JP2002526490A - 3−イソクロマノンを調製するためのプロセス - Google Patents
3−イソクロマノンを調製するためのプロセスInfo
- Publication number
- JP2002526490A JP2002526490A JP2000574096A JP2000574096A JP2002526490A JP 2002526490 A JP2002526490 A JP 2002526490A JP 2000574096 A JP2000574096 A JP 2000574096A JP 2000574096 A JP2000574096 A JP 2000574096A JP 2002526490 A JP2002526490 A JP 2002526490A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- xylene
- catalyst
- process according
- dihalide
- palladium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
て有用である3−イソクロマノンを調製するためのプロセスに関する。
学文献に記載される。特に、触媒およびハロゲン化水素捕捉剤の存在下にて有機
溶媒中でo−キシレン−α,α’−ジハライド誘導体を一酸化炭素および水と反
応させ、続いて酸で処理する工程を包含するプロセスがWO97/00850に
記載される。このプロセスにおいて、ハロゲン化水素捕捉剤は、好ましくは無機
塩基である。パラジウム触媒カルボニル化反応でのアミンの使用は、J.Org
.Chem.[1993]58,1538−45および米国特許第4,713,
484号で議論される。しかし、これらの引用文献は、アリルホスフェートおよ
びアセテートのアルコキシカルボニル化ならびにカルボン酸塩の調製に関する。
d amine base)の存在下にて、水および第3級アルコールを含む液
体媒体中で、o−キシレン−α,α’−ジハライドを一酸化炭素と接触させる工
程を包含する、3−イソクロマノンの調製のための改良されたプロセスが提供さ
れる。
または臭素である。o−キシレン−α,α’−ジクロリドは、特に好都合な開始
物質である。
る。適切な第3級アルコールは、式(II)の一価、二価または多価アルコール
であり:
キルおよび代表的にはC1-4アルキル)であり、1つ以上のR1、R2およびR3は
、必要に応じてフェニル環またはヒドロキシル基によって置換され、ヒドロキシ
ル基は1個の炭素原子に結合され、この炭素原子自体が3つの他の炭素原子に直
接結合されている。
ルであり、ここで、R1、R2およびR3は、独立してC1-4アルキルであり、ここ
でC1-4アルキルとして、メチル、エチル、n−およびイソ−プロピルならびに
n−、イソ−、第2級および第3級ブチルが挙げられ、R1、R2およびR3のう
ちの1つは、炭素原子に結合したヒドロキシル基で必要に応じて置換され、この
炭素原子自体は、3つの他の炭素原子に直接結合されている。例は、2−メチル
プロパン−2−オール(第3級ブタノール)、2−メチルブタン−2−オール(
第3級アミルアルコール)、2,3−ジメチルブタン−2−オール、2−メチル
ペンタン−2−オール、2−メチルヘキサン−2−オールおよび3−メチルヘキ
サン−3−オール、2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール(ピナコール)
および2,4−ジメチルペンタン−2,4−ジオールである。最も関心があるの
は、式(II)の一価アルコールであり、ここで、R1、R2およびR3は、独立
してC1-4アルキルである。市販の目的の場合のみ、第3級ブタノールおよび第
4級アミルアルコールが好ましい。
ルの水溶性に依存する。二相が存在する場合、激しい撹拌が所望される。
り、好ましくは、1:1〜20:1、そして代表的には1:1〜10:1の範囲
にあり、例えば、約2:1〜7:1の範囲にある。
過剰モルの水が存在する。好ましくは、水:o−キシレン−α,α’−ジハライ
ドのモル比は、100:1〜1:1、代表的には50:1〜4:1の範囲内にあ
り、例えば、約30:1〜5:1の範囲内にある。
気圧)のいずれかにおいて、液体媒体中に分散される。選択される圧力は、反応
が実施される装置ならびに要求される反応速度および収率に依存する。
アド)金属触媒(例えば、パラジウム、コバルトまたは鉄触媒)が、本発明のプ
ロセスにおいて使用され得る。特に適切なのは、パラジウム触媒であり、例えば
、パラジウム(0)およびパラジウム(II)触媒であり、これらは水溶性であ
っても非水溶性であってもよく、炭素、シリカまたは炭酸カルシウム、ポリマー
または他の不活性固体のようなキャリアに担持されても担持されなくてもよい。
担持される触媒は、触媒回収および再利用を容易にするという利点を有する。ト
リフェニルホスフィンのような配位子は、特定のパラジウム触媒とともに使用さ
れ得るか、あるいは水素または別の適切な還元剤によって触媒を予め還元するこ
とが有利であり得る。
ijiら、Chem.Lett.,957−960(1988)に記載される。
適切な非水溶性パラジウム錯体として、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウムジクロリドおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
が挙げられ、これらはL.Cassarら、J.Organometallic
Chem.,121(1976),C55−56、DE−A−2526046
およびX.Huangら、Chem.&Ind.,3Sep1990,548に
記載される。パラジウム(II)で触媒されるカルボニル化反応はまた、V.G
rushinら、Organometallics,12(5),1890−1
901(1993)に議論される。パラジウムブラックの形態で担持されるカル
ボニル化触媒の使用は、T.Itoら、Bull.Chem.Soc.Japa
n,48(7),2091−2094(1975)に記載される。パラジウム触
媒を活性化させるための可溶性トリフェニルホスフィン配位子の使用は、D.B
ergbreiterら、J.Mol.Catalysis,74(1992)
,409−419に記載される。適切な触媒の代表的な例は、パラジウムクロリ
ド(固体としてまたは塩酸溶液中で、あるいは塩化ナトリウム水溶液として)、
ジヒドロテトラクロロパラジウム、ジナトリウムテトラクロロパラジウム、テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム/炭素、炭酸カルシウム担持
パラジウムおよびMontmorilloniteTM担持パラジウムである。他
の適切な触媒および配位子(水溶性のものを含む)は、WO97/00850に
記載される。この配位子は、パラジウムの1000モル当量までの量で使用され
得、適切にはパラジウムの1〜200モル当量の範囲内で、例えば、10〜30
モル当量の範囲内で使用され得る。使用されるパラジウム触媒の量は、o−キシ
レン−α,α’−ジハライドの0.000001〜0.5モル当量の範囲内であ
り得る。
場合、この配位子は触媒とともに反応混合物に添加され得るか、または触媒−配
位子混合物がこの反応における使用のために予備形成され得る。例えば、トリフ
ェニルホスフィンおよびパラジウムクロリド(PdCl2)またはナトリウムク
ロロパラダイト(Na2PdCl4)の溶解物が凝固され得、反応における使用の
ために粉末に粉砕され得る。予備形成された触媒−配位子混合物が反応中に一酸
化炭素の取り込みを加速し得、収率の利益を提供し得ることが発明された。典型
的には、パラジウム対リンのモル比は1:10〜1:30、例えば1:11また
は1:22である。
枝した脂肪族)または環状脂肪族基を有する塩基、あるいは、環状脂肪族もしく
は芳香族環中で、N原子がN原子の周りに立体的な嵩高さ(crowding)
を導入する様式で置換された塩基である。典型的に、この塩基は、低水溶性であ
り、約10の共役酸のpKaを有する。従って、この塩基は、ピリジンまたは置
換ピリジンのような複素環式芳香族塩基(例えば、2,6−ジメチルピリジン)
であり得る。あるいは、この塩基は、十分に立体的に嵩高い場合、第2級アミン
であり得る。適切な第2級アミンの例として、2,2,6,6−テトラメチルピ
ぺリジンがある。しかし、好ましくは、これは、式R1R2R3Nの第3級アミン
であり、ここで、R1、R2およびR3は、独立して、C1-10アルキル(特にC1-6 アルキル)C3-6シクロアルキル、アリール(特に、フェニル、およびピリジル
)もしくは、アリール(C1-4)アルキル(特に、ベンジル)であるか、あるい
はここで、R1、R2およびR3の中で2または3個は、それらと連結する窒素原
子と互いに結合して、必要に応じて融合しそして必要に応じて第2環窒素原子を
含む、1、2または3個の5−,6−,7−員脂環式環を形成する。
0個、特に1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含む。例として、メチル、エチ
ル、iso−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびte
rt−ブチルが挙げられる。シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含み、
必要に応じて、C1-6アルキルによって置換される。例として、シクロヘキシル
、2−メチルシクロヘキシルおよび2−エチルシクロヘキシルが挙げられる。
N−ジイソプロピルエチルアミン(Hunigの塩基)、N,N−ジメチルアニ
リン、トリエチルアミン、t−ブチルジメチルアミン、N,N−ジイソプロピル
メチルアミン、N,N−ジイソプロピルイソブチルアミン、N,N−ジイソプロ
ピル−2−エチルブチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、N,N−ジシクロヘ
キシルメチルアミン、N,N−ジシクロヘキシルエチルアミン、N−tert−
ブチルシクロヘキシルアミン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、1,5
−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2
.2.2]−オクタンまたは2−もしくは4−ジメチルアミノピリジン。
る、過剰のモルのヒンダードアミン塩基が存在する。好ましくは、アミン:o−
キシレン−α,α’−ジハライドのモル比は、10:1〜1:1、代表的に5:
1〜2:1、例えば、4:1〜2.5:1の範囲である。しかし、アミン:o−
キシレン−α,α’−ジハライドの比を、1:1より低く、さらに約1:100
ほど低くに減少させることが可能であり得る。ただし、アルカリ金属水酸化物の
ような無機塩(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)がさらに使用
される。塩基の総量が、o−キシレン−α,α’−ジハライド1mol当たり1
mol、および好ましくは、2mol以上で維持しなければならない。
り得る。用語「相間移動触媒」とは、第1相(通常、有機相)に少なくとも部分
的に存在するか、または第1相によって浸けられている物質であり、第1相での
反応物と、第2相(通常、水相、しかししばしば固相)から第1相に移動する反
応物との間の反応を促進する物質を意味する。反応の後、相間移動触媒を、さら
なる反応物を移動するために除去する。相間移動触媒については、E.V.De
hmlow in Angewante Chemie(Internatio
nal Edition)13(3)、170(1974)により総説される。
他に、Jozef Dockx in Synthesis(1973)、44
1−456およびC.M.Starks in JACS.、(93)1、19
71年1月13日、195−199により総説される。
機基(通常、アルキルまたはアラルキル基)を含む、第4級アンモニウムまたは
第4級ホスホニウム塩である。相間触媒は、テトラアルキルまたはアラルキル(
例えば、ベンジル)トリアルキルアンモニウムまたはホスホニウム塩であるのが
好ましく、各窒素原子または硫黄原子に付着する炭素原子の総数は、少なくとも
4個である。その数が70を超えるものは、ほとんど利点がない。この数が16
〜40の範囲内であるのが特に好ましい。
ムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジセチルジメチルアンモ
ニウムクロリド、オクチルトリブチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチ
ルアンモニウムクロリド(AliquatTM336として入手可能である)、ベ
ンジルジメチルラウリルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニ
ウムブロミドおよびジエイコシルジメチルアンモニウムクロリド。第4級ホスホ
ニウム塩の例には、セチルトリプロピルホスホニウムブロミドおよびトリフェニ
ルエチルホスホニウムブロミドが挙げられる。他の適切であり得る相間移動触媒
には、クラウンエーテルおよびポリエチレングリコール改変体が挙げられる。使
用される場合、この相間移動触媒は、o−キシレン−α,α’−ジハライドの0
.001〜0.5モル当量の範囲の量で存在し得る。
に70℃〜90℃の範囲内、例えば約70℃の任意の適切な温度で実施され得る
。
ることで、対応するヒドロキシ酸の塩を形成し得る。残りの有機相から第3級ア
ルコールおよびアミンが蒸留により回収され得、この残渣は再生利用のための触
媒源を提供する。水相から3−イソクロマノンを適切なpH調節(例えば、例え
ば塩酸を用いた酸性化)によって再生成させ得、キシレンのような適切な溶媒に
抽出させる。不活性ガス(例えば、窒素または一酸化炭素)のブランケット下、
脱気した水性塩基を用いて塩基性化を実施することで、タリー(tarry)材
料の形成を減少し得る。第4級アルコールおよびアミンを、例えば、3−イソク
ロマノンの再生成の前に水性塩基層から蒸留することにより再使用のために回収
し得る。この触媒をまた、再使用のために回収し得る。
法において、この反応混合物を水酸化アルカリ金属のような塩基で処理し、水相
を分配し、3−イソクロマノンをpHの調節により再生成し、そして上記のよう
に、キシレンのような適切な溶媒中に抽出させる。次いで、この有機抽出物を蒸
留し、溶媒を除去し、そして3−イソクロマノンを回収する。あるいは、第2の
方法では、終わりの反応混合物を水相にアミンを移動させるために酸性化する。
次いで、3−イソクロマノン、第3級アルコールおよび触媒を含む得られた有機
相を蒸留し、第3級アルコールおよび3−イソクロマノンを別個に回収する。こ
の触媒をさらに残渣から回収し得るか、触媒の塩(例えば、パラジウム塩)を酸
性化中に沈殿させ、そして蒸留の前に濾過によって回収することが可能である。
ルリン(strobilurin)型の殺菌剤として有用であり、例えば、この
ことはEP−A−278595に記載される。
って、例えば4bar.gは、5bar絶対値に等しい。
N−ジイソプロピルエチルアミン(15.63g、119.7mmol)、パラ
ジウムクロリド(PdCl2)触媒(0.021g、0.1197mmol)、
水(7.18g、399mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.47g
、1.76mmol)およびtert−ブタノール(11.9g、159.6m
mol)を100ml丸底フラスコに装填し、そしてシリンジ針で一酸化炭素を
バブリングした。この反応混合物を、一酸化炭素をバブリングしつつ、速く攪拌
しながら70℃に加熱した。3時間後、定性gc分析によって試験したサンプル
は、反応が完了したことを示した。
この反応混合物に添加し、次いで、この反応混合物を60℃で1時間攪拌した後
、有機層A(26.66g)および水層を分離した。濃塩酸(35.5%強度で
12.31g)およびo−キシレン(21g)を水層に添加し、この水層を60
℃で1時間攪拌した後、キシレン溶液B(26.94g)および水層C(40.
35g)を分離した。定量gc分析は、以下のように存在する3−イソクロマノ
ンを示した: 有機層A0.04%(収率0.18%) キシレン溶液B15.01%(収率68.48%) 水層C0.2%(収率1.4%) 3−イソクロマノンの総収率70.06% (実施例2) パラジウムクロリド(0.043g、0.24mmol)、トリフェニルホス
フィン(0.93g、4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3
1g、240mmol)、水(14.4g、800mmol)、o−キシレン−
α,α’−ジクロリド(14g、80mmol)およびtert−アミルアルコ
ール(33.8g、384mmol)を、攪拌器および一酸化炭素装填システム
を取付けた310mlPARR反応器に装填した。温度が70℃に調節した後、
攪拌器のスイッチを入れ、そして圧力を4bar.g(60psig)に増加し
た。容器圧力を、一酸化炭素を使用して60psigに維持し、そして温度を、
加熱/冷却によって70〜75℃に維持した。一酸化炭素取り込みが中断された
場合、圧力を大気に対して解放し、そして3−イソクロマノン生成物を水性水酸
化ナトリウム(100%強度で12.8g、320mmol)を使用して、有機
相から抽出した。この3−イソクロマノンを、塩酸(35.5%強度で7.3g
、200mmol)の添加によって再生成し、o−キシレン(42.5g、40
0mmol)中に抽出した。得られた溶液を3−イソクロマノンに対して分析し
、そして16.8%w/wを含むことが見出された。このことは、キシレン−α
,α’ジクロリドからの3−イソクロマノンの収率が75.4%であることを示
す。
l)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%強度で31.4g、250
mmol)、ジヒドロテトラクロロパラジン(H2PdCl4)触媒(53.8%
強度で0.1271g、0.27mmol)の水溶液、tert−アミルアルコ
ール(95%強度で28.2g、300mmol)、水(14.4g、800m
mol)およびトリフェニルホスフィン(99%強度で0.93g、3.5mm
ol)を、300ml Inconel(登録商標)オートクレーブに装填した
。このオートクレーブを、5bar.gで、一酸化炭素ガスを用いて3回パージ
し、その後、最終的に、約4bar.gに加圧した。この反応混合物を、活発に
攪拌し(約900rpm)、70℃に加熱した。一旦この温度に達したら、この
反応混合物を70℃で約4時間攪拌し、圧力を約4bar.gに維持し、一酸化
炭素の取り込みの速度を記録した。この反応はさらに一酸化炭素が、消費されな
いようになった場合に、完了であるとした。次いで、この反応混合物を40℃よ
り低く急速に冷却し、そして出発物質の存在をgcによって試験するためにサン
プリングした。水(33g)および水酸化ナトリウム(47%強度で27.4g
)を、開いたオートクレーブに1回で装填し、次いで、これをシールし、そして
一酸化炭素ガスを用いて5bar.gで、3回パージした後、最終的に、1ba
r.gの加圧した。次いで、この反応混合物を、1〜2bar.g(CO圧力)
下、60℃で約1時間攪拌した。次いで、2相を、熱分離器(空気中)に移し、
そして60℃で分離し、水相を、さらなる処理のために抜き出した。
度で19.8g)の保存溶液に注意深く添加した(空気中)。この混合物を、次
いで、60℃で1時間攪拌した後、分離して、水性廃物流および生成物3−イソ
クロマノンを含むキシレン溶液を得た;収率83.7%。
l)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%強度で25.5g、200
mmol)、ジヒドロテトラクロロパラジウム(H2PdCl4)触媒(53.8
%で0.0586、0.126mmol)の水溶液、tert−アミルアルコー
ル(14.1g、163mmol)、水(28.8g、1600mmol)およ
びトリフェニルホスフィン(95%強度で2.1g、8.0mmol)を、30
0ml Inconol(登録商標)オートクレーブに装填した。このオートク
レーブを、一酸化炭素を用いて、5bar.gで3回パージした後、最終的に約
4bar.gに加圧した。この反応混合物を、活発に攪拌し(約900rpm)
、70℃に加熱した。一旦この温度になると、この反応混合物を70℃で約4時
間攪拌し、圧力を約4bar.gに維持し、そして一酸化炭素の取り込みの速度
を記録した。さらに一酸化炭素が消費されなくなった場合に、この反応は完了し
たとした。次いで、この反応混合物を40℃より低く急速に冷却し、出発物質の
存在をgcによって試験するためにサンプリングした。水(33g)および水酸
化ナトリウム(47%強度で27.4g)を、開いたオートクレーブに1回で装
填し、次いで、このオートクレーブをシールし、そして一酸化炭素ガスを用いて
、5bar.gで3回パージした後、最終的に、1bar.gに加圧した。次い
で、この反応混合物を1〜2bar.g(CO圧力)下、60℃で約1時間攪拌
した。次いで、2つの相を熱分離器(空気中)に移動し、そして60℃で分離し
、水相をさらなる処理のために抜き出した。
(36%強度で19.8g)の攪拌溶液に注意深く添加した。この混合物を、次
いで、60℃で1時間攪拌した後、分離して、水性廃物流および生成物3−イソ
クロマノンを含むキシレン溶液を得た;収率75.8%。
l)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%強度で29.24g、22
4mmol)、ジヒドロテトラクロロパラジウム(H2PdCl4)触媒(53.
8%強度で0.075g、0.16mmol)の水溶液、tert−アミルアル
コール(99%強度で21.37g、240mmol)、水(25.2g、14
00mmol)およびトリフェニルホスフィン(99%強度で2.11g、8m
mol)を、攪拌器および一酸化炭素装填システムを取付けた310ml PA
RRオートクレーブに装填した。このオートクレーブを、一酸化炭素を用いて、
60psiに加圧し、そしてこの圧力に反応を通して維持し、この反応を70℃
で、実施した。さらに一酸化炭素が消費されなくなったとき、この反応が完了し
たと見なした。
回収した。このオートクレーブを取り除き、反応混合物を、真空置換によってオ
ートクレーブに再装填した。水酸化ナトリウム溶液を、真珠状の水酸化ナトリウ
ム(100%強度で12.8g)および水(22.32g)を用いて、同じビー
カーに調製した。これをまた、真空置換によってオートクレーブに移した。ここ
で、この混合物を、15psiにおいて、60℃で1時間攪拌した後、この内容
物を分液ロートに移した。この2相を分離し、水層(この水層は、後に酸処理し
た)および46.99gの有機層を得た。この水層を、60℃で、キシレン(4
2.46g)および濃塩酸(35.5%強度で20.56g)の攪拌混合物に添
加した。この混合物を、60℃で1時間攪拌した後、分離して、水層(77.5
6g)およびキシレン溶液(53.25g)を得た。定量分析は、有機層に0.
03%で46.99gの3−イソクロマノン(収率0.12%)、水層に0.1
9%で77.56gの3−イソクロマノン(収率0.25%)、およびキシレン
溶液に18.04%で53.25gの3−イソクロマノン(収率81.13%)
を示した:全収率82.5%。
l)、N,N−ジイソプロピル−エチルアミン(99%強度で31.4g、24
0mmol、窒素脱気)、tert−アミルアルコール(100%強度で33.
8g、384mmol、窒素脱気)、塩化パラジウム(PdCl2)触媒(99
%強度で0.043g、0.24mmol)、トリフェニルホスフィン(99%
強度で2.12g、8mmol)、および水(14.4g、800mmol、窒
素脱気)を、310 InconelTMオートクレーブに充填した。このオート
クレーブを一酸化炭素(テクニカルグレード)を用いて5bar.gで3回パー
ジし、その後、最後に4bar.gに加圧した。反応溶液を1000rmで攪拌
し、70℃まで加熱した。反応温度を70℃に約4時間維持し、反応時間を通じ
て一酸化炭素の圧力を約4bar.gに維持し、一酸化炭素の取り込み速度を書
き留めた。さらなる一酸化炭素の消費が見られない時に反応が完了したと見なし
た。反応溶液の攪拌したサンプルをオートクレーブから除き、o−キシレン−α
,α’−ジクロリドの存在についてgcによって試験した。
bar.gまで排気した。この残りの圧力は、反応溶液(透明、琥珀色,単一相
)をジャケット付きの反応容器(JRV)(これは、先に、60℃に上げられ、
窒素でパージされている)に排出するために使用された。酸素の流入を排除する
ために、JRV中のワークアップ中を通じて、窒素のポジティブな流れを維持し
た。水性水酸化ナトリウム(21%強度で60.9g、窒素脱気)を、窒素でパ
ージされている平衡滴下ロート(balanced dropping fun
nel)を介して、攪拌された反応溶液に加えた。得られた溶液を、約1時間攪
拌し、次いで相分離が行われ得るように静置させた。これは、上部透明赤色有機
相、低部透明赤色水性塩基相および界面に配置されるわずかに黒い分散物から構
成される。低部の水性塩基相を重さで分離し、後でのワークアップのために保存
した。黒色の分散物が、低部相の排出時に、JRVの壁に接着するのが観測され
た。次いで、空気を攪拌した上部有機相に吹き込み空気を流入させた。1〜2分
以内で、有機相の深刻なタール化(tarring)が観察され、タール化を避
けるためには、ワークアップの間、酸素排除が実際必要とされることが確認され
た。次いで、有機相を排出した。水性の塩基相を、JRVをきれいにするために
空気中で再導入し、これを60℃まで加熱し、400rpmで攪拌した。
入し、続いて、塩酸(36%強度で20.3g、0.2mmol)を注意深く添
加した。煙の発生(fuming)が明らかであり、この溶液を約1時間攪拌し
た。次いで、この溶液を60℃で静置し、2相に分かれさせた。低部の透明な酸
性水相を重さで分離し、続いて上部の透明な赤色/琥珀色の3−イソクロマノン
のo−キシレン溶液(約18%w/w)を分離した。先に回収された有機相、酸
性水相およびo−キシレン溶液を、3−イソクロマノンについてgcで分析した
;収率:有機相0.37%、酸性水相1.56%、o−キシレン溶液73.9%
:合計75.8%。
l)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%強度で15.7g、120
mmol)、ジヒドロテトラクロロパラジウム(H2PdCl4)触媒(53.8
%強度で0.0651g、0.14mmol)の水溶液、tert−アミルアル
コール(95%強度で14.1g、150mmol)、水(14.4g、800
mmol)およびトリフェニルホスフィン(99%強度で1.1g、4mmol
)を、100ml丸底フラスコに充填した。この容器を密閉し、一酸化炭素ガス
で3回減圧パージした。この反応容器の内容物を、一酸化炭素をこの混合物に通
して安定してバブリングしながら、勢い良く攪拌(約900rpm)し、70℃
に加熱した。一旦その温度になると、安定してバブリングを維持しながら、この
反応混合物を70℃で約2.25時間攪拌した。この反応混合物を、出発物質の
存在をgcで試験するためにサンプリングした。
填し、これを密閉した。次いで、一酸化炭素を再びこの混合物を通してバブリン
グした。この反応混合物を約一時間安定してバブリングしながら60℃で攪拌し
た。この2相をホットセパレーターに(空気中で)移し、60℃で分離し、水相
をさらなるワークアップのために排出した(drawn off)。この有機相
をリサイクル反応のために保持した(リサイクル1を参照のこと)。
の攪拌溶液に60℃(空気中)で注意深く添加した。この混合物を1時間60℃
で攪拌し、その後、分離して、水性廃物流および生成物3−イソクロマノンを含
むキシレン溶液を得た。
シレン−α,α’−ジクロリド、トリフェニルホスフィン、水およびパラジウム
触媒を、同じフラスコに充填した。この容器を密閉し、一酸化炭素ガスで3回減
圧パージした。反応容器の内容物を、一酸化炭素をこの混合物に通して安定して
バブリングしながら、勢い良く攪拌し(約900rpm)、70℃に加熱した。
一旦その温度になると、安定してバブリングを維持しながら、この反応混合物を
70℃で約2時間攪拌した。この反応混合物を、出発物質の存在をgcで試験す
るためにサンプリングした。
填し、これを密閉した。一酸化炭素ガスを再びこの混合物を通してバブリングし
た。この反応混合物を約一時間安定してバブリングしながら60℃で攪拌した。
この2相をホットセパレーターに(空気中で)移し、60℃で分離し、水相をさ
らなるワークアップのために排出した(drawn off)。この有機相をリ
サイクル反応のために保持した(リサイクル2を参照のこと)。
の攪拌溶液に60℃(空気中)で注意深く添加した。この混合物を1時間60℃
で攪拌し、その後、分離して、水性廃物流および生成物3−イソクロマノンを含
むキシレン溶液を得た。
量のo−キシレン−α,α’−ジクロリド、トリフェニルホスフィン、および水
を、同じフラスコに充填した。この容器を密閉し、一酸化炭素ガスで3回減圧パ
ージした。反応容器の内容物を、一酸化炭素をこの混合物に通して安定してバブ
リングしながら、勢い良く攪拌し(約900rpm)、70℃に加熱した。一旦
その温度になると、安定してバブリングを維持しながら、この反応混合物を70
℃で約2時間攪拌した。この反応混合物を、出発物質の存在をgcで試験するた
めにサンプリングした。
炭素ガスを、この混合物を通して再びバブリングした。この反応混合物を、一様
にバブリングしながら、60℃で、約1時間撹拌した。2つの相を熱分離器に移
し(空気中)、そして60℃で分離し、水相は、さらなる後処理のために流し出
した(注:この時点でタール化が観測される)。
)の撹拌溶液に、60℃(空気中)で慎重に添加した。この混合物を60℃で1
時間撹拌し、その後分離して、水性廃物流、および生成物である3−イソクロマ
ノン(isochromanone)を含むキシレン溶液を得た。 収率:最初の実験 82.3%;リサイクル1 69.9%;リサイクル2 7
3.7%。
mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%強度で31.33g
、240mmol)、t−アミルアルコール(99%強度で21.37、240
mmol)、水(28.8g、1600mmol)、および下記のように予備生
成触媒混合物(3.52mmolのトリフェニルホスフィンおよび0.16mm
olの触媒を与える、1.065g)を、310ml HastelloyTMオ
ートクレーブに充填した。このオートクレーブを、一酸化炭素(高級グレード)
で3回、75psiでパージし、その後、最終的に30psiまで加圧した。こ
の反応溶液を、70まで加熱しながら、1000rpmで撹拌した。反応の間中
、反応温度は70℃に維持し、圧力は30psiに維持した。反応は、一酸化炭
素の取り込みが終わった時に完了したと判断した。容器を開放して約15psi
にし、そしてこの混合物を100℃まで加熱して、パラジウムの沈殿を促進した
。この反応系を、500rpm、100℃で、1時間撹拌し、その後、窒素でブ
ランケットしたJRVに移した。このJRVに、水酸化ナトリウム水溶液(21
%強度で60.59g)を添加し、窒素ブランケットを維持しながら、60℃で
1時間撹拌した。分離を行って、下の水層(これは、さらなる後処理のために残
した)および上の有機層(48.32g)を得た。この水相を、キシレン(42
.46g)および濃塩酸(35.5%強度で20.56g)と共に、容器に再充
填した。この混合物を、60℃で1時間撹拌し、その後、分離して下の水層(9
7.0g;3−イソクロマノン強度0.22%;1.8%収率)、および上の3
−イソクロマノンのキシレン溶液(52.59g;3−イソクロマノン強度17
.84%;79.15%収率)を得た。定量gc分析による全化学収率、80.
95%。
mlの3つ口丸底フラスコに充填し、急速に撹拌しながら90℃まで加熱して、
溶解物を生成させた。この溶解物に、ナトリウムクロロパラダイト(chlor
opalladite)(Na2PdCl4)溶液(1.4594g、1.732
mmol)を滴下し、触媒混合物が黄色のスラリーとして生じるまで、この反応
混合物を撹拌した。この混合物を冷却し、触媒を固化させた。この固体をフラス
コから取り出し、そして乳鉢および乳棒を使用して粉末化した。この触媒は、上
記のカルボニル化反応に直接使用した。100%の定量的な化学収率を仮定する
と、触媒は、1.60%w/wのパラジウム強度(1:22のパラジウム対亜リ
ン酸のモル比)を有した。
級アミルアルコール(48kg、0.55kgmol)、脱イオン水(92kg
、5kgmol)、o−キシレン−α,α’−ジクロリド(45kg、0.25
kgmol)、残りのo−キシレン−α,α’−ジクロリドのためのライン洗浄
液としての第3級アミルアルコール(10kg、0.11kgmol)、および
添加する前に以下の方法を使用して生成した塩化パラジウム−トリフェニルホス
フィン触媒化学種を、この反応器に充填した。
トルの反応器に充填し、急速に撹拌しながら90℃まで加熱して、溶解物を生成
させた。この溶解物に、塩化パラジウム(0.125kg、0.00025kg
mol)の塩酸溶液を滴下し、触媒が黄色のスラリーとして生成するまで、この
反応混合物を撹拌した。この2リットルの反応器を、熱源から取り外し、黄色の
スラリーを耐熱皿に注ぎ入れた。触媒はすぐに固化し、続いて、この反応におい
て粉末として使用するために、乳鉢および乳棒を使用して砕いた。上記のプロセ
スを、トリフェニルホスフィン(1.5kg、0.0057kgmol)の2度
目の充填について繰り返し、100%の定量的な化学収率を仮定すると、触媒は
1.66%のパラジウム強度を有した。
反応器に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99kg、0.75kgmo
l)、および残りのN,N−ジイソプロピルエチルアミンのライン洗浄液として
の第3級アミルアルコール(10kg、0.11kgmol)を充填した。この
反応器を、1barG圧の窒素を使用して、4回パージおよび排気し、続いて、
4barG圧の一酸化炭素を使用して、2回パージおよび排気を行った。この反
応器を、一酸化炭素下、3〜3.5barGの圧力で、40℃まで加熱した。こ
の反応系からの発熱は、バッチ温度を70℃まで上げた。次いで、このバッチを
、一酸化炭素の取り込みが終わるまで(約10kg)、加圧熱水を使用して70
℃から+/−5℃内で制御した。一酸化炭素を大気に排気することによって、反
応器の圧力を下げ、反応器の温度を、40℃まで下げた。この反応器を、1ba
rG圧の窒素を使用して、4回パージおよび排気を行った。反応器の内容物を、
gcにより、反応の終結について分析した。
を行い、そして、一酸化炭素を使用して、1barG圧で、静置した。この反応
器を100℃まで加熱し、この温度で1時間維持し、そして一酸化炭素を大気に
排気することによって、この反応器の圧力を下げた。この反応器を55〜60℃
まで冷却し、1barG圧の窒素を使用して、4回パージおよび排気を行った。
この反応器に、脱イオン水(108kg、6kgmol)および47%水酸化ナ
トリウム(87kg、1.025kgmol)を充填した。この反応器を55〜
60℃で30分間維持し、次いで、撹拌を止めた後、その内容物を1時間静置し
た。下側の水相を分離し、Pallスクリーニングカートリッジで濾過し、撹拌
を始めた後、有機相を接地ドラムに排出した。
真空下で蒸留した。次いで、この蒸留物を、接地ドラムに排出した。残りの水相
に、添加の過程にわたって、反応器を55〜60℃の温度に維持したまま、o−
キシレン(130kg、1.28kgmol)および塩酸(65kg、0.64
kgmol)を充填した。この反応器を55〜60℃で1時間撹拌し、次いで、
pH(<2)について分析した。次いで、撹拌を止めた後、この内容物を1時間
静置し、水相およびo−キシレン相を、別個の接地ドラムに分けた。o−キシレ
ン(166.5kg)中の3−イソクロマノンの溶液を、18.37%w/w/
強度(100重量%で30.59kg)として分析した。これは、82.58%
の単離収率を表す。このプロセスの化学収率は、84.53%と分析された。
Claims (15)
- 【請求項1】3−イソクロマノンの調製のためのプロセスであって、触媒お
よびヒンダードアミン塩基の存在下で、水および第3級アルコールを含む液体媒
体中でo−キシレン−α,α’−ジハライドを一酸化炭素と接触させる工程を包
含する、プロセス。 - 【請求項2】o−キシレン−α,α’−ジハライドがo−キシレン−α,α
’−ジクロリドである、請求項1に記載のプロセス。 - 【請求項3】前記第3級アルコールが以下の式(II)のアルコールであり
: 【化1】 ここで、R1、R2およびR3が、独立してC1-8アルキルであり、該R1、R2およ
びR3の1つ以上が、必要に応じてフェニル環またはヒドロキシル基で置換され
、該ヒドロキシル基が1個の炭素原子に結合され、該炭素原子自体は3つの他の
炭素原子に直接結合されている、請求項1または2に記載のプロセス。 - 【請求項4】前記第3級アルコールが第3級アミルアルコールまたは第3級
ブタノールである、請求項3に記載のプロセス。 - 【請求項5】水:第3級アルコールのモル比が1:50〜50:1の範囲内
である、請求項3または4に記載のプロセス。 - 【請求項6】水:o−キシレン−α,α’−ジハライドのモル比が100:
1〜1:1の範囲内である、請求項3または4に記載のプロセス。 - 【請求項7】前記アミン塩基が式R1R2R3Nのアミンであり、ここで、R1 、R2およびR3が独立してC1-10アルキル、C3-6シクロアルキル、アリールま
たはアリール(C1-4)アルキルであるか、あるいはR1、R2およびR3の2つま
たは3つは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて縮合
されそして必要に応じて第2の環窒素原子を含む1つ、2つまたは3つの5、6
または7員環の脂環式環を形成する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロ
セス。 - 【請求項8】アミン塩基:o−キシレン−α,α’−ジハライドのモル比が
10:1〜1:1の範囲内にある、請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセ
ス。 - 【請求項9】無機塩基が前記アミン塩基とともに使用され、使用される塩基
の全体量がo−キシレン−α,α’−ジハライドの1モルあたり少なくとも1モ
ルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセス。 - 【請求項10】前記触媒がパラジウム触媒である、請求項1〜9のいずれか
1項に記載のプロセス。 - 【請求項11】前記触媒が前記o−キシレン−α,α’−ジハライドの0.
000001〜0.5モル当量の量で存在する、請求項1〜10のいずれか1項
に記載のプロセス。 - 【請求項12】トリフェニルホスフィン配位子が前記パラジウム触媒ととも
に使用され、パラジウムに対してリンが1〜200モル当量の範囲である、請求
項10に記載のプロセス。 - 【請求項13】前記トリフェニルホスフィン配位子およびパラジウム触媒が
予備形成された混合物で使用される、請求項12に記載のプロセス。 - 【請求項14】相間移動触媒が存在する、請求項1〜13のいずれか1項に
記載のプロセス。 - 【請求項15】20℃〜200℃の温度で実施される、請求項1〜14のい
ずれか1項に記載のプロセス。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9820465.4 | 1998-09-18 | ||
GBGB9820465.4A GB9820465D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | Chemical process |
GB9913325.8 | 1999-06-08 | ||
GBGB9913325.8A GB9913325D0 (en) | 1999-06-08 | 1999-06-08 | Chemical process |
PCT/GB1999/002783 WO2000017186A1 (en) | 1998-09-18 | 1999-08-23 | Process for preparing 3-isochromanone |
US09/810,458 US6888008B2 (en) | 1998-09-18 | 2001-03-16 | Process for preparing 3-isochromanone |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010110670A Division JP2010180246A (ja) | 1998-09-18 | 2010-05-12 | 3−イソクロマノンを調製するためのプロセス |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002526490A true JP2002526490A (ja) | 2002-08-20 |
JP4576048B2 JP4576048B2 (ja) | 2010-11-04 |
Family
ID=27269484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000574096A Expired - Fee Related JP4576048B2 (ja) | 1998-09-18 | 1999-08-23 | 3−イソクロマノンを調製するためのプロセス |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6888008B2 (ja) |
EP (1) | EP1114042B1 (ja) |
JP (1) | JP4576048B2 (ja) |
CN (1) | CN1156466C (ja) |
AT (1) | ATE380802T1 (ja) |
AU (1) | AU5437899A (ja) |
BR (1) | BR9913749B1 (ja) |
DE (1) | DE69937743T2 (ja) |
DK (1) | DK1114042T3 (ja) |
ES (1) | ES2294855T3 (ja) |
IL (1) | IL141838A (ja) |
TW (1) | TWI238821B (ja) |
WO (1) | WO2000017186A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19945561A1 (de) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Isochroman-3-onen |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997000850A1 (fr) * | 1995-06-20 | 1997-01-09 | Sagami Chemical Research Center | Procede de production d'esters de l'acide 2-(halomethyl)phenylacetique |
WO1998056784A1 (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Zeneca Limited | Process for preparing 3-isochromanome |
WO1999010335A1 (en) * | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Process for preparing 3-isochromanone |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2410782C2 (de) | 1974-03-07 | 1982-02-18 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Phenylendiessigsäuredialkylester und Verfahren zu deren Herstellung |
IT1014957B (it) | 1974-06-11 | 1977-04-30 | Montedison Spa | Processo per la preparazione di acidi carbossilici da alogenuri organici |
DE2521601A1 (de) | 1975-05-15 | 1976-12-02 | Bernt Prof Dr Spiegel | Flaches schreibgeraet, insbesondere mehrfarbenkugelschreiber |
US4713484A (en) | 1985-11-12 | 1987-12-15 | Stauffer Chemical Company | Single phase carbonylation of aromatic halides to carboxylic acid salts |
-
1999
- 1999-08-23 IL IL14183899A patent/IL141838A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-23 EP EP99940396A patent/EP1114042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-23 DK DK99940396T patent/DK1114042T3/da active
- 1999-08-23 CN CNB998101923A patent/CN1156466C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-23 JP JP2000574096A patent/JP4576048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-23 WO PCT/GB1999/002783 patent/WO2000017186A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-23 AT AT99940396T patent/ATE380802T1/de active
- 1999-08-23 AU AU54378/99A patent/AU5437899A/en not_active Abandoned
- 1999-08-23 ES ES99940396T patent/ES2294855T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-23 BR BRPI9913749-6A patent/BR9913749B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-23 DE DE69937743T patent/DE69937743T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 TW TW088114613A patent/TWI238821B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-16 US US09/810,458 patent/US6888008B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997000850A1 (fr) * | 1995-06-20 | 1997-01-09 | Sagami Chemical Research Center | Procede de production d'esters de l'acide 2-(halomethyl)phenylacetique |
WO1998056784A1 (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Zeneca Limited | Process for preparing 3-isochromanome |
WO1999010335A1 (en) * | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Process for preparing 3-isochromanone |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69937743D1 (de) | 2008-01-24 |
US20020143193A1 (en) | 2002-10-03 |
BR9913749A (pt) | 2001-07-17 |
DK1114042T3 (da) | 2008-05-05 |
IL141838A (en) | 2005-12-18 |
ATE380802T1 (de) | 2007-12-15 |
JP4576048B2 (ja) | 2010-11-04 |
WO2000017186A1 (en) | 2000-03-30 |
CN1156466C (zh) | 2004-07-07 |
BR9913749B1 (pt) | 2011-01-11 |
CN1314902A (zh) | 2001-09-26 |
TWI238821B (en) | 2005-09-01 |
EP1114042A1 (en) | 2001-07-11 |
ES2294855T3 (es) | 2008-04-01 |
EP1114042B1 (en) | 2007-12-12 |
AU5437899A (en) | 2000-04-10 |
US6888008B2 (en) | 2005-05-03 |
DE69937743T2 (de) | 2008-12-24 |
IL141838A0 (en) | 2002-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2940001B1 (en) | Method for producing purified form of amine compound | |
JP2002526489A (ja) | ビタミンeの製造方法 | |
JP2002526490A (ja) | 3−イソクロマノンを調製するためのプロセス | |
US8664417B2 (en) | Process for the synthesis of 4-(dimethylsilyl) butylferrocene | |
JP2010180246A (ja) | 3−イソクロマノンを調製するためのプロセス | |
JP2002515471A (ja) | ジメチルスルホキシドによる1−クロロ−3,3−ジメチルブタンの酸化による3,3−ジメチルブチルアルデヒドの合成及び精製 | |
JP4400935B2 (ja) | 3−イソクロマノンの製造方法 | |
CN1175943A (zh) | 氨基四氢萘酮衍生物及其制备方法 | |
JP4274587B2 (ja) | 3−イソクロマノンの製造法 | |
US6469169B1 (en) | Water soluble palladium complexes and process for the preparation thereof | |
US20060183925A1 (en) | Process for the preparation of a cyano-isobenzofuran | |
JP2002506453A (ja) | ホスホニウムフェノレートの製造法 | |
ZA200101690B (en) | Process for preparing 3-isochromanone. | |
JPH08311083A (ja) | 立体障害をもつケイ素化合物の製造方法 | |
JP2001081078A (ja) | 環状酸の製造方法 | |
NL8020319A (nl) | Tussenprodukten voor het bereiden van morfinederivaten. | |
JPS63227564A (ja) | アリルスルホンの製造法 | |
JPH10114767A (ja) | トコフェロール誘導体の製造法 | |
JPH05331102A (ja) | 光学活性シトロネル酸誘導体又はその対掌体の製法 | |
JPH0776219B2 (ja) | 2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシベンゾフラン誘導体の製造法 | |
JPH064608B2 (ja) | カルボキシアルキルフルフリルアルコ−ルの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060615 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100112 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100409 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100416 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100512 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100512 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100803 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100823 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130827 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |