WO1998041514A1 - Procede de production de derives de quinazoline - Google Patents

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WO1998041514A1
WO1998041514A1 PCT/JP1998/001111 JP9801111W WO9841514A1 WO 1998041514 A1 WO1998041514 A1 WO 1998041514A1 JP 9801111 W JP9801111 W JP 9801111W WO 9841514 A1 WO9841514 A1 WO 9841514A1
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salt
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compound
compound represented
carboxy
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PCT/JP1998/001111
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Inventor
Hiroki Omori
Shunsuke Goto
Hiroyuki Tsuboi
Masayasu Fukagawa
Kooji Kagara
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing the following quinazoline derivative (I) useful as a raw material for the quinazoline derivative described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-96476. Useful in the pharmaceutical industry. Background art
  • the present invention provides a novel and more industrial production method of the quinazoline derivative (I). Disclosure of the invention
  • the present invention has the general formula:
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is carboxy or protected carboxy
  • A is lower alkylene
  • the method for producing the quinazoline derivative (I) or a salt thereof according to the present invention is as follows.
  • the inventors of the present invention have found that the compound (II) is reacted with a silylating agent, then the compound (III), Quinazoli can be produced inexpensively, safely and easily, and at a high yield.
  • the present inventors have found that a derivative (I) can be obtained and completed the present invention.
  • the salt of the quinazoline derivative (I) obtained in the present invention include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, and alkali salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • Salts with inorganic bases such as earth metal salts and ammonium salts, such as triethylamine salt, pyridine salt, picolinate salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, Salts with bases such as salts with organic bases such as organic amine salts such as dicyclohexylamine salt, N, N * -dibenzylethylenediamine salt, for example, hydrochloride, hydrobromide , Sulfates, phosphates and other inorganic acid addition salts, such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfone Organic acids such as acid salts Salts with Yo I Do not acid of salting, and the like.
  • bases such as salts with organic bases such as organic amine salts such as dicyclohexylamine salt, N, N * -dibenzylethylenediamine salt, for example, hydroch
  • Suitable "halogens” include, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Suitable “substituted silyl” include mono (or di or tri) substituted silyl.
  • Suitable substituents in “mono (or di- or tri-substituted) silyl” include, for example, lower alkyl, lower alkenyl, aryl, one or more suitable substituents. And al (lower) alkyl.
  • Suitable "lower alkyl” in the appropriate “lower alkyl” and “ar (lower) alkyl optionally having one or more suitable substituents” is methyl, ethyl, propyl And straight or branched chain alkyls such as isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Suitable “lower alkenyl” include vinyl, aryl, isopropenyl, 1 or 2 or 3 —butenyl, 1 or 2 or 3 or 4 —pentenyl, 1 or 2 or 3 or 4 or Examples thereof include straight-chain or branched-chain alkenyl having 2 to 6 carbon atoms such as 5-hexenyl.
  • Suitable "aryl” in the appropriate “aryl” and “ar (lower) alkyl optionally having one or more suitable substituents” include phenyl, naphthyl and the like. No.
  • Suitable substituents in “anor (lower) alkyl optionally having one or more suitable substituents” include mono (or di or di or B) halo (lower) alkyl (for example, chloromethyl, bromomethyl, chloropropinole, 1,2-dichloroethyl, 1,2-dibromoethyl, 2,2-dichloroethyl, trifcleolo Methinole, 1,2,2—trichloroethyl, etc.), lower alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, etc.) , Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl (For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pen
  • Suitable "protected carboxy” include esterified carboxy such as lower alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonole, isopropoxycanoleboninole, butoxycanoleboninole, t-butoxycarbonyl, etc.), mono (or di- or tri) phenyl (lower) alkoxycarbonyl (eg, benzyloxycarbinole, 4-nitrobenzyloxy) which may have a nitrogen atom Shikanoreboninore, Hue phenethyl Honoré oxy Kano repo two Honoré, Benzuhi drill Ruo alkoxycarbonyl, preparative pentaerythrityl O alkoxycarbonyl, etc.), etc., and examples correct favored their caries Chisa we C i ⁇ C 4 alkoxycarbonyl And the most favorable one is ethoxy Is Reboninore.
  • esterified carboxy such
  • Suitable "lower alkylenes" include, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexanemethylene, methinomethylene, ethylethylene, propylene , include those of Do straight chain or branched if Yo etc. obtained, eg correct favored these caries Chisa we Ri C ⁇ C 4 alkylene der, most preferred correct ones by its in methylene is there.
  • the quinazoline derivative (I) or a salt thereof is a compound (II) or Alternatively, the compound can be produced by reacting a silylating agent with a silylating agent and then the compound (III) or a salt thereof and, if necessary, desilylating the compound.
  • Suitable salts of the compound (II) include salts with acids as exemplified for the compound (I).
  • Suitable salts of compound (III) include salts with bases as exemplified for compound (I).
  • silylating agent used in the present invention examples include hexametyldisilazane, trimethylchlorsilane, N, 0-bis (trimethylsilicure) acetamide, and hexametildiyl.
  • the reaction with the silylating agent is usually carried out in a conventional solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane or the like which does not adversely affect the reaction.
  • a conventional solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane or the like which does not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or under heating.
  • reaction with the compound (III) or a salt thereof is preferably performed in the presence of a catalyst.
  • Suitable catalysts include, for example, bromide [eg, Br—Y—R 3 , wherein R 3 is carboxy or protected carboxy (preferably esterified carboxy, more preferably Is lower alkoxycarbonyl, most preferably ethoxycarbon, Y is lower alkylene (preferably Ci-C4alkylene) Or a salt thereof, Br-R 4 wherein R 4 is a substituted or unsubstituted silyl (preferably tri-substituted) A silyl, more preferably tri (lower) alkylsilyl, most preferably trimethylsilyl), or a salt thereof, MX 1 [where M is an alkali metal ( X 1 preferably represents bromine or iodine (preferably bromine), etc., and the like, and the like, and X 1 is preferably bromine or iodine (preferably bromine).
  • bromide eg, Br—Y—R 3 , wherein R 3 is carboxy or protected carboxy (preferably esterified carboxy
  • the amount of the catalyst is preferably about 0.1 to 0.5 mol, more preferably about 0.1 to 0.4 mol, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a conventional solvent that does not adversely affect the reaction, but has a large relative permittivity (preferably, a relative permittivity ⁇ of 5 or more).
  • a conventional solvent that does not adversely affect the reaction, but has a large relative permittivity (preferably, a relative permittivity ⁇ of 5 or more).
  • the most preferred solvent is propylene carbonate.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under heating or heating, preferably at about 80 ° C or higher, more preferably at about 90 ° C to 160 ° C, Most preferably, it is performed at about 100 ° C to 150 ° C.
  • the reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis or alcoholysis.
  • the production of the quinazoline derivative (I) or a salt thereof from the compound (II) or a salt thereof according to the present invention involves isolation and purification during the process. Can be performed continuously.
  • the reaction mixture was cooled to 0 to 20 ° C., stirred at the same temperature for 1 hour, separated from the crystals, and the obtained wet crystals were added with water (280 ml), methanol (280 ml), concentrated hydrochloric acid (26.8 g) was added dropwise at an internal temperature of 30 to 35 ° C over about 30 minutes, and the reaction was carried out at the same temperature for 2 hours.
  • the crystals were filtered, washed with water, and dried to obtain 7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline (43.58 g).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed on 7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,4—tetrahydroquinazoline (10 g) to obtain 7-chloro-2,4-bis ( A concentrated residue containing (trimethylsilinoleoxy) quinazoline was obtained. To this residue After adding Chinole (20 ml) and reacting at an internal temperature of 140-150 ° C for 29 hours, the reaction mixture was cooled to 70 ° C or less, and ethyl acetate (20 ml) was added.

Description

明細書
キナゾリ ン誘導体の製造法 技術分野
この発明は、 特開昭 6 2 — 9 6 4 7 6号公報に記載のキナゾ リ ン誘導体の原料と して有用な下記キナゾリ ン誘導体 （ I ) の 新規製造法に関する ものであ り、 例えば、 医薬品産業の分野に おいて有用である。 背景技術
この発明は、 キナゾリ ン誘導体 （ I ) の新規、 かつ、 よ りェ 業的な製造法を提供する ものである。 発明の開示
本発明は一般式 ：
Figure imgf000003_0001
[式中、 R 1 は水素またはハロゲン、 R 2 はカルボキシまたは 保護されたカルボキシ、 Aは低級アルキレンをそれぞれ意味す る ]
で示されるキナゾリ ン誘導体 （ I ) またはその塩の製造法に関 する。 本発明によるキナゾリ ン誘導体 （ I ) またはその塩の製造法 は下記の通りである。
製造法 ：
Figure imgf000004_0001
(II)
またはその塩
脱シリル化
Figure imgf000004_0002
[式中、 R 1 、 R 2 および Aは前と同じ意味]
本発明の発明者等は、 キナゾリ ン誘導体 （ I ) の新規製造法 についての種々の研究の結果、 化合物 （ I I ) にシリル化剤、 ついで化合物 （ I I I ) を反応させ、 必要に応じて脱シリル化 させる と、 安価にそ して安全簡便に、 しかも高収率でキナゾリ ン誘導体 （ I ) が得られるこ とを見いだし本発明を完成した。 本発明で得られるキナゾリ ン誘導体 （ I ) の塩と しては、 例 えばリ チウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩等のアルカ リ 金属 塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカ リ土類金属塩、 ア ンモニゥム塩などの無機塩基との塩、 例えば ト リ ェチルア ミ ン塩、 ピリ ジン塩、 ピコ リ ン塩、 エタ ノ ールア ミ ン塩、 ト リ エ タ ノ ールア ミ ン塩、 ジシク ロへキシルァ ミ ン塩、 N， N * — ジ ベンジルエチレ ンジア ミ ン塩等の有機アミ ン塩などの有機塩基 との塩のよう な塩基との塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 りん酸塩等の無機酸付加塩、 例えばぎ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機 酸付加塩のよ う な酸との塩等が挙げられる。
この明細書の前述の及び後述の記載において、 定義の範囲内 に包含される種々の適当な例が以下にく わし く説明される。
この明細書で用いられる 「低級」 という用語は、 別段の指示 のない限り 1 ~ 6個の炭素原子を意味する ものとする。
適当な 「ハロゲン」 と しては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素お よびョゥ素が挙げられる。
適当な 「置換されたシリル」 と しては、 モノ （ またはジまた は ト リ ） 置換シ リ ルが挙げられる。
「モノ （またはジまたは ト リ ） 置換シリ ル」 における適当な 置換基と しては、 例えば低級アルキル、 低級アルケニル、 ァ リ ール、 1個またはそれ以上の適当な置換基を有していても よ いアル （低級） アルキル等が挙げられる。 適当な 「低級アルキル」 および 「 1個またはそれ以上の適当 な置換基を有していても よいアル （低級） アルキル」 における 適当な 「低級アルキル部分」 と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 第三級ブチル、 ぺ ンチル、 へキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げ られる。
適当な 「低級アルケニル」 と しては、 ビニル、 ァ リル、 イ ソ プロぺニル、 1 または 2 または 3 —ブテニル、 1 または 2 また は 3 または 4 —ペンテニル、 1 または 2 または 3 または 4 また は 5 —へキセニル等の炭素数 2 〜 6個を有する直鎖も し く は分 枝鎖アルケニルが挙げられる。
適当な 「ァ リール」 および 「 1個またはそれ以上の適当な置 換基を有していても よいアル （低級） アルキル」 における適当 な 「ァ リール部分」 と しては、 フヱニル、 ナフチル等が挙げら れる。
「 1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいァ ノレ （低級） アルキル」 における 「適当な置換基」 と しては、 モ ノ （ も し く はジも し く は ト リ ） ハロ （低級） アルキル （たとえ ばク ロ ロメチル、 ブロモメチル、 ク ロ口プロ ピノレ、 1， 2 — ジ ク ロ ロェチル、 1， 2 — ジブロモェチル、 2， 2 — ジク ロ ロェ チル、 ト リ フクレオロメチノレ、 1， 2， 2 — ト リ ク ロ ロェチル、 等） 、 低級アルコキシ （たとえばメ トキシ、 エ トキシ、 プロボ キシ、 イ ソプロポキシ、 ブトキシ、 イ ソブトキシ、 ペンチルォ キシ、 イ ソペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 等） 、 ハロゲン (たとえば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル ( た と えばメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチ ル、 イ ソブチル、 t ーブチル、 ペンチル、 へキシル、 等） 等が 挙げられる。
適当な 「保護されたカルボキシ」 と しては、 エステル化され たカルボキシ、 たとえば低級アルコキシカルボニル （たとえば メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボ 二ノレ、 イ ソプロポキシカノレボニノレ、 ブトキシカノレボニノレ、 t 一 ブ ト キ シカルボニル、 等） 、 ニ ト ロを有していて も良いモノ (又はジ又は ト リ ） フヱニル （低級） アルコキシカルボニル (たとえばベンジルォキシカルボ二ノレ、 4 —ニ ト ロベンジルォ キ シカノレボニノレ、 フエネチノレオキシカノレポ二ノレ、 ベンズヒ ド リ ルォキシカルボニル、 ト リチルォキシカルボニル、 等） 、 等が 挙げられ、 それらのう ちさ らに好ま しい例は C i ~ C 4 アルコ キシカルボニルであり、 そ して最も好ま しいものはエ トキシカ ノレボニノレである。
適当な 「低級アルキ レン」 と しては、 たとえばメチレン、 ェ チ レン、 ト リ メ チレン、 テ ト ラメチレン、 ペンタメ チレン、 へ キサメ チ レ ン、 メ チノレメ チ レ ン、 ェチルエチ レ ン、 プロ ピレ ン、 等のよ う な直鎖式の又は分枝状のものを包含し得、 これら のう ちさ らに好ま しい例は C 〜 C 4 アルキレンであ り、 そ し て最も好ま しいものはメチレンである。
この発明のキナゾリ ン誘導体 （ I ) の製造法を以下にく わし く 説明する。
製造法 ：
キナゾリ ン誘導体 （ I ) またはその塩は、 化合物 （ I I ) ま たはその塩にシリル化剤、 ついで化合物 （ I I I ) またはその 塩を反応させ、 必要に応じて脱シリル化するこ とによって製造 する こ とができ る。 化合物 （ I I ) の適当な塩と しては、 化 合物 （ I ) で例示した様な酸との塩等があげられる。 化合物 ( I I I ) の適当な塩と しては、 化合物 （ I ) で例示した様な 塩基との塩等が挙げられる。
本発明に使用されるシリ ル化剤と しては、 例えば、 へキサメ チルジシラザン、 ト リ メチルク ロルシラ ン、 N， 0 — ビス （ ト リ メチルシ リ クレ） ァセ ト ア ミ ド、 へキサメ チルジシロキサン、 N — ト リ メチノレシ リノレアセ ト ア ミ ド、 N —メチルー N — ト リ メ チノレシ リ ノレアセ ト ア ミ ド、 N — ト リ メチノレシ リノレジメチルア ミ ン、 N — ト リ メチノレシ リノレジェチノレア ミ ン、 N — ト リ メチノレシ リ ル一 t —ブチルア ミ ン、 N — ト リ メチノレシ リ ノレイ ミ ダゾ一ル 等が挙げられる。
シリ ル化剤との反応は通常、 例えば トルエン、 テ ト ラヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン、 ジクロロメタ ン等の反応に悪影響を及ぼ さない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されな いが、 通常、 冷却下ないしは加熱下で行なわれる。
化合物 （ I I I ) またはその塩との反応は、 触媒の存在下に 行なう のが好ま しい。
適当な触媒と しては、 例えば臭化物 [例えば、 B r — Y — R 3 [式中、 R 3 はカルボキシまたは保護されたカルボキシ (好ま し く はエステル化されたカルボキシ、 さ らに好ま し く は 低級アルコキシカルボニル、 最も好ま し く はェ トキシカルボ二 ル） 、 Yは低級アルキ レ ン （好ま し く は C i - C 4 アルキレ ン、 最も好ま し く はメチレン） を意味する] で示される化合物 またはその塩、 B r - R 4 [式中、 R 4 は置換されたまたは無 置換のシ リル （好ま し く は ト リ置換シリル、 さ らに好ま し く は ト リ （低級） アルキルシリル、 最も好ま し く は ト リメチルシリ ル） を意味する] で示される化合物またはその塩、 M X 1 [式 中、 Mはアルカ リ金属 （好ま し く はナ ト リ ウムまたは リ チウ ム） 、 X 1 は臭素またはヨウ素 （好ま し く は臭素） をそれぞれ 意味する] で示される化合物、 等] などが挙げられるが、 好ま し く は B r — Y— R 3 で示される化合物またはその塩である。 触媒の量は、 好ま し く は化合物 （ I I ) またはその塩 1 モル に対して約 0 . 1 ~ 0 . 5 モル、 さ らに好ま し く は約 0 . 1 ~ 0 . 4 モルである。
この反応は、 反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒の存在下 または不存在下に行なわれるが、 比誘電率の大きい （好ま し く は比誘電率 ε が 5以上） 溶媒 （例えば、 プロ ピレンカーボネー ト、 ニ ト ロベンゼン、 ジクロロベンゼン等） 中で行なう のが好 ま し く 、 最も好ま しい溶媒はプロ ピレンカーボネー トである。 反応温度はと く に限定されないが、 通常、 加温または加熱下 に行なわれ、 好ま し く は約 8 0で以上、 さ らに好ま し く は約 9 0 °C ~ 1 6 0 °C、 最も好ま し く は約 1 0 0 °C 〜 1 5 0 °Cで行わ れる。
必要に応じて生成物を脱シ リル化する場合、 反応は加水分 解、 加アルコール分解等の常法によって行なわれる。
本発明による、 化合物 （ I I ) またはその塩からキナゾリ ン 誘導体 （ I ) またはその塩の製造は、 途中単離精製するこ とな く 連続して行なう こ とができ る。
以下、 本発明を製造例および実施例によってさ らに詳細に説 明する。
製造例 1
4 —クロ口アン ト ラニル酸 （ 4 0 g ) に対して、 2 4 %苛性 ソーダ水溶液 （ 4 2. 7 4 g ) 、 水 （ 2 8 0 m l ) 、 シア ン酸 ナ ト リ ウム （含量 9 0 %) ( 2 5 , 2 6 g ) を加え撹拌、 溶解 した。 この溶液を内温 2 8 — 3 2 °Cで濃塩酸を用いて p Hを 6 . 5 - 6 . 9 に合わせ、 同条件にて 3. 5 時間反応を行つ た。 上記反応混合物にメタノール （ 8 0 m l ) を加え、 5 5 — 6 0 °Cに昇温した後、 2 4 %苛性ソーダ水溶液 （ 9 7. 1 3 g ) を同温にて、 約 1時間かけて滴下し、 滴下終了後、 同温に て 1 時間反応を行った。 この反応混合物を 0 — 2 0 °Cに冷却 し、 同温で 1 時間撹拌した後、 結晶を沪別し、 得られた w e t 結晶に、 水 （ 2 8 0 m l ) 、 メ タノール （ 2 8 0 m l ) を加 え、 内温 3 0 — 3 5 °Cで濃塩酸 （ 2 6. 8 g ) を約 3 0分かけ て滴下し、 同温で 2時間反応を行った。 結晶を沪過し、 水で洗 浄、 乾燥後、 7 —クロ口— 2， 4 —ジォキソ— 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 4 3. 5 8 g ) を得た。
IR (ヌ ジ ョ ーノレ） ： 3310， 1760, 1700, 1630, 750 cm—1
NMR (DMS0-d6， δ· ) ： 7.17-7.24 (2H.m), 7.88 (1H, d.
J=7Hz), 11.3 (2H,ブロー ド s)
実施例 1
7 —クロ口一 2， 4 ージォキソー 1 , 2， 3 , 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 2 0 g ) 、 へキサメチルジシラザン （ 1 6. 4 2 g ) の ト クレエ ン （ 6 0 m l ) 懸濁液に、 硫酸 （ 0. 8 0 g ) を滴下し、 内温 1 1 0 — 1 2 0 °Cで 6時間シ リル化反応を 行う。 シリ ル化反応終了後、 ト ルエンを減圧留去し、 7 -クロ 口一 2， 4 —ビス （ ト リメチルシリルォキシ） キナゾリ ンを含 有する濃縮残渣を得た。 こ の残渣にプロ ピレ ンカーボネー ト ( 4 0 m l ) 、 クロ口酢酸ェチル （ 1 3. 7 2 g ) 、 ブロモ酢 酸ェチル （ 3. 4 0 g ) を加え、 内温 1 2 5 — 1 4 0 °Cで 6時 間反応を行う。 反応終了後、 反応混合物を内温 7 0 °C以下まで 冷却し、 酢酸ェチル （ 8 0 m l ) を添加し、 銃いてメタノール ( 6 0 m 1 ) を 3 0分かけて滴下する。 滴下終了後、 上記混合 物を 2 0 °C以下まで冷却し、 1 時間撹拌した後結晶を 過す る。 結晶をメタノール （ 4 0 m l ) 、 続いて水 （ 1 0 0 m l ) で洗浄し、 乾燥後、 白色結晶の 2 — （ 7 —クロロー 2， 4 ージ ォキ ソ ー 1， 2， 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキナゾリ ン一 1 ーィ ノレ） 酢酸ェチル （ 2 8. 1 6 g ) を得た。
IR (ヌ ジ ョ 一ノレ） ： 3180, 3050, 1750， 1700， 1610， 1230,
1210, 850 cm-1
NMR (DMS0-d6, ) ： 1.24 (3Η, t, J=7Hz), 4.20 (2H，q,
J=7Hz)， 4.93 (2H，s), 7.34 (1H, dd, J=8.5Hz, 2Hz), 7.60 (1H, d, J=2Hz), 8.04 ( 1H， d, J =8.5Hz ) , 11.8
(1H，ブロー ド s)
実施例 2
7 —クロ口一 2， 4 —ジォキソー 1， 2， 3， 4 ーテ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 2 0 g ) に対して実施例 1 と同様にシリ ル化 反応を行い、 ト ルエンを減圧留去して、 7 —クロロー 2， 4 - ビス （ ト リメチルシリルォキシ） キナゾリ ンを含有する濃縮残 渣を得た。 この残渣にプロ ピレンカーボネー ト （ 4 0 m 1 ) 、 ク ロ 口酢酸ェチル （ 1 6. 2 1 ) 、 ブロモ ト リ メチルシラ ン ( 3. 1 1 g ) を加え、 内温 1 2 5 - 1 4 0 °Cで 8時間反応し た後、 反応混合物を 7 0 °C以下まで冷却し、 実施例 1 と同様の 操作を行い、 2 — （ 7 —クロロ ー 2 , 4 —ジォキソー 1， 2， 3， 4 ーテ ト ラヒ ドロキナゾリ ン一 1 —ィル） 酢酸ェチル （ 2 7. 9 0 g ) を得た。
実施例 3
7 —クロ口一 2， 4 ージォキソ一 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ド ロキナゾリ ン （ 2 0 g ) に対して実施例 1 と同様にシリ ル化 反応を行い、 ト ルエンを減圧留去して、 7 —クロ口 — 2， 4 — ビス （ ト リ メチルシ リルォキシ） キナゾリ ンを含有する濃縮残 渣を得た。 この残馇にプロ ピレンカーボネー ト （ 4 0 m 1 ) 、 クロ口酢酸ェチル （ 1 6. 2 1 g ) 、 臭化ナ ト リ ウム （ 2. 0 9 g ) を加え、 内温 1 2 5 — 1 4 0 °Cで 1 0時間反応した後、 反応混合物を 7 0 °C以下まで冷却し、 実施例 1 と同様の操作を 行い、 2 — （ 7 —クロ口一 2， 4 ージォキソ一 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン一 1 ーィノレ） 酢酸ェチル （ 2 7. 0 2 g ) を得た。
実施例 4
7 —クロロ ー 2， 4 ージォキソー 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 1 0 g ) に対し、 実施例 1 と同様の操作を行 い、 7 —クロロ ー 2 , 4 —ビス （ ト リメチルシリノレオキシ） キ ナゾリ ンを含有する濃縮残渣を得た。 この残渣にクロ口酢酸ェ チノレ （ 2 0 m 1 ) を加え、 内温 1 4 0 — 1 5 0 °Cで 2 9時間反 応 した後、 反応混合物を 7 0 °C以下まで冷却 し、 酢酸ェチル ( 2 0 m l ) を添加し、 続いてメタノール （ 3 0 m l ) と酢酸 ェチル （ 2 0 m l ) から成る混合溶媒を約 3 0分かけて滴下 し、 滴下終了後、 実施例 1 と同様の操作を行い、 2 — （ 7 —ク ロロ一 2， 4 ージォキソー 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナ ゾ リ ン— 1 一ィル） 酢酸ェチル （ 1 3. 6 0 g ) を得た。
実施例 5
7 —クロロ ー 2， 4 ージォキソ一 1， 2， 3， 4 —テ ト ラヒ ドロキナゾリ ン （ 1 0 g ) に対して、 実施例 1 と同様の操作を 行い、 7 —ク ロ 口 一 2， 4 — ビス （ ト リ メチノレシ リノレオキシ） キナゾリ ンを含有する濃縮残渣を得た。 この残渣にクロ口酢酸 ェチノレ （ 2 1 . 7 0 g ) 、 ブロモ酢酸ェチノレ （ 1. 7 0 g ) を 加え、 内温 1 3 0 — 1 4 0 °Cで 1 3時間反応した後、 反応混合 物を 7 0 °C以下まで冷却し、 実施例 4 と同様の操作を行い、 2 一 （ 7 —クロロ ー 2， 4 ージォキソー 1， 2， 3， 4 —テ ト ラ ヒ ドロキナゾリ ン— 1 —ィル） 酢酸ェチル （ 1 3. 7 6 g ) を 得た。
実施例 6
7 —ク ロ ロ ー 2 , 4 — ジォキソ ー 1， 2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキナゾリ ン （ 1 0 g ) に対して、 実施例 1 と同様の操作を 行い、 7 —ク ロ口一 2， 4 一 ビス （ ト リ メチノレシ リノレオキシ） キナゾリ ンを含有する濃縮残渣を得た。 この残渣にあらかじめ ク ロ 口酢酸ェチル （ 1 5 m 1 ) 、 臭化リ チウム （ 2. 2 1 g ) から調製した油状物を加え、 内温 1 1 5 — 1 3 0 °Cで 1 8時間 反応した後、 反応混合物を 7 0 °C以下まで冷却し、 実施例 4 と 同様の操作を行い、 2 — （ 7 —ク ロ口— 2， 4 ー ジォキソー 1， 2 , 3， 4 ーテ ト ラヒ ドロキナゾリ ン一 1 一ィ ル） 酢酸ェ チノレ （ 1 3 . 6 6 g ) を得た。

Claims

請求の範囲 一般式 ：
Figure imgf000015_0001
[式中、 R 1 は水素またはハロゲンを意味する]
で示される化合物またはその塩にシリル化剤、 ついで一般式
C I— A— R 2
(III)
[式中、 R 2 はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、
Aは低級アルキレ ンをそれぞれ意味する]
で示される化合物またはその塩を反応させ、 必要に応じて脱シ リ ル化させて一般式 ：
Figure imgf000015_0002
[式中、 R 1 、 R 2 および Aはそれぞれ前と同じ意味] で示されるキナゾリ ン誘導体またはその塩を得るこ とを特徴と するキナゾリ ン誘導体またはその塩の製造法。
2 . 請求の範囲第 1項の化合物 （ I I I ) またはその塩との反 応において、 一般式 ：
B r - Y - R 3 [式中、 R 3 はカルボキシまたは保護された力 ルボキシ、 Yは低級アルキ レンを意味する] で示される化合物 またはその塩、 一般式 ： B r — R 4 [式中、 R 4 は置換された または無置換のシリ ルを意味する] で示される化合物またはそ の塩および一般式 ： MX 1 [式中、 Mはアルカ リ金属、 X 1 は 臭素またはヨウ素をそれぞれ意味する]
で示される化合物からなる群から選択される触媒の存在下で行 なう こ とを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の製造法。
3. 請求の範囲第 1項の化合物 （ I I I ) またはその塩との反 応において、 一般式 ：
B r - Y - R 3 [式中、 R 3 はカルボキシまたは保護された力 ルポキシ、 Yは低級アルキ レンを意味する] で示される化合物 またはその塩、 一般式 ： B r — R < [式中、 R 4 は置換された または無置換のシ リ ルを意味する] で示される化合物またはそ の塩および一般式 ： MX 1 [式中、 Mはアルカ リ金属、 X 1 は 臭素をそれぞれ意味する]
で示される化合物からなる群から選択される触媒の存在下で行 なう こ とを特徴とする請求の範囲第 2項に記載の製造法。
4. 請求の範囲第 1項の化合物 （ I I I ) またはその塩との反 応において、 一般式 ：
B r - Y - R 3 [式中、 R 3 はカルボキシまたは保護された力 ルポキシ、 Yは低級アルキ レンを意味する] で示される化合物 またはその塩で示される化合物から選択される触媒の存在下で 行なう こ とを特徴とする請求の範囲第 3項に記載の製造法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026719A1 (fr) * 2000-09-26 2002-04-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede servant a preparer des quinazolines 1-substituees

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2237366A1 (en) * 1997-05-13 1998-11-13 Sumitomo Chemical Company, Limited A process for producing 1-substituted tetrahydroquinazolines
EP2686305B1 (en) 2011-03-14 2020-09-16 Impact Therapeutics, Inc. Quinazolinediones and their use
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6425767A (en) * 1987-04-03 1989-01-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Production of quinazoline derivative or salt thereof
JPH09194466A (ja) * 1995-11-14 1997-07-29 Sumitomo Chem Co Ltd １−置換テトラヒドロキナゾリン類の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994542A (en) 1995-11-14 1999-11-30 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 1-substituted tetrahydroquinazolines
CA2190236C (en) 1995-11-14 2000-01-25 Shinji Nishii Process for producing 1-substituted tetrahydroquinazolines
CA2237366A1 (en) * 1997-05-13 1998-11-13 Sumitomo Chemical Company, Limited A process for producing 1-substituted tetrahydroquinazolines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6425767A (en) * 1987-04-03 1989-01-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Production of quinazoline derivative or salt thereof
JPH09194466A (ja) * 1995-11-14 1997-07-29 Sumitomo Chem Co Ltd １−置換テトラヒドロキナゾリン類の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026719A1 (fr) * 2000-09-26 2002-04-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede servant a preparer des quinazolines 1-substituees

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