WO1998058916A1 - NEUE β-AMINO UND β-AZIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN - Google Patents

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WO1998058916A1
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optionally substituted
amino
phenyl
nitrogen
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Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Stefan Hergenröder
Manfred Raschack
Liliane Unger
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Basf Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. In the following, "endothelin” or “ET” denotes one or all isoforms of endothelin. Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 15 ⁇ , 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostate hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate cancer (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 2 £ A, 2868 (1990), Nature i, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 221, 205 (1989), N. Engl. J. Med.
  • ET A and ET B receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Accordingly, substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • the task was to provide endothelin receptor antagonists that bind to the ET A and / or the ET B receptor.
  • the invention relates to ⁇ -amino and ⁇ -azidocarboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 1 stands for tetrazole or for a group 0
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 4 may furthermore be a phenyl radical which one to five halogen atoms and / or can carry one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 - Alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one to two halogen atoms, or one to two C 1 -C 4 -alkyl or one to two C 1 -C 4 -alkoxy groups .
  • Halogen nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , Mercapto.
  • R 6 means:
  • R 2 and R 3 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, C ⁇ ⁇ C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C -Ci-hydroxyalkyl, -C-C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C-alkoxy, phenoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ ⁇ C-alkylthio, amino, NH (C ⁇ -C 4 alkyl), N (C ⁇ -C 4- alkyl) 2 or phenyl, which can be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C ⁇ - C 4 haloalkoxy or -
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 , NH or N-alkyl group;
  • Cs-C ⁇ -cycloalkyl where these radicals in each case may be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 - C-alkynyl, -CC 4 alkoxy, -C-C 4 alkylthio, -C-C 4 halo-alkoxy;
  • R 7 is hydrogen, -CC 8 -alkyl, C 3 -C ⁇ - alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl,
  • Ci-Cs-alkylcarbonyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, amino, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 -alkynyloxy, -C-C 4 -alkylthio, -C-C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -alkylcarbonyl- alkyl, NH (C ⁇ -C -alkyl), N (C 3 .C 4 -alkyl) 2 , C 3 -C 8 -cycloalkyl, heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, phenoxy or phenyl, all of the aryl radicals mentioned being one
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals in each case being: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ ⁇ C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl,
  • C 3 -C 8 cycloalkyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, CC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, -CC 4 alkoxy, -C-C 4 alkylthio, -C-C 4 haloalkoxy, or;
  • R 7 is linked to R 8 via 4 or 5 CH 2 groups to form a 5 or 6-membered ring;
  • R 8 is hydrogen, -CC 4 alkyl
  • R 8 is linked to R 7 via 4 or 5 CH 2 groups to form a 5 or 6-membered ring;
  • R 9 and R 10 (which may be the same or different):
  • CR 9 or CR 10 is linked to CR 11 as stated under R 11 to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 11 is hydrogen, halogen, -CC 4 -alkoxy, -C-C 4 -haloalkoxy, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 3 -C6 ⁇ alkynyloxy, -C-C -alkylthio, -C-C 4 -alkylcarbonyl, C ⁇ - C 4 -alkoxycarbonyl, NH (-C-C 4 ⁇ alkyl), N (-C-C 4 alkyl) 2 , hydroxy, carboxy, cyano, amino, mercapto;
  • CR 9 or CR 10 forms together with CR 9 or CR 10 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, Sulfur, -NH or -N (-C ⁇ C 4 alkyl), can be replaced;
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • Organic ammonium ions are protonated amines such as e.g. Ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • -C-C-haloalkyl can be linear or branched, such as Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-chloro-2, 2-difluoroethyl, 2, 2- Dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C ⁇ -C-haloalkoxy can be linear or branched, e.g. Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-l, 1,2-trifluoroethoxy , 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C 1 -C 4 -alkyl can be linear or branched, e.g. Methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
  • C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-l-propenyl, 1- Butenyl or 2-butenyl;
  • C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C 1 -C 4 -alkoxy can be linear or branched, such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethyloxy;
  • C 3 -C 6 ⁇ alkenyloxy can be linear or branched, such as, for example, allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • C 3 -C 6 ⁇ alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C 1 -C 4 -Alkylthio can be linear or branched such as, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio;
  • Ci-Cs-alkylcarbonyl can be linear or branched such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
  • C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl
  • C 1 -C 8 -alkyl can be linear or branched, such as C 1 -C 4 -alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • C 3 -C 8 alkenyl can be linear or branched, such as, for example, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl,
  • C 3 -C 8 alkynyl can be linear or branched, for example
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs).
  • the compounds I and also the intermediates for their preparation, such as, for example, II and III, can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms. Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof. The use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the invention further relates to the use of the above-mentioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for ET A and / or ET B receptors.
  • the compounds according to the invention are suitable as antagonists as defined at the outset.
  • the preparation of the compounds of the general formula II, in which A is an azido group (Ha), is based on the epoxides III, which are e.g. can be synthesized in WO 96/11914. These epoxides III can then be treated with an azide, e.g. Sodium azide. For this purpose, the compounds of the general formula III are reacted with the azide, in a molar ratio of about 1: 1 to 1: 7, at a temperature of 20 to 150 ° C. to Ha.
  • the reaction can also take place in the presence of a diluent.
  • a diluent for this purpose, all solvents which are inert to the reagents used can be used.
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, ethyl chloride and trichlorethylene, ether, such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • chlorinated such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, ethyl chloride and trichlorethylene, ether, such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • nitriles such as, for example, acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as, for example, dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or solvent mixture.
  • reaction catalyst can be advantageous. Strong organic and inorganic acids and Lewis acids can be used as catalysts. Examples include sulfuric acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluene sulfonic acid, boron trifluoride etherate and rare earth triflates.
  • the compounds according to the invention having the general formula I in which A is an azido group (Ia) can be prepared, for example, by reacting the carboxylic acid derivatives of the general formula Ha in which the substituents have the meaning given with compounds of the general formula IV brings about a reaction.
  • R 12 is halogen or R 13 -S0 2 -, where R 13 can be C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl or phenyl, and for W, X, Y, Z and Q those mentioned at the outset Conditions apply.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate Ha, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or an alkali metal such as lithium diisopropylamide or lithium amide.
  • the compounds Ia according to the invention with the general formula I in which A is an amino group (Ib) are prepared from the compounds Ia.
  • the compounds Ia can be converted to Ib in the presence of triphenylphosphine.
  • R 1 is an ester
  • the amino group in Ib can be alkylated or converted into the amide by generally known methods.
  • the ester group can then be split acidic or basic to the carboxylic acid.
  • the compounds with the general formula II in which A is a substituted amine can also be prepared directly from the epoxide III by opening with an amine.
  • the substances IIc can then be reacted with IV as described above to give the compounds I according to the invention.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them first in the usual manner into an activated form such as an acid halide, an anhydride or Imidazolid transferred and this then reacted with a corresponding hydroxyl compound H ⁇ R 4 or sulfonamide H 2 NS0 2 R 6 .
  • This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base, the above-mentioned being possible.
  • These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound or the sulfonamide in the presence of a water-releasing agent such as a carbodiimide.
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 is a group COR and R is OM, where M is an alkali metal cation or can be the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • These salts can be reacted with many compounds of the formula RD, where D is a conventional nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent leaving group.
  • carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, C ! -C 4 alkyl, -C-C 4 haloalkyl,
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 , NH or N-alkyl group;
  • R 7 is hydrogen, -CC 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl,
  • C 1 -C 5 -alkylcarbonyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, amino, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C !
  • -C 4 -alkyl hio, -C-C 4 -haloalkoxy, -C-C 4 -alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , C 3 -Ca-cycloalkyl, Heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can themselves be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C -haloalkoxy, amino, NH (C. 3-C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , or -CC 4 alky
  • Phenyl or naphthyl each of which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, phenoxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ - C 4 haloalkoxy, C ! -C 4 alkylthio, dioxomethylene, NH (C ⁇ -C 4 alkyl), N (-C-C 4 alkyl) 2 or dioxoethylene;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl , -C -C alkoxy, Cj.-C 4 alkylthio, -C ⁇ C-haloalkoxy;
  • R 8 is hydrogen; R 9 and R 10 (which may be the same as different):
  • CR 9 or CR 10 is linked to CR 11 as stated under R 11 to form a 5- or 6-membered ring;
  • Rii hydrogen, halogen, C 4 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 4 C 4 alkylthio, NH (C 4 C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 »cyano; C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyxy;
  • CR 9 or CR 10 forms together with CR 9 or CR 10 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur, -NH or -N (-CC 4 alkyl), can be replaced;
  • Y is nitrogen or CR 1 ";
  • R 2 and R 3 (which may be the same or different):
  • Phenyl by one or more of the following groups may be substituted: 4 -alkyl halogen, C ⁇ -C, C ⁇ -C 4 halo-alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, phenoxy, C ⁇ -C4-alkylthio, NH (C ⁇ -C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 or phenyl, which can be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, -C 4 alkyl, -C -C haloalkyl, -C -C alkoxy or C ⁇ -C 4 alkyl thio; or
  • R 7 is hydrogen, -CC 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl,
  • C 1 -C 5 alkylcarbonyl where these radicals may each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxyl, carboxy, amino, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl , NH (-CC alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl, heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, Phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned may in turn be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, hydroxyl,
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals in each case being: halogen, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, phenoxy, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, Dioxomethylene or dioxoethylene;
  • C 5 -C 6 cycloalkyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: C ⁇ -C-alkyl, -C-C 4 alkoxy;
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 and R 10 (which may be the same as different):
  • CR 9 or CR 10 is linked to CR 11 as stated under R 11 to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 11 is hydrogen, C 1 -C alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano; C ⁇ -C alkyl, where these radicals can be substituted one or more times by halogen;
  • CR 9 or CR 10 forms together with CR 9 or CR 10 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur, -NH or -N (-CC 4 alkyl), can be replaced;
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, chronic heart failure, angina pectoris, acute / chronic kidney failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, sub-arachnoid hemorrhage, migraine, asthma, Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, benign prostatic hyperplasia, ischemic and intoxication-related kidney failure or hypertension, cyclosporin-induced kidney failure, metastasis and growth of mesenchymal tumors
  • the invention further relates to combination preparations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and, above all, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the combinations can be applied in a common galenical form or separately in time and space.
  • Another object of the invention is the use of the compounds according to the invention for photoaffinity labeling of the endothelin receptors.
  • Compounds of the formula I in which A is azido are particularly suitable for this purpose.
  • the good effects of the compounds can be shown in the following experiments:
  • the ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F ⁇ 2 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781). After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS at 37 ° C for 5 minutes. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 ⁇ g / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 ⁇ g Protein suspended per test batch and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] -ET ⁇ (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance.
  • the non-specific binding was determined with 10 " 7 M ETi.
  • test animals were given the test compounds i.v. 30 min before the administration of ET1. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • mice Male normotonic rats weighing 250-350 g (Sprague Dawley, Janvier) are orally pretreated with the test substances. 80 minutes later, the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (application of big endothelin / endothelin 1) are catheterized.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ET1 (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and persistent changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperotonically). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel (I), wobei die Substituenten die in der Beschreibung erläuterte Bedeutung haben, die Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten.

Description

Neue ß-Amino und ß-Azidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso- formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik- tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231. 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 15±, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2 , 207 (1990), J. Am. Med. As- sociation 2£A, 2868 (1990), Nature i, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 221, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 223, 1732 (1993), Nephron ££ 373 (1994), Stroke 23., 904 (1994), Nature £, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 21, A234 (1995); Cancer Research 5_£, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348. 730 (1990) , Nature 348. 732 (1990) ) . Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzustellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptor binden. Gegenstand der Erfindung sind ß-Amino und ß-Azidocarbonsäure-derivate der Formel I
Figure imgf000004_0001
R3 R1
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe 0
II
C—R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR4, worin R4 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Ha- logen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2;
Eine C3-Cβ-Alkenyl - oder eine C3-Cg-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R4 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cι-C4-Alkyl oder eins bis zwei Cι*C4-Alkoxygruppen tragen kann.
c) eine Gruppe
Figure imgf000005_0001
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R5 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Mercapto .
d) ein Rest
-NH— S- Rfc
worin R6 bedeutet:
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl , C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Cι-C-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
A NR7R8 oder Azido;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR"; Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CRi°;
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι~C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Ci-Ci-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C-Alkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι~C-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl - Gruppe miteinander verbunden sind;
Cs-Cδ-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogen-al- koxy;
R7 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-Cθ-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl,
Ci-Cs-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonyl- alkyl, NH(Cι-C -Alkyl) , N (C3.-C4-Alkyl) 2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent- haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefeloder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei alle genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Amino,
NH(Cι-C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl) 2, Phenyl, oder Cι-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι~C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl,
Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C-Alkylthio, Carboxy, NH (C3.-C4 -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogen- alkoxy, oder;
R7 ist mit R8 über 4 oder 5 CH2-Gruppen zu einem 5 oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R8 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl;
oder R8 ist mit R7 über 4 oder 5 CH2-Gruppen zu einem 5 oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R9 und R10(die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , Hydroxy, NH2, NH(C!-C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl) 2;
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R11 Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6~Alkinyloxy, Cι-C -Alkylthio, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, NH(Cι-C4~Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, Cι-C4-Alkoxy;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin je- weils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι~C4-Alkyl) , ersetzt sein können; Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z.B. Ethanol- amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin
C3-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
Cι-C-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluor- methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2, 2, 2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl, 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2, 2, 2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl;
Cχ-C-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordi luormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2 ,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l, 1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Cι-C-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl; Cι-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dirnethylethoxy;
C3-C6~Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6~Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy; C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butyl- thio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethylthio;
Ci-Cs-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B.Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
Cι-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B.Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl , n-Propoxycarbonyl, i-Pro- poxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-Oxo-prop-l-yl, 3-Oxo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
Cι-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cι-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C3-C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl,
2-Methyl-l-propenyl, l-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl, l-Penten-5-yl, l-Hexen-6-yl, 3-Hexen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder l-Octen-8-yl;
C3-C8-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B.
1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl, 2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl, 3-Heptin-7yl, 2-Octin-8-yl;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) .
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Korperkompar- timenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen. Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her- Stellung, wie z.B. II und III können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff. Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und/oder ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel II, in denen A eine Azidogruppe ist (Ha) , geht aus von den Epoxiden III, die sich wie z.B. in WO 96/11914 beschrieben sythetisieren lassen. Diese Epoxide III können dann mit einem Azid, wie z.B. Natriumazid, zur Reaktion gebracht werden. Dazu werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem Azid, im Molver- hältis von etwa 1:1 bis 1:7, bei einer Temperatur von 20 bis 150°C zu Ha umgesetzt.
Figure imgf000010_0001
Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Verdünnungsmittels erfolgen. Zu diesem Zweck können sämtliche gegenüber den verwende- ten Reagenzien inerte Lösungsmittel verwendet werden.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylchlorid und Tri- chlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutyl- ether, Methyl-tert. -Butylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ni- trile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl - pyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethyl- sulfoxid und Sulfolan.
Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwi- sehen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs- mittelgemisches durchgeführt.
Die Gegenwart eines Reaktionskatalysators kann von Vorteil sein. Als Katalysatoren kommen dabei starke organische und anorganische Säuren sowie Lewissäuren in Frage. Beispiele hierfür sind unter anderem Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluol- sulfonsäure, Bortrifluorid-Etherat und Triflate der Seltenen Erden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, in denen A eine Azidogruppe ist (Ia) , können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel Ha, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion bringt.
R2
Figure imgf000011_0001
In Formel IV bedeutet R12 Halogen oder R13-S02-, wobei R13 Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für W,X,Y,Z und Q die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Re- aktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes Ha bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen der Formel IV sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Verbindungen des Typs Ia mit R1 = COOH lassen sich direkt erhal- ten, wenn man das Zwischenprodukt Ha, in dem R1 = COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali - metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka- liamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allge- meinen Formel I, in denen A eine Aminogruppe ist (Ib), geht aus von den Verbindungen Ia. Dazu werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium oder Platin in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 100°C umgesetzt. Weiterhin können die Verbindungen Ia in Gegenwart von Triphenylphosphin zu Ib umgesetzt werden.
R2 R2
Figure imgf000012_0001
Ist R1 ein Ester so kann die Aminogruppe in Ib nach allgemein bekannten Methoden alkyliert oder ins Amid überführt werden. An- schließend lässt sich dann die Estergruppe sauer oder basisch zur Carbonsäure spalten.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel II in denen A ein substituiertes Amin ist (IIc) , lassen sich auch direkt aus dem Epoxid III durch Öffnung mit einem Amin herstellen. Die Substanzen IIc können dann mit IV wie oben beschrieben zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden HydroxylVerbindung HÖR4 oder Sulfonamid H2NS02R6 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung oder das Sulfonamid einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon- säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali - metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-D mit einem reaktionsfähigen Substituenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lö- sungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen. Verbindungen der Formel I in denen R1 Tetrazol bedeutet, können analog zu den in WO 96/11914 beschriebenen Methoden, aus den entsprechenden Carbonsäuren (Formel I mit R1 = COOH) hergestellt wer- den.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen- techniken erforderlich. Soll beispielsweise A = HOCH2CONH- bedeu- ten, so kann die Hydroxylgruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reakti- onssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I und II können in enantiomerenreiner Form erhalten werden, indem man mit racemischen bzw. diastereo- meren Verbindungen der Formel I und II eine klassische Racemat- spaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen, wie z. B. den in WO 96/11914 beschriebenen, durchführt.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
A NR7R8 oder Azido;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CRi°;
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR10;
weiterhin solche Q bei denen zusätzlich zu den genannten Bedin- gungen gilt: ist Q = CR11 dann Y = CR10 oder X = CR9. R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C!-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , (C1-C4 -Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, C!-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
R7 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl,
Cι-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C3-Cβ-Alkenyl- oxy, C3-C6-Alkinyloxy, C!-C4-Alkyl hio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4 -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, C3-Ca-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/ oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, Amino, NH (C3.-C4 -Alkyl) , N(C1-C4-Alkyl) 2, oder Cι-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Phenoxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C!-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, NH (Cχ-C4-Alkyl) , N (Cι-C4-Alkyl) 2 oder Dioxoethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cι-C-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl , Cι-C-Alkoxy, Cj.-C4-Alkylthio, Cι~C-Halogenalkoxy;
R8 Wasserstoff; R9 und R10(die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, Cι_C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH (C1-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2;
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
Rii Wasserstoff, Halogen, Cι_C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2» Cyano; Cι-C -Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cyano, Cι-C4-Alkθxy;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C4-Alkyl) , ersetzt sein können;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren
Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
A NRR8 oder Azido;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff ,-
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR1";
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR10 und falls Q = CR11, dann Y = CR10 oder X = CR9;
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH (Cι-C4 -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy oder Cι-C4-Alkyl- thio; oder
Phenylgruppen, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
R7 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl,
Cι-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, NH (Cι-C -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefeloder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy,
Mercapto, Carboxy, Cyano, Cι-C -Alkyl, Ci- -Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Amino, NH (Cι-C4 -Alkyl) , N(Cι-C -Alkyl)2/ oder Cι-C -Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Phenoxy, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Cχ-C-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy;
R8 Wasserstoff;
R9 und R10(die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, N (Cχ-C4-Alkyl) 2;
Cι-C4-Alkyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R11 Wasserstoff, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cyano; Cχ-C -Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C4-Alkyl) , ersetzt sein können;
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Sub- arachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin- induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prosta- ta-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nieren- versagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren,
Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer.
Die Kombinationen können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Faktoren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel- Substanzen.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Photoaffinitätsmarkierung der Endothelinrezeptoren. Hierfür eignen sich insbesondere solche Verbindungen der Formel I, bei denen A die Bedeutung Azido hat. Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für BindungsStudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX Fι2 -Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024) , 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-halti- ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20) .
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 μg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ETι (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J] -ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die un- spezifische Bindung wurde mit 10"7 M ETi bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert. Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit- räum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der ET-Rezeptorantagonisten:
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele
Beispiel 1:
2-Hydroxy-3-azido-3, 3-diphenylpropionsäuremethylester
In 80 ml Methanol wurden 3.8 g (59,0 mmol) Natriumazid und 3.1 g (59,0 mmol) Ammoniumchlorid vorgelegt. Zu dieser Suspension wur- den 5 g (19,7 mmol) 3, 3-Diphenyl-2 , 3-epoxypropionsäuremethylester hinzugegeben und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde eingegeengt, Wasser zugegeben und die wässrige Phase mehrmals mit Essigester extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Es wurden 1.2 g (4 mmol, 21% Ausbeute) gereinigtes Produkt isoliert.
Smp.: 102-103°C
iH-NMR (200 MHz): 7.2 ppm (10 H, m) , 5.1 (1 H, d) , 3.5 (3 H, s) , 3.4 (1 H, d) .
Beispiel 2:
2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-azido-3, 3-diphenyl- propionsäuremethylester
In 20 ml DMF wurden 930 mg (6,7 mmol) Kaliumcarbonat, 1,4 g (6,7 mmol) 4-Methoxy-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidin und 2,0 g (6,7 mmol) 2-Hydroxy-3-azido-3, 3-diphenylpropionsäuremethylester zusammengegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 2,9 g eines Rohöls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 3:
2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-amino-3, 3-diphenyl- propionsäuremethylester
In 20 ml/40 ml Methanol/Esssigster wurden 2,8 g (6.7 mmol) 2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-azido-3 , 3-diphenyl- propionsäuremethylester gelöst und eine Spatelspitze Palladium auf Kohle zugegeben. Nach dem Spülen der Apparatur mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff, wurde die Lösung drei Stunden unter Normaldruck bei Raumtemperatur gerührt. Nach der vollständigen Umsetzung wurde das Palladium auf Kohle abfiltriert und das
Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 2,9 g Kristalle isoliert und direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 4:
2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-amino-3 , 3-diphenylpro- pionsäure (1-375)
Zu einem Gemisch aus 6,4 ml Dioxan und 3,2 ml 1 N Kaliumhydroxid- Lösung wurden 840 mg (2,1 mmol) 2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimi- din-2-yloxy) -3-amino-3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester gegeben und zwei Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt, angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulf t ge- trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether ausgerührt und es konnten 190 mg (0,5 mmol, 25 % Ausbeute) Kristalle isoliert werden.
!H-NMR(360 MHz/DMSO/303K) : 7.7 ppm (1 H, breit), 7.4 (4 H, m) , 7.2 (6 H, m) , 5.9 1 H, breit), 5.1 (1 H, s) , 3.2 (3 H, breit), 2.1 (3 H, s) .
XH-NMR (360 MHz/DMSO/323 K) : 7.7 PPm (1 H, breit), 7,4 (4 H, m) , 7.2 (6 H, m) , 5.9 (1 H, s) , 5.1 (1 H, s) , 3.2 (3 H, s) , 2.1 (3 H, s) . Herstellung von 3 -Hydro-2 -hydroxy- 2 -methyl -lH-cyclopenca [I] phen- anthren
8,83 ml einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethyl- ether (26,49 mmol) wurden unter Schutzgas zu einer Suspension von 5,00 g 2 , 3 -Dihydro-2 -oxo-lH-cyclopenta [I] phenanthren (21,19 mmol) in 20 ml Diethylether zugetropft. Nach 3 h Kochen am Rückfluß wurde das Produkt durch vorsichtige Zugabe von 10 ml 2 N Salzsäure hydrolysiert . Dreimalige Extraktion mit Diethylether, Ausschütteln der organischen Phase mit ges. NaHS03 -Lösung, ges . NaHC03 -Lösung und wenig Wasser, Trocknen über Na2S0 und Einengen der Lösung führte zu einem farblosen Feststoff.
Ausbeute: 4,68 g (89 %)
MS: M+: 248 m/e (33 %) M+-CH3CO: 205 m/e (100
NMR (CDC13, 600 MHz)
Figure imgf000022_0001
Position 'H- Verschiebung Multiplizität Intensität 13C-Verschiebung
4,5 8,68-8,70 m 2 126,71 125.83
1-3, 6-8 7,77-7,79 m 2 124,76 123,22
7,59-7,63 m 4 quart.C: 129,83 130,27 123,09 135,02
OH(C-OH) 1,98 bs 1 79,49
CH2 3,44 2d (J = 15,8Hz) 4 48,06
Me 1,66 s 3 28,46
Herstellung von 1H- 2 -Methyl -cyclopenta [I] phenanthren
Die Entwässerung von 4,56 g 3 -Hydro- 2 -hydroxy- 2 -methyl -1H- cyclopenta [I] -phenanthren (18,39 mmol) erfolgte durch einstündiges Erhitzen am Wasserabscheider mit 0,25 g p-Toluolsulfonsäure-Mono- hydrat in 300 ml Toluol. Die grünblaue Lösung verfärbte sich nach Verdünnen mit Diethylether rötlich. Es wurde mit ges. Natrium- bicarbonatlosung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt eine beigefarbene Substanz, welche durch Schnellfiltration über eine mit Flash-Kieselgel befüllte Glasfritte gereinigt werden konnte (Petrolether : Essigester) .
Ausbeute: 4,02 g (95 %)
MS : M+ : 230 m/ e ( 100 'S . + -Me : 215 m/e ( 38 %)
Elementaranalyse :
Cιι 3H14
C : (ber . ) 93 . 87 (gef . ) 93 , , 63
H : (ber . ) 6 , 13 (gef . ) 6 , , 17
NMR (250 MHz, CDC13!
Figure imgf000023_0001
Position lH-Verschiebung Multiplizität Intensität 13C-Verschiebι
4,5 8,68-8,75 m 2 126,65 126,27
1-3, 6-8 8,10-8,13 m 1 125,51 125,14
7,93-7,95 m 1 124,60 124,39
7,53-7,65 m 4 123,61 123,43
9 7,07 bs 1 123,25 quart. C: 127,50 128,30 129,64 130,19 137,05 140,22
11 3 ,74 s 2 42,95 Me 2,33 bs 3 16,94
Herstellung von 1H- 2 -Phenyl -cyclopenta [I] phenanthren
Zu 2 ml einer 3 M Lösung Phenylmagnesiumbromid in Diethylether (6 mmol) wurden bei 0°C 1 g 2 , 3 -Dihydro-2 -oxo- lH-cyclopenta [I] - phenanthren (4,31 mmol) in 100 ml Toluol zugetropft. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und rührte 2 h. Nach Hydrolyse mit ges. Ammoniumchloridlösung wurde mit Diethylether extrahiert, die organische Phase mit ges. Kochsalzlösung gewaschen über Magnesiumsuifat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Toluol aufgenommen und mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von ges. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde mit Diethylether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Flash- Chromatographie (Petrolether :Essigester = 50:1) erhielt man 1H- 2- Phenyl -cyclopenta [I] phenanthren als farblose Nadeln.
Ausbeute: 0,45 g (36 %)
MS: M*+: 292 m/e (100 M+-Ph: 215 m/e (6
Elementaranalyse : C23H16
C: (ber.) 94,48 (gef.) 94,66 H: (ber.) 5,52 (gef.) 5,63
NMR (CDC13, 600 MHz)
Position lH-Verschiebung Multip lizi tat Intensität 13C-Verschiebung
1 8.02 d (J=7,7Hz) 1 123,84
2+3 7,62-7,56 2 126,85, 125,25
4 8,68 d (J=8,2Hz) 1 123,51
5 8,72 d (J=7,lHz) 1 123,34
6+7 7,66-7,64 m 2 125,87, 126,50
8 8,20 d (J=7,0Hz) 1 124,29
9 7,79 s 1 124,43
11 4,20 s 2 39,22 o-Ph 7,75 d (J=7,3Hz) 2 125,50 m-Ph 7,42 t (J=7,3Hz) 2 128,79 p-Ph 7,29 t (J=7,3Hz) 1 127,39 quarternäre C 146,43. 139,97 137,74, 136,03 130,33, 129,48 128,93, 127,56
Generelle Herstellungsmethode für 1 -Trimethylsilyl-cyclopenta [I] phenanthrene
Das jeweilige Cyclopenta [I] phenanthren (10 mmol) wurde in 20 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung mit 10 mmol n-BuLi als 1,6 M Lösung in Hexan versetzt. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht. Die dunkelgrüne Lösung wurde zur Trockne Tabelle I
Figure imgf000025_0001
R3 Rl
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
t i
Figure imgf000027_0001
t
Figure imgf000028_0001
t
Figure imgf000029_0001
t o
Figure imgf000030_0001
t
<_
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
t
Figure imgf000034_0001
1
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
(
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0001
(
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Beispiel 11
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol' gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Kj. -Werte)
Figure imgf000050_0001

Claims

Patentansprüche
1. ß-Amino und ß-Azidocarbonsäurederivate der Formel I R2
Figure imgf000051_0001
R3 R1
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
0
II
C— R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR4, worin R4 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiert,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-Cβ-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenfalls substituiert,
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat,
c) eine Gruppe
Figure imgf000051_0002
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R5 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl , C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,
d) ein Rest
—NH- Rfc
0
worin R6 bedeutet:
Cι-C -Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cyclθ- alkyl, wobei diese Reste einen Cι-C-Alkoxy- , Cι-C-Alkyl- thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Cι-C-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
A NR7R8 oder Azido;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR10;
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR10;
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-» NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind Cs-Cδ-Cycloalkyl gegebenfalls substituiert;
R7 Wasserstoff, Ci-Cβ-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, Ci-Cs-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; gegebenenfalls substituiertes C3-Cβ-Cycloalkyl; oder R7 ist mit R8 über 4 oder 5 CH2-Gruppen zu einem 5 oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R8 Wasserstoff, C!-C4-Alkyl;
oder R8 ist mit R7 über 4 oder 5 CH2-Gruppen zu einem 5 oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R9 und R10(die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C-Alkylthio,
Cι~C -Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , Hydroxy, NH2, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2
Cι-C -Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl , wobei diese Re- ste gegebenfalls substituiert sein können;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft
R11 Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι~C -Alkylcarbonyl , Cι-C -Alkoxycarbonyl, NH(Cι-C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl) 2 , Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenfalls substituiert sein können;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C -Alkyl) , ersetzt sein können; bedeuten, sowie die pysiologisch verträglichen Salze, und die möglichen enantiomerenreinen und diastereoisomeren- reinen Formen.
2. Verwendung der ß-Amino und ß-Azidocarbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 2 als Endo- thelin-Rezeptorantagonisten.
Verwendung der ß-Amino und ß-Azidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung der ß-Amino und ß-Azidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, benigne Prosta- tahyperplasie und Prostatakrebs.
6. Verwendung der ß-Amino und ß-Azidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 in Kombination mit: Inhibitoren des Renin-Angio- tensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer; gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP) -Hemmern; ß-Blok- kern.
7. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und in- traperenteralen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
8. Verbindungen der Formel II R2
A C CH OH
I I
R3 Rl
worin die Reste R1, R2, R3 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel II, R2
Figure imgf000055_0001
R3 Rl
worin die Reste R1, R2, R3 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von Endo- thelin-Rezeptorantagonisten.
10. Ein strukturelles Fragment der Formel
Figure imgf000055_0002
R3 Rl
worin die Reste R1, R2, R3 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als strukturelles Element in einem Endothe- lin-Rezeptorantagonisten.
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CA002294050A CA2294050A1 (en) 1997-06-19 1998-06-05 New .beta.-amino and .beta.-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999042453A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-26 Basf Aktiengesellschaft 5-substituierte pyrimidin-2-yloxy-carbonsäurederivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin-antagonisten
WO2000037450A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-29 Basf Aktiengesellschaft NEUE β-AMIDO- UND β-SULFONAMIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELIN-REZEPTORANTAGONISTEN
WO2000073276A3 (de) * 1999-06-01 2001-05-10 Basf Ag Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten stickstoffheterocyclen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1632821B1 (de) 2004-09-01 2012-05-30 Océ-Technologies B.V. Zwischenübertragungselement mit einem Reinigungselement
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
MX2010001255A (es) 2007-07-31 2010-12-06 Gilead Colorado Inc Metabolitos y derivados de ambrisentan.
CN109422664B (zh) * 2017-08-23 2022-02-18 中国科学院福建物质结构研究所 一类干扰素调节剂及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0428376A1 (de) * 1989-11-14 1991-05-22 Florida State University Methode zur Herstellung von Taxol unter Verwendung von Oxazinon
WO1995026716A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-12 Basf Aktiengesellschaft Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4313412A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4329911A1 (de) * 1993-09-04 1995-03-09 Basf Ag Substituierte Milchsäurederivate mit einem N-organischen Rest in beta-Position

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0428376A1 (de) * 1989-11-14 1991-05-22 Florida State University Methode zur Herstellung von Taxol unter Verwendung von Oxazinon
WO1995026716A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-12 Basf Aktiengesellschaft Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999042453A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-26 Basf Aktiengesellschaft 5-substituierte pyrimidin-2-yloxy-carbonsäurederivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin-antagonisten
WO2000037450A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-29 Basf Aktiengesellschaft NEUE β-AMIDO- UND β-SULFONAMIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELIN-REZEPTORANTAGONISTEN
WO2000073276A3 (de) * 1999-06-01 2001-05-10 Basf Ag Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten stickstoffheterocyclen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

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