WO1998008514A1

WO1998008514A1 - Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire

Info

Publication number: WO1998008514A1
Application number: PCT/JP1997/002992
Authority: WO
Inventors: Norifumi Nakamura; Mamoru Koyama; Mizuo Miyazaki
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.; Asahi Glass Co., Ltd.
Priority date: 1996-08-30
Filing date: 1997-08-27
Publication date: 1998-03-05
Also published as: US6060480A; CA2264101A1; KR20000035869A; EP0920866A1; CN1235546A; EP0920866A4

Description

明細書

筋組織変性予防 ·治療剤

技術分野

本発明は、特定のキノリン化合物を有効成分として含有する筋組織変性予防 · 治療剤に関する。

背景技術

近年、筋組織の変性に伴う疾患、例えば心筋症、筋ジストロフィー、肺線維症等の患者が増大し、その予防や治療について重大な関心がはらわれている。

心筋症は特発性の心筋疾患であり、拡張型（うつ血型）心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症などに分類される。拡張型心筋症では心室拡張や収縮機能の低下を特徵とし、左室又は両心室の心筋の変性、萎縮や間質の線維化がみられ、うつ血性心不全の症状を呈し、予後は重篤である。肥大型心筋症では心室中隔を主とする心室の不均等な肥大、心筋細胞の不規則な配列（錯綜配列）がみられ、その予後は無症状のものから心不全、急死など様々である。拘束型心筋症は、心内膜、あるいは心内膜下の線維性肥厚による拡張障害を主病変とするもので、きわめて難治性である。

心筋症に対する治療は、拡張型心筋症では対症的治療として血管拡張薬（ブラゾシン、ヒドララジン等）、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（カプトプリル等 ) などの投与が行われている。根治的治療としては心臓移植が有効であるが、わが国では施術が困難である。肥大型心筋症に対しては; s遮断薬（プロブラノロ一ル等）、 C a拮抗薬（ベラパミル、ジルチアゼム等）が用いられている。

しかしながら、わが国で行われている上記の治療法はいずれも心筋症の各症状に対する対症的な治療であり、心筋の変性自体を改善することによる根治的治療ではない。すなわち、従来の治療法では病状の進行を積極的に抑制することはできず、従って心筋症患者に伴う心不全、急死等の危険性を減ずることは困難である o

また筋ジストロフィーや肺線維症に対しては未だ有効な薬剤が存在していないのが現状である。

一方、近年、高血圧治療等に有用であるアンジォテンシン I I拮抗剤が注目されている。アンジォテンシン I I拮抗剤は、強い血管収縮作用を有するとともに副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を促して血圧の上昇をもたらすアンジォテンシン I Iが細胞膜上の受容体を介して機能するのを当該受容体において拮抗する作用を有する薬剤である。

Nakamuraらによる報告（Am. J. Physiol. Dec. 1994, 267, H2297-2304) では、代表的なアンジォテンシン I I拮抗剤である T C V— 1 1 6の心筋症ハムスタ一に対する作用が検討されているが、当該薬剤は高用量の投与であるにもかかわらず、その作用は心機能に対する改善を示すにとどまり、根本的な組織学的改善作用までは有していないことが明らかにされている。

上記の諸事情から、筋組織の壊死、線維化、石灰化等の変性を抑制および改善する作用を有し、この作用によって心筋症、筋ジストロフィー、肺線維症等を予防し、また根治的に治療しうる薬剤の開発が待ち望まれている。

従って本発明の目的は、筋組織の壊死、線維化、石灰化等を抑制 ·改善しうる筋組織変性予防 ·治療剤を提供することである。

発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決すベく種々研究を重ねて心筋症等の治療法を検討した結果、アンジォテンシン I I拮抗剤として高血圧治療等に有用であることが知られている特定のキノリン化合物またはその医薬上許容される塩が、筋組織の壊死、線維化、石灰化等の変性を抑制や改善する優れた作用を有することを初めて見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、

( 1 ) 一般式（ I ) ：

〔一般式（I) 中、 R' 〜R⁸ は下記のものを示す。

R¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。

R² 、 R³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、 C_ra F_2m+i—、一 (CH₂ ) n R⁹ 、または - (CH₂ ) P COR' °o

R⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または C_m

F 2m+ 1 "~ o

R⁵ ：水素原子、ハロゲン原子、一 COOH、 -COOR"s -CONH2 、または一 CN。

R⁶ ：ー COOH、一 C〇OR¹²、一 CONH₂ 、一 CN、 -NH S 0₂ CF₃ または C結合テトラゾリル基。

R⁷ 、 R^e ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子

、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または Cm F _{2 m+} i - ₀

X、 Y：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、 CHまたは窒素原子。ただし、上記の R⁹ 〜R'²、および m、 n、 pは下記のものを示す。

R⁹ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。

R^1Q :水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。 R^l'、 R¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基。

mは 1〜6の整数。 nは 1〜4の整数。 pは 0〜 4の整数。〕

で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する筋組織変性予防または治療剤、

(2) 一般式（ I ) で表されるキノリン化合物が N— {2 - {6— [ (2—ェチル一5, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ [ 4， 5—b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一2—ィル } フヱニル} トリフルォロメタンスルホンアミドである（1) に記載の筋組織変性予防または治療剤、

(3) 心筋症予防および治療剤、筋ジストロフィー予防および治療剤ならびに肺線維症予防および治療剤からなる群から選ばれる少なくとも 1つである（1) または（2) に記載の筋組織変性予防または治療剤、

(4) 一般式（ I ) で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する筋組織変性の予防または治療用医薬組成物、 ~~

(5) 一般式（ I ) で表されるキノリン化合物が N— {2 - {&- [ (2—ェチルー 5， 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル } フヱニル} トリフルォロメタンスルホンアミドである（4) に記載の筋組織変性の予防または治療用医薬組成物、

(6) 筋組織変性が心筋症、筋ジストロフィーおよび肺線維症からなる群から選ばれる少なくとも 1つである（4) または（5) に記載の筋組織変性の予防または治療用医薬組成物、

(7) 有効量の一般式（I) で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することからなる筋組織変性の予防または治療方法、

(8) —般式（ I ) で表されるキノリン化合物が N— {2 - {6— [ (2—ェチル一 5， 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル } フヱニル} トリフルォロメタンスルホンアミドである（7) に記載の筋組織変性の予防または治療方法、

(9) 筋組織変性が心筋症、筋ジストロフィーおよび肺線維症からなる群から選ばれる少なくとも 1つである（7) または（8) に記載の筋組織変性の予防または治療方法、

(1 0) 筋組織変性の予防または治療用薬剤の製造のための一般式（ I ) で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩の使用、

( 1 1 ) 一般式（ I ) で表されるキノリン化合物が N— {2 - (6— [ (2—ェチル一 5, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [4 , 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル } フヱニル} トリフルォロメタンスルホンアミドである（ 1 0) に記載の使用、

(1 2) 筋組織変性が心筋症、筋ジストロフィーおよび肺線維症からなる群から選ばれる少なくとも 1つである（1 0) または（ 1 1) に記載の使用、

(1 3) (4) 〜（6) のいずれかに記載の筋組織変性の予防または治療用医薬組成物、および当該医薬組成物を筋組織変性の予防または治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ、

に関する。

本発明に用いられる一般式（ I) で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩は、アンジォテンシン I I拮抗剤として高血圧治療等に有用であり、また、低毒性、便れた吸収性、安定性、及び持続性等の特性を有することが知られている化合物である（特開平 6— 8 0 6 6 4号公報）。

—般式（ I ) で表されるキノリン化合物の医薬上許容される塩としては、このキノリン化合物と無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩がある。このような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸塩、卜リフルォロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩などがある。

また、一般式（ I ) で表されるキノリン化合物の医薬上許容される塩としては、このキノリン化合物と塩基とから形成される塩がある。このような塩としては、例えば、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）、アンモニゥムおよび置換アンモニゥム（例えばジメチルアンモニゥム、トリェチルアンモニゥム）などから形成される塩がめる。

本発明の以上の説明および以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子 1〜6個を意味する。「低級アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、その適当な例としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t 一ブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げられる。「ハロ低級アルキル基」は、ハロゲンで置換された低級アルキル基であり、その適当な例としては、クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、ブロモメチル基、 2—ブロモェチル基、 1， 2—ジクロ口ェチル基、 1， 2—ジブロモェチル基、 3— トリフルォロメチルプロピル基などが挙げられる。「低級シクロアルキル基」は、環を構成する炭素原子の数が 3〜 6のシクロアルキル基をいい、その適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。

また、「アルケニル基」としては、低級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数 2 ~ 4の直鎖状あるいは分岐状のアルケニル基であり、その適当な例としては、ビニル基、ァリル基、 1—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1 一ブテニル基などが挙げられる。「アルコキシル基」としては、低級アルコキシル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数 1〜 4の直鎖状あるいは分岐状のアルコキシル基であり、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。「アルコキシ低級アルキル基」としては、そのアルコキシル基部分が低級アルコキシル基であるものが好ましく、その適当な例としては、メトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基、 2—エトキシェチル基などが挙げられる。「アルキルチオ基」としては、低級アルキルチオ基が好ましく、その適当な例としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、プチルチオ基などが挙げられる。

さらに、本発明の以上の説明および以下の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ァリール基」とは、 1価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフニル基やその誘導体であり、例えば、フユニル基、トリル基、 p—ハロフヱニル基（例えば、 p—クロロフヱニル基、 p—ブロモフエニル基など）、アルコキシフヱニル基（例えば、メトキシフヱニル基、エトキシフエ二ル基など）、ジアルキルアミノフユ二ル基（例えば、ジメチルアミノフヱニル基、ジェチルアミノフヱニル基など）などが挙げられる。また、「アルアルキル基」とは、ァリール基置換アルキル基をいい、置換基としてのァリール基としては上記のものが挙げられ、また、アルキル基の炭素数は 1〜4が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フヱネチル基などが挙げられる。

一般式（I) で表されるキノリン化合物の中でも好ましいのは、 R¹ が低級ァルキル基またはアルケニル基、 R² と R³ が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、 — （CH₂ ) „ R⁹ 、または一（CH₂ ) P COR¹⁰ (ここにおいて、 R⁹ はヒドロキシル基またはアルコキシル基、 R¹"は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、 nは 1〜4の整数、 pは 0〜4の整数である）、 R⁴ が水素原子、 R⁵ が水素原子、 — COOH、または一 COOR'' (R'¹は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基である）、 R⁶ が— COOH、 -COOR¹² (R' 2は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基である）、 — NHS0₂ CF 、または C結合テトラゾリル基、 R⁷ と R⁸ は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、またはァルコキシル基、 Xが窒素原子、 Yが CHである化合物である。

一般式（I) で表されるキノリン化合物の中でさらに好ましいのは、 R¹ が低級アルキル基、 R² と R³ が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、一（CH₂ ) _n R⁹ 、または一（CH₂ ) COR¹⁰ (ここにおいて、 R⁹ はヒドロキシル基、 R'。は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、 nは 1、 pは 0〜1である）、 R* が水素原子、 R⁵ が水素原子、または塩素原子、 R⁶ が— COOH、 -COOR¹² (ここにおいて R ¹²は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基）、一 NHS0₂ C F₃ 、または C結合テトラゾリル基、 R⁷ と R⁸ は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基、 Xが窒素原子、 Yが CHである化合物である。

筋組織の変性の予防および治療効果の点で最も好ましいキノリン化合物は、次式（I I) で表される化合物すなわち、 N— {2 - {6— [ (2—ェチルー 5， 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリンー 2—ィル } フヱニル} トリフルォロメタンスルホンアミドおよびその医薬上許容される塩である。

本発明で用いられる一般式（ I ) で表されるキノリン化合物は公知の化合物であり、自体既知の方法、例えば特開平 6— 8 0 6 6 4号公報に記載の方法により製造することができる。

本発明の筋組織変性予防 ·治療剤は、一般式（ I ) で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、ヒト、サル、ィヌ、ネコ、ゥマ、ゥシ等の哺乳動物の筋組織の壊死、線維化、石灰化等の変性に対して著明な抑制 ·改善効果を示す。加えて化合物（ I ) は毒性が低く、さらに優れた吸収性、安定性、及び持続性等の特性を持っため、具体的には心筋症、筋ジストロフィー、肺線予防及び治療に有利に用いることができる。

本発明の筋組織変性予防 ·治療剤を治療または予防のために投与する場合には、一般式（ I ) で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、医薬上許容される担体等を用いて、錠剤、顆粒、カプセル剤、散剤等の固型状、あるいは液剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、レモナ一デ剤等の液状の態様で、経口投与、非経口投与、あるいは外用に適した剤型に製剤化し、医薬製剤として用いる。必要ならば、上記製剤に捕助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、例えば乳糖、クェン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシゥム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、落花生油、ォリーブ油、カカオ油、エチレングリコール等を配合してもよい。上記製剤中には、一般式（ I ) で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩の有効量が配合される。その容量は、投与ルート、病気の種類、患者の症状、体重あるいは年齢等によって異なるが、一般には、 1日当たり 0. 0 1 mgないし約 5 0 Omgまたはそれ以上の量を患者 1人当たりに投与すればよい 0 平均 1回量は、約 0. 0 5mg、 0. 1 mg. 0. 2 5 mg. 0. 5 mg、 1 mg、 2 0 mg、 5 0 mg、 1 0 0mg、 2 0 0 m gまたは 3 0 0 m gとして、筋組織変性の予防 ·治療に用いればよい。

図面の簡単な説明

図 1は、コントロールハムスター、プラセボ薬を投与した心筋症ハムスターおよび化合物 Aを投与した心筋症ハムスターについての心筋の総面積、組織の障害面積及び石灰化面積を示す図である。各値は平均土標準誤差（η= 5— 6) である。 ** : Ρ< 0. 0 1 (コントロール群に対する t検定）、 + ： Ρ < 0. 0 5， ++： P< 0. 0 1 (プラセボ薬投与群に対する t検定）。

実施例

以下、実施例および実験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

〔参考例〕 N— { 2 - {6 - [ (2—ェチル— 5, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル } フエ二ル）トリフルォロメタンスルホンアミドの製造

特開平 6— 8 0 6 6 4号公報に記載の方法により製造した 2— {6 - [ (2 - ェチルー 5 , 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [ 4， 5— b ] ピリジン一 3—ィル ) メチル] キノリン一 2—ィル } ァニリン（8. 7 3 g, 2 1. 4 mmo 1 ) 、トリェチルァミン（6. Om l , 4 2. 8 mmo 1 ) 、クロロホルム（8 7 m l ) を混合して撹拌し、氷浴で冷しながら、トリフルォロメタンスルホン酸無水物

(3. 6m l , 2 1. 4 mmo 1 ) のクロ口ホルム（ 3 6 m 1 ) 溶液を 5 0分間かけて滴下した。 1 0分間攪拌した後氷冷下、 2M酢酸（ 1 2 3 m l ) を滴下した。分液し、有機層をイオン交換水（ 1 2 3 m l ) で 2回、 2 %重曹水（1 2 3 m l ) で 1回、イオン交換水（1 2 3 m l ) で 1回洗浄して、粗製の N— {2 -

{6— [ (2—ェチル一 5, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル）フエ二ル} トリフルォロメタンスルホンアミドのクロ口ホルム溶液を得た。この溶液にエタノール 6 0 m 1を加えて浴温 9 0〜 1 1 5 °Cに加熱し、 1 7 6 m lを留去した。 0°Cでー晚静置し、析出した結晶を濾取した。エタノール（1 O m l ) で 3回洗浄した後、減圧下に乾燥した。得られた結晶 8. 4 8 gのうち 8. 3 6 gをとり、酢酸ェチル（4 2 5 m 1 ) 、エタノール（ 1 7 5 m 1 ) を加えて加熱し、 3 2 5 m lを留去した。室温に静置し、析出した結晶を濾取した。エタノール（1 0 m〗）で 3回洗浄した後、減圧下に乾燥して結晶を 6. 3 6 g得た。この再結晶操作をもう一度行い、 N- {2 - {6 - [ (2—ェチルー 5， 7一ジメチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル）フエ二ル} トリフルォロメタンスルホンアミドの黄色結晶 5. 5 2 gを得た。融点 2 5 2. 0 °C。

Ή-NMR ( 4 0 0 MH z, CDC 1₃ ) δ (p pm) : 8. 2 2 (d ， J = 9. 2 H z, 1 H) ; 7. 9 9 - 8. 0 5 (m, 3 H) ； 7. 8 4 (d, J = 8. 0 H z， 1 H) ； 7. 6 9 (d d, J = 8. 6, 1. 4 H z, 1 H) ； 7. 4 8 (t， J = 7. 2 H z, 1 H) ； 7. 4 3 (s， 1 H) ； 7. 2 9 ( t ， J = 8. 0 H z, 1 H) ; 6. 9 4 (s， 1 H) ； 5. 6 7 (s， 2 H) ； 2 . 8 2 (q, J = 7. 6 H z， 2 H) ; 2. 6 7 (s, 3 H) ； 2. 6 0 (s, 3 H) ; 1. 3 4 ( t , J = 7. 6 H z, 3 H) .

^{I 9}F-NMR ( 4 0 0 MH z, CD C 1₃ ) δ (p pm) : - 7 7. 1 8

3

〔実験例〕

心筋症抑制作用試験

心筋症ハムスター（B i 0 1 4. 6 ：雄、 4週齢）を二群に分け、一群（6検体）に N— {2 - {6 - [ (2—ェチル— 5, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [ 4, 5 - b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル } フエ二ル} トリフルォロメタンスルホンアミド（以下、化合物 Aと略す）（SmgZk g) を、他群（5検体）にはプラセボ薬（3mgノ k g) を、 1日 1回、 9週間経口投与した。コントロールハムスターとして B i 0 F 1 B (雄、 4週齢）を上記と同 —の条件で 9週間飼育した（5検体）。 9週間後に以下の評価を行った。

1. 心臓の組織学的解析による評価

〔標本作製方法〕

動物を屠殺後、心臓を摘出し、 1 0 %中性緩衝ホルマリンで固定した。心臓を 5分割し、同一面を上にして各々のスライスをパラフィン包埋し、 1検体につき 4力所の心筋病理標本を作製した。

上記の標本を A z an染色〔日本病理学会編：病理技術マニュアル 3. 病理組織檫本作製技術（下）染色法. 46〜51, 医歯薬出版， 1981〕及び C a染色〔日本病理学会編：病理技術マニュアル 3. 病理組織標本作製技術（下）染色法. 143 〜147 , 医歯薬出版， 1981〕して、心筋の総面積、組織の障害面積及び石灰化面積を画像解析装置〔（株） N I RECO社製、 LUZEX-F] を用いて計測した。

〔評価方法 1〕

組織の障害面積及び石灰化面積について、化合物 A投与群及びプラセボ薬投与群それぞれの全標本（前者： 24檩本、後者： 20標本）の面積平均値で評価した。結果を表 1及び表 2に示す。

表 1 組織障害面積（mm² ) 化合物 A投与群（n = 24) 0. 58 ± 0. 1

プラセボ薬投与群（n = 20) 1. 22 ± 0. 2 p < 0. 0 1 表 2

組織石灰化面積（mm² ) 化合物 A投与群（n= 2 4) 0. 1 9 ± 0. 0 1

プラセボ薬投与群（n = 2 0) 0. 45 ± 0. 0 9

P < 0. 0 1

〔評価方法 2〕

各検体から得られる 4標本の面積の和を当該検体の面積とし、心筋面積、組織障害面積、組織石灰化面積について、化合物 A投与群、プラセボ薬投与群、コントロール群それぞれの全検体の面積平均値で評価した。結果を図 1に示す。〔結果〕

心筋症ハムスター（プラセボ薬投与群）の心臓は心筋の萎縮が顕著であり、心筋の壊死、線維化、石灰化が認められたが、化合物 A投与群では心筋の萎縮、障害部位の面積が有意に抑制された。化合物 Aの投与により、心筋症ハムスターの心臓の病理学的組織病変が著明に改善されることが明らかになった。

2. その他の評価

血清の生化学的解析を行ったところ、心筋症ハムスターでは血清 LDH、 GO T、 GPT、及び CP K値が著しく上昇したが、化合物 Αの投与によりこれらの上昇は顕著に抑制された。また化合物 Aの投与によっても体重、心重量及び血圧に有意な変化はなかった。

以下に製剤処方例を示す。

製剤処方例 1

錠剤

1 ) 化合物 A 1 0. 0 mg

2) 直打用微粒 No. 2 0 9 (富士化学社製） 4 6. 6 m g メタケイ酸アルミン酸ナトリウム 2 0 w t% トウモロコシ澱粉 3 0 w t % 乳糖 5 0 w t %

3) 結晶セルロース 2 4. 0 mg

4) カルボキシルメチルセルロース ·カルシウム 4. 0 m g

5 ) ステアリン酸マグネシウム 0. 4 m g 1 ) 、 3) 、および 4) はいずれも予め 1 0 0メッシュの篩に通す。この 1 )

、 3) 、 4) および 2) をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合末に 5) を添加して短時間（3 0秒間）混合し、混合末を打錠（杵： 6. 3mm0、 6. 0 mmR) して、 1錠 8. 5 mgの錠剤とした。

この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤（例えばポリビニルァセタ一ルジェチルァミノアセテート）や食用性着色剤でコ一ティングしてもよい。

製剤処方例 2

カプセル剤

1 ) 化合物 A 5 0 g

2 ) 乳糖 9 3 5 g

3 ) ステアリン酸マグネシウム 1 5 g 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体をハードゼラチンカブセルに 2 0 Omgずつ充塡した。

製剤処方例 3

注射剤

1 ) 化合物 A 5 mg

2 ) 庶糖 1 0 0 m g

3 ) 生理食塩水 1 0m l 上記の混合液をメンブランフィルタ一で濾過後、再度除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注し、窒素ガスを充塡した後、密封して静脈内注射剤とした。

産業上の利用可能性

本発明の筋組織変性予防 ·治療剤は、筋組織の壊死、線維化、石灰化等の組織病変に対して優れた改善作用を有し、また毒性が低いため、具体的には心筋症、筋ジストロフィー、肺線維症等の予防及び治療に有用である。本出願は日本で出願された平成 8年特許願第 2 3 0 9 3 6号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものとする。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

〔一般式（ I ) 中、 R' 〜R⁸ は下記のものを示す。

R ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。

R² 、 R³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子

、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基

、アルケニル基、アルコキシル基、 C_M F_2M+1—、 ― (C H₂ ) „ R⁹ 、または一 (CK J___P COR' °o

R⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または C_RA

F 2m+ l一。

R⁵ ：水素原子、ハロゲン原子、一 COOH、 -COOR", - C ONH₂ 、または一 CN。

R⁶ ：ー COOH、一 COOR¹²、一 CONH₂ 、一 CN、 -NHS0₂ CF₃ または C結合テトラゾリル基。

R⁷ 、 R⁸ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または C_M F_2M+1—。 X、 Y：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、 CHまたは窒素原子。

ただし、上記の R⁹ 〜R¹²、および m、 n、 pは下記のものを示す。

R^g ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。

R'。：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。 R^{l l}、 R¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基。

mは 1〜 6の整数。 nは 1〜 4の整数。 pは 0〜 4の整数。〕

で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する筋組織変性予防または治療剤。

2. 一般式（ I ) で表されるキノリン化合物が N— {2— （6— [ (2—ェチル — 5， 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル } フエ二ル} トリフルォロメタンスルホンアミドである請求の範囲第 1項記載の筋組織変性予防または治療剤。

3. 心筋症予防および治療剤、筋ジストロフィー予防および治療剤ならびに肺線維症予防および治療剤からなる群から選ばれる少なくとも 1つである請求の範囲第 1項または第 2項記載の筋組織変性予防または治療剤。

4. 一般式（I ) ：

〔一般式（I) 中、 R' 〜R⁸ は下記のものを示す。

R¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 R² 、 R³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、 C_m F_2m+1—、一 (CH₂ ) R⁹ 、または一 (CH₂ ) P COR^{l 0}o

F 2m+ 1 ^— o

R⁵ ：水素原子、ハロゲン原子、 — COOH、 — COOR^u、一 CONH₂ 、または一 CN。

R⁶ ：ー COOH、 — COOR¹²、一 CONH₂ 、一 CN、一 NHSO₂ CF₃ または C結合テトラゾリル基。

R⁷ 、 R⁸ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または C_m F_2m+1—。 X、 Y：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、 CHまたは窒素原子。ただし、上記の R⁹ 〜R¹²、および m、 n、 pは下記のものを示す。

R⁹ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。

水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。 R¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基。

mは 1〜 6の整数。 nは 1〜 4の整数。 pは 0〜 4の整数。〕

で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する筋組織変性の予防または治療用医薬組成物。

5. —般式（ I ) で表されるキノリン化合物が N— {2— {6 - [ (2—ェチル一 5, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [ 4， 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル } フヱニル} トリフルォロメタンスルホンアミドである請求の範囲第 4項記載の筋組織変性の予防または治療用医薬組成物。

6. 筋組織変性が心筋症、筋ジストロフィーおよび肺線維症からなる群から選ばれる少なくとも 1つである請求の範囲第 4項または第 5項記載の筋組織変性の予防または治療用医薬組成物。

7. 有効量の一般式（ I ) ：

〔一般式（ I ) 中、 R¹ 〜R⁸ は下記のものを示す。

R² 、 R³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、 C_ra F_2m+1―、一 (CH₂ ) _n R⁹ 、または - (CH₂ ) P COR^{1 0}o

R⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または Cm

I" 2 m+ 1^— o

R⁵ ：水素原子、ハロゲン原子、一 COOH、 -COOR". -CONH2 、または一 CN。

R⁶ ：ー COOH、一 COOR'²、 -CONH2 、一 CN、 -NHS O_z CF₃ または C結合テトラゾリル基。

R⁷ 、 R⁸ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子

、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または Cm F_2m+l―。

X、 Y：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、 CHまたは窒素原子。

R⁹ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。

R'° :水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。

R^{l l}、 R¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基。

mは 1〜 6の整数。 nは 1〜 4の整数。 pは 0〜 4の整数。〕

で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することからなる筋組織変性の予防または治療方法。

8. —般式（I ) で表されるキノリン化合物が N— {2 - {6 - [ (2―ェチル - 5 , 7—ジメチル一 3 Η—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル } フヱニル} トリフルォロメタンスルホンアミドである請求の範囲第 7項記載の筋組織変性の予防または治療方法。

9. 筋組織変性が心筋症、筋ジストロフィーおよび肺線維症からなる群から選ばれる少なくとも 1つである請求の範囲第 7項または第 8項記載の筋組織変性の予防または治療方法。

1 0. 筋組織変性の予防または治療用薬剤の製造のための一般式（I ) ：

〔一般式（I) 中、 R' 〜R⁸ は下記のものを示す。

R' ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 R² 、 R³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、 C_m F_2m+I―、一 (CH₂ ) _n R⁹ 、または一 (CH₂ ) P COR^{1 0}o

R⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または C„

F 2m 一 o

R⁵ ：水素原子、ハロゲン原子、 —COOH、 — COOR' 一 C〇NH₂ 、または一 CN。

R⁶ ： - COOH、一 COOR'²、 -CONHa 、一 CN、 -NHS0₂ CF₃ または C結合テトラゾリル基。

R⁷ 、 R⁸ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または C_m F_{2m + 1}—。 X、 Y：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、 CHまたは窒素原子。

ただし、上記の R⁹ 〜R'²、および m、 n、 pは下記のものを示す。

R⁹ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。

R'° :水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。 R'¹ R¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ァリール基、またはアルアルキル基。

mは 1〜6の整数。 nは 1〜4の整数。 pは 0〜 4の整数。〕

で表されるキノリン化合物またはその医薬上許容される塩の使用。

1 1. 一般式（ I ) で表されるキノリン化合物が N— {2— {6— [ (2—ェチルー 5, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 3—ィル）メチル] キノリン一 2—ィル）フエ二ル} トリフルォロメタンスルホンアミドである請求の範囲第 1 0項記載の使用。

1 2. 筋組織変性が心筋症、筋ジストロフィーおよび肺線維症からなる群から選ばれる少なくとも 1つである請求の範囲第 1 0項または第 1 1項記載の使用。

1 3. 請求の範囲第 4項〜第 6項のいずれかに記載の筋組織変性の予防または治療用医薬組成物、および当該医薬組成物を筋組織変性の予防または治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。