WO1997036899A1 - Neue oxazolidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

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WO1997036899A1
WO1997036899A1 PCT/EP1997/001542 EP9701542W WO9736899A1 WO 1997036899 A1 WO1997036899 A1 WO 1997036899A1 EP 9701542 W EP9701542 W EP 9701542W WO 9736899 A1 WO9736899 A1 WO 9736899A1
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hydrogen
carboxylic acid
oxo
octahydro
piperidine
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PCT/EP1997/001542
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Christos Tsaklakidis
Liesel Doerge
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • oxazolidine derivatives effectively inhibit the aggregation of blood platelets and can therefore be used for the treatment of diseases which are attributable to thromboembolic events, such as stroke.
  • diseases which are attributable to thromboembolic events such as stroke.
  • the present invention relates to compounds of the general formula I
  • M represents oxygen, sulfur or NR 00 ,
  • X represents hydrogen or NR 1 R 2 ,
  • W denotes nitrogen or NH or CH or CH 7 ,
  • Y represents nitrogen or CH
  • Z is nitrogen, CH or C-OH
  • A denotes an optionally substituted alkylene chain - (CH 2 ) p -
  • n 1-3 means
  • R 1 , R 2 independently of one another are hydrogen, lower alkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl, acyl or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic ring, or together with the nitrogen to which they are attached are an optionally substituted five- or six-membered ring which may also contain 1 to 3 further heteroatoms, or a group (c)
  • R 3 represents hydrogen or a group -OR 5 or -NR 6 R 7 ,
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or a group -OR 5
  • R 5 denotes hydrogen, lower alkyl, aryl or arylalkyl
  • R 6 represents hydrogen, lower alkyl or arylalkyl
  • R 7 is hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl
  • R 8 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert. -Butyl, phenyl or benzyl,
  • R 10 denotes hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or a group (c),
  • R 0 denotes hydrogen, lower alkyl, arylalkyl or a group -NHR 00 ,
  • R 00 is hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl
  • Lower alkyl should in all cases be a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl group such as, for. B .. represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl or hexyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isobutyl and pentyl
  • Aryl generally means the optionally mono- or polysubstituted phenyl radical.
  • Hetaryl generally means an unsubstituted or mono- or polysubstituted pyridyl, pyrimidyl, piperazyl, imidazolyl, pyrrolyl, furyl or thiophenyl radical, preferably a pyridyl, pyrimidyl indolyl or imidazolyl radical.
  • Arylalkyl generally means an unsubstituted or mono- or polysubstituted benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl or phenylpentyl radical, preferably a benzyl, phenethyl or phenylpentyl radical.
  • the substituents are C 1 -C 6 -alkyl radicals, preferably methyl, ethyl or isopropyl, and also chlorine, bromine, fluorine, or hydroxyl, methoxy, benzyloxy, acetyloxy, carboxy, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, , Methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, cyano, amino, methylamino, dimethylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino and amidino groups in question.
  • Acyl generally means the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radical, in particular the acetyl or benzoyl radical.
  • Alkylsulfonyl generally means methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl or the butanesulfonyl radical, in particular the butanesulfonyl radical.
  • Arylsulfonyl usually means the benzene or toluenesulfonic acid residue.
  • Carboclyclic ring generally means a saturated or unsaturated 5-6-membered ring, optionally monosubstituted or disubstituted by lower alkyl, such as the cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl ring.
  • Heterocyclic ring generally means a saturated or unsaturated, 5-6-membered ring which is optionally monosubstituted or disubstituted by lower alkyl, such as the pyrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridine or dihydroimidazole ring, preferably the piperidine or tetrahydropyrimidine ring.
  • the radicals R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a five- or six-membered ring, it is a saturated or unsaturated, optionally substituted by lower alkyl 5- or 5- membered ring, such as the pyrrolidine, piperidine.
  • Piperazine, morpholine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridine, or dihydroimidazole ring preferably the piperidine, pyrrolidine or tetrahydropyrimidine ring.
  • the heterocyclic ring of the formula (a) generally represents the pyridine, pyridazine or pyrimidine ring, in particular the pyridine or pyrimidine ring.
  • the heterocyclic ring of the formula (b) generally represents the piperidine or hexahydropyrimidine ring, in particular the piperidine ring.
  • Compounds of the general formula I contain at least one asymmetric carbon atom, which is why optically active compounds of the general formula I are also the subject of the present application.
  • the present application furthermore relates to conformational isomers of compounds of the general formula I which can optionally occur.
  • X, Q, W and Y have the meanings given above;
  • L usually means a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, in particular chlorine or tosylate.
  • R 4 , A, D, L and n have the meanings given above.
  • Compounds of the general formula VII can be prepared by reacting a compound of the general formula VI with an organometallic compound of the general formula XX prepared from a compound of the general formula VIII
  • a and n have the meanings given above and M has the meaning of a metal such as lithium, magnesium or titanium.
  • L 1 usually means the hydroxyl or acetyloxy group, or has one of the meanings of L.
  • R 1 1 usually means Methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or benzyl radical, in particular the tert-butyl or benzyl radical.
  • the compounds of the general formula XII are generally commercially available pipecoline carboxylic acid derivatives, in special cases compounds of the formula XII can be obtained by converting a commercially available 3- or 4-pperidone of the formula XXI,
  • R 3 , R 8 and m have the meanings given above.
  • R 9 means butyl, phenol or p-tolyl and shark - chloride, bromide or iodide.
  • Wittig reagents of the formula XXIII are partly commercially available and can be prepared from the corresponding commercially available halogen compounds and triphosphines.
  • the hydrolysis of an ester of the general formula I to the corresponding carboxylic acid of the general formula I is carried out by customary processes, in which a carboxylic acid ester of the general formula I is preferably in water or in a mixture of water, tetrahydrofuran, dioxane, methanol or ethanol a water / tetrahydrofuran mixture with a hydroxide such as sodium potassium, or lithium hydroxide, preferably sodium or lithium hydroxide, or with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, preferably trifluoroacetic acid and at temperatures between room temperature and 80 ° C., preferably at Room temperature, treated.
  • a carboxylic acid ester of the general formula I is preferably in water or in a mixture of water, tetrahydrofur
  • reaction of a compound of general formula XIII with 1 -benzylp ⁇ peraz ⁇ n or 4-hydroxy- or 4-oxop ⁇ perid ⁇ n is generally carried out in one aprotic solvents such as toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethylformamide or methylene chloride, preferably dimethylformamide or tetrahydrofuran using a base such as potassium hydride, sodium hydride, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, preferably sodium hydride or potassium carbonate and at temperatures between room temperatures and 180 ° C. preferably at 120 ° C or room temperature.
  • aprotic solvents such as toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethylformamide or methylene chloride, preferably dimethylformamide or tetrahydrofuran using a base such as potassium hydride, sodium hydride, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, preferably sodium hydride or potassium carbonate and at
  • a ketone of the formula XVI with dibenzylamine or an amine of the formula XXV is carried out by processes known from the literature by reacting the ketone and amine component in a solvent such as methanoi or ethanol in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoborohydride with the addition of a Bronsted or Lewis acid such as hydrochloric acid, acetic acid, titanium tetrachloride or titanium tetraisopropylate and at a temperature between 0 ° and 100 ° C.
  • a solvent such as methanoi or ethanol
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoborohydride
  • a Bronsted or Lewis acid such as hydrochloric acid, acetic acid, titanium tetrachloride or titanium tetraisopropylate and at a temperature between 0 ° and 100 ° C.
  • a hydrogenation catalyst such as platmdioxide and a hydrogen atom
  • a hydrogenation catalyst such as platmdioxide and a hydrogen atom
  • nitrosation of a compound of general formula XIV to a compound of formula XV is usually carried out with sodium nitrite or isoamyl nitrite in water or ethanol with the addition of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid and at a temperature between -20 ° C. and 80 ° C., preferably at room temperature.
  • the reduction of a nitroso compound of the general formula XV is carried out by known processes in that a compound of the formula XV in a solvent such as water, acetic acid, ethanol, tetrahydrofuran or diethyl ether, preferably acetic acid or tetrahydrofuran with a reducing agent such as elemental zinc, lithium aluminum hydride or sodium aluminum hydride, preferably elemental zinc or lithium aluminum hydride and at a temperature between room temperature and 120 ° C., but preferably at 70 ° C.
  • a catalyst such as palladium / carbon (Hatt, HH, Org.
  • the Wittig reagents used are optionally prepared analogously to processes known from the literature (Buddras J., Angew. Chem. 80, 535 (1968), Bestmann HJ Angew Chem. 77, 620, 651 (1965); Wittig G. Ber. German. Chem. Ges 88, 1654 (1955)).
  • the Wittig reaction is carried out according to known methods by refluxing the reactants in an aprotic solvent such as benzene, toluene or xylene, preferably toluene.
  • an aprotic solvent such as benzene, toluene or xylene, preferably toluene.
  • Phthalimide hydrolysis is generally carried out by known processes by treating the phthalimide with hydrazine hydrate or semi-concentrated mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, preferably with hydrazine hydrate or hydrochloric acid at room temperature.
  • the acylation of amines with an acylating agent is generally carried out in a solvent such as methylene chloride, dimethylformamide or pyridine, preferably methylene chloride or pyridine with the addition of an auxiliary base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine and at a temperature between -10 ° C. and 50 ° C. but preferably at room temperature.
  • a solvent such as methylene chloride, dimethylformamide or pyridine, preferably methylene chloride or pyridine
  • an auxiliary base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine
  • Suitable acylating agents are carboxylic acid halides such as acetyl chloride, propionide bromide or benzyloxycarbonyl chloride or carboxylic acid anhydrides such as acetic anhydride or di-tert-butyl dicarbonate, but preferably acetic anhydride, benzyloxycarbonyl chloride or di-tert-butyl dicarbonate.
  • the epoxidation of an olefin of the formula VII or of the formula X or of the formula VIII or of the formula XXVIII is carried out by processes which are known from the nature Reaction with a peracid such as m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid or trifluoroperacetic acid, preferably m-chloroperbenzoic acid in an aprotic solvent such as methylene chloride and at a temperature between -30 ° C. and 50 ° C., preferably room temperature; Furthermore, the olefins mentioned above can be converted into the corresponding epoxides by means of the Sharpless epoxidation (Sharpless KB, Org. Syntheses, Vol 63, 66 (1985)).
  • the organometallic reaction mentioned in Scheme 3 is usually the Grignard reaction, which is carried out using methods known from the literature.
  • the magnesium reagent of the formula XX can optionally be converted into a lithium or titanium reagent before it is reacted with a carbonyl compound of the formula VI (Reetz M.T., Chem. Ber. 118, 1421 (1985)).
  • An amino alcohol of the formula III is converted into a compound of the formula 1 (Scheme 1) by processes known from the literature by reacting an amino alcohol of the formula III with diethyl carbonate (Evans D. A, Org. Syntheses, Vol. 68, 77 (1989)) or Carbonyidiimidazole (Chadwick D. I, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 481 (1984), Geflfken D. Arch Pharm 313, 817 (1980)) or Phosgene (Newman WS. J Am Chem. Soc. 73, 4199 (1951 )) or Di- or Triphosen (Hassner A, Synth Commun 23, 2839 (1993)), or chloroformic acid methyl.
  • diethyl carbonate Evans D. A, Org. Syntheses, Vol. 68, 77 (1989)
  • Carbonyidiimidazole Chadwick D. I, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 481 (19
  • a solvent such as methylene chloride , Dimethylformamide, toluene, xylene, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, water or diethyl ether, preferably dimethylformamide, methylene chloride, ethanol or
  • the catalytic hydrogenation of a compound of formula XXIV is carried out in a solvent such as methanol or ethanol with the addition of a catalyst such as ruthenium oxide, rhodium oxide or palladium / strontium carbonate, preferably rhodium oxide in a hydrogen atmosphere at a pressure of 1-200 bar, preferably at 200 bar and one Temperature between room temperature and 200 ° C. by (Rastin R H, 1 Chem.Soc. 1855 (1949).
  • a catalyst such as ruthenium oxide, rhodium oxide or palladium / strontium carbonate, preferably rhodium oxide in a hydrogen atmosphere at a pressure of 1-200 bar, preferably at 200 bar and one Temperature between room temperature and 200 ° C. by (Rastin R H, 1 Chem.Soc. 1855 (1949).
  • the epoxy opening of an epoxide of the formula V with an amine of the formula IV (Scheme 1) or an epoxide of the formula IX with an amine of the formula XII (Scheme 4) usually takes place in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide or toluene, preferably ethanol or toluene and at a temperature between 0 ° C. and 120 ° C. preferably 80 ° C. instead of.
  • a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide or toluene, preferably ethanol or toluene and at a temperature between 0 ° C. and 120 ° C. preferably 80 ° C. instead of.
  • the epoxy opening of an epoxide of the formula V (scheme 1) with a metal azide is carried out according to methods known from the literature by reacting an epoxide of the formula V with a metal azide such as lithium, sodium, potassium, tributyltin or magnesium azide, preferably sodium azide, in a solvent such as Methanol ethanol 1, 4-dioxane, water, dimethylformamide tetrahydrofuran acetomtril or hexamethylphosphoric triamide, or in mixtures of the solvents mentioned, but preferably in methanol, dimethylformamide or 1,4-dioxane-water mixtures and at a reaction temperature between - 10 ° C. and 120 ° C. preferably 80 ° C.
  • a metal azide such as lithium, sodium, potassium, tributyltin or magnesium azide, preferably sodium azide
  • reaction of a compound of formula XXXI with a metal azide to a compound of formula XXVI represents, in the event that L 1 is L, a nucleophilic substitution which is carried out according to standard methods of organic synthesis.
  • the deacyiation of a compound of the formula XXX to a compound of the formula XXV is carried out by customary methods in which a compound of the formula XXX is in water or in a mixture of water.
  • Tetrahydrofuran, dioxane, methanol or ethanol preferably in a water / tetrahydrofuran mixture with a hydroxide such as sodium, potassium or lithium hydroxide, preferably sodium or lithium hydroxide, or with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, preferably trifluoroacetic acid or with palladium / carbon
  • a hydroxide such as sodium, potassium or lithium hydroxide, preferably sodium or lithium hydroxide
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, preferably trifluoroacetic acid or with palladium / carbon
  • Racemates of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates can be mechanically or chemically separated into the enantiomers by methods known per se.
  • the racemic mixture is preferably reacted with an optically active acid such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, almond acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphor sulfonic acids such as ß-camphor sulfonic acid diastereomers.
  • an optically active acid such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, almond acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphor sulfonic acids such as ß-camphor sulfonic acid diastereomers.
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above, using starting materials (for example those of the formula V or VIII) which are already optically active.
  • prodrug forms of compounds of the general formula I are also claimed, but especially carboxylic acid esters of the general formula I in which R 8 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl or phenyl - or benzyl radical means in particular the methyl, ethyl or benzyl radical.
  • salts especially alkali salts, ammonium salts, trifluoroacetates or hydrochlorides are used.
  • B. by titration of the compounds with inorganic or organic bases or acids such.
  • the salts are usually purified by falling over from water / acetone.
  • novel substances of the formula I according to the invention and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form. All customary forms of administration, for example tablets, can be used here. Capsules, dragees, syrups, solutions, suspensions, etc. Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives common to injection solutions such as stabilizers, solubilizers and buffers. Such additives are e.g. B. tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control. Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silica, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols); Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration and the species. Depend on age and / or individual condition.
  • the daily doses to be administered are approximately 1-1000 mg / person, preferably 100-500 mg / person, and can be taken in one or more times distributed.
  • (1R-2R-3S) -1-hydroxy-2,3-epoxycyclohexane can be isolated by epoxidation of the (R) -cyclohex-2-enol () Fukazawa et al, Tetrahedron Asymmetry 4, 2323 (1993)) by means of meta-chloroperbenzoic acid.
  • the title compound can be obtained by this process in better yield and higher purity than by process 1 h).
  • ⁇ NMR (d 6 -DMSO): ⁇ 8. 13 ppm (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 7. 15 (m, 3H); 6.80 (d.
  • Microtiter plates were coated overnight with 2 ⁇ g / ml isolated activated GplIb / IIla receptor. After the unbound receptor was removed by a few washing steps, the surface of the plate was blocked with 1% casein and washed again. The test substance was added in the required concentrations, then the plates were incubated under rubble in a linear shaker for 10 minutes. The natural ligand of the gpIIb / IIIa receptor, fibronogen, was added.
  • the GpIIb / IIla fibrinogen ELISA is a modification of the assay described in the following references.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die Symbole die Bedeutung besitzen, wie in den Ansprüchen aufgelistet.

Description

Neue Oxazolidinderivate, Verfahren zu deren
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Es ist bekannt, daß Verbindungen, die eine basische und eine Säuregruppe tragen, in der Lage sind, die Blutplattchen-Aggregation zu hemmen, wenn die basische und Saure- gruppe in den Verbindungen einen ganz bestimmten Abstand einnehmen (Drugs of the Future 19(2). 135-159 ( 1994). In den Patentschriften WO 93/14077, EP-A-0 537-980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 und EP 0623615A1 sind Verbindungen mit antiaggregatorischer Wirkung an den Blutblattchen beschrieben . Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinderivate. Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
Es wurde nun gefunden, daß Oxazolidinderivate effektiv die Aggregation der Blut- blattchen hemmen und damit zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden können, die auf thromboembolische Ereignisse zurückzuführen sind, wie Schlaganfall. Myo- cardinfarkt oder arterielle Verschiußkrankheiten, sowie Entzündungen, Osteoporose oder Tumorerkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0002
in der E einen Rest der Formel (a) oder (b)
Figure imgf000004_0001
( ) ( )
bedeutet,
M Sauerstoff, Schwefel oder NR00 bedeutet,
X Wasserstoff oder NR1R2 bedeutet,
W Stickstoff bzw NH oder CH bzw. CH7 bedeutet,
Q Stickstoff oder CH bedeutet,
Y Stickstoff oder CH bedeutet,
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette -(CH2)p- bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR3)m-COO-R8 oder =CR3-COO-R8 bedeutet. n = 1-3 bedeutet,
m = 0 oder 1 bedeutet,
p = 0-3 bedeutet, R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Het- aryl,Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocy- clischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe (c)
Figure imgf000005_0001
bedeuten,
R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -OR5 oder -NR6R7 bedeutet,
R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder eine Gruppe -OR5
bedeutet,
R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl
bedeutet,
R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert. -Butyl, Phenyl oder Benzyl,
insbesondere Wasserstoff, Ethyl, Phenyl oder Isopropyl bedeutet,
R10 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder eine Gruppe (c) bedeutet,
R0 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe -NHR00 bedeutet,
R00 Wasserstoff, niederes AJkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl
bedeutet, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Niederes Alkyl soll in allen Fällen eine geradkettige oder verzweigte C 1 -C6-Alkylgruppe wie z. B.. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbeson- dere Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl und Pentyl darstellen
Aryl bedeutet in der Regel den gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenyl- rest. Hetaryl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperazyl-, Imidazolyl,- Pyrrolyl-, Furyl- oder Thiophenylrest, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidyl- Indolyl- oder Imidazolylrest. Arylalkyl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder Phenylpentylrest, vorzugsweise einen Benzyl-, Phenethyl- oder Phenylpentylrest. Als Substituenten kommen C 1- C6-Alkylreste, vorzugsweise Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl, sowie Chlor, Brom, Fluor, oder Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyloxy-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Amino- carbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Cyano-, Amino-, Methyl- amino-, Dimethylamino-, Benzylamino-, Acetylamino-, Benzoylamino- und Amidino- gruppen infrage.
Acyl bedeutet in der Regel den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest, insbesondere den Acetyl oder Benzoylrest.
Alkylsulfonyl bedeutet in der Regel den Methansulfonyl, Ethansulfonyl-, Propansuifonyl oder den Butansulfonylrest, insbesondere der Butansulfonylrest. Arylsulfonyl bedeutet in der Regel den Benzol- oder Toluolsulfonsaurerest.
Carboclyclischer Ring bedeutet in der Regel einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gIiedrigen Ring, wie den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring .
Heterocyclischer Ring bedeutet in der Regel einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gliedrigen Ring, wie den Pyrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyrimidin, Dihydropy- ridin-, oder Dihydroimidazol-ring, vorzugsweise den Piperidin- oder Tetrahydropyrimi- dinring. Falls die Reste R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, handelt es sich um einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gliedrigen Ring, wie den Pyrrolidin-, Piperidin-. Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyrimidin, Dihydropyridin-, oder Dihydroimidazol-ring, vorzugsweise den Piperidin-, Pyrrolidin oder Tetrahydropyrimidinring.
Der heterocyclische Ring, der Formel (a) stellt in der Regel den Pyridin-, Pyridazin- oder Pyrimidinring, insbesondere den Pyridin- oder Pyrimidinring dar.
Der heterocyclische Ring, der Formel (b) stellt in der Regel den Piperidin- oder Hexahydropyrimidinring, insbesondere den Piperidinring dar.
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Koh- lenstoffatom, daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Anmeldung Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind weiterhin Konformationsisomere von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die gegebenenfalls auftreten können. Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I. in der n= 1 -2, p=0- 1 und E, D, Y, Z und R4 die angegebene Bedeutung haben .
Insbesondere sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der D eine Gruppe -COOR5, n=2, p=0, und Y=CH , Z Stickstoff, M Sauerstoff und E den substituierten oder unsubstituierten Pyridin-, Pyrimidin- oder Piperidinring bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R8 Wasserstoff bedeutet, werden nach an sich bekannten Verfahren durch Hydrolyse eines Esters der allgemeinen Formel I, in der R8≠H ist, hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R8≠H ist, können nach dem im Schema skizzierten Reaktionsweg hergestellt werden.
Figure imgf000009_0001
Schema 1
Im Schema 1 besitzen R4, A, D, E, M, Y, Z und n die obengenannten Bedeutungen "Cyclisierungssynthon" "M=C"" bedeutet in der Regel Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol, Kohlensauredimethyldiethyl oder -diphenylester, Chlor- ameisensauremethyl- oder -ethylester, Thiophosgen, Thiocarbonyldiimidazol, Schwefelkohlenstoff, Alkylisonitril, N,N-Dimethylformamid, Brom- oder Chlorcyan, (N-Acyl- oder N-Sulfonyl)-dithiocarbaminsauredimethylester, Dialkylcarbonyldiimid, 1-Amιdιno- 3,5-pyrazol-nitrat, insbesondere Carbonyldimidazol, Kohlensaurediethylester, Chloramei- sensaureethylester, Thiocarbonyldiimidazol oder Bromcyan MN3 bedeutet ein Metall- azid wie Lithium-, Natrium-, Kalium- Tributvlzinn- oder Magnesiumazid. insbesondere Lithium- oder Natrium-azid. TMSN3 ist die Abkürzung für Trimethvlsilylazid.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E die Formel (a) bedeutet, können nach den im Schema 2 wiedergegebenen Reaktionswegen hergestellt werden. .
Figure imgf000010_0001
Schema 2
Im Schema 2 besitzen X, Q, W und Y die oben angegebenen Bedeutungen; L bedeutet in der Regel eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, insbesondere Chlor oder Tosylat .
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E die Formel (b) bedeutet, können durch Kernhydrierung von Verbindungen der Formel XVI oder XVIII hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel V sind über Reaktionswege zuganglich, die im Schema 3 wiedergegeben sind.
Figure imgf000011_0001
h Schema 3
Im Schema 3 besitzen R4, A, D, L und n die oben angegebenen Bedeutungen . Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind zum Teil kauflich erwerblich und lassen sich in speziellen Fällen durch Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XI,
Figure imgf000012_0001
in der D und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellten metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XX
Figure imgf000012_0002
in der A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M die Bedeutung eines Metalls wie Lithium, Magnesium oder Titan besitzt, zur Reaktion bringt.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXV (Schema 1), in der R8≠H, p=0 und Z=N bedeuten, können auch nach den im Schema 4 skizzierten Reaktionswegen hergestellt werden.
Figure imgf000013_0001
Schema 4
Im Schema 4 besitzen R4, D, MN3, TMSN3 und n die oben angegebenen Bedeutungen L1 bedeutet in der Regel die Hydroxyl- oder Acetyloxy-Gruppe, oder besitzt eine der Bedeutungen von L. R1 1 bedeutet in der Regel den Methyl-, Ethyl-, tert -Butyl-, Phenyl- oder Benzylrest, insbesondere den tert -Butyl- oder Benzylrest.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII handelt es sich, für den Fall, daß p=0 ist, um käuflich erwerbliche Cycloalkenyl-halogenide oder -alkohole Für den Fall, daß p>0 ist, sind Verbindungen der Formel VIII literaturbekannt, oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen (Brinker U. H. , Tetrahedron Lett. , 1991, 4461 - 4464, Atkinson P.H. , J . Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1977, 230-238, Müller E. , Chem Ber. 108, 1401 - 1412 ( 1975), Walton J . C. , J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1986, 1641 - 1646, Balme G., Tetrahedron, 48, 3891 -3902 ( 1992), Fieser et al , J Amer Chem. Soc. , 70, 3174-3 196 (1948), Lee G.M , J Oerg. Chem. , 55, 1281- 1285 ( 1990)).
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel XII handelt es sich in der Regel um kauflich erwerbliche Pipecolincarbonsaure-Derivate, in Spezialfallen lassen sich Verbindun- gen der Formel XII durch Umsetzung eines käuflich erwerbiichen 3- oder 4-Pιperidons der Formel XXI,
Figure imgf000014_0001
mit einem käuflich erwerblichen Essigsaureester der allgemeinen Formel XXII,
Figure imgf000014_0002
in der R 3 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Wittis. reagenz der allgemeinen Formel XXIII,
Figure imgf000015_0001
in der R3, R8, und m die oben genannten Bedeutungen besitzen. R9 Butyl, Phenvl oder p-Tolyl und Hai - Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet, herstellen . Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind zum Teil kauflich erwerblich und lassen sich in Spezialfallen nach bekannten Verfahren durch Kernhydrierung einer Arylcarbon- saure der allgemeinen Formel XXIV,
Figure imgf000015_0002
in der R4 und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen- erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX lassen sich in situ nach den allgemeinen Verfahren zur Herstellung metallorganischer Verbindungen synthetisieren.
Wittigreagenzien der Formel XXIII sind teilweise käuflich erwerblich und lassen sich aus den entsprechenden käuflichen Halogenverbindungen und Triphosphinen herstellen. Die Hydrolyse eines Ester der allgemeinen Formel I zu der entsprechenden Carbonsaure der allgemeinen Formel I führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man einen Carbonsaureester der allgemeinen Formel I in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/ Tetrahydrofurangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium- Kalium-, oder Lithium- hydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder mit einer Saure wie Salzsaure, Schwefelsaure oder Trifluoressigsaure, vorzugsweise Trifluoressigsaure und bei T emperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit 1 -Benzylpιperazιn oder 4-Hydroxy- bzw 4-Oxopιperidιn (Schema 2) oder die U msetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel XII (Schema 3) erfolgt in der Regel in einem aprotischen Losungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Base wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Kahumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydnd oder Kahumcarbonat und bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und 180°C. vorzugsweise bei 120°C oder Raumtemperatur.
Die Reaktion zwischen 3- oder 4-Pιperidon der Formel XXI und einem Ester der Formel XXII findet unter den Bedingungen der Aldolreaktion, in einem Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, unter Verwendung einer Base wie Natrium- oder Kahummethylat oder -ethylat, Natriumhydrid, Kaliumhvdrid Lithiumdiisopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid, vorzugsweise Natriumhydrid oder Lithiumdnsopropylamid und bei Temperaturen zwischen -78°C. und 90°C. bevorzugt jedoch bei -78°C. und Raumtemperatur statt. Die Entfernung von Benzylschutzgruppen erfolgt bei Bedarf durch katalytischc Hydrierung wie z B durch Palladium/Kohle/Wasserstoff. Die Mitsunobureaktion zwischen einer Verbindung der Formel XVIII und Phthalimid wird nach Literaturverfahren durchgeführt (Mitsunobu O. , Synthesis, Seite 1 ( 1981 )).
Die reduktive Aminierung eines Ketons der Formel XVI mit Dibenzylamin oder einem Amin der Formel XXV erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung der Keton- und Aminkomponente in einem Losungsmittel wie Methanoi oder Ethanol in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetato- borhydrid unter Zugabe einer Bronsted - oder Lewissaure wie Salzsaure, Essigsaure, Titantetrachlorid oder Titantetraisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0° und 100°C. vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platmdioxid und einer Wasserstoffatomosphare (Borch R. F. , Org.. Synth Coll Vol 6, 499( 1988), Heinzelman R . V. Z. Chem. 8, 270 ( 1968), Mattson R. J ., J . Org.. Chem 55, 2552 ( 1990), Barney C. L. Tetr Letters 3 1, 5547 ( 1990), Hutchins R. O ., J Org.. Chem. 46, 3571 ( 1981)).
Die Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV führt man in der Regel mit Natriumnitrit oder Isoamylnitrit in Wasser oder Ethanol unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure oder Essigsaure und bei einer Temperatur zwischen -20°C. und 80°C., vorzugsweise bei Raumtemperatur durch.
Die Reduktion einer Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel XV erfolgt nach bekannten Verfahren dadurch, daß man eine Verbindung der Formel XV in einem Losungsmittel wie Wasser, Essigsaure, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise Essigsaure oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie elementares Zink, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, vorzugsweise elementares Zink oder Lithiumaluminiumhydrid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 120°C., bevorzugt jedoch bei 70°C. umsetzt Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV in einer Verbindung der Formel IV kann auch hydrogenolytisch unter Verbindung eines Katalysators wie Palladium/Kohle stattfinden (Hatt, H. H. , Org. Synth. Coll Vol . 2, 21 1 (1943), Schuler F. W. , J. Amer. Chem. Soc. 73. 4996 ( 1951 ). Die Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XI zu einem Keton der allgemeinen Formel VI erfolgt nach bekannten Verfahren wie der Jones-Oxidation (Jones E. R. H ., J Chem. Soc. 36 (1946)), der Swern-Oxidation (Swern D. , Tetrahedron 34, 1651 (1978), der Dess-Martin Oxidation (Dess D. B. , Martin J. C ., J Org. Chem. 48, 4155 (1983) oder mit einem Brom-Urotropin-Komplex als Oxidationsmittel (Yavari I . , J. Chem. Res. (S) 274 ( 1994) .
Die verwendeten Wittigreagenzien werden gegebenenfalls analog zu literaturbekannten Verfahren herstellt (Buddras J. , Angew. Chem. 80, 535 ( 1968), Bestmann H. J. Angew Chem. 77, 620, 651 ( 1965); Wittig G . Ber. Deutsch. Chem. Ges. 88, 1654 ( 1955)).
Die Wittigreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren durch Ruckflußerhitzen der Reaktanten in einem aprotischen Losungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Toluol.
Die Phthalimidhydrolyse erfolgt in der Regel nach bekannten Verfahren durch Behandlung des Phthalimids mit Hydrazinhydrat oder halbkonzentrierter Mineralsaure wie Salzsaure oder Schwefelsaure, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat oder Salzsaure bei Raumtemperatur.
Die Acylierung von Aminen mit einem Acylierungsmittel führt man in der Regel in einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise Methylenchlorid oder Pyridin unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder 4-Dime- thylaminopyridin und bei einer Temperatur zwischen - 10°C. und 50°C. bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durch. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsaurehalogenide wie Acetylchlorid, Propionidbromid oder Benzyloxycarbonylchlorid oder Carbonsaureanhy- dride wie Acetanhydrid oder Di-tert -butyl-dicarbonat bevorzugt jedoch Acetanhydrid, Benzyloxycarbonylchlorid oder Di-tert -butyl-dicarbonat in Frage. Die Epoxydierung eines Olefins der Formel VII oder der Formel X oder der Formel VIII oder der Formel XXVIII erfolgt nach hteraturbekannten Verfahren durch ihre Umsetzung mit einer Persaure wie m-Chlorperbenzoesaure, Peressigsaure oder Trifluorperessigsaure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesaure in einem aprotischen Losungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur zwischen -30°C. und 50°C., vorzugsweise Raumtemperatur; weiterhin lassen sich die oben angeführten Olefine mittels der Sharpless-Epoxydierung in die entsprechenden Epoxyde überführen (Sharpless K. B. , Org. Syntheses, Vol 63, 66 ( 1985)).
Bei der im Schema 3 erwähnten metallorganischen Reaktion handelt es sich in der Regel um die Grignard-Reaktion, die nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt wird. Gegebenenfalls kann jedoch das Magnesiumreagenz der Formel XX in ein Lithium- oder Titanreagenz überführt werden, bevor es mit einer Carbonylverbindung der Formel VI umgesetzt wird (Reetz M . T. , Chem. Ber . 118, 1421 ( 1985)) .
Die Überführung eines Aminoalkohols der Formel III in eine Verbindung der Formel 1 (Schema 1) erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Aminoalkohols der Formel III mit Diethylcarbonat (Evans D. A , Org. Syntheses, Vol. 68, 77 ( 1989)) oder Carbonyidiimidazol (Chadwick D .I , J . Chem. Soc. Perkin Trans. 481 ( 1984), Geflfken D . Arch Pharm 313, 817 ( 1980)) oder Phosgen (Newman W S . J Am Chem. Soc. 73, 4199 ( 1951 )) oder Di-oder Triphosen (Hassner A , Synth Commun 23, 2839 ( 1993)), oder Chlorameisensauremethyl-. -ethyl oder -benzylester (Kanoshinzo. J Org. Chem. 53, 3865 ( 1988)), oder Thiophosgen (Dubey S . K , Can. J . Chem. , 6 1 565. ( 1983)), oder Thiocarbonyldiimidazol (Goering B . K. , Tetrahedron Lett 35 (38), 6997, (1994)) oder Kohlenschwefelstoff (Zinner H. , J . Prakt Chem. , 15, 72 ( 1962)) oder Bromcyan (Mousseron, Bull Soc. Chim Fr , 737 (1953)) oder Alkylisonitril (lto Y. , J Orga. nomet Chem. , 1 31 121 ( 1977)) oder (N-Acyl- oder N-Sulfonyi)- dithiocarbaminsauredimethylester (Bretschneider H. , Monatsh Chem. 103, 1377 ( 1972), Evers R., J. Prakt Chem. , 333, 699 (1991)) oder l-Amidino-3,5-pyrazol-nitrat (Fotsch C H , Tetrahedron Lett., 35, 2481 (1994) in einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol, Xylol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder Diethylether, vorzugsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethanol oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder Pyridm und bei einer Temperatur zwischen -50°C. und 80°C., vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel XXIV fuhrt man in einem Losungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Zusatz eines Katalysators wie Ruthe- niumoxid, Rhodiumoxid oder Palladium/Strontiumcarbonat vorzugsweise Rhodiumoxid in einer Wasserstoffatmosphare bei einem Druck von 1-200 bar vorzugsweise bei 200 bar und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 200°C. durch (Rastin R H , 1 Chem. Soc. 1855 (1949).
Die Epoxidoffhung eines Epoxids der Formel V mit einem Amin der Formel IV (Schema1 ) oder eines Epoxids der Formel IX mit einem Amin der Formel XII (Schema 4) findet in der Regel in einem Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Toluol, vorzugsweise Ethanol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen 0°C. und 120°C. vorzugsweise 80°C. statt.
Die Epoxidoffnung eines Epoxids der Formel V (Schema 1 ) mit einem Metallazid erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Epoxids der I ormel V mit einem Metallazid wie Lithium- Natrium-, Kalium- Tributylzinn- oder Magnesi- umazid vorzugsweise Natriumazid, in einem Losungsmittel wie Methanol Ethanol 1 ,4-Dιoxan, Wasser, Dimethylformamid Tetrahydrofuran Acetomtril oder Hexame- thylphosphortriamid, oder in Mischungen der genannten Losungsmittel bevorzugt jedoch in Methanol, Dimethylformamid oder 1,4-Dιoxan-Wasser Gemischen und bei einer Reaktionstemperatur zwischen - 10 °C. und 120 °C. vorzugsweise 80 °C. (Vanderverf C. A. , J. Am. Chem. Soc. 76, 1231 (1954), Saito S ., Tetrahedron Lett 30, 4153 ( 1989), Hudlicky T. , J . Chem. So Perkin Trans 1, 2907 (1991)) Die Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit Trimethylsilylazid findet in der Regel in einem Losungsmittel wie Methanol Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor-ethan oder Benzol vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, ohne weitere Zusätze oder unter Verwendung von Zusätzen wie Titantetraisopropylat Aluminiumtriisopropylat Dichlor-titandrisopropylat oder Diethylaluminumfluorid, v orzugsweise Titantetraiso- propylat oder Aluminiumtriisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0 °C. und 100 °C. bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur statt (Emziane M., Synthesis, S . 541 ( 1988); Saito S., Tetrahedron Lett. 26, 5309 (1985); Blandy C , Tetrahedron Lett. 24, 4189 (1983); Jung M. E., J. Org. Chem. , 56, 2614 ( 1991 )) .
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXI mit einem Metallazid zu einer Verbindung der Formel XXVI (Schema 4) stellt, für den Fall, daß L1 die Bedeutung von L besitzt, eine nucleophile Substitution dar, die nach Standard verfahren der organischen Synthese durchgeführt wird .
Die Deacyiierung einer Verbindung der Formel XXX zu einer Verbindung der Formel XXV führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man eine Verbindung der Formel XXX in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/ Tetrahydrofürangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium-, Kalium-, oder Lithiumhydroxid, vorzugsweise Natriumoder Lithiumhydroxid, oder mit einer Säure wie Salzsaure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsaure, vorzugsweise Trifluoressigsaure oder mit Palladium/KohleAVasserstoff und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C., vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.
Die Überführung eines Azids der Formel XXVI in ein Amin der Formel XXV erfolgt nach bekannten Verfahren Suami T., Bull Chem. Soc.Jpn , 51 , 855 ( 1978), Boullanger P , Bull.Soc. Chim.Fr , S. 2149 ( 1973); Ackerman K., Can J.Chem. , 50, 3886 ( 1972); Hanessian S ., Chem. Ind., S 1296 ( 1965); Horner L , Liebigs Ann. Chem. , 591, 1 17 (1955); Koziara A Synthesis, S. 487 (1987), Vogel E. , Ang Chem. Int Ed Engl , 18, 962 (1979); Purwono B. , Synlett, 3, 231 (1992)
Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die enantiomeren getrennt werden Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Saure wie die D- und L-Formen von Weinsaure, Diacetylweinsaure, Dibenzoylweinsaure, Mandelsaure, Apfelsaure, Milchsaure oder die verschiedenen optisch-aktiven Camphersulfonsauren wie ß-Camphersulfonsaure Diastereomere gebildet .
Naturlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe (z. B. solche der FormelV oder VIII) verwendet, die bereits optisch-aktiv sind .
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind auch alle Prodrug-Formen von Verbindungen der allgemeinen Formel I beansprucht, besonders jedoch Carbonsaureester der allgemeinen Formel I, in der R8 den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylrest insbesondere den Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest bedeutet.
Als pharmakologisch vertragliche Salze werden vor allem Alkalisalze, Ammoniumsalze, Trifluoracetate oder Hydrochloride verwendet, die man üblicher Weise z. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Sauren wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder Amine wie z. B. Trimethyl- oder Triethylamin, Trifluoressigsaure oder Salzsaure herstellt Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Aceton gereinigt.
Die erfindungsgemaßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flussiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden Hierbei kommen alle üblichen Apphkationsformen infrage, beispielsweise Tabletten. Kapseln, Dragees, Sirupe, Losungen, Suspension etc Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslosungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Losungsvermittler und Puffer enthalt. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung Flussige Trägerstoffe für Injektionslόsungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt Feste Tragerstoffe sind z. B. Starke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsauren, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsaure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies. Alter und/oder individuellem Zustand abhangen. Die tägliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Oxazolidinmonderivate:
1 ) 1-[2-Oxo-3-( 1 -pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin¬
4-carbonsaure
2) 1 -{2-Oxo-3-[ 1-(2-pyrrolidin- 1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydrobenzooxazol-7-yl }-piperidin-4-carbonsaure
3) { 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]piperidin-4-yl }-essigsaure
4) ( 1-{3-[ 1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
5) (1-{3-[ 1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydrobenzooxazol-7-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure 6) ( 1 -{2-Oxo-3-[ 1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-yl }-piperidin-4-yl)-essigsaure
7) 2-Methanesulfonylamino-3-{ 1-[2-oxo-3-( l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-propionsäure
8) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsaure
9) 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
10) 1-{ 3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- ylmethyl }-piperidin-4-carbonsaure
1 1) 1-{ 2-Oxo-3-[ 1-(2-piperidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl }-piperidin-4-carbonsaure
12) 1-{ 3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- yl}-piperidin-4-carbonsäure
13) 1-{3-[1-(2-Benzylamιno-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsaure
14) 4-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl }-cyclohexancarbonsaure
15) 4-{ 3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl }-4-hydroxy-cyclohexancarbonsaure
16) 4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyi-4-yl)-octahydro-benzooxazol-
7-yl]-cyclohexancarbonsaure
17) 4-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- yl }-cyclohexancarbonsaure
18) 4-Ηydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-cyclohexancarbonsaure
19) 4-Hydroxy-4-{2-oxo-3-[1 -(2-pyrrolidin- 1 -yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]- octahydro-benzooxazol-7-yl}-cyclohexancarbonsaure
20) { 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridtnyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol- 7-yl]-piperidin-4-yl}-essigsaure 21 ) 2-(Butane- 1 -sulfonylamino)-3-{ 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-
4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-propionsaure
22) 1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H -[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-ethyl }-piperidin-4-carbonsaure
23 ) 1-{3-[1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure
24) 1-{ 3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-propyl}-piperidin-4-carbonsaure
25) 1-{ 3-[2-Oxo-3-( 1 -pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- propyl }-piperidin-4-carbonsaure
26) 1 -(3-{ 3-[1-(2-A mino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-
7-yl }-propyl)-piperidin-4-carbonsaure
27) 1 -[2-Oxo-3-(1-pyrida zin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-bernzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsaure
28) { 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzoox azol-7-yl]- piperidin-4-yl}-essigsaure
29) 1-[2-Oxo-3-( 1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsaure
30) 4-[2-Oxo-3-( 1-pyridazin-4-yl-pιperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- cyclohexancarbonsaure
3 1 ) 1 -{3-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- propyl }-piperidin-4-carbonsaure
32) 1-[2-Oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsaure
33) 4-[2-Oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- cyclohexancarbonsaure
34) (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo- octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure
35) 1-{2-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-ethyl}- piperidin-4-carbonsaure 36) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsaure
37) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-y l)-hexahydro- cyciopentaoxazol-6-yl]-piperidin-4-carbonsaure
38) 1-{3-[ 1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl }-piperidin-4-carbonsaure
39) ( 1 -{2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
40) 1-{ 2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']biρyridinyl-4-yl)-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-ethyl }-piperidin-4-carbonsaure
41 ) 1 -[2-Oxo-3-( 1 -pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsaure
42) 1-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-hexahydro-cvclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsäure
43) 4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-cyclohexancarbonsaure
44) 1-[2-Oxo-3-( 1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-cycloheptaoxazol-8-yl]- piperidin-4-carbonsaure
45) 1 -{ 2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-yl }-piperidin-4-carbonsaure
46) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyi-4-yl)-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl]-piperidin-4-carbonsaure
47) 1-{ 3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl}-piperidin-4-carbonsaure
48) (1-{ 3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl}-piperidin-4-yl)-essigsaure
49) 1-{2-Oxo-3-[ 1-(2-piperidin-1 -yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- cycloheptaoxazol-8-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsaure
50) 1-(2-Oxo-3-{ 1-[2-(pyridin-4-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piρeridin-4-yl}-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsäure 51) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsaure
52) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]- piperidin-4-yl}-octahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidιn-4-carbonsaure
53) 1-{3-[1-(2-Cyclohexylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure
54) 1-{3-[1-(2-Pyrroiidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-thioxo-octahydro-benz- ooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure
55) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahy- dro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure
56) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-pyrroiιdin-1-yl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]- octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure
57) 1-[3-(1-Benzyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-2-thioxo-octahydro-benzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsaure
58) 1-[2-Acetylimino-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-ben- zooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure
59) 1-[2-Imino-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-
7-yl]-piperidin-4-carbonsaure
60) 4-(1H-lndol-3-ylmethvl)-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-vl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-pιperidin-4-carbonsaure
61) 4-Butyl-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-ben- zooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure
62) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2-7-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-
7-yl]-4-phenethyl-piperidin-4-carbonsaure
63) (-)-(3'S,7'S,7R)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.4,]bipyridinyl-4-yl)-octahy- dro-ber-Zθoxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure [α]20 D=-174°(c= 1.18;
CHCl3)
64) (+)-(3'R,7'R,7S)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2//-[1.4,]bipyridinyl-4-yl)-octahy- dro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure [α]20 D=+187°(c= 12, CHCl3) Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemaßen Verbindungen verwendet werden können Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur der Verbindungen wurde durch 1Η-, und gegebenenfalls durch 13C-NMR-Spektroskopie sowie durch Massenspektrometrie gesichert. Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C, H, N, sowie dunnschichtchromatographisch bestimmt .
Beispiel 1
(±)-(3'α ,7 'ß,7α)- 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2 H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaυre
Figure imgf000029_0001
a) Die Losung von 46 g (0 4 Mol) 4-Chlorpyridin und 123 5 g (0 86 Mol) 4-Pipen- don-ethylenketal wird in 400 ml p-Xylol 48 h am Ruckfluß erhitzt Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, die Mutterlauge zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel saulen- chromatographisch (Essigsaureethylester/gesätt ammonialkalisches Methanol 9/1 ) gereinigt. Mann erhalt so 79.7 g (90 %) 8-Pyridin-4-yl- 1,4-dιoxa-8-aza-spιro- [4.5]decan als weißes Pulver.m/e = 220, Fp = 65°C.
b) Die Losung von 79 7 g des unter a) hergestellten Ketals in 2 1 Tetrahydrofuran wird mit 1 I 6 N Salzsaure versetzt und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdamp- fer im Vakuum abgezogen, die salzsaure Losung mit halbkonzentrierter Ammoni- umhydroxidlösung alkalisiert und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Ruckstand an Kieselgel saulenchromatogra- phisch gereinigt Man erhält so 64.2 g (100 % Ausbeute) 2,3,5,6-Tetrahydro- [ 1. 4']bipyridinyl-4-on als graues Pulver, m/e = 176, Fp = 102°C.. c) Die Losung von 41 6 g cis-2,3-Epoxycyclohexanol (Svante T . , J Org. Chem. , 38, 1380 ( 1973)) und 54 g Imidazol in 650 ml Dimethylformamid (DMF) wird bei 0 °C. mit 67.7 g tert -Butyl-dimethylchlorsilan tropfenweise versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung noch vier Stunden bei 0 °C. gerührt, dann mit 600 ml Wasser versetzt und die wäßrige Losung v iermal mit je 100 ml Essigsaureethylester extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand im Vakuum destilliert Man erhalt 50 g eis- 1 -tert - Butyl-dimethyl-silyloxy-2,3-epoxycyclohexan Kp0.05=74 °C. .
1H-NMR (CDCl3) δ = 3 .90 ppm (m, 1H); 3 .10 (breites s, 1 H); 3.0 (breites s, 1H); 1 .65 (m, 2H); 1 .40 (m, 3H); 1. 15 (m, 1H); 1 .82 (s, 9H). 0.01 (s, 6H)
d) Die Mischung aus 20 g Epoxid 1c) und 34 ml 4-Piperidincarbonsaureethylester in 160 ml Ethanol wird 48 Stunden am Ruckfluß erhitzt Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Ruckstand an Kieselgel saulen- chromatographisch (Essigsaureethylester/Isohexan=1/2) gereinigt Man erhält 22.2 g (±)-(1α,2ß,3ß)- 1 -[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-hydroxy-cyccohexyi]-pi- peridin-4-carbonsaureethylester als weißes Pulver m/e = 385.
e) Die Losung von 18 7 g des Alkohols ld) und 12 ml Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid wird bei 5-10 °C. Innentemperatur mit 5.4 ml Methansolfonsaurechlorid versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur rühren, fügt anschließend 50 ml gesattigte Natriumhydrogencarbonat-Losung hinzu, trennt die Phasen ab, wascht die organische Phase mit 100 ml Wasser und trocknet se dann über Natriumsulfat Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand an Kieselgel saulenchromatographisch (Essigsäureethylester/lsohexan=1/3) gereinigt Man erhalt 21 g (±)-( lα,2ß,3ß)-l - [3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methansulfonyloxy-cyclohexyl]-piperidin-4- carbonsaureethylester als hellgelbes OI Η-NMR (d"-DMSO) δ=4.45 ppm (d, 1H); 4.20 (breites s, 1H); 3.95 (q, 2H); 3. 10 (s, 3H); 2.88-2.63 (m, 2H); 2.50 (m. 1H) 2.20-2.00 (m, 2H); 1.75-1.62 (m, 1H); 1.58- 1. 18 (m, 7H); 1.10 (t, 3H); 0 80 (s, 9H); 0 01 (s, 6H) . f) Die Losung von 21 g des Silylderivats 1e) in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 63 ml einer 1 1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-Losung in Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt nun die Reaktionsmischung 30 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt sie dann zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Essigsaureethylester/Isohexan=95/5) Man erhalt 6.3 g (±)-( 1α,2ß,3ß)- 1 -(3-Hydroxy-2-methansulfonyloxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester als weißes Pulver m/e = 349.
g) Die Mischung aus 5 48 g des Hydroxymesylats 1 f) und 550 mg Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) wird eine Stunde bei 5 ºC und nach anschließender
Zugabe von 50 ml Wasser 15 Stunden bei 50 °C. gerührt Danach wird das THF am Rotationsverdampfer abgezogen und die wäßrige Mischung dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels im Vakuum erhalt man 3 9 g (±)-trans- 1 -(2,3-Epoxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureetfιylester als gelbes OI, das ohne zusatzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.
h) Die Losung von 3.4 g des unter 1g) hergestellten Epoxids, 5.3 g Natriumazid und 4.3 g Ammoniumchlorid in 50 ml einer Ethanol/Wasser-(80/20)-Mischung wird 24 h bei 70 °C. erhitzt Anschließend wird das Ethanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt und die wäßrige Losung dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels am Rotations- Verdampfer wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert
(Essigsaureethylester/ Isohexan 4/1). Man erhalt so 2 74 g (±)-(1α,2ß,3α)- 1-(3- Azido-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester als orangfarbenes OI, das allmählich fest wird. 1H-NMR (d6-DMSO) δ=4.53 ppm (breites s. 1H, OH); 4.05 (q, 2H); 3. 30 (breites d, 2H); 2.80 (quasi d, 1H); 2. 65 (quasi d, ! H); 2.50 (m, 1 H); 2.25 (m, 3H); 1 .90- 1. 40 (m, 7H); 1. 301. 02 (m+t, 6H). i) Die Losung von 2. 7 g des unter 1 h) hergestellten Azids in 20 ml Ethanol wird mit
0.8 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt, und die Mischung 6 h/40 mbar bei
Raumtemperatur hydriert Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die
Losung am Rotationsverdampfer eingeengt Man erhalt so 2 4 g (±)-( 1α,2ß,3α)-1- (3-Amino-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidιn-4-carbonsaureethylester. FAB 271
j) Die Losung von 2 4 g Amin 1 i), 1 6 g Keton 1b) und 3 75 g Natriumtriacetatobor- hydrid in 40 ml Methylenchlorid wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt An- schließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N
Salzsaure angesäuert Nach der Phasentrennung wird die waßrigsaure Phase noch einmal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 1 N Natronlauge alkali- siert Nach dreimaligem Extrahieren der alkalischen Mischung mit je 15 ml Methylenchlorid und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Losungsmittel am Rotationverdampfer abgezogen Das Rohprodukt wird dann mittels prap HPLC (RP 18, Methanol/Puffer (pH=7.5) 70/30) gereinigt Man erhalt so 2.5 g (±)-( 1α,2ß,3α)-1-[2-Hydroxy-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [ 1,4']bipyridinyl-4-ylamino)-cyclohexyl]-pιperidin-4-carbonsaureethylester
Η-NMR (d6-DMSO) δ=8.20 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.15 (m, 1 H); 4. 12 (q, 2H); 3.85 (breites d, 2H); 3. 10 (t, 1H); 3.0-2.8 (m, 4H); 2.70 (d, 1 H); 2.55 (m,
2H); 2.30 (breites t, 3H); 2.0 (d, 1H); 1. 88 (m, 4H); 1. 80-1 .50 (m, 5H); 1. 38-0.88 (m, 5H); 1.25 (t, 3H).
k) Die Losung von 2.5 g des Aminoalkohols 1j) und 1 9 g Carbonyldiimidazol in 20 ml Dimethylformamid wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft und der Ruckstand mitteis prap HPLC (Merck, Select B, Methanol/Puffer (pH=7. 5) 65/35) gereinigt Man erhalt so 2.78 g (±)-(3'α,7'ß,7α)- 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridιnyl-4- yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaureethylester als gelbes OI m/e=456. l) Die Losung von 1 85 g des Ethylesters 1 k) und 4. 60 ml IN Natronlauge in 30 ml
Methanol wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H- Form) gereinigt Man erhalt so 0.95 g der Titelverbindung als weißes Pulver
Fp.>200 °C. m/e (Ei-Spektrum) = 500 (gemessen als Trimethylsilylderivat).
Beispiel la
(-)-(3'S,7'S,7R)-1-[2-Oxo-3-(3,4.5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000033_0001
Der Ersatz des racemischen cis-2,3-Epoxycyclohexanols im Beispiel 2a) durch ( 1R,2R-3S)-1-Hydroxy-2,3-epoxycyciohexan liefert nach der Durchführung der Reaktionsschritte 2a)-2c) die optisch aktive Verbindung ( 1 S,2S,3R)- 1 -Azido-2-hydroxy- cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester ([a]D 20 = -41.4° (C 1.2, CH CI3)), aus der man analog zum Beispiel 1 i)-1l) die Titelverbindung erhalt [a]D = -17 4 ° (Cl .18; CH CI3).
( 1R-2R-3S)-1-Hydroxy-2,3-epoxycyclohexan ist nach Svante T (J.Org. Chem. , 38, 1380 (1973)) durch Epoxydierung des literaturbekannten (R)-Cyclohex-2-enol (Fukazawa et al , Tetrahedron Asymmetry 4, 2323 ( 1993)) mittels meta-Chlorperbenzoesaure erhältlich.
Beispiel 2
Weiteres Verfahren zur Herstellung von (±)-(1α,2ß,3α)- 1-(3-Azido-2-hydroxy-cyclohe- xyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester 1h)
Figure imgf000034_0001
a) Die Losung von 1 19.65 g cis-2,3-Epoxycyclohexanol (siehe Bsp 1c) und 188 ml Triethylamin in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0 °C. mit einer Losung von 240 g p-Toluolsulfonsaurechlorid in 500 ml Methylenchlorid versetzt Anschließend wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das ausge- fallene Salz abfiltriert und das Filtrat mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencar- bonat-Losung gewaschen Nach Trocknen der Methvlenchloridphase über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird das Rohprodukt sauienchromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (Essigsaureethylester/lsohexan= l/l ). Man erhalt so 21 1 g (75%) cis-2,3-Epoxycyclohexyltosylat als gelbliches OI, das allmählich fest wird Η-NMR (CDCl3): δ = 7.85 ppm (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 4 .90 (m, 1H);
3.27 (breites s, 1H); 3 . 17 (breites s, 1 H); 2.45 (s, 3H); 1. 80 (m, 2H); 1 .65 (m, 3H); 1.22 (m, 1H).
b) Die Mischung aus 1 12 g Epoxid 2a) und 1 10 ml 4-Piperidincarbonsaureethylester in 250 ml Ethanol wird in einem Mikrowellengerat 2. 75 Stunden mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 65 °C. betragt Anschließend wird die Reaktionslosung auf 0 °C. abgekühlt, das Produkt abgesaugt, zweimal mit jeweils 50 ml kaltem Ethanol und dreimal mit jeweils 50 ml Diethylether gewa- sehen und im Vakuum bei 30 °C. getrocknet Man erhalt so 96 g (54%) ( 1α,2ß,3ß)- 1 -(3-p-Toluolsulfonyloxy-2-Hydroxy-cyclohexyl)-pιperidιn-4-carbon- saureethylester Fp = 135 -137 °C. m/e = 425 Η-NMR (CDCl3) δ = 7. 75 ppm (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 4.85 (breites s, 1H); 4. 05 (q, 2H); 3 .28 (d mit Feinaufspaltung, 1H); 2. 62 (m, 2H); 2.50 (t, 1H); 2.35 (s, 3H); 2. 18 (m. 1H); 2.05 (t, 2H); 1 .75 (m, 3H); 1 .55 (m, 4H); 1.32 (m, 1H); 1 . 15 (t, 3H); 1. 10 (m. 1H).
c) Die Mischung aus 37 g Tosylat 2b) und 34 3 g Natriumazid in 250 ml Dimethyl- formamid wird in einem Mikrowellengerat 20 min mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 90 °C. betragt .Anschließend wird die Reaktionslosung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Salz abgesaugt, das Filtrat im Vakuum bei 50 °C. zur Trockne eingedampft, der Ruckstand in 50 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Mischung dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und
Abziehen des Losungsmittels wird das Rohprodukt saulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsaureethylester/lsohexan=6/4) gereinigt Man erhalt so 21 8 g (84%) der Titelverbindung als hellgraues Pulver Fp 61-63 °C. Die Titelverbindung ist nach diesem Verfahren in besserer Ausbeute und höherer Reinheit als nach dem Verfahren l h) erhaltlich.
Beispiel 2a
(+)-(3,R,7,R-7S)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5.6-tetrahydro-2H-[1 ,4,]bιpyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000035_0001
Der Ersatz des racemischen cis-2,3-Epoxycyclohexanols im Beispiel 2a) durch ( 1 S,2S,3R)- 1-Hydroxy-2,3-epoxycyclohexan liefert nach der Durchführung der Reaktionsschritte 2a)-2c) die optisch aktive Verbindung ( 1R,2R,3S)- 1 -Azido-2-hydroxy- cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester ([a]D20 = +42° (C 1.23; CHCI3)),, aus der man analog zum Beispiel li)-ll) die Titelverbindung erhalt [a]o = +18.7 ° (C1. 2; CHCl3) .
(1 S,2S,3R)-1 -Hydroxy-2,3-epoxycyclohexan ist nach Svante T. (J. Org. Chem. , 38, 1380 ( 1973)) durch Epoxydierung des literaturbekannten (S)-Cyclohex-2-enol (Singh V. K ,et al , Synth Commun 24, 375 ( 1994)) mittels meta-Chlorperbenzoesaure erhaltlich.
Beispiel 3
(±)-(3'α,7,ß,7α)-1-( 3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahy- dro-benzooxazol-7-yl } -piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000037_0001
a) Die Losung von 16 ml (0.12 Mol) 4-Piperidon-ethylenketal in 100 ml Ethanol wird unter Eiskuhlung zu einer Lösung von 18 5 g (0.12 Mol) 2,4-Dichlorpyrimidin und
17. 5 ml Triethylamin in 150 ml Ethanol zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Losung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der Ruckstand aus Essigsaureethylester/Isohexan umkristallisiert Man erhalt so 21 .8 g 8-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)- 1,4-dioxa-8-aza-spιro- [4. 5]decan als weißes Pulver m/e = 256 1Η-NMR (CDCl3): δ = 7.92 ppm (d, 1 H, Ar-H); 6.35 (d, 1H, Ar-H); 3. 91 (s, 4H, Ketal-CH2); 3 .65 (breites s, 4H); 1. 68 (t, 4H)
b) Die Mischung aus 8 g 2-Chlorpyrimidin 3a) und 7 2 ml Benzvlamin wird 2 Stunden bei 150 °C. erhitzt. Man kühlt anschließend die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, versetzt sie mit 30 ml Wasser, extrahiert die wäßrige Losung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat, zieht das Losungsmittel am Rotationsverdampfer ab und kristallisiert den Ruckstand aus Essigsaureethylester um. Man erhalt so 7 g 8-(2-Benzylamino-pyrimidin- 4-yl)- 1,4-dioxa-8-aza-spiro- [4 5]decan m/e = 326 Η-NMJR (d6-DMSO):δ = 7.88 ppm (d, 1H, Ar-H); 7. 32 (m, 5H, Ar-H); 7.25 (breites s, 1H; MH); 6. 12 (d, 1H; Ar-H); 4.45 (d, 2H, Ph-CH2) 3.98 (s, 4H, Ketal-CH2); 3 .65 (breites s. 4H); 1. 72. (breites s, 4H).
c) Analog zum Beispiel lb) erhalt man aus 7 g Ketal 3b) und 80 ml 6N Salzsaure 6 3 g 1-(2-Bernzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on als braunes OI, das als Rohprodukt weiterumgesetzt wird.
d) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 0.42 g Amin 1 i), 0 .44 g Keton 3c); 0.66 g Natriumtriacetatoborhydrid und 0. 3 ml 100%iger Essigsaure 0.77 g (±)- ( 1α,2ß,3α)- 1 -{ 2-Hydroxy-3-[ 1-(2-benzylamino-pyrirnidin-4-yl)-piperidin-4-ylamι- no]-cyclohexyl}-piperidin-4-carbonsaureethylester m/e = 537 e) Analog zum Beispiel l k) erhalt man aus 0 77 g Aminoalkohol 3d) und 0 28 g Carbonyldiimidazol 0.54 g (±)-(3,α,7'ß,7α)- 1-{3-[ 1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl }-piperidin-4-carbonsaure- ethylester Pos FAß = 562. 1H-NMR (d6-DMSO); δ = 7 75 ppm (d, 1 H); 7.20 (m, 5H); 7. 12 (breites s, 1 H, NH); 6.03 (d, 1H); 4. 43 (d. 2H); 4. 39 (breites s, 1 H);
4. 05 (q, 2H); 3.80 (t, 1H); 3. 69 (m, 1H); 3.25 (breites t, 1H); 2.76 (m, 5H); 2. 48 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 1. 95-1.20 (m, 14H); 1. 18 (t, 3H)
f) Analog zum Beispiel 11) erhält man aus 0 .1 g Ethylester 3e) und 0.4 ml I N Natronlauge 0 065 g der Titelverbindung, m/e = 534 Fp = 180ºC. Beispiel 4
(±)-(3,α,7'ß,7α)-l-{ 3-[1 -(2-Pyrrolidin- 1 -yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo- octahydro-benzooxazol-7-yl }-piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000039_0001
a) Die Mischung aus 7.7 g Chlorpyrimidin-Derivat 3a) und 25 ml Pyrrolidin wird in einem Mikrowellengerat 15 Min. mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 50 °C. beträgt. Anschließend wird die Reaktionslösung zur
Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Losung viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten Extrakten über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der Rückstand mittels prap HPLC (Merck. Select B, Methanol/Puffer (pH=7.5) 75/25) gereinigt. Man erhält so 7 .8 g 8-(2-Pyrrolidin- 1 -yl-pyrimidin-4- yl)-1 ,4-dioxa-8-aza-spiro- [4 .5]decan.. m/e = 290.
b) Analog zum Beispiel 1b) erhält man aus 7.8 g Ketal 4a) und 72 ml 6N Salzsaure 5 9 g 1-(2-Pyrrolidin- 1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on, das als Rohprodukt weiterumgesetzt wird.
c) Analog zum Beispiel 1j) erhält man aus 2.46 g Keton 4b), 2.7 g Amin 1i), 3.2 g Natriumtriacetatoborhydrid und 6 ml 100%iger Essigsaure 3.4 g (±)-( 1α,2ß,3α)-1 -
{2-Hydroxy-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylaminoj-cyclo- hexyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester als gelbes Öl. Η-NMR (d6-DMSO +
AcOH): δ = 7.92 ppm (d, 1H); 6.29 (d, 1H); 4.52 (breites d, 2H); 4. 15 (q, 2H); 3,79 (t, 1H); 3.53 (m, 4H); 3.20 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.55 (m, 2H); 2.20-170 (m, 13H); 1.62-1.35 (m.5H); 125 (t, 3H)
d) Analog zum Beispiel 1k) erhalt man aus 33 g Aminoalkohoi 4c) und 1.6 g Carbonyldiimidazol 2.5g (±)-(3'α,7'ß,7α)-1-{3-[1-(2-Pyrrolidin-1-yl-pyrimidιn-4-yl)-pι- peridιn-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl}-pιperidιn-4-carbonsaure-ethyl- ester als hellgraues Pulver Fp = 140 °C. m/e = 526 Η-NMR (d6-DMSO) δ = 801 ppm (d, 1H); 6.21 (d, 1H); 4.62 (breites t, 2H); 4.20 (q, 2H); 3.99 (t, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.55 (m, 5H); 2.98 (m, 5H); 2.65 (m, 1H); 2.45 (m, 2H); 2.13 (m, 1H); 2.08-1.40 (m, 18H); 1.33 (t, 3H).
e) Analog zum Beispiel 1l) erhalt man aus 0.4 g Ethylester 4d) und 0.9 ml IN Natronlauge 0.16 g der Titelverbindung m/e = 498 1Η-NMR (d6-DMSO+AcOH) δ = 7.60 ppm (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 4.35 (breites s, 2H); 3.78 (t, 1H); 3.59 (breites t, 1H); 3.25 (m, 5H); 3.05-2.70 (m, 5H); 2.60 (breites t.1H); 2.42 (breites t, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.80-1.38 (m, 14H); 1.20 (m, 4H).
Beispiel5
(±)-(3'α,7'ß.7α)-1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000040_0001
ln einem 11 Autoklaven wird die Losung aus 26 g Chlorpyrimidin 3a) und 120 ml flussigem Ammoniak in 500 ml Ethanol 60 Stunden bei 5 bar und 90 °C. gehalten Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, der Ruckstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Losung fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der feste Ruckstand mit 40 ml Essigsaureethylester ausgeruhrt Man erhalt so 5 .7 g 8-(2- Amino-pyrimidin-4-yl)-1 ,4-dioxa-8-aza-spiro- [4 5]decan als gelbliches Pulver m/e = 236.
b) Analog zum Beispiel 1b) erhalt man aus 6 g Ketal 5a) und 65 ml 6N Salzsaure 5. 5 g (2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on als gelblichen Feststoff m/e = 192
c) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 1 g Amin 1i), 0.7 g Keton 5b), 1. 6 g Na- triumtriacetatoborhydrid und 0 8 ml 100%iger Essigsaure 1 5 g (±)-( 1α,2ß,3α)- 1 - {2-Hydroxy-3-[ 1 -(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamino]-cyclohexyl}-pipe- ridin-4-carbonsaureethylester als gelbes OI m/e = 446 Η-NMR (d6-DMSO) δ - 7. 80 ppm (d, 1H); 6. 08 (d, 1H); 6.00 (s, 1H, MH); 4.24 (d, 2H); 4. 15 (m, 4H);
3. 12 (t, 1H); 2.90 (m, 4H); 2. 72 (breites d, 1H); 2,60 (m, 3H); 2.30 (breites t, 3H); 1 .88 (m, 5H); 1.70 (m, 5H); 1.25 (t, 3H); 1. 15 (m, 3H) d) Analog zum Beispiel 1k) erhalt man aus 1 . 1 g Aminoalkohoi 5c) und 0. 5 g Carbo- nyldiimidazol 0 3 g (±)-(3'α,7,ß,7α)- 1-{ 3-[ 1 -(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-pιperi din-
4-yl]-2-oxo-octahydro-ben zooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure-ethylester als hellgraues Pulver. m/e = 472. Fp = 120-122 °C.
e) Analog zum Beispiel 1l) erhalt man aus 0. 1 1g Ethylester 5d) und 0 25 ml IN Natronlauge 0. 07 g der Titeiverbindung m/e = 444 Fp > 200 °C.. Beispiel 6
(±)-(3 'α,7'ß.7α)-{1-[2-Oxo-3-(3.4.5.6-tetrahvdro-2H-[ 1.4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl }-essigsaure
Figure imgf000042_0001
Die Titelverbindung erhalt man analog zu den Beispielen 2b). 2c) und 1i)- 1 l), indem man im Beispiel 2b) den 4-Piperidincarbonsaureethylester gegen 4-Piperidin-essigsaureethyl- ester ersetzt Fp = 135 °C. (Zersetzung) m/e (Ei-Spektrum) = 514 (gemessen als
Trimethylsilylderivat)
Beispiel 7
(=)-(3'α,7'ß,7α)-( 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-4-(2-phenylethyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester
Figure imgf000042_0002
Die Titelverbindung erhalt man analog zu den Beispielen 2b), 2c) und 1i)-1k), indem man im Beispiel 2b) den 4-Piperidincarbonsaureethylester gegen 4[4-(2-Phe-nylethyl)]- Piperidin-carbonsaureethylester (Gilligan et al., J. Med., Chem. ,37, 364 (1994)) ersetzt m/e = 560. Η-NMR (d6-DMSO) : δ = 8. 13 ppm (d, 2H); 7 .25 (m, 2H); 7. 15 (m, 3H); 6.80 (d, 2H); 4.12 (q, 2H); 4.01 (m, 2H); 3.80 (t, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 4H);3.28 (m, 1H);2.80 (m, 5H); 2.45 (m, 2H); 2.32 (t, 3H); 2.05 (m.2H); 1. 95 (m, 2H); 1.70 (m. 9H); 1.35 (m.5H); 1. 20 (t, 3H).
Beispiel 8
(±)-(3'α,7'ß.7α)- 1 -[2-Thiooxo-3-(3,4,5,6-tetrahvdro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000043_0001
a) Analog zum Beispiel 1 k) erhalt man aus 0. 3 g Aminoalkohoi lj) und 0.21 g Thiocarbonyldiimidazol 0. 2 g (±)-(3 'α,7'ß,7α)-1 -[2-Thιooxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure- ethylester. Pos. FAB = 472.
b) Analog zum Beispiel 11) erhalt man aus 0. 14g Ethylester 8a) und 0. 35 ml 1 N Natronlauge 0. 1 g des Produktes, aus dem man nach Zusatz von 0. 6 ml 1 N
Salzsaure 143 mg der Titelverbindung als HCl-Salz isoliert Pos FAB = 472. Fp = 180 °C. Beispiel 9
(±)-(3'α,7'ß,7α)- 1 -[3-( 1-Benzyl-[ 1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-2-oxo-octahydro-benzooxazol- 7-yl]-piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000044_0001
a) Die Mischung von 15 g Pyridin-Derivat 1 a) und 4 g Rutheniumoxid wird solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (30 Stunden) Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Fiitrat im Vakuum eingeengt, der Ruckstand in 120 ml 1,4-Dioxan aufgenommen und die so erhaltene Losung mit 18 ml Benzylchlorid und 15 g Kaliumkarbonat versetzt Die Reaktionsmischung wird dann 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Fiitrat zur Trockne eingedampft Das Rohprodukt wird saulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsaureethylester + 10% gesättigtes ammoniakalisches Methanol) gereinigt Man erhalt so 3. 4 g 8-( 1-Benzyl-piperidin-4-yl)- 1 ,4-dioxa-8-aza-spι- ro[4.5]decan. 1H-NMR (d6-DMSO) δ = 7.30 ppm ( m, 5H); 3.85 (s, 4H);3.45 (s, 2H); 2.84 (d, 2H); 2.52 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 1. 88 (t, 2H); 1.63 (m, 6H); 1.42 (q mit Feinaufspaltung, 2H)
b) Analog zum Beispiel 1b) erhalt man aus 1.5 g Ketal 9a) und 10 ml 6N Salzsaure 1.2 g 1'-Benzyl-[144']bipiperidinyl-4-on. m/e = 272 1H -NMR (d6-DMSO) δ = 7 35 ppm ( m, 5H); 4.01 (s, 2H); 3.22 (d, 2H); 3.01 (m, 1H); 2.84 (d, 3H); 2.65 (q,
3H); 2.33 (t, 3H); 1. 80 (m, 5H). c) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 1.2 g Amin 1i), 1.2 g Keton 9b) und 1.9 g Natriumtriacetatoborhydrid 1.4 g 1-[3-( 1-Benzyl-[ 1.4']bipιperidinyl-4-ylamιno)-2- hydroxy-cyclohexyl]-pιperidιn-4-carbonsaure-ethylester als hellgrauen Feststoff Fp= 92 °C..
d) Analog zum Beispiel l k) erhalt man aus 0 99 g Aminoalkohoi 9c) und 0 45 g Carbonyldiimidazol 0 51 g (±)-(3'α,7'ß,7α)-1-[3-(1 '-Benz yl-[1 ,4']bιpιperidιnyl-4-yl)- 2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure-ethylester als weißes Pulver Fp = 148 - 150 °C..
e) Analog zum Beispiel 1 l) erhalt man aus 0. 25 g Ethylester 9d) und 0. 5 ml 1 N Natronlauge 0. 12 g der Titelverbindung m/e = 524. 1H-NMR (D2O) : δ = 7. 25 ppm (m, 5H); 3.92 (t, 1H); 3 60 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.01 (d, 4H); 2 82 (m, 3H); 2.48
(t, 2H); 2.38-2.00 (m, 7H); 1. 95-1.60 (m, 10H); 1. 35 (m, 7H).
Beispiel 10
( ± )-(3'α,7'ß,7α)-l -(3-[ 1 ,4']Bipiperidinyl-4-yl-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl)- piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000045_0001
a) Die Mischung von 0. 74 g N-Benzylderivat 9d) und 0. 3 g 10%iger Palladium/Kohle in 20 ml Ethanol wird bei 50 °C/4 bar solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (2 Stunden). Danach wird der Katalysator abfilmen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0. 355 g (±)-(3'α,7'ß,7α)- 1-(3- [1 ,4']Bipiperidinyl-4-yl-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbon- saure-ethylester. Pos FAB - 524 Fp > 200 °C..
b) Analog zum Beispiel 1l) erhält man aus 0. 2 g Ethylester 10a) und 0.7 ml IN Natronlauge 0. 13 g der Titelverbindung Pos FAB (MH ) = 435. Fp > 200 °C.
Beispiel 11
(±)-(3'ß,7'α,7α)- 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahvdro-2H-[ 1.4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure
Figure imgf000046_0001
a) Die Mischung aus 1.77 g trans-3-Brom- 1 ,2-epoxycyclohexan (Lier E. et al , Ηelv Chim Acta, 62, 932 ( 1979)), 1. 7 ml 4-Piperidincarbonsaureethylester und 1.8 g Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 400 ml Wasser versetzt und die wäßrige Lösung dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird das Rohprodukt saulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsäureethylester + 1% gesättigtes ammoniakalisches Methanol) gereinigt Man erhält so 0.6 g (±)-cis-1-(2,3-Epoxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaure- ethylester 1H-NMR (CDCI3): δ - 4.05 ppm (q, 2Η); 3.20 (d, 1H); 3.05 (t, 1H); 2.98 (m, IH); 2.82 (m, 2H); 2.40 (m, 12 Linien, 2H); 2.18 (m, 1H); 1. 85 (m, 2H); 1.70 (m, 6H); 1.50 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 1. 19 (t, 3H). b) Analog zum Beispiel 2c) erhalt man aus 0 6 g Epoxid 1 1a) und 0. 23 g Natriumazid 0. 6 g (±)-(1α,2α,3ß)-1 -(3-Azido-2-hydroxy-cyclohexyl)-pιperidin-4-carbonsau- reethylester als grauen Feststoff m/e = 296 Fp = 90 °C.
c) Analog zum Beispiel 1i) erhalt man aus 0. 44 g Azid 1 1b) 0. 2 g (±)-( 1α,2α,3ß)-1-
(3-Amιno-2-hydroxy-cyclohexyl)-pιperidin-4-carbonsaureethylester Pos FAB =
270. 1H-NMR (CDCh) δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.60 (t, 1H); 3.15 (q, 1H); 3.00 (m,
2H); 2.50 (m, 1H); 2.28-2.00 (m, 5H); 1.90-1.40 (m, 1 1 H); 1.25 (m, I H); 1. 18 (t, 3H).
d) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 0. 2 g Amin 1 1 c), 0. 13 g Keton 1 b) und 0. 31 g Natriumtriacetatoborhydrid 0. 12 g (±)-( 1α,2α,3ß)-1-[2-Hydroxy-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bιpyridinyl-4-ylamιno)-cyclohexyl]-pιperidm-4-car- bonsaureethylester Pos FAB = 430.
e) Analog zum Beispiel 1 k) erhalt man aus 0. 42 g Aminoalkohoi 1 1 d) und 0. 24 g Carbonyldiimidazol 0. 35 g (±)-(3'ß,7'α,7α)- 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaureethyl- ester m/e = 456. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 8. 20 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.05 (q+m, 5H); 3.75 (m, 1H); 3.20 (breites d, 1H); 2.90 (m, 3H); 2.30 (m, 1H); 2.04 (m, 4H); 1. 80 (m, 5H); 1. 65-1. 35 (m, 9H); 1.20 (t, 3H).
f) Analog zum Beispiel 1l) erhalt man aus 0. 3 g Ethylester 1 1e) und 1 ml 4N
Natronlauge 0. 26 g der Titelverbindung Pos FAB = 428. Beispiel 12
(±)-(3'ß,7'ß,7α)- 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4'lbιpyridιnyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-y l]-pιperidιn-4-carbonsaure
Figure imgf000048_0001
a) Analog zum Beispiel 1d) erhalt man aus 0. 65 g cιs-3-Benzvloxycarbonylamιno- 4 ,2- epoxycyclohexan (Brouillette W. J. et al , J. Org. Chem. , 59, 4297 (1994)) und 0. 6 ml 4-Piperidιncarbonsaureethylester 0. 9 g (±)-( 1α,2ß,3ß)-1-(3-Benzyloxycarbonyl- amιno-2-hydroxy-cyclohexyl)-pιperidin-4-carbonsaureethylester als zähes OI, das als Rohprodukt weiterumgesetzt wird.
b) Die Losung von 0. 9 g des unter 12a) hergestellten N-Benzyloxycarbonylamins in 15 ml Ethanol wird mit 0 8 g 10%ιger Palladium/Kohle versetzt, und die Mischung bei Normaldruck und Raumtemperatur solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist ( 12 Stunden) Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Losung am Rotationsverdampfer eingeengt Man erhalt so 0. 5 g (±)- (1α,2ß,3ß)- 1 -(3-Amιno-2-hydroxy-cyclohexyl)-pιperidin-4-carbonsaureethylester m/e = 270. 1H-NMR (d6-DMSO) δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.48 (dd, 1H); 3.20 (q, 1H); 2.80 (dt, 1H);2. 68 (dt, 1H); 2.58 (t mit Feinaufspaltung, 1H); 2.42 (t mit Feinaufspaltung, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.13 (t mit Feinaufspaitung, 1H); 1. 78 (m, 2H); 1. 63 (m, 2H); 1. 55 (m, 4H); 1. 38 (m, 2H); 1. 19 (t, 3H); 1. 15 (m, 2H).
c) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 0. 4 g Amin 12b), 0. 26 g Keton 1b) und 0. 42 g Natriumtriacetatoborhydrid 0. 33 g (±)-( 1α,2ß,3ß)- 1-[2-Hydroxy-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-ylamino)-cyclohexyl]-piperidin-4-car- bonsaureethylester.Die anschließende Umsetzung des so hergestellten Aminoalkohols mit 0. 17 g Carbonyldiimidazol analog zum Beispiel 1k) lieferte 0. 22 g Ethylester (±)-(3'ß,7'ß,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaureethylester, dessen Versei- füng. mit 0 6 ml IN Natronlauge analog zum Beispiel 11) 0. 1 1 g der Titelverbindung ergab. Fp = 150 °C. (Zersetzung), m/e = 428. 1H-NMR (d6-DMSO+AcOH) δ = 4.05 ppm 8. 15 (d, 2H); 7. 10 (d, 2H); 4.65 (t, 1H); 4.25 (breites d, 2H); 3.98 (breites d, 1H); 3.61 (m, 1H); 30.5 (m, 4H); 2.70 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.0- 1.10 (m, 16).
Beispiel 13 Assay
Mikrotiterplatten wurden über Nacht mit 2 μg/ml isoliertem aktiviertem GplIb/IIla- Rezeptor beschichtet Nachdem der ungebundene Rezeptor durch einige Waschschritte entfernt wurde, wurde die Oberflache der Platte mit 1 % Kasein blockiert und nochmals gewaschen Die Testsubstanz wurde in den notwendigen Konzentrationen dazugegebenen, anschließend wurden die Platten für 10 Minuten unter Schuttein in einem Linearschuttier inkubiert. Der naturliche Ligand des gpIIb/IIIa-Rezeptors, Fibronogen, wurde dazugegeben Nach 1 stundigem Inkubieren wurde das ungebundene Fibrinogen durch mehrere Waschschritte entfernt, und das gebundene Fibronogen wurde bestimmt, indem die optische Dichteänderung bei 405 nm durch einen Peroxidase- konjugierten monoklonaler Antikörper in einem ELISA-Ableser bestimmt wurde Inhibierung der Fibrinogen-GpIIb/IIIa-Wechselwirkung fuhrt zu niedrigen optischen Dichten Der ICso-Wert wurde anhand einer Konzentration-Effekt-Kurve bestimmt. Literatur :
Der GpIIb/IIla-Fibrinogen-ELISA ist eine Modifikation des Assays, der in folgenden Referenzen beschrieben ist.
Nachman, R.L. & Leung, L.L.K (1982) Complex formation of platelet membrane gly- coproteins Ilb and lila with fibrinogen J. Clin. Invest 69 263-269.
Wright, P. S . et al. ( 1993): An echistatin C-terminal peptide activated GpIIbllla binding to fibrinogen, fibronectin, vitronectin and collagen type I and type IV Biochem. J. 293 :263-267.
Figure imgf000050_0001

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
Figure imgf000051_0001
in der E einen Rest der Formel (a) oder (b)
Figure imgf000051_0002
bedeutet,
M Sauerstoff, Schwefel oder NR00 bedeutet,
X Wasserstoff oder NR1 R2 bedeutet,
W Stickstoff bzw NH oder CH bzw. CH2 bedeutet,
Q Stickstoff oder CH bedeutet,
Y Stickstoff oder CH bedeutet,
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette -(CH2)p- bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR3)m-COO-R8 oder =CR3-COO-R8 bedeutet, n = 1-3 bedeutet,
m = 0 oder 1 bedeutet,
p = 0-3 bedeutet, R1 , R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl Aryl, Arylalkyl, Het- aryl,Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocvclischen oder heterocy- clischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe (c)
Figure imgf000052_0001
bedeuten,
R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -OR5 oder -NR6R7 bedeutet,
R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl Hetaryl oder eine Gruppe -OR5
bedeutet,
R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl
bedeutet,
R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert -Butyl, Phenyl oder Benzyl
insbesondere Wasserstoff, Ethyl, Phenyl oder Isopropyl bedeutet,
R10 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl. Alkylsulfonyl Arylsulfonyl oder eine
Gruppe (c) bedeutet, R0 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe -NHR00 bedeutet,
R00 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl
bedeutet, sowie deren Konformations- und Konfigurationsisomere und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 1, 2 oder 3 und p den Wert 0, 1 oder 3 annimmt.
3. Die Verbindungen
(±)-(3 ,α,7,ß,7α)- 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2-7-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-pιperidin-4-carbonsaure
(±)-(3'α,7'ß,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaureethylester
sowie deren Konformations- und Konfigurationsisomere und deren pharmakolo- gisch unbedenklichen Salze.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I nach einem der Ansprüche 1-3 neben üblichen Trager- und Hilfs- Stoffen.
5. Verwendung von Substanzen nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Blutplattchenaggrega- tion zurückzuführen sind.
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