KR20000075934A - 퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents

퀴나졸린 유도체의 제조방법 Download PDF

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고토순스케
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후카가와마사야스
가가라고오지
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후지야마 아키라
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

본 발명은 일반식(II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 실릴화제와 반응시키고, 이어서 일반식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키며, 필요에 따라 탈실릴화시켜, 공업적으로 일반식(I)로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 염을 수득하는 방법을 제공한다:
Cl-A-R2(III)
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R2는 카복시 또는 보호된 카복시를 나타내며,
A는 저급 알킬렌을 나타낸다.

Description

퀴나졸린 유도체의 제조방법{Process for producing quinazoline derivatives}
본 발명은 퀴나졸린 유도체(I)의 신규하고 공업적으로 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 일본국 특개소 제 62-96476 호 공보에 기재된 퀴나졸린 유도체의 원료로서 유용한 하기 퀴나졸린 유도체(I)의 신규한 제조방법에 관한 것이고, 예를들어 의약품 산업 분야에서 유용하다.
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R2는 카복시 또는 보호된 카복시를 나타내며,
A는 저급 알킬렌을 나타낸다.
본 발명에 의한 퀴나졸린 유도체(I) 또는 그의 염의 제조방법은 하기에 도식적으로 예시된 바와 같다.
제조방법:
상기 식에서,
R1, R2및 A는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 발명자들은 퀴나졸린 유도체(I)의 신규한 제조방법에 대해서 여러가지 연구의 결과 화합물(II)를 실릴화제와 반응시키고, 이어서 화합물(III)과 반응시키며, 필요에 따라 탈실릴화시켜, 퀴나졸린 유도체(I)를 저가로, 안전하고 간편하게, 고수율로 수득할 수 있다는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성했다.
본 발명에 따라 수득되는 퀴나졸린 유도체(I)의 염으로는 예를들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염등의 알칼리토금속염, 암모늄염등의 무기 염기와의 염, 예를들어 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염등의 유기 아민 염등의 유기 염기와의 염과 같은 염기와의 염, 예를들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염등의 무기산 부가염, 예를들어 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 톨루엔설포네이트등의 유기산 부가염과 같은 산과의 염등이 있다.
본 명세서의 전술 및 후술의 기재에 있어서, 정의의 범위내에 포함되는 여러가지의 적당한 예가 이하에서 상세하게 설명된다.
본 명세서에서 사용된 "저급" 이란 용어는 별도의 언급이 없는 한 1 내지 6개의 탄소원자를 의미한다.
적당한 할로겐으로는 예를들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
적당한 "치환된 실릴"으로서는 모노(또는 디 또는 트리)치환 실릴이 있다.
"모노(또는 디 또는 트리)치환실릴"에 있어서 적당한 치환기로서는, 예를들어 저급알킬, 저급알케닐, 아릴, 및 1개 또는 그이상의 적당한 치환기를 임의로 갖는 아르(저급)알킬등이 있다.
적당한 "저급 알킬" 및 "1개 또는 그이상의 적당한 치환기를 임의로 갖는 아르(저급)알킬"에 있어서 적당한 "저급 알킬 부위"로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬등이 있다.
적당한 "저급 알케닐"로서는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐, 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐등과 같은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐등이 있다.
적당한 "아릴" 및 "1 개 또는 그이상의 적당한 치환기를 임의로 갖는 아르(저급)알킬"에 있어서, 적당한 "아릴 부분"으로서는 페닐, 나프틸등이 있다.
"1 개 또는 그이상의 적당한 치환기를 임의로 갖는 아르(저급)알킬에 있어서, "적당한 치환기"로서는 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알킬 (예를들어, 클로로메틸, 브로모메틸, 클로로프로필, 1,2-디클로로에틸, 1,2-디브로모에틸, 2,2-디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 1,2,2-트리클로로에틸등), 저급 알콕시(예를들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시등), 할로겐(예를들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드등), 저급 알킬 그룹(예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등)등이 있다.
적당한 "보호된 카복시"로서는 에스테르화된 카복시, 예를들어 저급 알콕시카보닐(예를들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐등), 니트로를 임의로 함유하는 모노(또는 디 또는 트리)-페닐(저급)알콕시카보닐(예를들어, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 트리메틸옥시카보닐등)등이 있고, 이들 중에서 보다 바람직한 것은 C1-C4알콕시카보닐이고, 가장 바람직한 것은 에톡시카보닐이다.
적당한 "저급 알킬렌"은 예를들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌 및 프로필렌등과 같은 직쇄 또는 분지쇄를 포함하고, 이들중에서 보다 바람직한 것은 C1-C4-알킬렌이고, 가장 바람직한 것은 메틸렌이다.
본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체(I)의 제조방법을 이하에서 상세하게 설명한다.
제조방법:
퀴나졸린 유도체(I) 또는 그의 염은 화합물(II) 또는 그의 염을 실릴화제와 반응시키고, 이어서 화합물(III) 또는 그의 염과 반응시키며, 필요에 따라 탈실릴화시켜 제조할 수 있다. 화합물(II)의 적당한 염으로서는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산과의 염등이 언급될 수 있다. 또한 화합물(III)의 적당한 염으로서는 화합물(I)에 대해 언급된 바와 같은 염기와의 염등이 언급될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 실릴화제로는 예를들어 헥사메틸디실라잔, 트리메틸클로로실란, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 헥사메틸디실록산, N-트리메틸실릴아세트아미드, N-메틸-N-트리메틸실릴아세트아미드, N-트리메틸실릴디메틸아민, N-트리메틸실릴디에틸아민, N-트리메틸-실릴-t-부틸아민 및 N-트리메틸실릴이미다졸이 있다.
실릴화제와의 반응은 통상 예를들어 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로메탄등의 반응에 악영향을 주지않는 관용의 용매중에서 행해진다. 반응 온도는, 특히 한정되는 것은 아니지만, 냉각 내지 가열하에서 수행된다.
화합물(III) 또는 그의 염과의 반응은 촉매의 존재하에서 행해지는 것이 바람직하다.
적당한 촉매로서는 브롬화물[예를들어, 일반식 Br-Y-R3[여기에서, R3는 카복시 또는 보호된 카복시(바람직하게는, 에스테르화된 카복시, 보다 바람직하게는 저급 알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 에톡시카보닐)를 나타내고, Y는 저급알킬렌(바람직하게는 C1-C4알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)을 나타낸다]으로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 일반식 Br-R4[여기에서, R4는 치환 또는 비치환된 실릴(바람직하게는 삼치환된 실릴, 보다 바람직하게는 트리(저급)알킬실릴, 가장 바람직하게는 트리메틸실릴)을 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 일반식 MX1[여기에서, M은 알칼리 금속(바람직하게는 나트륨 또는 리튬)을 나타내고, X1은 브로모 또는 요오도(바람직하게는 브로모)를 나타낸다]으로 나타내지는 화합물등]등이 열거될 수 있지만, 바람직하게는 일반식 Br-Y-R3로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 언급될 수 있다.
촉매량은 바람직하게는 화합물(II) 또는 그의 염 1몰에 대해서 약 0.1 내지 0.5 몰, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 0.4 몰이다.
이 반응은 반응에 악영향을 끼치지 않는 관용의 용매의 존재하 또는 부재하에서 행해지지만, 비유전율이 큰(바람직하게는, 비유전률 ε가 5이상) 용매(예를들어, 프로필렌 카보네이트, 니트로벤젠, 디클로로벤젠등)중에서 행해지는 것이 바람직하고, 가장 바람직한 용매는 프로필렌 카보네이트이다.
반응 온도는, 특히 한정되지 않지만, 통상 가온 또는 가열하에서 수행되고, 바람직하게는 약 80℃이상, 보다 바람직하게는 약 90 내지 160℃, 및 가장 바람직하게는 약 100 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
필요에 따라 반응 생성물을 탈실릴화하는 경우, 반응은 가수분해, 가알콜 분해등의 통상의 방법에 의해 행해진다.
본 발명에 따라, 화합물(II) 또는 그의 염으로부터 퀴나졸린 유도체(I) 또는 그의 염의 제조는 중간 단리 정제없이 연속적으로 행해지는 것이 가능하다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의해서 상세하게 설명한다.
제조예 1
4-클로로안트라닐산(40 g)에 24% 수산화 나트륨 수용액(42.74 g), 물(280 ml) 및 소디움 시안네이트(90% 함량)(25.26 g)을 가하여 교반하면서 용해시켰다. 이 용액을 내부 온도 28-32℃에서 진한 염산을 사용해서 pH를 6.5 내지 6.9로 조정하고, 동일조건에서 3.5 시간 반응 시켰다. 상기 반응 혼합물에 메탄올(80 ml)을 첨가하고, 55-60℃로 상승시킨후, 24% 수산화 나트륨 수용액(97.13 g)을 동일한 온도에서 약 1 시간에 걸쳐 적하하고, 적하종료후, 동일한 온도에서 1 시간 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 0 내지 20℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 교반한후, 결정을 여과하고, 얻어진 습식 결정에 물(280 ml), 메탄올(280 ml)을 가하고, 내부 온도 30 내지 35℃에서 진한 염산(26.8 g)을 약 30분에 걸쳐 적하하며, 동일한 온도에서 2 시간 반응시켰다. 결정을 여과하고, 물로 세정하며, 건조후, 7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린(43.58 g)을 수득하였다.
IR(누졸): 3310, 1760, 1700, 1630, 750 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 7.17-7.24 (2H,m), 7.88 (1H,d,J=7Hz), 11.3 (2H, 브로드(broad) s)
실시예 1
7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린 (20 g), 헥사메틸디실라잔(16.42 g)의 톨루엔 (60 ml) 현탁액에 황산(0.80 g)을 적하하고, 내부온도 110 내지 120℃에서 6시간 실릴화 반응을 시켰다. 실릴화 반응 종료후, 톨루엔을 감압증류제거하여 7-클로로-2,4-비스(트리메틸실릴옥시)-퀴나졸린을 함유하는 농축 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 프로필렌 카보네이트(40 ml), 에틸 클로로아세테이트(13.72 g), 에틸 브로모아세테이트 (3.40 g)을 첨가하고, 내부 온도 125-140℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 내부온도 70℃이하까지 냉각하고, 에틸아세테이트(80 ml)를 첨가하며, 계속해서 메탄올(60 ml)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 적하종료후, 상기 혼합물을 20℃이하까지 냉각시키고, 1시간 교반한후 결정을 여과하였다. 결정을 메탄올(40 ml), 이어서 물(100 ml)로 세정하고, 건조후, 백색 결정의 에틸 2-(7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-1-일)아세테이트(28.16 g)을 수득하였다.
IR (누졸): 3180, 3050, 1750, 1700, 1610, 1230, 1210, 850 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.93 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J=8.5Hz, 2Hz), 7.60 (1H, d, J=2Hz), 8.04 (1H, d, J=8.5Hz), 11.8 (1H, 브로드 s)
실시예 2
7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린(20 g)에 대해서 실시예 1과 같이 실릴화 반응을 시키고, 톨루엔을 감압증류제거하여, 7-클로로-2,4-비스(트리메틸실릴옥시)-퀴나졸린을 함유하는 농축 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 프로필렌 카보네이트(40 ml), 에틸 클로로아세테이트 (16.21 g) 및 브로모트리메틸실란(3.11 g)을 첨가하고, 내부온도 125-140℃에서 8시간 반응시킨후, 반응 혼합물을 70℃ 이하까지 냉각시키며, 실시예 1과 같은 조작을 행하여 에틸 2-(7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-1-일)아세테이트 (27.90 g)을 수득하였다.
실시예 3
7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린 (20 g)에 대해서 실시예 1과 같이 실릴화 반응을 수행하고, 톨루엔을 감압증류제거하여 7-클로로-2,4-비스 (트리메틸실릴옥시)-퀴나졸린을 함유하는 농축잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 프로필렌 카보네이트 (40 ml), 에틸 클로로아세테이트 (16.21 g) 및 브롬화 나트륨(2.09 g)을 첨가하고, 내부온도 125 내지 140℃에서 10시간 반응시킨후, 반응 혼합물을 70℃이하 까지 냉각시키며, 실시예 1과 같이 조작을 하여, 에틸 2-(7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-1-일)아세테이트(27.02 g)을 수득하였다.
실시예 4
7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린(10 g)에 대해서 실시예 1과 같이 조작을 행하여, 7-클로로-2,4-비스(트리메틸실릴옥시)퀴나졸린을 함유하는 농축 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 에틸 클로로아세테이트 (20 ml)를 첨가하고, 내부온도 140 내지 150℃에서 29시간 반응시킨후, 반응 혼합물을 70℃이하로 냉각시키며, 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하고, 이어서 메탄올(30 ml)와 에틸 아세테이트(20 ml)로 구성된 혼합용매를 약 30분에 걸쳐 적하하며, 적하종료후 실시예 1과 같이 조작을 하여 에틸 2-(7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-1-일)아세테이트(13.60 g)을 수득하였다.
실시예 5
7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린(10 g)에 대해서 실시예 1과 같이 조작을 행하여, 7-클로로-2,4-비스(트리메틸실릴옥시)퀴나졸린을 함유하는 농축 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 에틸 클로로아세테이트(21.70 g) 및 에틸 브로모아세테이트(1.70 g)을 첨가하고, 내부 온도 130 내지 140℃에서 13시간 반응시킨후, 반응 혼합물을 70℃이하까지 냉각하며, 실시예 4와 같은 조작을 행하여 에틸 2-(7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-1-일)아세테이트 (13.76 g)을 수득하였다.
실시예 6
7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린(10 g)에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하여 7-클로로-2,4-비스(트리메틸실릴옥시)퀴나졸린을 함유하는 농축 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 미리 에틸 클로로아세테이트(15 ml) 및 브롬화 리튬(2.21 g)으로부터 제조된 유상물을 첨가하고, 내부온도 115 내지 130℃에서 18시간 반응시킨후, 반응 혼합물을 70℃이하까지 냉각하며, 실시예 4와 같이 조작을 하여 에틸 2-(7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-1-일)아세테이트(13.66 g)을 수득하였다.

Claims (4)

  1. 일반식(II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 실릴화제와 반응시키고, 이어서 일반식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈실릴화시켜 일반식(I)로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 염을 수득하는 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 염의 제조방법.
    Cl-A-R2(III)
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
    R2는 카복시 또는 보호된 카복시를 나타내며,
    A는 저급 알킬렌을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 항의 화합물(III) 또는 그의 염과의 반응을 일반식 Br-Y-R3(여기에서, R3는 카복시 또는 보호된 카복시를 나타내고, Y는 저급알킬렌을 나타낸다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 일반식 Br-R4(여기에서, R4는 치환 또는 비치환된 실릴을 나타낸다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 일반식 MX1(여기에서, M은 알칼리 금속을 나타내고, X1은 브로모 또는 요오도를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 제 1 항의 화합물(III) 또는 그의 염과의 반응을 일반식 Br-Y-R3(여기에서, R3는 카복시 또는 보호된 카복시를 나타내고, Y는 저급알킬렌을 나타낸다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 일반식 Br-R4(여기에서, R4는 치환 또는 비치환된 실릴을 나타낸다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 일반식 MX1(여기에서, M은 알칼리 금속을 나타내고, X1은 브로모를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 제 1 항의 화합물(III) 또는 그의 염과의 반응을 일반식 Br-Y-R3(여기에서, R3는 카복시 또는 보호된 카복시를 나타내고, Y는 저급알킬렌을 나타낸다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 표시되는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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