明細書 光学活性二 ト口アルコール誘導体、 光学活性ァミ ノアルコール誘導体 及ぴこれらの製造方法 技術分野
本発明は、 光学活性 1 —置換フエ -ルー 2—二 ト口アルコール誘導体 及びその製造方法、 並びに 1 —置換フエニル— 2—ァミ ノアルコール誘 導体及びその製造方法、 並びにこれらの化合物を用いた (R ) —アルブ タ ミ ン及び (R ) —サルメテロールの製造方法に関するものである。
本発明の光学活性ニ トロアルコールは、 医療分野、 特に血栓症の疾病. 例えば、 脳梗塞症、 心筋梗塞症、 狭心症、 末梢性動脈閉塞症などの疾病 に有用な含窒素化合物や気管支拡張剤と して有用な光学活性アルブテロ —ル、 光学活性サルメテロ一ル、 ( R ) —アルブタ ミ ン、 光学活性塩酸 テルブタ リ ン、 血管拡張剤と して有用な光学活性硫酸バメ タンなどの合 成中間体と して有用であり、 本発明の製造方法によれば、 かかる化合物 を収率よく 、 且つ工業的に有利に製造するこ とができる。
また、 本発明の光学活性ァミ ノアルコールは、 上記光学活性二 トロア ルコールから得るこ とができ、 同様に血栓拡張剤、 中枢神経作動薬、 抗 肥満薬及ぴ抗喘息薬等の医薬品の有用な中間体となる。 背景技術
本発明の光学活性- ト ロアルコールは、 ニ トロ メ タ ンとベンズアルデ ヒ ド誘導体からの二 トロアルドール反応によって得られる新規物質であ る。
ところで、 かかるニ トロアルドール反応は、 塩基存在下で進行するこ
とが広く知られている。 例えば、 特開昭 5 8 — 2 0 3 9 5 0号公報では ト リェチルァミ ン存在下で二 トロアルドール反応を行い、 ラセ ミ体のべ ンズニ トロアルコールを得てレヽる。 また、 テ トラへ ドロン レターズ 4 0 5 7頁 ( 1 9 7 5 ) においては、 触媒に光学活性化合物を用いて 2— ク ロ口べンズアルデヒ ドとニ トロエタンを反応させるこ とによ り、 置換 基がク ロライ ドである不斉二 トロアルコールを得ている。
更に、 本発明者らは、 テ トラへドロ ン レターズ 3 4卷 2 6 5 7頁 ( 1 9 9 3 ) 等において、 ベンズァノレデヒ ドとニ トロメ タンをランタン — リチウム— ( R) —ビナフ トール錯体触媒を用いて一 5 0 °Cで反応さ せる と、 ( S ) — 1 —フエ二ルー 2— - トロエタノールが収率 8 4 % ( 4 0 % e . e . ) で得られることを、 また、 サマ リ ウム一 リチウム一 ( R) ービナフ ト一ル錯体触媒存在下では、 — 4 0 °Cで収率が 9 0 % ( 6 2 % e . e . ) となるこ とを報告している (ここで、 化合物名内に 記載されている (R) 又は ( S ) は立体配置を示す R体及び S体を表 す。 ) 。
しかしながら、 上述のよ うな収率及び光学純度ば満足できるものでは なかった。 また、 水酸基及び保護基を有する水酸基を有するベンズアル デヒ ド化合物の不斉二 トロアルドール反応は見出されていないと と もに、 その光学活性 1 —置換フエ二ルー 2 _ - トロアルコール誘導体は知られ ていなかつた。
更に、 ベンズニ トロアルコール誘導体から製造される医薬品は、 現在 ラセミ体での供給よ り も光学活性体一種類での供給が望まれている。 そ の理由は、 薬効に有効な構造が一種類である場合、 他の光学活性体は不 純物であるに等しく 、 と もすれば副作用の原因物質になることがあるか らである。 かかる要請から、 光学活性体の医薬品を得る方法である各種 不斉合成、 ラセミ分割などが行われている。
しかしながら、 上述したよ うに本発明のニ トロ基を含んだ化合物 (中 間体) は知られておらず、 本発明者らによる置換基を有さない ( S ) — 1 一フエ二ルー 2—二 ト ロエタノールの報告がある く らいであった。 そ のために、 光学活性 1 一置換フエ二ルー 2—ニ トロアルコール誘導体か ら製造されるべき医薬品群の製造方法も未知であった。
本発明の光学活性 1 一置換フエ二ルー 2—ァ ミ ノアルコール誘導体は 本発明の新規光学活性 1 一置換フエ二ルー 2—二 トロアルコール誘導体 から得られる化合物群である。
これに対し、 光学活性 1 一置換フエニル— 2—ア ミ ノアルコール誘導 体の製造方法と しては、 各種不斉合成やラセミ体の光学分割などが行わ れており、 また、 この化合物の類似化合物についても各種製造方法が報 告されている。
例えば、 光学分割による方法と して、 特開昭 6 4 — 9 9 7 9号公報 (特公平 4 一 4 8 7 9 1 号公報) には、 N— ( t 一ブ トキシカルボ二 ル) 一 D—ァラニンを用いて 2—ア ミ ノ ー 1 — ( 3 —ク ロ 口 フエニル) エタノールをラセミ体から (R) 体を得る方法が開示されている。 また、 特開平 2— 8 5 2 4 7号公報には、 2—アミ ノ ー 1 — ( 4 一ク ロ口フエ ニル) エタノールのラセミ体を D—酒石酸を用いて、 光学分割する方法 が開示されている。
また、 不斉還元反応による方法と しては、 例えば、 ケミカルアン ドフ ァーマシューティ カノレブリ テン (C h e m. P h a r m. B u i 1 . ) 4 3卷 5号 7 3 8頁 ( 1 9 9 5 ) に、 ( S ) — 1 —フエ -ルー 2— [ N 一 ( 2—ク ロロェチル) ] アミ ノエタノール塩酸塩を 2— [ N - ( 2— クロロェチル) ] ァミ ノフエノ ン塩酸塩から製造する方法が開示されて いる。
更に、 微生物を用いる方法と しては、 例えば、 ケミス ト リー · ェク ス
プレス第 4卷、 第 9 号 6 2 1 頁 ( 1 9 8 9 ) に、 スタ フイ ロ コ ッカス ( S t a p h y r o c o c c u s ) 厲、 ミ ク ロ コ ッカス (M i c r o c o c c u s ) 偶、 ロー ドコ ッカス ( R h o d o c o c c u s ) 属及びナ イセ リ ア ( N i s e r i a ) 属に属する微生物が 2 —ァ ミ ノ 一 1 —フエ ニルェタ ノ一ル及ぴ α—アミ ノアセ トフエノンを原料と して、 それぞれ 光学活性な 2—アミ ノー 1 —フユエルェタノールを生成することが開示 されている。
また、 特開平 8 — 9 8 6 9 7号公報においては、 2—アミ ノー 1 ーフ ュニルェタノール誘導体よ り 、 各種微生物を用いて光学活性な 2—アミ ノ 一 1 —フエニルエタノール誘導体を生成することが開示されている。
しかしながら、 光学分割による方法では、 完全な光学分割が行われた と しても、 1 回の反応では最高 5 0 %の収率しか望めないばかりカ こ れらの光学分割方法では、 収率よく所望の光学活性体を採取するこ とが 困難である。 従って、 光学活性体の収量を向上するためには、 不要なキ ラル構造化合物を更にラセミ化し、 得られたラセミ体の光学分割を何度 も繰り返さなければならず、 これらの光学分割方法では、 所望の光学活 性体を効率よく 工業的に生産することができず十分とはいえない。
また、 上述の不斉還元反応に代表される通常の水素還元反応による方 法では、 水素圧を高圧にしなければ反応が進行しないこ とが多く 、 適切 ではなく 、 触媒も特殊なものを使用しなければならないため取り扱いに おいて問題があった。
光学活性なニ トロアルコールの還元反応については、 米国特許 5 , 0 9 9 , 0 6 7号明細書において、 一二 トロアルコールのエリ トロ Ζト レオ体の還元反応がギ酸ァンモニゥムを添加するこ とによ り、 室温で反 応が進行することが報告されている。
また、 本発明者らは、 例えば、 特開平 6 — 2 5 6 2 7 0号公報におい
て、 ( S ) — 3 — ( α —ナフ トキシ) ニ ト ロプロノヽ0ン一 2 —オールを Ρ t O 2存在下、 5 0 °C、 常圧の条件で ( S ) ― (一) 一プロプラノールが 9 0 %得られることを報告している。 また、 ジャーナル ォブ ジ ォ ルガニックケミス ト リー 6 0卷 7 3 8 8頁 ( 1 9 9 5 ) においては、 2 ーァミ ノ一 1 , 3 —アルキルジオールが P d — Cで 7 1 %の収率で得ら れることを報告している。
しかしながら、 これらの還元反応は、 ラセミ体に関する還元反応であ る場合や、 光学活性体に関するものである場合には、 フユニル基の置換 基が無置換又は置換基がクロルだけ有する場合に限られるものであり、 本発明が意図する、 水酸基を有するフユニル基における立体構造を保持 したままの還元反応に直接関係する先行技術は知られてない。
なお、 1 —フエ二ルー 2—アミ ノエタノール体のラセミ体は公知化合 物であり、 例えば、 特開昭 5 8 _ 2 0 3 9 5 0号公報には、 1 _ ( 3 , 4—ジヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 2—二 トロエタノール体にラネ一二ッケ ルを使用して接触水素添加反応を行う ことによ り 、 定量的に還元反応を 進行させ、 1 — ( 3 , 4 —ジヒ ドロキシフエ -ル) 一 2 —アミ ノエタノ ール体のラセミ体を得る合成法が開示されているが、 1 一置換フユニル — 2—アミ ノエタノール体の光学活性体については、 具体的には全く言 及がない。
それがゆえに、 現時点では、 光学活性 1 一置換フエニル _ 2 —二 トロ ェタノール誘導体が存在しなかったため、 二 ト口基を還元した光学活性 1 —置換フエニル一 2—アミ ノエタノール誘導体は製造されていなかつ た。
また、 1 一置換フエニル一 2—アミ ノエタノール誘導体は、 医薬品中 間体と して有用な化合物であることが広く知られている。
例えば、 欧州特許 0 , 0 0 6 , 7 3 5号明細書には、 ラセミ体及び光
学活性体のァミ ノアルコール化合物とカルボニル化合物ゃハロゲン化合 物とを反応させて、 目的の医薬品を合成できるこ とが記載されているが 実施例においてはラセミ体のァミ ノアルコール化合物とカルボニル化合 物ゃハ口ゲン化合物と反応させて、 ラセミ体のサルメテ口ールの製造方 法が開示されているのみである。
米国特許 5 , 4 4 2, 1 1 8号明細書において ( R ) —アルブテロー ルの製造方法が、 また、 ヨーロ ッパ特許 0 , 4 2 2 , 8 8 9号公報にお いて (R ) —サルメテロールの製造方法が開示されているが、 工程が長 く 、 原料と してのァセ トフヱノ ン誘導体から光学活性なスチレンォキサ イ ド誘導体を得、 この誘導体から目的化合物を得ている。 また、 これら の特許の中には、 本発明の光学活性 1 一置換フユ二ルー 2—二 トロエタ ノ一ル誘導体を使用した実施例は存在しない。
それがゆえに、 現時点では、 光学活性 1 _置換フエニル— 2 —二 トロ ェタノール体の化合物が存在しなかったため、 それらのニ ト口基を還元 して得られる光学活性なカテコールァミ ン体を使用した光学活性なアル ブタ ミ ンゃサルメテ口ール等の製造方法は知られていなかった。 発明の開示
本発明は、 上述してきたよ うな従来技術の課題に鑑みてなされたもの であり、 その目的とする と ころは、 気管支拡張剤と して有用な (R ) - アルブタ ミ ン、 サルメテロール、 アルブテロール、 塩酸テルブタ リ ン、 血管拡張剤と して有用な硫酸バメ タンなどの医薬中間体と して有用な光 学活性 1 一置換フエ -ルー 2—ニ ト口アルコール誘導体及び本発明の光 学活性 1 —置換フエ二ルー 2— - トロアルコール誘導体を還元して得ら れる光学活性 1 —置換フエ -ルー 2—ァミ ノアルコール誘導体、 及びこ れら化合物を得られる製造方法、 並びにこれらの化合物を用いた (R )
—アルブタ ミ ン及び (R) —サルメテロールを提供することにある。 本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、 光学活性二 ト ロ アルコール誘導体については、 本発明者らによる米国特許 5, 3 3 6 , 6 5 3号明細書ゃテ トラへ ドロン レターズ 3 4巻 2 6 5 7頁 ( 1 9 9 3 ) 等に記載の希土類金属錯体群を使用するこ とによ り、 目的の化 合物群が得られることを知見した。 一方、 光学活性ァミ ノアルコール誘 導体については、 上述のよ うにして得られた光学活性二 トロアルコール 誘導体を有機溶媒中で接触水素添加することによ り 、 目的とする化合物 群を容易に得られることを知見し、 これら知見によ り、 上記目的が達成 できることを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明の光学活性 1 —置換フエ -ルー 2—二 トロアルコール誘 導体は、 次式 ( 1 )
(式中の n及び mは、 0 < n +m≤ 5を満足する正の整数を表す。 R !、 R 2はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 n +mが 2以上のとき R!と R 2はそれぞれ独立していても、 R 同士、 R2同士及び と R2と で環を形成してもよく 、 R3は一(C H2) !— ( 1 は 0, 1、 2又は 3 を示 す。 ) を示し、 R4は水素原子、 アルキル基又はヒ ドロキシメチル基を示 す。 ) で表されることを特徴とする。
また、 本発明の光学活性 1 一 ( 3 , 4 ージヒ ドロキシフエニル) 一 2 ニ トロアルコール体の好適例は、 次式 ( i 一 ; L )
(式中の R 5、 R 6はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞ れ独立していても環を形成してもよく 、 R 4は水素原子、 アルキル基又は ヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されることを特徴とする。
これらの化合物群において、 R 4が水素原子で R体の化合物をもとに二 トロ基をァ ミ ノ基に変換し、 そのアミ ノ基とカルボニル化合物又はアル キルハラィ ド化合物を反応させ、 水酸基保護基を脱離することによ り医 薬品と して有効な (R ) —アルブタ ミ ン等を製造することができる。
また、 本発明の光学活性 1 — ( 3 —ヒ ドロキシメチル一 4 ーヒ ドロキ シフエニル) 一 2—- トロアルコール体の好適例は、 次式 ( 1 一 2 )
(式中の R !、 R 2はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞ
れ独立していても環を形成してもよく 、 R 4は水素原子、 アルキル基又は ヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるこ とを特徴とする。
これらの化合物群において、 R 4が水素原子で R体の化合物をもとに二 トロ基をァミ ノ基に変換し、 そのアミ ノ基とカルボニル化合物又はアル キルハラィ ド化合物を反応させ、 水酸基保護基を脱離するこ とによ り医 薬品と して有効な ( R ) —サルメテロールや (R ) —アルブテロール等 を製造することができる。
また、 本発明の光学活性 1 一 ( 3 , 5 —ジヒ ドロキシフエニル) 一 2 —ュ トロアルコール体の好適例は、 次式 ( 1 一 3 )
(式中の R ,、 R 2はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞ れ独立していても環を形成してもよく 、 R 4は水素原子、 アルキル基又は ヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるこ とを特徴とする。
これらの化合物群において、 R
4が水素原子の化合物をもとに二 トロ基 をァミ ノ基に変換し、 そのアミ ノ基とカルボニル化合物又はアルキルハ ライ ド化合物等を反応させ、 水酸基保護基を脱離することによ り気管支 拡張薬と して有効な光学活性テルブタ リ ン等を製造することができる。 また、 本発明の光学活性 1 — ( 4 —ヒ ドロキシフエニル) 一 2 —ニ ト 口アルコール体の好適例は、 次式 ( 1 一 4 )
( 1 一 4 )
(式中の R はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞれ独立 していても環を形成してもよく 、 R4は水素原子、 アルキル基又はヒ ドロ キシメチル基を示す。 ) で表されるこ とを特徴とする。
これらの化合物群で、 R 4が水素原子の化合物をも とに二 トロ基をア ミ ノ基に変換し、 そのアミ ノアルコールのアミ ノ基とカルボニル化合物や アルキルハラィ ド化合物等を反応させ、 水酸基保護基を脱離することに よ り血管拡張薬と して有効な光学活性バメ タン等を製造するこ とができ る。
更に、 本発明の光学活性二 トロアルコール体の他の好適例と しては、 以下に示す化合物を挙げるこ とができる。
式 ( 1 — 1 ) において、 R 4が水素原子であり、 R 5及び R6がいずれも t —ブチルジメチルシロキシ基である光学活性 1 一 ( 3, 4 —ジヒ ドロ キシフエニル) 一 2—ニ トロアルコール誘導体 (光学活性 1 一 ( 3, 4 —ジ ( t 一ブチルジメチルシロキシ) フエニル) 一 2 _ニ トロェタノ一 ル) 。
この化合物をもとに二 トロ基をァミ ノ基に変換し、 その光学活性ア ミ ノアルコールとカルボニル化合物 (例えば、 4 — ( 4 ーメ トキシメ トキ シフエニル) ブタン酸等) を反応させ、 水酸基保護基を脱離するこ とに よ り医薬品と して有効な光学活性アルブタ ミ ン等を製造するこ とができ る。
式 ( 1 一 1 ) において、 R 4が水素原子であり、 R 5及び R βがいずれも メ チル基である光学活性 1 — ( 3, 4 ージヒ ドロキシフエニル) 一 2— ニ ト ロアルコール誘導体 (光学活性 1 — ( 3, 4 ージメ トキシフエ二 ル) 一 2—二 トロエタノーノレ) 。
この化合物をもとに二 トロ基をァミ ノ基に変換し、 そのアミ ノアルコ ールとカルボニル化合物 (例えば、 4 — ( 4 —メ トキシメ トキシフエ二 ル) ブタン酸等) を反応させ、 水酸基保護基を脱離するこ とによ り医薬 品と して有効な光学活性アルブタ ミ ン等を製造するこ とができる。
式 ( 1 — 1 ) において、 R4が水素原子であり、 R 5及び R 6がいずれも ベンジル基である光学活性 1 — ( 3, 4—ジヒ ドロキシフエニル) — 2 —ニ トロアルコール誘導体 (光学活性 1 — ( 3, 4 ージベンジルォキシ フエニル) 一 2—ニ トロエタ ノール) 。
この化合物をも とに二 トロ基をァミ ノ基に変換し、 その光学活性アミ ノ アルコールとカルボニル化合物 (例えば、 4 一 ( 4—メ トキシメ トキ シフユニル) ブタン酸等) を反応させ、 水酸基保護基を脱離することに よ り医薬品と して有効な光学活性アルブタ ミ ン等を製造するこ とができ る。
式 ( 1 — 1 ) において、 R4が水素原子であり、 Rs及び R6がいずれも ァセチル基である光学活性 1 — ( 3, 4 ージヒ ドロキシフエニル) 一 2 一二トロアルコール誘導体 (光学活性 1 一 ( 3, 4 —ジァセ トキシフエ ニル) 一 2—二ト ロエタノール) 。
この化合物をも とに二 トロ基をァミ ノ基に変換し、 その光学活性ァミ ノアルコールとカルボニル化合物 (例えば、 4一 ( 4 ーメ トキシメ トキ シフ 二ル) ブタン酸等) を反応させ、 水酸基保護基を脱離するこ とに よ り医薬品と して有効な光学活性アルブタ ミ ン等を製造するこ とができ る。
式 ( 1 — 1 ) において、 R4が水素原子であり、 R5及び R6をメチレン 基で環化されている光学活性 1 一 ( 3, 4 ージヒ ドロキシフエ -ル) ― 2—二 ト ロアルコ一ル誘導体 (光学活性 α — - トロメチルーピぺ口 -ル アルコール) 。
この化合物をもとにァミ ノ基に変換し、 その光学活性アミ ノアルコ一 ルとカルボニル化合物 (例えば、 4— ( 4 —メ トキシメ トキシフエ二 ル) ブタン酸等) を反応させ、 水酸基保護基を脱離するこ とによ り医薬 品と して有効な光学活性アルブタ ミ ン等を製造することができる。
式 ( 1 — 2 ) において、 R4が水素原子であり、 R と R2が環化されて いる光学活性 2, 2—ジメチル一ひ一二トロメチルー 1 , 3 —ベンゾジ ォキサン一 6 —メ タノ一ノレ。
この化合物をもとにアミ ノ基に変換し、 そのアミ ノ基とカルボニル化 合物を反応させ、 水酸基保護基を脱離することによ り医薬品と して有効 な光学活性サルメテ口一ル等を製造することができる。
式 ( 1 — 3 ) において、 R 4が水素原子であり、 R !、 R 2がベンジル基 である光学活性 1 — ( 3, 5—ジベンジルォキシフエニル) 一 2—二 ト 口エタノ一ノレ。
この化合物をも とにアミ ノ基に変換し、 そのアミ ノ基とカルボニル化 合物を反応させ、 水酸基保護基を脱離するこ とによ り医薬品と して有効 な光学活性テルブタ リ ン等を製造することができる。
式 ( 1 — 4 ) において、 R 4が水素原子であり、 R iがベンゾィル基で あることを特徴とする請求項 1記載の光学活性 1 一 ( 4 一べンゾィルォ キシフエニル) 一 2—ニ トロエタノール。 この化合物をもとにアミ ノ基 に変換し、 そのアミ ノ基とカルボニル化合物を反応させ、 水酸基保護基 を脱離することによ り医薬品と して有効な光学活性バメ タン等を製造す ることができる。
また、 本発明の光学活性二 トロアルコールの立体選択的製造方法は、 光学活性 1 一置換フユ二ルー 2—二 ト 口アルコール誘導体を製造する 当たり、 次式 ( 2 )
(式中の R5、 R 6はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞ れ独立していても環を形成してもよく 、 R4は水素原子、 アルキル基又は ヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配 位子を有する希土類金属錯体存在下、 次式 ( 3 )
R C H - N O ( 3 )
(式中の R 4は水素原子、 アルキル基又はヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表される二 トロアルカン誘導体を反応させることを特徴とする。
同様に、 本発明の光学活性二 ト口アルコールの立体選択的製造方法は 光学活性:! 一 ( 3, 4 —ジヒ ドロキシフエ -ル) 一 2— - ト ロアルコー ル誘導体を製造するに当たり 、 次式 ( 2— 1 )
(式中の R 5、 R 6はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞ れ独立していても環を形成してもよく 、 R4は水素原子、 アルキル基又は ヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配 位子を有する希土類金属錯体存在下、 次式 ( 3 )
R - C H N O ( 3 )
(式中の R4は水素原子、 アルキル基又はヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるニ トロアルカン誘導体を反応させることを特徴とする。
同様に、 本発明の光学活性二 ト口アルコールの立体選択的製造方法は 光学活性 1 — ( 3 — ヒ ドロ キシメチル一 4ー ヒ ドロ キシフエニル) 2 一二 トロアルコール誘導体を製造するに当たり、 次式 ( 2 _ 2 )
(式中の R ,、 R 2はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞ
れ独立していても環を形成してもよく 、 R4は水素原子、 アルキル基又は ヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配 位子を有する希土類金属錯体存在下、 次式 ( 3 )
R C H N O ( 3 )
(式中の R4は水素原子、 アルキル基又はヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるニ トロアルカン誘導体を反応させるこ とを特徴とする。
同様に、 本発明の光学活性二 ト口アルコールの立体選択的製造方法は 光学活性 1 — ( 3, 5 —ジヒ ドロキシフエニル) — 2—ニ ト ロアルコ ー ル誘導体を製造するに当たり、 次式 ( 2— 3 )
(式中の R ,、 R2はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞ れ独立していても環を形成してもよく 、 R4は水素原子、 アルキル基又は ヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配 位子を有する希土類金属錯体存在下、 次式 ( 3 )
R C H N O ( 3 )
W
一 16 —
(式中の R 4は水素原子、 アルキル基又はヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるニ トロアルカン誘導体を反応させるこ とを特徴とする。
同様に、 本発明の光学活性二 トロアルコールの立体選択的製造方法は 光学活性 1 — ( 4 — ヒ ドロ キシフエニル) 一 2—二 ト ロアルコール誘導 体を製造するに当たり、 次式 ( 2 _ 4 )
(式中の R ,はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示す。 R 4は水素原 子、 アルキル基又はヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存在下、 次式 ( 3 )
R C H 2 - N O ( 3 )
(式中の R4は水素原子、 アルキル基又はヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表されるニ トロアルカン誘導体を反応させるこ とを特徴とする。
更に、 本発明の光学活性二 ト口アルコールの立体的選択的製造方法の 好適例と しては、 以下の態様を挙げることができる。
式 ( 1 — 1 ) において、 R 4が水素原子であり、 R 5及び R 6がいずれも t —プチルジメチルシロキシ基である光学活性 1 _ ( 3, 4 ージヒ ドロ キシフヱニル) 一 2—二 ト ロアルコール誘導体 (光学活性 1 — ( 3, 4 ージ ( t 一ブチルジメチルシロキシ) フエニル) 一 2—二 ト ロエタ ノー
W
17 ル) を製造するに当たり、 次式 ( 4 )
t-BuM
で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存 在下、 ニ トロメ タンを反応させることを特徴とする光学活性二 トロアル コール誘導体の立体選択的製造方法。
式 ( 1 — 1 ) において、 R4が水素原子であり、 R 5及び R 6がいずれも メチル基である光学活性 1 一 ( 3, 4 —ジヒ ドロキシフエニル) — 2— 二 ト ロアルコール誘導体 (光学活性 1 一 ( 3, 4 —ジメ トキシフエ二 ル) — 2— 二 トロエタノール) を製造するに当たり 、 次式 ( 5 )
で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存 在下、 ニ ト ロメ タンを反応させることを特徴とする光学活性二 トロアル コール誘導体の立体選択的製造方法。
式 ( 1 — 1 ) において、 R4が水素原子であり、 R5及び R6がいずれも ベンジル基である光学活性 1 一 ( 3, 4 —ジヒ ドロキシフエニル) 一 2
一二 ト ロアルコール誘導体 (光学活性 1 _ ( 3, 4 ージベンジルォキ フエニル) 一 2—二 トロエタノール) を製造するに当たり、 次式 ( 6 )
で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存 在下、 ニ トロメ タンを反応させることを特徴とする光学活性- トロアル コール誘導体の立体選択的製造方法。
式 ( 1 — 1 ) において、 R 4が水素原子であり、 R5及び R6がいずれも ァセチル基である光学活性 1 一 ( 3, 4—ジヒ ドロキシフエ -ル) 一 2 一 二 トロアルコール誘導体 (光学活性 1 — ( 3, 4 —ジァセ トキシフエ ニル) 一 2 —ニ トロエタノール) を製造するに当たり 、 次式 ( 7 )
で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存 在下、 ニ トロメタンを反応させることを特徴とする光学活性二 トロアル コール誘導体の立体選択的製造方法。
式 ( 1 — 1 ) において、 R4が水素原子であり、 R5及び R6をメチレン 基で環化されている光学活性 1 _ ( 3, 4 —ジヒ ドロキシフエニル) 一 2—二 ト ロアルコール誘導体 (光学活性ひ 一 二 ト ロ メ チルー ピぺロニル アルコール) を製造するに当たり、 次式 ( 8 )
で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存 在下、 ニ トロメ タンを反応させることを特徴とする光学活性二 トロアル コール誘導体の立体選択的製造方法。
式 ( 1 — 2 ) において、 R4が水素原子であり、 R ,と R 2が環化されて いる光学活性 2, 2—ジメチル一ひ一二 トロメチルー 1 , 3 —べンゾジ ォキサン一 6 —メ タ ノールを製造するに当たり、 次式 ( 9 )
で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存 在下、 ニ トロメ タンを反応させることを特徴とする光学活性二 トロアル コール誘導体の立体選択的製造方法。
W
20 一 式 ( 1 — 3 ) において、 R4が水素原子であり 、 R ,、 R 2がベンジル基 である光学活性 1 — ( 3, 5 —ジベンジルォキシフエニル) 一 2—二 ト 口エタノールを製造するに当たり 、 次式 ( 1 ◦ )
で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存 在下、 ニ トロメ タンを反応させることを特徴とする光学活性二 トロアル コール誘導体の立体選択的製造方法。
式 ( 1 — 4 ) において、 R 4が水素原子であり、 がベンゾィル基で あるこ とを特徴とする請求項 1記載の光学活性 1 一 ( 4 一べンゾィルォ キシフエニル) 一 2—ニ トロエタノールを製造するに当たり、 次式 ( 1
で表されるアルデヒ ドに、 光学活性な配位子を有する希土類金属錯体存 在下、 ニ トロメ タンを反応させるこ とを特徴とする光学活性二 トロアル コール誘導体の立体選択的製造方法。
更にまた、 上述した光学活性二 ト口アルコール誘導体の立体選択的製 造方法においては、 上述希土類金属錯体が、 Y、 L a、 N d 、 S m、 E u、 G d、 T b、 D y、 P r若しく は Y bのアルコキシ ド又はこの希土 類金属の三塩化物と、 次式 ( 1 2 )
(式中の R 及び R 8はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1 〜 4のアル キル基、 ェチュル基、 ト リアルキルシリルェチェル基、 フエ二ル基を示 し、 R ?は 4, 5, 6, 7位、 R8は 4 , , 5 ' , 6 ' , 7 ' 位の任意の 位置にあってもよい。 ) で表される光学活性 1 , 1 ' —ビ一 2 _ナフ ト ール誘導体と、 リチウム、 ナ ト リ ウム又はカ リ ウムのアルカ リ金属化合 物とから調製した錯体であることが好ま しい。
更に上述した光学活性二 ト口アルコール誘導体の立体的製造方法にお いては、 上記希土類金属のアルコキシド又は三塩化物、 光学活性 1 , 1 ' ービ— 2 ナフ トール化合物及びアルカ リ金属の組成比が 1 : 1 〜 3 : 0〜 1 0の間で調製される希土類金属錯体を使用するこ とが更に好ま しい。
また、 本発明の光学活性 1 置換フエニル— 2—ァミ ノアルコール誘 導体は、 次式 ( 1 4 )
(式中の n及び mは、 0 < n +m≤ 5を満足する正の整数を表す。 R !、 R 2はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 n + mが 2以上のとき R 1 と R 2はそれぞれ独立していても、 R ,同士、 R 2同士及び R :と R 2 とで環を形成してもよく 、 R3は一(C H i— ( 1 は 0, 1 、 2又は 3 を 示す。 ) を示し、 R4は水素原子、 アルキル基又はヒ ドロキシメチル基を 示す。 ) で表されることを特徴とする。
更に、 本発明の光学活性 1 —置換フエ -ルー 2—ァミ ノアルコール誘 導体の好適例は、 次式 ( 1 4 — 1 )
(式中の R 5、 R 6はそれぞれ水素原子又は水酸基保護基を示し、 それぞ れ独立していても環を形成してもかまわない。 R4は水素原子、 アルキル 基又はヒ ドロキシメチル基を示す。 ) で表される光学活性 1 — ( 3, 4 ージヒ ドロ キシフエニル) _ 2—ア ミ ノアルコール誘導体である。
また、 本発明の光学活性ァミ ノアルコール誘導体の製造方法は、 光学
活性 1 一置換フエ二ルー 2 —ァ ミ ノ アルコール誘導体を製造するに当た り、 上述の光学活性 1 一置換フエニル— 2—ニ トロアルコール誘導体を 立体選択的に還元するこ とを特徴とする。
これらの光学活性アミ ノアルコール誘導体とカルボニル化合物やアル キルハラィ ドと反応させることによ り 、 アミ ノ基にアルキル基等を導入 し、 水酸基保護基を脱離することによ り、 光学活性なアルブタ ミ ンゃサ ルメ テロール等の医薬品を製造することができ、 本発明の光学活性二 ト 口アルコール誘導体及び光学活性ァ ミ ノ アルコールは有用な医薬中間体 である。
以下、 本発明の光学活性ニ ト口アルコール誘導体の製造方法につき説 明する。
一般的に、 ベンズアルデヒ ド誘導体とニ トロアルカンとのニ トロアル ドール反応は、 塩基性触媒の存在下で進行する。 本発明に係る不斉ニ ト 口アル ドール反応はべンズアルデヒ ド誘導体と二 ト ロアルカンを光学活 性配位子を持つ希土類金属錯体存在下で反応させるこ とによ り、 実施す るこ とができる。
こ こで、 光学活性配位子の供給源と しては、 次式 ( 1 2 )
1 2 )
(式中の R 7及び R 8はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1〜4のアル キル基、 ェチェル基、 ト リ アルキルシリルェチニル基、 フエ -ル基を示 し、 R 7は 4, 5, 6, 7位、 R 8は 4 ' , 5 ' , 6 ' , 7, 位の任意の 位置にあってもよい。 ) で表される光学活性 1, 1 ' 一ビー 2—ナフ ト ール誘導体が好ま しい。
また、 希土類金属錯体溶液は、 上述した文献に詳細な調製法を記載し ているが、 こ こで簡単に記載する と、 次の (反応式 1 )
反応式
一晩攪拌
H20
I
希土類金属錯体溶液 に示すよ う に調製できる。 なお、 この調製法は代表的なもので、 特に本 発明で使用した希土類金属錯体溶液の調製法は、 この調製法に限定され るものではない。
本発明では、 上記光学活性ビナフ トール類と して、 R体又は S体それ ぞれ一方のみを使用する。 なお、 このビナフ トール類において、 R 7の位 置は 3 , 4 , 5, 6, 7位、 R8は 3, , 4 ' , 5 ' , 6 ' 及び 7 ' 位の どこでもかまわず、 特に 6, 6 ' 位に置換基を有するものが現時点で収 率、 光学純度に良好な結果を示すことがわかっている。
また、 R 7及び R8と しては水素原子、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 n—プチル、 s —ブチル又は t _ブチル等のアルキル基、 フエニル基、 アルケニル基、 ト リアルキルシリルェチュル基 (この場合
アルキルと してはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 n—ブチ ル、 s —ブチル又は t —ブチル等が挙げられ、 それぞれ異なっていても 同一でもかまわない。 ) 、 シァノ基及びハロゲン等が挙げられ、 任意の 組み合わせを採用できる。
また、 希土類金属化合物の希土類金属と しては、 Y, L a, N d , S m , E u , G d, T b, D y, P r及び Y b等が挙げられ、 いずれの金 属も好適に使用できる。
これらの希土類金属の化合物と してはアルコキサイ ド (メ トキサイ ド ェ トキサイ ド、 プロポキサイ ド、 イ ソプロポキサイ ド、 n—ブ トキサイ ド、 S —ブ トキサイ ド及び t —ブ トキサイ ド等が挙げられる) 、 塩化物
(無水物及び水和物どちらでもかまわない) 及び硝酸塩などが挙げられ. いずれも好ま しく使用することができる。
更に、 希土類金属錯体の調製に用いられるアルカ リ金属化合物と して は、 アルキルアルカ リ金属類 (メチルリチウム、 n —プチルリチウム 等) 、 水酸化アルカ リ金属 (水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム及び水 酸化カ リ ウム等) などが使用できる。
なお、 希土類金属錯体溶液調製時に使用する溶媒と しては、 T H Fを 挙げることができるが、 これに限定されるものではなく 、 その希土類金 属錯体構造を変化させなければどのよ うな溶媒を使用してもかまわない c 例えば、 T H F以外にエーテル系溶媒 (ジェチルェ一テル、 1, 4 —ジ ォキサン等) 、 ハロゲン系溶媒 (塩化メチレン、 ク ロ口ホルム、 1, 1, 1 — ト リ ク ロ ロェタン及びモノクロ口ベンゼン等) 、 炭化水素系溶媒
(ベンゼン、 トルエン、 n —へキサン及び n —ヘプタン等) 、 脂肪酸ェ ステル類 (酢酸ヱチル、 酢酸メチル等) が挙げられ、 その他にもジメチ ルスルホキシド、 N, N ' —ジメチルホルムアミ ド等の極性溶媒が使用 できる。 これらの溶媒は単独又は 2種類以上を混合して使用できる。
本発明の製造方法において、 原料となるアルデヒ ドと しては、 例えば 2 — ヒ ドロ キシベンズアルデヒ ド、 3 — ヒ ドロ キシベンズァノレデヒ ド、 4 ー ヒ ドロ キシベンズァノレデヒ ド、 2, 3 —ジヒ ドロキシベンズアルデ ヒ ド、 2 , 4 —ジヒ ドロ キシベンズァノレデヒ ド、 2 , 5 —ジヒ ドロキシ ベンズアルデヒ ド、 2, 6 —ジヒ ドロキシベンズァノレデヒ ド、 3 , 4 — ジヒ ドロキシベンズァノレデヒ ド、 3 , 5 —ジヒ ドロ キシベンズァノレデヒ ド、 2, 3 , 4 — ト リ ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド、 2, 3 , 5 — ト リ ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド、 2, 3 , 6 — ト リ ヒ ドロキシベンズアル デヒ ド、 2 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド、 2, 4 , 6 — ト リ ヒ ドロ キシベンズァノレデヒ ド、 2 — ヒ ドロキシ _ 3 — ヒ ドロキシメ チルベンズアルデヒ ド、 2 — ヒ ドロキシー 4 — ヒ ドロキシメ チノレべンズ アルデヒ ド、 2 — ヒ ドロキシ一 5 — ヒ ドロキシメチノレベンズァノレデヒ ド、 2 — ヒ ドロ キシ一 6 — ヒ ドロキシメ チノレベンズァノレデヒ ド、 3 — ヒ ドロ キシー 2 — ヒ ドロキシメ チノレベンズァノレデヒ ド、 3 — ヒ ドロキシ一 4 — ヒ ドロキシメチノレベンズァノレデヒ ド、 3 — ヒ ドロキシ一 5 — ヒ ドロキシ メ チルベンズァルデヒ ド、 3 — ヒ ドロ キシー 6 — ヒ ドロ キシメ チルベン ズアルデヒ ド、 4 — ヒ ドロ キシー 2 — ヒ ドロ キシメ チルベンズアルデヒ ド、 4 — ヒ ドロキシー 3 — ヒ ドロキシメ チノレベンズァノレデヒ ド、 4 — ヒ ドロキシ一 5 — ヒ ドロキシメ チノレベンズァノレデヒ ド、 4 — ヒ ドロキシー 6 — ヒ ドロ キシメ チルベンズアルデヒ ド、 及びこれらの化合物の芳香族 性水酸基を水酸基保護基 (例えば t 一プチルジメチルシリル基) で保護 したものなどが挙げられる。
また、 本発明に使用される水酸基保護基と しては、 P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s に目 d 載されている、 例えばメ チル基、 テ トラ ヒ ドロ ビラ二ル基、 ァ リル基、 イ ソプロ ピル基、 t —プチル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 ト リ メ チル
シリ ル基等が挙げられる。
次に、 本発明の光学活性ァミ ノアルコール誘導体の製造方法につき説 明する。
本発明の光学活性 1 一置換フエ -ルー 2—ァミ ノアルコール誘導体は、 対応する光学活性 1 一置換フエ二ルー 2—二 トロエタノ一ル体を有機溶 媒中に溶解し、 接触水素添加触媒を分散し、 水素圧下で水素添加を行う ことによ り 、 合成される。
こ こで、 有機溶媒と しては、 特に限定されるものではなく 、 メ タノー ル、 エタノーノレ、 n —プロノヽ。ノール、 イ ソプロノヽ0ノ一ノレ、 n —ブタノー ル、 イ ソブタノール等のアルコール類、 酢酸メチル、 醉酸ェチノレ、 酢酸 プロ ピル、 酢酸ブチル、 酪酸メチル、 酪酸ェチルなどのエステル類を挙 げるこ とができるが、 これらアルコール類やエステル類は単独で又は任 意の割合で混合して用いることができる。
また、 接触水素添加触媒と しては、 一般的に用いられている水素添加 触媒で十分であり、 例えば、 P t — C 、 P d — C及び P t O 2が挙げられ る。
触媒の量も特に限定されるものではないが、 反応時間を考慮する と、 基質 (ニ トロアルコール) に対して 0 . 0 1重量%以上添加することが 望ま しい。
更に、 反応温度も特に限定されるものではないが、 ニ トロアルコール 体の分子内脱水、 生成物のラセミ化を考慮すると、 5 0 °C以下とするこ とが望ま しい。
また、 水素圧も特に限定されるものではなく 、 0 . l 〜 3 0 M P a と すればよいが、 製造設備等を考盧する と、 0 . l 〜 l M P a とすること が望ま しい。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例及び触媒調製例によ り詳細に説明するが、 本発 明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、 各例において、 光学純度は液体ク ロマ トグラフィ (H P L C) 分析 (ダイセル化学工業 (株) 製 C H I RA L P A K ADあるいは C H I RA L C E L O D) によ り決定した。 ' H— NMRは J E O L製 J NM- E X - 2 7 0 ( 2 7 0 MH z ) で測定した。
(触媒調製例 1 )
[希土類金属錯体溶液 A 0の調製]
( S ) — 6, 6 ' — ビス ( ト リ エチノレシリ ルェチニノレ) 一 1, 1 ' 一 ジヒ ドロキシー 2, 2 ' ー ビナフタ レン 5 8. 0 m g ( 0. 1 0 3 mm o 1 ) を 5 0 °Cで 2時間真空乾燥させる。 アルゴン気流下、 ( S ) — 6, 6 ' — ビス ( ト リ メ チルシリ ルェチニル) 一 1, 1 ' ージヒ ドロキシー 2, 2 ' ービナフタ レンを T H F 8 8 0 /i l に溶解し、 0。Cで ト リイ ソ プロポキシサマリ ウム S m (O i — P r ) 3 l l . 3 m g ( 0. 0 3 4 4 mm o 1 ) の 0. 2 m o l / d m3T H F溶液を 1 1 2 μ 1 を滴下する。 室温で 3 0分間撹拌後、 0 °Cで 1 . 7 2 m o 1 Z d m 3 n— B u L i ( 0 1 0 3 m m o 1 ) へキサン溶液を 6 0 μ 1 滴下する。 その後、 室温で 1 晚撹袢し、 水 ( 0. 0 3 5 mm o l ) を含む T H F溶液 3 5 μ 1 を加え ることによ り、 0. 0 3 m ο 1 / d m3の上記錯体触媒 T H F溶液 ( A 0 ) を調製した。
(触媒調製例 2 )
[希土類金属錯体溶液 A 1 の調製]
希土類金属錯体溶液 A 0 に 1 · 7 2 m o l Z d m3 n— B u L i ( 0. 0 9 3 mm o 1 ) へキサン溶液を 5 4 / 1 を滴下し、 希土類金属錯体溶 液 A 1 を調製した。
(触媒調製例 3 )
[希土類金属錯体溶液 B 0の調製]
A O溶液の調製法の ト リイ ソプロポキシサマリ ゥム S m (O i — P r ) の代わり に ト リイ ソプロポキシランタン L a (O i — P r ) 3を使 用して、 希土類金属錯体溶液 A 0の調製と同様の手順で希土類金属錯体 溶液 B 0 を調製した。
(触媒調製例 4 )
[希土類金属錯体溶液 B 1 の調製]
希土類金属錯体溶液 B 0 に 1 . 7 2 m o l / d m3 n— B u L i ( 0. 0 9 3 mm o 1 ) へキサン溶液を 5 4 μ 1 を滴下し、 希土類金属錯体溶 液 Β 1 を調製した。
(触媒調製例 5 )
[希土類金属錯体溶液 C 0の調製]
希土類金属錯体溶液 A 0の調製の S m (O i — P r ) 3の代わり に ト リ イ ソプロポキシジスプロシウム D y (O i — P r ) 3を使用して、 希土類 金属錯体溶液 A 0の調製と同様の手順で金属錯体溶液 C 0 を調製した。
(触媒調製例 6 )
[希土類金属錯体溶液 C 1 の調製]
希土類金属錯体溶液 C 0 に 1 . 7 2 m o l / d m3 n— B u L i ( 0. 0 9 3 mm o 1 ) へキサン溶液を 5 4 / 1 を滴下し、 希土類金属錯体溶 液 C 1 を調製した。
(触媒調製例 7 )
[希土類金属錯体溶液 D 0の調製]
希土類金属錯体溶液 A 0の調製の S m (O i — P r ) 3の代わり に ト リ イ ソプロポキシガドリニウム G d (O i — P r ) を使用して、 希土類金 属錯体溶液 A 0の調製と同様の手順で金属錯体溶液 D 0 を調製した。
(触媒調製例 8 )
[希土類金属錯体溶液 D 1 の調製]
希土類金属錯体溶液 D 0 に 1 . 7 2 m o l Z d m 3 n — B u L i ( 0. 0 9 3 mm o 1 ) へキサン溶液を 5 4 μ 1 を滴下し、 希土類金属錯体溶 液 D 1 を調製した。
(触媒調製例 9 )
[希土類金属錯体溶液 Ε 0の調製]
希土類金属錯体溶液 A 0の調製の S m (O i — P r ) 3の代わり に ト リ イ ソプロポキシプラセオジム P r (O i — P r ) を使用して、 希土類金 属錯体溶液 A 0の調製と同様の手順で金属錯体溶液 E 0 を調製した。
(触媒調製例 1 0 )
[希土類金属錯体溶液 E 1 の調製]
希土類金属錯体溶液 E 0 に 1 . 7 2 m o l / d m3 n— B u L i ( 0. 0 9 3 mm o 1 ) へキサン溶液を 5 4 μ 1 を滴下し、 希土類金属錯体溶 液 Ε 1 を調製した。
(触媒調製例 1 1 )
[希土類金属錯体溶液 F 1 の調製]
希土類金属錯体溶液 A 0の調製の ( S ) — 6, 6 — ビス ( ト リェチル シリ ノレエチニノレ) 一 1 , 1 , —ジヒ ド ロキシー 2 2, 一 ビナフタ レン の代わ り に (R) — 1 , 1 , ージヒ ドロキシ一 2 2 ' — ビナフタ レン を使用して、 希土類金属錯体溶液 A 0の調製と同様の手順で金属錯体溶 液を調製し、 その後、 1 . 7 2 m o l / d m3 n— B u L i ( 0. 0 9 3 mm o 1 ) へキサン溶液を 5 4 / 1 を滴下し、 希土類金属錯体溶液 F 1 を調製した。
(実施例 1 )
( R ) — 1 一 ( 3, 4 ージ ( t 一ブチルジメ チルシロ キシ) フエ二
ル) 一 2—二 トロェタノ一ノレの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0 °Cで、 3, 4 —ジ ( t 一プチルジメチル、 口キシ) ベンズアルデヒ ド l O O m g ( 0. 2 6 mm o l ) を T H F 1 0 m 1 に溶解し、 希土類金属錯体溶液 A 1 を 0. 3 0 m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ トロメ タン 7 9. 3 m g ( 1 . 3 mm o l ) を滴下し た。 6 7時間反応後、 1 N塩酸水溶液 2 m 1加え反応を停止した。 その 後、 酢酸ェチル 5 0 m l を加え、 飽和食塩水 2 O m l で 2回、 水 2 0 m
1 で 1回油水分離を行い、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで脱水し エバポレーターで濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマ トグラフィ ( n— へキサンノアセ トン = 1 0ノ 1 ) で精製するこ とで、 9 3 %, 9 2 %e. e.の (R) — 1 — ( 3, 4 —ジ ( t _プチルジメチルシ口キシ) フエ二 ル) 一 2—二 トロエタノールを得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3) : δ 6. 8 7〜 6 8 1 (m, 3 H) , 5. 3 7〜 5. 2 9 ( m , 1 H) , 4. 6 2〜 4 4 2 ( m , 2 H ) , 2. 6 2 ( b r , 1 H) , 0. 9 9 ( s , 9 H) 0. 9 8 ( s , 9 H ) , 0. 2 0 ( s , 6 H)
(実施例 2 )
( R ) 一 1 一 ( 3, 4 —ジ ( t —プチルジメチルシロキ フエニル) 一 2— - ト ロエタノーノレの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0 °Cで、 3, 4 —ジ ( t 一プチルジメチルシ 口キシ) ベンズアルデヒ ド 1 1 O m g ( 0. 2 9 m m o 1 ) を T H F 1 0 m 1 に溶解し、 希土類金属錯体溶液 A 0を 0. 3 2 m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ トロメ タン 8 8. 5 m g ( 1 . 4 5 mm o 1 ) を滴下 した。 反応時間 6 7時間で、 7 4 %, 9 2 <½ e. e.の ( R ) — 1 — ( 3 , 4 ージ ( t 一ブチルジメチルシロキシ) フエニル) 一 2—二 トロエタノ ールを得た。
(実施例 3 )
( R ) 一 1 一 ( 3, 4 一 トキシフエ二ノレ) 一 2—二 トロエタノ ルの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0 °Cで、 3, 4 ージメ トキシベンズアルデヒ ド l O O m g ( 0. 5 5 mm o l ) を TH F l O m l に溶解し、 希土類 金属錯体溶液 A 1 を 0. 6 O m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ トロメ タン 1 6 8 m g ( 2. 7 5 m m o 1 ) を滴下した。 反応時間 9 7時間で、 6 1 %, 3 2 % e. e. の ( R ) — 1 — ( 3, 4 —ジメ トキシフエニル) 一 2—二 トロエタノールを得た。
' H - NMR (C D C l s) : 6 6. 9 4〜 6. 8 5 (m, 3 H) , 5. 4 7〜 5. 3 8 (m, 1 H) , 4. 6 6〜 4. 4 6 (m, 2 H) , 3. 9 0 ( s , 3 H) , 3. 8 9 ( s , 3 H) , 2. 7 3 ( b r , 1 H)
(実施例 4 )
( R ) — 1 — ( 3, 4 —ジベンジルォキシフエニル) 一 2—二 トロェ タノ一ノレの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0 °Cで、 3, 4 —ジベンジルォキシベンズァ ルデヒ ド l O O m g ( 0. 3 0 m m o 1 ) を T H F l O m l に溶解し、 希土類金属錯体溶液 A 1 を 0. 3 3 m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 二 トロメタン 9 1 . 6 m g ( 1 . 5 0 mm o l ) を滴下した。 反応時間 7 5時間で、 9 0 %, 5 9 % e. e.の ( R ) — 1 — ( 3, 4 —ジベンジルォ キシフエニル) 一 2—ニ トロエタノールを得た。
1 H - NM R (C D C l s) : δ 7. 4 5〜 7. 2 0 ( m , 1 0 H) , 7. 0 0〜 6. 8 6 (m, 3 H) , 5. 3 8〜 5. 2 6 (m, 1 H) , 5. 1 7 ( s , 2 H) , 5. 1 6 ( s , 2 H) , 4. 5 7〜 4. 3 8 (m, 2 H) , 2. 6 7 ( b r , 1 H)
(実施例 5 )
( R) - 1 ( 3 , 4 一ジァセ トキシフェ ル) 2—二 トロエタ ールの合成
アルゴン雰囲気下、 _ 4 0。Cで、 3 , 4 一ジァセ トキシベンズアルデ ヒ ド 1 0 2 m g ( 0 . 4 3 mm o l ) を T H F l O m l に溶解し、 希土 類金属錯体溶液 A 1 を 0 . 4 8 m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ トロ メ タ ン 1 3 1 m g ( 2. 1 5 m m o 1 ) を滴下した。 反応時間 6 8時間 で、 8 7 %, 5 9 %e. e.の (R) — 1 — ( 3 , 4 —ジァセ トキシフエ二 ル) 一 2—ニ トロエタノールを得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3) : δ 7. 3 2〜 7 1 9 (m, 3 H) , 5 . 5 5〜 5 . 4 0 ( m , 1 H) , 4 . 6 3〜 4 4 2 (m, 2 H ) , 2 . 6 2 ( b r , 1 H) , 2 . 3 0 ( s , 3 Η) 2 . 2 9 ( s , 3 H ) (実施例 6 )
( R ) — 1 一 ( 3 , 4 ージ ( t —ブチルジメチルシロキシ) フエ二 ル) 一 2—二 トロエタノールの合成
アルゴン雰囲気下、 _ 4 0。Cで、 3 , 4 —ジ ( t —ブチルジメチルシ 口キシ) ベンズアルデヒ ド 1 0 5 m g ( 0 . 2 8 m m o 1 ) を T H F 1 0 m 1 に溶解し、 希土類金属錯体溶液 D 1 を 0 . 3 l m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ トロメ タン 8 5 . 5 m g ( 1 . 4 0 mm o 1 ) を滴下 した。 反応時間 6 1時間で、 8 6 %, 8 7 % e. e.の ( R ) _ 1 — ( 3 , 4 —ジ ( t —ブチルジメチノレシ口キシ) フエニル) 一 2 —ニ トロェタノ ールを得た。
(実施例 7 )
( R ) — 1 — ( 3 , 4 ージ ( t _ブチルジメチルシロキシ) フエ二 ル) _ 2—二 ト ロエタノールの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0。Cで、 3 , 4 ージ ( t —プチ/レジメチルシ 口キシ) ベンズァノレデヒ ド l O O m g ( 0 . 2 6 m m o 1 ) を T H F 1
0 m 1 に.溶解し、 希土類金属錯体溶液 B 1 を 0 . 3 l m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ ト ロメ タン 7 9 . 3 m g ( 1 . 3 0 mm o l ) を滴下 した。 反応時間 6 6時間で、 8 9 %, 7 9 %e. e.の ( R) _ 1 — ( 3, 4 —ジ ( t —プチルジメチルシ口キシ) フエ二ノレ) 一 2—二 トロエタノ
—ルを得た。
(実施例 8 )
( R ) 一 1 一 ( 3, 4 ージ ( t —ブチルジメチルシロキシ) フエ二 ル) 一 2—ニ トロエタノーノレの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0 °Cで、 3, 4 ージ ( t 一プチルジメチルシ 口キシ) ベンズァノレデヒ ド l O O m g ( 0 . 2 6 mm o l ) を T H F 1 0 m 1 に溶解し、 希土類金属錯体溶液 E 1 を 0 . 3 l m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ ト ロメ タン 7 9 . 3 m g ( 1 . 3 0 mm o l ) を滴下 した。 反応時間 6 6時間で、 8 6 %, 8 4 %e. e.の ( R) — 1 — ( 3, 4—ジ ( t —ブチルジメチノレシ口キシ) フエ -ル) 一 2—ニ トロェタノ ールを得た。
(実施例 9 )
( R ) — 1 — ( 3, 4 ージ ( t 一ブチルジメチルシロキシ) フエ二 ル) 一 2 —ニ ト ロエタノールの合成
アルゴン雰囲気下、 _ 4 0 °Cで、 3, 4 ージ ( t 一プチルジメチルシ 口キシ) ベンズアルデヒ ド 1 0 2 m g ( 0 . 2 7 mm o l ) を T H F 1 0 m 1 に溶解し、 希土類金属錯体溶液 C 1 を 0 . 3 O m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ トロメ タン 8 2 . 4 m g ( 1 . 3 5 mm o l ) を滴下 した。 反応時間 6 6時間で、 7 2 %, 6 8 % e. e.の ( R ) — 1 — ( 3, 4—ジ ( t 一ブチルジメチルシロキシ) フエニル) _ 2 _ニ トロェタノ ールを得た。
(実施例 1 0 )
( S ) — 1 — ( 3, 4ージ ( t 一ブチルジメ チルシロキシ) フエ二 ノレ) 一 2—二 ト ロエタ ノーノレの合成
窒素雰囲気下、 一 3 0 °Cで、 希土類金属錯体溶液 F 1 ( 1 0 m l ) と ニ トロメ タ ン 0. 8 0 g ( 1 3. O mm o l ) を 3 0分間攪拌混合した,
3, 4 —ジ ( t 一ブチルジメチルシロキシ) ベンズァノレデヒ ド 1 . 0 0 g ( 2. 6 mm o 1 ) を T H F 2 0 m 1 に溶解した溶液を滴下した。 反 応時間 2 4時間で、 8 5 %, 9 3 % e. e.の ( S ) — 1 一 ( 3 , 4—ジ
( t ーブチノレジメチノレシ口 キシ) フエ -ノレ) 一 2—ニ ト ロエタ ノールを 得た。
(実施例 1 1 )
( R ) ― α—二 ト ロ メ チノレー ピぺロニノレアノレコーノレの合成
アルゴン雰囲気下、 _ 4 0 °Cで、 希土類金属錯体溶液 A 1 を使用して ピぺロナールから反応時間 5 0時間で光学純度 7 3 %e. e.の (R) — ひ —二 ト ロ メ チノレー ピぺロ ニノレア/レコーノレを得た。
'H- NMR (C D C 1 3) : 6 6. 9 0〜 6. 8 2 (m, 3 H) , 5. 9 9 ( s , 2 H) , 5. 4 1 〜 5. 3 5 (m, 1 H) , 4. 6 2〜 4.
4 3 (m, 2 H) , 2. 7 0 ( b r , 1 H)
(実施例 1 2 )
光学活性 1 _ ( 3, 5 —ジ ( t —ブチルジメチルシロキシ) フエ二 ル) 一 2—二 ト ロエタ ノールの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0 °Cで、 3, 5 —ジ ( t ーブチルジメチルシ 口キシ) ベンズアルデヒ ド l O O m g ( 0. 2 6 m m o 1 ) を T H F 1 0 m 1 に溶解し、 希土類金属錯体溶液 A 1 を 0. 3 O m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ ト ロメ タン 1 5 9 m g ( 2. 6 mm o l ) を滴下した c 反応時間 1 4 0時間で、 9 3 %, 6 2 %e. e.の光学活性 1 — ( 3, 5 — ジ ( t —ブチルジメ チノレシ口キシ) フエ -ル) 一 2 _ - ト ロエタ ノール
を得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3) : 8 6. 8 6 6. 8 3 ( m , 3 H) , 5. 3 4 (m, 1 H) , 4. 5 7 ( d d, J 1 3. 3 , 9. 4 H z , 1 H) , 4. 4 6 ( d d J = 1 3. 3, 3. 1 H z , 1 H) , 2. 6 4
( d, J = 3. 5 H z 1 H) , 0. 9 9 ( s , 9 H ) , 0. 9 8 ( s , 9 H) , 0. 2 0 ( s 1 2 H)
(実施例 1 3 )
光学活性 1 _ ( 3, 5 —ジベン シフエ二ノレ) _ 2—二 ト ロェ タノールの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0。Cで、 3, 5—ジベンジルォキシベンズァ ルデヒ ド l O O m g ( 0. 3 0 m m o 1 ) を T H F l O m l に溶解し、 希土類金属錯体溶液 A 1 を 0. 3 5 m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 二 トロメ タン 1 8 3 m g ( 3. O mm o l ) を滴下した。 反応時間 7 1時 間で、 8 4 %, 6 8。/oe. e.の光学活性 1 — ( 3, 5 —ジペンジノレオキシ フエ二ノレ) 一 2—二 ト ロエタノーノレを得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3) : δ 7. 4 5〜 7. 3 0 ( m , 1 0 H ) , 6. 6 5〜 6. 5 8 (m, 3 H) , 5. 4 2〜 5. 3 6 ( m , 1 H) , 5. 0 4 ( s , 4 H ) , 4. 6 2〜 4. 4 5 (m, 2 H) , 2. 7 4 ( d , 1 H)
(実施例 1 4 )
光学活性 1 — ( 3, 5 —ジベンジルォキシフエニル) 一 2—二 トロェ タノールの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0。Cで、 3, 5—ジベンジルォキシベンズァ ルデヒ ド l O O m g ( 0. 3 mm o 1 ) を T H F l O m l に溶解し、 希 土類金属錯体溶液 A 1 を 0. 3 2 m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ ト ロメタン 1 8 3 m g ( 2 9. 9 mm o 1 ) を滴下した。 反応時間 8 8
時間で、 1 0 0 %, 8 8 %e. e.の光学活性 1 — ( 3, 5 —ジベンゾィル キシフエニル) 一 2 _ニ ト ロエタノールを得た。
'H - NMR (C D C l s) : δ 7 4 5〜 7. 3 0 (m, 1 0 H) , 6 6 5〜 6. 5 8 ( m , 3 H ) , 5 4 2〜 5. 3 6 (m, 1 H) , 5. 0 4 ( s , 4 H ) , 4. 6 2〜 4 4 5 (m, 2 H ) , 2. 7 4 ( d, 1 Η)
(実施例 1 5 )
光学活性 1 一 ( 3, 5 —ジァセ トキシフエニル) _ 2—二 トロエタノ ールの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0。Cで、 3, 5 —ジァセ トキシベンズァルデ ヒ ド 1 0 2 m g ( 0. 4 3 mm o l ) を T H F l O m l に溶解し、 希土 類金属錯体溶液 A 1 を 0. 4 5 m l 混合した。 3 0分間攪拌後、 ニ トロ メタン 2 6 2 m g ( 4. 3 mm o 1 ) を滴下した。 反応時間 4 4時間 で、 8 9 %, 8 6 %e. e.の光学活性 1 一 ( 3, 5 —ジァセ トキシフエ二 ル) 一 2—ニ トロエタノールを得た。
' H- NMR (C D C l s) : δ 7. 0 7 ( d, 2 H ) , 6. 9 1 ( t , 1 Η) , 5. 4 8〜 5. 4 1 (m, 1 Η) , 4. 6 1 〜 4. 4 8 (m, 2 Η) , 3. 0 3 ( d , 1 Η) , 2. 2 9 ( s , 6 Η )
(実施例 1 6 )
光学活性 1 一 ( 4— t 一プチルジメチルシロキシ _ 3 _ t —ブチルジ メチルシロキシメチノレフエニル) _ 2— - ト ロエタノーノレの合成
— 4 0 °Cで希土類金属錯体溶液 A 1 ( 0. 1 0 m l ) と - トロメ タン 6 6 m g ( 1 . 0 7 mm o 1 ) を 3 0分間攪拌後、 4 — t —ブチルジメ チルシ口キシー 3 — t —ブチルジメチルシロキシメチルベンズアルデヒ ド 4 1 m g ( 0. l l mm o l ) TH F溶液 0. 3 9 m l を滴下した。 反応時間 6 9時間で、 3 5 %, 3 7 % e. e.の光学活性 1 _ ( 4— t —ブ
チルジメチノレシ口キシー 3 — t ーブチノレジメチノレシロキシメチノレフエ二 ル) 一 2—二 トロエタノールを得た。
J H - NM R ( C D C 1 3) : 6 7 . 4 7 ( d , j = 2 . Ο Η ζ , 1 H) 7 . 1 6 ( d d , J = 8 . 5 , 2 . 0 H z , 1 H) , 6 . 7 6 ( d , J = 8 . 5 H z , 1 H) , 5 . 4 1 ( d d d , J = 9 . 5 , 3 . 5 , 3 . 0 H z , 1 H ) , 4 . 7 4 ( s , 2 H) , 4 . 6 1 ( d d , J = 1 3 . 5 , 9 . 0 H z , 1 H) , 4 . 4 8 ( d d , J = 1 3 . 5 , 3 . 0 H z 1 H) , 2 . 6 5 ( d , J = 3 . 5 H z , 1 H) , 1 0 0 ( s , 9 H ) , 0 . 9 6 ( s , 9 H) , 0 . 2 2 ( s , 6 H ) 0 . 1 1 ( s ,
6 H )
(実施例 1 7 )
光学活性 2 , 2—ジメチル ニ トロメチノレ一 1 , 3 —ベンゾジォ キサン一 6 —メ タノールの合成
アルゴン雰囲気下、 一 4 0。Cで、 2 , 2—ジメチル 3 —ベンゾ ジォキサン一 6 —ァセ トァノレデヒ ド l O O m g ( 0 . 5 2 m m o l ) を T H F 1 . 9 m 1 に溶解し、 希土類金属錯体溶液 A 1 を混合する。 3 0 分間攪拌後、 ニ トロメ タン 3 1 8 m g ( 5 . 2 m m o 1 ) を滴下した, 反応時間 6 1 時間で、 8 6 %, 8 7 %e. e.の光学活性 2 , 2—ジメチル — ct —ニ トロメチル一 1 , 3 _ベンゾジォキサン一 6 —メ タノールを得 た。
(実施例 1 8 )
光学活性 1 ― ( 4 一 t 一ブチルジメチルシロキシ— 3 - t ーブチルジ メチルシロキシメチルフエニル) - 2 —二 トロエタノールの合成
一 4 0 °Cで希土類金属錯体溶液 B 1 とニ トロメ タン 6 5 m g ( 1 . 0
7 m m o 1 ) を 3 0分間攪拌後、 4 _ t —プチルジメチルシ口キシー 3 — t —プチルジメチルシロキシメチルベンズアルデヒ ド 4 2 g ( 0 . 1
1 m m ο 1 ) T H F溶液 0. 4 0 m 1 を滴下した。 反応時間 6 7時間で
3 0 %, 3 0 % e. e.の光学活性 1 一 ( 4 — t —ブチノレジメチノレシロキシ ― 3 一 t —ブチノレジメチルシロキシメチノレフエ二ノレ) 一 2—二 トロエタ ノールを得た。
(実施例 1 9 )
光学活性 1 — ( 4 —ベンゾィルォキシ一 3 _ベンゾィルォキシメチル フエ二ノレ) 一 2—二 トロエタノー 7レの合成
一 4 0 °Cで希土類金属錯体溶液 A 1 と二 トロメ タン 1 4 9 m g ( 2.
4 4 m m o 1 ) を 3 0分間攪拌後、 4 一ベンゾィルォキシ一 3 —べンゾ ィルォキシメチルベンズアルデヒ ド 8 8 m g ( 0. 2 4 m m o 1 ) T H F溶液 0. 8 9 m 1 を滴下した。 反応時間 6 9時間で、 8 6 %, 6 4 % e. e.の光学活性 1 一 ( 4一べンゾイ ノレオキシ一 3 —ベンゾイ ノレオキシメ チルフエニル) 一 2—ニ トロエタノールを得た。
(実施例 2 0 )
光学活性 1 — ( 4 —ベンゾィルォキシフエニル) 一 2—二 トロエタノ —ルの合成
窒素雰囲気下、 一 3 0 °Cで、 4—ベンゾィルォキシベンズアルデヒ ド から、 希土類金属錯体溶液 F 1 を使用して、 反応時間 2 4時間で 5 0 % e. e.の光学活性 1 _ ( 4 一ベンゾィルォキシフエニル) 一 2 _ニ トロェ タノールを得た。
(実施例 2 1 )
光学活性 1 — ( 4 一ベンゾィルォキシフエ -ル) 一 2—ニ トロプロノ、。 ノールの合成
窒素雰囲気下、 _ 3 0 °Cで、 4一ベンゾィルォキシベンズアルデヒ ド と - トロェタンより、 希土類金属錯体溶液 F 1 を使用して、 反応時間 2 4時間 トレォ体/エリ トロ体 = 1 . 8 / 1 . 0で、 ( S, S ) — 1 —
( 4 —ベンゾィ /レオキシフエ二ノレ) — 2 — ニ ト ロプロノヽ。ノ 一ノレ ( 3 0 % e. e. ) を得た。
(実施例 2 2 )
( R ) 一 (―) 一 1 一 ( 3 , 4 —ジ ( t _ブチルジメ チルシロ キシ) フエニル) 一 2 —ア ミ ノエタ ノールの合成
実施例 1 で得られた光学活性 1 — ( 3 , 4 —ジ ( t 一プチルジメ チル シロキシ) フエ -ノレ) _ 2 —二 ト ロエタ ノ一ノレ 1 0 O m g をメ タ ノーノレ 1 0 m l に溶解し、 1 0 % P d / C 1 0 m gをカ卩え、 2 0 °C、 水素圧 0 1 M P a の条件で 2 0時問反応させることによ り、 目的化合物を 8 9 . 3 m g (収率 9 6 %、 9 4 %e. e. ) 得た。
I R ( n e a t ) c m" 1 : 3 8 5 9 , 2 9 2 8
1 H - NM R ( C D C 1 3) : δ 6 . 8 5 〜 6 . 7 6 (m, 3 H) 4 . 5 4 ( d d , J = 8 . 0 , 4 . 0 H z , 1 H ) , 2 . 9 7 ( d d J = 1 2 . 0 , 4 . 0 H z , 1 H) , 2 . 8 1 ( d d , J = 1 2 . 0 8 . 0 H z , 1 H) , 0 . 9 8 ( s , 1 8 H ) , 0 . 1 9 ( s , 2 H) 1 3 C - NM R ( C D C l s, 9 7 . 9 MH z ) : 1 4 6 . 7 4 6 . 3 1 3 5 . 5 , 1 2 0 . 8 , 1 1 8 . 8 , 7 3 . 7 , 4 9 . 2 5 . 9 , 1 8 . 4 , - 4 . 1
[ a ] §5 = - 2 1 . 9 ( c 1 . 1 5 , C H C 1 3)
(実施例 2 3 )
( S ) — 1 一 ( 3 , 4 —ジ ( t _プチルジメ チルシ口 キ、: フエ二 ル) 一 2—アミ ノエタ ノールの合成
実施例 1 0で得られた ( S ) — 1 — ( 3 , 4 —ジ ( t —プチルジメチ ルシロキシ) フエ二ノレ) 一 2 —ニ ト ロエタ ノーノレ 9 8 m g をメ タ ノール 1 0 m l に溶解し、 1 0 % P d / C 1 0 m gを加え、 2 0 °C、 水素圧 0 3 M P aの条件で 5時間反応させることによ り、 目的化合物を 8 5 m g
得た。
[ α ] Γ = + 2 1 . 5 ( c 1 . 1 0 , C H C 1 3)
(実施例 2 4 )
光学活性 1 — ( 3 , 5 —ジベンゾィルォキシフエ -ル) 一 2—ァミ ノ エタノールの合成
実施例 1 4 で得られた光学活性 1 _ ( 3 , 5—ジベンゾィルォキシフ ェ -ル) 一 2 _ニ トロエタノールから、 1 0 % P d Z Cを使用して収率 1 2 %、 1 2 % e. e.で目的物を得た。
[ ] 2 D = - 2 . 3 ( c 0 . 3 2 , E t O H)
(実施例 2 5 )
光学活性 1 — ( 4 — t —プチルジメチルシ口キシー 3 — t ーブチルジ メチルシロキシメチノレフエニル) 一 2 _アミ ノエタノ一ノレの合成
実施例 1 8で得られた光学活性 1 _ ( 4 一 t 一プチルジメチルシ口キ シー 3 — t —プチノレジメチノレシロキシメチノレフエ -ノレ) 一 2 —二 ト ロェ タノ一ルから、 1 0 % P d Z Cを使用して目的物を得た。
[ ] D 5 = - 2 . 9 ( c 0 . 3 5 , E t O H)
(実施例 2 6 )
光学活性 α—ァミ ノメチル _ 2 , 2—ジメチル一 1 , 3 —ベンゾジォ キサン一 6 —メ タノールの合成
実施例 1 7で得られた光学活性 2 , 2—ジメチル一 ひ 一二 ト ロメチル — 1 , 3 —べンゾジォキサン一 6 _メタノールから、 1 0 % P d / Cを 使用して目的物を得た。
[ ] §5 = - 2 . 2 ( c 0 . 2 5 , E t O H)
(実施例 2 7 )
( R ) 一アルブタ ミ ンの合成
実施例 2 2で合成した (一) — 1 — ( 3 , 4ージ ( t 一ブチルジメチ
ルシロ キシ) フエニル) 一 2—ア ミ ノエタ ノール 8 9. 3 m g と 4 一
( 4 —メ トキシメ トキシフエニル) ブタン酸 5 0. 0 m g、 ジェチルホ スホ リルシア - ド、 ト リ ェチルァ ミ ンを N, N—ジメチルフオルムア ミ ドに 0 °Cで溶解し、 室温で反応させ、 アミ ド化合物を 1 0 8. 6 m g
(収率 8 2 %) 得た。 得られたアミ ド化合物をエーテル溶媒中で還流温 度で、 リチウムアルミニウムハライ ドで還元してアミ ンを定量的に得ら れた。 そのァミ ンの水酸基保護基をメ タノール— T H F溶媒中、 室温下. 塩酸を使用 して脱保護を行い、 目的の (R) —アルブタ ミ ンを 5 5. 6 m g を得た。
[ α ] S5 = - 1 7 ( c 1 . 1 5, E t O H)
(実施例 2 8 )
( R ) 一サルメ テロ一ノレの合成
実施例 2 6で合成した光学活性 2, 2—ジメチルー α—アミ ノメチル - 1 , 3 —ベンゾジォキサン一 6—メタノーノレと 6 — ( 1 —フエ二ノレ一 ブトキシ) へキサアルデヒ ドから還元化ァミ ノ化してアミ ンを得、 その ァミ ン化合物の水酸基保護基を塩酸を使用して脱保護を行い、 目的の
( R) 一サルメテロールを得た。 そのヒ ドロキシナフ トェ酸塩を作り、 せん光度を測定した。
[ ] D 5 = - 3. 1 ( c 0. 3 0 , M e Ο Η) 産業上の利用可能性
以上説明したよ うに、 本発明によれば、 特定の希土類錯体群を使用 し、 医薬中間体と して有用な光学活性 1 一置換フエ二ルー 2—二 ト ロアルコ ール誘導体、 光学活性 1 —置換フヱニルー 2—ァミ ノ アルコール誘導体、 並びにこれら化合物を得る製造方法を提供することができる。
即ち、 本発明によれば、 (R) —アルブタ ミ ン等のよ うな医薬原料に
なる光学活性 1 一置換フエニル— 2—二 トロアルコール誘導体を合成す ると と もにその製造方法を確立した。
また同様に、 医薬品の有効な中間体になる光学活性な 1 一置換フエ二 ルー 2 —ア ミ ノアルコール誘導体を光学活性 1 一置換フエ二ルー 2 —二 ト口アルコール誘導体から製造する方法を確立する と と もに、 光学活性 1 一置換フエ二ルー 2—アミ ノエタノール誘導体から医薬品 (R ) —ァ ルブタ ミ ン及びサルメテロールを製造する方法を確立した。