JPH0631250B2 - ヒドロキシテトラヒドロチオフエン誘導体の製造法 - Google Patents

ヒドロキシテトラヒドロチオフエン誘導体の製造法

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JPH0631250B2
JPH0631250B2 JP60188271A JP18827185A JPH0631250B2 JP H0631250 B2 JPH0631250 B2 JP H0631250B2 JP 60188271 A JP60188271 A JP 60188271A JP 18827185 A JP18827185 A JP 18827185A JP H0631250 B2 JPH0631250 B2 JP H0631250B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式(I) (式中、Bzはベンジル基を、Rは低級アルキル基を
示す) で示されるヒドロキシテトラヒドロチオフェン誘導体の
製造法に関する。
一般式(I)で示されるヒドロキシテトラヒドロチオフェ
ン誘導体はビオチン合成の重要な中間体として知られて
おり、従来よりその製造法としてω−アルコキシプロピ
ルハライドとマグネシウムから得たグリニャー試薬であ
るω−アルコキシプロピルマグネシウムハライドと式(I
I) (式中、Bzはベンジル基を示す) で示されるチオラクトンと反応させる方法が知られてい
る〔USP.2,489,232,Helv,Chim,Acta.53991〜999(1970),
薬学雑誌88(8)1068〜1073(1968)〕。
ところで、上記方法で使用されるグリニャー試薬の調製
は通常ω−アルコキシプロピルハライドをマグネシウム
とともに加熱することにより行われ、この際ハロゲンが
臭素の場合には比較的反応性が高いため容易に反応する
が、ハロゲンが塩素の場合には反応開始も容易ではな
く、反応性が低いため高温下でのグリニャー試薬の調製
が必要となる。
また、上記文献にも記載されるように、グリニャー試薬
を少過剰(たとえばチオラクトン1当量に対してω−ア
ルコキシプロピルマグネシウムハライド1.25当量倍)使
用した場合には原料チオラクトンが多く回収され、目的
とするヒドロキシテトラヒドロチオフェン誘導体の収率
も低く、このためチオラクトンに対して2当量倍程度の
大過剰のグリニャー試薬を使用してグリニャー反応が行
われている。
更には、上記文献にも示されるように、グリニャー試薬
の調製においては、目的とする有機マグネシウム化合物
の生成以外にWurtz型反応が生じるため、チオラクトン
の反応完結のためには相当量の過剰のω−アルコキシプ
ロピルハライドを必要とすることになる。
ところで、グリニャー反応を実施する場合、経済的には
ハロゲンとして高価な臭素を用いるより安価な塩素を用
いる方が有利であり、また、反応に使用するグリニャー
試薬のモル比はもう一方の原料であるチオラクトンに対
してできるだけ少いことが好ましく、従って、ω−アル
コキシプロピルマグネシウムハライドとチオラクトンと
の反応によるヒドロキシテトラヒドロチオフェン誘導体
の製造においては、グリニャー試薬としてハロゲンが塩
素であるω−アルコキシプロピルマグネシウムクロリド
が容易に調製でき、かつグリニャー試薬のチオラクトン
に対する使用モル比が改善されることが重要な課題とな
る。
このようなことから、本発明者はω−アルコキシプロピ
ルマグネシウムハライドとチオラクトンとを反応させて
ヒドロキシテトラヒドロチオフェン誘導体を製造する方
法において、グリニャー試薬調製の原料として安価なω
−アルコキシプロピルクロリドを使用し、容易にグリニ
ャー試薬を調製したうえ、該グリニャー試薬の使用量を
少くして好収率で目的物を製造すべく検討の結果、ジブ
ロムエタンによるマグネシウムの活性化によって上記欠
点が解消され、好収率で目的とするヒドロキシテトラヒ
ドロチオフェン誘導体が製造し得ることを見出し、本発
明に至った。
すなわち本発明は、マグネシウムをジブロムエタンで活
性化させたのちω−アルコキシプロピルクロリドと反応
させてω−アルコキシプロピルマグネシウムクロリドを
得、次いでこれを前記式(II)で示されるチオラクトンと
反応させることからなる前記一般式(I)で示されるヒド
ロキシテトラヒドロチオフェン誘導体の製造法を提供す
るものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
ジブロムエタンを用いたグリニャー試薬の調製は、代表
的には以下の方法で行われる。
マグネシウムにジブロムエタンを接触させてマグネシ
ウムを活性化させたのち、ω−アルコキシプロピルクロ
リドを加えてグリニャー試薬を調製する方法。
マグネシウムにジブロムエタンおよび少量のω−アル
コキシプロピルクロリドを接触させてマグネシウムを活
性化させたのち、引き続いてw−アルコキシプロピルク
ロリドを加えてグリニャー試薬を調製する方法。
マグネシウムにジブロムエタンとω−アルコキシプロ
ピルクロリドとの混合液を持続的に加えてグリニャー試
薬を調製する方法。
本発明では、いずれの方法も採用することができるが、
ジブロムエタンの使用量をできるだけ抑える意味からは
またはの方法が好ましく、また反応初期に一旦マグ
ネシウムを活性化すれば、以後容易にω−アルコキシプ
ロピルクロリドと反応するため、特にを採用する必要
はない。
尚、方法としてはこれらに何ら限定されるものではな
く、との方法を組合わせグリニャー試薬を調製する
こともできる。
これらの方法のうち、最も代表的にはマグネシウムに少
量のω−アルコキシプロピルクロリドを加え、次にジブ
ロムエタンを加えたのち反応を開始し、その後ω−アル
コキシプロピルクロリドを加えて反応を進行させる方法
があげられる。
この方法による場合、反応の開始は発熱により知ること
ができる。
また、この活性化で特に重要なことは、上記方法にて反
応を開始した反応液を、さらに40〜70℃好ましくは
50〜60℃にて10分〜2時間好ましくは30分〜1
時間保温することである。この方法により、後のアルコ
キシプロピルクロリドとの反応を持続的かつ確実に進め
ることができる。これは工業的大規模なスケールでのグ
リニャー反応では特に重要な事であり、急激な発熱によ
る危険を回避することができる。
かかるグリニャー試薬の調製において使用されるマグネ
シウムの量はω−アルコキシプロピルクロリドに対して
0.95〜1.5倍モル、好ましくは1.05〜1.4倍モルである。
1.5倍モルを越える過剰量は反応面からも必要ない。
活性化に使用されるジブロムエタン量はマグネシウムに
対して通常0.05モル%以上、好ましくは0.1モル%以上
であって、その上限には特に制限されないが、一般的に
は5モル%、好ましくは2モル%である。
このグリニャー試薬の調製にあたっては通常溶媒が使用
され、該溶媒としてはテトラヒドロフラン、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素などの単独または
これらの混合溶媒が使用されるが、実用的には沸点の高
いテトラヒドロフランが好ましく使用される。
溶媒の使用量はω−アルコキシプロピルクロリドに対し
て通常1〜3重量倍である。これ以上の使用も可能であ
るが、特にその必要はない。
反応温度は通常20〜60℃、好ましくは30〜50℃
である。
反応時間については特に制限されない。
尚、この反応において使用されるω−アルコキシプロピ
ルクロリドとしては、ω−メトキシプロピルクロリド、
ω−エトキシプロピルクロリド、ω−プロポキシプロピ
ルクロリド、ω−ブトキシプロピルクロリドなどが例示
される。
かくして、ω−アルコキシプロピルクロリドを原料とし
てグリニャー試薬が容易に調製される。
このようにして得られたグリニャー試薬とチオラクトン
とのグリニャー反応は、たとえばグリニャー試薬にチオ
ラクトン溶液を加える方法、チオラクトン溶液にグリニ
ャー試薬を加える方法などの一般的な方法が採用される
が、生成するグリニャーコンプレックスをスラリーとし
て析出させるためには後者の方法が好ましい。
反応溶媒としては先に例示したグリニャー試薬の調製に
際して使用されると同様の溶媒が使用されるが、チオラ
クトンの溶解度を上げるためにはテトラヒドロフランま
たは炭化水素溶媒との混合溶媒が好ましく、溶媒の使用
量はチオラクトンに対して通常3〜20重量倍である。
反応温度は通常10〜60℃、好ましくは15〜50℃
であり、反応時間については特に制限されない。
この反応におけるチオラクトンの使用量は前工程のグリ
ニャー試薬の調製に引き続いて本反応を行うとして、グ
リニャー試薬の調製に際して使用したω−アルコキシプ
ロピルクロリドがチオラクトンに対して1モル倍以上、
好ましくは1.1〜1.25モル倍となる範囲である。
かかるグリニャー反応終了後、生成するグリニャーコン
プレックスは通常の分解手段、たとえば塩化アンモニウ
ム水溶液、塩酸、硫酸等により分解して目的とする一般
式(I)で示されるヒドロキシテトラヒドロチオフェン誘
導体を得る。
尚、分解反応液よりの目的化合物の取出は通常の手段、
たとえば分解反応液から有機溶媒にて抽出したのち、濃
縮、蒸留、クロマト分離等により行うことができる。
かくして、本発明の方法によれば工業的にも容易にかつ
好収率でヒドロキシテトラヒドロチオフェン誘導体を得
ることができる。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例1 攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着した4ツ口フラス
コにマグネシウム9.17gおよびテトラヒドロフラン85
mを仕込む。滴下ロートにω−エトキシプロピルクロ
リド37.3gを仕込み、その内の約1gをフラスコ内に滴
下したのちジブロムエタン1gを更にフラスコ内に加え
る。内温は35℃から41℃に上昇する。このまま30
分間攪拌を行ったのち内温を50〜55℃に昇温し、同
温度にて1時間攪拌を続ける。その後内温を40℃に下
げ、以後内温を40〜45℃に保ちながら残りのω−エ
トキシプロピルクロリドを3時間かかって滴下する。滴
下終了後、同温度で1時間保温する。
別途、四ツ口フラスコに(3aS,6aR)−1,3−ジベンジル−
テトラヒドロ−4H−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール−
2,4(1H)−ジオン(以下、単にチオラクトンという)
93.6g、テトラヒドロフラン90m、およびトルエン
420mを仕込み、内温を40〜50℃に保ちなが
ら、上記で得たグリニャー試薬を4時間かかって加え
る。添加終了後、同温度で2時間保温する。
次に内温を15℃以下に下げ、15%硫酸200gを加
えて分解処理を行う。反応液を有機層と水層に分液し、
水層はさらにトルエン200mを加えて抽出処理を行
う。
有機層と抽出トルエン層を合わせ、減圧下に濃縮して濃
縮残渣120.92gを得る。
残渣を分析の結果、(3aS,6aR)−1,3−ジベンジル−4−
ヒドロキシ−4−(3−エトキシプロピル)−テトラヒ
ドロ−1H−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール−2(3H)−
オン(以下、ヒドロキシテトラヒドロチオフェン誘導体
という〕の含量は94.8重量%(収率97.2%)であり、原
料チオラクトン含量は0.05重量%であった。
実施例2 実施例1で用いたと同様のフラスコにマグネシウム9.17
gおよびテトラヒドロフラン85mを仕込み、これに
ジブロムエタン1gを加える。内温は35℃から42℃
に上昇する。10分後、内温を上げ、55℃にて30分
攪拌する。その後、内温を45℃に下げ、エトキシプロ
ピルクロリド40.69gを3時間かかって滴下する。その
間内温は40〜50℃に保温する。滴下終了後、同温度
にて1時間保温する。
別途4ツ口フラスコにチオラクトン93.6gおよびトルエ
ン1000mを仕込み、40〜45℃にて上記で得た
グリニャー試薬を4時間を要して加える。滴下終了後、
同温度で2時間保温する。以下、実施例と同様に後処理
を行い、濃縮残渣121.63gを得る。
残渣を分析の結果、ヒドロキシテトラヒドロチオフェン
誘導体の含量は93.5重量%(収率96.4%)であり、チオ
ラクトン含量は0.01%であった。
比較例1 攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着した4ツ口フラス
コにマグネシウム9.17gおよびテトラヒドロフラン85
mを仕込む。滴下ロートにω−エトキシプロピルクロ
リド42.7gを仕込み、その内の約2gをフラスコ中に加
え、30〜40℃にて保温する。2時間放置しても発熱
が認められないため内温を上げ、60〜70℃にする。
約30分保温ののち、残りのω−エトキシプロピルクロ
リドを3時間かかって同温度にて加える。さらに2時間
保温する。別途、4ツ口フラスコにチオラクトン93.6g
およびトルエン1000mを仕込み、45℃に保温す
る。この混合液に、上記で調製したグリニャー試薬を4
時間要して加える。2時間保温後、氷冷し、15%硫酸
200gを加えて分解処理を行う。反応液を有機層と水
層に分液し、水層はさらにトルエン500mを加えて
抽出処理を行う。
有機層と抽出トルエン層を合わせ、水、2%重ソウ水、
水にて順次洗浄し、芒硝にて乾燥後、減圧下に濃縮して
濃縮残渣102.87gを得る。残渣を分析の結果、ヒドロキ
シテトラヒドロチオフェン誘導体の含量は66重量%
(収率57.6%)であり、チオラクトン含量は31重量%
であった。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】マグネシウムをジブロムエタンで活性化さ
    せたのちω−アルコキシプロピルクロリドと反応させて
    ω−アルコキシプロピルマグネシウムクロリドを得、次
    いでこれを式 (式中、Bzはベンジル基を示す) で示されるチオラクトンと反応させることを特徴とする
    一般式 (式中、Bzはベンジル基を、Rは低級アルキル基を
    示す) で示されるヒドロキシテトラヒドロチオフェン誘導体の
    製造法。
JP60188271A 1985-08-26 1985-08-26 ヒドロキシテトラヒドロチオフエン誘導体の製造法 Expired - Fee Related JPH0631250B2 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5327279A (en) * 1976-08-25 1978-03-14 Yutaka Terashita Electric source device for electronic flash

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