WO1997000850A1

WO1997000850A1 - Procede de production d'esters de l'acide 2-(halomethyl)phenylacetique

Info

Publication number: WO1997000850A1
Application number: PCT/JP1996/001677
Authority: WO
Inventors: Kenji Hirai; Katsuyuki Masuda; Yoshihiro Takao; Masahide Sugiyama; Yukio Ono; Masahumi Matsuzawa
Original assignee: Sagami Chemical Research Center; Iharanikkei Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 1995-06-20
Filing date: 1996-06-19
Publication date: 1997-01-09
Also published as: US5886211A; CN1193314A; EP0834497B1; EP0834497A4; DE69616322D1; EP0834497A1; CN1328991A; DE69616322T2; CN1205171C; CN1186309C; KR100415000B1; KR19990028209A; CN1566072A

Description

明細書

2- (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の製造方法技術分野

本発明は、セファロスポリン抗生物質の製造中間体であり、農業用殺菌剤の製造中間体として期待される 2- (ハロメチル）フニル酢酸エステル類の製造方法、および、製造原料である 3-イソクロマノン類の製造方法に関するものである。背景技術

これまで、 2- (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類を製造する方法としては、キシレンを原料とする方法（Japan Kokai Tokkyo Koho, JP 59- 193370 )があるが、工程数が多く、選択性等から有用な合成法ではない。

また、 3-イソクロマノンを原料として α , α， α ' -トリクロ口ジメチルエーテルを反応させ 2- (クロロメチル）フヱニルァシルク口ライドに変換する方法（J. Prakt. Chem. , 1966, 12)が知られているが、収率が低く、 2- (クロロメチル）フヱニル酢酸エステル類を得るためには、さらにアルコール類と反応させる必要がある。この 3-イソク口マノンを原料とする 2- (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の合成に関する報告例はない。

一方、前記の製造原料である 3-イソクロマノン類を製造する方法としては、 ①置換フヱニル酢酸のク口ロメチル化による方法

(J. Chem. Soc. , 1927, 178)、 ② o-ブロモメチルベンジルアルコールをパラジウム触媒存在下に一酸化炭素と反応させる方法（J. Amer. Chem. Soc. , 1980, 4193)、 ③ 2-インダノンを溶媒中で、メタクロ口過安息香酸などの過酸化物を用いてバイヤー -ピリガー反応により酸化する方法（Synthesis, 1981 , 818)、 ④ α -メ卜キシ- α ' -シァノオルトキシレンを硫酸を使用して環化させる方法（J. Chem. - Soc. , 1954, 2819)、 ⑤ ο -エトキンカルボニルフヱニル酢酸ェチルをジィソブチルアルミニウムヒドリドを使用して環化し、次いで酸化する方法（Tetrahedron Letters, 1973, 2359)、⑥ o-メチルベンジルァルコールにブチルリチウムを作用させ、次いで二酸化炭素と反応させた後、環化させる方法（Tetrahedron Letters, 1983, 1233)などが知られている。

しかしながら、 ①の方法は収率が低く、工業的製法としては必ずしも有利な方法とは言えない。 ②〜⑥の方法は、使用する出発物質の製造が困難であり、純粋な出発物質を用いるにはその精製から合成工程を開始する必要がある。従って、 3-イソクロマノン類の工業的製造方法としては工程数が多くなりコスト的にも収率的にも不利になり、いずれの方法も有用な合成法とはなりえていない。発明の開示

本発明者らは、 2- (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の製造方法、および、製造原料である 3-イソクロマノン類の製造方法について、工業的にかつ安価に製造しうる方法を提供すべく種々の検討を行った。その結果、 3-イソクロマノン類をハロゲン化水素及びアルコール類と反応させることによって、また、 3-イソクロマノン類をジハロメチルアルキルエーテルと反応させた後、アルコール類を反応させることによって 2 (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類を穏和な条件下でかつ収率良く選択的に製造できることを見い出した。また、製造原料となる 3-イソクロマノン類が、工業的に安価な原料であるオルトキシレンジハラィド誘導体を、ハロゲン化水素捕捉剤及び触媒の存在下、有機溶媒中で一酸化炭素及び水と反応させることにより、短時間に収率および選択性よく製造できることを見い出した。

すなわち、本発明は、一般式 (1)

(式中、 R ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜6のアルキルォキシ基を表す。）で示される 3-ィソク口マノン類をハロゲン化水素及び一般式 (2)

R^z0H (2)

(式中、 R ²は炭素数 1〜6のアルキル基を表す。）で示されるアルコール類と反応させることを特徴とする、一般式 (3) (3)

(式中、 R R ²は前記と同じ意味を表し、 Xはハロゲン原子を表す。）で示される 2- (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の製造方法に関するものである。

また、本発明は、一般式 (1)

(式中、 R ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜6のアルキルォキシ基を表す。）で示される 3-イソク口マノン類とジハロメチルアルキルエーテルを反応させ、次いで一般式 (2)

R²0H (2)

(式中、 R ²は炭素数 1 ~ 6のアルキル基を表す。）で示されるアルコ一ル類を塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式 (3)

(式中、 R R ²は前記と同じ意味を表し、 Xはハロゲン原子を表す。）で示される 2 - (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の製造方法に関するものである。

本発明は、また、ハロゲン化水素捕捉剤及び触媒の存在下、一般式 (4)

(式中、 R ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜6のアルキルォキシ基を表し、 Xはハロゲン原子を表す。）で示される α， ' -オルトキシレンジハライド誘導体を一酸化炭素及び水と反応させ、次いで酸で処理することを特徴とする、一般式 (1)

ea (1)

。

(式中、 R ¹は前記と同じ意味を表す。）で示される 3-イソクロマノン類の製造方法に関するものである。

本発明の第一の製造方法であるハロゲン化水素を用いる 2 - (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の製造方法においては、まず、 3- イソクロマノン類とハロゲン化水素の反応によってラクトン環が開環し、中間体として、一般式 (5)

(式中、 R Xは前記と同じ意味を表す。）で示される 2- (ハロメチル）フエニル酢酸類を与えるものと考えられる。次いで、この 2- (ノヽロメチル）フヱニル酢酸類は一般式 (2)で示されるアルコール類と反応することにより、目的とする一般式 (3)で示される 2- (ハロメチル）フエニル酢酸エステル類が得られるもの考えられる。この第一の製造方法において、アルコール類をハロゲン化水素と 3-ィソクロマノン類との反応後に加えてもよいが、通常はアルコール類存在下にハロゲン化水素を作用させることが、操作が簡便な点で好ましい。また、本発明の第二の製造方法であるジハロメチルアルキルエーテルを用いる 2- (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の製造方法においては、 3-イソクロマノン類とジハロメチルアルキルエーテルの反応によってラクトン環が開環し、中間体として、一般式 (6)

(式中、 R Xは前記と同じ意味を表す。）で示される 2- (ハロメチル）フヱニルァセチルハライドを与えるものと考えられる。この中間体が塩基の存在下にアルコール類と反応することにより、 2- (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類が得られるものと考えられる。いずれの場合も、中間体である 2- (ハロメチル）フエニル酢酸類や 2- (ハロメチル）フヱニルァセチルハライドを単離することが可能であるが、単離することなくアルコール類と反応させることにより、

2 -（ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類に一段階で変換することができる。

前記一般式 (1)、（3)、（5)および (6)において、 R ¹で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子を例示することができる。 R ¹で表されるアルキル基としては炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状アルキル基を例示でき、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec-ブチル基、イソブチル基、 t -ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、 1 -ェチルブチル基等を例示することができる。 R ¹で表されるアルキルォキシ基としては、炭素数 1〜6個の直鎖状または分岐鎖状アルキルォキシ基を例示でき、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基、 sec- ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 t-ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、 1 -ェチルプチルォキシ基等を例示することができる。

また、前記一般式 (2)及び (3)において、 R ²で表されるアルキル基としては炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状アルキル基を例示でき、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、 sec-ブチル基、イソブチル基、 t -ブチル基、ペンチル基、ネォペンチル基、へキシル基、卜ェチルブチル基等を例示することができる。

本発明の第一の製造方法における反応試剤であるハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられるが、反応効率等の点で、塩化水素または臭化水素が好ましい。ハロゲン化水素の使用量は、原料基質に対して 1〜30モル当量用いることにより収率よく目的物を得ることができる。なお、生成物である一般式 (3)で示される 2 - (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類において、 Xで表されるハロゲン原子は、使用したハロゲン化水素中のハロゲン原子と同一である。

また、本発明の第二の製造方法における反応試剤であるジハロメチルアルキルエーテルとしては、例えば、ジクロロメチルメチルェーテノレ、ジブロモメチノレメチノレエ一テル、ジクロロメチルェチルェ —テル、ジブロモメチルェチルエーテル、ジクロロメチルプロピルエーテル、ジブロモメチルプロピルエーテル、ジクロロメチルイソプロピルエーテル、ジブロモメチルイソプロピルエーテル、ジクロロメチルブチルエーテル、ジブロモメチルブチルエーテル、ジクロ口メチルイソブチルエーテル、ジブロモメチルイソブチルエーテル、ジクロロメチル（t -ブチル）ェ一テル、ジブロモメチル（t ブチル）ェ —テル、ジクロロメチルペンチルェ一テル、ジブロモメチルペンチルェ一テル、ジクロロメチルへキシルェ一テル、ジブロモメチルへキシルエーテル等を挙げることができるが、反応効率等の点でジク口ロメチルメチルエーテルかジブロモメチルメチルェ一テルがより好ましい。使用量は、化学反応論的には原料に対して 1当量用いればよいが、原料基質に対して 1モル当量以上用いることにより収率よく目的物を得ることができる。

なお、生成物である一般式ほ)で示される 2 - (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類において、 Xで表されるハロゲン原子は、使用したジハロメチルアルキルェ一テル中のハロゲン原子と同一である。この第一及び第二の製造方法における前記一般式 (2)で示されるァルコール類としては、炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルコ —ルを例示することができ、例えば、メチルアルコール、ェチルァノレコーゾレ、プロピルァノレコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、 t -ブチルアルコール、 sec - ブチルアルコール、ペンチルアルコール、へキシルアルコール等を例示することができる。

第一の製造方法における反応温度は、 -20〜80°Cの範囲から選ばれる温度で行うことができるが、反応を円滑に進行させるためには 0〜40 Cの温度で実施することが好ましい。

第一の製造方法においては、反応試剤であるアルコール類を溶媒として用いることができるが、適当な有機溶媒中でも実施することができる。有機溶媒としてはクロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒、ペンタン、へキサン、オクタン、デカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン等の脂肪族炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラリン等の芳香族系溶媒およびそれらの混合溶媒を挙げることができるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒中でも反応を行うことができる。

また、第二の製造方法において用いる塩基としては、炭酸ナ卜リゥム、炭酸カリウム等の無機塩ゃトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、卜リブチルァミン、トリペンチルアミン、トリへキシルァミン、トリへプチルァミン、トリオクチルアミン、卜リフヱニルァミン、ピリジン等の第 3級ァミンを例示することができるが、反応に悪影響を及ぼさなければその他いかなる塩基でも反応に用いることができる。この第二の製造方法における反応温度は、 0〜100°Cの範囲から選ばれる温度で行うことができるが、反応を円滑に進行させるためには室温〜 60°Cの温度で実施することが好ましい。

第二の製造方法においては、無溶媒で反応を行うことができるが、適当な有機溶媒中でも実施することができる。有機溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒、ペンタン、へキサン、オクタン、デカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン等の脂肪族炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラリン等の芳香族系溶媒およびそれらの混合溶媒を挙げることができるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒中でも反応を行うことができる。

また、本発明の製造方法によつて製造できる 2- (ハロメチル）フェニル酢酸エステル類 (3)は、例えば、置換フエノールを反応させ、次いで亜硝酸アルキル、ジメチル硫酸と順次反応させることにより、農薬用殺菌剤（例えば、 EP0493711 - A)を製造することができる。次に、本発明の 3-イソクロマノン類の製造方法においては、ハロゲン化水素捕捉剤及び触媒の存在下、有機溶媒中で、一般式 (4)

(式中、 I ¹、 Xは前記と同じ意味を表す。）で示される α , α ' -オルトキシレンジハライド誘導体と一酸化炭素および水を反応させ、次し、で酸で処理することにより目的とする 3-イソクロマノン類を製造することができる。

この 3-イソクロマノン類を製造する方法では、まず、 α , α ' -ォルトキシレンジハライド誘導体の一方のハロメチル基が触媒に酸化的付加し、ベンジル錯体となり、一酸化炭素の挿入の後、塩基により加水分解され、カルボン酸塩となる。また、同時にもう一方のハロメチル基が塩基の作用によりヒドロキシメチル基の塩となり、中間体として、一般式 (7) 。— (7)

(式中、 R ¹は前記と同じ意味を表す。 Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表し、 nが 1の時 mは 2であり、 nが 2の時 mは 1である。 )で示される 0-ヒドロキシメチルフヱニル酢酸の塩を与えるものと考えられる。このようにして生成した 0-ヒドロキシメチルフヱニル酢酸の塩は酸性条件下で容易に分子内でエステル化し、目的とする 3-イソクロマノン類が得られるもの考えられる。従って、中間体である 0-ヒドロキシメチルフヱニル酢酸の塩は単離してもよいが、単離せずそのまま酸で処理することにより、目的とする 3-イソクロマノン類へと変換することができる。

前記一般式 (1)、（4)および (7)において、 R ¹で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子を例示することができる。 R ¹で表されるアルキル基としては炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状アルキル基を例示でき、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec-ブチル基、ィソブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、レエチルブチル基等を例示することができる。 R ¹で表されるアルキルォキシ基としては、炭素数 1〜6個の直鎖状または分岐鎖状アルキルォキシ基を例示でき、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基、 sec - ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 t-ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、 1 -ェチルブチルォキシ基等を例示することができる。

本発明の 3-イソクロマノン類の製造方法における触媒としては、パラジウム触媒、コバルト触媒及び鉄触媒を用いることができ、これらを併用しても良い。パラジウム触媒としては、例えば、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ノ、。ラジウムシァニド、酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリェチルホスフィン）ハ。ラジウム、ジブロモビス（トリェチルホスフィン）パラジゥ厶、ジョ一ドビス（卜リェチルホスフィン）パラジゥム、ジクロロビス（トリプロピルホスフィン）パラジゥ厶、ジクロロビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ハ°ラジゥム、ジクロロビス（卜リフエニルホスフィン）ハ。ラジウム、ジブロモビス（トリフヱニルホスフィン）ハ°ラジウム、ジァセタ卜ビス（卜リフヱニルホスフィン )パラジウム、ジクロロビス（トリ - 0-トリルホスフィン）ハ°ラジウム、ジクロ口ビス（卜リ -0-メトキシフエ二ルホスフィン）ハ°ラジゥム、ジクロロビス（ジメチルフヱニルホスフィン）ハ。ラジウム、ジクロロビス（ジェチルフエニルホスフィン）ハ°ラジウム、ジブロモビス（ジェチルフヱニルホスフィン）ハ°ラジゥム、ジクロロビス（ジブチルフェニルホスフィン）ハ。ラジウム、ジクロロビス {トリス（ジメチルァミノ）ホスフィン}パラジウム、ジクロロビス（亜リン酸トリメチル）ノ、。ラジウム、ジクロロ（1 , 2 -ビス（ジフエニルホスフィノ）エタン }ハ° ラジウム、ジヒドロテトラクロ口パラジウム、ナトリウムテトラクロロパラデート、カリウムテ卜ラクロ口パラデート、カリウムテトラブロモパラデート、ビス [ { 3- (ナトリゥムスルホナト）フエ二ル} ジフエニルホスフィン]ジクロロパラジウム、アンモニゥムテトラクロ口パラデート、アンモニゥムへキサクロロハ。ラデート、ジクロロジアンミンノ、。ラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリノレ）パラジゥム、ジブロモビス（ベンゾニ卜リル）ハ。ラジウム、ジョ一ドビス（ベンゾニトリル）パラジゥム、ジクロロビス（ァセトニトリル）パラジゥム、酢酸パラジウム、トリフルォロ酢酸パラジウム、ジ酢酸ビス (トリフエニルホスフィン）ハ。ラジウム、ジクロロ（シクロォクタ - 1， 5 -ジェン）ハ。ラジウム、ジカルボニルジクロ口パラジウム、ビス（ァセチルァセトナ卜）パラジウム、ビス（t-ブチルイソシァ二ド）ジクロロパラジウム、ジ-〃 -クロ口-ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）ジパラジウム、ジ - -クロ口-ジクロロビス（メチルイソシァ二ド）ジパラジウム、テトラキス（トリフヱニルホスフィン）ハ。ラジゥム、ビス（ジブチルフヱニルホスフィン）ハ。ラジウム、ビス（トリブチルホスフィン）ハ°ラジゥム、ビス（卜リシクロへキシルホスフィン）ハ°ラジゥム、テトラキス（亜リン酸トリフヱニル）パラジゥ厶、テトラキス（亜リン酸トリェチル）ハ°ラジウム、カルボニルトリス（トリフヱニルホスフィン）ハ。ラジウム、ビス { 1 , 2 -ビス（ジフヱニルホスフイノ）エタンレぐラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン )ジパラジウム、（ 7? ² -エチレン）ビス（卜リフエニルホスフィン）パラジゥム、ビス（シクロォクタ- 1， 5 -ジェン）ハ。ラジゥム等のパラジゥム（H )錯体又は（0 )錯体を例示することができる。コバルト触媒としては、塩化コパ'ルト、ォクタカルボニルニコバルト、ドデカカルボニル四コバルト、へキサカルボニルビス（トリフエニルホスフィン）ニコバルト、テトラカルボニルコバルト酸ナトリゥム及びテ卜ラカルボニルコバルト酸力リウム等を例示することができる。

また、鉄触媒としては、塩化鉄、酢酸鉄、ビス（シクロペンタジェニル）鉄、ペン夕カルボニル鉄、ノナカルボニルニ鉄、ドデカ力ルポ二ル三鉄及びテトラカルボ二ル鉄酸ニナトリゥム等を例示することができる。

これらパラジウム触媒、コバルト触媒及び/または鉄触媒の使用量は、原料基質に対して 0. 0001〜0. 5モル当量、好ましくは 0. 0005 〜0. 1モル当量用いることにより収率よく目的物を得ることができる。

ホスフィン等の支持配位子は、あらかじめ触媒となる金属に配位あるいは酸化的付加させて用いてもよいが、例えば塩化物に必要量の配位子を加えて反応系中で触媒系を発現させても構わない。また、支持配位子が配位した金属錯体にさらに支持配位子を加えて触媒として用いることもできる。

支持配位子としては、卜リフエニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリェチルホスフィン、トリェチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフイン、ジメチルフヱニルホスフィン、ジェチルフヱニルホスフィン、ジブチルフヱニルホスフィン、トリ -0-トリルホスフィン、トリ -0 - メトキシフヱニルホスフィン、トリシク口へキシルホスフィン、 1, 2-ビス（ジフヱニルホスフイノ）ェタン、 1, 3-ビス（ジフヱニルホスフイノ）プロパン、 1, 4-ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン等のホスフィン配位子、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリフ Xニル、亜リン酸卜リェチル等の亜リン酸配位子、シクロォクタ- 1, 5-ジェン、ノルボルナジェン、ノルボルネン、エチレン、ジベンジリデンアセトン、無水マレイン酸等のォレフィン類、ァセ卜タート基、トリフルォロアセタート基、ァセチルァセトナ卜基等の配位子、 t -ブチルイソシアニド、シクロへキシルイソシァニド、メチルイソシァニド等のィソシァニド類、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シァノ基等を例示することができる。支持配位子の使用量は触媒となる金属に対して 10当量以下用い、好ましくは 0. 5〜5当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。

また、この 3-イソクロマノン類の製造方法では、ハロゲン化水素捕捉剤の存在下に反応を行うものであり、ハロゲン化水素の捕捉剤として機能する塩基性物質であれば何れであってもよく、例えば、アル力リ金属無機塩基、アル力リ土類金属無機塩基または第三級ァミン等を例示することができる。アル力リ金属無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリゥ厶、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウ厶、炭酸水素力リゥ厶、酢酸ナトリウム等を例示できる。アルカリ土類金属無機塩基としては、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化ストロンチウム、炭酸マグネシウム等を例示できる。また、第三級ァミンとしては、ピリジン、トリェチルァミン、トリメチルァミン、トリ n -プチルァミン等を例示することができる。これらのうち、アルカリ金属無機塩基またはアルカリ土類金属無機塩基のような無機塩基が好ましく、収率がよい点でアル力リ土類金属無機塩基、たとえば、水酸化カルシウムを用いることがより好ましい。塩基の使用量は原料基質に対して 1〜10モル当量用いることにより収率よく目的物を得ることができる。

この 3-イソクロマノン類の製造における反応試剤である一酸化炭素は、'反応を行うに必要とされる量が圧力に限定されることなく存在すればよいが、一酸化炭素の分圧を含め大気圧以上の加圧下に反応させることが、短時間に収率および選択性よく 3-イソクロマノン類を製造する上で好ましい。また、窒素ガスのような反応に害を与えない不活性ガスと一酸化炭素共存下に反応を行うこともできる。さらに、この 3-イソクロマノン類の製造にあたっては、反応試剤である水は、反応開始時に、系内に存在させて反応を行ってもよいカ^ 水を反応系に徐々に添加しながら反応を行うことが反応収率の点で有効な手段となる。水を徐々に添加する方法には特別な制限はなく、必要量を連続的に滴下しても、また必要量を時間間隔をあけて適当量づっ数回に分けて添加しても構わない。水の添加速度は反応の条件にも依存するが、 l〜100g/時 molから選ばれる速度で、あるいはそれに相当する量づっ数回に分けて添加することにより、収率よく目的物を得ることができる。

水の使用量は、添加する水の量が少ない場合には反応が完結しなくなることより、原料基質に対して 3. 0モル当量以上用いることが好ましい。

本反応は有機溶媒中で行うものであり、炭素数 3〜10のアルコール溶媒中で行うことが反応効率の上で好ましい。またテトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒との混合溶媒中で行うこともできる。使用することのできる炭素数 3 〜10のアルコール溶媒としては、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、 sec-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、 t-ブチルアルコール、ペンチルアルコール、 2-ぺンチルアルコール、 3-ペンチルアルコール、 2-メチル -2-ブチルァルコール、 3-メチル -2-ブチルアルコール、へキシルアルコール、 2 -へキシルアルコール、 3-へキシルアルコール、 2, 3-ジメチル- 2-ブチルアルコール、 2-メチル -2-ペンチルアルコール、 4-メチル -2-ぺンチルアルコール、ヘプチルアルコール、 3-ヘプチルアルコール、 2-メチル -2-へキシルアルコール、 3-メチル -3-へキシルアルコール、ォクチルアルコール、 2-ォクチルアルコール、 3-ォクチルアルコール、 4-ォクチルアルコール、ノニルアルコール、卜メチル -1 -ォクチルアルコール、デシルアルコール、 2-デシルアルコール、シクロペンチルアルコール、シクロへキシルアルコール、 1 -メチル - 1 -シクロへキシゾレアルコール、卜ェチル - 1-シクロへキシルアルコール、メントール、ボルネオ一ル等を使用することができるが、入手が容易であり、反応が円滑に進行する点で、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、 sec-ブチルアルコール、 t-ブチルアルコール、 2-メチル -2-ブチルアルコール等が好ましい。

本発明では、使用する水の存在により有機溶媒と水の 2相に分離されることから、反応を激しい攪拌のもとで行うことにより収率よく目的物を得ることができる。本発明で用いる激しい攪拌とは、例えば邪魔板を持たない円筒形の反応容器中で、反応容器の直径の 1/3 〜3/5程度の直径を有する攪拌翼を用いて反応を行ったとき、攪拌機が毎分 500回転以上で達成される攪拌をいう。また、所望により、相間移動触媒を使用することにより、さらに反応を円滑に進行させることもできる。相間移動触媒としては、ァルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩などの陰イオン界面活性剤、あるいは脂肪族 4級アンモニゥム塩、芳香族 4級アンモニゥム塩、複素環 4級アンモニゥム塩等の陽イオン界面活性剤、さらには両性界面活性剤や非イオン性界面活性剤を用いることができる。中でも汎用されているアルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、 4級アンモニゥム塩が入手が容易である点で好ましい。スルホン酸塩や硫酸塩としては、卜ブタンスルホン酸ナ卜リウム、 1 -ペン夕ンスルホン酸ナトリゥ厶、 1 -へキサンスルホン酸ナトリウム、卜ヘプタンスルホン酸ナトリウム、卜オクタンスルホン酸ナトリウム、卜ノナンスルホン酸ナトリウム、トデカンスルホン酸ナトリウム、ゥンデカンスルホン酸ナトリウム、 1 -ドデカンスルホン酸ナトリウム、 1 -トリデカンスルホン酸ナトリウム、 4 -ォクチルべンゼンスルホン酸ナトリゥ厶、ドデシルベンゼンスルホン酸ナ卜リゥム、 1 -ナフタレンスルホン酸ナトリウム、 2—ナフタレンスルホン酸ナトリウム、 1, 5 -ジィソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリゥ厶、 1，5 -ジ（sec-ブチル）ナフタレンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、トリデシル硫酸ナトリウム、 7 -ェチル -2 -メチルゥンデシル硫酸ナ卜リゥム、ポリオキシエチレン（ノニルフエニル）エーテル硫酸ナトリウム、さらにはこれらの力リゥム塩等を例示することができる。

また、 4級アンモニゥ厶塩としては、塩化テトラメチルアンモニゥム、臭化テ卜ラメチルアンモニゥム、ヨウ化テトラメチルアンモ二ゥ厶、ホウフッ化テトラメチルアンモニゥム、過塩素酸テトラメチルアンモニゥム、ホウフッ化テトラメチルアンモニゥム、 p-トルエンスルホン酸テトラメチルアンモニゥム、塩化テ卜ラエチルアンモニゥム、臭化テトラェチルアンモニゥム、ヨウ化テ卜ラエチルァンモニゥム、ホウフッ化テトラェチルアンモニゥム、過塩素酸テトラエチルアンモニゥム、ホウフッ化テトラェチルアンモニゥム、 p- トルエンスルホン酸テ卜ラエチルアンモニゥム、トリフルォロメ夕ンスルホン酸テトラェチルアンモニゥム、塩化テトラプロピルアンモニゥム、臭化テトラプロピルアンモニゥム、ヨウ化テトラプロピルアンモニゥ厶、塩化テトラプチルアンモニゥ厶、臭化テトラブチルアンモニゥム、ヨウ化テトラブチルアンモニゥ厶、フッ化テトラブチルアンモニゥム、ホウフッ化テトラブチルアンモニゥム、過塩素酸テトラブチルアンモニゥム、硫酸テトラブチルアンモニゥム、パラトルエンスルホン酸テトラブチルアンモニゥ厶、塩化テトラべンチルアンモニゥム、臭化テ卜ラペンチルアンモニゥム、ヨウ化テトラペンチルアンモニゥム、塩化テトラへキシルアンモニゥム、臭化テトラへキシルアンモニゥム、ヨウ化テトラへキシルアンモニゥム、塩化テトラへプチルアンモニゥム、臭化テトラへプチルアンモ二ゥム、ヨウ化テトラへプチルアンモニゥム、臭化テ小ラオクチルアンモニゥム、ヨウ化テトラオクチルアンモニゥ厶、塩化テトラフェニルアンモニゥム、臭化テトラフヱ二ルアンモニゥム、ヨウ化テトラフヱ二ルアンモニゥム、塩化メチルトリオクチルアンモニゥ厶、塩化ドデシルトリメチルアンモニゥ厶、塩化べンジルトリプチルァンモニゥム、塩化べンジルトリェチルアンモニゥム、臭化べンジル卜リエチルアンモニゥム、ヨウ化工チル卜リプロピルアンモニゥム、塩化フヱニルトリメチルアンモニゥム、臭化フヱニル卜リメチルァンモニゥム、塩化フヱニルトリェチルアンモニゥム、臭化ドデシルベンジルジメチルアンモニゥ厶、臭化セチルトリエチルアンモニゥム、臭化へキサデ力ピリジニゥム、水酸化テ卜ラブチルアンモニゥム、水酸化べンジルトリメチルアンモニゥム等を例示することができる。

相間移動触媒の使用量は特に制限はないが、出発物質に対して 0. 001〜0. 03モル当量用いることにより、収率よく 3-イソクロマノン類 (1)を製造することができる。

反応温度は、使用する触媒、塩基あるいは溶媒等によっても異なり、 0〜： 120°Cの範囲から選ばれる温度で行うことができるが、反応を円滑に進行させるためには室温〜 100°Cの温度で実施することが好ましい。

そして、カルボニル化反応終了後は、 0-ヒドロキシメチルフエ二ル酢酸の塩を濾別し、塩酸等の酸を加えて分子内でエステル化させ、目的とする 3-イソクロマノン類を抽出、濃縮、カラム精製等の通常の方法により単離することができる。また、反応終了後の反応混合物に直接塩酸等の酸を加え、不溶物を濾別した後、 3-イソクロマノン類を抽出、濃縮、カラム精製等の通常の方法により単離することができる。

前記の反応に用いた触媒は、反応終了後の反応混合物を濾過し、得られた触媒と 0-ヒドロキシメチルフヱニル酢酸の塩の混合物に塩酸等の酸を加えることにより、不溶物として分離することができる。このものは、塩酸に懸濁させ、塩素ガスを導入することにより酸化し、塩化物の塩酸塩として回収することができる。あるいは、反応終了後の反応混合物に直接塩酸等の酸を加え、塩素ガスを導入することにより酸化し、 3-イソクロマノン類を含む有機物を抽出除去することにより、塩化物の塩酸塩の水溶液を得ることができる。このものを濃縮した後、エタノール等のアルコール溶媒とトリフヱニルホスフィンなどの配位子を適当量加えて反応させることにより、析出した錯体を濾過により回収することができる。

また、本発明の製造方法によって製造できる 3-イソクロマノン誘導体 (1)は、例えば、オルトギ酸トリメチルと三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体を反応させ、次いで塩酸と反応させることにより、農薬用殺菌剤（例えば、 W095/25729- A)製造の中間体となり得る 4- ( α -メトキシ）メチレン- 3-ィソクロマノンゃ 4- ( -ヒドロキシ）メチレン- 3-ィソクロマノンを収率良く合成することができる（下記参考例 1、 2参照）。発明を実施するための最良の形態

以下、参考例および実施例により本発明を更に詳しく説明する, なお、本発明はこれらによって制限されるものではない。実施例一 1

撹拌機、温度計および塩化水素吹き込み管、排ガストラップ装置を備えた 200ccフラスコにメチルアルコール（71. 2g, 2. 22mol)と 3- イソクロマノン（純度 96. 9%, 17. 8g, 0. 116mol )を入れ、激しく撹拌しながら液温 10〜20°Cを維持しつつ塩化水素（65. 6g, 1. 80mol )を 6 時間かけて導入した。次いで減圧下でメチルアルコールを留去し、エーテル（lOOmL)と水（50mL)を加え有機層と水層を分離し、有機層からエーテルを留去し、油状残渣を減圧下で蒸留した。 115°C(3mmHg )の留分（22.5g)をガスクロマトグラフィ一および質量分析装置で分折したところ、 2- (クロロメチル）フヱニル酢酸メチルであることを確認し、この純度は 96.4% (収率 93.8%)であった。実施例一 2

3 -イソクロマノン（1. Og, 6.75麵 ol)のトルエン（lOmL)溶液にジク口ロメチルメチルエーテル（2.68mL, 29.7πιπιο1)を加えて室温下で 24 時間撹拌した。次いで、室温でメチルアルコール（3mL)とピリジン（ 1. lmL)の混合溶液を加えた。さらに 2時間撹拌後、 1N塩酸（20niL)を加え、エーテル（20mLx3)で抽出した。さらにエーテル抽出液をすベて合わせ、 1N塩酸（20niLx2)で洗浄した。エーテルを留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン = 1:4)で精製することにより、純粋な 2- (クロロメチル）フヱニル酢酸メチルを 0.912g (収率 68.0%)を得た。実施例一 3

3 -ィソク口マノン（l.Og, 6.75隱 ol)のトルエン（10mL)溶液にジクロロメチルメチルエーテル（2.68mL， 29.7mmol)を加えて 60°Cで 24時間撹拌した。次いで室温に冷却後、メチルアルコール（3mL)とピリジン（1. lmL)の混合溶液を加えた。さらに室温で 2時間撹拌後、 1N塩酸（20mL)を加え、エーテル（20mLxl)で抽出した。さらにエーテル抽出液をすベて合わせ、 1N塩酸（20mLx2)で洗浄した。エーテルを留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:4)で精製することにより、純粋な 2- (クロロメチル）フエ二ル酢酸メチルを 1.034g (収率 77.1«を得た。実施例一 4

ステンレス製のォ一トクレーブ（300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（175mg, 0.250麵 ol)、トリフヱニルホスフィン（145mg， 0.555龍 ol)、 α:， α ' -オルトキシレンジクロリド（8.75g, 50.0腿 ol)、水酸化カルシウム（7.80g, 105腿 ol)、水（8.0 mL). および t-ブチルアルコール（100g)を加え、ォ一トクレーブ内を一酸化炭素で 3回置換した。次いで反応混合物を 2気圧の一酸化炭素圧下（ゲージ圧： lkg/cm²)下に 70°Cで 1時間撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル (25mLx2)で洗浄した後、水層に濃塩酸（30mL)を加え酸性にし、新たにエーテル（100DILX2)で抽出した。さらに濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジゥム触媒を濾別した後、濾液をエーテル（50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-ィソクロマノン（5.65g, 収率 76.7%)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オル卜キシレンジクロリド（0.273g)を回収した。

融点： 76〜77°C

'H-NMRCCDCls, TMS, ppm): δ 3.70C2H, s), 5.33C2H, s), 7.33(4H_t s). 実施例一 5

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロロビス（卜リフヱニルホスフィン）パラジウム（350mg, 0. 500匪 ol )、トリフヱニルホスフィン（290mg, 1. l lmmol )、水酸化カルシウム（7. 80g, 105mmol )、および t ブチルアルコール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで， α ' -オルトキシレンジクロリド（8. 75g, 50. 0龍 ol )を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下にそのままの温度で 3時間攪拌した後、水（1. 0 mL)を加え、その後、 3時間、 2時間、 2時間、 2時間の間隔でさらに 4 回、それぞれ 2. OmLの水を添加して攪拌を続けた。使用した水の総量は 9. OmLであった。反応終了後（21時間）、ガスクロマトグラフィ一で原料が完全に消失したことを確認したのち、反応混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アル力リ性濾液をエーテル（25mL x 2)で洗浄し、濃塩酸（30ml を加え酸性にした後、新たにエーテル（100inL x 2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル（50mL x 2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン（6. 43 g, 収率 87. 4%)を得た。実施例一 6

攪拌器、温度計及び一酸化炭素導入管を備えた 100mlのフラスコに、， -オルトキシレンジクロリド（8. 75g, 0. 05mol )、溶媒であるブチルアルコール（20g)、水酸化ナトリウム（6. 3g, 0. 16mol)、水（25. 2g)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）ハ。ラジウム 0. 58g、相間移動触媒として 1 -ヘプ夕ンスルホン酸ナ卜リゥム（0. 04g)を導入し、一酸化炭素雰囲気下で前記フラスコ内を 70°Cに維持しながら激しく攪拌した。 3時間後にフラスコ内の反応混合物を有機層と水層に分液し、水層を塩酸で酸性にし、更にエーテル抽出した。なお

3時間経過時の一酸化炭素吸収量は約 700mLであつた。得られたェ一テル抽出物を減圧下でエーテルを留去すると 4. lg (収率約 55%)の結晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィーで分析したところ、得られた結晶は 3-イソクロマノンで、 NMR及び IRで構造確認し、その純度は 96. 2%であることが判つた。実施例一 Ί

α， ' -オルトキシレンジクロリド（8. 75g, 0. 05mol)、溶媒である t-ブチルアルコール（100g)、水酸化カルシウム（12. lg：)、水（2. 8g )、ビス（トリフエニルホスフィン）ハ。ラジウム（I I )クロリド（0. 35g) 及び卜リフヱニルホスフィン（0. 29g)、相間移動触媒としてべンジルトリェチルアンモニゥムクロリド（0. 13g)を導入し、フラスコ内を一酸化炭素で置換した後、 70°Cで一酸化炭素下に激しく攪拌した。 17時間反応させて不溶の水酸化カルシウムを濾別後、実施例 6と同様に処理して 3-イソクロマノンが 4. 7g (収率 63. 5%)得られ、ガスクロマトグラフィ一による純度は 99. 0%であった。濾別して得られた不溶物に希塩酸を加えてエーテルで抽出し、エーテル抽出物を減圧下で濃縮すると更に 0. 8g (純度 97%)の 3-ィソクロマノンが得られ、収率の合計は 74. 3%となつた。実施例一 8

, α，-オルトキシレンジクロリドの代わりに、 a , ' -オルトキシレンジブロミド（13. 2g, 0. 05mol)を、ブチルアルコールの代わりに t-ブチルアルコール（20g)を使用したこと以外は実施例 6と同様の条件で操作を行なった結果、 3-イソクロマノンが 2. 9g (収率 39. 2%) 得られた。ガスクロマトグラフィー分析によると、その純度は 95. 1% lj'めった。実施例一 9

ブチルアルコールの代わりに t-ブチルアルコール（20g)を使用したこと以外は実施例 6と同様の条件で操作を行なった結果、 3-イソクロマノンが 3. Og (収率 40. 2%)得られた。実施例— 1 0

テトラキス（トリフエニルホスフィン）ハ。ラジウムの代わりにペン夕カルボ二ルビス（トリフヱニルホスフィン）コバルトを使用し、 1 - ヘプタンスルホン酸ナトリゥムの代わりにベンジルトリメチルアンモニゥムクロリドを使用したこと以外は実施例 6と同様の条件で操作を行なつた結果、 3-イソクロマノンが 0. 5g (収率 6. 75 得られた。実施例一 1 1

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（350mg， 0. 500mmol)、トリフヱニルホスフィン（290mg, 1. l lmmol ) , 水酸化カルシウム（7. 80g, 105mmol )、および t-ブチルアコルール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで α , α ' -オルトキシレンジクロリド（8. 75g, 50. Ommol )と水（3. OmL) を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 7 0°Cで 21時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アル力リ性濾液をエーテル（25niLx2)で洗浄し、濃塩酸（30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル（lOOmL x2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル（50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン .02g，収率 54.6%)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、 α, α' -オルトキシレンジクロリド（2. llg)を回収した。実施例一 1 2

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン )パラジウム（350mg, 0.500随 ol)、トリフヱニルホスフィン（290mg, 1.11匪 ol)、水酸化カルシウム（7.80g， 105mmol)、および 2-メチル- 2-プロパノール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで α, α オル卜キシレンジクロリド（8.75g, 50.0腿 ol)と水（8. OmL )を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 11時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アル力リ性濾液をエーテル（25mLx2)で洗浄し、濃塩酸（30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル（lOOmL X2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル（50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン（3.80g, 収率 51.3%)を得た。また、アル力リ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、 α,ひ '-オルトキシレンジクロリド（2.53g)を回収した。実施例一 1 3

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロロビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（350nig, 0.500mniol). トリフヱニルホスフィン（290mg, 1.11賴 ol)、水酸化カルシウム（7.80g, 105fflmol)、および t-ブチルアルコール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで α， α' -オルトキシレンジクロリド（8.75g, 50.0匪 ol)と水（3. OmL) を加え、さらに 2時間毎に水（2. OmL)を加えながら（計 5回）、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで合わせて 11時間激しく撹拌した。使用した水の総量は 13. OmLであつた。ガスクロマトグラフィ一で原料が完全に消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水 (lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル（25mLx2)で洗浄し、濃塩酸（30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル（100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル（50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン（5.98g，収率 81.2 «を得た。実施例一 14

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロロビス（トリフヱニルホスフィン )パラジウム（350mg, 0.500腿 ol)、卜リフヱニルホスフィン（290mg, 1.11匪 ol)、水酸化カルシウム（7.80g， 105画 1)、および 2-メチル-

2-プロパノール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで α, α， -オルトキシレンジクロリド（8.75g, 50. Ommol)と水（20mL) を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 11時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アル力リ性濾液をエーテル（25niLx2)で洗浄し、濃塩酸（30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル（100mLx2) で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル（50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、

3 -イソクロマノン（4.26g，収率 57.6 )を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、， '-オル卜キシレンジクロリド（2.94g)を回収した。実施例一 15

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロロビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（350mg, 0.500匪 ol)、トリフヱニルホスフィン（290mg， 1. llmmol). 水酸化カルシウム（7.80g， 105mmol)、および t-ブチルアルコール（50g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで a， '-オルトキシレンジクロリド（8.75g, 50.0匪 ol)と水（3.0niL)を加え、さらに 2時間毎に水（2. OmL)を加えながら（計 5回）、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 11時間激しく撹拌した。使用した水の総量は 13. OmLであった。ガスクロマトグラフィーで原料が完全に消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル (25mL x 2)で洗浄し、濃塩酸（30mL)を加え酸性にした後、新たにェ —テル（100mL x 2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル (50 DiL x 2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン（6· Olg, 収率 81. 6%)を得た。実施例一 1 6

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロロビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（350mg, 0. 500mmol)、トリフヱニルホスフィン（290mg， 1. llmmol )、水酸化カルシウム（7. 80g， 105匪 ol)、および t-ブチルアルコール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いでひ， ' -オルトキシレンジクロリド（S. 75g, 50. 0腿 ol )と水（2. Offllj を加え、さらに水を 16mL/12時間の速度で滴下しながら、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 12時間激しく撹拌した。ガスクロマ卜グラフィ一で原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水（50mL)、モノクロ口ベンゼン（lOOmL：)、および濃塩酸（30mL )を加え、塩素ガスを 5分間導入した。酸性水層と有機層を分液した後、有機層を減圧下に濃縮し、トルエン/へキサン（2. 5/1 )で再結晶することにより、 3-イソクロマノン（6. l lg, 収率 82, 5%)を得た。一方、酸性水層を減圧下に濃縮した後、得られた残渣にエタノール（50 DiL)を加え懸濁液とし、次いでトリフヱニルホスフィン（600mg)を加えて 2時間撹拌した。析出した固体を濾過により単離し、水（50mL) 次いでエーテル (50inI で洗浄することにより、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（341mg)を得た。実施例一 1 7

丸底フラスコ（2000cc)に、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（2. 00g, 2. 85mmol )、卜リフヱニルホスフィン（1. 66g, 6. 33廳1 )、水酸化カルシウム（89. lg， 1. 20mol)、および t ブチルアルコール（860g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を 2気圧（ゲージ圧： lkg/cm^z )の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで α , α ' -オルトキシレンジクロリド（100g, 571 fflinol )と水（22. 5mL)を加え、さらに 30分毎に水（10mL)を加えながら（計 13回）、 2気圧（ゲージ圧： lkg/cm² )の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 7時間激しく撹拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水（500mL)、卜ルェン（300mL)、および濃塩酸（200mL)を加えた。不溶性固体を濾過により濾別した後、酸性水層と有機層を分液した。有機層を 15%水酸化ナトリウム水溶液（400DIL)で抽出し、このアル力リ性水層に濃塩酸（ 200mL)を加え、新たにトルエン（150mL x 3)で抽出した。トルエン抽出液を合わせ減圧下に濃縮することにより 3-ィソクロマノン（71. 7g, 収率 84. 7%)を得た。実施例— 1 8

丸底フラスコ（5000cc)に、ジクロロビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（6. 00g, 8. 55匪 ol )、トリフエニルホスフィン（4. 97g， 19. 0匪 ol)、水酸化カルシウム（287g， 3. 60mol )、，ひ ' -オルトキシレンジクロリド（300g, 1.71mol)、および t-ブチルアルコール (2.58Kg)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した。混合物を 70°C まで加温し、 1.5気圧（ゲージ圧： 0.5kg/cm²)の一酸化炭素雰囲気下で水（70mL)を加え、さらに 30分毎に水（30mL)を加えながら（計 18回）、 9.5時間激しく撹拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水（800ntL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。得られたアルカリ性濾液をトルェン（600mLx2)で洗浄した後、水層に濃塩酸（400mL)を加え酸性にし、新たにトルエン（800mLx3)で抽出した。トルエン抽出液を減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン（210.2g, 収率 83.0%) を得た。実施例一 19

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロロビス（卜リフエニルホスフィン）パラジウム（350mg, 0.500顏 ol)、トリフヱニルホスフィン（290mg, 1. llmmol)、水酸化カルシウム（7.80g， 105mmol) および t-ブチルアルコール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで α， α' -オル卜キシレンジクロリド（8.75g， 50. Oimnol)と水（3. OmL) を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 21時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アル力リ性濾液をエーテル（25mLx2)で洗浄し、濃塩酸（30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル（100mLx2) で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル (50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、

3-イソクロマノン（4. 02g, 収率 54. 6%)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、ォルトキシレンジクロリド（2. l lg)を回収した。実施例一 2 0

丸底フラスコ（300cc)に、ジクロロビス（卜リフヱニルホスフィン）パラジウム（350mg， 0. 500mmol)、トリフヱニルホスフィン（290mg, 1. 11匪 ol)、水酸化カルシウム（7. 80g， 105随 ol )、および t-ブチルアルコール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いでオルトキシレンジクロリド（8. 75g， 50. 0龍 ol )と水（8. OmL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 11時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル（25mL x 2 )で洗浄し、濃塩酸（30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル（100niL x 2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジゥム触媒を濾別した後、濾液をエーテル（50mL x 2)で抽出した。ェ一テル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン（3. 80g，収率 51. 3%)を得た。また、アルカリ性濾液のェ一テル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド（2. 53g)を回収した。実施例一 2 1

丸底フラスコ（300cc)に、ジク口口ビス（卜リフヱニルホスフィン）パラジウム（350mg， 0.500mmol), トリフヱニルホスフィン（290mg， 1.11匪 ol)、水酸化カルシウム（7.80g, 105腿 ol)、および t-ブチルアルコール（100g)を加え、一酸化炭素で系内を 3回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 1時間撹拌した。次いで α, α' -オルトキシレンジクロリド（8.75g, 50. Onimol)と水（20mL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で 70°Cで 11時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アル力リ性濾液をェ一テル（25mLx2)で洗浄し、濃塩酸（30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル（100mLx2) で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル（50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン（4.26g, 収率 57.6 を得た。また、アルカリ性濾液のェ一テル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド（2.94g)を回収した。実施例一 22

ステンレス製のォ一トクレーブ（300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（350mg， 0.500mmol)、トリフニルホスフィン（290mg, 1.11匪 ol)、 α， '-オルトキシレンジクロリド (8.75g, 50.0匪 ol)、水酸化カルシウム（7.80g, 105龍 ol)、水（3. OmL )、および t-ブチルアルコール（100g)を加え、ォ一トクレーブ内を一酸化炭素で 3回置換した。次いで反応混合物を 2気圧の一酸化炭素圧下（ゲージ圧： lkg/cm²)下に 70°Cで 10時間撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル (25mL x 2)で洗浄し、濃塩酸（30 inL)を加え酸性にした後、新たにエーテル（100mL x 2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に 3N塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル (50mL x 2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、 3-イソクロマノン（4. 28g, 収率 58. 1%)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オル卜キシレンジクロリド（1. 67g) を回収した。実施例一 2 3

ステンレス製のォートクレーブ（300cc)に、ジクロロビス（卜リフェニルホスフィン）パラジウム（350mg, 0. 500mmol)、トリフヱニルホスフィン（290mg, 1. l lmmol ), ， α ' -オルトキシレンジクロリド (8. 75g, 50. 0賴 ol )、水酸化カルシウム（7. 80g， 105龍 ol)、水（15. 0 mL)、および t-ブチルアルコール（150g)を加え、オートクレーブ内を一酸化炭素で 3回置換した。次いで反応混合物を 2気圧の一酸化炭素圧（ゲージ圧： lkg/cm²)下に 70°Cで 5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（lOOmL)と濃塩酸（30mL)を加えた後、ガスクロマ卜グラフィ一で分析したところ、目的とする 3-イソクロマノンが 72. 9%で生成していることを確認した。参考例一 1

フラスコにオルトギ酸卜リメチル（4. 37g, 41. 1醒 ol )を加え、 -30 °Cに冷却し、三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体（4. 62g, 32. 5 mmol )の塩化メチレン（15mL)溶液を 5分間かけて滴下した。 0°Cで 20 分間撹拌した後、 - 70°Cで塩化メチレン（20DIL)と 3-イソクロマノン（ 2. OOg, 13.5mmol)を加え、さらにジイソプロピルェチルァミン（5.24 g， 40.5mmol)を 8分間かけて加え、この温度で 1時間撹拌し、さらに室温で 1時間撹拌した。ついで、反応混合液に、濃塩酸 (20niL)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルム（20mLx3) で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン =4:1)で精製することにより、 4- (α-メ卜キシ）メチレン- 3-ィソクロマノンを 1.12g (収率 47.0%)得た。参考例一 2

オルトギ酸卜リメチル (4.37g， 41.1匪 ol)の塩化メチレン（15mL) 溶液を- 30°Cに冷却し、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（4.62 g， 32.5mniol)を加えた。 0°Cで 15分間撹拌した後、 - 70°Cで塩化メチレン（20mL)と 3-イソクロマノン（2.00g， 13.5mmol)を加え、さらにジイソプロピルェチルァミン（5.24g, 40.5mmol)を 7分間かけて滴下し、この温度で 1時間撹拌、さらに室温で 2.5時間撹拌した。ついで、反応混合液に、 1N塩酸（50mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルム（20mLx2)で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラム（酢酸ェチル：へキサン =4： 1 )で精製することにより、 4- (α-メトキシ）メチレン- 3-イソクロマノンを 2.30g (収率 89.4%)得た。産業上の利用可能性

本発明の製造法によれば、有機溶媒中でパラジウム触媒および無機塩基存在下に、， α' -オル卜キシレンジハライド誘導体と一酸化炭素および水を反応させることにより、収率および選択性よく 3 - イソクロマノン類を製造することができる。

さらに、本発明の製造方法によれば、この 3-イソクロマノンにハロゲン化水素およびアルコール類を反応させるか、あるいはジハロメチルアルキルエーテルを反応させ、塩基の存在下にアルコール類を反応させることにより、収率および選択性よく 2- (ハロメチル）フュニル酢酸エステル類を製造することができる。

従って、本発明の特徴である収率および選択性よく目的の化合物が得られるということは、工業化に際して、設備の簡素化、反応効率や精製工程の簡略化の観点から大きな長所となるものである。

Claims

1. 下記の一般式 (1 ) 一卩一- 主

(式中、 R ¹は水素原子、ハロゲのン原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜6のアルキルォキシ基を表す。）で示される 3-イソク口マノン類をハロゲン化水素及び一般式囲 (2)

R²0H (2)

(式中、 R ²は、炭素数 1〜6のアルキル基を表す。）で示されるアルコール類と反応させることを特徴とする、一般式 (3) , (3)

R²

(式中、 R R ²は前記と同じ意味し、 Xはハロゲン原子を表す。）で示される 2- (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の製造方法。

2. ハロゲン化水素が塩化水素である、請求項 1に記載の製造方法。

3. 下記の一般式 (1)

(式中、 R ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜6のアルキルォキシ基を表す。）で示される 3 -ィソク口マノン類とジハロメチルアルキルエーテルを反応させ、次いで一般式 (2) R²0H (2)

(式中、 R ²は、炭素数 1〜6のアルキル基を表す。）で示されるアルコール類を塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式 (3) (3)

(式中、 R R ²、 Xは前記と同じ意味を表す。）で示される 2 - (ハロメチル）フヱニル酢酸エステル類の製造方法。

4. ジハロメチルアルキルェ一テルがジクロロメチルメチルェ一テルである、請求項 3に記載の製造方法。

5. ハロゲン化水素捕捉剤及び触媒の存在下、有機溶媒中で、一般式 (4)

(式中、 R ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜6のアルキルォキシ基を表し、 Xはハ口ゲン原子を表す。）で示される α , -オルトキシレンジハライド誘導体を一酸化炭素及び水と反応させ、次いで酸で処理することを特徴とする、一般式 (1)

(式中、 R ¹は前記と同じ意味を表す。）で示される 3-イソクロマノン類の製造方法。

6. 触媒が、パラジウム触媒、コバルト触媒及び鉄触媒から選択される請求項 5に記載の製造方法。

7. ハロゲン化水素捕捉剤がアル力リ土類金属無機塩基である、請求項 5に記載の製造方法。

8. アルカリ土類金属無機塩基が水酸化カルシウムである、請求項 7に記載の製造方法。

9. 有機溶媒が炭素数 3〜10のアルコールである、請求項 5〜 8のいずれかに記載の製造方法。

10. 水を徐々に添加しながら反応させることを特徴とする、請求項 5〜 9のいずれかに記載の製造方法。