HRP980331A2 - New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists - Google Patents

New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists

Info

Publication number
HRP980331A2
HRP980331A2 HR19726146.9A HRP980331A HRP980331A2 HR P980331 A2 HRP980331 A2 HR P980331A2 HR P980331 A HRP980331 A HR P980331A HR P980331 A2 HRP980331 A2 HR P980331A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
substituted
alkoxy
amino
radicals
Prior art date
Application number
HR19726146.9A
Other languages
English (en)
Inventor
Liliane Unger
Original Assignee
Liliane Unger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liliane Unger filed Critical Liliane Unger
Publication of HRP980331A2 publication Critical patent/HRP980331A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate karboksilne kiseline i njihovo pripravljanje i upotrebu.
Endotelin je peptid izgrađen od 21 amino kiseline, kojeg sintetizira i oslobađa vaskularni endotel. Endotelin postoj i u tri izomerna oblika, ET-1, ET-2 i ET-3. Kako se ovdje rabi, pojam "endotelin" ili "ET" odnosi se na jedan ili na sve izomerne oblike endotelina. Endotelin je jaki vazokonstriktor i snažno djeluje na tonus krvnih žila. Poznato je, da tu vazokonstrikciju uzrokuje vezanje endotelina na njegov receptor (Nature, 332, (1988) 411-415; FEBS Letters, 231, (1988) 440-444 i Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (1988) 868-875.
Povišeno ili nenormalno oslobađanje endotelina uzrokuje trajnu kontrakciju žila u perifernim, renalnim i cerebralnim krvnim žilama, koja može dovesti do bolesti.
Iz literature je poznato da je endotelin uključen u brojne bolesti. To su hipertenzija, akutni miokardijalni infarkt, plućna hipertenzija, Raynaudov sindrom, cerebralne vazospazme, udar, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza, astma i rak prostate (J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868), Nature 344, (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322, (1989) 205, N. Engl. J. Med. Chem. 328, (1993) 1732, Nephron 66, (1994) 373, Stroke 25, (1994) 904, Nature 365, (1993), 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27, (1995) A234; Cancer Research 56, (1996) 663, Nature Medicine 1, (1995) 944).
Zasada su u literaturi opisana najmanje dva podtipa endotelin-receptora, ETA i ETB receptori (Nature 348, (1990) 730, Nature 348, (1990) 732). Prema tome, tvari koje inhibiraju vezanje endotelina na jedan ili na obadva receptora, također antagoniziraju fiziološke efekte endotelina i stoga predstavljaju dragocjene lijekove.
Predmet predloženog izuma je osigurati endotelin receptor antagoniste koji se vežu na ETA i na ETB receptor. Izum se odnosi na derivate β-amino i β-azido karboksilne kiseline formule I
[image]
u kojoj
R1 predstavlja tetrazol ili skupinu
[image]
u kojoj R ima slijedeće značenje:
a) radikal OR4, gdje
R4 predstavlja vodike kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski ion amonija kao što je C1-C4-alkilamonij ili amonijev ion;
C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil, CH2-fenil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih supstituenata: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, hidroksil, C1-C4-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltio, amino, NH(C1-C4-alkil) , N(C1-C4-alkil)2;
C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, pri čemu te skupine sa svoje strane mogu nositi jedan do pet halogenih atoma;
R4 može nadalje biti fenilni ostatak koji može nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, hidroksil, C1-C4-alkoksi, merkapto, C1-Cd-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2;
b) preko dušikovog atoma povezan peteročlani heteroaromatski sistem kao pirolil, pirazolil, imidazolil i triazolil, koji može nositi jedan ili dva halogena atoma, ili jednu ili dvije C1-C4-alkilne ili jednu ili dvije C1-C4-alkosi skupine;
c) skupina
[image]
u kojoj
k ima vrijednost 0, 1 i 2,
p ima vrijednost 1, 2, 3 i 4, a
R5 predstavlja C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil ili fenil, koji može biti supstituiran s jednim ili više, npr. s jednim do tri slijedeća ostatka radikala:
d) radikal
[image]
u kojem
R6 predstavlja C1-C4-alkil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil, C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni ostatak kako je spomenuto pod c);
C1-C4-haloalkil ili fenil, nesupstituiran ili supstituiran, posebno kako je navedeno pod c).
Ostali supstituenti imaju slijedeća značenja:
A je NR7R8 ili azido;
W i Z (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu:
dušik ili metin; pod uvjetom da Q = dušik ako W i Z predstavljaju metin;
X je dušik ili CR9;
Y je dušik ili CR10;
Q je dušik ili CR11; pod uvjetom da X = CR9 i Y je CR10 ako Q predstavlja dušik,
R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogeno nitro, cijano, hidroksil, merkapto, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, amino, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2 ili fenil koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran, npr. jednostruko do trostrukoo s halogenim nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio; ili
fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH ili N-alkilne skupine;
C5-C6-cikloalkil, nesupstituiran ili supstituiran;
R7 predstavlja vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, C1-C5-alkilkarbonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti nesupstituiran ili supstituiran;
fenil ili naftil, nesupstituiran ili supstituiran; nesupstituirani ili supstituirani C3-C8-cikloalkil;
ili
R7 je povezan na R8 preko 4 ili 5 CH2 skupina tako da se dobije petero- ili šesteročlani prsten;
R8 predstavlja vodik, C1-C4-alkil; ili
R8 je povezan na R7 preko 4 ili 5 CH2 skupina tako da se dobije petero- ili šesteročlani prsten;
R9 i R10 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
vodik, halogen, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, pri čemu ovi radikali mogu biti nesupstituirani ili supstituirani;
ili su CR9 i CR10 povezani na CR11 kako je definirano za R11 tako da se dobije petero- ili šesteročlani prsten;
R11 je vodik, halogen, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, hidroksil, karboksil, cijano, aminov merkapto;
C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, pri čemu ovi radikali mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, cijano, amino, C1-C4-alkoksi;
ili CR11 zajedno sa CR9 ili CR10 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti supstituiran s jednom ili dvije C1-C4-alkilne skupine, i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili -N(C1-C4-alkilom).
Ovdje i u nastavku se primjenjuju slijedeće definicije:
Alkalijski metal je npr. litij, natrij, kalij.
Zemno alkalijski metal je npr. kalcij, magnezij, barij.
Organski amonijevi ioni su protonirani amini kao etanolamin, dietanolamin, etilendiamin, dietilamin ili piperazin.
C3-C8-cikloalkil je npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil;
C1-C4-haloalkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. fluormetil, difluormetil, trifluormetil, klordifluormetil, diklorfluormetil, triklormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-klor-2,2-difluoretil, 2,2-diklor-2-fluoretil, 2,2,2-trikloretil ili pentafluoretil;
C1-C4-haloalkoksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. difluormetoksi, trifluormetoksi, klordifluormetoksi, 1-fluoretoksi, 2,2-difluoretoksi, 1,1,2,2-difluoretoksi, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksi, 2-fluoretoksi ili pentafluoretoksi;
C1-C4-alkil može biti linearan ili razgranat kao npr. metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-2-propil; 2-metil-1-propil, 1-butil ili 2-butil;
C2-C4-alkenil može biti linearan ili razgranate kao npr. etenil, 1-propen-3-il, 1-propen-2-il, 1-propen-1-il, 2-metil-1-propenil, 1-butenil ili 2-butenil;
C2-C4-alkinil može biti linearan ili razgranat, kao npr. etinil, 1-propin-1-il, 1-propin-3-il, 1-butin-4-il ili 2-butin-4-il;
C1-C4-alkoksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoksi, butoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi ili 1,1-dimetiletoksi;
C3-C6-alkeniloksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. aliloksi, 2-buten-1-iloksi ili 3-buten-2-iloksi;
C3-C6-alkiniloksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. propin-1-iloksi, 2-butin-1-iloksi ili 3-butin-2-iloksi;
C1-C4-alkiltio može biti linearan ili razgranat, kao npr. metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio ili 1,1-dimetiletiltio;
C1-C5-alkilkarbonil može biti linearan ili razgranat, kao npr. acetil, etilkarbonil ili 2-propilkarbonil;
C1-C4-alkoksikarbonil može biti linearan ili razgranat, kao npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, i-propoksikarbonil ili n-butoksikarbonil;
C3-C8-alkilkarbonilalkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. 2-okso-prop-1-il, 3-okso-but-1-il ili 3-okso-but-2-il;
C1-C8-alkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. C1-C4-alkil, pentil, heksil, heptil ili oktil;
C3-C8-alkenil može biti linearan ili razgranat, kao npr. 1-propen-3-il, 1-propen-2-il, 1-propen-1-il, 2-metil-1-propenil, 1-buten-4-il, 2-buten-3-il, 1-penten-5-il, 1-heksen-6-il, 3-heksen-6-il, 2-hepten-7-il ili 1-okten-8-il;
C3-C8-alkinil može biti linearan ili razgranat, kao npr. 1-propin-1-il, 1-propin-3-il, 1-butin-4-il ili 2-butin-4-il, 2-pentin-5-il, 3-heksen-6-il, 3-heptin-7-il ili 2-oktin-8-il.
Halogen je npr. fluor, klor, brom, jod.
Izum se nadalje odnosi na one spojeve iz kojih se spojevi formule I mogu osloboditi (tzv. pred-lijekovi). Prednost se daje takovim pred-lijekovima kod kojih se oslobađanje odvija pod uvjetima kao što su oni koji vladaju u određenim dijelovima tijela, npr. u želucu, crijevima, krvotoku, jetri.
Spojevi I i intermedijati za njihovu proizvodnju, kao npr. II i III, mogu imati jedan ili više asimetrično supstituiranih ugljikovih atoma. Takovi spojevi mogu postojati kao čisti enantiomeri ili čisti diastereomeri ili kao njihove smjese. Pri upotrebi kao aktivne tvari, prednost se daje upotrebi enantiomerno čistog spoja.
Izum se nadalje odnosi na upotrebu gore navedenih derivata karboksilnih kiselina za proizvodnju lijekova, naročito za proizvodnju inhibitora ETA i/ili ETB receptora. Novi spojevi su prikladni kao antagonisti, kako su definirani uvodno.
Proizvodnja spojeva formule II, u kojoj A predstavlja azido skupinu (IIa) započinje od epoksida III koji se može sintetizirati, na primjer, kako je opisano u WO 96/11914.
Ti epoksidi III mogu zatim reagirati s azidom kao što je natrijev azid. To se vrši reakcijom spojeva formule III s azidom u molarnom omjeru od pribl. 1:1 do 1:7 pri 20 do 150°C, čime se dobije IIa.
[image]
Reakcija se može provesti u prisutnosti sredstva za razrjeđivanje. U tu svrhu mogu se upotrijebiti sva otapala koja su inertna prema reagentima.
Primjeri takovih otapala, odnosno sredstava za razrjeđivanje jesu alifatski, aliciklički i aromatski ugljikovodici, koji po potrebi mogu biti klorirani, kao npr. heksan, cikloheksan, petrol eter, nafta, benzen, toluen, ksilen, metilen klorid, kloroform, etil klorid i trikloretilen, eteri, kao na primjer diizopropil eter, dibutil eter, metil terc.butil eter, dioksan i tetrahidrofuran, nitrili kao na primjer acetonitril i propionitril, amidi kao na primjer dimetilformamid, dimetilacetamid i N-metil-pirolidon, sulfoksidi i sulfoni, kao na primjer dimetil sulfoksid i sulfolan.
Reakciju se ponajprije provodi pri temperaturi u rasponu od 0°C do vrelišta otapala ili mješavine otapala. Prisutnost katalizatora može biti korisna. Prikladni katalizatori su jake organske ili anorganske kiseline i Lewisove kiseline. Njihovi primjeri uključuju sumpornu kiselinu, klorovodičnu kiselinu, trifluoroctenu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, borov trifluorid eterat i triflate rijetkih zemalja.
Novi spojevi formule I, u kojoj A predstavlja azido skupinu (Ia) mogu se proizvesti, na primjer, reakcijom derivata ka.rboksilne kiseline formule IIa gdje supstituenti imaju značenja navedena za spojeve formule IV.
[image]
R12 u formuli IV je halogen ili R16-SO2-, gdje R13 može biti C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil ili fenil, a W, X, Y, Z i Q imaju uvodno navedena značenja. Reakcija se odvija ponajprije u jednom od gore spomenutih inertnih otapala ili sredstava za razrjeđivanje s dodatkom prikladne baze, to jest baze koja deprotonira intermedijat IIa, u temperaturnom području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Spojevi formule IV su poznati, neki od njih se mogu kupiti ili se mogu proizvesti na općenito poznat način. Spojevi tipa Ia sa R1 = COOH mogu se dobiti izravno deprotoniranjem intermedijata IIa, gdje R1 predstavlja COOH, s dva ekvivalenta prikladne baze, i reakcijom sa spojevima formule IV. Ta se reakcija također odvija u inertnom otapalu i pri temperaturi u području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Kao baza također se može upotrijebiti hidrid alkalijskog metala ili zemno alkalijskog metala kao natrijev hidrid, kalijev hidrid, ili kalcijev hidrid, karbonat kao karbonat alkalijskog metala, na primjer natrijev ili kalijev karbonat, hidroksid alkalijskog metala ili zemno alkalijskog metala kao natrijev ili kalijev hidroksid, organometalni spoj kao butil-litij, ili amid alkalijskog metala kao litijev diizopropilamid ili litijev amid.
Novi spojevi formule I u kojima A predstavlja amino skupinu (Ib) mogu se proizvesti počevši od spojeva Ia. To se vrši reakcijom spojeva formule Ia s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladij ili platina u otapalu pri temperaturi od 20 do 100°C. Spojevi Ia također se mogu pretvoriti u Ib u prisutnosti trifenilfosfina.
[image]
Ako R1 predstavlja ester, amino skupinu u Ib se može alkilirati ili pretvoriti u amid općenito poznatim metodama. Estersku skupinu se može odcijepiti s kiselinom ili bazom čime se dobije karboksilnu kiselinu.
Spojevi formule II gdje A predstavlja supstituiranu amino skupinu (IIc), također se pripravljaju izravno iz epoksida III otvaranjem s aminom. Spojevi IIc reagiraju zatim sa IV kako je gore opisano, čime se dobiju novi spojevi I.
Spojevi formule I mogu se također proizvesti počevši od odgovarajućih karbonskih kiselina, tj. spojeva formule I u kojoj R1 predstavlja COOH, najprije pretvorbom tog spoja na uobičajen način u aktivirani oblik, kao što je halid, anhidrid ili imidazol, i zatim reakcijom potonjeg s odgovarajućim hidroksilnim spojem HOR4 ili sa sulfonamidom H2NSO2R6. Tu reakciju se može provesti u uobičajenim otapalima i često je potreban dodatak baze, u kojem slučaju su prikladne gore navedene. Taj postupak u dva stupnja se može pojednostavniti, na primjer tako da se pusti karboksilnu kiselinu djelovati na hidroksilni spoj ili na sulfonamid u prisutnosti sredstva za dehidrataciju kao što je karbodimid.
Spojevi formule I mogu se proizvesti također i počevši od soli odgovarajućih karbonskih kiselina, tj. od spojeva formule I u kojima R1 predstavlja COOM, gdje M može biti kation alkalijskog metala ili ekvivalent kationa zemno alkalijskog metala. Te soli reagiraju s mnogo spojeva formule R-D gdje D predstavlja uobičajenu nukleofilnu otpusnu skupinu, na primjer halogen kao što je klor, brom, jod ili aril- ili alkilsulfonil koji nije supstituiran ili je supstituiran s halogenim, alkilom ili haloalkilom, npr. toluolsulfonil i metilsulfonil, ili neku drugu ekvivalentnu polaznu skupinu. Spojevi formule R-D s reaktivnim supstituentom D su poznati ili se lako mogu dobiti na osnovi općeg stručnog znanja. Ta se reakcija može provesti u uobičajenim otapalima i vrši se ponajprije uz dodatak baze, pri čemu su prikladne gore navedene. Spojevi formule I u kojima R1 predstavlja tetrazolil mogu se proizvesti metodama koje su slične onima koje su opisane u WO 96/11914 iz odgovarajućih karboksilnih kiselina (formula I sa R1 = COOH).
U nekim slučajevima za proizvodnju novih spojeva I treba primijeniti opće poznate postupke zaštitnih skupina. Ako primjerice A predstavlja HOCH2CONH-, hidroksilnu skupinu treba najprije zaštititi kao benzil eter, koji se zatim odcjepljuje u prikladnom stupnju reakcije.
Spojevi formula I i II mogu se dobiti u enantiomerno čistom obliku provedbom klasičnog rastavljanja racemata s prikladnim enantiomerno čistim bazama, kako je opisano na primjer u WO/11914, na racemične ili diastereomerne spojeve formula I i II.
Što se tiče biološkog djelovanja, prednost se daje derivatima karbonskih kiselina opće formule I - također kao čistim enantiomerima, odnosno čistim diastereomerima ili kao njihovim smjesama -, u kojima supstituenti imaju slijedece značenje:
A je NR7R8 ili azido;
W i Z (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu: dušik ili metin; pod uvjetom da Q = dušik ako W i Z predstavljaju metin;
X je dušik ili CR9
Y je dušik ili CR10
Q je dušik ili CR11; pod uvjetom da X = CR9 i Y je CR10 ako Q predstavlja dušik, nadalje, za Q se, dodatno uz navedene uvjete, primjenjuje slijedeće: X j e CR9, Y j e CR10, ako Q j e CR11.
R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, cijano, hidroksil, merkapto, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2 ili fenil koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran, npr. jednostruko do trostruko s halogenim, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio; ili
fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položaju preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH- ili N-alkilne skupine;
R7 je vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, C1-C5-alkilkarbonil, pri čemu ti radikali mogu biti. supstituirani u svakom slučaju jednom ili više puta sa supstituentom iz skupine koju čine halogen, hidroksil, merkapto, karboksil, amino, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkoksikarbonil, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, C3-C8-cikloalkil, hetariloksi ili hetaril, petero- ili šesteročlan, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili sumporni ili kisikov atom, fenoksi ili fenil, pri čemu su svi spomenuti arilni radikali sa svoje strane supstituirani jednostruko ili višestruko, npr., jednostruko do trostruko, sa supstituentom iz skupine koju čine: halogen, hidroksil, merkapto, karboksil, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, aminoo NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, ili C1-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, koji u svakom slučaju može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, cijano, hidroksil, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, metilendioksi, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, ili etilendioksi;
C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu biti supstituirani u svakom slučaju jednom ili više puta s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkenilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi;
R8 je vodik;
R9 i R10 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
vodik, halogene C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C9-alkiltio, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2;
C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, pri čemu ovi radikali mogu biti snpstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, cijano;
ili su R9 i R10 povezani na CR11 kako je definirano za R11 tako da se se dobije petero- ili šesteročlani prsten;
R11 je vodik, halogen, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti supstituirani jednom ili više puta s halogenim, cijano, C1-C4-alkoksi;
ili CR11 zajedno sa CR9 ili CR10 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti supstituiran s jednom ili više C1-C4-alkilnih skupina, i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili -N(C1-C4-alkilom).
Posebno prednosni spojevi opće formule I - također kao čisti enantiomeri, odnosno čisti diastereomeri ili kao njihove smjese - su oni u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:
A je NR7R8 ili azido;
W i Z (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu:
dušik ili metin; pod uvjetom da Q - dušik ako W i Z predstavljaju metin;
X je dušik ili CR9;
Y je dušik ili CR10;
Q je dušik ili CR11; pod uvjetom da X = CR9 i Y je CR10, ako Q predstavlja dušik, i X j e CR9, Y je CR10, ako Q je CR11;
R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
fenil koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2 ili fenil koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran, npr. jednostruko do trostruko s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, Cl-C4-alkoksi, ili
C1-C4-alkiltio; ili
fenilne skupine koje su međusobno povezane u orto položaju preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH ili N-alkilne skupine;
R7 je vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, C1-C5-alkilkarbonil, pri čemu ti radikali mogu biti supstituirani u svakom slučaju jednom ili više puta s halogenim, hidroksilom, karboksilom, amino, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksikarbonilom, NH(C1-C4-alkilom), N(C1-C4-alkilom)2, C3-C8-cikloalkilom, hetariloksi ili hetarilom, petero- ili šesteročlanim, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili sumporni ili kisikov atom, fenoksi ili fenil, pri čemu svi spomenuti arilni radikali sa svoje strane su supstituirani jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, amino, NH(C1-C4-alkilom), N(C1-C4-alkilom)2 ili C1-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, metilendioksi ili etilendioksi;
C5-C6-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu biti supstituirani u svakom slučaju jednostruko ili višestruko sa C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi;
R8 je vodik:
R9 i R10 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
vodik, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, N(C1-C4-alkil)2;
C1-C4-alkil, pri čemu ovi radikali mogu biti supstituirani s halogenim;
ili su R9 i R10 povezani na CR11 kako je definirano za R11 tako da se dobije petero- ili šesteročlani prsten
R11 je vodik, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, cijano;
C1-C4-alkil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti supstituirani jednom ili više puta s halogenim;
ili CR11 zajedno sa CR9 ili CR10 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilni prsten koji može biti supstituiran s jednom ili dvije C1-C4-alkilne skupine, gdje u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina mogu biti nadomještene s kisikom, sumporom, -NH ili -N(C1-C4-alkilom).
Spojevi predloženog izuma nude novu terapeutsku mogućnost za liječenje hipertenzije, plućne hipertenzije, infarkta miokarda, kronične srčane insuficijencije, angine pektoris, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, renalne insuficijencije, cerebralnih vazospazmi, cerebralne ishemije, subarahnoidnih krvarenja, migrene, astme, aterosklerozeo endotoksičkog šoka, otkazivanja organa induciranih endotoksinom, intravaskularne koagulacije, restenoze nakon angioplastije, benigne hiperplazije prostate, ishemijskog i otkazivanja bubrega uzrokovanog intoksikacijom, odnosno hipertenzijom, otkazivanja bubrega induciranog ciklosporinom, metastaziranja i rasta mezenhimalnih tumora, raka, raka prostate, otkazivanja bubrega induciranog kontrastnim sredstvom, pankreatitisa, gastrointestinalnih čireva.
Izum se nadalje odnosi na kombinirane proizvode koji se sastoje od endotelin receptor antagonista formule I i inhibitora sistema renin-angiotenzin. Inhibitori sistema renin-angiotenzin su inhibitori renina, angiotenzin II antagonisti, posebno inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (ACE, e. angiotensine converting enzyme).
Kombinacije se mogu dati zajedno u jednom farmaceutskom obliku ili vremenski i prostorno odvojeni. Faktori koji se moraju uzeti u obzir pri doziranju i načinu davanja su isti kao i za odgovarajuće tvari izvan kombinacije.
Ta kombinacija proizvoda posebno je prikladna za liječenje i prevenciju hipertenzije i njenih posljedica, te za liječenje slabosti srca.
Izum se nadalje odnosi na upotrebu novih spojeva za obilježavanje fotoafiniteta receptora andotelina. Posebno, u tu svrhu su prikladni oni spojevi formule I u kojima A predstavlja azido.
Dobro djelovanje spojeva može se pokazati u slijedećim pokusima:
Proučavanje vezanja receptora
Za proučavanje vezanja koriste se klonirane CHO-stanice koje eksprimiraju ETA ili ETB receptor.
Priprava membrana
CHO-stanice, koje eksprimiraju ETA ili ETB receptor, umnožene su DMEM NUT MIX F12-mediju (Gibco, br. 21331-020) s 10% fetalnog telećeg seruma (PAA Laboratories GmbH, Linz, br. A15-022), 1 mM glutamina (Gibco br. 25030-024), 100 E/ml penicilina i 100 µg/ml streptomicina (Gibco, Sigma br. P-0781). Nakon 48 sati stanice se isperu s PBS-om i inkubiraju se 5 minuta pri 37ºC s PBS-om koji sadrži 0,05% tripsina. Nakon toga se neutraliziraju s medijem za neutralizaciju i stanice se skupe centrifugiranjem pri 300 x g.
Za pripravljanje membrana stanice se namjeste na koncentraciju od 108 stanica/ml pufera (50 ml Tris HCl pufer, pH 7,4) i zatim se dezintegriraju ultrazvukom (Branson Sonifier 250, 40-70 sekundi/konstantan učin 20).
Ispitivanja vezanja
Za ispitivanje vezanja ETA i ETB receptora, membrane se suspendiraju u inkubacijskom puferu (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 µg/ml bacitracina i 0,2% BSA) u koncentraciji od 50 µg proteina po ispitnoj smjesi i inkubiraju se pri 25°C s 25 pM 125J-ET1 (ispitivanje ETA-receptora) ili 25 pM 125J-RT3 (ispitivanje ETB receptora) u prisutnosti i odsutnosti ispitne tvari. Nespecifično vezanje određuje se s 10-7 M ET1. Nakon 30 minuta razdvoje se slobodan i vezani radioligand filtriranjem preko filtra od staklenih vlakana GF/B (Whatman, Engleska) na skupljaču stanica Skatron (Skatron, Lier, Norveška) i filtar se ispere s ledeno hladnim puferom tris-HCl, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivnost skupljena na filterima kvantitativno se odredi pomoću scintilacijskog brojača za tekućine Packard 2200 CA.
Ispitivanje ET-atagonista in vivo
Mužjaci SD štakora težine 250 - 300 g narkotizirani su s amobarbitalom, priključeni na umjetno disanje, vagotomizirani i despinalizirani. Karotida i jugularna vena bile su katetezirane.
U skupini kontrolnih životinja intravensko davanje 1 µg/kg ET1 dovelo je do jasnog porasta krvnog tlaka, koji se je održao tijekom duljeg vremena.
Pokusnim životinjama, 30 minuta prije davanja ET1, ubrizgani su ispitni spojevi i.v. (1 mg/kg). Za određivanje ET-antagonističkih svojstava porast krvnog tlaka u pokusnim životinjama bio je uspoređen s onim kod kontrolnih životinja.
Oralno ispitivanje EZ receptor antagonista:
Mužjaci normoton štakora težine 250-350 g (Sprague Dawley, Janvier) najprije se oralno primili ispitne tvari. 80 minuta kasnije životinje su narkotizirane s uretanom, a karotida (za mjerenje krvnog tlaka) kao i jugulna vena (davanje velikog endotelin/endotelin 1) bile su katetezirane.
Nakon faze stabilizacije, intravenski je dat velik endotelin (20 µg/kg, dati volumen 0,5 ml/kg), odnosno ET1 (0,3 µg/kg, dati volumen 0,5 ml/kg). Krvni tlak i srčana frekvencija registrirani su kontinuirano tijekom 30 minuta. Jasne i trajne promjene krvnog tlaka računate su kao površine ispod krivulje (AUC). Za određivanje antagonističkog djelovanja ispitnih tvari AUC životinja koje su primile ispitne tvari uspoređen je s kontrolnim životinjama.
Novi spojevi mogu se davati na uobičajen način oralno ili parenteralno (subkutano, intravenski, intramuskularno, intraperitonealno). Aplikacije se također mogu izvršiti s parama ili sprejevima putevima nos-ždrijelo.
Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu davanja.. U pravilu dnevna doza aktivne tvari iznosi između 0,5 i 50 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i između 0,1 i 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Novi spojevi mogu se dati u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, npr. kao neprevučene ili (filom)-prevučene tablete, kapsule, prašak, granule, čepići, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se pripremaju na uobičajen način. Pri tome, aktivne tvari mogu se preraditi s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima kao veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za rastvaranje tableta, sredstva za regulaciju tečenja, plastifikatori, sredstva za kvašenje, sredstva za dispergiranje, emulgatori, otapala, sredstva za usporavanje oslobađanja aktivne tvari, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi H. Sucker et al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tako dobiveni oblici za davanje sadrže aktivnu tvar obično količinom od 0,1 do 90 mas. %.
Primjeri sinteze
Primjer 1
Metil 2-hidroksi-3-azido-3,3-difenilpropionat
3,8 g (59,0 mmolova) natrijevog azida i 3,1 g (59,0 mmolova) amonijevog klorida stavi se u 80 ml metanola. K toj suspenziji doda se 5 g (19,7 mmolova) metil 3,3-difenil-2,3-epoksipropionata, koju se zatim miješa 48 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zgusne, doda se vodu i vodenu fazu se ekstrahira nekoliko puta s etil acetatom. Zatim se sjedinjene organske faze osuše preko magnezijevog sulfata, otapalo se izdestilira i ostatak se očisti kromatografijom. Izolirano je 1,2 g (4 mmola, iskorištenje 21%) čistog proizvoda..
Talište : 102--103°C.
GH-NMR (200 MHz) : 7,2 ppm (10 H, m); 5,1 (1H, d); 3,5 (3H, s); 3,4 (1H, d).
Primjer 2
Metil 2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-azido-3,3-difenilpropionat
930 mg (6,7 mmolova) kalijevog karbonata, 1,4 g (6,7 mmolova) 4-metoksi-6-metil-sulfonilpirimidina i 2,0 g (6,7 mmolova) metil 2-hidroksi-3-azido-3,3-difenilpropionata pomiješa se s 20 ml DMF-a. Smjesu se miješa dva sata pri 80°C. Ohladi se i doda vodu i zatim se ekstrahira s etil acetatom.. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Izolirano je 2,9 g sirovog ulja i ono je odmah dalje reagiralo.
Primjer 3
Metil 2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-amino-3,3-difenilpropionat
2,8 g (6,7 mmolova) metil 2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-azido-3,3-difenilpropionata otopi se u 20 ml/40 ml metanol/etil acetata i doda se žličicu paladija na ugljenu. Nakon oplakivanja aparata s dušikom i zatim s vodikom, otopinu se miješa 3 sata pod atmosferskim tlakom pri sobnoj temperaturi. Po završetku pretvorbe, paladij na ugljenu se odfiltrira i otapalo se izdestilira. Izolirano je 2.9 g kristala koji su odmah dalje reagirali.
Primjer 4
2-(4-metoksi-b-metil-2-pirimidiniloksi)-3-amino-3,3-difenilpropionska kiselina (I-375)
840 mg (2,1 mmola) metil 2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-amino-3,3-difenilpropionata doda se k mješavini od 6,4 ml dioksana i 3,2 ml 1N otopine kalijevog hidroksida i smjesu se miješa dva sata pri 80°C. Ohladi se, doda vodu i zakiseli i zatim se ekstrahira s etil acetatom.. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Ostatak se pomiješa s eterom, što omogućuje da se izolira 190 mg (0,5 mmola, iskorištenje 25%) kristala.
1H-NMR (360 MHz/DMSO/303K): 7,7 ppm (1 H, široko); 7,4 (4H, m); 7,2 (6H, m); 5,9 (1H, široko); 5,1 (1H, s); 3,2 (3H, široko), 2,1 (3H, s).
1H-NMR (360 MHz/DMSO/323K): 7,7 ppm (1 H, široko); 7,4 (4H, m); 7,2 (6H, m); 5,9 (1H, s); 5,1 (1H, S); 3,2 (3H, s); 2,1 (3H, s).
Primjer 5
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-azido-3,3-difenil)-propionska kiselina (I-542)
1,1 g (2,5 mmola) 2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil-oksi)-3-azido-3,3-difenil)-propionata doda se k mješavini od 11 ml dioksana i 5 ml 1N otopine kalijevog hidroksida i miješa se tri sata pri 50°C. Ohladi se, doda vodu i zakiseli i zatim se ekstrahira s eterom. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Izolirano je 900 mg (2,1 mmola, iskorištenje 85%) kristala.
Talište. 169 - 165°C
ESI-MS: M+ = 421
Primjer 6
Metil 2- (4,6 -dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-acetilamino-3,3-difenil-propionat
Katalitičku količinu DMAP i 1 g (2,4 mmola) metil 2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-amino-3,3-difenil-propionata otopi se u 10 ml piridina. Uz hlađenje na ledu doda se kap po kap acetil klorid (0,26 ml, 3,7 mmola) i smjesu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i smjesu se ekstrahira s eterom. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Ostatak se pomiješa s eterom i spoj započinje kristalizirati nakon kratkog vremena (1 g, 2,2 mmola, iskorištenje 90%). Spoj se može upotrijebiti bez daljnjeg čišćenja.
Primjer 7
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-acetilamino-3,3-difenil-propionska kiselina (I-174)
1 g (2,2 mmola) metil 2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-acetilamino-3,3-difenilpropionata doda se k mješavini od 8,8 ml dioksana i 4,4 ml 1N otopine kalijevog hidroksida i miješa se jedan sat pri 80°C. Ohladi se, doda vodu i zatim se jednom ekstrahira s eterom. Zatim se zakiseli i ekstrahira s metil terc.butil eterom. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Ostatak se pomiješa s eterom što omogućuje izolaciju 640 mg (1,5 mmola, iskorištenje 67%) kristala.
Talište° 120-121°C
ESI-MS M+ = 43'7
Primjer 8
Metil 2-(4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin-2-iloksi)-3-azido-difenilpropionat
7443 mg (5,4 mmola) kalijevog karbonata, 2,5 g (10,8 mmolova) 4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta-2-metilsulfonil-pirimidina i 3,0 g (10,8 mmolova) metil 2-hidroksi-3-azido-3,3-difenilpropionata pomiješa se u 20 ml DMF-a. Smjesu se miješa tri sata pri 60°C. Ohladi se i doda vodu i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se otapalo izdestilira. Izolirano je 3,7 g (8,3 mmolova, iskorištenje 77%) kristala koji su odmah dalje reagirali.
Primjer 9
2-(4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin-2-iloksi)-3-azido-difenilpropionska kiselina (I-518)
3,7 g (8,3 mmola) metil 2-(4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin-2-iloksi)-3-azido-difenilpropionata doda se k mješavini od 33 ml dioksana i 17 ml 1N otopine kalijevog hidroksida i zatim se smjesu miješa najprije dva sata pri 50°C i zatim 12 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i nečistoće se ekstrahiraju s eterom. Zakiseli se i zatim se ekstrahira s eterom. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira.. Ostatak kristalizira iz eter/n-heksana, čime se dobije 2,6 g (5 mmolova, iskorištenje 60%) kristala. Talište: 143-144°C
ESI-MS: M+ = 431
Primjer 10
Slijedeći spojevi proizvedeni su na isti način kako je opisano u gornjim primjerima..
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-amino-3,3-difenil-propionska kiselina (I-354)
Talište : l59 -160°C
ESI-MS: M+ = 395
2-(4-metoksi-6,7--dihidro-5H-ciklopentapirimidin-2-iloksi)-3-amino-3,3-difenil-propionska kiselina (I-334)
Talište: 119-120°C
ESI-MS: M+ =405
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-metoksiacetilamino-3,3-difenil-propionska kiselina (I-535)
Talište: 187-188°C
ESI-MS: M+ = 467
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-(2,2-dimetil-propilkarbonilamino)-3,3-difenil-propionska kiselina (I-388)
Talište: 198-199°C
1H-NMR (200 MHz): 7,5 ppm, (2H, m); 7,2 (8H, m); 6,7 (1H, s); 6,5 (1H, s); 5,7 (1H, s); 3,8 (6H, s); 2,1 (2H, s); 1,0 (9H, s) .
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-ciklopropil-karbonilamino)-3,3-difenil-propionska kiselina (I-227)
Talište: 206-207°C
ESI-MS: M+ = 463
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-p-nitrobenzoilamino-3,3-difenilpropionska kiselina (I-541)
Talište: 219-220°C
ESI-MS: M+ = 544
Na isti način ili kako je opisano u općem dijelu mogu se proizvesti spojevi navedeni u tablici 1.
Tablica I
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Primjer 11
Podaci o vezanju receptora izmjereni su gore opisanim pokusom za slijedeće dolje navedene spojeve.
Rezultati su prikazani u slijedećoj tablici 2.
Tablica 2
Podaci za vezanje receptora (Ki--vrijednosti)
[image]

Claims (10)

1. Derivat β-amino ili β-azido karboksilne kiseline formule I [image] naznačen time, da R1 predstavlja tetrazol ili skupinu [image] u kojoj R ima slijedeće značenje: a) radikal OR4, gdje R4 predstavlja vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski ion amonija; C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil, nesupstituiran ili supstituiran; CH2-fenil, nesupstituiran ili supstituiran; C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, nesupstituiran ili supstituiran; fenil, nesupstituiran ili supstituiran; b) peteročlani heteroaromatski sistem povezan preko dušikovog atoma, c) skupina [image] u kojoj k ima vrijednost 0, 1 i 2, p ima vrijednost 1, 2, 3 i 4, a R5 predstavlja C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil ili nesupstituirani ili supstituirani fenil, d) radikal [image] u kojem R6 predstavlja C1-C4-alkil, C3-C8-alkenilo, C3-C8-alkinil, C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni ostatak; C1-C4-haloalkil ili fenil, nesupstituiran ili supstituiran; A je NR7R8 ili azido; W i Z (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu: dušik ili metin; pod uvjetom da Q = dušik ako W i Z predstavljaju metin; X je dušik ili CR9 Y je dušik ili CR10 Q je dušik ili CR11; pod uvjetom da X = CR9 i Y je CR10 ako Q predstavlja dušik; R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju: fenil ili naftil, nesupstituiran ili supstituiran, ili fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH ili N-alkilne skupine; C5-C6-cikloalkil; pri čemu ti radikali mogu biti supstituirani u svakom slučaju jednostruko ili višestruko s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio ili C1-C4-haloalkoksi; R7 predstavlja vodik, Cl-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, C1-C5-alkilkarbonil, pri čemu svaki od tih radikala u svakom slučaju može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s radikalom iz skupine koju čine: halogen, hidroksil, merkapto, karboksil, nitro, amino, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkoksikarbonil, C3-C8-alkilkarbonilalkil, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, C3-C8-cikloalkil, hetariloksi ili hetaril, petero- ili šesteročlani, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili sumporni ili kisikov atom, fenoksi ili fenil, pri čemu svi spomenuti arilni radikali sa svoje strane su supstituirani jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, fenilom ili C1-C4-alkiltio; fenil ili naftil, koji u svakom slučaju može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksilom, amino, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, karboksil, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, metilendioksi ili etilendioksi; C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali u svakom slučaju mogu biti supstituirani jednostruko ili višestruko s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkenilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi; ili R7 je povezan na R8 preko 4 ili 5 CH2 skupina tako da se dobije petero- ili šesteročlani prsten; R8 predstavlja vodik, C1-C4-alkil; ili R8 je povezan na R7 preko 4 ili 5 CH2 skupina tako da se dobije petero- ili šesteročlani prsten; R9 i R10 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju: vodik, halogen, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, hidroksil, NH2, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, pri čemu ovi radikali mogu biti supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, cijano; ili su CR9 i CR10 povezani na CR11 kako je navedeno dolje, tako da se dobije petero- ili šesteročlani prsten, R11 je vodik, halogen, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, hidroksil, karboksil, cijano, amino, merkapto; C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, pri čemu ovi radikali mogu biti nesupstituirani ili supstituirani; ili CR11 zajedno sa CR9 ili CR10 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti nesupstituiran ili supstituiran i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili -N(C1-C4-alkilom); i njihove fiziološki podnošljive soli, i mogući enantiomerno čisti i diastereoizomerno čisti oblici.
2. Upotreba derivata β-amino ili β-azido karbonskih kiselina prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za liječenje bolesti.
3. Upotreba spojeva I prema zahtjevu 2, naznačena time, da se oni koriste kao endotelin receptor antagonisti.
4. Upotreba derivata β-amino ili β-azido karbonskih kiselina prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova ili za liječenje bolesti kod kojih se pojavljuje povišena razina endotelina.
5. Upotreba derivata β-amino ili β-azido karbonskih kiselina prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za liječenje kronične srčane insuficijencije, restenoze, visokog krvnog tlaka, plućne hipertenzije, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, cerebralne ishemije, astme, benigne hiperplazije prostate i raka prostate.
6. Upotreba derivata β-amino ili β-azido karbonskih kiselina prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste u kombinaciji s inhibitorima sistema renin-angiotenzina kao što su renin inhibitori, angiotenzin II angiotenzina kao što su renin inhibitori, angiotenzin II antagonisti i, posebno, inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (ACE); miješani inhibitori ACE/neutralna endopeptidaza (NEP); β-blokeri.
7. Pripravci lijekova za oralno, parenteralno i intraperitonealno davanje, naznačeni time, da pored uobičajenih farmaceutskih pomoćnih tvari sadrže najmanje jedan derivat karbonske kiseline I prema zahtjevu 1.
8. Spoj formule II [image] naznačeni time, da radikali R1, R2, R3 i A imaju značenja navedena u zahtjevu 1.
9. Upotreba spojeva formule II [image] u kojoj radikali R1, R2, R3 i A imaju značenja navedena u zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste kao polazni materijal za sintezu endotelin receptor antagonista.
10. Strukturni fragment formule [image] u kojoj radikali R1, R2, R3 i A imaju značenja navedena u zahtjevu 1, naznačen time, da predstavlja strukturni element endotelin receptor antagonista.
HR19726146.9A 1997-06-19 1998-06-17 New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists HRP980331A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19726146A DE19726146A1 (de) 1997-06-19 1997-06-19 Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980331A2 true HRP980331A2 (en) 1999-02-28

Family

ID=7833081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19726146.9A HRP980331A2 (en) 1997-06-19 1998-06-17 New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0994861A1 (hr)
JP (1) JP2002504130A (hr)
KR (1) KR20010013981A (hr)
CN (1) CN1261352A (hr)
AR (1) AR015893A1 (hr)
AU (1) AU8213398A (hr)
BG (1) BG104022A (hr)
BR (1) BR9810182A (hr)
CA (1) CA2294050A1 (hr)
CO (1) CO4950605A1 (hr)
DE (1) DE19726146A1 (hr)
HR (1) HRP980331A2 (hr)
HU (1) HUP0002714A3 (hr)
ID (1) ID24346A (hr)
IL (1) IL133104A0 (hr)
NO (1) NO996268L (hr)
NZ (1) NZ502319A (hr)
PL (1) PL337507A1 (hr)
SK (1) SK176299A3 (hr)
TR (1) TR199903159T2 (hr)
WO (1) WO1998058916A1 (hr)
ZA (1) ZA985277B (hr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19858779A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Basf Ag Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19924892A1 (de) * 1999-06-01 2000-12-07 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
EP1632821B1 (en) 2004-09-01 2012-05-30 Océ-Technologies B.V. Intermediate transfer member with a cleaning member
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP2183223A2 (en) * 2007-07-31 2010-05-12 Gilead Colorado, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan
CN109422664B (zh) * 2017-08-23 2022-02-18 中国科学院福建物质结构研究所 一类干扰素调节剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ID24346A (id) 2000-07-13
CN1261352A (zh) 2000-07-26
NO996268D0 (no) 1999-12-17
AR015893A1 (es) 2001-05-30
BG104022A (en) 2001-04-30
IL133104A0 (en) 2001-03-19
KR20010013981A (ko) 2001-02-26
TR199903159T2 (xx) 2000-07-21
CO4950605A1 (es) 2000-09-01
DE19726146A1 (de) 1998-12-24
JP2002504130A (ja) 2002-02-05
CA2294050A1 (en) 1998-12-30
WO1998058916A1 (de) 1998-12-30
HUP0002714A2 (hu) 2001-05-28
AU8213398A (en) 1999-01-04
ZA985277B (en) 1999-12-20
SK176299A3 (en) 2000-06-12
EP0994861A1 (de) 2000-04-26
NZ502319A (en) 2002-03-01
NO996268L (no) 1999-12-17
HUP0002714A3 (en) 2001-07-30
PL337507A1 (en) 2000-08-28
BR9810182A (pt) 2000-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2265504A1 (en) Azinyloxy, and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
HRP980331A2 (en) New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists
HRP970686A2 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
HRP980484A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists
HRP20000602A2 (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
HRP980591A2 (en) Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
KR20010101279A (ko) 신규 β-아미드 및 β-설폰아미드 카르복실산 유도체,그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
HRP20000650A2 (en) Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed et<->a<p>/et<->b<p> receptor antafonists
CA2340167A1 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
SK772002A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists
CA2375666A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
HRP970503A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists
MXPA99011504A (es) Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina
MXPA00006463A (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
MXPA01001246A (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused