NL8020319A - Tussenprodukten voor het bereiden van morfinederivaten. - Google Patents

Tussenprodukten voor het bereiden van morfinederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8020319A
NL8020319A NL8020319A NL8020319A NL8020319A NL 8020319 A NL8020319 A NL 8020319A NL 8020319 A NL8020319 A NL 8020319A NL 8020319 A NL8020319 A NL 8020319A NL 8020319 A NL8020319 A NL 8020319A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
amide
boron
compounds
carbon atoms
nalbuphine
Prior art date
Application number
NL8020319A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Mallinckrodt Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mallinckrodt Inc filed Critical Mallinckrodt Inc
Publication of NL8020319A publication Critical patent/NL8020319A/nl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08Oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

802 03 1 9 VO 1759
Betr.: Tussenprodukten voor het Bereiden van morfinederivaten.
De uitvinding "betreft nieuwe tussenprodukten die bruikbaar zijn bij de bereiding van morfinederivaten en op een werkwijze voor het bereiden daarvan.
De onderhavige verbindingen zijn tussenprodukten, die kunnen 5 worden gereduceerd tot morfinederivaten, die niet de bekende ongewenste neveneffecten van morfine vertonen, b.v. een verlaging van de ademhaling e.d. Deze produkten zijn van het type dat beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 3.393.197 en komen overeen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R een alifatische groep voorstelt. Een bij-10 zonder bruikbare verbinding van deze groep is nalbufine (waarin R in formule 1 cyclobutyl is).
Een tot dusver gebruikte synthese van nalbufine en verbindingen van het nalbufinetype uit oxycodon, een algemeen beschikbaar uitgangsmateriaal is weergegeven in schema A. Volgens deze werkwijze wordt 15 oxycodon gedemethyleerd tot oxymorfon, b.v. als beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage Nrl9531056 van 1978. De oxycodon-oxymorfonom-zetting, de eerste trap bij reactie A neemt 3 tot 18 uren bij kamertemperatuur en bij aanwezigheid van een borium-demethylerend middel in beslag, of 1 uur bij ca. 190°C bij aanwezigheid van pyridinehydrochloride. 20 Oxymorfon wordt vervolgens in noroxymorfon omgezet, dat kan worden ge-acetyleerd tot een cyclobutylamidetussenprodukt (ester amide III). Dit acetyleren wordt uitgevoerd door een reactie tussen cyclobutaancarbon-zuur en ethylchoorformiaat waarbij een gemengd anhydride wordt gevormd dat vervolgens met noroxymorfon reageert tot het ëstèramide, dat met 25 lithiumaluminiumhydride kan worden gereduceerd tot nalbufine of een verbinding van het nalbufinetype.
Hoewel dit procédé een zekere waarde heeft, is het behept met bepaalde problemen. De oxycodon-oxymorfonomzetting vraagt vrij veel tijd en dit is ongewenst voor een technisch procédé. De voiming van 30 het cyclobutylamidetussenprodukt door een reactie tussen cyelobutaan-carbonzuur en ethylchloorformiaat tot het gemengde anhydride dat vervolgens met noroxymorfon tot het amide reageert, is eveneens een vrij langzame reactie. Het zou derhalve dus bijzonder gewenst zijn het cy-clobutyrylchloride te kunnen gebruiken cm het amide direct te vormen 35 in' plaats van het gemengde anhydride, waardoor een kortere reactieduur 8020319 ; -2- wordt bereikt. Ook levert vanwege de complexiteit en de nevenreacties bij het werken met een noroxymorfontussenprodukt, een verandering in de volgorde van de reactietrappen mogelijke voordelen zowel wat betreft opbrengsten als omzettingen.
5 De uitvinding betreft derhalve een R-acyl-dihydro-lU-hydroxynor- morfontussenprodukt (hieronder amide II) dat bruikbaar is bij de bereiding van nalbufine en producten van het nalbufinetype. Het amide II komt overeen met de formule 2 van het formuleblad, waarin R een koolwaterstof groep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt.
10 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is de sub stituent R in formule 2 verzadigd en telt deze bij voorkeur 3-6 koolstof atomen. Zo kan R alkyl wezen met ten hoogste 6 koolstof atomen maar liefst cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen, b.v. cyclopropyl, cyclobutyl of cydopentyl, liefst cyclobutyl.
15 Een nieuwe synthetische route weergegeven in schema B voor het bereiden van nalbufine en verbindingen van het nalbuf inetype uit oxy-codon is eveneens ontwikkeld. Deze route omvat de bereiding van de nieuwe amide Iï-verbindingen. Volgens deze nieuwe synthese wordt oxycodon eerst omgezet bij aanwezigheid van CHBr en zwavelzuur in noroxycodon, dat 20 vervolgens wordt geacyleerd tot een eerste tussenprodukt-amide (amide i). Dit eerste amide, dat niet behoeft te worden geïsoleerd, wordt vervolgens gedemethyleerd tot een tweede amide (amide II), dat wel kan worden geïsoleerd en gereduceerd tot nalbufine of een verbinding van het nalbuf inetype. De demethy lering van amide I produkten tot amide II 25 produkten is het belangrijkste verschil met voorgaande methoden voor het bereiden van nalbufine en verbindingen van het" nalbufinetype, terwijl de amide II verbindingen nieuwe stoffen zijn. Door toepassing van deze nieuwe syntheseroute onder toepassing van nieuwe tussenprodukten kunnen nalbufine en verbindingen van het nalbufinetype worden verkregen met 30 verbeterde opbrengsten, onder milde reactievoorwaarden en met korter durende reacties vergeleken met de bekende syntheseprodedure als weergegeven in schema A.
Volgens het nieuwe demethyleringsprocede wordt de methylgroep verwijderd van de methoxysubstituent van een eerste amide I met de 35 formule 3 van het foimuleblad, waarin R de bovenweergegeven betekenis 802031® -3- bezit door een amide I met een demethyleringsmiddel onder passende voorwaarden tot een amide II om te zetten. Deze reactie wordt onder milde deme thy Ier ings voorwaar den uitgevoerd, t>.v. bij temperaturen tussen 0 en i+0°C.
5 Isolatie van amide II is eenvoudig en kan worden uitgevoerd door eenvoudig neerslaan zonder dat een verdere extractie nodig is ter verwijdering van uitgangsmateriaal (ethers). Deze enkelvoudige afscheiding vormt een duidelijk contrast met de scheiding van andere fenolhoudende verbindingen van het algemene type van hun overeenkomstige ethers.' 10 De totaalopbrengst aan verbindingen van het morfinetype uit oxycodon-uitgangsmateriaal kan h0% of meer bedragen, hetgeen een duidelijke verbetering is vergeleken met de stand van de techniek.
Bij het bereiden van amide II verbindingen wordt een demethylerende hoeveelheid van een passend middel gebruikt, b.v. een boriumverbinding.
15 Dit middel kan de methoxygroep demethyleren, maar doet geen groot aantal nevenprodukten ontstaan. De boriumverbindingen omvatten de boriumhalo-genide als boriumtribrcmide, boriumtrichloride of een reactieprodukt van dit soort halogeniden met alcoholen, d.w.z. met alcoholen met 1-10 koolstofatomen, liefst 1-6 koolstofatomen, zoals methanol, propanol, 20 butanol, hexanol enz. Het voorkeursdemethyleringsmiddel is broomtri-brcmide, dat enigszins actiever is dan b.v. brocmtrichloride als demethyleringsmiddel. Het demethyleringsmiddel kan in een hoeveelheid van 2,5-8 mol, liefst 3,5-6,5 mol, b.v. ca. 6 mol per mol amide I worden toegepast. Men bereikt geen voordeel door boven 8 mol uit te gaan.
25 Gebruikt men minder dan ca. 2,5 mol, dan is de reactie veelal onvolledig .
De demethyleringsvoorwaarden omvatten een passende reaetieduur, b.v. van een half tot H uren bij chargereacties en reactiètemperaturen van b.v. O-Ηθ, liefst 15-25°C. In dit verband kan de temperatuur van 30 het reactiemedium, waaraan het demethyleringsmiddel kan worden toegevoegd, reiken van ca. -25°C tot +20°C, liefst van +10 tot +20°C.
Nadat amide I en demethyleringsmiddel zijn gecanbineerd kan de reactie-warmte resulteren in een verhoging van de temperatuur van het medium, hoewel deze temperatuur kan worden geregeld ter vermijding van ongewenste 35 temperatuursverhogingen. Hogere temperaturen van het reactiemedium kunnen 8020319 -k- resulteren in lagere opbrengsten aan amide II. Het kan in dit verband gunstig zijn het reactiemedium van een nagenoeg inert oplosmiddel te voorzien, dat niet reageert met het demethyleringsmiddel, b.v. chloor-benzeen. Het demethyleringsmiddel kan in dit oplosmiddel zijn verwerkt 5 en deze oplossing kan worden gecombineerd met amide I. Ook kan men het demethyleringsmiddel aan het reactiemedium afzonderlijk toevoegen. B.v. kan het tussenprodukt-amide I éénvoudig met een demethyleringsmiddel worden gemengd.
Winning van amide II kan worden uitgevoerd door een ëenvou-10 dig neerslaan waarbij geen verdere extracties nodig zijn cm uitgangsmateriaal te verwijderen. Dit is een belangrijk voordeel van de uitvinding vergeleken met de bekende werkwijzen voor het bereiden van nal-bufine en verbindingen van het nalbufinetype. In totaal bereikt men met de uitvinding opbrengsten aan nalbufine en nalbufinederivaten uit 15 oxycodon van ca. k0% of meer,vergeleken met 3^% of minder bij bekende methoden.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Alle delen zijn gewichtsdelen tenzij anders aangegeven.
Voorbeeld I;
20 Amide I
3 3
Aan een kolf van 500 cm werd 200 cm watervrij tetrahydro-furan (THF) en 6,5 g ethylchloorformiaat toegevoegd. Dit mengsel werd gekoeld op +5°C. Aan de kolf werd een mengsel met daarin 6 g cyclo- 3 g butaancarbonzuur, 8,5 cm diëthylamine en 50 cm THF langzaam toege-25 voegd. De temperatuur mag daarbij niet boven 10°C rijzen. Onder roeren . liet men de temperatuur in 1 tot 2 uren op 20-25°C komen. Het gevormde
O
triëthylaminezout werd afgefiltreerd en lU g noroxycodon en 1,5 cm triëthylamide aan de oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 1-2 uren bij kamertemperatuur geroerd. De THF werd afgedestilleerd en het re- 3 30 sulterend product verdund tot 200 cm met chloorbenzeen.
Voorbeeld II:
Splitsing van amide I met boortribrcmide 3 100 cm amide I oplossing, verkregen volgens voorbeeld I, werd toegevoegd aan een kolf van 500 cm^ en op 10-15°C gekoeld. Een mengsel 3 . 3 35 met daarin 100 cm chloorbenzeen en 6-11 cm BBr^ werd langzaam aan de 802 0 3 1 § -5- kolf toegevoegd en wel zodanig, dat de temperatuur van het mengsel niet hoven 20°C kwam. De molverhouding BBr^ tot amide I in de kolf kan wisselen van ca. 2,8 tot 5»1:1· Het mengsel werd 30 min hij 20-30°C geroerd 3 . .
en afgeschrikt door een toevoeging van"300 cm ijswater. Het gevormde 5 neerslag werd afgefiltreerd, met chloroform gewassen en aan de lucht gedroogd. Het neerslag werd vervolgens in methanol gesuspendeerd, gefiltreerd, opnieuw gewassen met methanol en gedroogd. De gewonnen hoeveelheid vaste stof bedroeg H,U, 9 g overeenkomend met opbrengsten van 51-57% berekend op noroxycodon.
10 Voorbeeld III:
Splitsing van amide I met boortrichloride 3 100 cm amide I oplossing^verkregen volgens voorbeeld I}werd toegevoegd aan een kolf van 500 cm^ en gekoeld op 10-15°C. Tijdens dit koelen werd een oplossing van boortrichloride,bereid door brootrichloridegas 3 15 m 100 cm chloorbenzeen te leiden, aan de gekoelde oplossing volgens voorbeeld I toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden 20°C werd gehouden. De molverhouding BCl^ tot amide I in de kolf bedraagt ca. 7,7:1. Het reactiemengsel werd U uren bij 20-25°C geroerd en afgeschrikt met 300 cm^ ijswater. Het 20 gevormde neerslag werd afgefiltreerd, met chloorbenzeen gewassen en aan de lucht gedroogd. Dit neerslag werd in methanol gesuspendeerd, gefiltreerd, opnieuw met methanol gewassen en gedroogd. Het gewonnen neerslag woog 3,6-^,0 g overeenkomend met een opbrengst van k2-hrJ%. Voorbeelden IV-XIX: 25 Temperatuur, concentratie en reactieduur-variaties
Tabel A geeft een aantal verdere proeven weer, die werden uitgevoerd als werkwijzen overeenkomstig voorbeelden II en III, hoewel daarbij variaties in temperatuur bij de toevoeging van BBr^ en BCl^, de temperatuur van de reactie na de toevoeging, de duur van de reactie en 30 de opbrengsten optraden, alles overeenkomstig tabel A. Enkele van de resultaten, speciaal bij de eerste proeven, komen niet overeen met later bereikte resultaten. De redenen voor deze verschillen zijn nog niet duidelijk, hoewel waarschijnlijk gebrek aan ervaring met deze reactie een rol speelde en het feit dat een geïsoleerd materiaal in eerste instantie 35 geen produktmateriaal bleek. Bij latere proeven werden als weergegeven, goede opbrengsten aan produkt verkregen.
8020319 - 6 - ρ
Η ·Η Η -Ρ pf I
ϋ j>5 65.¾¾¾¾¾¾ ο d · X ö t-ojojcn •d Ρ d Ο 0 65.--0- 6¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ri ο Ρ ίι ι uHJOun iwj-i-iiAONOChw
S d ft ο ο ι itnwwHw immjLr\jiArU
<5 ft o m a
P d d . d H
P 0
Η ·Η CO
H P d H .rl O d
d pj · a) 65. bO
d -d d P H 6¾
•Η Ο Ρ ·Η la p S S = S
É |4 ft g ^¾¾¾¾¾¾¾¾ - 65.-65.¾¾ d <q ft O d ^ί0ίΑΐΑσΝΗ<Χ>·65(ΜΐΑΐΓ\·Η H oiAtnmmtnHiALALD ö ω
uS
d bo d a d d ·Η ·γ4
<d p m SS
Φ r> !h •Hdffl'-' ÖOlAfiÖÖÖÖCÖ P O FQ 00 ·Η i—1 Lf\ ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η
^ ο Ρ Η S SSÖSÖÖS
< d d © ddddddd d <L) cö eö PQ H p-j-j-iaooo^
H W fi -w^ JOOHHPHHPlA\D(OHmm(OP
d P d EH
• d I
'd ö d • o ï> d f> o o o •h d o o o o
•PO O oo (M O LA
ft o ρ ω o oo oo o ho o o o oj
S d Ö OOVOOIHOICMOO OO O O I
ddd'H t— t— I o t- IO OIOOO oooo B ρ d M w w lap wjpHooooojwww
•o H
•Η Ö d
Pd co oooooooo f> bO o o o o o oo o o o o o o o d ^ d 0 o O OO OO o O W O LAPOOCOvc d bO oo d op- oo cvjo lahcmhcmojhhhh ddH Ö W01H0\r|0\HHI I I I+ + + +
Ρ ·Η O
dcoW p 43+3434343434343434343+3+3 p.p ρ
d co —- d OOOOOOOOOOOOOOOO
dd p +343+3+3+3+3+3434343434343434343 ftft tn
S d d Ö Ό -d* 00 LA LA LA O
' dOPQd LA H OJ Η Η Η Η H
^ P ffl d VO HCOlACOVDCOVOO I I I + + + +
rP
Ρ H O
d '—> CQ
d 00 d W
i> oo H 'd vo
HdOP-Η LOdd dOH® '•O o om W O S - - - - - - - «t r> S PP ' p d 00 00 00 ρ- OJ OJ 00 00 VO Ό VO CO CO P* OJ p~
Ρ H
d Η Η Η H
O HH Η H t> Η Η H k
O !> H H H j«j HHHH!>1>>1>I-I
i> H>>>t>Hi><i!><|x;i><|xit»<iktx;WW
8020319

Claims (10)

1. Verbindingen,bruikbaar bij het bereiden van nalbufine en verbindingen van het nalbufinetype, met de formule 2 van het formuleblad, waarin R een koolwaterstofgroep met tot 6 koolstofatomen voorstelt.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R verzadigd 5 is en 3 tot 6 koolstofatomen telt.
3. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R cyclo-propyl, cyclopentyl of cyclobutyl voorstelt. U. Verbindingen volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R cyclobutyl is.
5. Werkwijze voor het bereiden van amideverbindingen met de formule 2 van het formuleblad, waarin R een koolwaterstofgroep met tot 6 koolstof-atcrnen voorstelt, met het kenmerk, dat men eerst een amide met de formule 3, waarin R een koolwaterstofgroep met ten hoogste 6'. koolstof -atomen is, met een demethylerende hoeveelheid van een borium-demethy-15 leringsmiddel in een reactiemedium onder demethylerende voorwaarden omzet.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het borium-demethyleringsmiddel wordt gevormd door boriumtribromide, boriumtri-chloride en de reactieprodukten van dit soort halogeniden met een al- 20 cohol en wordt toegepast in een hoeveelheid van 2,5-8 mol boriumver-binding per mol amideverbinding.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de borium-verbinding boriumtribromide of boriumtrichloride is.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de demethy-25 leringsvoorwaarden temperaturen tussen 0 en H0°C omvatten.
9· Werkwijze volgens conclusies 5-8, met het kenmerk, dat R verza-, digd is en 3-6 koolstofatomen telt.
10. Werkwijze volgens conclusies 6-8, met het kenmerk, dat R cyclo-propyl, cyclobutyl of cyclopentyl is.
11. Werkwijze volgens conclusies 5-8, met het kenmerk, dat R cyclo butyl is. = 8020319
NL8020319A 1979-08-09 1980-08-07 Tussenprodukten voor het bereiden van morfinederivaten. NL8020319A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6527579A 1979-08-09 1979-08-09
US6527579 1979-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8020319A true NL8020319A (nl) 1981-07-01

Family

ID=22061564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8020319A NL8020319A (nl) 1979-08-09 1980-08-07 Tussenprodukten voor het bereiden van morfinederivaten.

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS56501010A (nl)
AU (1) AU6116580A (nl)
BE (1) BE884671A (nl)
DD (1) DD154541A5 (nl)
DK (1) DK151781A (nl)
ES (1) ES494122A0 (nl)
FI (1) FI802479A (nl)
FR (1) FR2465735A1 (nl)
GB (1) GB2066256A (nl)
IL (1) IL60783A0 (nl)
IT (1) IT8068267A0 (nl)
NL (1) NL8020319A (nl)
NO (1) NO802139L (nl)
PL (1) PL226162A1 (nl)
SE (1) SE8102214L (nl)
WO (1) WO1981000409A1 (nl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4795813A (en) * 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US5668285A (en) * 1986-10-31 1997-09-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
DK0496830T3 (da) * 1989-10-16 1999-10-11 Us Health Total syntese af northebain, normorphin, noroxymorphonenantiomerer og derivater via N-nor-mellemprodukter

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA913077A (en) * 1972-10-24 J. Pachter Irwin Process of preparing n-substituted 14-hydroxydihydronormorphines
US3249616A (en) * 1966-05-03 Ix-dfflydroxy-g-oxo-n-phenethylmor- phinan (cis) and production thereof
US2772270A (en) * 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US2806033A (en) * 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
BE638369A (nl) * 1962-10-10
US3332950A (en) * 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
NL7106612A (en) * 1971-05-13 1972-11-15 N-cycloalkylalkyl-14-hydroxy-dihydronormorphines - - by o-demethylation of 14-methoxy cpds
US3775414A (en) * 1972-05-10 1973-11-27 Bristol Myers Co Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US4161597A (en) * 1976-12-20 1979-07-17 Research Corporation N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK151781A (da) 1981-04-03
IL60783A0 (en) 1980-10-26
SE8102214L (sv) 1981-04-07
NO802139L (no) 1981-02-10
JPS56501010A (nl) 1981-07-23
FR2465735A1 (fr) 1981-03-27
PL226162A1 (nl) 1981-04-24
BE884671A (fr) 1980-12-01
IT8068267A0 (it) 1980-08-07
GB2066256A (en) 1981-07-08
AU6116580A (en) 1981-02-12
ES8104296A1 (es) 1981-04-16
DD154541A5 (de) 1982-03-31
WO1981000409A1 (en) 1981-02-19
FI802479A (fi) 1981-02-10
ES494122A0 (es) 1981-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2710726C (en) Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein
ES2612033T3 (es) Procedimiento para la preparación de bosentán
CN113227061A (zh) 贝派地酸的新盐和多晶型物
CA2304656A1 (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
JP2003506425A (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法
JP5432906B2 (ja) ポリヒドロキシスチルベン化合物の合成方法
NL8020319A (nl) Tussenprodukten voor het bereiden van morfinederivaten.
WO1998003553A1 (en) Process of preparation of valacyclovir and relevant intermediates
WO2008040669A2 (en) Novel intermediates for the preparation of a glyt1 inhibitor
US6271371B1 (en) Oxidative process and products thereof
WO2012014195A1 (en) Method for production of substituted alkyl malonic esters and derivatives thereof
US7294736B2 (en) Process for preparation of probucol derivatives
JP2979358B2 (ja) フェノチアジン誘導体
KR20030032301A (ko) 벤젠 디올의 모노카르보닐화 방법
EP0478559B1 (en) Improved process for the preparation of ketone compounds
US7345191B2 (en) Process for preparation of probucol derivatives
EP2934502A1 (en) Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof
EP2638024A1 (en) Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives
JP3023197B2 (ja) インドール類の製造方法
WO2022219485A1 (en) A scalable process for the preparation of substantially pure glycine tert-butyl ester and its salt thereof
Suzuki et al. Facile cleavage of aryl haloacetates and 2-chloroethyl carboxylic esters with sodium telluride. A one-pot conversion of aryl esters into aryl ethers under aprotic conditions.
US2799703A (en) Manufacture of propiolic acid
JP2659587B2 (ja) 4―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法
JP2815988B2 (ja) 3―n―シクロヘキシルアミノフェノール誘導体の製造法
JP4663105B2 (ja) 2−スルホニル−4−オキシピリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed