SK176299A3 - New 'beta'-amino and 'beta'-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists - Google Patents

New 'beta'-amino and 'beta'-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK176299A3
SK176299A3 SK1762-99A SK176299A SK176299A3 SK 176299 A3 SK176299 A3 SK 176299A3 SK 176299 A SK176299 A SK 176299A SK 176299 A3 SK176299 A3 SK 176299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
unsubstituted
amino
Prior art date
Application number
SK1762-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Stefan Hergenroder
Manfred Raschack
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK176299A3 publication Critical patent/SK176299A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Nové deriváty β-amino- a β-azidokarboxylových kyselín, ich príprava a použitie vo funkcii antagonistov endotelínového receptora
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky . Endotelín je peptid, ktorý pozostáva z 21 aminokyselín, a ktorý sa syntetizuje a uvoľňuje vaskulárnym endotelom. Endotelín existuje v troch izoformách, ET-1, i ET-2 a ET-3. Endotelín” alebo “ET sa v ďalšom bude týkať jednej alebo všetkých izoforiem endotelínu. Endotelín je potentný vazokonstriktor a má silný účinok na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobovaná viazaním endotelínu na jeho receptor (Náture, 332 (1988) 411-415; FEBS Letters, 231.
(1988) 440-444, a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (1988) 868-875).
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje sústavnú vazokonstrikciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych cievach, čo môže viesť k chorobám. Ako sa uvádza v literatúre, endotelín je zapojený do niekoľkých chorôb. Medzi ne patria: hypertenzia, akútny infarkt myokardu, pulmonárna hypertenzia, Raynaudov syndróm, cerebrálne vazospazmy, mŕtvica, benígna hypertrofia prostaty, ateroskleróza, astma a rakovina prostaty (J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868, Náture 344.
« (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322. (1989) 205, N. Engl. J. Med. 328, (1993) 1732,
Nephron 66, (1994) 373, Stroke 25, (1994) 904, Náture 365. (1993) 759, J. Mol. Celí. Cardiol. 27, (1995) A234; Cancer Research 56, (1996) 663, Náture Medicine 1, (1995) 944).
Doposiaľ boli v literatúre opísané najmenej dva podtypy endotelínového receptora, receptory ETA a ETB (Náture 348. (1990) 730, Náture 348. (1990) 732). V súlade s uvedeným látky, ktoré inhibujú viazanie endotelínu na jeden alebo oba receptory, by mali antagonizovať fyziologické účinky endotelínu a teda predstavovať cenné liečivá.
Podstata vynálezu
Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť antagonistov endotelínového receptora, ktoré sa viažu na receptor ETa a/alebo ETb. Vynález sa týka derivátov βamino a β-azidokarboxylových kyselín vzorca I
R2 W-X
A-C-CH-O—(
II \ !
R3 R1 Z—Y kde R1 je tetrazolyl alebo skupina
O
II
C-R kde R má nasledujúci význam:
a) radikál OR4, kde R4 je:
vodík, katión alkalického kovu, katiónu kovu alkalickej zeminy alebo fýziologicky tolerovaný organický amónny ión, napríklad terciárne Ci-C4-alkylamónium alebo amóniový ión;
Ca-Ce-cykloalkyl, Ci-Ce-alkyl, CHz-fenyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, hydroxyl, Ci-C4-alkoxy, merkapto, Ci-C4-alkyltio, amino, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2;
I ‘ ’ I · * I t
C3-C8-alkenyl alebo C3-C8-alkinyl, pričom tieto skupiny zasa môžu niesť jeden až päť halogénových atómov;
R4 môže navyše byť fenyl, ktorý môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov:
nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, hydroxyl, CrC4-alkoxy, merkapto, Ci-C4-alkyltio, amino, NHÍCrC^alkyl), NÍCrC^alky^;
b) 5-členný heteroaromatický systém pripojený cez atóm dusíka, napríklad pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý môže niesť jeden až dva atómy halogénu alebo jednu alebo dve Ci-C4-alkyl alebo dve Ci-C4-alkoxy skupiny;
c) skupina (°)k —O-(CH2)P-S-R5 kde k môže nadobúdať hodnoty 0,1 a 2, p hodnoty 1, 2, 3 a 4, a R5 je
CrC4-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až troma z nasledujúcich radikálov:
d) radikál
O _NH—ä—R6 6 kde R6 je:
Ci-C4-alkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl, C3-Ca-cykloalkyl, pričom tieto radikály môžu niesť Ci-C4-aIkoxy, Ci-C4-alkyltio a/alebo fenylový radikál, ako bolo uvedené pod c);
Ci-C4-haloalkyl alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, najmä ako * i i 1 i je uvedené pod c).
Ďalšie substituenty majú nasledujúci význam:
A je NR7R8 alebo azido;
W a Z (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
dusík alebo metín; s výhradou, že Q = dusík, ak W a Z = metín;
X je dusík alebo CR9;
Y je dusík alebo CR10;
Q je dusík alebo CR11; s výhradou, že X = CR9 a Y = CR10, keď Q = dusík R2 a R3 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-hydroxyalkyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, fenoxy, Ci-C^-haloalkoxy, Ci-C4-alkyltio, amino, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, halogénom, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo Ci-C4-alkyltio skupinou; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v ortopolohách priamym spojením, metylénom, etylénom alebo etenylénom, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2, NH alebo N-alkyl;
Cs-C6-cykloalkyl, pričom tieto radikály môžu byť v každom prípade substituované raz alebo viackrát nasledujúcimi radikálmi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-CLt-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, CrC4-haloalkoxy;
R7 je vodík, Ci-C8-alkyl, C3-Ce-alkenyl alebo C3-Ce-alkinyl, Ci-C5-alkylkarbonyl, pričom je možné, aby tieto radikály boli substituované v každom prípade raz alebo viackrát nasledujúcimi radikálmi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, amino, kyano, Ci-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, CrC4-alkyltio, CrC4-haloalkoxy, Ci-C4-alkoxykarbonyl, C3-C8-alkylkarbonylalkyl, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, C3-C8-cykloalkyl, hetaryloxy alebo hetaryl, päť- alebo šesťčlenný, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, fenoxy alebo fenyl, pričom všetky uvedené arylové radikály môžu byť zase substituované raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi radikálmi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, CrC4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, amino, NH(Ci-C4-alkyl), N(CrC4-alkyl)2, fenyl alebo Ci-C4-alkyltio;
fenyl alebo nafty,, ktorý môže byť v každom prípade substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, CrC4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, karboxyl, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-aIkyl)2, metyléndioxy alebo etyléndioxy;
C3-Ce-cykloalkyl, pričom tieto radikály môžu byť v každom prípade substituované raz alebo viackrát nasledujúcimi radikálmi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C2.C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CjC4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-haloalkoxy; alebo
R7 je prepojený na R8 cez 4 alebo 5 CH2 skupín, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
R8 je vodík, CrCt-alkyl;
alebo R8 je prepojený na R7 cez 4 alebo 5 CH2 skupín, čím vzniká 5- alebo 6členný kruh;
R9 a R10 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
vodík, halogén, Ci-C4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, C3-C6-alkenyloxy, Cs-Ce-alkinyloxy, C1-C4-alkyltio, C1.C4-alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, hydroxyl, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), NÍC^-alkylh
Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, pričom tieto radikály môžu byť substituované nasledujúcimi radikálmi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, kyano;
alebo CR9 alebo CR10 je pripojené na CR11, ako je uvedené pri R11, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh,
R11 je vodík, halogén, C1-C4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, C3.C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, Ci-C4-alkyltio, Ci.C4-aikylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, hydroxyl, karboxyl, kyano, amino, merkapto;
C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, pričom tieto radikály môžu byť substituované raz alebo viackrát nasledujúcimi radikálmi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, kyano, amino, Ci-C4-alkoxy;
alebo CR11 tvorí spolu s CR9 alebo CR10 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C4-alkylmi, a v ktorom v každom prípade jedna alebo viacero metylénových skupín môže byť nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo -N(Ci-C4-alkyl).
Termíny tu používané majú nasledujúci význam:
Alkalický kov je napríklad lítium, sodík, draslík;
Kov alkalickej zeminy je napríklad vápnik, horčík, bárium;
organické amóniové ióny sú protonizované amíny, napríklad etanolamín, dietanolamín, etyléndiamín, dietylamín alebo piperazín;
r
C3-Ca-cykloalkyl je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl;
CrC4-haloalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdifluórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl, 1-fluóretyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-chlór-2,2-difluóretyl, 2,2-dichlór-2-fluóretyl, 2,2,2-trichlóretyl alebo pentafluóretyl;
Ci-C4-haloalkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxý, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, 2-chlór-1,1,2-trifIuóretoxy, 2-fluóretoxy alebo pentafluóretoxy;
Ci-C4-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, 1-butyl alebo 2-butyl;
C2-C4-alkenyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. etenyl, 1-propen-3yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl alebo 2-butenyl;
C2-C4-alkinyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. etinyl, 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 1-butin-4-yl alebo 2-butin-4-yI;
CrC4-alkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy alebo 1,1-dimetyletoxy;
I
C3-C6-alkenyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. alyloxy, 2-buten1- yloxy alebo 3-buten-2-yloxy;
Ca-Ce-alkinyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. 2-propin-1-yloxy,
2- butin-1-yloxy alebo 3-butin-2-yloxy;
CrC4-alkyltio môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio alebo 1,1-dimetyletyltio;
CrCs-alkylkarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. acetyl, etylkarbonyl alebo 2-propylkarbonyl;
Ci-C4-alkoxykarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl alebo nbutoxykarbonyl;
C3-Ce-alkylkarbonylalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. 2-oxo-1propyl, 3-oxo-1 -butyl alebo 3-oxo-2-butyl
Ci-Ce-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. Ci-C4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl;
C3-Ce-alkenyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-buten-4-yl, 2-buten-3-yl, 1-penten-5-yl, 1-hexen-6-yl, 3-hexen-6-yl, 2-hepten-7-yl alebo 1-okten-8-yl;
C3-Ce-alkinyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. 1-propin-1-yl,
1- propin-3-yl, 1-butin-4-yl, 2-butin-4-yl, 2-pentin-5-yl, 3-hexin-6-yl, 3-heptin-7-yl,
2- oktin-8-yl;
Halogén je napríklad fluór, chlór, bróm, jód.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín, z ktorých sa môžu zlúčeniny vzorca I uvoľňovať (nazývaných prekurzory).
Výhodnými prekurzormi sú tie, ktorých uvoľňovanie prebieha za podmienok prevažujúcich v istých častiach tela, napr. v žalúdku, črevách, krvnom obehu, pečeni.
Zlúčeniny I a intermediáty na ich prípravu, napr. II a III, môžu mať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných uhlíkových atómov. Zlúčeniny tohto typu môžu existovať ako čisté enantioméry alebo čisté diastereoméry alebo ako ich zmesi. Je výhodné používať ako účinnú zložku enantioméme čistú zlúčeninu.
Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylových kyselín na výrobu liečiv, najmä na výrobu inhibítorov ETa a/alebo ETb receptorov. Nové zlúčeniny sú vhodné ako antagonisti s významom uvedeným na začiatku.
Príprava zlúčenín vzorca II, kde A je azidoskupina (Ha) vychádza z epoxidov III, ktoré možno syntetizovať napríklad tak, ako je opísané vo WO 96/11914. Tieto •l . » epoxidy III môžu potom reagovať s azidom, napríklad azidom sodným. Toto sa uskutočňuje reakciou zlúčenín vzorca III s azidom v molárnom pomere asi 1:1 až 1:7 pri 20 až 150 °C za vzniku lla.
R2 O R1 Y_\XR + N3Na
R^
III
N3R2
H
Č—OH
R3 R1 lla
Reakcia môže prebiehať aj zä prítomnosti riedidla. Na tento účel možno použiť všetky rozpúšťadlá, ktoré sú inertné voči reagentom.
Medzi také rozpúšťadlá alebo riedidlá patria alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, ktoré môžu byť chlórované, napríklad hexán, cyklohexán, petroléter, nafta, benzén, toluén, xylén, dichlórmetán, chloroform, etylchlorid a trichlóretylén, étery ako napríklad diizopropyléter, dibutyléter, metyltercbutyléter, dioxán a tetrahydrofurán, nitrily ako napríklad acetonitril a propionitril, amidy ako napríklad dimetyiformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, sulfoxidy a sulfóny ako napríklad dimetylsulfoxid a sulfolan.
Reakcia sa navyše s výhodou uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 0 °C po teplotu varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
Prítomnosť katalyzátora môže byť výhodná. Vhodnými katalyzátormi sú silné organické a anorganické kyseliny a Lewisove kyseliny. Príkladmi sú kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina p-toluénsulfónová, bórtrifluorid éterát a trifláty vzácnych zemín.
Nové zlúčeniny vzorca I, kde A je azidoskupina (la), možno pripraviť napríklad reakciou derivátov karboxylových kyselín vzorca Ha, kde substituenty majú uvedené významy, so zlúčeninami vzorca IV.
W-X
Ha + R12—q Ζ-Ύ *N3
R2
H
Č-0
R3 R1
W-X { < Z-Y
IV la
R12 vo vzorci IV je halogén alebo R13-SO2-, kde R13 môže byť Ci-C4-alkyl, CrC4-haloalkyl alebo fenyl a pre W, X, Y, Z a Q platí význam uvedený na začiatku. Reakcia s výhodou prebieha v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle s prídavkom vhodnej bázy, napr. bázy, ktorá uskutočňuje deprotonáciu intermediátu lla, pri teplote v rozmedzí od teploty prostredia po teplotu varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny vzorca IV sú známe a niektoré z nich možno kúpiť alebo pripraviť všeobecne známym spôsobom.
Zlúčeniny typu la, kde R1 = COOH, možno získať priamo deprotonáciou intermediátu lla, kde R1 je COOH, dvoma ekvivalentmi vhodnej bázy a reakciou so zlúčeninami vzorca IV. Táto reakcia tiež prebieha v inertnom rozpúšťadle a pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti po teplotu varu rozpúšťadla.
Bázou, ktorú možno použiť, je hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan ako napríklad uhličitan alkalického kovu, napr. uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, napríklad hydroxid sodný alebo draselný, organokovová zlúčenina ako napríklad butyllítium, alebo amid alkalického kovu ako napríklad diizopropylamid lítny alebo amid lítny.
Nové zlúčeniny vzorca I, kde A je aminoškupina (lb), sa pripravujú
I vychádzajúc zo zlúčenín la. To sa uskutočňuje reakciou zlúčenín vzorca la s vodíkom za prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia alebo platiny, v rozpúšťadle pri 20 až 100 °C. Zlúčeniny la možno tiež previesť na lb za prítomnosti trifenylfosfínu.
N3
R2
H —Č-0 R3 R1
W-X t <
Z^-Y *h2n r2h
--Č-0
R3 R1
W-X f/ '
Z—Y la lb
Ak je R1 ester, aminoskupinu v lb možno alkylovať alebo previesť na amid všeobecne žnámými spôsobmi. Esterickú skupinu možno potom štiepiť kyselinou 1 alebo bázou na karboxylovú kyselinu.
Zlúčeniny vzorca II, kde A je substituovaná aminoškupina (llc), možno pripraviť aj priamo z epoxidu III otvorením aminom. Látky llc môžu potom reagovať s IV podľa vyššie uvedeného opisu za vzniku nových zlúčenín I.
Zlúčeniny vzorca I možno pripraviť aj vychádzajúc z príslušných karboxylových kyselín, teda zlúčenín vzorca I, kde R1 je COOH, a najprv ich konverziou konvenčným spôsobom na aktivovanú forpiu, · napríklad halogenid, anhydrid alebo imidazolid, a potom jeho reakciou s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR4 alebo sulfónamidom H2NSO2R6. Túto reakciu možno uskutočniť v zvyčajných rozpúšťadlách a často vyžaduje pridanie bázy, pričom vhodnými sú vyššie uvedené bázy. Tieto dva kroky možno tiež zjednodušiť, napríklad tým, že sa nechá karboxylová kyselina pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu alebo sulfónamid za prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu.
Zlúčeniny vzorca I možno okrem toho pripraviť aj vychádzajúc zo solí príslušných karboxylových kyselín, teda zo zlúčenín vzorca I, kde R1 je COOM, kde
M môže byť katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalickej zeminy. Tieto soli môžu reagovať s mnohými zlúčeninami vzorca R-D, kde D je zvyčajná nukleofúgna odchádzajúca skupina, napríklad halogén ako chlór, bróm, jód, alebo aryl- alebo alkylsulfonyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, alkylom alebo haloalkylom, napr. toluénsulfonyl a metylsulfonyl, alebo iná ekvivalentná odchádzajúca skupina. Zlúčeniny vzorca R-D s reaktívnym substituentom D sú známe, alebo ich možno ľahko získať pri všeobecných odborných vedomostiach. Túto reakciu možno uskutočniť v konvenčných rozpúšťadlách, s výhodou s prídavkom bázy, pričom vhodnými sú vyššie uvedené bázy. Zlúčeniny vzorca I, kde R1 je tetrazolyl, možno pripraviť spôsobmi podobnými tým, ktoré sú opísané vo WO 96/11914 z príslušných karboxylových kyselín (vzorca I s R1 = COOH).
V niektorých prípadoch je pri príprave nových zlúčenín I potrebné použiť všeobecne známe techniky chrániacich skupín. Ak má napríklad A byť HOCH2CONH-, hydroxylovú skupinu možno najprv chrániť ako benzyléter, ktorý sa potom štiepi vo vhodnej fáze reakčnej postupnosti.
f « ' ' , I
Zlúčeniny vzorca I a II možno získať v enantiomérne čistej forme z racemických alebo diastereomérnych zlúčenín vzorca I a II uskutočnením klasického delenia racemátu vhodnými enantiomérne čistými bázami, ako je opísané napríklad vo WO 96/11914.
Vzhľadom na biologický účinok sú výhodnými derivátmi karboxylových kyselín vzorca I, vo forme čistých enantiomérov a čistých diastereomérov alebo ich zmesi, tie, kde substituenty majú nasledujúce významy:
A je NR7R8 alebo azido;
W a Z (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
dusík alebo metín; s výhradou, že Q = dusík, ak W a Z = metín;
X je dusík alebo CR9;
Y je dusík alebo CR10;
Q je dusík alebo CR11; s výhradou, že X = CR9 a Y = CR10, keď Q = dusík ďalej Q, pre ktoré okrem uvedených podmienok platí nasledujúce: Y = CR10 aleboX = CR9, akQ = CR11.
R2 a R3 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy, fenoxy, CrC4-haloalkoxy, Ci-C4alkyltio, amino, NH(Ci-C4-alkyl), Ν(Ο3—C4—alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi: halogén, kyano, CrC4-alkyl, CrC4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo Cr C4-alkyltio; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v ortopolohách priamym spojením, metylénom, etylénom alebo etenylénom, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2, NH alebo N-alkyl;
R7 je vodík, Ci-C8-alkyl, C3-C8-alkenyl alebo C3-C8-alkinyl, CpCs-alkylkarbonyl, pričom je možné, aby tieto radikály boli substituované v každom prípade raz alebo viackrát nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, amino, kyano, Ci-C4-alkoxy, C3-C8-alkenyloxy, C3-C8-alkinyloxy, CrC4-alkyltio, Ci-C4-haloalkoxy, Ci-C4-alkoxykarbonyl, NH^-CU-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, C3-C8-cykloalkyl, hetaryloxy alebo hetaryl, päť- alebo šesťčlenný, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, fenoxy alebo fenyl, pričom všetky uvedené arylové radikály môžu byť zase substituované raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, kyano, CrC4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, ' Ci-C4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, amino, NH(CrC4-alkyl), N(CrC4-alkyl)2, fenyl alebo Ci-C4-alkyltio;
fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť v každom prípade substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, fenoxy, Ci-C4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, metyléndioxy, Ci-C4-alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2 alebo etyléndioxy;
C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto radikály môžu byť v každom prípade substituované raz alebo viackrát nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, C,-C4-alkyl, C2.C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C^C^alkoxy, C,-C4-alkyltio, CrC4-ha!oalkoxy;
R8 je vodík;
R9 a R10 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):
vodík, halogén, C1.C4-alkoxy, CrC^haloalkoxy, Ci-C4-alkyltio, NH(CrC4alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2;
Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, pričom tieto radikály môžu byť substituované nasledujúcimi radikálmi: halogén, hydroxyl, merkapto, kyano;
alebo CR9 alebo CR10 je pripojené na CR11, ako je uvedené pri R11, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
R11 je vodík, halogén, Ci.C4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, CrC4-alkyltio, NH(Ci-C4alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, kyano;
Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, pričom tieto radikály môžu byť v každom prípade substituované raz alebo viackrát nasledujúcimi: halogén, kyano, Ci-C4-alkoxy;
alebo CR11 tvorí spolu s CR9 alebo CR10 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma Ci-C4-alkylmi, a v ktorom v každom prípade jedna alebo viacero metylénových skupín môže byť nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo -N(CrG4-alkyl);· '
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca I, vo forme čistých enantiomérov a čistých diastereomérov alebo ich zmesí, sú tie, kde substituenty majú nasledujúce významy:
A je NR7R8 alebo azido;
W a Z (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
dusík alebo metín; s výhradou, že Q = dusík, ak W a Z = metín;
X je dusík alebo CR9;
Y je dusík alebo CR10;
Q je dusík alebo CR11; s výhradou, že X = CR9 a Y = CR’°, keď Q = dusík, a Y = CR10 alebo X = CR9, ak Q = CR11;
, i
R2 a R3 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, Ci-C4-alkyl, Ci-C^haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, fenoxy, C1-C4-alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci—C4—alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi: halogén, Ci-C4-alkyl, CrC4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy alebo Ci-C4-alkyltio; alebo fenylové skupiny, ktoré sú navzájom spojené v ortopolohách priamym spojením, metylénom, etylénom alebo etenylénom, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2, NH alebo N-alkyl;
R7 je vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-alkenyl alebo C3-C8-alkinyl, Ci.C5-alkylkarbonyl, pričom je možné, aby tieto radikály boli substituované v každom prípade raz alebo viackrát nasledujúcimi: halogén, hydroxyl, karboxyl, amino, kyano, CrC4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-alkoxykarbonyl, NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4alkyl)2, C3-Ce-cykloalkyl, hetaryloxy alebo hetaryl, päť- alebo šesťčlenný, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, fenoxy alebo fenyl, pričom všetky uvedené arylové radikály môžu byť zase substituované raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, kyano, CrC4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, C1-C4alkoxy, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(CrC4-alkyl)2l fenyl alebo CrC^-alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, kyano, Ci-C4-alkyl, C1-C4haloalkyl, fenoxy, CrC4-alkoxy, CrC4-alkyltio, metyléndioxy alebo etyléndioxy;
Cs-Ce-cykloalkyl, pričom tieto radikály môžu byť v každom prípade substituované raz alebo viackrát nasledujúcimi skupinami: CrC4-alkyi, C1-C4alkoxy;
R8 je vodík;
R9 a R10 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú: vodík, CrC4-alkoxy, Ci-C^alkyltio, N(Ci-C4-alkyl)2;
Ci-C4-alkyl, pričom tieto radikály môžu byť substituované halogénom;
alebo CR9 alebo CR10 je pripojené na CR11, ako je uvedené pri R11, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
R11 je vodík, C1-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, kyano;
Ci-C4-alkyl, pričom tieto radikály môžu byť v každom prípade substituované raz alebo viackrát halogénom;
alebo CR11 tvorí spolu s CR9 alebo CR10 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma C1-C4alkylmi, a v ktorom v každom prípade jedna alebo viacero metylénových skupín môže byť nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo -N(Ci-C4-alkyl);
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ponúkajú novú potenciálnu liečbu hypertenzie, pulmonárnej hypertenzie, infarktu myokardu, chronického zlyhania srdca, angíny pectoris, akútneho/chronického zlyhania obličiek, nedostatočnosti obličiek, cerebrálnych vazospazmov, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálnych hemorágií, migrény, astmy, aterosklerózy, endotoxíckého šoku, endotoxínom vyvolaného zlyhania obličiek, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastike, benígnej hyperplázie prostaty, ischemického a intoxikáciou vyvolaného zlyhania obličiek alebo hypertenzie, cyklosporínom vyvolaného zlyhania > t * ’ 1 , obličiek, metastáz a rastu mezenchymálnych nádorov, rakoviny, rakoviny prostaty, zlyhania obličiek vyvolaného kontrastnými látkami, pankreatitídy, gastrointestinálnych vredov.
Vynález sa ďalej týka kombinačných produktov pozostávajúcich z antagonistov endotelínového receptora vzorca I a inhibítorov renínangiotenzínového systému. Inhibítory renín-angiotenzínového systému sú renínové inhibítory, antagonisti angiotenzínu II a najmä inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE).
Kombinácie možno podávať spolu v jednej farmaceutickej forme alebo časovo a priestorovo oddelene.
Faktory, ktoré treba brať do úvahy v súvislosti s dávkovaním a režimom podávania, sú rovnaké ako pri príslušných jednotlivých látkach.
I
Tieto kombinačné produkty sú osobitne vhodné na liečbu a prevenciu hypertenzie a jej následkov a na liečbu zlyhania srdca.
Vynález sa ďalej týka použitia nových zlúčenín na fotoafinitné značenie endotelínových receptorov. Na tento účel sú osobitne vhodné zlúčeniny vzorca I, kde A je azido.
Priaznivý účinok týchto zlúčenín možno ukázať na nasledujúcich testoch:
Štúdie viazania na receptory
Na štúdie viazania sa použili klonované ľudské CHO bunky vylučujúce ETa alebo ETb receptor.
» » 1 '
Príprava membrány
CHO bunky vylučujúce ETA alebo ETB receptor sa kultivovali v médiu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č. 21331-020) s 10% fetálnym teľacím sérom (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutamínu (Gibco č. 25030-024), 100 U/ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu (Gibco, Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách sa bunky premyli PBS a inkubovali sa 0,05 % PBS obsahujúcim trypsín pri 37 °C v priebehu 5 minút. Nasledovala neutralizácia médiom a bunky sa oddelili ’ centrifugovaním pri 300 x g.
Q
Pri príprave membrány sa bunky upravili na koncentráciu 10 buniek/ml tlmivého roztoku (50 mM TrisHCI, pH 7,4) a potom sa dezintegrovali ultrazvukom (Branson Sonifier 250, 40-70 sekúnd/konštantný výstup 20).
Skúšky viazania
Pri skúške viazania na ETA a ETB receptor sa membrány suspendovali v inkubačnom tlmivom roztoku (50 mM Tris-HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCfe, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentrácii 50 pg proteínu na skúšobnú zmes a inkubovali sa s 25 pM [125I]-ET1 (skúška ETa receptora) alebo 25 pM [125I]-ET3 (skúška receptora ETb) za prítomnosti a neprítomnosti testovanej látky pri 25 °C. Nešpecifické viazanie sa určilo pomocou 107 M ETi. Po 30 minútach sa filtráciou cez sklovláknové filtre GF/B (Whatman, England) v oddeľovači buniek Skatron (Skatron, Lier, Norway) oddelil voľný a viazaný rádioligand a filtre sa premyli ľadovo studeným tlmivým roztokom Tris-HCI, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala pomocou kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.
Testovanie ET antagonistov in vivo:
Samce potkanov SD vážiace 250 - 300 g sa anestetizovali amobarbitalom, umelo sa ventilovali, vagotomizovali a zlomili sa im väzy. Karotída a krčná žila sa katetrizovali.
U kontrolných zvierat malo intravenózne podanie 1 pg/kg ET1 za následok výrazný nárast krvného tlaku, .ktorý dlho pretrvával.
Testované zvieratá dostávali intravenóznu injekciu (1 ml/kg) testovaných zlúčenín 30 minút pred podaním ET1. Aby sa určili vlastnosti ET antagonizmu, zmeny v krvnom tlaku pokusných zvierat sa porovnávali so zmenami tlaku kontrolných zvierat.
Orálne testovanie antagonistov ET receptora:
Samčie normotenzné potkany (Sprague Dawley, Janvier) vážiace 250-350 g sa orálne prem'edikovali testovanými zlúčeninami. Po' 80 minútach sa zvieratá anestetizovali uretánom a karotída (na meranie krvného tlaku) a krčná žila (podávanie veľkého endotelínu/endotelínu 1) sa katetrizovali.
Po stabilizačnom období sa intravenózne podal veľký endotelín (20 pg/kg, podaný objem 0,5 ml/kg) alebo ET1 (0,3 pg/kg, podaný objem 0,5 ml/kg). Krvný tlak a pulz sa zaznamenávajú kontinuálne v priebehu 30 minút. Výrazné a dlhodobé zmeny v krvnom tlaku sa vypočítali ako plocha pod krivkou (AUC - area under the curve). Aby sa určil antagonistický účinok testovaných látok, porovnala sa AUC pre zvieratá liečené látkou s AUC pre kontrolné zvieratá.
Nové zlúčeniny možno podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) konvenčným spôsobom. Podanie sa môže uskutočniť aj parami alebo rozprašovaním cez priestor nosohltanu.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od režimu podávania. Denná dávka účinnej zložky sa spravidla pohybuje od asi 0,5 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a od asi 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.
Nové zlúčeniny možno podávať v konvenčných tuhých alebo kvapalných liekových formách, napr. ako nepoťahované alebo poťahované tablety, kapsule, prášky, granuly, supozitóriá, roztoky, mazania, krémy alebo spreje. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Účinné zložky možno na tento účel spracovať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými látkami ako napríklad tabletové spojivá, objemové činidlá, konzervačné prostriedky, tabletové dezintegrátory, regulátory toku, plastifíkátory, zmáčadlá, disperzanty, emulgátory, rozpúšťadlá, prostriedky spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo výtlačné plyny (pozrite H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané liekové formy obyčajne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných účinnej zložky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntetické príklady
Príklad 1
Metyl 2-hydroxy-3-azido-3,3-difenylpropionát
3,8 g (59,0 mmol) azidu sodného a 3,1 g (59,0 mmol) chloridu amónneho sa zaviedli do 80 ml metanolu. Do tejto suspenzie sa pridalo 5 g (19,7 mmol) metyl
3,3-difenyl-2,3-epoxypropionátu a zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 48 hodín. Zmes sa nakoncentrovala, pridala sa voda a vodná fáza sa extrahovala niekoľkokrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa potom vysušili nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa vyčistil chromatografiou. Izolovalo sa 1,2 g (4 mmol, 21 % výťažok) čistého produktu.
Teplota topenia: 102-103 °C 1H-NMR (200 MHz): 7,2 ppm (10 H, m), 5,1 (1 H, d), 3,5 (3 H, s), 3,4 (1 H, d).
Príklad 2
Metyl 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-azido-3,3-difenylpropionát
930 mg (6,7 mmol) uhličitanu draselného, 1,4 g (6,7 mmol) 4-metoxy-6metyl-2-metylsulfonylpyrimidínu a 2,0 g (6,7 mmol) metyl 2-hydroxy-3-azido-3,3difenylpropionátu sa pomiešalo v 20 ml DMF. Zmes sa miešala pri 80 °C dve hodiny. Po ochladení a pridaní vody nasledovala extrakcia etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 2,9 g surového oleja a tie sa použili okamžite v ďalšej reakcii.
Príklad 3 t
Metyl 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-amino-3,3-difenylpropionát
2,8 g (6,7 mmol) metyl 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-azido-3,3difenylpropionátu sa rozpustilo v 20 ml/40 m, metanolu/etylacetátu a pridalo sa na špičku špachtle paládia na uhlíku. Aparatúra sa potom vypláchla dusíkom a potom vodíkom a roztok sa miešal pod atmosférickým tlakom pri teplote miestnosti tri hodiny. Po skončení konverzie sa paládium na uhlíku odfiltrovalo a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 2,9 g kryštálov, ktoré sa hneď použili v ďalšej reakcii.
• I
Príklad 4
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-amino-3,3-difenylpropiónová (I375)
840 mg (2,1 mmol) metyl 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-amino3,3-difenylpropionátu sa pridalo do zmesi 6,4 ml dioxánu a 3,2 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného a zmes sa dve hodiny miešala pri 80 °C. Po ochladení, pridaní vody a okyslení nasledovala extrakcia etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa miešal s éterom, čo umožnilo izolovanie 190 mg (0,5 mmol, 25 % výťažok) kryštálov.
’Η-ΝΜ^δΟ MHZ/DMSO/303K): 7,7 ppm (1 H, br), 7,4 (4 H, m), 7,2 (6 H, m),
5,9 (1 H, br), 5,1 (1 H, s), 3,2 (3 H, br), 2,1 (3 H, s).
1H-NMR (360 MHz/DMSO/323 K): 7,7 ppm (1 H, br), 7,4 (4 H, m), 7,2 (6 H, m), 5,9 (1 H, s), 5,1 (1 H, s), 3,2 (3 H, s), 2,1 (3 H, s).
Príklad 5
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-azido-3,3-difenylpropiónová (I-542)
1,1 g (2,5 mmol) metyl 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-azido-3,3difenylpropionátu sa pridalo do zmesi 11 ml dioxánu a 5 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného a zmes sa tri hodiny miešala pri 50 °C. Po ochladení, pridaní vody a okyslení nasledovala extrakcia éterom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 900 mg (2,1
I mmol, 85 % výťažok) kryštálov. .
Teplota topenia: 164-165 °C
ESI-MS: M+ = 421
Príklad 6
Metyl 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-acetylamino-3,3-difenylpropionát
Katalytické množstvo DMAP a 1 g (2,4 mmol) metyl 2-(4,6-dimetoxy-2pyrimidinyloxy)-3-amino-3,3-difenylpropionátu sa' rozpustilo v 10 ml pyridínu. S chladením v ľade sa po kvapkách pridalo 0,26 ml (3,7 mmol) acetylchloridu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 12 hodín. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala éterom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa zmiešal s éterom a zlúčenina začala po krátkom čase kryštalizovať (1 g, 2,2 mmol, 90 % výťažok). Zlúčeninu bolo možné použiť bez ďalšieho čistenia.
Príklad 7
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-acetylamino-3,3-difenylpropiónová (1-174) g (2,2 mmol) metyl 2-(4,6-dímetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-acetylamino-3,3difenylpropionátu sa pridalo do zmesi 8,8 ml dioxánu a 4,4 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného a zmes sa hodinu miešala pri 80 °C. Po ochladení a pridaní vody nasledovala extrakcia éterom (jeden raz). Po okyslení potom nasledovala extrakcia metyltercbutyléterom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa miešal s éterom, čo umožnilo izolovanie 640 mg (1,5 mmol, 67 % výťažok) kryštálov.
Teplota topenia: 120-121 °C
ESI-MS: M+ = 437
Príklad 8
Metyl 2-(4-metoxy-6I7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-azido-3,3difenylpropionát
743 mg (5,4 mmol) uhličitanu draselného, 2,5 g (10,8 mmol) 4-metoxy-6,7dihydro-5H-cyklopenta-2-metylsulfonylpyrimidínu a 3,0 g (10,8 mmol) metyl 2hydroxy-3-azido-3,3-difenylpropionátu sa pomiešalo v 20 ml DMF. Zmes sa miešala pri 60 °C tri hodiny. Po ochladení a pridaní vody nasledovala extrakcia etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 3,7 g (8,3 mmol, 77 % výťažok) kryštálov, ktoré ša hneď použili v ďalšej reakcii.
Príklad 9
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-azido-3,3difenylpropiónová (1-518)
3,7 g (8,3 mmol) metyl 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2yloxy)-3-azido-3,3-difenylpropionátu sa pridalo do zmesi 33 ml dioxánu a 17 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného a zmes sa miešala najprv pri 50 °C dve hodiny a potom pri teplote miestnosti 12 hodín. Pridala sa voda a nečistoty sa extrahovali éterom. Po okyslení potom nasledovala extrakcia éterom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa vykryštalizoval zo zmesi éteru a n-hexánu, čo umožnilo izolovanie 2,6 g (5 mmol, 60 % výťažok) kryštálov.
1 I 1
Teplota topenia: 143-144 eC ESI-MS: M* = 431
Príklad 10
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako zlúčeniny vo vyššie opísaných príkladoch.
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-amino-3,3-difenylpropiónová (I354)
Teplota topenia: 159-160 °C ESI-MS: M+= 395
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-amino3,3-difenylpropiónová (I-334)
Teplota topenia: 119-120 °C ESI-MS: M+ = 405
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxyacetylamino-3,3-difenylpropiónová (I-535) 1 , I
Teplota topenia: 187-188 °C ESI-MS: M+ = 467
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2,2-dimetylpropylkarbonylamino)-3,3-difenylpropiónová (I-388)
Teplota topenia: 198-199 °C 1H-NMR(200 MHz): 7,5 ppm (2 H, m), 7,2 (8 H, m), 6,7 (1H, s), 6,5 (1 H, s),
5,7 (1 H, s), 3,8 (6 H, s), 2,1 (2 H, s), 1,0 (9 H, s).
Kyselina 2-(4I6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-cyklopropylkarbonylamino-313difenylpropiónová (1-227)
Teplota topenia: 206-207 °C ESI-MS: M+ = 463
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-p-nitrobenzoylamino-3I3-difenylpropiónová (1-541)
Teplota topenia: 219-220 °C ESI-MS: M+ = 544
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 možno pripraviť podobným spôsobom alebo podľa popisu vo všeobecnej časti.
m·
CM
O
I vX-O-OÍ £&Tabuľka 1
-S
N Z z z Z CH CH z z z z z z z z z z
>- -Me -Me C-OMe -Me OMe z -Me C-OMe -Me Φ s 1 Φ s O Φ s 1 C-OMe -Me C-OMe C-OMe
o o O 1 o O o o 1 o o o
Φ (D O
σ z z z z s 1 o S 1 o CH z z CH CH CH O 1 CM X CH 1 CM X o z
o 1 CM X
CM T o
o CM X
CM X O
x ω 2 1 C-OMe (U s -Etyl z C-OMe C-Me C-Me -Etyl OMe Γ) LL O -Etyl C-C SMe CM X O -Me
o O O O 1 o ύ O 1 o o O
5 CH CH CH CH z z z z z z z Z z z z CH
1 x 1 x
z z 1
o o X
o o O
CM <M >1
X X 1 1
z x o o x x c Φ Ll
z z 1 >. c (U t >* C ω z z
< o o o o m z n z m z n z í*í z en z n z o o 1 o o m z m z 1 x
n n LL LL o
LL LL 1 1 >. 1
O O Me Me LU UJ Ύ φ
o o S
1 1 3-0
o b
M M-
n ' CO
>. >. >1 c >.
>, c
>» >» G) <D >» >. o G) G) Φ >. >% >. >. >. >.
C C |t U. 1 c C u. 1 || IX. 1 Li_ c C c c c |C
IM <u φ ω (U 1 G) Φ Φ Φ Φ Φ Φ
tť u. LL LL LL LL LL o LL LL š LL LL LL LL LL LL
4 N 1 4 4 1 Ν’
X x x x x X x x x x X X X X X X
O O o O O O o O o O O O O O O O
Q£ O O o O o o o O o o O o O o O o
O O o o o o o o o o o o o o o o
-Ó v CN 1 c? T vn 1 CO 1 h- 1 00 1 0) 1 o 1 CN 1 CO v 1 N1 1 m 1 CO V 1
N z z z z CH z z CH Z Z CH z z Z CH z Z Z
>- C-Me C-OMe C-Me n z o z z 1 o z C-OMe C-Etyl C-OMe C-OMe C-Me Z C-OMe C-Me C-OMe C-Me C-Me C-OMe C-Etyl
σ z O 1 CM I o 1 CM Z o 1 ω ó z z C-Me C-Me Z CH Z z CH O 1 CM Z o 1 CM Z C-Me z CH CH z
x C-Etyl C-Me x—\ n z o z z 1 o C-OMe z C-Etyl 1 Z C-Me C-Etyl l j C-OMe C-O-CH C-Me 1 z C-Etyl C-OMe C-OMe C-Me
ž CH z z z z z Z z z z z z z z CH z z CH
< CONH- CM 1 o 1 >, c <u i U- I g o Ť υ (U 2 O CO (*) Z r> z n z 1 z z o o n LL O 1 z z o o n LL O n z n z 1 1 z z O o CM Z o 1 c <D LL ύ 2 O 1 b 1 co 1 z z O o 1 CM Z o 1 >» c (U u. 1 a) 2 O 1 b 1 co' n z m z n z n z n z Etyl-CONH- Etyl-CONH- n z
oé ·* N Q£ Fenyl Fenyl 4-CI-Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl >, c a) u. 1 LL 1 M 4-F-Fenyl 4-Me-Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl
a: COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH z O O o COOH COOH COOH COOH COOH z O o o COOH COOH COOH COOH
-ó 1-17 CO v 1 O) X“ 1 o <M 1 T“ CM 1 CM CM 1 co CM 1 M (M 1 W CM 1 CO CM 1 r^· CM 1 co CM 1 05 CM 1 o co 1 T™ CO 1 CM CO 1 CO CO 1 m· CO 1
N Z z Z z Z CH z CH Z z z z z Z z Z z z
>- Φ z 1 O <u z ó (U z 1 o (U Z O 1 o Φ Z O 1 o 0) Z 1 o (D Z 1 O a> Z O 1 o Φ Z 1 o φ Z 1 o φ Z o 1 □ Φ z 1 o Φ Z O ó Φ z 1 o φ Z o 1 o m LL O 1 o ž* LU 1 o Φ Z 1 o
σ Z z z z z x o z Φ z 1 o x o x o o 1 CM X o 1 CM z x o x o o 1 CM X o 1 CM T X O o 1 CM X o 1 CM T z
x Φ Z o o Φ Z 1 o Φ z o o ω Z 1 o (U z o o ω Z 1 o ž' LLI 1 o z Φ z 1 o Φ z o ó X o o 1 o Φ z ó n U- u 1 o >» LU 1 o o 1 CM X o 1 o UJ 1 o o 1 CM X o 1 o >» LU 1 o
£ I o x o x o x o x o z z z z z z z z z z z z x o
< f*> Z 1 CM X o 1 >. c <U 1 LL X i § φ Z O 1 cn 1 CM X o 1 >. c (D i LL X § o 4 (U Z O 1 cn í*> z n H 1 z CM X 1 X Z O o n LL O 1 x z o o m LL o 1 z CM X 1 z CM X 1 x z o ϋ 1 CM X o 1 >. c Φ LL 1 Φ z o 1 b 1 Μ·_ co 1 x z o o 1 CM X o 1 >. c Φ LL Φ Z o b 4 co f z CM X n z m z 1 CM X 1 z CM X 1 x z o o n x o 1
βί N “ Qí 4-CI-Fenyl >» c ω LL >. c Φ LL c o LL 3i c Φ LL >» c Φ LL 1 LL 1 N >» C Φ LL C Φ LL >» c φ LL 1 LL 1 M- 4-CI-Fenyl >» c Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL >» c Φ LL 1 LL 1 M- >» c Φ LL 1 LL 1 M- >. c Φ LL >» c: Φ LL >» c Φ LL
Dť I O o o x O O O X O o o Φ Z o o o X o o o X o o o X O o o X O o o X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X O o o X O o Q X O o o
>Ó m cn 1 CO CO 1 r- co 1 00 co 1 cn co 1 o T V“ Sf 1 CN 7 CO T Ν’ 7 10 1 CD • M- 1 oo T cn T o in 1 in 1 CN co 1
N Z Z Z Z CH Z Z CH z z CHJ Z z z z z Z CH
> C-Me tu 1 o C-Me C-OMe C-Me C-SMe <*1 u. o 1 o C-OMe C-Me C-OMe Z z C-Me C-OMe C-OMe C-Me C-OMe C-Me
σ CH o 1 CM Z o 1 CM z C-Me z z z CH z z CH C-Me CH O 1 CM Z o 1 ÍM T C-Me CH CH CH
x C-Me C-O-CH C-Me z C-Me C-Me C-Etyl z C-Me C-Me C-OMe C-Me C-Etyl o CM Z o 1 o z C-OMe C-OMe υ 2 1 o
5 z Z z z CH z z z z z z z Z z z z z z
< Etyl-CONH- 1 2 CM r 1 z w z 1 CM Z o 1 >» c (D i LL Z i s <u S O co t 1 CM Z o 1 >, c φ 1 LL Z i s 1 <D O 1 CO 1 z CM I 1 Z CM X 1 z CM X 1 z z o o (n LL o 1 z z o o n ll o 1 Z CM X 1 f z CM X 1 z z o o CM Z o >» C Q) LU 1 (D 2 O 1 b 1 M- co 1 z z o o 1 CM Z o 1 c (U LL 1 Φ 2 O b co 1 Z M X n z n z 1 z CM Z
P*> Q£ CM * Dí Fenyl Fenyl 2-F-Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl c d) LL 4-F-Fenyl 4-F-Fenyl 4-F-Fenyl Fenyl
r* Qí COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH z O O O COOH COOH COOH COOH z O o o COOH COOH COOH COOH COOH
•Ó CO in 1 M in in m 1 CO m 1 N- (O 1 CO in 1 cn in 1 o CO 1 δ 1 CM <9 CO CO 1 CO 1 m CD 1 CO (O 1 t^- CO 1 c» CO 1 O) (O 1 o i· 1
N Z CH Z Z z z z CH CH Z Z z Z Z Z Z Z Z
> Q) 2 1 O (U S 1 O O S 1 O d) 2 Ó d) s o 1 o d) s O 1 o >» *>* UJ ó <υ 2 O 1 o z CM <n x o ž 1 o d) 5 1 o d) s 1 o d) z O 1 o d) s o 1 o <n U. o ó d) 2 1 O d) 5 1 o d) s o 1 o
σ z z z z z z z d) 2 1 O <u 2 1 o z x o x o o 1 CM X o 1 CM T o 1 CM X o 1 CM X o 1 o ó x o X o x o x o
x d> 2 1 O (!) 2 ύ (1) S 1 o 03 2 O 1 o d) s 1 o d> 2 O 1 o d) 2 1 o Z d) 2 o 1 o CM n x o z 1 o d) 2 1 o d) 2 o 1 o o 1 CM X o 1 o d) s o 1 o >» UJ < O (t) o 1 o d) s o 1 o
§ I o x o x o x o » x o x o x o z z z z z z z z - z z
< 1 Z CM X 1 x z o o n x o 1 x z o o m x o 1 x z o o m x o 1 x z o o m x o t 1 2 CM X 1 z CSI x 1 CM X o 1 >» CZ d) 1 u. X g § T υ d) s o 1 CO 1 CM X o 1 >» c d) 1 LL X g B d> 2 O 1 CO 1 Z CM X 1 x z o o n x o v x z o o n x o 1 x z o o n LL o t 1 x z o o n LL O 1 x z o o m x o x z o o n x o 1 x z o o CM X o >, c d) LL 1 d) 2 O Q 4 CO 1 x z o o 1 CM X o 1 >» c d> LL 1 d) 2 o Q 1 sr CO
_ >, c 0) ĽL 1 O 1 Ί· >. c 0) ll >> c 0) LL >« c d) ĽL >» c d) ĽL >. c d) ĽL >» c d) ĽL >» CZ d) LL >. c d) LL >. CZ d) u. >» c d> LL 1 LL 1 M >» c d) LL « LL 1 'í >< c d) LL >» C d) LL >. CZ d) LL 1 O 1 M >. CZ d) LL c d) LL >> CZ d) LL
r· Q£ X O O O x O O O X O O o X O O O X O O O X O O O X O O O X O O o X O O o X O O o X O O o X O O O X O O o X O O O X O O o X O o o X O O o X O O o
d r” r*. 1 CM h- 1 n 1^. Sf r- 1 m N- 1 CO 1^ 1 r- l'- 1 00 l^· 1 cn ľ- 1 o 00 1 T“ 00 1 CM 00 1 CO CO 1 M- oo m 00 1 CO 00 1 Γ- ΟΟ 1 00 00 1
N Z Z z z Z CH z Z z z Z CHJ CH z z z M z
>· o Σ 1 o (D S 1 O 0) 5 1 O (U S 1 o a> 2 1 O z Φ s o 1 ϋ Φ 2 O 1 o Φ s 1 O Φ S O 1 o Φ s 1 o x o z1 Φ S 1 o Φ s o 1 o Φ S 1 o Φ 5 Ó x o
σ o 1 I o 1 CM X z x o o k x □ k z φ S 1 o Φ s o z z z z Φ 2 o φ 5 1 O Φ s 1 o x o x o X o Φ 2 ó
x o 1 CM X o 1 o >» LU 1 o (U s 1 o x o 1 o 1 o Γ» LL· O 1 o Φ s o 1 o z Φ 2 1 o >» +-» LLI Ó Φ s 1 o LU 1 o Q s 1 o X o z Φ Σ O 1 o >. ** LU 1 o Φ s 1 o Φ s 1 o
§ z x o z z z z z z Z z z z z z z z z x o
< 1 x z o o n x o 4-0Me-Fenyl-C0NH- n z 1 x z o o n x o 1 x z o o m x o 1 x z o υ n x o 1 x z o o n x o 1 x z o o m x o 1 x z o o n x o 1 CM X o 1 >. c φ 1 LL· X i O i ° Φ z o 1 CO 1 CM X o >» C Φ i ± i O O S ϋ 1 Φ Σ O 1 CO 1 x z o o n x o 1 x z o o m x □ 1 x z o o I o 1 x z o o n LL O 1 x z o o n LL· O 1 x z o o n x o i 1 x z o o n x o
flÉ OÉ >» c φ LL >. c v LL c Q) LL LL 1 M >. c φ u. >. c v u. >» c tt) LL >, c Φ LL c Φ LL 1 LL i M >. c Φ LL· 1 tL i M >» c Φ LL· >» c Φ LL >» c Φ LL· >. c Φ LL· >> c Φ LL c Φ LL >» C Φ LL· >» c Φ LL >. c Φ LL·
OĹ x O O o X O O O x O o o x O O O x o O O X O O o X O O O X O O o X O O o X O O o X O O o X O O o X O O o X O O O X o o o X O O O X O O o X O o o
>Ó CD oo 1 o Oi 1 5> 1 CM O) 1 CO 02 1 M 02 1 m CD 1 CO 02 r-'- 02 1 00 02 1 CD 02 1 o o 1 T™ O V 1 CM O r™ 1 CO o T“ 1 M· O 1 IO o τ- ι CO o 1
N Z z z z z z z z CH z Z z z z z z z Z z
>- (U 5 1 o φ S Ó ω 2 1 o (U 2> 1 O Φ s 1 o Φ s o 1 o Φ 2 1 o Φ s ó φ 2 O 1 ϋ Φ S 1 o Φ s 1 o Φ s o 1 o Φ 2· 1 o Φ s o 1 o Φ S 1 o Φ S O 1 o Φ s 1 o Φ s 1 o Φ S o 1 o
σ z z ϋ z Z z z z z Φ s ó z o z o o 1 CM Z o 1 CM z z o z o o 1 CM Z o 1 CM T z o z o o 1 CM Z o 1 CM
x >» LU 1 o Q) S 1 o (U s O 1 o Φ 2 ó Φ s o 1 o Φ s 1 o 1X1 1 o >. H—* LXJ 1 O z Φ s 1 o Φ s o 1 o Z o ó 1 o Φ s 1 o Φ 2 o 1 o 3. in 1 ϋ o CM Z o 1 o Φ s 1 o Φ s o 1 o Z o 1 o 1 o
$ z o z z o z ϋ z o z o z o Z z z z z z » z z z z z z
< Cyklopropyl-CONH- 1 z z o o 1 CM Z o 1 >. c <u LL 1 (U 5 O 1 Q 1 M co 1 z z o ϋ <n z o 4-OMe-FenyI-CONH- 4-OMe-Fenyl-CONH- 1 z z o o n z o 1 z z o ϋ n z o 1 z z o ϋ n z o 1 1 z z o o (*» z o 1 1 z z o o 1 CM CM Z o 1 o z t 1 z z O o 1 CM N Z o 1 o 1 >. N C Φ m « CM Z o 1 >. c Φ 1 LL Z i o í ° Φ s o co 1 CM Z o 1 >» c Φ 1 ± i ? ϋ Φ s o 1 CO Etyl-CONH- Etyl-CONH- Etyl-CONH- 1 z z o o n LL O 1 z z o o n LL O Etyl-CONH-
f*> OĹ [M “ OĹ >» c Φ LL >. C Φ LL >» c Φ LL 1 O 4 c 0) IL >. c Φ LL 4-Me-Fenyl >» c Φ LL 1 n LL O 1 M- c Φ LL >» c Φ LL >. c Φ LL 3, £Ξ Φ LL 3. c Φ LL 3» c Φ LL >. c φ LL 1 LL 4 >. c Φ LL 1 LL 4 >» c Φ LL 1 O 1 M- 3. c Φ LL 3» C Φ LL >« c Φ LL
F· Q£ Z O O O Z O O o Z O O ϋ Z O O O Z o o o z O O o Z O O o Z O O o Z O O o Z O o o Z o o o Z O O o z O O O Z o o o Z O O O Z O O O Z o o o Z o O o Φ 2 O O O
'□ h* o τ- ι CO o 1 σ> o T“ 1 o 1 T V 1 CM τ- ι CO v™ 1 M V 1 in T“ 1 (O r- τ- ι CD τ- ι O) t™ 1 o CN 1 CM 1 CM CM 1 CO CN 1 M* CM 1 LO CM τ- ι
N z z Z Z CH Z Z CH Z Z CH z Z Z CH Z z z z
>- C-Me C-Me C-Me C-OMe z C-OMe C-Me C-OMe C-Me C-OMe Z C-OMe C-Me C-OMe C-Me en LL O 1 O C-Me C-Me C-Me
σ z z z z C-Me C-Me z C-Me z z C-Me C-Me CH O 1 CM X o 1 CM Z Z z CH z z
x C-Me C-Me C-OMe C-Me C-OMe Z C-Etyl Z C-Me C-Me C-OMe Z C-Etyl o 1 CM X o 1 o (U S 1 O <*) LL o 1 o C-OMe C-OMe C-Etyl
5 z CH CH z z z z z 1 z z Z Z Z z CH CH CH CH CH
< i z o o 1 CM CM X o 1 o x Cyklopropyl-CONH- Cyklopropyl-CONH- 1 x z o o 1 CM CM X o ó x 4-OMe-Fenyl-CONH- 4-OMe-Fenyl-CONH- 1 x z O o 1 CM CM X o 1 o 1 >» N C <D m 1 x z o o 1 CM CM X o Ó >. N C v m 1 x z O o n x o 1 x z O o r*» X o Etyl-CONH- 1 x z o o 1 CM Z**» CM X o 1 o x 1 CM X O 1 C ω i LL X š s 5 ° 1 d) s o co 1 CM X o 1 >x c <1) i LL X Š o 2 θ 0) s O 1 CO Etyl-CONH- Etyl-CONH- 1 x z o o 1 CM CM X o 1 o x 1 z CM n x o 1 z CM (*) X o
_ Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl 4-F-Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl j
r- (ť x O O o x O O o x O O o COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH x o o o COOH COOH COOH COOH x O O O COOH | _i
ó 1-126 1-127 1-128 1-129 1-130 1-131 1-132 1-133 1-134 1-135 1-136 1-137 1-138 1-139 o Μ- ι 1-141 1-142 1-143 1-144
N z z CH z z z CH z z Z z Z z z z Z z z Z
> φ O 1 o Φ s 1 o Z φ Z O 1 o n LL O 1 o Φ 2 ó φ S O 1 o Φ 2 ó LU 1 o Φ s o 1 o Φ s o 1 o Φ S 1 o Φ s 1 O Φ 2 1 o Φ S O 1 o Φ S O 1 o Φ 2 1 o Φ S O 1 o Φ s o 1 o
σ z z Φ 2 1 o Φ 2 1 o x o z Φ s 1 o x o x o o 1 CM X o CM T o 1 CM X o 1 CM X o 1 o 1 o x o o 1 <M X o 1 CM T x o x o o 1 CM X o 1 CM X o 1 ω ó z z Φ 2 1 o
x n Lk o 1 o “>» LU 1 O <u O 1 o z Φ s 1 o >. ·** LU 1 o z Φ s ω 1 o Φ s o o o CM X o ύ >» +- UJ 1 o o 1 CM X o 1 o Φ z o o Φ s 0 o Φ s 1 o Φ s 1 o z
5 I o x o z z z z z 1 z z z z , z z z z z z z z
< Etyl-CONH- 1 x z o o 1 CM CM X o 1 o x Cyklopropyl-CONH- Cyklopropyl-CONH- 1 x z m x o 4-OMe-Fenyl-CONH- 4-OMe-Fenyl-CONH- 1 x z n x o 1 x z n x o x z o o <n x o 1 x z o o (*) x o 1 x z n x o 1 x z m x o 1 CM X o 1 >. c Φ ' LL x 1 O 3 υ 1 o 2 o CO 1 CM X o 1 >. c Φ 1 U- X g O T υ Φ s o CO 1 x z n x o 1 x z n x o 1 1 x z PO x o 1 z (M m x o
n a: q: >. c 0) LL >. c (D LL >» c Φ iL >. c Φ LL >» c Φ LL 1 O 1 Ν’ >» c Φ LL >» c Φ LL >» c Φ LL >» c Φ LL c Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL >» c Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL >, c Φ LL >» c Φ LL 1 LL 1 'Ť “>» c Φ LL 1 lk 1 >» c Φ LL
a: X O o o X O o o X o o o X O O O x o o o X o o o X o o o X o o o I o o o X o o o X o o o X o o o X O o o X O o o X O o o X o o o X o o o x o o o X o o o
>ó in τ— 1 CO •sr T“ 1 r*. xr 1 CO v T“ 1 O) sr 1 O IO t— 1 V“ to v 1 CN to T- CO to T— to v* 1 in to CO in 1 r- to T“ 1 CD m 1 O) to o co v— 1 ω v— CN CO 1 CO CO V 1
N z z CH Z CH CH z z z Z Z z z z z z z Z z CH
>- C-Me C-Etyl C-OMe C-Me C-OMe z C-Me C-OMe C-OMe C-Etyl C-OMe I C-Me C-OMe C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Etyl C-OMe
σ z z CH Z C-Me C-Me Z Z C-Me z CH CH z z Z HO CH CH CH C-Me
x o S 1 o C-Etyl Z C-Etyl Z C-OMe C-Me C-Me Z C-Me <D S O 1 o C-Etyl C-Me C-Etyl C-Etyl C-Me C-Me C-SMe C-Etyl z
5 CH z z Z z z z z z CH z z CH CH CH z z z z z
<c 1 z OJ r» r o 1 z z n z o 1 z z f*> z o Cyklopropyl-CONH- Cyklopropyl-CONH- Etyl-NH- 4-OMe-Fenyl-CONH- 4-OMe-Fenyl-CONH- Etyl-NH- 1 z z m z o 1 z z O o r> z o 1 z z O o r* z o 1 z z n z o 1 z z ΓΊ Z o Benzyl-NH- 1 N Z o 1 >t C (D i ± i O ° 7 ° 0) s O cô 1 z in OJ z o 1 z Ol m z o 1 z d n z o -NZ(CHO)
CC ttí Fenyl Fenyl 1 Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl 4-F-Fenyl 1 ! 4-CI-Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl
k COOH COOH COOH z O o o COOH COOH COOH COOH COOH z O o o COOH COOH COOH HOOO HOOO COOH COOH COOH COOH COOH
ó 1-164 1-165 99 M 1-167 1-168 1-169 1-170 t— r- 1 1-172 1-173 1-174 1-175 1-176 1-177 1-178 1-179 I o CO 1 1-181 1-182 1-183
N CH z z z z z z z z Z z z z CH z z Ich z z z
CN
0) s -Etyl -M e CD CD S 1 Φ (U x m -Me -Me C-Etyl (D (U s 1 (U Φ -Me (D
> Z s o Σ O 1 o Σ O o I x o 2 O Σ O 1 o z s o 1 o 2 O ύ
ó O o 1 o O 1 o z z 1 o O O 1 o O o
ó
(D 0) CD
σ 5 1 o x o o 1 CN z z o o 1 CN o z z CH CH Z x o z z C-M C-M z z
X CN X CN
o 1 CN X o o 1 CN X o
T CN I CN
o X o 1 CN X
1 CN o o
x OMe Etyl C-CH C-Me C-Me o 1 o C-CH ó 1 o r> X o z I m x o -Me C-OMe •Etyl z C-Me C-Me C-OMe z C-Me (D 2 1
1 o O z z 1 o O O O
ó
§ z Z z z z z z z z z 1 z z z z CH CH z z CH z
ž 1 z 1 z -CONH- 1 x z o o 1 1 z :enyl-CONH- 1 x z o o 1 1 z ž 1 x z 1 x z 1 z 1 z izyl-NH- 1 x z 1 z, 1 z 1 z 1 z
< o x x n x >» CL o >» Q. o n x c CD <*) x n x o o o o n x m x >, N m x m x CN X cn x
o o o tí Q. Ω. o U. 1 0) 2 u. 1 Φ S o o x x □ o U Φ c o o N»** o o o
O O o o m CO
>» >, o 1 o 1 st
O 1 o J
rť >. >. c Q) >. >» >» >» >» >. >, >» >. >» >» >. enyl enyl >» >.
c LL c c c c c c: c c c c c c c c LL 1 IX c c
<D Q) CD CD (U o CD ω d) (D Q) cd (U CD CD 1 (D Φ
{£ LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
M- 4 4·
X X X X X X X X x X X X X X X X x x X X
r· o o o o o o o o O o o o o o o o o o O o
Q£ o o o o o o o o O o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o O o o o o o o o o o o o
m CO r-- oo cn o CM CO M in CO r- oo O) o τη· CM CO
• CO oo 00 00 00 00 O) CD CJ) CD O) CD O) CD CD CD o o o o
>o τ- ι V“ 1 T v 1 T— 1 τ- ι 1 τ- ι τ- ι tt· 1 1 T“ τ- ι 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1
N z z z z z z z z z z z z Z z CH z z z CH z
-Me uľ d) d) -Me d) -Me d) 2 1 d) d) d) 2 1 Φ d) -Etyl -Etyl Φ
>- LL O s O 1 o 2 o 1 c 2 O Ó 2 O 1 o 2 O 1 O CH 2 o 1 o Z 2 o 1 o CH 2 O 1 o
o O O o o o o o o
C-F d) d> o Φ Φ φ
σ z Z Z o 1 CM o 1 CH CH CH C-M z z C-M 1 CM X o C-M C-M o 1 z C-M o 1
-L O 1 x 1 CM x x
o 1 CM X o CM o 1 CM
T o
o 1 X CM X X
o -L- o o
x Etyl C-OMe -Etyl x o 1 o ó ó d> 2 1 C-OMe 1 Etyl -OH C-OMe I d) 2 1 -Etyl Etyl o 1 CM X o φ 2 o 1 o Z ó 1 o C-Etyl C-Me 1 o 1 o
o C O O O o o O o
5 z CH CH z z; Z z z Z z CH CH z z z Z z z z z
1 1 1 -CONH- -CONH- 1 x CONH- 1-C0NH- 1 x 1 x 1 x 1 x 1 x 1 x 1 x 1 x 1 x 1 z
Z z z z z z z z z 1 z z z z
>» o c Ps C O O z z o o o o o
x o x o x o kloprop kloprop o m O o Me-Fei d) LL d) 2 o n LL O o n LL O x x o d LL O o d LL o N C Φ m N c Φ ffl o d LL o o m LL o o d LL O x o
>» >. O O
O O 1 1 M
m Ó£ >» >, >» >» >. >· >, >. >» >. >» >. >. >» >» >» >»
c c c c c c c c c C C c c c c c c c c c.
(U <u d) d) d) d) d) d) Φ d) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
tí LL LL Ll LL LL LL LL LL U- LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
1« O O O O O O o O o o O o o o o o O O o o
tí O o o O O o o O o o O o O o o o O O O o
O Q o o o υ o o o o o o o o o C o o o o
in <0 N- eo en o T“ CM CO M in CO r- 00 CD o CM CO
• o o o o o o T t— T“ V V V T“ CM CM CM CM
•o CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM t CM 1 CM 1 CM 1 CM 1
N z z CH z z CH z z z z z Z Z z z CH z z Z z
d) Φ 0) <D 0) (D d) Φ d) d) d) d) 0) d) <D •c d) d) d)
>- s 1 2 1 O 1 O O 1 O 2 a Z 2 1 2 1 o 1 o 2 1 2 1 2 1 2 1 -ž O 1 o 2 1 o 1 o ·♦-* LU 2 1 o 2 a 2 1 o
o o o o o o o o o o O o
o 1 x o <D O d) d)
σ z 2 Ó CH CH 2 1 o CH CH 2 1 o z z z z z z 2 1 o Z CH x o x o
II X
o
x
o II
d> 2 X (U •Etyl (U -Me d) C-Me C-Me d) d) C-Me LU -Me d)
x p O Z 2 O C-OMi 2 O 1 o z 2 O 2 O z >. J-· LU 2 O ó C-Ety
ó 1 o O O 1 o 1 o o O o
5. z z Z z z Z z z 2? CH CH CH CH CH z z CH z z z ‘
1 z 1 X 1 x -CONH- -CONH- 1 x 1 x z o o 1 x z o o X 1 x 1 x 1 x 1 X 1 X 1 x 0NH- 1 x z o o 1 z
z z z 1 1 >» c z z Z z z z z o
o o >, >. o c o o z z o o o CM ηή x
x p. o m LL o n U. Q. 2 Q. Q. e Q. o m U. o LL 1 d) LL 1 o m LL o <*> Ll x x o Γ0 LL o n LL N C d) N C d) o <*> LL o o o o x o
o O o >» o >. o 4-OMe 4-OMe O o O o CQ CQ o Etyl-i enyl
O 1 O ' LL 1
>» >. >» c >» >»
Qč >. >. <D >» >» <D >. >, d) >. >» >» (D (b Φ >» >» >»
c c 11 c c LL c c LL 1 c c c LL 11 c c c c c c
d) ä) d) d) a> d) Φ d) d) Q) d) d) d> d) d>
Q£ ĽL LL LL LL LL LL LL LL o LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
4 4 1 Xf 4 4
X X X X X X X X x (D X X x I X X X x X X
r· o o O o o o O O o o O o o o o O o O o O
0£ o o o o o o o o o o o o o o o o O o o
o o o o o o o o o O o o o o o υ o O o o
M* m co 0- oo cn o T“ CN CO M in CO o- 00 cn o 5— CN CO
a CM 04 CN CN CN CN CO CO co CO CO CO CO CO co σ) M- M- M M
>o CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CN CM 1 CN CM 1 CN CN CM 1 CM 1 CN CM 1 CM 1 CN CM 1 CM 1
N Z Z Z Z Z z Z Z Z Z Z CH z Z Z Z CH CH z
>- Φ 2 O 1 o CU 2 O Ó (U 2 1 O φ 5 1 o Φ 2 Ó (U 2 1 O (U O 1 o (U 2 1 O >» •w UJ 1 o Φ 2 1 o Φ 2 o 1 o φ 2 1 o φ 2 O 1 o Φ 2 1 o Φ S 1 o Φ 2 O 1 o φ S O 1 o z Φ 2 O 1 o
σ o CM X a 1 CM T X o x o x υ X o o CM X o 1 CM T z z o 1 CM X o 1 (M z Φ 2 1 o z z Z z z Φ 2 ó φ 2 1 o Φ 2 1 O
x o 1 CM X o 1 o <u 2 o 1 o >» LLI 1 O (D S 1 o a> 2 O 1 o o 1 CM X Q 1 o Q) s 1 o >» LU 1 o X o 1 o 1 o Φ s 1 o z Φ s 1 o Φ s 1 o >. UJ 1 O Φ s 1 o Φ s 1 o z Φ 2 O 1 o Z
£ z z Z z z. z x o x o z z z x o z' Z z z z z z
< 1 z CM n x O x z o o CM X o o 1 >. c a) LL ώ S O 1 1 x z o o CM X o o >, Q. o U. DL .JL Γ Cyklopropyl-CONH- Cyklopropyl-CONH- 1 x z o o CM X o o v 2 1 x z o o CM X o o x 1 x z o o CM X o o x 1 x z o o CM X o o φ 2 1 x z o o CM X o o >% 4-1 LU 1 z CM X 1 z CM X 3,4-Di-OMe-Fenyl-O- CHnCONH- 1 x z o o CM X o o Φ 2 1 x z 1 >. N C Φ m 1 x z 1 >. N C Φ m 1 x z o o CM X o o Φ s 1 x z o a CM X o o 1 >» c φ LL 1 O 1 M 1 x z o o CM X o o 1 >. a. o ι- Ο. __l_
rt or CM * Q£ >» c a> LL >» c Q) LL >> c Φ LL >, c Φ LL >. c Φ LL >, c Q) LL >» c Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL >» C Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL >» c Φ LL 1 LL 1 M >. c Φ LL >» c Φ LL >. c Φ LL 1 LL 1 M >» C Φ LL C Φ LL
1» 0£ X O O o X O O O X O O o X O O o X o o o X O o υ X o o o X O o o X O O o X O o o X O o o X o o o X O O o X O O o X O O o X o o o X O o o X O O O X O O O
»□ M- M CM n M CM 1 CO M CM 1 r- M CM 1 CO S 1 en M· CM 1 o in CM 1 in CM 1 CM m CM 1 CO w CM 1 M- io CM 1 m in CM 1 CO tn CM 1 in CM 1 CO in CM 1 o> m CM 1 o (O CM 1 s CM 1 CM CO CM 1
N Z z CH1 z z z Z Z Z z Z CH Z Z Z z Z Z z
>- (U 2 Ó dl 2 O 1 ϋ (U 5 1 O d> 2 1 o <D 2 O Ó <u s 1 o (D 2 1 O d) 2 1 o d) s 1 o >. *-* LU Ó d) s 1 o Z z dl 2 1 o dl 2 1 o dl 2 O 1 o dl 2 O 1 ϋ dl 2 O 1 o dl 2 1 o
σ X o x o Z Z Z z z z z Z z dl 2 Ó x o x o x o ϋ 1 Ol x o 1 Ol T o Ol x o 1 Ol x o 1 o 1 o x o x o
x <u 2 O 1 o o 2 o 1 o 0) 2 1 O U 2 1 ϋ ei 2 1 o >. LU 1 ϋ d) s o 1 o d) 2 1 o Q) s o 1 o d) s 1 o >. *- LU 1 o dl S O 1 □ dl 2 o 1 o dl 2 1 O dl 2 O 1 o o 1 Ol x o 1 ϋ dl 2 O 1 o >» LU O
5 z z X o x o x o x o x o x o x o x o x o z z Z z z z z z
< i 1 z Ol n x o 1 z Ol n x ϋ 1 x z o o Ol x o o 1 >» 3 ffl 1 C 1 x z o o Ol x o o 1 >» Q. o Ι- Ο. 1 C 1 x z o o Ol x o 1 3 m Z 1 x z o o Ol x o 1 3 ffl -Λ 1 x z o o Ol x o o 1 Q. o L- CL _l_ 1 x z o o Ol x o o x 1 x z o o Ol x o o x 1 o 1 S x LL Z d) O 2 O O X δ ϋ c*> 1 o 1 >. s ± LL Z ώ O 2 O O X δ ϋ 1 CO 1 2 Ol z 1 2 Ol z 1 x z o o 1 D m 1 C f x z o o 1 >» 3 ffl 1 C 1 x z 1 >í N C dl ffl 1 x z 1 >> N C dl m 1 x z o o 1 >. Q. o Q. 1 C 1 x z o o 1 Q. O L·. 0.
rt OĹ N ** Qť >. c dl ĽL >» c 0) LL >» C 0) LL >» C d) LL >» c dl LL C di u_ >, C d) LL >í c d) LL >, c dl LL >» c d) LL >» C d) LL >. c dl LL >> c dl IL >» c dl LL >. c dl LL >» c dl U- >. c dl LL >» C dl LL >» c dl LL
r“ Qí X O O o X O O O X O O o X O O Q X O O o x O O O X O o o X O O o X O O O X O O o X O O o X O O O X O O ϋ X O O ϋ X O O ϋ x O O O X O O O X O O O X O O ϋ
»Ó CO CD CM 1 CO CM 1 in CD CM 1 co co CM 1 b- co CM 1 CO co CM 1 o> co CM 1 o b- CM 1 V“ h- CM t CM b- CM 1 M b- CM 1 M b- CM 1 in b- CM 1 CO b- CM 1 b- b- CM 1 00 b- CM 1 cn b- CM 1 o oo CM 1 5 CM 1
N z z z z z z z z z CH z CH z CH CH z z z z z z
>- (D s o -Me C-Me C-OMe d, s 1 C-OMe (U 2 I C-OMe C-OMe o 2 -Me C-OMe d> 2 1 C-OMe Z C-OMe d) s O 1 o -Me d) s 1 C-OMe -Me
1 o O o O Ó o o o o o
d) 0) d» d) d) d)
σ o z CH O z 5 1 z z 1 Z z S 1 z S 1 s 1 S 1 x o CH z z z
1 CM o o o o o o
X CM
o X
1 CM O
X CM
o
1 CM o
x C-CH Etyl o S ó 1 o -Me z -Me C-Me z -Me Etyl z •Etyl z C-OMe z C-OMe Etyl -Me o 2 Etyl
O O o o o O O o o O O
£ z CH z z z z CH z z CH z z Z z z z z z CH CH CH
1 1 1 x 1 x 1 x 1 x
< □pyl-CONH- 1 x z n x o ž N x—x cn x o, hexyl-CONh hexyl-CONh x z o o CM X o 1 x z o o CM X o 1 exyl-CONH- 1 x z o o PJ x C) t x z O O CM X o 3-Hexen-1-yl-CON z o o 1 x o II X 1 2 CM r 1 2 CM r H=CH-C0N opyl-CONH- enzyl-NH- enzyl-NH- opyl-CONH- z o o 1 >» 1 V 1 c m x z o o CM X o 1
L. a 1 1 o λ: >» O Cyklo t-Bu t-Bu X 1 C o x 1 OH o 1 cn x o o n x o n-Pr co m n-Pr 3-Hex( 3 CQ Λ
(Z >» >. >. >» >. >» >t >. >. >» >1 >» >, >» >» <D
c c c c c c c c c c c c c c c C c c C c LL
CM “ <D <u <D d) ω (U 0) d) (U d) (U d) d) d) d) dJ (D d> d) Φ t
Q£ LL LL LL u_ LL LL IL LL IL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
4
X X X x x X X X X X X X X X X X X X X X X
r- o O o O O o o O o O O O O o O O O O O O O
Q£ o O o O O o o O o O O O O o O O o O o O O
o O o O O o o o o o o o o Q o o o o o o O
(N co tn co l<- 00 <7> o CN CO N· m CO r- 00 cd o CN
• CO co oo co 00 co oo 00 O) CD CD CD cd CD σ> cd 0) σ> o o o
-o CM 1 04 1 OJ 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CN CM 1 CM 1 CM 1 CM t CM t CM 1 CO 1 CO 1 CO 1
N z z Z Z CH CH Z CH CH Z Z z Z Z Z z z Z Z CH CH
>- -Me (U s O -Me C-Me C-OMe Z OMe C-OMe Z -Me C-OMe C-Me C-OMe Etyl -Etyl -Me -Me C-OMe -Me C-OMe Z
O 1 o ϋ 1 o o O O o O o
(U d) v d> tu d)
σ Z z CH CH 2 1 o s 1 o CH Ó Ó CH O 1 CM z Z o Z CH CH z z 2 1 o 2 ó
z CM
O 1 CM Z o
X CM
O 1 <M -CH
x o S 1 -Me (U 1 o C-OMe z OMe OMe z OMe -Etyl C-CH d) -Me o O -Etyl C-Me C-OMe C-Me -Etyl z C-OMe
□ O 1 o 1 o 1 o O o O O O
5 CH CH z z z z z z z z z z z Z z z z z z z 1 z
1 ΊΓ 1 T” 1 1 1 z 1 z Ť 1 z 1 z 1 z 1 z 1 T
< 1 Z z <n 1 I z n tyl-CONl tyl-CONl z z o o CM X z z o o CM X ityl-CON 1 z z O O CM 1 z z O O CM ityl-CON <yl-CONI ž CM 1 z <M pyl-CON pyl-CON 1 z z 1 >» ž z 1 >* pyl-CON pyl-CON tyl-CONl 1 z z m
CH CH Z3 XJ 3 n o 1 o 1 1— d) Q. CH Z o «u Q. <D x: Z Z 2 Q. o 1_ Q. N C tu N C d) o Ι- Ο. o u. Q. 3 XI z o
Cykle - Cykle t- Bi Z3 m •Λ Cyklo HO HO O 2xí O Cyklo O >» O O SL >» O m CQ O λ: >. O O >. O 1 Cykle í
>» >*
OS >. >» >» >» >» >» >. >» >. >, >, >» >» >» ». >. >. G) G) >» >.
c c c c c c c c c c c c c c c c C Q, U. c c
(U (U (D 0) φ d) d) d) d) d) d) d) tu tu tu tu d) 1 1 d) d)
Qí LL U- LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
4 4
I z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z z z z Z
Γ o O o o o o o O o O o O o o O O O O O O o
0£ o O o o o o o O o o o O o o O o O o O O O
o O o o o o o o o o o o o o o o O o o O O
CO M- in (O r^- oo a> o Y“ CM CO M- m CO r- 00 cn o Y“ CM <o
• o o o o o o o Y Y“ V V“ V Y“ CM CM CM CM
o n co co co CO co co CO CO CO CO CO CO CO CO CO c? co CO CO co
N z CH z z z z z z z z z z z z z z z z z Z
> (U s o 1 o z d) s o ó dl s o 1 o d) 2 d) s 1 d) s o 1 o d) 2 1 d) i 1 d) 1 dl S O d) O 1 o d) s 1 d) 2 1 dl 2 o 1 o dl 2 1 dl 2 O 1 o dl 2 1 dl 2 O 1 o dl 2 1
ύ o o O o 1 o o o O O O
Q) d)
σ 2 ó 2 1 o 2 ó z z z z z Z Z O 1 CM o z o z o z Z z o Z o o CM z
Z CM Z
o CM X o o 1 CM
T CM T
o 1 (Ί Z o o CM
dl 2 o 1 o d) s o ó Z o ó dl 2 O 1 o dl 2 O 1 o Z
x z z dl 2 1 o >. LU 01 s 1 dl s 1 o LU Lll o 1 O d) 2 1 o dl 1 >. Lll Š* o 1 o >» LU
Ó o Ó Ó o Ó ó Ó
$ z z z z Z z o z Z z o · Z o z z z z z o Z o z z z Z
< 1 z z r*» z o Cyklobutyl-CONH- Cyklopentyl-CONH- 1 z z o o CM Z o 1 3 ω 1 z z o o CM Z o 1 D m •Λ Cyklopentyl-CONH- 1 z z o o ŕ\l z o o z z z o o CM Z o o z Cyklohexyl-CONH- Cyklohexyl-CONH- 1 z CM Z 1 Z CM X 1 z z o o 1 CM Z o 1 c d) LL 1 O 1 Q 1 z z o o 1 CM Z o 1 >. CZ d) LL 1 O 1 b 1 z z 1 CM CM Z o 1 >. c d) LL 1 di 2 o 1 Q 1 z Z 1 CM z—% CM Z o S—X 1 >. c dl u. 1 dl 2 O 1 b 1 z z O O 1 M Z o 1 >» c dl LL 1 dl 2 O _l. H 1 z z o o 1 N z o 1 c di LL dl 2 1 i5 1 z z o o 1 CM Z o 1 >. c dl LL dl 2 1 Q 1 z z (*) z o
1 ’C co ’C CO* 1 ’C co' 4 co 1 sr CO 4 co’ c co
>»
θ' >» >> >» >» >. >1 >1 >1 >1 >» >» >» >» >s >» 0) >. >. >.
c c c c c c C c c C c c c C C c LL 1 c c c
N * 01 o d) d) d) dl d) 01 d) Φ d) dl d) dl dl dl dl dl dl
Dí LL LL ll. U. LL U- LL LL Ll- LL LL LL LL LL IL LL LL LL u. LL
4
Z Z z Z z z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z z Z
r- o O O o O O O O O O O O O o o O O o O O
tí o o O o O O O O O O O O O o o O O o O O
o o O o O O o o O O O O o o o O O o O O
^4* w CO N- CO O) o T“ CM CO M m (O t- co σι o CM CO
• CM CM CM CM CM CM co co co co CO CO co CO co co ’C ’C M m·
>o CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 <o 1 CO 1 CO 1 CO CO 1 CO 1 CO I CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO t CO 1 CO CO 1
N CH z z z z Z z z z CH z z CH z Z Z CH z Z z
>- OMe C-OMe -Me C-OMe -Me C-OMe C-OMe -Me -Me C-OMe C-OMe -Me z C-OMe -Me d) S -Me -Me -Me -Me
1 o o o O O o o o O o o o
d) d) <u <u
σ C-M O 1 z O 1 z z O 1 z z S 1 c x o x o C-M S 1 o z z z z z z
x x x
o o c
CM CM CM
X X X
o o o
x Z ó 1 o C-Me ó 1 o C-Me C-Me ó o C-Me Etyl z C-OMe •Etyl C-OMe z C-Me C-OMe d> S 1 C-Me C-OMe C-Me
O O o
5 Z z z z z z z z z z z z z z CH CH CH CH CH z
1 1 1 x 1 x 1 x 1 1 x 1 χ 1 χ 1 x 1 x 1 x
i z z z -i. z Z 2 z z z
z o o o o o 1^ o o o
o o o 1 x 1 X c 1 CM 1 1 c 1 CM c 1 CM (J o 1 o 1 CM CM I w n I o 1 CM o 1 CM o 1 CM
<M CM H H X x x X X CM X o o X X X
< 1 z z cn x o x o 1 >» c d) |l Fenyl-Ch O o CM X o 1 O o CM X o 1 -Fenyl-C z o o CM X o z O c CM X o -Fenyl-C -Fenyl-C 1 z CM X 1 z CM X Fenyl-Ch -Fenyl-C 1 >. c d) LL 1 1 >. c (U LL -Fenyl-C -Fenyl-C -Fenyl-C 1 x z n x o
1 o X i-Me- 3 m J. 3 CD <u S O O x O x OMe 3-Di-OMe i-Me- Di-OMe <u s O 1 δ Φ s O 1 δ OMe OMe OMe
3,4-C Q 1 Q b Q 1 Q 1 m o 1 m o
Μ·_ 1 m 1 IO in 1 to 4 4_ 1 Xt
co’ n co cm CO . co co co cm co cm
n* >. >» >, >. >. >» >. >» 5k >» 5s >. >, >» >, 5s >» >. >.
c c c c CZ c c c CZ c C c c c c c C c c: c
N * (D d) d) 0) (U d) d) d) d) d) d) d) d) d) d) d) d, d) d) d)
OĹ LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
X X X X x X X X X X X X X X X X X X X X
r O O O O o O o O O O o O O o O O o O o O
x o o O O o O O o o o O O O o O O o o o O
o o o O O O o o o o o o o o o o o o o o
M- m CD r- CO CD o v CM CO ’φ m CO r- CO cn o CM CO
• M m· M- ’ď T M in m to IO in IO to in to to CO CO CO co
•o CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 o CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO CO CO 1 co 1 c? CO 1 CO 1
N z Z Z Z z Z Z Z Z Z z Z Z z CH z z
>· a> 2 O 1 o <D 2 O 1 o (D 2 1 o (D 2 1 O ID 2 O 1 o <D 2 Ó ID 2 1 O <D 2 O 1 o ID 2 1 O (D 2 O 1 o <o 2 1 o (D 2' 1 o <D 2 1 O (D 2 O 1 o Z (D 2 O 1 o <D 2 O 1 o
σ z z z X o υ CM X o 1 CM T X o X o o 1 CM X o 1 CM T X o x o x o x o X o o 1 CM X o 1 CM T ID 2 1 O (D 2 1 O o 1 CM X o 1 CM
x (U 2 1 O ID 2 1 O >, ui 1 o >4 LU 1 o o 1 CM X o 1 o (D 2 1 O >4 ·*—« LU 1 o o 1 CM X o 1 o ID 2 O 1 o (D 2 O o (D 2 1 o (D 2 O t o >4 LU 1 o o 1 CM X o 1 o (D 2 O 1 o Z X o 1 O Ó
5 z X o I o , z z z z z z z z z z z z z Z
< 1 I z n x o 1 CM X o >. c <d 4- ± <D Z 2 O O O 1 ’l. μ- ι lf> M CO 1 CM X o 1 >4 c <D 1 4· é O Z 2 O O O 1 *V- *7 in •M-’ co 1 x z o o CM X o 1 Σ3 m j. 1 1 x z o o CM X o ZJ m z 1 x z 1 CM CM X o 1 >4 c (D LL 1 O 1 b 1 M co 1 x z o o N X o o x 1 x z o o CM X o o x 1 x z 1 CM CM X o 1 >4 c (D LL 1 o 1 Q 1 N co’ 1 x z 1 <M CM X o 1 >4 c (D LL 1 <D 2 1 O 4 co 1 z Cm X 1 z CM X 1 x z 1 CM CM X o 1 >4 c (D LL (D 2 1 b 1 ’φ CO j 1 x z 1 CM CM X o 1 >4 c (D LL 1 (D 2 O 3 4 CM 1 x z 1 CM CM X o 1 >4 c <u LL 1 (D 2 O 1 5 1 M- co 1 x z CM X o 1 >4 c (D LL 1 CD 2 O 3 1 M- co 1 CM CM X o 1 >4 C (D 4- z i 2 o 1 ‘u- H ώ M- co
n Qí N * θ' >4 c ω U- >4 c <D LL >4 C (D U- >4 c (D LL >» c <D LL >4 c (D LL >4 c (D U. >4 c (D LL >4 C <D LL >4 c <D LL >4 c (D LL >4 c (D LL >4 c (D LL >» c (D LL >4 c (D LL >4 C <D LL >4 c <D LL
Q£ x O o o X O O o X O O o X O O o X O O o x o O O X O O o X O O o X o o o X O O o X O O o X o o o X O O o X O O o X O o o X o o o X O o o
•ó CO co 1 in CO co 1 CO co co 1 N- CO CO 1 CO CO co 1 05 CO CO 1 o 1^- co 1 CO 1 CM ľ'- co 1 CO γ- γο 1 M c- co 1 m r~ co 1 CO r- co 1 Γ- c- CO 1 CO >- CO 1 σ> r- co 1 o oo co 1
N Z Z z z z CH Z Z CH Z z z Z Z CH z Z z CH
>- Q) 2 Ó 0) 2 O Ó d) 2 o 1 o <D s o 1 o (D S 1 O Q) S O 1 o (U S 1 o (U S O 1 o z 0) S 1 O O S O 1 o 0) S O 1 o 0) 2 1 O o s 1 O d> 5 1 O d) s 1 o d) 2 O 1 o d) s 1 o d) 2 O 1 o
σ z Z o CM X o 1 CM T o 1 CM X o 1 CM X o 1 o a o z d) 2 1 O x o x o (U 2 1 O X □ x o 0) 2 1 O z z X o z z z d) 2 1 o
x (U s 1 O (U Z 1 O o 1 CM X o 1 o 3í -·—« LU 1 O z (D 2 o 1 o (U 5 O 1 o Q) 2 O 1 o (U 5 O 1 o Q) 2 o 1 o z d) s 1 o 3í ·—« in 1 o d) s 1 o d> Z O 1 o d) z 1 o LU 1 o z
£ z z Z z Z z L z z z z z z x o x o z x o x o z z
< 1 CM CM X o 1 >» c 0) U- -ŕ- X ® z o 1 'u in M-’ co 1 x z 1 Ol Ol X o J* >. c Q) LL 1 (U Σ 1 b 1 M co 1 x z «*> x o 1 x z ΓΊ X o 1 x z 1 CM CM X o 1 >» c (D LL 1 (U 2 O 1 Q 1 m co 1 X z 1 CM CM X o 1 >» c <u LL 1 (U 2 O 1 3 1 IO co x z O O (M X o i m 1 +-· 1 x z o o CM X o =3 m j. 1 x z CM CM X o 1 >» c v LL ď> S O Q 1 M cm ' x z o ϋ CM X o o x x z o o CM X o o x 1 x z 1 Ol z*— N X o 1 >» c (U LL 1 (U Σ 1 b 1 M· co“ 1 X Z 1 CM CM X o VmZ 1 >, C ω LL 1 ω 2 1 b 1 M- co <n z 1 z CM X x z 1 CM CM X o 1 >. c d) LL 1 d) 2 o Q 1 co . 1 x z 1 CM CM X o 1 >. c CD LL 1 d) 2 O Q 1 Μ·_ co’ 1 x z 1 CM CM X o 1 >» c d) LL 1 d) 2 O 5 M- co 1 x z 1 CM CM X o 1 >. c d) LL 1 d) 2 O 1 Q 1 M- co
n tz N oí 3í c 0) LL >» C <u LL >» c 0) LL >1 c 0) LL >s C OJ LL >. C. Q) LL >. c (U LL >. c d> LL >, C o LL >. c (D LL >. c (U LL >. C (U LL >. C (U LL >» c d) LL >» c d> LL >» c d) LL 1 LL 1 M- 3í c d) LL 1 LL 1 M C d) LL C d) LL
K X O O O X O O O X O O O X O O O X O O O X O O o X O O O x O O O X O O O X O O o X O O O X O O o X o o o X O O o X O O O X O o o X O O o X O O O X O O O
>Ó ▼— 00 CO 1 CM 00 CO 1 CO CO CO 1 CO CO 1 n co co 1 CO 00 co 1 Γ- ΟΟ co 1 CO 00 co 1 cn 00 co o cn CO 1 T“ 0) CO 1 CM cn CO 1 CO C3 co O) CO 1 w cn CO 1 CO cn CO >- cn CO 1 00 cn CO 1 cn cn CO 1
N z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
> a> 2 1 d) 2 Q) 2 1 d) s o 1 o d> 2 d) O 1 o d> 2 1 d> s 1 d> S O d) s 1 <u 2 1 d> S O d> S d> 2 1 d> 2 O 1 o d) s 1 d) 2 φ 2 O 1 o ω 2 O 1 o d> 2 1 ω 2
O O o Ó o o 1 o o o ó o O o ó O o
σ Z z o z o z o O z o z o z z z z o o 1 z Z o o 1 d z z z z Z z
z
o 'o. z o
T d
o 1 d z Q
x 5š 111 (U s 1 o d) z o 1 o (U 2 o ä d) s o 1 o >. LU d) 2 o 1 o d) s 1 o >» LU d) s 1 z o 1 o >. S d) 2 1 o O t o d) s 1 d) 2 o 1 o d) s 1 d) s 1 >. 1JJ υ Z 1 o
Ó 1 o ó Ó ó o ó o o o O
5 Z o z z z z z z z o z, o z o z z z o z z z z o z o z Z z
< 1 z z 1 OJ OJ z o 1 >» c <u u. 1 (U 2 1 b 1 z z 1 >. N c (D m 1 Q) 2 O 1 XT ,4-Di-OMe-Benzyl-NH- z z rt z o 1 z z cn z o z z £ c d) CQ 1 o 1 M* 4-OH-Benzyl-NH- 1 z z o o d z o o d) s 1 z z o o d z o o d) s z z o o d z o o d) s 1 z z o o d z o 1 3 CQ Λ ,4-Di-OMe-Benzyl-NH- z z 1 >. c d) LL 1 z z o o d z o o z 4-OMe-Benzyl-NH- 3-OMe-4-OH-Benzyl-NH- m z n z 4-Me-Benzyl-NH- 3,4-Di-Me-Benzyl-NH- 1 z z 1 d d z o 1 >. c d) LL 1 <D 2 o 1 b
xf n CO 1 v co
co 1 t 1
>, >. >» >» >. >» >» >» >» >» >» >» >» >» >» >» >» >» >. >»
c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c C
o (U <u d) d) d> d) d) d) d) d) d) d) <D d) d) d) d) d) d) d)
CC ĽL u. ĽL ĽL LL u. LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
Z z Z Z z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z
r“ O O O O o O o o o o o o o O O o o O o O o
CC O O O o O O o o o o o o o o o o o o O o o
O O O o O υ o o o o o o o o o o o o o o o
o 5T“ CN CO m CO r*- 00 σ> o v- CN CO in CO r- 00 05 o
o O o o o o o o O o T“ V T“ V V V V CM
>o 7 7 7 7 Xf 1 7 1 7 xŕ 1 7 7 7 7 7 7 xt 7 7 7 7 7
N z CH CH z z z z Z CH z z z z Z z CH z z z Z z
>- C-OMe (U O 1 o z C-OMe -Me -Me -Me C-OMe -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me d) 2 1 C-OMe -Me θΙΛΙΟ-Ο C-OMe
o o O O o o o o o o O O o
(D <u d>
σ z C-M C-M C-M CH CH z z z z z z z CH CH z z CH CH O 1 CM O
z CM
o 1 CM Z o
T CM
o 1 CM -CH
x C-Me Z C-OMe z d> 2 C-OMe C-Me C-Me -Me -Me Etyl d> 2 OMe C-Me OMe C-Me Q) 2 1 C-OMe Etyl C-CH O 1 o
O O O O O 1 o 1 o o O
5 z. Z z z Z z CH CH CH CH CH CH CH z z CH CH z H. z z
1 I 1 X 1 X 1 z 1 z 1 z 1 z
z 1 z z z z z z
1 CM z o o o o 1 CM 1 CM
CM 1 z o o o o CM CM
I z z z z z 1 1 CM CM Z Z
o z z z N 1 z z 1 T x Z Z o o
< Me-Fenyl-( Vle-Benzyl- Cl-Benzyl-I Cl-Benzyl-I 1 z z m z o 1 z z m z o i-OMe-Ben Benzyl-NI- o o CM Z o o d) O o CM Z o o d) Benzyl-NI- Fenyl-NH Fenyl-NH H-Fenyl-CI H-Fenyl-CI PO z PO z Me-4-0H-Fenyl-C )H-Fenyl-C Me-Fenyl-( Me-Fenyl-(
O 1 Q 1 xr 4 O 1 Csl 3,5-Di 2 2 -CI-4-0 O 1 T o Me-4-C O 1 ä 1 XT O 1 Q 1 xr
co 1 CO CO CO CO ’ CO co
>» >.
Dí >» >» >» >» >» >. >. Φ O >» >» >. >. >. >» >.
c c c c c c c ll c c LL c c C c c c c c c c
N * (U (U d) d) d) d) d) (U d) d) d) d) d) d) d) (U d) d) d)
Qí LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
4 4
Z z Z Z Z Z Z z Z Z z Z Z Z Z z Z Z Z Z Z
O o o O O O o O o o O o o o O o O o o O o
Q£ O O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
o O o o o o o o O o o o o o o o o o o o o
CM CO XT m CO r- oo O) o T“ CM CO m- in CO 1^- oo CD o T“
• CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO CO CO co CO CO CO co co M- M-
o 1 M* 1 T xT 1 V 7 T T t T 7 T XT 1 T 1 7 T xr 1 T
N Z z z Z z z z CH Z CH CH z CH z CH Z
> >» 4-J UJ o Φ s 1 o φ s 1 o Φ S o 1 o Φ s 1 o Φ s o 1 o φ s 1 o z Φ s o 1 o φ 2 O 1 o z Φ 2 o 1 o Z Φ s o 1 o Z Φ O 1 o
σ o 1 CM I o 1 CM I o 1 CM X o 1 CM X o 1 o 1 o z z z z z φ 2 1 □ Φ 2 ύ Φ 2 1 o Φ s 1 o Φ Σ 1 O Φ 2> 1 o Φ 2 ó Φ s 1 o Φ s 1 o
x o 1 CM X o 1 o Φ 2 1 o Φ 5 1 o >. UJ 1 o Φ 5 O >. UJ 1 o Φ S O ύ z z Φ s o 1 o Z Φ s o 1 o z Φ s o 1 o z
§ z z z x o x o Z z z z z z z z z z z 1
< 1 CM X o 1 >. c <D ± i o ° Ý υ (D 2 O co 1 CM X o 1 >, c Φ 1 u. x o θ Ý ° φ 2 O 1 CO 1 CM X o 1 >» c Φ 1 LL X g O 4 υ φ s o CM 1 1 x z o o 1 >> LU 1 1 x z o o 1 >> LU x z o o 1 (M X o 1 >. c Φ LL 1 X o 1 T o 1 CO 1 x z o o 1 CM X o 1 >» c Φ LL 1 X o 1 b 1 M· co 1 x z o o CM X o o Φ 5 1 x z o o CM X o o Φ 1 x z o o 1 CM X o 1 >» c Φ Ll I X O 1 b 1 M- co 1 x z 1 >» c Φ LL 1 x z 1 >» c Φ LL 1 CM X o 1 >» c Φ 1 LL X ό Z 2 o O O 1 T x O 1 CO 1 CM X o 1 >» c Φ ll x Φ z 2 o o o 7 x O 1 CO f*> z <n z
Ω£ Oí >. c φ LL 3^. c Φ LL >» C Φ LL >» c Φ U- >. c Φ LL >, c Φ Ll >. C Φ U. >» c Φ LL >» c Φ U. >» C Φ U- >. C Φ LL C Φ LL >. c Φ U- >. c Φ U- >» c Φ ll >» c Φ LL
*· Q£ X O o o X O o o X O o o X O O O X O O o X O o o X O O o X O O o x O O O X O O o X O o o X O O o X o o o x O O O X O O o X O O o
Ó CM 5 1 CO M 2 m· M- 2 in M 2 CO M- 2 r^- M- 2 00 M- Μ- ι a> M- 2 o m 2 T“ m 2 CM in 2 CO in 2 M- m 2 m m I CO m 2 h- VO M- 1
N CH Z Z Z z z z z Z Z Z z CH z z CH Z z Z
>- o z 1 o Φ z 1 o (U Z O ó Φ Z ó φ Z ó Φ z O 1 o Φ z ύ Φ z 1 o Φ Z 1 o Φ z 1 o Φ z 1 o Φ Z O φ Z o 1 o φ Z O 1 o φ Z 1 o φ Z O 1 o Φ Z 1 o Φ Z 1 o Φ z 1 o
σ z z x O x o z z z z z x o x o z Φ z ó x o z Φ z 1 o x o o 1 CM X o 1 CM T z *>» LU 1 O
x Φ z 1 o o Z 1 o Φ z o o >. -«—· LU 1 o Φ z o 1 o Φ z 1 o 3i UJ 1 o Φ z 1 o Φ z o o m U- o 1 υ Φ z o ó >. UJ 1 o z Φ z o ύ >» UJ 1 □ z >. w UJ 1 o o 1 CM X o 1 o
x o x o z z x o x o x o x o x o z z z z z z z z Z z
< 1 x z o o 1 CM X o 1 >. c Φ LL 1 X O 1 7 o 1 CM t x z o o 1 CM X o >» c Φ LL 1 X O 1 7 o 1 CO 1 x z 1 CM CM X o >» c Φ LL Φ Z o 1 b M- CO* x z 1 CM CM X o 1 >» c Φ LL 1 Φ Z o Q 1 M- co 1 CM X o 1 >» c ω 4- x Φ z z O ω o M- Φ Z o 1 CO 1 CM X υ 1 >» C (D 4· x Φ z z o ω o 7 φ Z o 1 CO » 1 x z o o 1 CM X υ 1 C Φ LL 1 X O 1 Q 1 «t co’ 1 x z o o 1 >» LU 1 x z o o 1 >* LU 1 x z 1 >. c Φ LL 1 x z 1 >» c Φ LL 1 x z o o CM X O O Φ z 1 x z o o CM X o o Φ z 1 x z 1 c Φ LL 1 x z >» c Φ LL 1 x z 1 >» c Φ LL 1 x z 1 >» c Φ LL 1 x z 1 >» c Φ LL 1 m z
ro θ' N “ ta >. c Φ UL >» c φ LL >. C Φ LL >, c Φ ll >. c Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL >» c Φ LL 3i c Φ LL C Φ LL 1 LL 1 Xf >. c Φ LL >. c Φ LL >. C Φ LL 1 O 1 M- >. c Φ LL >. c Φ LL >. c Φ LL 1 Φ Z 1 M >. c Φ LL 3i c Φ LL
r“ ta X O o o X o o o X O o o X O o o X O o o X O o □ X o o o X O o o X o o o X o o o X O o o X O o o X O o o X O o υ X o o o x o o o X O o o X o o o X o o o
<5 oo in 7 cn in 7 o co M- 1 M“ CO T CN CO 7 CO CO 7 N CO 7 w co 7 CO co 7 r- co 7 00 CO 7 cn co N· o r^· 7 £ 7 CN l·- 7 CO r- 7 M h- 7 in r^· M· 1 CO 7
N CH z Z Z Z Z Z CH Z lCH CH Z Z Z Z Z Z z z Z z
> C-OMe C-Me CM n x O C-Me -Me -Etyl C-Me CH tu 2 O -Me z tu s o C-Me C-OMe C-Me C-Me tu 2 O -Etyl -Me tu 1 OMe
Z 1 O o 1 o O 1 o 1 o o o O 1 o
o
o 0> tu tu tu
σ 5 1 o O 1 CM z CH CH z CH o ó 5 Ó z s 1 o S 1 o z z z z z z z Z z
X
ϋ 1 CM
X
o 1 CM
x z o 1 □ cn x o -Me C-OMe -Etyl Etyl z Z -Me C-OMe z -Me (U s 1 -Me -Me -Me C-OMe >» LU tu 2 1 tu s 1
z O O O O Q O O o o Ó O o
o
5 z z z z z z CH z Z CH z z Z z CH z, z CH CH z z
1 x 1 x
z z
CM CM
X CM X 1 x x 1 1“
< n z yl-NH- yl-NH- o 1 c (U enyl-(C yl-NH- yl-NH- yl-NH- 1 x z o o 1 l-CONH- yl-NH- yl-NH- z o o CM Z z o o C4 X 1 x z 1 >t yl-NH- yl-NH- 1 x z 1 enyl-Nl· cn z cn z
c c LL LL C c c c r o O c c c c LL
(D tU Me- Me- tu tu tu >, >, tu tu tu (D tu tu 1
LL LL LL LL LL GT *-» LU LL LL o tu O tu LL LL LL LL o 1
O Di-O 5 2 M
Q
4 M-
o n
>. >.
>» >. >. >. >. >» >. >. ». C Q) C Φ >» >» >. >» >. >» >» >, >.
c C C c c c C C c c n u. c c tZ C CZ C C c c
(U 0) tu <u tu tu tu (U tu (U tu tu tu tu tu tu tu tu tu
Q£ LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
4 4
X X X X X X X X X X x x X X tu X X X X X X
r· O o O O O O O O O O O O o o o O O O O O o
Dť O o O O O O O O O O O o o o n O O O O O o
O o o O o o o o o o o o o o o O O o o O o
t*. oo σι o CM m in CO N- oo cn o T— CM CO M- LO CO h-
• r*. r- h- 00 00 00 00 oo 00 00 00 00 00 O) cn cn cn cn CD O) O)
’T T t t t T t t 1 T t M t t T t M* 1 1 M- «t 1
N Z Z z z z z z z z CH CH z z Z z z z z Z CH
(U s 1 Φ S 1 (1) o S Φ -Me -Me -Me -Me φ Φ -Me Φ Φ Φ Φ Φ 3 Lll φ
>- g' 1 o O 1 o 2 O 1 O z S O 1 o S O 1 o s o 1 o s o 1 o s O 1 o s o 1 o 2 O 1 o
O o Ó O O o O o O
Φ φ φ
σ CH CH z Z CH z z CH O 1 CM C-M C-M o z o 1 CM o z o 1 CM o z C-M
X CM X CM X CM
o 1 CM X O o 1 CM X o o CM X o
T T CM T CM
o 1 CM x o o U X o o 1 CM X o
C-OMe C-OMe φ s O 1 o X C-OMe cô x o X o
x C-Me -Me Etyl Φ s 1 Etyl c-c Z ’í o Φ s 1 o c-c 1 o C-Me c-c ó -Etyl z
O O o O o
§ z z CH CH z CH CH z z Z 1 z z z z z z 1 z z z z
1 x 1 x 1
z z x
1 I O O 1 x z
x O 1 CM X o 1 CM X o
z o z o 1 x 1 x 1 x 1 1 1 x z o x z? x 1 X x ϋ CM I
< o CM X o o CM X o OMe-Fenyl-C OMe-Fenyl-C z o o CM n z n z z o o CM z o o CM Etyl-CONH Etyl-CONH z o o CM o N X O o o CM X o o CM X z o o CM yl-NH- yl-NH- z o o CM o o 1 >»
enzyl-O enzyl-0 J. O o x HOCH HOCH HOCH enzyl-O o o Φ s o o Φ s HOCH Fen Fen HOCH N C Φ m 1 Φ
m CQ Q 1 Q m s O 1 ’sr
M . M
CO
3. 3 3 >. >» CZ >% >» >» 3
‘k >» >» >» 3. o c <P Φ (U >. >. >» >. 3 3 3 <D
c c c c U- (J_ LL c c c c c c c c c c c
!M (U (U o (U Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Q) Φ Φ Φ Φ
θ' LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL ÍL LL 2 LL LL LL LL
4 4 4 4 1
X X X X x x X X X X X X X X X x X X X X
«- o O O o O o o o o O O O o o O O O O o O
K o O O O o O O o O O o o o o o O o O o ϋ
o O O o o o o o o o o o o O o o o o o o
CO 05 o T“ CN CO M- w (O r- 00 o> o V CN CO in co r-
05 05 o o o o o o o o O o V M“ T“ ’C“ T™ T“
Ό T T ιο 1 to 1 to 1 LO 1 IO 1 to 1 LO 1 to 1 to 1 to 1 IO to 1 LO 1 to 1 to 1 in IO to 1
N Z z CH z Z z CH z CH z z z z z z z z z z z
>- d) 2 O 1 o d) 2 O 1 o z d) 2 O 1 o d) 2 1 d) 2 1 d> 2 1 d) 2 O 1 o d> 2 1 d) 2 1 d) 2 1 d) 2 O 1 o d> 2 1 d) 2 O 1 o d) 2 1 d) 2 1 d> 2 d) 2 O 1 o d) 2 1 d> 2 1
o o o O o o o o o Ó o o
«υ d) d)
σ o CM o 2 1 o 2 1 o z z z 2 1 o Z z z z z z z x o x o x o x o x o
X CM
o 1 CM X o
T CM
o 1 CM X o 1
x X O 1 o o 1 o d) 2 O 1 o z (0 2 1 d) 2 O d) 2 1 o z d) 2 1 d) 2 d) 2 O 1 o d) 2 >. E d> 2 1 o Ld d) 2 1 o d) 2 O 1 o d) 2 O >» LU d) 2 1 o
o 1 o o O O ó ύ 1 o ó
Ž z z z z x o x o x o z x o x o x o z z x o x o z z z z z
1 1 x 1 x
x z z i
2 o o Z
o o CM X o o 1 >» N C d) m o o 1 I O x x
< cn z o z 1 x z o o CM X o o CM X o 1 c dl LL 1 d) 5 r\l X o 1 c <u LL 1 d) 1 x z O o CM X o o «n z n z z o o CM X o o 1 >* o CM X υ o 1 >» C d) LL x z o o 1 >» Ld 1 x z o o 1 >» ω z o o w x o o 1 N 1 x z o o CM X o o x z o o CM X o o d> x z o o CM X o o d) x z o o CM X o o d) x z o o CM X o o d) H-Fenyl-CON
1 CD x O O x C CD d> C CD x 2 2 2 2 O
s 1 1 LL 2 CQ M-
o 1 b Q O
M- M- M-
CO CO t
>. >»
‘É >. >» >. (D >. >. d) Q) CD >» >» >» ->. CD >« >. >»
c c c n C c LL || U. c C c c c LL c C c c C
CM * d) d> Q) d) d) I d) d) d) d) d) (U d) d) cu d)
(ť U. Ll ĽL ĽL ĽL LL O LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL
4 1 ’φ 4* 4· 4
x X X x X X x x x X X X X X X X X x X X
«- O O o O O O O O 0 o o O o O o o o o O o
Q£ O O o O O O O O O o o o o o o o o o O o
O o υ o o o o o O o o o o o o o o o o o
CO 0) o T“ CM CO m CO r- oo cn o CM CO m CO r-
• T“ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO CO CO CO C) CO CO CO
Ό IO 1 to 1 in 1 1Λ tn 1 LO 1 tn t m 1 tn 1 tn 1 tn 1 m 1 tn 1 tn 1 tn 1 tn 1 tn 1 tn 1 tn 1 tn 1
N z z Z Z z z z z Z CH z CH CH z z z Z z CH z z
(U Φ Z 1 <u Z 1 O Φ -Me -Me d) 0) -Me Φ φ Φ z 1 Φ Φ -Me -Me φ Φ -Me
Z O 1 o Z O Ó Z O Z O 1 o Z O 1 o z O Z O 1 o z Z O 1 o Z O 1 o Z O 1 o Z O 1 o
o O 1 o o o O 1 o o O o o
φ Φ φ Φ
σ CH CH CH CH CH CH CH O 1 CM ΙΛΙ-0 z o C-M C-M z z o z z z 1 o z z
I CM CM
o X X
1 o O
T CM CM
o X X
1 CM o o
x OMe -Etyl C-OMe OMe OMe >. ľu •Etyl C-CH Z C-Me ó 1 o Z OMe C-Me C-Me ó 1 o C-Me >, LLl z C-Me -Etyl
1 o O 1 o 1 o ó O 1 o Ó O
$ z z z 2: 1 Z ' z 1 z z z CH z Z z z 7. z z Z z CH CH
1 x x
0NH- -HNC 1 x z -CONH- z o o 1 CM X z o o 1 CM X ONH- x z -CONH- 1 1 1 x z o o 1 x z
x X O O 1 O o o O O >> x x >» o x x
enyl- nyl-C enyl- enyl- enyl- o c z z c nyl-C z z
< >1 1 >» c <u <*> z m z •tyl-Fenyl r» z n z 1 >» C φ LL o o CO Φ LL 1 o o o o
Em Φ LL Fer Me-F LL 1 CM O Cl-Fe Me-F LL 1 Φ Z Me-F Cl-Fe -OMe Etyl- Etyl- Di-OMe Cl-Fe cn LL o n x O
ω 1 z 1 1 LU 1 O Q o b O 1 □ 1 M*
Ν' N Ν’
1 1 ’M1 CO CO
1 CO CO t
>» >»
az >» >. 5s >» >» >. >. >» >Λ >. (U G> c φ >» >» Sh >» >» >» >, >.
C c C C c c c c c 1= 11 LL c c C c c c |C c
!M * (U (U (U φ (U 0) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Qí LL LL LL LL LL X LL LL LL LL LL LL LL LL LL X LL LL LL LL x
4 4 N
I X X x X X X X X X x x X X X X X X X X x
O o o O o o o o o o O O O O O O o O o o o
OĹ o o o O O o O O O O o O O O O O o o o o o
o o o O o o O o o o O o o o o o o o o o o
00 cn o V CN CO N in CO r- 00 cn o r— CN CO in CO r~ 00
» co co M- M M- M- M M- Ν’ M M M in in in m in IO m in in
•o to 1 cn m to 1 to 1 to 1 to 1 in to 1 to 1 to 1 to 1 to 1 to 1 IO 1 cn to 1 m IO 1 to 1 to 1
N CH z z z z z z z Z
d) d) 0) fl> d) d) d) d>
>- z 2 2 o 1 o 2 2 1 o 2 2 2
O o o o o Ó
Q) d)
σ 2 1 o CH CH 2 1 o z CH CH z Z
Q) -Me φ -Me d> 2 1 d) d) -Etyl
x 2 O 1 o 2 O 1 o z 2 O 1 o C-OM
O o o O
g z z z z CH z z CH CH
1 X
T z
< CI-Fenyl-CONI Fenyl-NH- Fenyl-NH- -OH-Fenyl-CO -Fenyl-CONH- n z m z -Fenyl-CONH- 2-Fenyl-CONH
b o- ώ o 1 O 1 O z
3,4- 2 O CO CM 1
CO 1
[*>
OJ >» >. >. Ps >» >, >» >»
c c c c c c c c c
N “ d) (U d> d) v d) (U d> d)
Dí U- LL LL LL LL LL LL LL LL
I X X X X X X X X
r* O O O O O O O o O
Oí O O O O O O O O O
O O o o o o o o O
cn o v CM CO t CO CO N-
• in CO CO CO CO CO co co CO
•o in 1 IO 1 in 1 in 1 m 1 m 1 m 1 in in 1
Príklad 11
Údaje viazania na receptor sa namerali skúškou viazania opísanou vyššie pre zlúčeniny uvedené nižšie.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
I 1
Tabuľka 2
Údaje viazania na receptor (hodnoty Kj)
Zlúčenina ETa [nM] ETb [nM]
1-174 83 >7000
I-227 225 2800
I-334 600 6400
I-354 50 >6400
I-375 300 7300
I-388 1000 7000
1-518 14 460
I-535 35 7000
1-541 1000 >7000
I-542 60 2200

Claims (10)

1. Derivát β-amino alebo β-azidokarboxylovej kyseliny vzorca I
R2
W-X
-CH-OR3 R1
Z^Y kde R1 je tetrazolyl alebo skupina kde R má nasledujúci význam:
a) radikál OR4, kde R4 je:
vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy alebo fyziologicky tolerovaný organický amóniový ión;
C3-C8-cykloalkyl, CrCe-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, CH2-fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný,
C3-Ce-alkenyl- alebo C3-C8-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný,
b) 5-členný heteroaromatický systém pripojený cez atóm dusíka,
c) skupina , (O)k —O—(CH2)p—S—R5 kde k môže nadobúdať hodnoty 0,1 a 2, p hodnoty 1,2, 3 a 4, a R5 je
Ci-C4-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkynyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl,
d) radikál
Ο —NH-S-R6 II
Ο kde R6 je:
CrC4-alkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto radikály môžu niesť C1-C4-alkoxy, CpC^alkyltio a/alebo fenylový radikál;
Ci-C4-haloalkyl alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;
A je NR7R8 alebo azido;
W a Z (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
dusík alebo metín; s výhradou, že Q = dusík, ak W a Z = metín;
X je dusík alebo CR9;
Y je dusík alebo CR10;
Q je dusík alebo, CR11; s výhradou, že X = CR9 a Y = CR10, keď Q = dusík R2 a R3 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v orto polohách priamym spojením, metylénom, etylénom alebo etenylénom, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2, NH alebo N-alkyl;
C5-C6-cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;
R7 je vodík, Ci-C8-alkyl, C3-C8-alkenyl, C3-Ca-alkinyl, Ci-C5-alkylkarbonyl, pričom tieto radikály môžu byť nesubstituované alebo substituované; fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný; nesubstituovaný alebo substituovaný C3-C8-cykloalkyl;
alebo R7 je prepojený na R8 cez 4 alebo 5 CH2 skupín, čím vzniká 5alebo 6-členný kruh;
R8 je vodík, Ci-C4-alkyl;
alebo R8 je prepojený na R7 cez 4 alebo 5 CH2 skupín, čím vzniká 5alebo 6-členný kruh;
R9 a R10 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:
vodík, halogén, Ci-C4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, C3.C6-alkenyloxy, C3-C6alkinyloxy, Ci-C4-alkyltio, Ci.C4-alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, hydroxyl, NH2, NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2
CrC4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, pričom tieto radikály môžu byť nesubstituované alebo substituované;
alebo CR9 alebo CR10 je pripojené na CR11, ako je uvedené nižšie, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh,
R11 je vodík, halogén, Ci-C4-alkoxy, CrC4-haloalkoxy, C3.Ce-alkenyloxy, C3Ce-alkinyloxy, Ci-C4-alkyltio, Ci.C4-alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, NH(CrC4-alkyl), N(CrC4-alkyl)2, hydroxyl, karboxyl, kyano, amino, merkapto;
t
C1—C4—alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkínyl, pričom tieto radikály môžu byť nesubstituované alebo substituované;
alebo CR11 tvorí spolu s CR9 alebo CR10 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný, a v ktorom v každom prípade jedna alebo viacero metylénových skupín môže byť nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo -N(Ci-C4-alkyl);
a fyziologicky tolerované soli a možné enantiomérne čisté a diastereomérne čisté formy.
2. Použitie derivátu β-amino alebo β-azidokarboxylovej kyseliny podľa nároku 1 na liečenie chorôb.
3. Použitie zlúčenín I podľa nároku 2 ako antagonistov endotelínového receptora.
4. Použitie derivátu β-amino alebo β-azidokarboxylovej kyseliny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny endotelínu.
5. Použitie derivátu β-amino alebo β-azidokarboxylovej kyseliny i podľa nároku 1 na liečenie chronického zlyhania srdca, restenózy, vysokého krvného tlaku, pulmonárnej hypertenzie, akútneho/chronického zlyhania obličiek, cerebrálnej ischémie, benígnej hyperplázie prostaty a rakoviny prostaty.
6. Použitie derivátu β-amino alebo β-azidokarboxylovej kyseliny podľa nároku 1 v kombinácii s: inhibítormi renín-angiotenzínového systému, ako sú renínové inhibítory, antagonisti angiotenzínu II a najmä inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE); zmiešané inhibítory ACE/neutrálnej endopeptidázy (NEP); β-blokátory.
7. Liekový prípravok na orálne, parenterálne alebo intraperitoneálne podanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje v jednej dávke okrem konvenčných . farmaceutických pomocných látok aspoň jeden derivát karboxylovej kyseliny I podľa nároku 1.
8. Zlúčenina vzorca II
R2
CH-OH
R3 R1
4 0 0 kde radikály R , R , R a A majú význam uvedený v, nároku 1.
' 1 . * 1
9. Použitie zlúčenín vzorca II,
R2
CH-OH
R3 R1 kde radikály R1, R2, R3 a A majú význam uvedený v nároku 1, ako východiskové látky na syntézu antagonistov endotelínového receptora.
10. Štruktúrny fragment vzorca
R2
R3 R1
H * ?-°ť kde radikály R1, R2, R3 a A majú význam uvedený v nároku 1, ako štruktúrny prvok v antagonistoch endotelínového receptora.
SK1762-99A 1997-06-19 1998-06-05 New 'beta'-amino and 'beta'-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists SK176299A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19726146A DE19726146A1 (de) 1997-06-19 1997-06-19 Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
PCT/EP1998/003366 WO1998058916A1 (de) 1997-06-19 1998-06-05 NEUE β-AMINO UND β-AZIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK176299A3 true SK176299A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=7833081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1762-99A SK176299A3 (en) 1997-06-19 1998-06-05 New 'beta'-amino and 'beta'-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0994861A1 (sk)
JP (1) JP2002504130A (sk)
KR (1) KR20010013981A (sk)
CN (1) CN1261352A (sk)
AR (1) AR015893A1 (sk)
AU (1) AU8213398A (sk)
BG (1) BG104022A (sk)
BR (1) BR9810182A (sk)
CA (1) CA2294050A1 (sk)
CO (1) CO4950605A1 (sk)
DE (1) DE19726146A1 (sk)
HR (1) HRP980331A2 (sk)
HU (1) HUP0002714A3 (sk)
ID (1) ID24346A (sk)
IL (1) IL133104A0 (sk)
NO (1) NO996268L (sk)
NZ (1) NZ502319A (sk)
PL (1) PL337507A1 (sk)
SK (1) SK176299A3 (sk)
TR (1) TR199903159T2 (sk)
WO (1) WO1998058916A1 (sk)
ZA (1) ZA985277B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19858779A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Basf Ag Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19924892A1 (de) * 1999-06-01 2000-12-07 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
EP1632821B1 (en) 2004-09-01 2012-05-30 Océ-Technologies B.V. Intermediate transfer member with a cleaning member
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP2183223A2 (en) * 2007-07-31 2010-05-12 Gilead Colorado, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan
CN109422664B (zh) * 2017-08-23 2022-02-18 中国科学院福建物质结构研究所 一类干扰素调节剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ID24346A (id) 2000-07-13
CN1261352A (zh) 2000-07-26
NO996268D0 (no) 1999-12-17
AR015893A1 (es) 2001-05-30
HRP980331A2 (en) 1999-02-28
BG104022A (en) 2001-04-30
IL133104A0 (en) 2001-03-19
KR20010013981A (ko) 2001-02-26
TR199903159T2 (xx) 2000-07-21
CO4950605A1 (es) 2000-09-01
DE19726146A1 (de) 1998-12-24
JP2002504130A (ja) 2002-02-05
CA2294050A1 (en) 1998-12-30
WO1998058916A1 (de) 1998-12-30
HUP0002714A2 (hu) 2001-05-28
AU8213398A (en) 1999-01-04
ZA985277B (en) 1999-12-20
EP0994861A1 (de) 2000-04-26
NZ502319A (en) 2002-03-01
NO996268L (no) 1999-12-17
HUP0002714A3 (en) 2001-07-30
PL337507A1 (en) 2000-08-28
BR9810182A (pt) 2000-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
KR20000068446A (ko) 아지닐옥시, 및 페녹시-디아릴-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 혼합된 ｅｔａ/ｅｔｂ 엔도델린 수용체 길항물질로서의 용도
SK176299A3 (en) New &#39;beta&#39;-amino and &#39;beta&#39;-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
SK77799A3 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
SK1522000A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists
TW579376B (en) Novel carboxylic acid derivatives having a 5-substituted pyrimidine ring, their preparation and use
AU765345B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
SK8682001A3 (en) New beta-amide and beta-sulfonamide carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as endothelin receptor antagonists
SK4932000A3 (en) Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
SK11752000A3 (sk) Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora
SK772002A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists
SK832001A3 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
HRP970503A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists
MXPA99011504A (es) Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
CZ326198A3 (cs) Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití
MXPA00007417A (en) Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed eta
MXPA00006463A (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
MXPA99001995A (en) New derivatives of oxilic acid, its obtaining and use in quality of mixed antagonists of receivers eta /