WO1997014423A1 - Arzneimittel zur behandlung von arteriellen verschlusskrankheiten, mikroangiopathien und mikrozirkulationsstörungen - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung von arteriellen verschlusskrankheiten, mikroangiopathien und mikrozirkulationsstörungen Download PDF

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WO1997014423A1
WO1997014423A1 PCT/EP1996/004499 EP9604499W WO9714423A1 WO 1997014423 A1 WO1997014423 A1 WO 1997014423A1 EP 9604499 W EP9604499 W EP 9604499W WO 9714423 A1 WO9714423 A1 WO 9714423A1
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medicament
arterial occlusive
magnesium
disorders
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Elfriede Leniger-Follert
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Leniger Follert Elfriede
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the present invention relates to medicaments for the treatment of central and peripheral arterial occlusive diseases, microangiopathies and disease-related microcirculation disorders.
  • Microcirculation disorders are an impairment of the blood flow in the final flow pathways and are caused by a number of different causes. The most important include a narrowing of the end current pathways, particularly in the case of arterial occlusive diseases, an increased blood viscosity and a venous backflow as a result of a mechanical occlusion, such as in the case of thrombosis, or a drop in blood pressure due to cardiovascular or cardiovascular events (e.g. shock).
  • a mechanical occlusion such as in the case of thrombosis
  • a drop in blood pressure due to cardiovascular or cardiovascular events e.g. shock
  • microcirculation disorder Depending on the extent of the microcirculation disorder, the supply of the affected tissues and the removal of metabolic end products can be reduced or completely prevented. Depending on the severity of the microcirculation disorder, this results in serious diseases which can be life-threatening, particularly in the corona and cerebral areas.
  • the object on which the present invention is based is therefore to provide a medicament for the treatment of microcirculation disorders which is particularly suitable for the therapy of chronic diseases and their acute exacerbation.
  • This medicinal product should furthermore have as few side effects as possible and be universal for the treatment of cerebral microcirculation disorders for the blood-brain barrier.
  • a medicament for the treatment of central and peripheral arterial occlusive diseases, microangiopathies or / and acute and chronic microcirculation disorders which is characterized in that it contains magnesium ions as the active substance.
  • Central arterial occlusive diseases are those of the brain, lungs, liver, kidney, intestine, pancreas and spleen.
  • Peripheral arterial occlusive diseases are those of the extremities.
  • microcirculation disorders are understood as meaning circulatory disorders in the microvessels that are pathological and are spontaneously irreversible.
  • a narrowing of the vessels of the final current pathways i.e. of the small arteries and arterioles, for example in the case of ischemia after transplantation and circulatory disorders at birth due to complications.
  • magnesium ions can significantly improve the microcirculation in the cases defined above, it being assumed, without being bound by any theory, that the action of magnesium ions leads to an expansion or renewal. Opening of pathologically narrowed or closed end flow paths is achieved.
  • the medicament of the present invention is administered systemically, with particularly good results being achieved with intravenous or intra-arterial administration.
  • the medicament according to the invention thus consists of a solution containing magnesium ions, in particular an aqueous solution of a magnesium salt with a physiologically compatible anion.
  • a solution containing magnesium ions in particular an aqueous solution of a magnesium salt with a physiologically compatible anion.
  • the choice of the anion is not critical here, since the physiological effect is mediated by the magnesium and in principle any magnesium salts can be used, as far as physiologically compatible.
  • inorganic magnesium salts are, for example, halides, in particular bromide and chloride, and also sulfate, borate, hydrogen carbonate and phosphate.
  • Suitable organic magnesium salts include a variety of substances, e.g.
  • magnesium-releasing compounds such as complex compounds, can of course also be used, provided that the substances have no adverse effects and are physiologically compatible.
  • the medicament further contains customary auxiliaries and additives, buffers, etc. and, in a particular embodiment, can comprise one or more agents which reduce the blood viscosity.
  • the exact type of application and dosage amount of the medicament according to the invention are dependent on the tissue to be treated and the effect to be achieved. In the case of direct injection into the affected tissue, it is generally preferred to use the medicament in a more concentrated form, the injection then preferably being carried out slowly over a period of several minutes.
  • the medicament can also be added to a conventional infusion solution or formulated as an infusion solution and administered accordingly.
  • the dosage amount is selected so that an increase in the magnesium concentration of about 0.5 to 10 mmol / 1, preferably of about 0.8 to 1.5 mmol / 1, is achieved in the peripheral vessels concerned.
  • an increase to approximately 2 mmol / 1 is generally considered sufficient.
  • a higher dosage is possible at any time and harmful side effects are generally not to be feared.
  • the total dosage depends on the exact type of application, whereby a lower dosage can be used for direct injection into the tissue in question than e.g. when administered by intravenous injection or infusion.
  • the present invention relates to the use of magnesium ions for the treatment of central and peripheral arterial occlusive diseases, microangiopathies and / or acute and chronic microcirculation disorders.
  • the fields of application generally include all diseases or all tissues and organs in which a microcirculatory disorder occurs due to a narrowing or a closure of the final current paths.
  • magnesium which is easy to apply to patients, in a suitable concentration, vascular muscle cell membranes are directly repolarized or hyperpolarized due to the positive charges of the magnesium, and the microvessels are directly expanded. tert without first reducing [K + ] “.
  • magnesium as a drug with a dose-dependent effect in all microcirculatory disorders with constricted arterial and arteriolar microvessels can be used largely without problems and with success in patients, in contrast to the general idea of the use of magnesium to date, only in the case of magnesium deficiency in the body.
  • a particular area of use is in the area of the treatment of coronary heart diseases (CAD), the magnesium treatment being able to be given as a prophylaxis for reducing the risk of an impending myocardial infarction in the presence of a coronary microcirculation disorder.
  • CAD coronary heart diseases
  • Another particular area of application relates to the treatment of cerebral microcirculation disorders, for example for the prophylaxis or treatment of acute cerebral apoplexy or for secondary prophylaxis of further strokes after a first stroke has already taken place.
  • cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage or intracerebral hemorrhage.
  • Cervical shoulder arm syndrome In all transplants of the heart, lungs, liver, kidney, pancreas and the prevention and therapy of secondary narrowing of the resistance vessels due to potassium depoleration and the resulting reduction in perfusion of the transplanted organs.
  • Neurological system and nerve disorders e.g. Parkinson's disease in essential tremor and psychogenic tremor in multiple sclerosis in Alzheimer's disease in arteriosclerotic senile dementia in presenile dementia
  • ARDS respiratory distress syndrome
  • severe lung failure with life threatening for therapy and for the prevention of ARDS especially with long-lasting artificial ventilation
  • polyneuropathy of different origins e.g. - diabetic toxic or other genesis.
  • magnesium ions for the treatment of microcirculation disorders can be carried out essentially universally, ie also in other organs and tissues.
  • the invention relates to a process for the manufacture of a medicament for the treatment of central and peripheral arterial occlusive diseases, microangiopathies and and acute and chronic microcirculation disorders, characterized in that an aqueous solution of a magnesium salt is prepared, optionally with conventional physiologically tolerable ones Auxiliaries and additives, and sterile packed.
  • the Mg concentration is not critical and is usually in the range from 1 to 300 mM, preferably 10 to 300 mM. However, higher concentrations such as 0.5 M or more can be used at any time.
  • Arteriosclerosis of the brain vessels with cerebral blood flow Disorders and chronic depression due to the severity of the multiple circulatory disorders and the restricted walking distance.
  • a multi-year conventional medical therapy of the above-mentioned diseases and chronic depression with psychotropic drugs did not result in any remarkable improvements.
  • the maximum walking distance resulting from the arterial occlusive disease of the legs was limited to 25 to a maximum of 50 meters at the beginning of the therapy due to pain in the right calf muscles during normal walking.
  • the magnesium therapy was modified by injecting 3.15 mmol (5 ml of solution) into the right calf in several smaller injection volumes. After a day, a walking distance of 250 meters was determined in the standardized walking test and after a week the walking distance increased to 375 meters, the walking attempt being stopped due to pain in the left calf.
  • Patient 2 male, 63 years old, has residual symptoms on the right of apoplexia 3 years ago, arterial hypertension and peripheral arterial occlusive disease on an arteriosclerotic basis (AVK).
  • the symptoms include in particular concentration disorders and motor speech disorders.
  • the patient At the beginning of magnesium therapy, the patient underwent a complete ECG and continued to register during the injection of Mg. No change in the ECG was observed during or after the injection.
  • magnesium ascorbate (65 mg magnesium, 5.4 meq magnesium) was slowly injected intravenously into the patient over a period of several minutes. Immediately after the injection, the patient states that he feels a warm feeling in the whole body that lasts for more than 24 hours.
  • the walking distance in patient A, 79 years, in the standardized walking test 2 steps per second before therapy was 120 meters. 1 day after the therapy, the walking distance was 250 m; after 1 week 375 m, the walking attempt was stopped due to pain in the untreated calf.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von zentralen und peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, Mikroangiopathien oder/und akuten und chronischen Mikrozirkulationsstörungen, welches Magnesiumionen als Wirksubstanz enthält.

Description

Arzneimittel zur Behandlung von arteriellen Verschlußkrank¬ heiten, Mikroangiopathien und Mikrozirkulationsstörungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von zentralen und peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, Mikroangiopathien und krankheitsbedingten Mikrozirkulations¬ störungen.
Mikrozirkulationsstörungen sind eine Beeinträchtigung des Blutflusses in den Endstrombahnen und werden durch eine Reihe unterschiedlicher Ursachen hervorgerufen. Zu den wichtigsten zählen eine Verengung der Endstrombahnen, insbesondere bei arteriellen Verschlußkrankheiten, eine vermehrte Blutviskosität sowie ein venöser Rückstau infolge eines mechanischen Ver¬ schlusses, wie etwa bei Thrombose oder auch ein herz- oder kreislaufbedingter Abfall des Blutdrucks (z.B. Schock) . Infolge der verminderten Durchblutung und der dadurch verursachten Ischämie kommt es im betroffenen Gewebe bzw. Organ insbesondere zu einer ungenügenden Sauerstoff- und Substratversorgung, sowie einem ungenügenden Abtransport von Stoffwechselendprodukten, was zu einer weiteren Sekundärschädigung führt.
Je nach Ausmaß der Mikrozirkulationsstörung kann die Versorgung der betroffenen Gewebe und der Abtransport von Stoffwechselend¬ produkten vermindert oder völlig unterbunden sein. Daraus resultieren in Abhängigkeit der Schwere der Mikrozirkulations¬ störung schwerwiegende Krankheiten, die insbesondere im korona- ren und zerebralen Bereich lebensdrohlich sein können.
Die bisherige Therapie von Mikrozirkulationsstörungen, die auf eine Einengung der Endstrombahnen zurückzuführen sind, ist bisher unzureichend und war bisher nicht in der Lage, die Mikrozirkulationsgefaße zu erweitern und damit den Blutfluß in den Mikrozirkulationsgefäßen zu erhöhen und zu normalisieren und somit das Gewebe ausreichend zu versorgen.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht somit darin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Mikrozirkula¬ tionsstörungen bereitzustellen, das inbesondere zur Therapie von chronischen Erkrankungen und deren akuten Verschlimmerung geeignet ist. Dieses Arzneimittel sollte weiterhin möglichst geringe Nebenwirkungen aufweisen und zur Behandlung zerebraler Mikrozirkulationsstörungen für die Blut-Hirnschranke durch¬ gängig sein.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Arzneimittel zur Behandlung von zentralen und peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, Mikroangiopathien oder/und akuten und chronischen Mikrozirkula¬ tionsstörungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es Magnesiumionen als Wirksubstanz enthält.
Zentrale arterielle Verschlußkrankheiten sind solche von Hirn, Lunge, Leber, Niere, Darm, Pankreas und Milz. Periphere arte¬ rielle Verschlußkrankehieten sind solche der Extremitäten.
Unter Mikrozirkulationsstörungen werden in dieser Beschreibung Durchblutungsstörungen der Mikrogefäße verstanden, die patholo¬ gisch sind und spontan nicht reversibel sind. Insbesondere wird unter Mikrozirkulationsstörungen eine Einengung der Gefäße der Endstrombahnen, d.h. der kleinen Arterien und Arteriolen ver¬ standen, beispielsweise bei Ischämie nach Transplantation und Durchblutungsstörungen bei der Geburt infolge von Komplikatio¬ nen.
Er wurde überraschenderweise festgestellt, daß durch die Gabe von Magnesiumionen die Mikrozirkulation in den vorstehend definierten Fällen deutlich verbessert werden kann, wobei ohne sich auf eine Theorie festzulegen angenommen wird, daß durch die Wirkung von Magnesiumionen eine Erweiterung oder Wiederer- Öffnung von pathologisch eingeengten oder verschlossenen End¬ strombahnen erreicht wird.
Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung wird systemisch verabreicht, wobei besonders gute Ergebnisse bei intravenöser oder intraarterieller Applikation erreicht werden. In besonde¬ ren Fällen kann es weiterhin bevorzugt sein, das Arzneimittel direkt in das betroffene Gewebe bzw. Organ zu injizieren, wie z.B. eine intracoronare Injektion bei koronaren Mikrozirkula¬ tionsstörungen oder wie z.B. das Aufbringen des Arzneimittels auf die Oberfläche des Gehirns bei zerebralem Vasospasmus nach subarachnoidaler Blutung.
Im allgemeinen besteht das erfindungsgemäße Arzneimittel somit in einer Magnesiumionen enthaltenden Lösung, insbesondere einer wäßrigen Lösung eines Magnesiumsalzes mit physiologisch ver¬ träglichem Anion. Die Auswahl des Anions ist hierbei nicht kritisch, da die physiologische Wirkung durch das Magnesium vermittelt wird und prinzipiell sind beliebige Magnesiumsalze, soweit physiologisch verträglich, verwendbar. Beispiele für anorganische Magnesiumsalze sind etwa Halogenide, insbesondere Bromid und Chlorid, sowie Sulfat, Borat, Hydrogencarbonat und Phosphat. Geeignete organische Magnesiumsalze umfassen eine Vielzahl von Substanzen, die z.B. von Aminosäuren wie etwa Aspartat oder Glutamat oder von herkömmlichen und physiologisch verträglichen Carbonsäuren, wie etwa Acetat, Ascorbat, Gluko- nat, Lävulinat, Lactat, Citrat etc. abgeleitet sein können. Neben Magnesiumsalzen können selbstverständlich auch andere Magnesium freisetzende Verbindungen, wie etwa Komplexverbindun¬ gen verwendet werden, sofern die Substanzen keine nachteiligen Auswirkungen hervorrufen und physiologisch verträglich sind.
Das Arzneimittel enthält weiterhin nach Bedarf übliche Hilfs¬ und Zusatzstoffe, Puffer etc. und kann in einer besonderen Ausführungsform ein oder mehrere Mittel umfassen, welche die Blutviskosität vermindern. Die genaue Applikationsart und Dosierungsmenge des erfindungs- gemäßen Arzneimittels erfolgt in Abhängigkeit des zu behandeln¬ den Gewebes und der zu erzielenden Wirkung. Bei direkter Injek¬ tion in das betroffene Gewebe, ist es im allgemeinen bevorzugt das Arzneimittel in einer höher konzentrierten Form anzuwenden, wobei die Injektion dann bevorzugt langsam während mehrerer Minuten durchgeführt wird. Alternativ kann das Arzneimittel auch einer üblichen Infusionslösung zugegeben bzw. als Infu¬ sionslösung formuliert werden und entsprechend verabreicht werden.
Die Dosierungsmenge wird so gewählt, daß in den betroffenen peripheren Gefäßen eine Erhöhung der Magnesiumkonzentration um etwa 0,5 bis 10 mMol/1, bevorzugt von etwa 0,8 bis 1,5 mMol/1 erreicht wird. Ausgehend von Magnesiumreferenzwerten von 0,7 bis 1,0 mMol/1 wird somit eine Erhöhung auf etwa 2 mMol/1 im allgemeinen als ausreichend angesehen. Eine höhere Dosierung ist jedoch jederzeit möglich und schädliche Nebenwirkungen sind im allgemeinen nicht zu befürchten. Die Gesamtdosierungsmenge hängt somit von der genauen Applikationsart ab, wobei bei direkter Injektion in das betreffende Gewebe eine niedrigere Dosierungsmenge verwendet werden kann als z.B. bei Verabrei¬ chung durch intravenöse Injektion oder Infusion.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Magnesiumionen zur Behandlung von zentralen und peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, Mikroangiopathien und/oder akuten und chronischen Mikrozirkulationsstörungen. Die Anwendungsgebiete umfassen im allgemeinen alle Erkrankungen bzw. alle Gewebe und Organe, bei denen aufgrund einer Verengung oder eines Verschlusses der Endstrombahnen eine Mikrozirkula- tionsstörung auftritt.
Mit dem bei Patienten einfach zu applizierenden Magnesium in geeigneter Konzentration werden Gefäßmuskelzellmembranen auf¬ grund der positiven Ladungen des Magnesiums direkt repolari¬ siert bzw. hyperpolarisiert und die Mikrogefäße direkt erwei- tert, ohne zunächst [K+] „ zu reduzieren. Somit kann Magnesium als Arzneimittel mit dosisabhängiger Wirkung bei allen Mikro¬ zirkulationsstörungen mit verengten arteriellen und arteriolä- ren Mikrogefäßen weitgehend problemlos und mit Erfolg beim Patienten eingesetzt werden im Gegensatz zu der bisherigen allgemeinen Vorstellung des Einsatzes von Magnesium nur bei Magnesiummangel im Körper.
Ein besonderes Verwendungsgebiet liegt im Bereich der Behand¬ lung von koronaren Herzkrankheiten (KHK) , wobei die Magnesium- behandlung bei einer vorhandenen koronaren Mikrozirkulations- störung als Prophylaxe zur Risikoverminderung eines drohenden Myocardinfarkts gegeben werden kann.
Ein weiteres besonderes Anwendungsgebiet betrifft die Behand¬ lung zerebraler Mikrozirkulationsstörungen etwa zur Prophylaxe oder Behandlung einer akuten Apoplexia cerebri oder zur Sekun¬ därprophylaxe von weiteren Schlaganfällen nach einem bereits erfolgten ersten Schlaganfall. Ebenso liegt ein besonderes Anwendungsgebiet in der Behandlung des zerebralen Vasospasmus nach subarachnoidaler Blutung oder intrazerebraler Blutung.
Auf dem Gebiet der Mikrozirkulationsstörungen der Extremitäten liegt eine weitere besondere Verwendung in der Behandlung von Claudicatio intermittens ("Schaufenster-Krankheit") .
Schließlich besteht eine besondere Anwendung in der Prophylaxe und Behandlung von Decubitus bei bettlägerigen Patienten.
Aufgrund der oben dargestellten mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel erzielbaren Effekte bei der Behandlung von Ver¬ schlußkrankheiten, Mikroangiopathien und Mikrozirkulations¬ störungen ergeben sich neben den oben aufgeführten Indikationen noch die nachstehend aufgeführten weiteren Indikationen, welche alle denselben, durch das erfindungsgemaße Arzneimittel erziel¬ ten Effekt ausnutzen: Zur Verringerung des Augeninnendruckes (akutes und chroni¬ sches Glaukom)
Nach Verletzungen des Auges mit Einblutungen zur Verhinde¬ rung und Terapie von sekundär bedingten Gefäßverengungen
Bei allen Augenerkrankungen mit kurzfristiger oder lang¬ fristiger verminderter Durchblutung der Retina und der Chorioidea, z.B. bei hypertonem Fundus bei diabet . Retina¬ pathie bei Thrombose und Embolie der Zentralarterie und andere.
Bei allen Ansatz-Tendinosen, z.B.
- bei Tennisellbogenarm,
- bei Ansatztendinose d. Ileopsoas am Trockenterminor,
- bei Achillessehnenreizung und -entzündung bei Sportver¬ letzungen und andere.
Bei allen bösartigen Tumoren und semimalignen Tumoren. Zur Verbesserung der Abwehr und der Immunsituation sowie bei Metastasierung.
Bei HIV- und AIDS-Infizierung sowie Ausbruch der Krankheit zur Verbesserung der Perfusion im gesamten Körper und somit zur Verstärkung der Abwehr gegen opportunistische Infekte wie Pneumocystis carinii, Pneumonien, banal In¬ fekte und andere lebensbedrohende sekundärer Erkrankungen.
Bei allen degenerativen Skeletterkrankungen (Verschleiß) mit Muskelverhärtungen (Myogelosen) und bei Fehlhaltungen von WS mit nachfolgender Verspannung, z.B. akute Lumbago
HWS
BWS
LWS Syndrom
Ischialgie, Gonarthrose u.a.
HWS-Schulter-Arm-Syndrom Bei allen Transplantationen von Herz, Lunge, Leber, Niere, Pankrease u.a.zur Verhinderung und Therapie von Kalium- depolerisationsbedingten sekundären Verengungen der Wider¬ standsgefäße und der daraus resultierenden Verminderung der Perfusion der transplantierten Organe.
Zur Verlängerung der Überlebenszeit und der Wiederbele¬ bungszeit nach Herz- und/oder Kreislaufstillstand und zur Überwindung des Kalium-induzierten No-reflow Phänomens bzw. der partiellen isohämischen Minderdurchblutung.
Neurologische System- und Nervenerkrankungen, z.B. Morbus Parkinson bei essentiellem Tremor und psychogenem Tremor bei Multipler Sklerose bei Morbus Alzheimer bei arteriosklerotisch bedingter seniler Demenz bei präseniler Demenz
Bei funktionellen Durchblutungsstörungen, insbesondere junge Mädchen und Frauen.
Bei älteren Patienten mit Schwindel und Konzentrations- störungen, die auf Verminderung der Gehirndurchblutung beruhen.
Zur beschleunigten Abheilung von Geschwüren im gesamten Verdauungssystem, z.B. bei Refluxösophagitis bei Ulcus und Gastritis ventriculi bei Duodenitis und Ulcus duodeni bei Ileitis terminalis bzw. Morbus Crohn bei Morbus Whipple bei Colitis ulcerosa.
Zur Erweiterung der verengten Atemwege bei akuter und chronisch obstruktiver Bronchial- und Lungenerkrankung, - 8 - z.B. Asthma bronchial, Raucherbronchitis, allergisch be¬ dingte bronchial....
Zur Lösung der Spastik bei Nierenkolik und bei Spastik des verengten Harnleiters und der Harnröhre.
Zur Lösung von vorzeitigen und ungewollten Wehen bei dro¬ hendem Abort oder zu früher Geburt.
Bei Gallenkoliken zur Lösung der Spastik bei Cholicysto- lithiasis und Choliangiolithiasis .
Zur Verringerung des Druckes in der Pfortader durch Erwei¬ terung der Pfortader bei postaler Hypertonie
Leberzirrhose andere leberbedingte Erkrankungen bei anderen nicht-leberinduzierten postalem Hochdruck
Zur Verminderung des Druckes in der Lungenstronbahn bei primärer pulmonaler Hypertonie bei sekundärer pulmonaler Hypertonie
Zur Verbesserung der Abwehrschwäche bei Menschen mit rezi- divierenden viralen und bakteriellen Infektionen oder durch Pilze oder Protozoen.
Zur systemischen und lokalen Therapie von Neurodermitis oder sonstiger schwerer oder leichteren allergischen Er¬ krankung der Haut und inneren Organe, bedingt durch sekun¬ däre Gefäßverengung.
Zur Verhinderung der Auslösung von Spreading depressions im Gehirn und nachfolgender kurzdauernder Verengung der Gehirngefäße.
Zur Verhinderung der Auslösung von zerebralen Krampfanfäl¬ len. Zur generellen Stabilisierung des Membranpotentials mit Erhöhung des Ruhepotentials der Gefäßzellmuskelmembran und des Ruhepotentials von Körperzellen.
Zur Verbesserung der Mikrozirkulation bei schwerer Sepsis und bei disseminierter intravasaler Coagulapathie (= DIC) .
bei ARDS (= Respiratory disstress syndrom) (= schweres Lungenversagen mit Lebensbedrohung) zur Therapie und zur Verhinderung von ARDS speziell bei lang anhaltender künstlicher Beatmung
Bei Lungenödem
Sofort nach eingetretenem Herzinfarkt oder bei drohendem Herzinfarkt .
Zur Therapie von Polyneuropathie unterschiedlicher Genese z.B. - diabetisch toxisch oder andere Genese.
Bei Verbrennungen a) zur Verhinderung von Narben und Narbenkontrakturen b) zur Verbesserung der Mikrozirkulation und zur Förde¬ rung der Granulationsbildung und Abheilen der Haut- schäden und Wunden.
Bei Dupuytren-Kontraktur oder anderer Kontrakturen von Sehnenaponeurosen oder Sehnenverkürzungen.
Zur Verbesserung der Perfusionssituation bei eingetretenem Apoplex bei zu langjährig bestehendem Apoplex mit Parese und weiteren Funktionsausfällen Bei vollständigem Verschluß von allen Arterien einer
Extremität - akut oder chronisch zur Eröffnung von präformierten Kollateralen.
Bei Sportverletzungen mit Hämatomen oder Muskeleinrissen.
Zur sofortigen Therapie a) bei Pat. mit Suizid, z.B. bei Erhängung. b) bei anders bedingtem Herzstillstand.
Nach Verkehrsunfall oder sonstiger Verletzung zur Verhinderung und Behandlung von sekunärer Ver¬ engung der Widerstandsgefäße.
Zur Verbesserung der Abwehr bei BSE durch Perfusionsver¬ besserung und Zufuhr von "Killerzellen" oder bei anderen bisher nicht therapierbaren Viruserkrankungen.
Zur Therpaie von Erkrankungen im Bereich der Tiermedizin.
Zur Verhütung von Erkrankungen und Infektionen von Tieren zur Vermeidung von Einsatz von Antibiotika Zur Therapie von Plfanzenerkrankungen mit Stabilisierung des Membranpotentials der Pflanzenzelle.
Therapie zum Ausgleich der intrazellulären Azidose bei Pflanzen und Tier und Mensch, z.B. bei "saurem Regen" und bei Umweltschäden zur Erhaltung des ökologischen Gleichge¬ wichts.
Potenzstörungen des Mannes bei verengten Gefäßen in Becken-Genitalbereich und nach Einsatz von Medikamenten wie z.B. Betabiockern.
Kosmetik Magnesiumionen enthaltende Salben, Cremes und Lösungen und Tinkturen zur Belebung und Straffung der gealterten Haut, zum Bessern der Haut....
Creme zur Behandlung der strapazierten Haut beim Mann nach der täglichen Rasur.
Bei gynäkologischen Infektionen, z.B. Salpingitis Adnexitis u. andere
Die erwähnten besonderen Verwendungsgebiete sind jedoch nicht limitierend und es wird davon ausgegangen, daß die Verwendung von Magnesiumionen zur Behandlung von Mikrozirkulationsstörun¬ gen im wesentlichen universell, also auch in anderen Organen und Geweben durchführbar ist.
In einem nochmals weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von zentralen und peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, Mikroangiopathien oder und akuten und chronischen Mikrozirkula¬ tionsstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung eines Magnesiumsalzes herstellt, gegebenenfalls mit üblichen physiologisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen, und steril abpackt. Die Mg-Konzentration ist nicht kritisch und liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 300 mM, bevorzugt 10 bis 300 mM. Höhere Konzentrationen wie etwa 0.5 M oder mehr können jedoch jederzeit verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
Patient 1, männlich, 79 Jahre leidet unter einer schweren arteriellen Verschlußkrankheit der Beine mit Mikroangiopathien
(rechts stärker als links, coronarer Herzkrankheit und
Arteriosklerosen der Gehirngefäße mit zerebralen Durchblutungs- Störungen sowie einer chronischen Depression aufgrund der Schwere der multiplen Durchblutungsstörungen und der einge¬ schränkten Gehstrecke. Eine mehrjährige schulmedizinische Therapie der oben genannten Erkrankungen und der chronischen Depression mit Psychopharmaka ergab keine bemerkenswerten Verbesserungen.
Die aus der arteriellen Verschlußkrankheit der Beine (Claudicatio intermittens) resultierende maximale Gehstrecke war zu Beginn der Therapie aufgrund von Schmerzen in der rech¬ ten Wadenmuskulatur bei normalem Gehen auf 25 bis maximal 50 Meter beschränkt.
Nach 3-wöchiger oraler Behandlung mit Magnesium (8 mMol Magne¬ sium pro Tag) zusätzlich zur gewohnten Therapie, erhöhte sich die Gehstrecke bei langsamen Gehen auf 150 Meter.
Nach Fortführen der oralen Magnesiumtherapie für 2 Monate betrug die Gestrecke in einem standardisierten Gehtest (2 Schritte/Sekunde; Test nach Schoop) 120 Meter.
Die Magnesiumtherapie wurde modifiziert durch Injektion von 3,15 mMol (5 ml Lösung) in die rechte Wade in mehreren kleine¬ ren Injektionsvolumina. Nach einem Tag wurde eine Gehstrecke im standardisierten Gehtest von 250 Meter ermittelt und nach einer Woche erhöhte sich die Gehstrecke auf 375 Meter, wobei der Gehversuch aufgrund von Schmerzen in der linken Wade abgebro¬ chen wurde .
Beispiel 2
Patient 2, männlich, 63 Jahre, leidet an RestSymptomatik rechts einer Apoplexia vor 3 Jahren, arterieller Hypertonie sowie peripherer arterieller Verschlußkrankheit auf arterioskleroti- scher Grundlage (AVK) . Die Symptomatik umfaßt insbesondere Konzentrationsstörungen und motorische Sprechstörungen. Zu Beginn der Magnesiumtherapie wurde von dem Patienten ein vollständiges EKG aufgenommen und während der Injektion von Mg kontinuierlich weiter registriert. Eine Änderung des EKGs während oder nach der Injektion wurde nicht beobachtet.
Zur Behandlung wurde dem Patienten eine Ampulle Magnesiumascor- bat 20 % (65 mg Magnesium, 5,4 mval Magnesium) langsam während eines mehrminütigen Zeitraums intravenös injiziert. Unmittelbar nach der Injektion gibt der Patient an, ein Wärmegefühl im gesamten Körper zu verspüren, welches mehr als 24 Stunden anhält .
Nach 2 Tagen ist eine deutliche Verbesserung der Aussprache und Artikulation festzustellen und der Patient ist in der Lage auf Fragen spontaner und konzentrierter zu antworten. Eine Verbes¬ serung der Kraft im rechten Bein und Arm wird ebenfalls festge¬ stellt.
Insgesamt ist eine Verbesserung der Durchblutung des Gehirns und der Beine und Arme nachweisbar.
Beispiel 3
Lokale Injektion von Magnesium bei Wadenclaudicatio
Bei zwei Patienten mit AVK wurde eine Magnesiumlösung in mehre¬ ren kleinen Portionen direkt von außen in die Wadenmuskulatur injiziert .
Die Gehstrecke betrug bei Patient A, 79 J., im standardisierten Gehtest 2 Schritte pro Sekunde vor Therapie 120 Meter. 1 Tag nach der Therapie betrug die Gehstrecke 250 m; nach 1 Woche 375 m, wobei der Gehversuch aufgrund von Schmerzen in der nicht behandelten Wade abgebrochen wurde.
Patient B, 68 J., mit langjährigem insulinpflichtigen Diabetes mellitus und rezidivierendem Lungenödem bei arteriellem Hoch¬ druck und KHK mit Z.n. rezidivierendem Herzinfarkt und ACVB- Operation konnte aufgrund von Wadenclaudicatio und Verhärtung der Wadenmuskulatur die ebenerdige Wohnung nicht mehr verlas¬ sen. 1 Tag nach lokaler Injektion von Magnesium konnte der Patient problemlos die Wohnung verlassen und in seinem Hausgar¬ ten erstmals wieder laufen. Der Laufversuch mußte wegen Luftnot abgebrochen werden.
Beispiel 4
Intravenöse Injektion von Magnesium bei schweren zerebralen
Durchblutungsstörungen
Patient P.P., 63 Jahre, Z.n. Apoplex 7/92 mit Restsymptomatik nach Hemiparese rechts und inkompletter motorischer und senso¬ rischer Aphasie mit rezidiv TIA, mit Schwindel und Konzentra¬ tionsstörungen ist nach wiederholten stationären Behandlungen depressiv und lebensmüde und lehnt erneute stationäre Therapie ab.
Sofort nach langsamer Injektion von Magnesiumascorbat gibt Patient Wärmegefühl im ganzen Körper an, spricht in der Folge konzentriert und gut artikuliert spontan und auf Fragen. Bereits nach 1 Tag ist depressive Stimmung aufgehoben und Patient beteiligt sich erstmals wieder am gesellschaftlichen Leben seit 3 Jahren. Die gute Wirkung konnte insgesamt 2 Monate festgestellt werden.
Patient H. K. , 76 J., Z.n. Apoplex bei Hirnembolie mit Rest¬ symptomatik nach Hemiparese und inkompl . Aphasie, normofre- quente absolute Arrhythmie, marcumarisiert, Z.n. rezidiv tachy- carder Arrhythmie, Z.n. rezidiv TIA, klagt über zunehmende Verschlechterung der Sprache, hängende Mundwinkel, Konzentra¬ tionsstörungen, Probleme beim Laufen und Wegsacken der Beine. Nach mehreren stationären Aufenthalten lehnt er weitere Kran¬ kenhausaufenthalte strikt ab.
Unmittelbar nach Injektion von Magnesiumascorbat kann Patient deutlich artikuliert und konzentriert sprechen, Hände und Füße sind warm. Facialisprarese der Mundaste ist aufgehoben. An den Folgetagen macht Patient erstmals wieder Spaziergänge von 20 bis 30 Minuten Dauer, kommt allein zur Praxis, kann erstmals wieder telefonieren und nimmt Kontakt zu früheren Freunden auf . Wirkung bisher über 12 Tage beobachtet .
Patient H. S., 70 J. , Z.n. Apoplex mit motorischer Aphasie und rechtsseitiger Residualsyτnptomatik 4/93; Z.n. PRIND 2/95; kompensierte Herzinsuffizienz bei mittelschwerer Mitralinsuffi- zienz; Z.n. generalisiertem Krampfanfall.
Nach mehreren stationären Therapien seit 1994 und trotz inten¬ siver logopädischer Therapie, kann Patient nur einzelne wenige Worte mit starker zeitlicher Verzögerung und unter großem Aufwand herausbringen. Patient sehr depressiv, nimmt an nichts mehr Anteil, lehnt stationäre Therapie ab.
Nach intravenöser Injektion von Magnesiumascorbat spricht Patient innerhalb von Minuten deutlich besser. Bereits am nächsten Tag und an den folgenden 10 Tagen des Beobachtungs¬ zeitraumes spricht er erstmals ganze einfache Sätze bei guter Stimmung.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel zur Behandlung von zentralen und peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, Mikroangiopathien oder/ und akuten und chronischen Mikrozirkulationsstörungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es Magnesiumionen als Wirksubstanz enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es intravenös, intraarteriell oder lokal verabreicht wird.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß es eine wäßrige Lösung eines Magnesiumsalzes mit phy¬ siologisch verträglichem Anion ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es ein anorganisches Magnesiumsalz, ausgewählt aus Halogenid, insbesondere Chlorid, Sulfat, Borat, Hydrogen- carbonat oder/und Phosphat enthält .
5. Arnzeimittel nach Anspruch 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß es ein organisches Magnesiumsalz, ausgewählt aus Ace¬ tat, Aspartat, Glutamat, Ascorbat, Gluconat, Lävulinat, Lactat oder/und Citrat enthält.
6. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es mindestens ein die Blutviskosität erniedrigendes Mittel umfaßt.
7. Verfahren zur Behandlung von zentralen, insbesondere zere¬ bralen, und peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, Mikroangiopathien oder/und akuten und chronischen Mikro¬ zirkulationsstörungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man ein Arzneimittel, umfassend Magnesiumionen als Wirksubstanz verabreicht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man das Arzneimittel intravenös oder intraarteriell verabreicht .
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man das Arzneimittel direkt in das betroffene Gewebe injiziert oder direkt auf die Oberfläche des betroffenen Gewebes oder Organes aufbringt oder das betroffene Gewebe oder Organ umspült .
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man das Arzneimittel in einer Menge, entsprechend einer Erhöhung der Mg-Konzentration im Blut und/oder im Extrazellulärraum von 0,5 bis 10 mM verabreicht.
11. Verfahren nach Anspruch 10, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man das Arzneimittel in einer Menge, entsprechend einer Erhöhung der Mg-Konzentration im Blut und/oder im Extrazellulärraum von 0,8 bis 1,5 mM verabreicht.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man weiterhin mindestens ein die Blutviskosität er¬ niedrigendes Mittel verabreicht.
13. Verwendung von Magnesiumionen zur Behandlung von zentralen und peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, Mikro¬ angiopathien und/oder akuten und chronischen Mikrozirkula¬ tionsstörungen.
14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung koronarer Mi¬ krozirkulationsstörungen.
15. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung zerebraler Mikrozirkulationsstörungen.
16. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von zerebralem Vasospasmus nach Blutung und Trauma.
17. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von Claudicatio intermittens.
18. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung oder Prophylaxe von Decubitus .
19. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von Ischämie nach Transplantation.
20. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von Durchblu¬ tungsstörungen bei der Geburt infolge von Komplikationen.
21. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand¬ lung von zentralen und peripheren arteriellen Verschlu߬ krankheiten, Mikroangiopathien oder/und akuten und chroni¬ schen Mikrozirkulationsstörungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine wäßrige Lösung eines Magnesiumsalzes her¬ stellt, gegebenenfalls mit üblichen physiologisch verträg¬ lichen Hilfs- und Zusatzstoffen, und steril abpackt.
22. Verfahren nach Anspruch 19, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die Mg-Konzentration 1 bis 300 mM beträgt.
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