLC : Rf 0.17 (メタノール： クロ口ホルム = 9)；
NMR (CD3OD)： δ 7.31 (2Η, d, J=8.4Hz), 6.89 (2H， d, J=8.4Hz), 5. 17 (1H， d，
J=11.8Hz), 5.04 (1H， d， J=11.8Hz), 4.26-4. 14 (IH, m), 3.78 (3H， s)， 3.27-3.12 (IH, m), 2.77 (2H, t, J=6.2H z)， 2.12-1.49 (10H, m), 1.42 (9H， s)。 測 1 2
( 2 S ) 一 N— （4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルスルホニルァ ミノ _ 2 _ t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド
Figure imgf000275_0001
( 2 S ) - N - ( 4—メ トキシベンジル） 一 3—ァミノ一 2— t一ブトキシ 力ルボニルァミノプロパンアミ ド （98mg) をピリジン （3ml) —塩化メチレン (5ml) の混合溶媒に溶解し、 氷冷下でシクロへキシルスルホニルクロリ ド (I66mg) を加え、 ジメチルァミノピリジン （3mg) を加え、 1 時間攬拌した。 反応混合溶液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1N塩酸、水およ ぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ：へキサン =1 ： 2) で精 製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （25mg) を得た。 TLC : f 0.43 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.22-7.14 (2H， m), 7. 12-7.00 (1H, m), 6.89-6.81 (2H, m), 5.75
(1H, d, J=7.2Hz), 5.34-5.20 (1H, m), 4.46-4.21 (3H， m)， 3.79 (3H， s)， 3.60 (1H, dt, J=14.0, 4.8Hz), 3.38 (1H, ddd, J=14.0, 8.6， 4.2Hz) , 2.97-2.82 (1H， m), 2.24-1.08
参考例 9
( 2 R ) — 2— t —ブトキシカルボニルァミノ一 2— ( 4—メ トキシベンジル 力ルバモイル） エタンスルホン酸ナトリウム
Figure imgf000276_0001
( 2 R ) — 2— t一ブトキシカルボニルァミ ノ一 2—カルボキシエタンスル ホン酸ナトリゥム （893mg)および p—二トロフヱノール（470mg)の DMF (15ml) 溶液に氷冷下で、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （823mg) を加え、 30 分間 攪拌した。反応混合溶液を 5°Cで 4日間放置した。反応混合溶液に酢酸を加えて 過剰のジシクロへキシルカルボジイミ ドを処理し、 ろ過を行なった。 ろ液を濃 縮した。 残留物の DMF (10ml) 溶液に、 氷冷下で 4ーメ トキシベンジルァミン (0.40ml) を力！]え、 2時間撹拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物を水で希 釈した。 水層を酢酸ェチルで洗浄後、 水層の溶媒を減圧下留去し、 下記物性値 を有する本発明化合物 （6i0mg) を得た。
TLC : Rf 0.33 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.24-7. 18 (2Η, m), 6.87-6.81 (2H， m)， 4.42-4.21 (3H， m), 3.75 (3H， s), 3.22-3.16 (2H, m), 1.41 (9H， s)。 実施例 1 3
( 2 R ) - N - ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルスルファモイ ル一 2― tーブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000277_0001
トリフヱニルホスフィン （127mg) の塩化メチレン （1ml) 溶液に氷冷下、 ス ルフリルクロリ ド （0.045ml) を滴下し、 室温まで昇温しながら撹拌した。 反応 混合溶液に参考例 9で製造した化合物 （lOOmg) の塩化メチレン （2ml) 溶液を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合溶液にシクロへキシルァミン （0. 14ml) およびトリェチルァミン （0.17ml) の混合物を加え、 1時間撹拌した。 反応混合 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽 出液を 1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： へキサン = 1 : 2) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （15mg) を得た。 TLC： Rf 0.56 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.24-7.15 (2Η, m), 6.90-6.81 (3H， m)， 5.72 (1H， d, J=8.4Hz),
4.75 (1H， d, J=7.4Hz), 4.69-4.60 (1H， m), 4.43 (1H， dd, J=14.0, 5.4Hz), 4.33 (1H， dd, J=14.0, 5.8Hz)， 3.79 (3H, s)， 3.60 (IH, dd, J=15.0, 6.2Hz), 3.50 (IH, dd, J=15.0, 4.8Hz)， 3.38-3.19 (1H， m), 2.04-1.08 (19H, m)。 実施例 1 3 ( 1 )
( 2 R ) - N - ( 4—メ トキシベンジル） (ピペリジン一 1—ィルスル ( 2 R ) — N— ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 — (ピペリジン一 1 —ィルスル ホニル） — 2— t —ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド
Figure imgf000278_0001
参考例 9で製造した化合物を、 実施例 1 3と同様の目的の操作に付すことに より、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.41 (酢酸ェチル ：へキサン = 1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.25-7.17 (2Η, m), 6.89-6.82 (3H, m), 5.64 (IH, d, J=7.4Hz),
4.61-4.51 (IH, m), 4.45 (1H， dd, J=15.0, 6.2Hz)， 4.35 (IH, dd, J=15.0, 5.4Hz)， 3.79 (3H， s), 3.54 (1H， dd, J=13.2, 5.8Hz), 3.39 (IH, dd, J=13.2, 5.4Hz), 3.26-3.21 (4H， m), 1.75-1.50 (6H， m), 1.44 (9H， s)。 実施例 1 4
( 2 S ) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2 ( N—ベンジル一 N t—ブトキシカルボニルァミノ） プロパン酸 ' 4ーメ
Figure imgf000278_0002
実施例 2 ( 4 ) で製造された化合物 （122mg) の DMF (3ml) 溶液に、 氷冷下 で水素化ナトリウム （60%、 13mg) を力 Πえ、 0°Cで 30分間攪拌した。 反応混合 溶液にベンジルブロミ ド （37 1 ) を力 [1え、 0°Cで 3時間撹拌した。 反応混合溶 液に 1N塩酸を加えて希酸性にした後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン = 1 : 8) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （52mg) を得た。
TLC : Rf 0.44 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 4)；
NMR (CDC13)： δ 7.34-7. 14 (7Η, m), 6.89-6.82 (2H， m), 5.10-4.25 (6H, m), 3.81 (3H， s)， 3.25-3.03 (1H， m)， 2.72-2.46 (1H, m), 1.84-1.22 (19H, m)。 実施例 1 5
( 2 S ) - 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2—ベンジルアミノプロパ ン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル
Figure imgf000279_0001
実施例 1 4で製造した化合物 (I 15mg) のェ—テル （0.5ml) 溶液に p—トル エンスルホン酸 ' 1水和物 （42mg) を力!]え、 室温で 19時間撹拌した。 反応混合 溶液をエーテルで洗浄した。 得られた結晶を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （89mg) を得た。
TLC : Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)； NMR (CDCI3)： δ 7.34-7.22 (7H, m), 6.93-6.85 (2H， m), 5. 11 (2H, s)， 4.80-4.66 (1H， m)， 3.85 (1H， d, J=12.8Hz)， 3.81 (3H, s)， 3.69 (IH, d, J=12.8Hz)， 3.68 (1H， dd, J=6.8, 6.2Hz)， 2.73 (1H， dd, J=15.8, 6.2Hz)， 2.63 (1H， dd, J=15.8, 6.8Hz)， 1.95 (IH, br. s)， 1.84-1.19 (10H, m)。
実施例 1 6
( 2 R ) - N - ( 4—フエノキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ - 2 - ( ( 4 R ) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
Figure imgf000280_0001
実施例 9 ( 1 3 ) で製造した化合物 （107mg) の酢酸ェチル （10ml) 溶液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5ml) および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （96mg) を 得た。
TLC : Rf 0.39 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： 8 7.88 (d， J = 7.5 Hz, IH), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H)，
7.14-7.08 (m, IH), 7.02-6.94 (m, 4H), 6.84-6.80 (m, IH), 4.49-4.36 (m, 3H), 4.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 4.19-4.15 (m, IH), 4.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 3.42 (dd, J = 11. 1, 4.2 Hz, 1H)， 3.10 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, IH), 2.93 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 2H), 2.83 (dd, J =13.8, 7.2 Hz, m), 2.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.51-1 .36 (m， 1H)， 1.29-1.05 (3H, m), 0.98-0.85 (m, 2H)。 龍例 1 6 (1)
(2 R) 一 N— (1—フエニルピペリジンー4一ィル） 一3—シクロへキシル メチルチオ一 2— ( (4 R) 一チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プ 口パンアミ ド
Figure imgf000281_0001
実施例 9 (1 6) で製造した化合物を実施例 1 6と同様の目的の操作に付す ことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.26 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.86 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.29-7.23 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H),
6.88-6.83 (m, 1H)， 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 4.37 (dd, J = 14.1， 7.5 Hz, IH), 4.27 (d， J= 9.9 Hz, 1H)， 4.18 (dd, J = 7.8, 4.2Hz, IH), 4.05 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 4.00-3.88 (m, IH), 3.63-3.51 (m， 2H), 3.43 (dd, J = 11.1， 4.2 Hz, IH), 3.12(dd, J= 11.1， 7.8 Hz, 1H)， 2.95-2.86 (m, 3H)， 2.79 (dd, J = 13.8， 7.5 Hz, IH), 2.48 (d， J = 6.9 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m， 2H)， 1.84-1.39 (m, 8H)， 1.31-1.06 (m, 3H), 1.00-0.87 (m， 2H)。 審掄例〗 7〜卖 例 1 7 (1 6)
実施例 6 (36) 、 実施例 6 (44) 、 実施例 6 (49) 、 実施例 6 (60) . 実施例 6 (6 1 ) 、 実施例 6 (69) 、 実施例 6 (74) 〜実施例 6 (83 ) および実施例 6 (86) で製造した化合物を、 実施例 9→実施例 1 6と同様の 目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 m 1 Z
(2 R) — N— （4—メ トキシベンジル） _ 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (2 R S ) —チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ K
Figure imgf000282_0001
TLC： Rf 0.45 (塩化メチレン ： メタノール =19： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.27-7.17 (2Η, m), 6.92-6.82 (2H, m), 5.01 and 4.98 (1H， s),
4.49 and 4.48 (IH, t, J=7Hz), 4.34 (IH, d， J=15Hz), 4.28 (1H， d， J=15Hz), 3.77 (3H, s), 3.48-3.02 (2H, m), 3.00-2.71 (4H， m), 2.41 and 2.39 (2H， d， J=7Hz), 1.90-0.78 (11H, m)。 例 1 7 (1)
(2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000283_0001
TLC:Rf 0.59 (塩化メチレン ： メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.87 (IH, d, J=8Hz), 7.25-7.18 (2H, m)， 6.90-6.83 (2H, m)， 6.78-6.70 (IH, m), 4.48-4.31 (3H， m), 4.30-4.21 (1H， m)， 4.20-4.12 (1H， m), 4.10- 4.00 (IH, m), 3.80 (3H, s)， 3.41 (IH, dd, J=ll, 4Hz)， 3.10(1H, dd, J=ll， 8Hz)， 2.92 (IH, dd, J=14， 6Hz)， 2.83 (1H， dd, J=14, 7Hz), 2.50-2.38 (1H， b), 2.44 (2H, d, J=7Hz), 1.85-1.55 (5H, m), 1.50-1.35 (IH, m), 1.31-1.03 (3H， m)， 0.98-0.84 (2H, m)。 実施例 1 7 (2)
(2 R) — N_ (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - (2—ァミノチアゾ一ル一4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000283_0002
TLC:Rf 0.30 (塩化メチレン ： メタノール =19： 1)；
(CDCl3+3drops of CD3OD)： δ 7.33 (IH, s), 7.27-7.17 (2H, m), 6.90-6.80 (2H, m),
4.64 (1H， t, J=6Hz), 4.41 (1H， d, J=15Hz)， 4.35 (1H， d, J=15Hz), 3.80 (3H， s), 3.08- 2.84 (2H， m), 2.44 (2H, d, J=7Hz), 1.87-0.78 (11H, m)。 室淪例 1 7 (3)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチオ 2 - (チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000284_0001
(*の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ）
[ ] D=-71.7 (c 0.21, CHC13)；
TLC:Rf 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 2)；
N R (CDC13)： δ 7.65 (1H， d， J=7.4Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 6.86 (2H， d, J=8.8Hz), 6.80-6.73 (1H， br), 4.99 (1H， s), 4.50-4.38 (3H， m), 3.80 (3H, s)， 3.51- 3.40 (1H, m), 3.15-2.94 (3H, m), 2.88-2.75 (2H, m), 2.44 (2H, d, J=7.0Hz)， 1.83- 1.30 (6H， m), 1.28-0.78 (5H， m)。 例 1 7 (4)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - (チアゾリジン _ 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000284_0002
( *の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ）
[ ] D =+51.5 (c 0.19, CHC13)；
TLC : Rf 0.16 (へキサン ：酢酸ェチル =に 2)；
NMR (CDC13) ： δ 7.69 (IH, d, J=7.0Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 6.86 (2H， d,
J=8.8Hz), 6.81-6.69 (1H， br), 5.01 (IH, s), 4.51-4.37 (3H, m), 3.80 (3H, s)， 3.52- 3.39 (1H， m), 3.08-2.91 (3H， m), 2.89-2.73 (2H， m), 2.53-2.40 (2H, m)， 1.83-1.37 (6H， m)， 1.34-0.79 (5H， m)。 1 1 ( 5 )
( 2 R ) — N— ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ一 2— ( ( 2 R S , 4 R ) —2— ( 2—メチルプロピル） チアゾリジンー4—ィ ルカルポニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000285_0001
TLC : Rf 0.41 (メタノ一ル：塩化メチレン = 1： 19)；
NMR (CD3OD) ： δ 7.25-7.18 (2Η, m), 6.89-6.82 (2H, m), 4.61-4.46 (2H, m)，
4.39-4.24 (2H， m), 4.39-4.24 (m) and 3.84 (t, J=8Hz) (1H)， 3.76 (3H, s), 3.39 (dd, J=10, 3Hz) and 3.19 (dd, J=10， 8Hz) (IH), 3.09 (dd, J=10, 8Hz) and 2.99-2.90 (m) (1H)， 2.90-2.76 (2H, m), 2.38 and 2.41 (2H， d， J=6Hz), 1.90-1.55 (8H， m)， 1.49- 1.33 (IH, m), 1.33-1.06 (3H, m)， 1.06-0.83 (8H， m)。
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TLC:Rf 0.55 (メタノ一ル： クロ口ホルム =1： 19)；
NMR (CDC13)： δ 7.85 (d， J = 8.7 Hz, IH), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 5.12-5.04 (m, IH), 4.27 (d, J = 9.9 Hz, IH), 4.15 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, IH), 4.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 3.89-3.74 (m, 4H)， 3.44 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H)， 3.32-3.09 (m, 5H), 2.91 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H)， 2.76 (dd, J=13.5, 6.3 Hz, 1H)， 2.54-2.34 (m, 3H)， 1.86-1.60 (m, 5H)， 1.50-1.35 (m, IH), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.02-0.84 (m, 2H)。 実施例 1 7 (8)
(2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (3 RS) —チオモルホリン一 3—ィルカルボニルァミ ノ） プロパンァ ミ ド、
Figure imgf000287_0002
TLC:Rf 0.31 and 0.27 (塩化メチレン ： メタノール =19： 1)；
NMR (CD3OD) ： S 7.26-7.18 (m, 2H)， 6.88-6.83 (m, 2H), 4.54-4.46 (m, IH),
4.38-4.24 (m, 2H), 3.76 (s， 3H)， 3.60-3.52 (m， 1H)， 3.36-3.28 (m, 1H)， 3.02-2.60 (m, Λ t
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TLC : Rf 0.18 (メタノ一ル： クロ口ホルム = 1： 19)；
NMR (CDC13)： S 8.94-8.82 (m, 1H)， 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 8.05-8.00 (m， 2H)，
7.42-7.35 (m, 2H)， 7.21-7.16 (m, IH), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.86 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 4.64-4.57 (m, IH), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, IH), 4.29 -4.26 (m, IH), 4.07 (d, J = 9.9 Hz, IH), 3.48 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H)， 3.14 (dd, J = 10.8, 8.1, 1H)， 3.00 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H)， 2.92 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H)， 2.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.54-1.39 (m, IH), 1.32-1.04 (m, 3H), 1.01-0.84 (m, 2H)。 実施例 1 7 ( 1 1 )
( 2 R ) — N— （4ーメ トキシベンジル） _ 3 —シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( ( 2 R S ) ーチオモルホリン一 2—ィルカルボニルァミ ノ） プロパンァ ミ ト'
Figure imgf000289_0002
TLC： Rf 0.46 and 0.41 (塩化メチレン ： メタノール =9： 1) υιο£ο/86/1 ΪΖΟ/66 ο ·
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Figure imgf000291_0001
TLC : Rf 0.41 (メタノ一ル： クロ口ホルム = 1： 19)；
NMR (CDC13)： δ 8.09 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.87 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.64 (dd, J =
8.4, 2.4 Hz, IH), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.20 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, IH), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.94 (t, J = 6.0 Hz, IH), 6.87 (d, J = 8. 4 Hz, 1H)， 4.43 (dd, J = 13.8, 7.2, IH), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 4.27 (d, J = 9.9 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H)， 4.04 (d, J = 9.9 Hz, IH), 3.42 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H)， 3.10 (dd, J = 11. 1， 7.8 Hz, 1H)， 2.92 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H)， 2.82 (dd, J = 13.8， 7.2 Hz, IH), 2.43 (d, J = 9.3 hz， 2H), 1.86-1.58 (m， 5H)， 1.48-1.35 (m, 1H)， 1.30-1.04 (m， 3H)， 0.98-0.82 (m, 2H)。 ま薩 1 7 ( Ί 4 )
( 2 R ) 一 N— （4 (モルホリン一 4 _ィル） ベンジル） 一 3—シクロへキ シルメチルチオ一 2 ( ( 4 R ) —チアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000291_0002
TLC : Rf 0.46 (メタノ一ル： クロ口ホルム = 1 ： 19)；
NMR (CDCh)： δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.21-7.16 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H)， 6.71 (t, J = 5.1 Hz, IH), 4.44 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H)， 4.40 (dd, J= 14.7, 5.7 Hz, 1H)， 4.34 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, IH), 4.26 (d , J = 9.9Hz, IH), 4.14 (dd, J = 7.5, 3.9 Hz, IH), 4.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 3.87-3.84 (m， 4H)， 3.40 (dd, J = 11.1， 4.2 Hz, 1H)， 3.16-3.12 (m， 4H)， 3.09 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H)， 2.92 (dd, J = 13.8， 6.3 Hz, 1H)， 2.82 (dd, J = 13.8， 7.2 Hz, 1H)， 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H)， 1.85-1.58 (m, 5H), 1.51- 1.35 (m, IH), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。 ま删 1 7 (1 5)
(2 R) — N— (4—フエノキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ —2— ( (4 R S) — 1， 3—ペルヒドロチアジン一 4—ィルカルボニルアミ ノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000292_0001
TLC:Rf 0.39 and 0.30 (塩化メチレン ： メタノ一ル =19： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.68-7.56 (m, IH), 7.38-7.29 (m, 2H)， 7.29-7.20 (m， 2H), 7.14-
7.07 (m, IH), 7.05-6.90 (m, 4H), 6.87-6.82 (m, 1H)， 4.54-4.34 (m， 3H)， 4.18-4.00 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H)， 3.00-2.74 (m, 4H)， 2.50-2.43 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, IH), 1.86-1.35 (m, 8H)， 1.31-1.03 (m, 3H), 1.03-0.83 (m, 2H)。
1 7 (1 6)
(2 R) — N— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル） 一 3—シクロへキシルメ チルチオ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロ パンアミ ド
Figure imgf000293_0001
TLC:Rf 0.24(クロ口ホルム ： メタノール =9 : 1) ;
NMR (CD3OD)： § 4.46-4.39 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H)， 3.23
(dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H)， 3.03 (dd, J = 10.2， 7.2 Hz, 1H)， 2.93-2.70 (m, 4H)， 2.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s， 3H), 2.22-2.06 (m, 2H)， 1.94-1.10 (m, 13H), 1.03-0.82
実施例 1 8
(2 R) — N— ( ( 1 R) - 1 - (4一二トロフヱニル） ェチル） 一3—シク 口へキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) - 3 - (2—メチルプロピルカルボ二 ル） チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000293_0002
実施例 9 (6) で製造した化合物 （98mg) およびトリェチルァミン （0.06ml) の塩化メチレン （3ml) 溶液に、 氷冷下、 イソバレリルクロリ ド （0.025ml) を加 え、 1時間撹拌した。 反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： へキサン =1：2) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （81mg) を得た。
TLC： Rf 0.48 (酢酸ェチル：へキサン-に 1)；
NMR (CDC13) : 8.16 (2H, d， J=8.8Hz), 7.56 (2H, d， J=8.8Hz), 7.45 (1H， d， J=7.6Hz), 6.95 (IH, d, J=8.2Hz), 5.20-5.06 (IH, m), 4.87 (1H， t, J=5.6Hz), 4.66- 4.56 (3H， m) 3.33 (2H, d, J=5.6Hz), 3.23 (1H， dd, J=13.8, 4.0Hz), 2.75 (IH, dd, J=13.8， 5.8Hz)， 2.34 (2H， d， J=7.0Hz), 2.24-2.01 (3H, m), 1.72-0.60 (20H， m)。
1 8 (1) 〜実施例 1 8 (5)
実施例 1 6、 実施例 1 7および実施例 1 7 ( 1) で製造したィ匕合物を実施例 1 8と同様の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 荬掄例 1 8 (1)
(2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (2 R S ) ー3—ァセチルチアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000294_0001
TLC： Rf 0.40 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.46 (IH, t, J=6.2Hz), 7.27-7.21 (2H, m)， 6.89-6.77 (3H, m), 5.49-5.29 (1H， m), 4.62-4.34 (3H， m), 4.06-3.94 (1H， m), 3.88-3.72 (4H， m), 3.64- 3.00 (3H, m), 2.85-2.74 (1H， m), 2.49-2.27 (2H, m)， 2.18-2.03 (3H， m), 1.85-0.74 (11H, m)0 ま ΐ 8 (2
(2 R) — N— (4—フヱノキシベンジル) 3ーシクロへキシルメチルチオ - 2 - ( (4 R) — 3—メ トキシカルボ二 リジン _ 4ーィルカルボ二 ルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000295_0001
TLC:Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.37-6.93 (m, 11H)， 4.73-4.32 (m, 6H)， 3.67 (s， 3H), 3.32 (dd,
J = 12.0, 3.9 Hz, IH), 3.28 (dd, J = 12.0， 6.9 Hz, IH), 3.23-3.01 (br, 1H)， 2.82 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H)， 2.48-2.34 (m, 2H), 1.82-1.52 (m, 5H)， 1.49-1.04 (m, 4H), 0.96- 0.81 (m， 2H)o
( 2 R) — N_ (4—フエノキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ - 2 - ( (4 R) 一 3— （2—メチルプロポキシカルボニル） チアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000296_0001
TLC : Rf 0.32 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.37-6.92 (m, 11H), 4.73-4.29 (m, 6H), 3.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.32 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H)， 3.29 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H)， 3.24-3. 17 (br, 1H)， 2.81 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, IH), 2.44-2.32 (m, 2H)， 1.99-1.54 (m, 6H), 1.49-1.04 (m, 4H)， 0.95-0.86 (m， 8H)。 施例 1 8 ( 4 )
( 2 R ) — N— ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( ( 4 R ) —3—メ トキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニル ァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000296_0002
TLC : Rf 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル = 1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.22 (d， J - 8.7 Hz, 2H), 7. 10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 4.72-4.24 (m, 6H), 3.79 (s， 3H)， 3.65 (brs， 3H), 3.31 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H)， 3.26 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, IH), 3.18-3.00 (br, IH), 2.81 (dd, J = 13.8， 6.6 Hz, IH), 2.46-2.32 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 5H)， 1.48-1.04 (m, 4H)， 0.94-0.80 (m, 2H)C 施例 1 8 (5)
(2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (4 R) —3— (2—メチルプロポキシカルボニル） チアゾリジン一 4 —ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000297_0001
TLC:Rf 0.17 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 6.84 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 4.72-4.21 (m, 6H)， 3.78 (s， 5H)， 3.31 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H)， 3.28 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, IH), 3.25-3.17 (br, IH), 2.80 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H)， 2.45- 2.30 (m, 2H), 1.94-1.62 (m, 6H)， 1.47-1.04 (m, 4H)， 0.98-0.80 (br, 8H)。 掄例〗 9〜 掄例〗 9 ( )
実施例 2 (9 9) で製造した化合物を参考例 4→実施例 5—実施例 1 7と同 様の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。
なお、 実施例 1 9の化合物を製造するに際して、 （一） 一3— t—ブトキシ カルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボン酸を用いた。
実施例 1 9 ( 1) の化合物を製造するに際して、 （+ ) _3— t—ブトキシ カルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボン酸を用いた。 掄例 1 9 (2 R) -N- (4—ジメチルァミノベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— (チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000298_0001
(*の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ）
[ a ] D =-77.07 (c 0.99, CHC13)；
TLC:Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.68 (1H， d， J=7.2Hz), 7.19-7.12 (2H, m), 6.73-6.65 (3H, m)，
4.98 (1H， s), 4.49-4.39 (1H， m)， 4.34 (2H， d, J=5.4Hz), 3.51-3.39 (IH, m), 3.15- 2.74 (11H， m) 2.44 (2H， d, J=6.6Hz), 1.88-0.77 (11H, m)。 窭薩 1 9 (1)
(2 R) -N- (4—ジメチルァミノベンジル） 一3—シクロへキシルメチル チォ一2— (チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000298_0002
(*の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ） [ a ] D =+70.27 (c 1.06, CHC13)； TLC : Rf 0.41 (酔酸ェチル：へキサン =2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.69 (1H， d, J=7.4Hz), 7.19-7.12 (2H, m)， 6.73-6.65 (2H， m)，
6.60 (IH, d, J=5.2Hz), 5.00 (IH, s), 4.49-4.39 (1H， m), 4.34 (2H， d, J=5.4Hz)， 3.49- 3.38 (1H， m), 3.09-2.72 (11H, m) 2.51 (IH, dd， J=12 .4， 6.6Hz)， 2.44 (1H， dd， J=12.4, 7.0Hz), 1.88-0.77 (11H, m)0 施例 2 0
( 2 R ) — N— （4—メ トキシベンジル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( ( ( 4 R ) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルメチ ル） ァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000299_0001
実施例 2 ( 8 0 ) で製造した化合物を参考例 4と同様の目的の操作に付して 得られた化合物 （611mg) のエタノール （2ml) 懸濁液に N—メチルモルホリ ン (0.18ml) 、 ( 4 R ) 一 3— t—ブトキシカルボニル一 4一ホルミルチアゾリジ ン （355mg) および水素化シァノホウ素ナトリウム （206mg) を力 Πえ、室温で 3.5 時間撹拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル： へキサン =2 : 1→1： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発 明化合物 (637.5mg) を得た。 TLC:Rf 0.30 (酢酸ェチル：へキサン =1 : 2) ;
NMR (CD3OD)： δ 7.27-7.20 (m, 2H)， 6.89-6.83 (m, 2H), 4.54 (d, J = 9 Hz, 1H)，
4.37 (d， J= 14 Hz, 1H)， 4.33-4.21 (m, 2H), 4.17 (d, J = 9 Hz, 1H)， 3.77 (3H, s), 3.25 (dd, J = 8, 5 Hz), 3.14-3.05 (m, 1H)， 2.98-2.80 (m, 2H)， 2.77-2.60 (m, 3H)， 2.41 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H)， 2.40 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H)， 1.88-1.60 (m, 5H)， 1.55-1.35 (m, 10H), 1.35-1.07 (m, 3H)， 1.03-0.85 (2H， m)。 実施例 20 (1) 〜実旆.例 20 (7)
実施例 2 (1 03) で製造した化合物を参考例 4と同様の目的の操作に付し て得られた化合物、 または実施例 2 (80) で製造した化合物を参考例 4と同 様の操作に付して得られた化合物を、 実施例 2 0と同様の目的の操作に付すこ とにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 20 (1)
(2 R) -N- (4—フエノキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ -2 - ( ( (4 R) ー3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルメ チル） ァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000300_0001
TLC:Rf 0.60 (塩化メチレン ：酢酸ェチル =9： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.39-7.28 (m, 4H)， 7.14-7.04 (m, 1H)， 6.99-6.88 (m, 4H), 4.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 1H), 4.33 (d, J = 14.7 Hz, 1H)， 4.15 (d， J = 9.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 7.6， 5.4 Hz, 1H)， 3.16-2.60 (m, 6H)， 2.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.45 (s， 9H), 1.90-0.80 (m, 11H)C 実施例 20 (2)
(2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一3 - シルメチルチオ 2 - ( (チオフヱン一 2—ィルメチル） ァミノ） ミ
Figure imgf000301_0001
TLC:Rf 0.19 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.64 (t, J = 5.4 Hz, IH), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.95-6.84 (m, 4H)，
4.39 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H)， 4.37 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, IH), 3.93 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)， 3.30 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, IH), 3.03 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H)， 2.63.(dd, J = 13.8， 9.3 Hz, 1H)， 2.31. (dd， J - 12.3, 6.9 Hz, IH), 2.25 (dd, J= 12.3, 6.9 Hz, IH), 1.83-1.32 (m, 6H), 1.28-1.04 (m, 3H), 0.95-0.80 (m， 2H)。
赛施例 20 (3)
(2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( (シクロへキシルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド
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TLC:Rf 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CD3OD)： δ 7.37-7.25 (m, 5H)， 7.12-7.05 (m, 1H)， 7.00-6.91 (m, 6H)， 4.42
(d， J = 14.6 Hz, IH), 4.34 (d, J = 14.6 Hz, 1H)， 3.98 (d, J = 14.1 Hz, 1H)， 3.86 (d, J = 14.1 Hz, IH), 3.33-3.28 (m, 1H)， 2.83 (dd, J = 13.4， 6.0 Hz, 1H)， 2.68 (dd, J = 13.4， 7.4 Hz, 1H)， 2.32 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H)， 2.26 (dd, J = 12.6， 6.9 Hz, IH), 1.84-1.59 (m， 5H)， 1.47-1.06 (m, 4H)， 0.99-0.80 (m, 2H)。
施例 2 0 (6)
(2 R) 一 N— （4ーフヱ 一 3—シクロへキシルメチルチオ - 2 - ( (シクロへ ァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000303_0002
TLC:Rf 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.38-7.27 (m, 4H)， 7.13-7.04 (m, 1H)， 6.98-6.89 (m, 4H)， 4.45
(d, J= 14.6 Hz, 1H)， 4.30 (d, J = 14.6 Hz, IH), 3.17 (dd, J= 7.4, 6.2 Hz, 1H)， 2.83 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, IH), 2.65 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H)， 2.42-2.23 (m， 4H)， 1.90- 0.70 (m， 22H)o 删 20 (7)
(2 R) _N— （4ーメ トキシベンジル) 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( ( (4 R) — 3— （3 - チアゾリジン一 4ーィルメチ ル） ァミノ） プロパンアミ ド
Figure imgf000304_0001
TLC:Rf 0.33 (へキサン ：酡酸ェチル = 1)；
NMR (DMSOd6)： δ 8.06-8.00 (br, IH), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d， J = 8.0
Hz, 2H), 4.76-4.68 (br, 1H)， 4.53-4.42 (br, 1H)， 4.28-4.18 (m, 3H), 3.74 (s， 3H), 3.24-3.21 (m, 1H)， 3.09-2.95 (m, 2H)， 2.77-2.60. (m, 4H)， 2.45-2.38. (m, 2H), 2.28- 2.17 (m, 3H)， 2.09-2.00 (m, IH), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H)， 1.26-1.10 (m, 3H), 0.99-0.91 (m, 8H)。 卖旆例 2 1〜 施例 2 1 (2)
実施例 20〜実施例 20 (1) および実施例 20 (4) で製造した化合物を、 実施例 1 7と同様の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 2 1
(2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 - ( ( (4 R) 一チアゾリジン一 4—ィルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド εοε
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実施例 1 0 ( 1 0) で製造した化合物を実施例 6と同様の目的の操作に付す ことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.27-7.15 (2Η, m)， 6.90-6.79 (2H， m), 4.67-4.43 (4H， m), 4.33
(IH, d， J=15Hz), 4.31 (IH, d， J=15Hz)， 3.76 (3H， s), 3.43-3.25 (1H， m), 3.14 (1H， dd, J=12, 4Hz), 3.02-2.70 (2H， m), 2.57 (IH, dd, J=12, 8Hz), 2.55 (1H， dd, J=12, 8Hz), 2.22-2.10 (2H, m)， 2.10-1.69 (2H， m), 1.61-1.03 (6H， m), 1.45 (9H， s), 0.68 (1H， ddd, J=12, 5， 2Hz)。
¾M 23
(2 R) — N— （4—メ トキシベンジル) ( ( 1 S， 2 R， 4 R) —ビ シクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 2 - — 2— ( (4 R) ーチ ァゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） ミ ド ·塩酸塩
Figure imgf000307_0002
実施例 2 2で製造した化合物を実施例 9と同様の目的の操作に付すことによ り、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン ： メタノール =19： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.30-7.18 (2Η, m), 6.93-6.83 (2H, m), 4.60-4.46 (2H， m), 4.39
(2H, s)， 4.36-4.24 (2H, m), 3.78 (3H， s), 3.50 (1H， dd, J=12, 7Hz)， 3.24 (1H， dd, J=12, 7Hz)， 2.94 (IH, dd, J=13, 6Hz)， 2.82 (IH, dd, J=13, 8Hz), 2.59 (1H， dd, J=12, 8Hz)， 2.57 (1H， dd, J=12, 8Hz), 2.22-2.11 (2H, m), 2.10-1.89 (1H， m), 1.89-1.70 (IH, m), 1.62-1.03 (6H， m), 0.68 (1H， ddd, J=12, 5， 2Hz)。 園例]
製吝綱 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 50mgの活性成分を 含有する錠剤 100錠を得た。
• (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ -2- ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカル ボニルァミノ） プロパンアミド 5.0g
• カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 0.2g
' ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） O.lg
.微結晶セルロース 4.7 g M M 2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5mlずつァ ンブルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 100本を得た。
• (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ -2 - ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカル ボニルァミノ） プロパンアミ ド 2.00g
'マンニトール 20g L0£
OS 氺爵裟 ei0£0/86df/13d 9WZ0/66 O/W

Claims

請求の範囲
1 . —般式 ( I )
Figure imgf000310_0001
[式中、
R lは、
1 ) C 1〜： L 5アルキル基、
2 ) C 1〜 8アルコキシ基、
3 ) フヱ二ル基、
4 ) 〇 3〜8シクロアルキル基、
5 ) ヘテロ環基、
6 ) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、.またはへテロ環基で置換された C 1〜 4アルキル基、
7 ) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜 4アルコキシ基、 または
8 ) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された
C 2〜4アルケニル基を表わし （ただし、 R 1基中のすべてのフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択 される 1〜 3個の基で置換されてもよい：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜 4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、 (vi) — SR5基 （基中、 R 5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ) 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜 4アルコキシカルボニル基、
(X) 二ト口基、
(xi) — NR6R7基 （基中、 R 6および R 7はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わすか、 ま たは R 6と R 7は結合している窒素原子と一緒になつて、別の 1個の窒素原子ま たは 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和へテロ環を表わしてもよい。 ) ) 、 Aは、 単結合、 一CO—基または一 S02—基を表わし、
R2は、水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキ ル基を表わし、
Dは、 C l〜4アルキレン基、 または C 2〜4アルケニレン基を表わし、 Eは、
1) — COO—基、
2) — OCO -基、
3) — C0NR8—基 （基中、 R 8は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
4) 一 NR 9 CO—基 （基中、 R 9は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表 わす。 ） 、
5) — 0—基、
6) — S—基、
7) —SO—基、
8) —S02 -基、
9) — NRi O—基 （基中、 R 10は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、 10) 一 CO—基、
11) — S02NR1 l—基 （基中、 Rl 1は水素原子、 または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 または
12) — NR12S02—基 （基中、 R 1 2は水素原子、 または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） を表わし、
R3は、
1 ) 炭素環基、
2) ヘテロ環基、 または
3)炭素環基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし（た だし、 R 3基中のすべての炭素環基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) か ら選択される 1〜 3個の基で置換されてもよい：
(i) C 1〜 4アルキル基、
(ii) C 1〜 4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) —SRI 3基 （基中、 R 13は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜 4アルコキシ力ルポ二ル基、
(X) ニトロ基、
(xi) — NR14R15基 （基中、 R 14および R 15はそれぞれ独立して、 水 素原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または R 14と R 1 5は結合している窒素原子と一緒になつて、 別の 1個 の窒素原子または 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和炭素環を表わしてもよ い。 ） ） 、 Jは、 _0—基、 または— NR i 6—基 （基中、 R 16は水素原子、 または C 1 〜 4アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R4基は、
1 ) C 1〜8アルキル基、
2) 炭素環基、
3) ヘテロ環基、
4) 下記 （i) 〜 （V) から選択される 1〜3個の基で置換された C 1〜8アルキ ル基；
(i) 炭素環基、
(ii) ヘテロ環基、
(iii) COOR 1 7基 （基中、 R 1 7は水素原子、 または 1個のフエニル基で 置換された C 1〜4アルキル基 （基中、 フエニルは C 1〜4アルコキシ基で置 換されてもよい。 ) 、
(iv) SR ! 8¾ (基中、 R i 8は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(v) OR 19基 （基中、 R 19は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） を表わし、
また、 Jが一 NR 16—基を表わすとき、 R4と R 16は結合している窒素原 子と一緒になつて、 ヘテロ環基を表わしてもよい （ただし、 R4基中のすべての 炭素環基およびへテロ環基、 および R4と R 16が結合している窒素原子と一緒 になって表わすヘテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜3個の基 で置換されてもよい：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、 (vi) — SR20基 （基中、 R20は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜 5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(x) 二ト口基、
(xi) — NR21 R22基 （基中、 R21および R22はそれぞれ独立して、 水 素原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または R21と R22は結合している窒素原子と一緒になつて、 別の 1個 の窒素原子または 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和炭素環を表わしてもよ レ 。 ） ） 。 】 で示されるアミノ酸誘導体、 それらの非毒性塩、 またはそれらの 水和物を有効成分として含有する N型カルシウムチャネル阻害剤。
2. 請求の範囲 1記載の化合物を有効成分として含有する脳梗塞、 一過性脳 虚血発作、 心臓術後の脳脊髄障害、 脊髄血管障害、 ストレス性高血圧、 神経症、 てんかんの予防おょぴ Zまたは治療薬。
3. 請求の範囲 1記載の化合物を有効成分として含有する痛みの治療薬。 4. —般式 （I)
Figure imgf000314_0001
ぼ中、 R lは、
1 ) C 1〜： I 5アルキル基、
2) C 1〜8アルコキシ基、
3) フエニル基、
4) C 3〜8シクロアルキル基、
5) ヘテロ環基、
6) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基、
7) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルコキシ基、 または
8) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 2〜4アルケニル基を表わし （ただし、 R 1基中のすべてのフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択 される 1〜 3個の基で置換されてもよい：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜 4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フヱノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) —SR5基 （基中、 R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ) 、
(vii) C 2〜 5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(X) 二ト口基、
(xi) 一 NR6R7基 （基中、 R6および R7はそれぞれ独立して、 水素原子、
C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わすか、 ま たは R 6と R 7は結合している窒素原子と一緒になつて、別の 1個の窒素原子ま たは 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和へテロ環を表わしてもよい。 ） ） 、 Aは、 単結合、 一CO—基または一 S02—基を表わし、
R2は、水素原子、 または 1個のフヱニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキ ル基を表わし、
Dは、 C l〜4アルキレン基、 または C 2〜4アルケニレン基を表わし、 Eは、
1) —COO—基、
2) — 0C0—基、
3) —C0NR8—基 （基中、 R8は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
4) — NR9C0—基 （基中、 R 9は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
5) —0—基、
6) —S -基、
7) 一 SO—基、
8) —SO 2—基、
9) —NR 10—基 （基中、 R 10は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
1 0) —CO -基、
1 1) — S02NR 1 1—基 （基中、 R 1 1は水素原子、 または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 または
1 2) -NR 12 S02—基 （基中、 R 1 2は水素原子、 または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） を表わし、
R3は、
1 ) 灰 ¾ϊ¾ 、 2) ヘテロ環基、 または
3)炭素環基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし（た だし、 R 3基中のすべての炭素環基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 (xi) か ら選択される 1〜 3個の基で置換されてもよい：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) —SRI 3基 （基中、 R 13は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜 5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(X) ニトロ基、
(xi) — NR 14R 15基 （基中、 R 14および R 15はそれぞれ独立して、 水 素原子、 C l〜 4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または R 14と R 1 5は結合している窒素原子と一緒になつて、 別の 1個 の窒素原子または 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和炭素環を表わしてもよ レ、。 ） ） 、
Jは、 一 0_基、 または—NR 16—基 （基中、 R 16は水素原子、 または C 1 〜 4アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R4基は、
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) 炭素環基、
3) ヘテロ環基、
4) 下記 （i) 〜 (V) から選択される 1〜3個の基で置換された C 1〜8アルキ ル基；
(i) 炭素環基、
(ii) ヘテロ環基、
(iii) COOR 17基 （基中、 R17は水素原子、 または 1個のフヱニル基で 置換された C 1〜4アルキル基 （基中、 フエニルは C 1〜4アルコキシ基で置 換されてもよレ 。 ) 、
(iv) SR18基 （基中、 R 18は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(V) OR 19基 （基中、 R 19は水素原子、 または c 1〜4アルキル基を表わ す。 ） を表わし、
また、 Jがー NR 16_基を表わすとき、 R4と R 16は結合している窒素原 子と一緒になつて、 ヘテロ環基を表わしてもよい （ただし、 R4基中のすべての 炭素環基およびへテロ環基、 および R 4と R 16が結合している窒素原子と一緒 になって表わすヘテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜 3個の基 で置換されてもよい：
(i) C 1〜 4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フヱニル基、
(iv) フヱノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) — SR20基 （基中、 R20は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜 5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜 4アルコキシカルボニル基、
(X) 二ト口基、
(xi) — NR21 R22基 （基中、 R21および R22はそれぞれ独立して、 水 素原子、 C l〜 4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または R2 1と R22は結合している窒素原子と一緒になつて、 別の 1個 の窒素原子または 1個の酸素原子を含む 5〜 7員の飽和炭素環を表わしてもよ い。 ） ） 。
ただし、 下記 （1) 〜 （37) の化合物を除く。
(1) N— (2—アミノー 5 _ニトロフエニル） 一 3—べンジルォキシ一 2— t 一ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(2) N—フエニル一 3—ベンジルォキシー 2— t—ブトキシカルボニルァミ ノ プロパンアミ ド、
(3) N- (2—ァミノフエニル） 一3—ベンジルォキシ一 2— t—ブトキシカ ルポニルァミノプロパンアミ ド、
(4) N— (4—ニトロフエニル） 一3—ベンジルォキシ _2— t—ブトキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(5) N- (ァダマンタン一 2—ィル） 一 3—ベンジルォキシ一 2— t—ブトキ シカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(6) N- (ピリジン一 4 _ィル） 一 3—ベンジルォキシ一 2— t—ブトキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(7) N- (2—ァミノフエニル） 一3—ベンジルォキシー 2— t—ブトキシカ ルボニルァミノブタンアミ ド、
(8) N— (4—ニトロフエ二ル） 一 3—ベンジルォキシー 2— t—ブトキシカ ルボニルァミノブタンアミ ド、
(9) N- (3—ブロモ一4， 5—ジヒドロイソォキサゾール一 5—ィルメチル） ― 3—ベンジルォキシ一 2 - t—ブトキシカルボニルァミノブタンアミ ド、
(10) N—メチル一 N— (2， 6—ジメ トキシ一 4—メチルフエ二ル） 一 3—ベ ンジルォキシ一 2— t一ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(11) N— (4—二トロフエニル） 一 3—ベンジルチオ一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパンアミ ド、
(12) N - (キノリン一 6—ィル） 一 3—ベンジルチオ一 2 _ t—ブトキシカル ボニルァミノプロパンアミ ド、
(13) N - ( 2—ァミノフエニル） 一 3—ベンジルチオ一 2— t —ブトキシカル ボニルァミノプロパンアミ ド、
(14) N— (ァダマンタン一 2—ィル） 一 3— ( 3—エトキシカルボニルピリジ ン一 2—ィルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(15) N—メチル一 N— ( 2—エトキシフエニル） ー3— （3—メ トキシカルボ 二ルビリジン一 2—ィル） 一 2 _ t—ブトキシカルボニルァミ ノプロパンアミ ト'、
(16) N— ( 4—メ トキシカルボニルフエ二ル） 一 3—べンジルチオ一 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(17) N - ( 3—ブロモ一 4 , 5—ジヒドロイソォキサゾールー 5—ィルメチ ル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカルポニルァミ ノプロパンァミ ト'、
(18) N— ( 2—メチルフエ二ル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルポニルァミノプロパンアミ ド、
(19) N— （3—メチルフエ二ル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(20) N— （4—メチルフエニル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(21) N—フエニル _ 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノプロパンアミ ド、
(22) N - (ナフタレン一 2—ィル） 一 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシ カルボニルァミノプロパンアミ ド、
(23) N— (ナフタレン一 1ーィル） ー3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシ カルボニルァミノプロパンアミ ド、
(24) N—ベンジルー 3—ベンジルチオ一 2 —べンジルォキシカルボニルァミ ノプロパンアミ ド、
(25) N— ( 4—クロ口フエニル） 一 3—べンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(26) N - ( 4—プロモフエ二ル） _ 3—ベンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(27) N— ( 4—ニトロフエ二ル） 一 3—べンジルチオ一 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパンアミ ド、
(28) N— ( 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2ィル） 一 3—ベンジ ルチオ一 2— ( 4 _クロ口べンジルォキシカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(29) N—メチル一 N— ( 2—エトキシフエニル） 一 3— ( 3—メ トキシカルボ 二ルビリジン一 2—ィルチオ） 一 2— ( 3， 4 —ジクロロフエ二ルカルポニル ァミノ） プロパンアミ ド、
(30) 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2― t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 ' 4—ニトロべンジルエステル、
(31) 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 'ベンジルエステル、
(32) 3 -シクロへプチルォキシカルボ二ルー 2 - t一ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(33) 3一シクロォクチルォキシカルボ二ルー 2— t —ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(34) 3— （2—イソプロピル一 5—メチルシクロへキシルォキシカルボニル） - 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(35) N— （ベンジルォキシカルポニルメチル） 一 3— ( 2—イソプロピル一 5 ーメチルシクロへキシルォキシカルボニル) 一 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパンアミ ド、
(36) 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2—べンジルォキシカルボニル ァミノプロパン酸 'ベンジルエステル、 および
(37) N—フエ二ルー 2， 3 _ビス （ベンゾィルァミノ） プロパンアミ ド。 ] で示されるアミノ酸誘導体、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物。
5. Eがー S—基、 —SO—基、 または— S〇2—基である請求の範囲 4記載 の化合物。
6. Eが— 0—基である請求の範囲 4記載の化合物。 7. Eが _ C 00—基である請求の範囲 4記載の化合物。
8. Eが— 0C0—基、 C0NR8—基、 —NR9C0—基、 —NR 10—基、 — CO—基、 _S02 NR 11—基または NR 12 SO 2—基 （各基中、 R8、 R9、 R 10、 R l 1および R l 2は請求の範囲 4記載と同じ意味を表わす。 ） で ある請求の範囲 4記載の化合物。
9. 化合物が、
(1) (2 R) -3 - (4—メ トキシベンジルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボ ニルァミノプロパン酸 · シクロへキシルエステル、
(2) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3— （4—メ トキシベンジル チォ） 一 2 _ t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(3) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2 _ t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(4) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(5) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロペンチルメチルチ ォ一 2— t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(6) (2 S) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロペンチルメチルチ ォ一 2 _ t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(7) (2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ - 2 - t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、 (8) (2 R) -N- (フラン一 2—ィルメチル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ _ 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(9) (2 R) -N- (4—ジメチルァミノベンジル） 一3—シクロへキシルメ チルチオ一 2— t一ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(10) (2 R) _2 _ t—ブトキシカルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチ ルチオプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(11) (2 R) -N- (4—メ トキシシクロへキシルメチル） 一 2— t—ブトキ シカルボニルアミノ一3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(12) (2 R) -N- (4ーメ トキシシクロへキシルメチル） 一 2— t—ブトキ シカルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(13) (2 R) -N- (4—フエノキシベンジル） 一 2— t—ブトキシカルボ二 ルアミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(14) (2 R) -N- ( ( 1 S) — 1一 （4一二トロフヱニル） ェチル） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、、
(15) (2 R) -N- ( ( 1 R) 一 1一 （4一二トロフヱニル） ェチル） —2— t—ブトキシカルボニルアミノ一3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ト'、
(16) (2 R) — N—メチル一 N— (4—ニトロベンジル） 一2— t一ブトキシ カルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(17) (2 R) -N- ( 1— (4—メ トキシフヱニル） 一 1—メチルェチル） 一 2一 t—ブトキシカルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパン アミ ド、
(18) (2 R) -N- (1—メチル一 1— (4一二トロフエニル） ェチル） —2 - t—ブトキシカルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンァ ミ ト'、
(19) (2 S) 一 N— ( ( 1 R) - 1 - (4—ニトロフヱニル） ヱチル） 一 2 _ t—ブトキシカルボニルアミノ一3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ (20) (2 R) — N—メチル一 N— (4—メ トキシベンジル） 一 2— t—ブトキ
(21) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— (Ν' 一メチル一 Ν， - ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ） プロパ ンアミ ド、
(22) (2 R) — N— (4 _ベンジルォキシベンジル） 一 2— t—ブトキシカル ボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(23) (2 R) 一 N— (3 _ベンジルォキシ一 4—メ トキシベンジル） 一2— t —ブトキシカルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(24) N- ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4一フエ二ルビ ペラジン一 1—ィルカルボニル） ェチル） カルバミ ド酸 ' t—ブチルエステル、
(25) (2 R) -N- (2—フエノキシピリジン一 5—ィル） 一 2— t—ブトキ シカルボニルアミノ一3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(26) (2 R) —N— (2—フエノキシピリジン一 5—ィルメチル） 一 2— t— ブトキシカルボニルアミノ一3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(27) (2 R) — N— (4 - (モルホリン一 4—ィル） ベンジル） 一2— t—ブ トキシカルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(28) (2 R) -N- ( 1—フヱニルビペリジン一 4—ィル） 一 2— t—ブトキ シカルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
(29) (2 R) -N- ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル） 一2— t—ブトキシ
(30) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 3—シクロへキシルメチルチオ - 2—シクロペンチルカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(31) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2—シクロへキシルカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(32) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォー 2—シクロブチルカルボニルァミノプロパンアミ ド、 (33) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2—シクロへプチルカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(34) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— （4ーメ トキシシクロへキシルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、 (35) (2 R) (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (2 R S) ー3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィル カルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(36) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— （2—メチルプロピルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(37) (2 R) _N_ (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— (2—メチルプロピルォキシカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(38) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— (1— (t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィルカルポニル ァミノ） プロパンアミ ド、
(39) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— (4 - ( t—ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキシルカルポニル ァミノ） プロパンアミ ド、
(40) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シグロへキシルメチルチ ォ一 2— (テトラヒドロフラン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(41) (2 R) (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (4 R) _3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカ ルポニルァミノ） プロパンアミ ド、
(42) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） _ 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (2 S) — 1— t—ブトキシカルボニルピロリジン一 2—ィルカル ボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(43) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— （チアゾ一ル一4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(44) (2 R) — N— ( ( 1 R) - 1 - (4一二トロフヱニル） ェチル） 一3— シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) ー3— t—ブトキシカルボニルチ ァゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(45) (2 S) -N- ( ( 1 R) - 1 - (4—ニトロフヱニル） ェチル） _3 _ シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボニルチ ァゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(46) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチ ォー 2 _ (2 - t—ブトキシカルボニルァミノチアゾールー 4—ィルカルボ二 ルアミノ） プロパンアミ ド、
(47) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— （ （4 S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカ ルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(48) (2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ
- 2 - ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン _ 4—ィルカル ボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(49) (2 R) —N— (4—二トロべンジル） ー3—シクロへキシルメチルチオ
—2— ( (2 R S) _3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカ ルポニルァミノ） プロパンアミ ド、
(50) (2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ - 2 - ( (4 R) —3—メチルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プ 口パンアミ ド、
(51) (2 R) — N— (4—ジメチルァミノベンジル） 一3—シクロへキシルメ チルチオ一 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4— ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(52) (2 R) 一 N— （4—ジメチルァミノベンジル） ー3—シクロへキシルメ チルチオ一 2— ( (2 R S) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2
—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(53) (2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ - 2 - ( 1 - t—ブトキシカルボ二ルイミダゾ一ル一 4—ィルカルボニルァミ ノ） プロパンアミ ド、
(54) (2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ -2 - ( (4 R) —2, 2—ジメチルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルアミ ノ） プロパンアミ ド、
(55) (2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ - 2 - (チォフェン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(56) (2 R) -N- (4一二トロベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチオ - 2 - (5—メチルォキサゾ一ル一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ト'、
(57) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— (3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボニルァ ミノ） プロパンアミ ド、
(58) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォー 2— (3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボニルァ ミノ） プロパンアミ ド、
(59) (2 R) -N- (4—ジメチルァミノベンジル） 一3—シクロへキシルメ チルチオ一 2—シクロへキシルカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(60) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— (3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボニルァ ミノ） プロパンアミ ド、
(61) (2 S) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (4 S) _ 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカ ルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(62) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカ ルポニルァミノ） プロパンアミ ド、
(63) (2 R) 一 N—メチルー N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキ シルメチルチオ一 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン _4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(64) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (4 R) — N， 一メチルー N， 一 （3— t—ブトキシカルボニルチ ァゾリジン一 4—ィルカルボニル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(65) (2 R) —N— (4—フエノキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィル カルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(66) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォー 2 _ ( (2 R S, 4 R) — 3— t—ブトキシカルボニル一2— (2—メチ ルプロピル） チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(67) (2 R) 一 N— （4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルチ ォー 2 _ (ピリジンー3—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(68) (2 R) -N- (4 _ベンジルォキシベンジル） 一3—シクロへキシルメ チルチオ一 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4一 ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(69) (2 R) -N- (3—ベンジルォキシ一 4ーメ トキシベンジル） _3—シ クロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —3— t—ブトキシカルボ二ルチア ゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(70) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルチ ォ一2— (ピリジン _ 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(71) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (2 R S, 4 R) —3— t—ブトキシカルボ二ルー 2—フエニルチ ァゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(72) (4 R) -N- ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4— フエ二ルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ェチル） 一 3 _ t—ブトキシカル ボニルチアゾリジン— 4ーィルカルボキサミ ド、
(73) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (3 RS) — 4— t—ブトキシカルボ二ルチオモルホリン一 3—ィ ルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(74) (2 R) -N- (4 _フエノキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (3 RS) — 4— t—ブトキシカルボ二ルチオモルホリン一 3— ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(75) (2 R) -N- (2—フエノキシピリジン一5—ィル） 一3—シクロへキ シルメチルチオ一 2— ( (4 R) ー3 _ t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン 一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(76) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (2 R S) _4— t—ブトキシカルボ二ルチオモルホリン一 2—ィ ルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(77) (2 R) 一 N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルチ ォ _2 _ ( (4 R S) 一 3— t—ブトキシカルポ二ルー 1 , 3—ペルヒ ドロチ アジンー 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(78) (2 R) -N- (2—フエノキシピリジン一 5—ィルメチル） 一3—シク 口へキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾ リジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミ ド、
(79) (2 R) -N- (4— (モルホリン一 4—ィル） ベンジル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリ ジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(80) (2 R) —N— （4一フエノキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチル チォー 2— ( (4 RS) — 3— t—ブトキシカルボニル一 1 , 3 _ペルヒ ドロ チアジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(81) (2 R) -N- ( 1一フヱニルビペリジン一 4—ィル） 一3—シクロへキ シルメチルチオ一 2— ( (4 R) —3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン _4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(82) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ _2 _ ( (4 R) —2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(83) (2 R) -N- (1ーメチルピペリジン一 4—ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( (4 R) — 3— t一ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(84) (2 R) 一 N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルス ルホニル一 2― t一ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(85) (2 R) 一 N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルス ルフィニル一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(86) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロペンチルメチルス ルホニル一 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(87) (2 R) —N— （4—メ トキシベンジル） _3—シクロへキシルメチルス ルホニルー 2—シクロへキシルカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(88) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロペンチルメチルス ルホニルー 2一 t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(89) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルス ルホニルー 2— （4—メ トキシシクロへキシルカルボニルァミノ） プロノ、 "ンァ ミ ト'、
(90) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルス ルホニルー 2— (4—メ トキシシクロへキシルカルボニルァミノ) プロパンァ ミ ト'、
(91) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルス ルホニルー 2ーシクロブチルカルボニルァミノプロノ、"ンアミ ド、
(92) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルス ルホニル一2— (テトラヒドロフラン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパン アミ ド、
(93) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルス ルホニルー 2—シクロへプチルカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(94) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルス ルホニル一 2— (テトラヒドロフラン一 3—ィルカルボニルァミノ） プロパン アミ ド、
(95) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルス ルホニルー 2— ( (2 R S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2 —ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(96) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチルス ルホニルー 2 _ ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4一 ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(97) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルス ルホニルー 2 _ (3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルカルボ ニルァミノ） プロパンアミ ド、
(98) (2 R) — N— （4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルス ルフィニル一2— ( (4 R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4 ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(99) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチルス ルホニル一 2— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィルカルボ二 ルァミノ） プロパンアミ ド、
(100) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル スルホ二ルー 2— (4 - t—ブトキシカルボニルァミノシクロへキシルカルボ ニルアミノ） プロパンアミ ド、
(101) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル スルホニル一 2— ( (2 R S) —チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロノヽ0ンアミ ド、
(102) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチル チォ _2— （ピペリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(103) ( 2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） _ 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— （4—アミノシクロへキシルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(104) (2 R) -N- ( ( 1 R) — 1— (4—ニトロフヱニル） ェチル） 一 3 —シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカル ボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(105) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォー 2— ( (4 S) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパン アミ ド、
(106) (2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンァ ミ ト'、
(107) (2 R) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— ( (2 R S) —チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパン アミ ド、
(108) (2 R) — N— （4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチ ォ一 2— (イミダゾール一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(109) (2 R) — N— （4—ジメチルァミノベンジル） 一3—シクロへキシル メチルチオ一 2— ( (4 R) 一チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プ 口パンアミ ド、
(110) (2 R) -N- (4—ジメチルァミノベンジル） 一3—シクロへキシル メチルチオ一 2— ( (2 R S) —チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(111) (2 R) -N- (4—ベンジルォキシベンジル） 一3—シクロへキシル メチルチオ一 2— ( (4 R) 一チアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プ 口パンアミ ド、
(112) (2 R) — N— （3—ベンジルォキシ一 4ーメ トキシベンジル） 一3— シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボ ニルアミノ） プロパンアミ ド、
(113) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） _3— （テトラヒ ドロピラン 一 2—ィル） メチルチオ一 2 - t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(114) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3— (ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィルメチルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボニルアミノプ 口パンアミ ド、
(115) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3— （4ーメ トキシシクロ へキシルメチルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(116) (2 R) — N— （4—メ トキシベンジル） 一3— (1—メチルビペリジ ン一 2—ィルメチルチオ） 一 2 _ t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ト'、
(117) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3— (ピリジン _ 4—ィル メチルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(118) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） ー3— （キノリン一 2—ィル メチルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(119) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3— （イミダゾ一ル一 4一 ィルメチルチオ） 一 2— t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(120) (2 R) —N— （4ーメ トキシベンジル） 一 3— ( (1 R， 4 R， 5 R) —ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン一 5—ィルメチルチオ） 一2— t —ブトキシカルポニルァミノプロパンアミ ド、
(121) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一3— ( ( 1 S, 4 S, 5 S) —ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン一 5—ィルメチルチオ） 一 2— t —ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(122) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3— （ （1 S， 2 R， 4 R) —ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィルメチルチオ） 一2— t—ブトキ シカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(123) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） 一 3 _ ( (1 R， 2 S, 4 S) —ビシクロ [2· 2. 1] ヘプタン一 2—ィルメチルチオ） _2— t—ブトキ シカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(124) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一3— （ピペリジン一 1—ィ ルスルホニル） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(125) (2 R) — N— （4—フヱノキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチ ルチオ一 2— ( (4 R) 一チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパ ンアミ ド、
(126) (2 R) -N- ( 1—フエニルピペリジン一 4一ィル） 一 3—シクロへ キシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4ーィルカルボニルアミ ノ） プロパンアミ ド、
(127) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ _2— ( (2 R S) —チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパ ンアミ ド、
(128) (2 R) — N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一2— ( (4 R) 一チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパン アミ ド、
(129) (2 R) 一 N— （4ーメ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチル チォ一 2— （2—ァミノチアゾール一4—ィルカルボニルァミノ） プロパンァ ミ ト'、
(130) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一2— (チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(131) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (2 RS, 4 R) - 2 - (2—メチルプロピル） チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(132) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (2 R S, 4 R) — 2—フエ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボ ニルアミノ） プロパンアミ ド、
(133) (4 R) -N- ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4— フエニルピペラジン一 1—ィルカルボニル） ェチル） チアゾリジン一 4ーィル カルボキサミ ド、
(134) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一2— ( (3 RS) —チオモルホリン一 3—ィルカルボニルァミノ） プロ パンアミ ド、
(135) (2 R) — N— (4—フヱノキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチ ルチオ一 2— ( (3 R S) —チオモルホリン一 3—ィルカルボニルァミノ） ブ 口パンアミ ド、
(136) (2 R) -N- (2—フヱノキシピリジン一 5—ィル） 一3—シクロへ キシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4ーィルカルボニルアミ ノ） プロパンアミ ド、
(137) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (2 R S) —チオモルホリン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロ パンアミ ド、
(138) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2_ ( (4 RS) — 1, 3—ペルヒドロチアジン一 4—ィルカルボニル ァミノ） プロパンアミ ド、
(139) (2 R) -N- (2—フエノキシピリジン一 5—ィルメチル） ー3—シ クロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボ二 ルァミノ） プロパンアミ ド、
(140) (2 R) -N- (4一 （モルホリン一 4—ィル） ベンジル） 一 3—シク 口へキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニル ァミノ） プロパンアミ ド、
(141) (2 R) — N— （4—フヱノキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチ ルチオ一2— ( (4 R S) — 1， 3—ペルヒ ドロチアジン一 4—ィルカルボ二 ルァミノ） プロパンアミ ド、
(142) (2 R) -N- ( 1—メチルビペリジン一 4ーィル） 一3—シクロへキ シルメチルチオ一 2— ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(143) (2 R) -N- ( ( 1 R) - 1 - (4—ニトロフヱニル） ェチル） _3 —シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4 R) —3— （2—メチルプロピル力 ルボニル） チアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(144) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォー 2— ( (2 R S) _ 3—ァセチルチアゾリジン一 2—ィルカルボニルァ ミノ） プロパンアミ ド、
(145) (2 R) — N— (4—フエノキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチ ルチオ一 2— ( (4 R) — 3—メ トキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカ ルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(146) (2 R) -N- (4—フエノキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチ ルチオ一 2— ( (4 R) —3— (2—メチルプロポキシカルボニル） チアゾリ ジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(147) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） _3—シクロへキシルメチル チォ一2— ( (4 R) — 3—メ トキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカル ボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(148) (2 R) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (4 R) -3 - (2—メチルプロポキシカルボニル） チアゾリジ ンー 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(149) (2 R) -N- (4ージメチルァミノベンジル） 一3—シクロへキシル メチルチオ一 2— (チアゾリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ト'、
(150) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一2— ( ( (4 R) 一 3— t一ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィ ルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(151) (2 R) — N— （4—フヱノキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチ ルチオ _2_ ( ( (4 R) ー3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4— ィルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(152) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメチル チォ一2— ( (チォフェン一 2—ィルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(153) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (シクロへキシルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(154) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( ( (4 RS) — 3— t—ブトキシカルボ二ルー 1， 3—ペルヒ ド 口チアジン _ 4一ィルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(155) (2 R) -N- (4—フヱノキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチ ルチオ一 2— ( (チォフェン一 2—ィルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(156) (2 R) -N- (4ーフヱノキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチ ルチオ一 2 _ ( (シクロへキシルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(157) (2 R) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一2— ( ( (4 R) —3— (3—メチルプチリル） チアゾリジン一 4—ィ ルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(158) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォー 2— ( ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルメチル） ァミノ） プロパン ァミ ド、
(159) (2 R) —N— (4 _フエノキシベンジル） 一3—シクロへキシルメチ ルチオ一 2— ( ( (4 R) —チアゾリジン一 4—ィルメチル） ァミノ） プロパ ンアミ ド、
(160) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ一2— ( ( (4 RS) — 1, 3—ペルヒドロチアジン一 4 _ィルメチル） ァミノ） プロパンアミ ド、
(161) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） 一3— ( (1 S， 2 R, 4 R) —ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィルメチルチオ） —2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プ 口パンアミ ド、 または
(162) (2 R) —N— (4—メ トキシベンジル） 一 3— ( (1 S, 2 R, 4 R) —ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン.一 2—ィルメチルチオ） 一2— ( (4 R) —チアゾリジン二 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 5記載の化 合物。
1 0. 化合物が、 (1) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメ トキシ - 2 - t一ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(2) (2 R) — 3—シクロへキシルメ トキシ一 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(3) (2 S) — 3—シクロへキシルメ トキシ一 2— t—ブトキシカルボニルァ ミノプロパン酸 · 4ーメ トキシベンジルエステル、
(4) (2 S) — N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—べンジルォキシ _ 2— t —ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(5) (2 S) -N- (4—ジメチルァミノベンジル） 一3—シクロへキシルメ トキシ一 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(6) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ — 2— t一ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(7) (2 S) — N—メチル一 N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキ シルメ トキシ一 2― t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(8) (2 RS) —N— (4—メ トキシベンジル） 一4—シクロへキシルメ トキ シー 2— t一ブトキシカルボニルァミノブタンアミ ド、
(9) (2 S) -N- (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ一 2― t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(10) (2 S) —N— (4—メ トキシベンジル） 一3— (2—シクロへキセニル ォキシ） 一 2 _ t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(11) (2 S) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルォキシ一 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(12) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロペンチルメ トキシ 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(13) (2 S) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一4一 （2—シクロへキセニル ォキシ） 一 2— t—ブトキシカルボニルアミノブタンアミ ド、
(14) (2 S) —N （4—メ トキシベンジル） 一 4—シクロへキシルォキシ一 2— t—ブトキシカルボニルァミノブタンアミ ド、 (15) (2 R) — N— (4—ニトロベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ一 2一 t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(16) (2 S) —N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ _ 2 _ベンゾィルァミノプロパンアミ ド、
(17) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメ トキシ — 2—フエニルスルホニルァミノプロパンアミ ド、
(18) ( 2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ _ 2—ビバロイルァミノプロパンアミ ド、
(19) (2 S) -N- (4ーメ トキシベンジル） ー3—シクロへキシルメ トキシ -2 - (4—メ トキシベンゾィルァミノ） プロパンアミ ド、
(20) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ - 2 - (4—ニトロべンゾィルァミノ） プロパンアミ ド、
(21) (2 S) 一 N— （4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメ トキシ -2 - (1 2—メチルトリデシルカルボニルァミノ） プロパンアミ ド、
(22) (2 S) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ - 2—シクロへキシルカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(23) (2 S) — N— (4—メ トキシベンジル） 一3—シクロへキシルメ トキシ - 2 - (4ーメ トキシフエニルスルホニルァミノ） プロパンアミ ド、
(24) ( 2 S) — N— （4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ トキシ _ 2—シクロへキシルスルホニルァミノプロパンアミ ド、 または
(25) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） _ 3—シクロへキシルメ トキシ ― 2ーシクロへキシルカルボニルァミノプロパンアミ ド、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 6記載の化 合物。
1 1. 化合物が、
(1) (2 S) —3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 .ベンジルエステル、 (2) (2 S) _3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカルボニル ァミノプロパン酸 · シクロへキシルエステル、
(3) (2 S) _ 3—べンジルォキシカルボニル一 2— t—プトキシカルボニル ァミノプロパン酸 ' シクロペンチルエステル、
(4) (2 R) —3—ベンジルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニル ァミノプロパン酸 . シクロへキシルエステル、
(5) (2 R) — 3—べンジルォキシカルボニル一 2— t一ブトキシカルボニル ァミノプロパン酸 . シクロペンチルエステル、
(6) (2 R) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルアミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(7) (2 S) _4—シクロペンチルォキシカルボニル _2— t—ブトキシカル ポニルァミノブタン酸 .ベンジルエステル、
(8) ( 2 R) — 4ーシクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノブタン酸 .ベンジルエステル、
(9) (2 R) _ 4—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノブタン酸 .ベンジルエステル、
(10) ( 2 S) _ 4—ベンジルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニル アミノブタン酸 · シクロへキシルエステル、
(11) (2 S) - 4—ベンジルォキシカルボ二ルー 2― t一ブトキシカルボニル アミノブタン酸 ' シクロペンチルエステル、
(12) (2 R) —4—ベンジルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニル ァミノブタン酸 · シクロへキシルエステル、
(13) (2 R) 一 4—ベンジルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニル アミノブタン酸 · シクロペンチルエステル、
(14) (2 S) _3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— (N— t—ブトキ シカルボ二ルー N—メチルアミノ） プロパン酸 · 4—二トロべンジルエステル、 (15) (2 S) —3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— （N_ t—ブトキ シカルボ二ルー N—ァミノ） プロパン酸 ' 4—ニトロべンジルエステル、 (16) (2 S) — 3—シクロブチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボ ニルァミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(17) (2 S) —3— (ァダマンタン一 2—ィルォキシカルボニル） 一2— t— ブトキシカルボニルアミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(18) (2 S) —3— (ァダマンタン一 1ーィルォキシカルボ二ル） 一 2— t— ブトキシカルボニルァミノプロパン酸 ·ベンジルエステル、
(19) ( 2 S) — 4—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルアミノブタン酸 · 4—ニト口べンジルエステル、
(20) (2 S) —3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 ' 4一フルォロベンジルエステル、
(21) ( 2 R) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2 t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 · 4一フルォロベンジルエステル、
(22) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
(23) (2 R) — 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 4ーメ トキシベンジルエステル、
(24) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2—ベンジルォキシカ ルボニルァミノプロパン酸 . 4—ニト口べンジルエステル、
(25) (2 S) ー3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t一ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 · 4—ニトロフエネチルエステル、
(26) (2 S) —N—ベンジル一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t —ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(27) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2 _ t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
(28) (2 S) —3— (4—メ トキシベンジルォキシカルボ二ル） 一 2— t—ブ トキシカルボニルアミノプロパン酸 · シクロへキシルエステル、
(29) (2 S) — 3— (4—二トロべンジルォキシカルボニル） 一 2— t—ブト キシカルボニルアミノプロパン酸 (30) (2 S) — 3— （ 4—メ トキシベンジルォキシカルポニル） 2— t—ブ トキシカルボニルアミノプロパン酸 · シクロペンチルエステル、
(31) (2 S) —3— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一 2— t—ブト キシカルボニルァミノプロパン酸 · シクロペンチルエステル、
(32) (2 R) —3— (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 一 2— t—ブ トキシカルボニルァミノプロパン酸 . シクロへキシルエステル、
(33) (2 R) 一 3— (4—二トロべンジルォキシカルボニル） 一 一ブト キシカルボニルァミノプロパン酸 · シクロへキシルエステル、
(34) (2 R) —3— (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） プ トキシカルボニルアミノプロパン酸 · シクロペンチルエステル、
(35) (2 R) - 3 - (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ― 2 _ t—ブト キシカルボニルァミノプロパン酸♦ シクロペンチルエステル、
(36) (2 R) 一 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルアミノブ口パン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、
(37) (2 S) — 4—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルアミノブタン酸 . 4ーメ トキシベンジルエステル、
(38) (2 S) 一 4—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルアミノブタン酸 . 4ーメ トキシベンジルエステル、
(39) (2 S) — 4—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルアミノブタン酸 ' 4—ニトロべンジルエステル、
(40) (2 R) — 4—シクロへキシルォキシカルボニル一 2 t—ブトキシカル ボニルアミノブタン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
(41) (2 R) 一 4ーシクロへキシルォキシカルボニル一 2— t ブトキシカル ボニルァミノブタン酸 · 4—二トロべンジルエステル、
(42) (2 R) — 4—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— t ブトキシカル ボニルアミノブタン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
(43) (2 R) — 4ーシクロペンチルォキシカルボニル一 2— t ブトキシカル ボニルァミノブタン酸 · 4一二ト口べンジルエステル、 (44) ( 2 S) - 4 - (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 一2— t—ブ トキシカルボニルアミノブタン酸 · シクロへキシルエステル、
(45) (2 S) —4一 （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一 2— t—ブト キシカルポニルアミノブタン酸 · シクロへキシルエステル、
(46) (2 S) —4— (4—メ トキシベンジルォキシカルボ二ル） 一 2— t—ブ トキシカルボニルァミノブタン酸 · シクロペンチルエステル、
(47) (2 S) —4— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一 2— t—ブト キシカルボニルアミノブタン酸 · シクロペンチルエステル、
(48) (2 R) —4— (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 一2— t—ブ トキシカルボニルアミノブ夕ン酸 · シクロへキシルエステル、
(49) ( 2 R) —4— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一2— t—ブト キシカルボニルアミノブタン酸 * シクロへキシルエステル、
(50) (2 R) —4— (4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 一2— t—ブ トキシカルボニルアミノブ夕ン酸 · シクロペンチルエステル、
(51) (2 R) — 4一 （4一二トロべンジルォキシカルボ二ル） 一 2— t—ブト キシカルボニルアミノブタン酸 · シクロペンチルエステル、
(52) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルォキシ力 ルボニル一 2 - t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(53) (2 S) -N- (4ーメ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルォキシ力 ルボニル一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(54) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルアミノプロパン酸 · 2—ピリジルメチルエステル、
(55) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 · 4一 t—ブチルベンジルエステル、
(56) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 · 2—メ トキシベンジルエステル、
(57) ( 2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 3—メ トキシベンジルエステル、 (58) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルアミノプロパン酸 · 3—ピリジルメチルエステル、
(59) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルアミノプロパン酸 · 4—ピリジルメチルエステル、
(60) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 4一クロ口べンジルエステル、
(61) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 4—ブロモベンジルエステル、
(62) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— （N—メチル一 N 一 t—ブトキシカルボニルァミノ） プロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステ ル、
(63) (2 S) _ 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— (N—メチル一 N — t—ブトキシカルボニルァミノ） プロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステ ル、
(64) ( 2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 4—メ トキシフエネチルエステル、
(65) (2 S) —3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 3— （4—メ トキシフエ二ル） プロピルエステル、
(66) (2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 ' フラン一 2—ィルメチルエステル、
(67) (2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルアミノプロパン酸 . チォフェン一 2—ィルメチルエステル、
(68) (2 S) _ 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 4— (4—メ トキシフエ二ル） ブチルエステル、 (69) (2 S) —3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 · シクロへキシルエステル、
(70) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルアミノプロパン酸 . メチルエステル、 (71) (2 S) 一 N— (4—メ トキシフエ二ル） 一3—シクロへキシルォキシ力 ルボニルー 2— t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(72) (2 S) —3—シクロブチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカルボ ニルアミノプロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル、
(73) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 · ジフエニルメチルエステル、
(74) (2 S) -N- ( ( 1 S) — 2—フエ二ルー 1—ベンジルォキシカルボ二 ルェチル） ― 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボ ニルァミノプロパンアミ ド、
(75) (2 S) -N- ( ( 1 S) — 1—ベンジルォキシカルボニルェチル） 一 3 —シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロ パンアミ ド、
(76) (2 S) — 3—ベンジルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカルボニル ァミノプロパン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
(77) (2 S) —3—シクロへプチルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(78) (2 S) ー3—シクロォクチルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
(79) (2 S) — 3— (ァダマンタン一 2—ィルォキシカルボニル） 一 2— t— ブトキシカルボニルァミノプロパン酸♦ 4—メ トキシベンジルエステル、
(80) (2 S) 一 3— (ァダマンタン一 1—ィルォキシカルボニル） 一 2— t— ブトキシカルボニルァミノプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(81) (2 S) -N- ( ( 1 S) — 1— (4—メ トキシベンジルォキシカルボ二 ル） ェチル） 一 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2—ベンジルォキシカ ルボニルアミノブ口パンアミ ド、
(82) (2 S) -N- ( ( 1 S) ― 2—フエ二ルー 1— (4ーメ トキシベンジル ォキシカルボニル) ェチル) 一 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2—べ ンジルォキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、 (83) (3 S) 一 3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— (1， 2, 3, 4— テトラヒ ドロキノリン一 1—ィルカルボニル） プロパン酸 · シクロへキシルェ ステル、
(84) (3 S) —3— t一ブトキシカルボニルアミノー 3— （1， 2, 3， 4一 テトラヒドロイソキノリン一 2—ィルカルボニル） プロパン酸 ' シクロへキシ ルエステル、
(85) (2 S) — N—メチル一 N— （ 1， 1一ジメチルー 2—フエニルェチル） 一 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2 - t一ブトキシカルボニルアミノ プロパンアミ ド、
(86) (2 S) — N— （ （ 1 S) — 1—カルボキシ一 2—フ丄ニルェチル） 一 3 ーシクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t一ブトキシカルボニルアミノブ口 パンアミ ド、
(87) (2 S) -N- ( ( 1 S) 一 1一カルボキシェチル） 一 3—シクロへキシ ルォキシカルボニル一 2— t一ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、 (88) (2 S) 一 N— ( ( 1 S) - 1 - (4ーメ トキシベンジルォキシカルボ二 ル） ェチル） 一3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパンアミ ド、
(89) (2 S) -N- ( (1 S) — 2—フエ二ルー 1― (4ーメ トキシベンジル ォキシカルボニル) ェチル） 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— t —ブトキシカルボニルアミノブ口パンアミ ド、
(90) (2 S) —3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2—メチルカルボニル ァミノプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(91) (2 S) 一 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2—べンゾィルァミノ プロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル、
(92) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2—ビバロイルァミノ プロパン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
(93) (2 S) —3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2—シンナモイルアミ ノプロパン酸 . 4ーメ トキシベンジルエステル、 (94) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2—バレリルアミノブ 口パン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、
(95) (2 S) 一 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— (ォクチルカルボ ニルァミノ） プロパン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、
(96) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2—メシルアミノブ口 パン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、
(97) (2 S) 一 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2—フエニルスルホニ ルァミノプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(98) (2 S) 一 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— （ブチルスルホニ ルァミノ） プロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル、
(99) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボニル一 2— （ォクチルスルホ ニルアミノ） プロパン酸 · 4ーメ トキシベンジルエステル、
(100) (2 S) 一 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2— ( (E) —スチ リルスルホニルァミノ） プロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(101) (2 S) — 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 2—べンジルォキシ カルボニルァミノプロパン酸 . 4ーメ トキシベンジルエステル、
(102) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2—ベンゾィルアミ ノブ口パン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、
(103) ( 2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— （4—フルォロ ベンゾィルァミノ） プロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル、
(104) (2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— (4—メ トキシ ベンゾィル） プロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル、
(105) (2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— (4—フエニル ベンゾィルァミノ） プロパン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、
(106) ( 2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— （4一二トロべ ンゾィルァミノ） プロパン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、
(107) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2— （4ーァセチル ベンゾィルァミノ） プロパン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、 (108) (2 S) 一 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— (4—メチルチ ォベンゾィルァミノ） プロパン酸 · 4ーメ トキシベンジルエステル、
(109) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボニル _ 2— (4—ジメチル ァミノべンゾィルァミノ） プロパン酸 ' 4ーメ トキシベンジルエステル、 (110) (2 S) -N- ( (1 S) — 1—カルボキシェチル） 一 3—シクロへキ シルォキシカルボニル一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、 (111) (2 S) — N— ( ( 1 S) — 2—フエニル一 1—カルボキシェチル） 一 3ーシクロへキシルォキシカルボ二ルー 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ プロパンアミ ド、
(112) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボニル一 2— (N—ベンジル — N— t—ブトキシカルボニルァミノ） プロパン酸 ' 4ーメ トキシベンジルェ ステル、 または
(113) (2 S) — 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 2—ベンジルァミノ プロパン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 7記載の化 合物。
1 2. 化合物が、
(1) (2 S) — 3—シクロへキシルカルバモイル一 2— t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 .ベンジルエステル、
(2) ( 2 S) ー3—シクロペンチルカルバモイルー 2— t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 'ベンジルエステル、
(3) (2 S) -4 - (ピロリジン一 1ーィルカルボニル） 一2— t—ブトキシ カルボニルァミノブタン酸 ·ベンジルエステル、
(4) (2 S) —3—シクロへキシルカルバモイルー 2— t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル、
(5) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルカルバモ ィル一 2一 t一ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、 (6) (2 S) 一 3—シクロペンチルカルバモイル一 2— t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロパン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル、
(7) (2 S) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロペンチルカルバモ ィル一 2— t一ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
(8) (2 S) — 4— (ピロリジン一 1ーィルカルボ二ル） 一 2— t—ブトキシ カルボニルアミノブタン酸 . 4ーメ トキシベンジルエステル、
(9) (2 S) — 3—シクロへキシルカルボニルォキシ一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノプロパン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(10) (2 S, 3 R) —3—シクロへキシルカルボニルォキシ一 2— t—ブトキ シカルボニルアミノブタン酸 · 4—メ トキシベンジルエステル、
(11) (2 S) 一 6—シクロへキシルカルボニルアミノー 2— t—ブトキシカル ボニルァミノへキサン酸 . 4—メ トキシベンジルエステル、
(12) (2 S) 一 N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルカルボ二 ルァミノ一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、
(13) (2 S) — 4—シクロペンチルァミノ一 2— t—ブトキシカルボニルアミ ノブタン酸 ' 4—メ トキシベンジルエステル、
(14) (2 S) — N— (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルスルホニ ルァミノ一 2— t—ブトキシカルボニルァミノプロパンアミ ド、 または
(15) (2 R) -N- (4—メ トキシベンジル） 一 3—シクロへキシルスルファ モイル一 2― t—ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ ド、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 8記載の化 合物。
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