WO1996032435A1 - Resine d'ether de polyphenylene - Google Patents

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WO1996032435A1
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alkyl group
general formula
atom
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PCT/JP1996/000931
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French (fr)
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Hiromu Harada
Yukihiko Hotei
Hideki Hujikura
Yoshinori Nonaka
Koji Kamata
Mitsuhiro Ichihara
Hiroshi Kusama
Humiyasu Satoh
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C08G65/48—Polymers modified by chemical after-treatment
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    • C08G65/48—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/485—Polyphenylene oxides

Definitions

  • the present invention relates to a polyfuylene ether resin having a cholesterol lowering effect and useful as a pharmaceutical.
  • anion exchange resins have a blood cholesterol-lowering effect and can be applied as cholesterol-lowering agents (US Pat. Nos. 3,499,960 and 3,780,380). No. 171, UK Patent No. 9293391, Japanese Patent Publication No. 53-1038).
  • the mechanism by which anion-exchange resin lowers blood cholesterol is that the anion-exchange resin adsorbs and fixes bile acids present in the intestinal tract, preventing reabsorption of bile acids. It is thought that the conversion of cholesterol in equilibrium to bile acids is promoted, resulting in a decrease in blood cholesterol.
  • cholestyramine a typical anion exchange resin used as a cholesterol lowering agent
  • cholestyramine has been widely used clinically as a therapeutic agent for hypercholesterolemia.
  • the problem is that a large amount of cholestyramine of 8 to 16 g / day (excluding excipients) must be taken in order to achieve a clinically effective effect.
  • cholestyramine has a quaternary ammonium group at the benzyl position, so it is unstable in its chemical structure and easily desorbs. It is hard to endure, and it has to be used due to the power used together with the deodorant or fragrance, or to reduce the bad smell by coating the surface, etc.
  • the problem was that the dosage further increased due to the agent, and the amount used had to be increased. Disclosure of the invention
  • the present invention has a general formula which has a bile acid adsorption ability and is useful as a cholesterol lowering agent.
  • R 1 , R 2 , and R 3 may be the same or different, and each have an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 4 to 15 carbon atoms.
  • A is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • A is an integer of 3 to 5
  • Y- is a pharmacologically Structural units and / or the general formula Ru indicated by a is] acid residues that are volume
  • R 5 and R 6 in the formula may be the same or different, and each represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, and a cycle having 4 to 15 carbon atoms.
  • A is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • p is an integer of 3 to 5
  • Y— is a pharmacologically acceptable acid residue.
  • R 7 and R 8 may be the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 15 carbon atoms. Or an aralkyl group having 9 to 15 carbon atoms, or together with a nitrogen atom to which they are bonded, forms a saturated ring which may further have one or more hetero atoms, A is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, p is an integer of 3 to 5, q is an integer of 3 to 20, and Y— is a pharmacologically acceptable acid residue.
  • the structural unit of the general formula (I) and the structural unit of the general formula (II) is 96 to 40 mol%
  • the structural unit of the general formula (III) is The polyfuylene ether, which is 60 to 4 mol% in total of the mol% of the fuylene ether part that constitutes this
  • the present invention relates to a tellurium resin and a method for producing the same.
  • the present invention also relates to a medicine comprising the above polyphenylene ether resin.
  • the present invention also relates to a cholesterol-lowering agent containing the above polyphenylene ether resin as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a method for treating hypercholesterolemia by administering the above polyphenylene ether resin.
  • the present invention also relates to the use of the above polyphenylene ether resin for the manufacture of a medicament for treating hypercholesterolemia.
  • the present invention relates to the use of the above polyphenylene ether resin as a cholesterol lowering agent.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group of 5 is a saturated cyclic alkyl group having 3 or more members such as cyclopropyl group, cyclohexyl group and cyclododecyl group, and the cycloalkylalkyl group having 4 to 15 carbon atoms is cyclopropylmethyl.
  • an aralkyl group having 9 to 15 carbon atoms refers to an alkyl group having 3 or more carbon atoms substituted by an aryl group such as 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, or 3-naphthylpropyl group.
  • R 1 to R 3 two of IT to R 6 , and R 7 and R 8 are formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, and one or more
  • the saturated ring which may have a telo atom includes a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring and the like.
  • an aromatic ring formed by R ′ to R 3 and R 4 to R 6 together with a nitrogen atom which binds them and which may further have one or more hetero atoms is 1 Substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, such as 1-methylimidazole, 1-propylimidazole, 1-cyclohexylimidazole, thiazol, and 2-methylthiazol. Represents an aromatic ring.
  • the acid residue refers to an acid residue of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and sulfuric acid, and an acid residue of an organic acid such as methanesulfonic acid, St acid and fumaric acid.
  • the polyphenylene ether resin of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • (Halogenoalkyl) polyphenylene ether derivative is dissolved in an organic solvent, for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, chloroform, or toluene, to form 2 to 30 mol% (compound of the above formula (IV)).
  • organic solvent for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, chloroform, or toluene.
  • the total sum of the styrene ether parts is 100 mol%)
  • R 7 , R 8 and q have the same meanings as above), and water, 0.1 to 0.2 equivalent of an inorganic base such as potassium carbonate and a phase transfer catalyst
  • an inorganic base such as potassium carbonate
  • a phase transfer catalyst for example, in the presence of tetrabutylammonium monoxide, in the presence or absence of 7-cyclodextrin or polyvinylpyrrolidone, at room temperature to 120, preferably at 40 to 110 ° C. After reacting for several hours to several days in a sealed tube, if necessary under nitrogen pressure, if desired, and then crosslinking, then the general formula
  • R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above
  • a room temperature of up to 120 ° C., preferably 40 ° C. to 110 ° C., if desired.
  • R ′ 5 and R 16 may be the same or different, and each represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, or a cycloalkylalkyl having 4 to 15 carbon atoms.
  • R 17 represents an alkyl group having from 1 to 1 2 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3-1 5 carbon atoms, a cycloalkyl group of 4-1 5 carbon atoms, in Ararukiru group or a hydrogen atom 9-1 5 carbon atoms A, p, and Y— have the same S taste as described above.
  • the 2- ( ⁇ -substituted aminoalkyl) polyphenylene ether derivative represented by the following formula: After dissolving in dimethylformamide, chloroform form or toluene, 2 to 30 mol% (total of the phenylene ether moiety constituting the compound of the formula (X) is 100 mol%) formula
  • R 18 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 15 carbon atoms or an aralkyl group having 9 to 15 carbon atoms, X Has the same meaning as described above) is reacted for several hours to several days at room temperature to 120 ° C, preferably 40 to 110 ° C, optionally in a sealed tube, optionally under nitrogen pressure. After the reaction, if necessary, counterion exchange can be performed with a desired acid, and if necessary, washing can be performed using an appropriate organic solvent, water, or the like, whereby the compound can also be produced.
  • the 2- ( ⁇ -halogenoalkyl) polyphenylene ether derivative represented by the general formula (IV) used as a starting material may be, for example, a compound represented by a general formula
  • the 2- ( ⁇ -hydroxyalkyl) phenol derivative represented by the following formula is 0.001 to 10 times, preferably 0.005 to 3 times the pyridine.
  • an oxidation catalyst such as 0.5 to 20 mol% of copper (I) chloride, manganese (I) chloride, cobalt (II) chloride, in a solvent, preferably in a hydrocarbon such as toluene or toluene.
  • the 2- ( ⁇ -chloroalkyl) phenol derivative represented by the following formula is 0.001 to 10 times mol, preferably 0.05 to 10 times.
  • tertiary amines such as 3 times moles of pyridine, triethylamine, triethanolamine, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', N'—tetramethylethylenediamine, .
  • the polyphenylene ether derivative in which X is a bromine atom or an iodine atom is represented by the general formula (IVa)
  • a haloalkali metal salt such as potassium bromide, sodium bromide, potassium iodide, sodium iodide, and halogen-exchanged. You can also.
  • a 2-phenylphenol derivative represented by the following formula is used in an amount of 0.001 to 10 times, preferably 0.05 to 3 times, the amount of pyridine or triethylamine.
  • tertiary amines such as triethanolamine, N, N. N'.N'-tetramethylethylenediamine, 0.! ⁇ 100 mol%, preferably 0.5 to 20 mol% of an oxidation catalyst such as copper (I) chloride, manganese (I) chloride and cobalt (II) chloride in a solvent, preferably in a hydrocarbon such as toluene or toluene.
  • the 2- (3-odopropyl) polyphenylene ether derivative represented by the general formula (XVII) is a 2-arylpolyphenylene ether derivative represented by the general formula (XVII) Can be produced by treating zirconosen chloride hydride.
  • the 2- ( ⁇ -substituted aminoalkyl) polyphenylene ether derivative represented by the general formula (X) used as a starting material may be, for example, a 2- ( ⁇ ) represented by a general formula (IV) —Halogenoalkyl) polyphenylene ether derivative and a general formula
  • tertiary amines such as pyrimidine, triethylamine, triethanolamine, ⁇ , ⁇ , N ', N'-tetramethylethylenediamine, 0.1 to 1 times 00 mol%, preferably 0.5 to 20 mol%, in the presence of an oxidation catalyst such as copper (I) chloride, manganese chloride (I) or cobalt chloride (II) in a solvent, preferably in a hydrocarbon such as toluene.
  • an oxidation catalyst such as copper (I) chloride, manganese chloride (I) or cobalt chloride (II) in a solvent, preferably in a hydrocarbon such as toluene.
  • the 2- ( ⁇ -chloroalkyl) phenol derivative represented by the general formula (XV), which is a starting material, is obtained by converting the corresponding 2- ( ⁇ -hydroxyalkyl) fuynol derivative into a suitable chlorinating agent.
  • a suitable chlorinating agent for example, it can be produced by chlorination with thionyl chloride or methanesulfonyl chloride.
  • the compound represented by (XIX) can be easily produced by a commercially available method, or by a known method or a method similar thereto.
  • preferred quaternary nitrogen substituents include trimethylammonium, dimethylbutylammonium, dimethylcyclohexylammonium, and dimethylcyclohexylmethylammonium.
  • Dimethyl (3-phenylpropyl) ammonium, etc. and tertiary nitrogen substituents such as dimethylamino, cyclohexylmethylamino, cyclohexylmethylmethylamino, butylmethylamino, methyl (3 —Phenylphenyl) amino group and the like, and a more preferred quaternary nitrogen substituent is dimethylbutylammonium or dimethylcyclohexylammonium.
  • the preferable length of the alkylene chain between the benzene ring and the ammonium group that is, the integer of p is 3.
  • a preferable substituent of A is a methyl group.
  • preferred acid residues include chloride ion, bromine ion and 1Z2 (sulfate ion), and the most preferred acid residue is chloride ion.
  • the polyphenylene ether resin of the present invention exhibits excellent bile acid adsorption ability. That is, in the bile acid adsorption amount measurement test using sodium glycocholate or sodium taurodequinocholic acid, the polyphenylene ether resin of the present invention was found to be cholestyramine (Dowex 1 ⁇ 2). Shows the same or better adsorption capacity than (dry resin). Particularly preferred are the polyphenylene ethers obtained in Examples 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 21, 24, 31, 32, 33, 34!
  • the polyphenylene ether resin of the present invention was compared with cholestyramine (Dowex 1 ⁇ 2 dry resin) in animal experiments, for example, in a cholesterol lowering effect confirmation test using Hamus Yuichi (body weight 75 to 80 g). In comparison, it shows a clear cholesterol lowering effect. That is, the total cholesterol concentration in the serum of each group to which a normal diet (CE-2, normal diet group) or a diet supplemented with 0.5% cholesterol (high cholesterol diet group) was administered for 2 weeks (about 2% in the normal diet group).
  • a normal diet CE-2, normal diet group
  • a diet supplemented with 0.5% cholesterol high cholesterol diet group
  • the polyphenylene ether resins obtained in Examples 33 and 34 showed a cholesterylamine lowering effect equal to or higher than that of cholestyramine at the 1Z4 strength of cholestyramine and the amount of 1Z5.
  • a suitable pharmaceutical composition for example, tablets, powders, fine granules, granules, capsules and the like.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by the pharmaceutical methods used in general pharmaceutical preparations, if necessary, by using carriers, excipients and other additives commonly used in pharmaceutical preparations. You may use it as it is.
  • the platform on which the polyphenylene ether resin of the present invention is used for actual treatment, and its dosage is determined by the gender, age, weight, degree of symptoms, etc. of the target patient.
  • the dose is in the range of 1 g to 9 g, preferably in the range of 0.1 g to 5 g, and is administered once or several times a day.
  • the poly ( 7- diene ether) resin of the present invention may be administered by dispersing in water or other beverages or administered in a state of being mixed with food when administered.
  • the desired product (90 g) was obtained by drying.
  • Poly-2- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -6-methyl-1,4-phenylene ether DMF (2 £) was dissolved in poly-2- (3-bromopropyl) -6-methyl-1,4-phenylene ether (80), and then a 50% aqueous dimethylamine solution (100) was added. The mixture was stirred for 2 days at ° C. The solution was dropped into an aqueous solution of sodium hydroxide (500 g) (£ 18), the precipitate was collected by filtration, and the residue was washed with water while crushing in a mortar, filtered and dried. 84 g of product were obtained.
  • Copper chloride (1) 54 mg is added to pyridine (44), and the mixture is allowed to stand at room temperature under oxygen atmosphere for 10 minutes Stirred. Subsequently, 2- (3-chloropropyl) -6-methylphenol (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an oxygen atmosphere for 9 hours. Toluene (5) was added to the reaction solution, and the pyridine was distilled off under reduced pressure. Toluene was added again, and hydrochloric acid gas was blown in while cooling. The supernatant was purified by silica gel column chromatography and reprecipitated with methanol.
  • Toluene (14W) was added copper chloride (I) (80.5 mg), N, N, ⁇ ', N'-tetramethylethylenediamine (94.5 mg), and trimethylstearylammonium chloride (283 mg). The mixture was stirred at room temperature under an oxygen atmosphere for 5 minutes. Then, a solution of 2- (clopropylpropyl) -6-methylphenol (5.00 g) in toluene (5.12 g) obtained in the same manner as in Reference Example 13 was added, and the mixture was heated to 30 to 32 ° C under an oxygen atmosphere. Stir for 1 hour while maintaining.
  • Example 10 Poly-2- (3-bromopropyl) -6-methyl-1,4-phenylene ether (35g), ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ ' ⁇ tetramethyl-1,8- Diaminooctane (2.3 g) and tetrabutylammonium monoxide (5.5 g) were added, followed by water (110) and anhydrous potassium carbonate (3.3 g), followed by stirring at 60 ° C. overnight.
  • Example 11 d) of 2N-HC1 was added to the polyphenylene ether resin (73.8 nig) obtained in Example 3, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, it was filtered and dried under reduced pressure to obtain a polyphenylene ether resin (quantitative).
  • N, N-Dimethylcyclohexylamine (4.70 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 days. Then, a 28% aqueous solution of trimethylamine was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 days.
  • Cloth form (3. Poly-2- (3-bromopropyl) -6-methyl-1,4-phenylene ether (0.35 g), ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl- Add 1,4-diaminobutane (17.3 mg) and tetrabutylammonium hydroxide (55 mg), then add water (1.1 lra) and anhydrous potassium carbonate (33 mg), and then add N, N-Dimethylcyclohexylamine (570 mg) was added, and the mixture was further stirred for 2 days at 60 ° C. After washing with acetone (40 ⁇ 2) and 1N-HCK40 id), the filtrate was further filtered. Was washed with water until neutral. After washing with acetone and drying, a polyphenylene ether resin (366 mg) was obtained.
  • Poly-2- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -6-methyl-1,4-phenylene ether 50 g was added to a black form (500), and then water (250 W) and 1 Then, a solution of 7.7 g of octadecane (7.7 g) in form (30 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 days.
  • the reaction solution was poured into methanol of No. 10 and the precipitate was collected by filtration. This was added with methanol in a mortar, crushed well, and then filtered. IN-HC1 was added again in a mortar, crushed well, and filtered. Then, after washing with 2N-HC1 (1 £), water, methanol and ether were sequentially washed and dried to obtain a polyphenylene ether resin (36.3 g).
  • Cloth form (3. to poly-2- (3-bromopropyl) -6-methyl-1,4-phenylene ether (0.30 g), ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl-1, 8-Diaminooctane (22.4 mg) and tetrabutylammonium hydroxide (48.8 mg) were added, followed by water (1. Om) and anhydrous potassium carbonate (29.2 mg). N, N-Dimethyl-3-phenylpropylamine (647 rag) was added, and the mixture was further stirred for 2 days at 60 ° C.
  • Poly-2- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -6-methyl-1,4-phenylene ether (0.10 g) was added to the pore form (l mi), and then water (0. , 1,8-Jodooctane (23mg) was added and stirred for 2 days at 60 ° C, washed with acetone (40m ⁇ x2) and 1N-HC1 (40m £), then washed with acetone and dried.
  • a polyphenylene ether resin (70.3 mg) was obtained.
  • 1,8-diaminooctane (22.4mg) and tetrabutylammonium methoxide (48.8mg) then add water (1.0 ⁇ £) and anhydrous potassium carbonate (29.2mg) and then at 60 ° C. Stir for 2 days.
  • N-Methylbiperidine (393 mg) was added, and the mixture was further stirred at 60 ° C for 2 days.
  • Adsorbed amount (mmol g resin) Dissociation rate (%) Glyco coco Deoxy glyceric acid Taurodoxy acid Cholic acid Cholic acid Sodium cholic acid Sodium sodium sodium Sodium sodium Example 7
  • the cholesterol lowering effect of the poly (phenylene ether) resin of the present invention was confirmed in animal experiments.
  • Five-week-old male hamsters weighing 75 to 80 g were used in groups of 10 animals.
  • the group that receives a normal diet (CE-2) made by CLEA Japan is the normal diet group
  • the group that receives a supplement with 0.5% cholesterol is the high cholesterol diet group
  • the cholesterylamine Dowex 1 x 2 dried resin
  • the group receiving the mixed diet was a drug-containing diet group. Free to eat for 4 days.
  • n Total cholesterol concentration in serum of normal diet group
  • the polyphenylene ether resin of the present invention is characterized in that the alkylene chain between the benzene ring and the ammonium group has an ⁇ -ammonium alkyl group having 3 or more carbon atoms. It has a remarkable action of adsorbing bile acids, has no aminous odor due to decomposition of the amine portion, and is extremely stable. Further, the polyphenylene ether resin of the present invention is characterized in that it is cross-linked at an ammonium group, and this has an effect of high safety due to insolubility. Therefore, the polyphenylene ether resin of the present invention is preferably used as a cholesterol lowering agent and useful as a pharmaceutical.

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Description

明 書
ポリフヱニレンエーテル樹脂
技 術 分 野
本発明は、 コレステロール低下作用を有し医薬品として有用なポリフユ二レン エーテル樹脂に関するものである。
背 景 技 術
田
ある種の陰イオン交換樹脂が血中コレステロール低下作用を有し、 コレステロ —ル低下剤として応用できることは既に知られている （米国特許第 3 4 9 9 9 6 0号、 同第 3 7 8 0 1 7 1号、 英国特許第 9 2 9 3 9 1号、 日本特許公開公報 昭 5 3 — 1 0 3 8 6号） 。 陰イオン交換樹脂により血中コレステロールが低下す る機序は、 陰イオン交換樹脂が腸管内に存在する胆汁酸を吸着固定するために、 胆汁酸の再吸収が妨げられ、 そのため肝臓において胆汁酸と平衡関係にあるコレ ステロールの胆汁酸への変換が促進され、 その結果として血中コレステロールが 低下するものと考えられている。
従来、 コレステ Cール低下剤として用いられている陰イオン交換樹脂として代 表的なコレスチラミ ンは、 高コレステロール血症の治療薬として広く臨床で使用 されている。 しかしながら、 臨床的に効果的な作用を発揮させるには 1日 8〜 1 6 g (賦形剤を除く） の多量のコレスチラミ ンを服用しなけらばならないという ことが問題とされている。 又、 コレスチラミ ンはべンジル位に第 4級アンモニゥ ム基を有するため、 化学構造上不安定でありアミ ンカ <脱離し易く、 その結果脂肪 族ァミ ン特有の悪臭を発し、 そのままで服用することは耐えがたく、 消臭剤ある いは芳香剤と共に使用する力、、 あるいは表面にコーティ ングを施すことによりそ の悪臭を低减させることなどにより使用せざるを得ず、 このため、 添加剤により 服用量が更に増大し、 使用量の增大を余儀なく してしまうことが問題であった。 発 明 の 開 示
本発明は胆汁酸吸着能を有し、 コレステロール低下剤として有用な、 一般式
Figure imgf000004_0001
〔式中の R1 ， R2 , R3 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R1 , R2 ， R3 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） である力、、 ま たは R1 , R2 ， R3 のいずれか 1個が炭素数 1〜 1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結合する窒素原子と一緒になって、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または R1 ないし R3 が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜 3のアルキル基であり、 pは 3〜5の整数であり、 Y- は薬理学的に許容される酸残基である〕 で示され る構造単位および/または一般式
Figure imgf000004_0002
〔式中の IT ， R5 , R6 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R4 , R5 , R6 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） であるか、 ま たは , R5 , R6 のいずれか 1個が炭素 ¾ 1〜 1 2のアルキ'レ基または水素 原子であり、 他の 2倔かそれらの ½台する 原子と一緒になって、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または R 4 ないし R 6 が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜 3のァルキル基であり、 pは 3〜5の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残基である〕 で示され る構造単位と、 一般式
Figure imgf000005_0001
(式中の R 7 ， R 8 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜1 2の アルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 pは 3〜 5の整数であり、 qは 3〜2 0の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残 基である） で示される構造単位によって構成され、 一般式 （ I ) の構造単位およ び一般式 （ I I ) の構造単位の合計が 9 6〜4 0モル％であり、 一般式 （ I I I ) の構造単位がこれを構成しているフユ二レンエーテル部分のモル％の総和とし て 6 0〜 4モル％であるポリフユ二レンエーテル樹脂及びその製造方法に関する ものである。
また、 本発明は上記ポリフヱニレンエーテル樹脂からなる医薬に関するもので める。
また、 本発明は上記ポリフエ二レンエーテル榭脂を有効成分として含有するコ レステロール低下剤に関するものである。
また、 本発明は上記ポリフエ二レンエーテル樹脂を投与することによる高コレ ステロール血症の治療方法に関するものてある。 また、 本発明は高コレステロール血症の治療用の薬剤の製造のための上記ポリ フエ二レンエーテル樹脂の使用に関するものである。
更にまた、 本発明は上記ポリフヱニレンエーテル榭脂のコレステロール低下剤 としての使用に関するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の上記ポリフヱニレンエーテル樹脂における記号の定義において、 炭素 数 1〜 3のアルキル基とはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基を示し、 炭素数 1〜1 2のアルキル基とはメチル基、 ェチル基、 n -プロピル 基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 n—デシル基、 n— ドデシル基等の直鎖状 または分枝状のアルキル基を示し、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基とはシク 口プロピル基、 シクロへキシル基、 シクロ ドデシル基等の 3員環以上の飽和環式 アルキル基を示し、 炭素数 4〜 1 5のシクロアルキルアルキル基とはシクロプロ ピルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 2—シクロォクチルェチル基、 3—シ クロォクチルプロピル基、 3—シクロデシルプロピル基等の 3員環以上の飽和環 式アルキル基で置換されたアルキル基を示し、 炭素数 9〜 1 5のァラルキル基と は 3—フエニルプロピル基、 4ーフヱニルブチル基、 3—ナフチルプロピル基等 のァリール基で置換された炭素数 3以上のアルキル基を示す。
また、 R 1 ないし R 3 のうちの 2個、 IT ないし R 6 のうちの 2個および R 7 , R 8 がそれらの結合する窒素原子と一緒になって形成される、 さらに 1つ以上 のへテロ原子を有してもよい飽和環とはピロリジン環、 ピぺリジン環、 モルホリ ン環、 チオモルホリン環等を示す。
また、 R ' ないし R 3 および R 4 ないし R 6 がそれらの結台する窒素原子と一 緒になって形成される、 さらに 1つ以上へテロ原子を有してもよい芳香族環とは 1ーメチルイ ミダゾール、 1 一プロピルイミダゾール、 1ーシクロへキシルイミ ダゾール、 チアゾ一ル、 2—メチルチアゾ一ル等の炭素数 1〜3のアルキル基ま たは炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基で置換されてもよい芳香族環を示す。 更に、 酸残基とは塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸等の鉱酸の酸残基、 メタンスルホン酸、 St酸、 フマル酸等の有機酸の酸残基を示す。 本発明のポリフヱニレンエーテル樹脂は、 例えば以下のようにして製造する とができる。
即ち、 一般式
Figure imgf000007_0001
(式中の Xは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子であり、 nは 10〜； 10, 000の整 数であり、 Aおよび pは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— （ω -ハロゲノ アルキル） ポリフヱニレンエーテル誘導体を有機溶媒、 例えば、 Ν， Ν—ジメチ ルホルムアミ ド、 クロ口ホルム又はトルエンに溶解し、 2〜3 0モル％ (前記一 般式 （ I V) の化合物を構成しているフ 二レンエーテル部分の総和を 1 0 0モ ル％とする） の一般式
.R7
>-(CH2)q-N^o8 (V)
R 8
(式中の R7 、 R8 および qは前記と同じ意味をもつ） で示されるジァミ ンを加 え、 水、 0. 1〜0. 2当量の無機塩基、 例えば、 炭酸カリウムおよび層間移動 触媒、 例えば、 テ卜ラブチルアンモニゥムョージドの存在下、 7—シクロデキス トリンまたはポリビニルピロリ ドンの存在下または非存在下、 室温〜 1 2 0て、 好ましくは 4 0~1 1 0°Cで、 所望により封管中、 所望により窒素加圧下で、 数 時間〜数日間反応させ架橋させた後、 次いで一般式
R，
/ „
N— R2
\
(V I ) (式中の R' 、 R2 および R3 は前記と同じ意味をもつ） で示されるァミンと室 温〜 1 2 0°C、 好ましくは 4 0〜 1 1 0°Cで、 所望により封管中、 所望により窒 素加圧下で、 数時間〜数日間反応させ、 更に必要に応じ、 一般式
/ ,
N— R5 (V I I )
\ 6
R6
(式中の R4 、 R5 および R6 は前記と同じ意味をもつ） で示されるァミ ンと室 温〜 1 2 0°C、 好ましくは 4 0〜 1 1 0°Cで、 所望により封管中、 所望により窒 素加圧下で、 数時間〜数日間反応させた後、 必要に応じ所望の酸で対イオン交換 し、 必要に応じ適当な有機溶媒、 水等を用いて洗浄することにより製造すること ができる。
また、 本発明のポリフヱニレンエーテル樹脂のうち、 一般式
Figure imgf000008_0001
(式中の R'5， R16は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2の アルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4~ 1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 R17は炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜 1 5のシクロアルキルアルキル基、 炭素数 9〜 1 5のァラルキル基または水素原子であり、 A、 p、 および Y— は前記と同 じ S味をもつ） で示される構造単位および一般式 ( I X)
Figure imgf000009_0001
(式中の R15、 R16、 A、 p、 qおよび Y— は前記と同じ意味をもつ） で示され る構造単位によって構成され、 一般式 （V I I I) の構造単位が 96〜40モル %であり、 一般式 （I X) の構造単位がこれを構成しているフヱニレンエーテル 部分のモル％の総和として 60〜4モル％であるポリフヱニレンエーテル榭脂は 、 一般式
Figure imgf000009_0002
(式中の R15、 R16、 A、 pおよび nは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— (ω—置換アミノアルキル） ポリフヱニレンエーテル誘導体を有機溶媒、 例えば 、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 クロ口ホルム又はトルエンに溶解後、 2〜3 0モル％ (前記一般式 （X) の化合物を構成しているフエ二レンエーテル部分の 総和を 100モル％とする） の一般式
X-(CH2)Q -X (X I )
(式中の Xおよび qは前記と同じ意味をもつ） で示されるジハライ ドを加え、 水 の存在下、 アーシクロデキストリンまたはポリビニルピロリ ドンの存在下または 非存在下、 室温〜 120°C、 好ましくは 40〜 1 1 0°Cで、 所望により封管中、 所望により窒素加圧下で、 数時間〜数日間反応させ架橋させた後、 必要に応じ、 一般式 R18-X (X I I)
(式中の R18は炭素数 1〜 12のアルキル基、 炭素数 3〜15のシクロアルキル 基、 炭素数 4〜15のシクロアルキルアルキル基または炭素数 9〜15のァラル キル基であり、 Xは前記と同じ意味をもつ） で示されるハライ ドを室温〜 120 °C、 好ましくは 40〜1 1 0°Cで、 所望により封管中、 所望により窒素加圧下で 、 数時間〜数日間反応させた後、 必要に応じ、 所望の酸で対イオン交換し、 必要 に応じ適当な有機溶媒、 水等を用いて洗浄することによつても製造することがで きる。
前記製造方法において、 出発原料として用いられる前記一般式 （I V) で示さ れる 2— （ω—ハロゲノアルキル） ポリフヱニレンエーテル誘導体は、 例えば一 般式
Figure imgf000010_0001
(式中の Αおよび ρは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— （ω—ヒ ドロキシ アルキル） フエノール誘導体を 0. 001〜1 0倍モル、 好ましくは 0. 005 ~ 3倍モルのピリジン、 卜リエチルァミ ン、 トリエタノールァミ ン、 Ν， Ν, Ν ' , Ν' ーテ卜ラメチルエチレンジァミンなどの第 3級ァミ ンの存在下に、 0. 1〜100モル％、 好ましくは 0. 5〜20モル％の塩化銅 （ I ) 、 塩化マンガ ン （I) 、 塩化コバルト （I I) などの酸化触媒の存在下、 溶媒中、 好ましくは トルエンなどの炭化水素中もしくはトルエンなどの炭化水素とメタノ一ルなどの アルコールとの混合溶媒中で、 酸素棼囲気下または空気雰囲気下、 0~40°C、 好ましくは 1 0〜 30 °Cで 1 0分〜 2日間、 好ましくは 30分〜 24時間反応、す ることによりポリマー化し、 一般式
Figure imgf000011_0001
(式中の A、 pおよび nは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— （ω—ヒ ドロ キシアルキル） ポリフヱニレンエーテル誘導体を製造した後、 次いで塩化チォニ ル、 四臭化炭素 ' トリフヱニルホスフィ ン等のハロゲン化剤により、 ハロゲン化 することにより製造することができる。
また、 前記一般式 （ I V) で示される 2 - (ω—ハロゲノアルキル） ポリフエ 二レンエーテル誘導体のうち、 Xが塩素原子である一般式
Figure imgf000011_0002
(式中の A、 pおよび nは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— （ω—クロ口 アルキル） ポリフヱニレンエーテル誘導体は、 一般式
Figure imgf000011_0003
(式中の Αおよび ρは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— (ω—クロ口アル キル） フエノール誘導体を 0. 0 0 1〜 1 0倍モル、 好ましくは 0. 0 0 5 ~3 倍モルのピリ ジン、 卜 リエチルァミ ン、 トリエタノールァミ ン、 Ν, Ν, Ν' , N' —テ卜ラメチルエチレンジァミ ンなどの第 3級ァミ ンの存在下に、 0. 1 ~ 1 0 0モル0 ϋ、 まし くは 0. 5〜 2 0モル％の塩化 （ I ) 、 塩化マンガン （ I ) 、 塩化コバルト （ I I ) などの酸化触媒の存在下、 溶媒中、 好ましくはトル ェンなどの炭化水素中もしくはトルエンなどの炭化水素とメタノールなどのアル コールとの混合溶媒中で、 酸素雰囲気下または空気雰囲気下、 0〜4 0。C、 好ま しくは 1 0〜3 0°Cで 1 0分〜 2日間、 好ましくは 3 0分〜 2 4時間反応するこ とにより製造することもできる。
また、 前記一般式 （ I V) で示される 2— （ω—ハロゲノアルキル） ポリフエ 二レンエーテル誘導体のうち、 Xが臭素原子またはヨウ素原子であるポリフエ二 レンエーテル誘導体は、 前記一般式 （ I V a) で示される （ω—クロ口アルキル ) ポリフエ二レンエーテル誘導体を臭化カリウム、 臭化ナト リウム、 ヨウ化カリ ゥ厶、 ヨウ化ナトリゥム等のハロアルカリ金属塩と反応させハロゲン交換するこ とにより製造することもできる。
前記一般式 （ I V) で示される 2— （ω—ハロゲノアルキル） ポリフヱニレン エーテル誘導体のうち、 qが 3の整数である一般式
Figure imgf000012_0001
(式中の A、 Xおよび nは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— （3 -ハロゲ ノプロピル） ポリフヱニレンエーテル誘導体は、 一般式
Figure imgf000012_0002
(式中の Aは前記と同じ意味をもつ） で示される 2—ァリルフエノール誘導体を 0. 0 0 1〜 1 0倍モル、 好ましくは 0. 0 0 5 ~3倍モルのピリ ジン、 トリェ チルァミ ン、 ト リエタノールァミ ン、 N, N. N' . N' ーテトラメチルェチレ ンジァミ ンなどの第 3級ァ ミ ンの存在下に、 0. ！ 〜 1 00モル％、 好ま しくは 0 . 5〜 2 0モル％の塩化銅 （ I ) 、 塩化マンガン （ I ) 、 塩化コバル卜 （ I I ) などの酸化触媒の存在下、 溶媒中、 好ましくはトルエンなどの炭化水素中もし くはトルエンなどの炭化水素とメタノールなどのアルコールとの混台溶媒中で、 酸素雰囲気下または空気雰囲気下、 0 〜 4 0 °C、 好ましくは 1 0〜 3 0 °Cで 1 0 分〜 2日間、 好ましくは 3 0分〜 2 4時間反応することにより、 一般式
Figure imgf000013_0001
(式中の Aおよび nは前記と同じ意味をもつ） で示される 2—ァリルポリフエ二 レンエーテル誘導体を製造したのち、 次いで、 この 2—ァリルポリフヱニレンェ 一テル誘導体をボラン · T H F錯体と反応させ、 更に、 水酸化ナトリウム水溶液 および過酸化水素水と反応させることにより、 一般式
Figure imgf000013_0002
(式中の Aおよび nは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— （3 —ヒドロキプ 口ピル） ポリフヱニレンエーテル誘導体を製造し、 次いで塩化チォニル、 四臭化 炭素 · 卜リフエニルホスフィ ン等のハロゲン化剤により、 ハロゲン化することに よつても製造することができる。
また、 前記一般式 （ I V b ) で示される 2— ( 3 —ハロゲノプロピル） ポリフ ヱ二レンエーテル誘導体のうち、 Xがヨウ素原子である一般式
Figure imgf000013_0003
(CH.J3— I (式中の Aおよび nは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— （3—ョードプロ ピル） ポリフヱニレンエーテル誘導体は、 一般式 （XV I I) で示される 2—ァ リルポリフエ二レンエーテル誘導体をジルコノセンクロライ ドハイ ドライ ド . ョ ゥ素により処理することにより製造することもできる。
前記製造方法において、 出発原料として用いられる前記一般式 （X) で示され る 2— (ω—置換アミノアルキル） ポリフヱニレンエーテル誘導体は、 例えば一 般式 （ I V) で示される 2 - (ω—ハロゲノアルキル） ポリフヱニレンエーテル 誘導体と、 一般式
R 15 (XV I I I )
Η一 Ν:ヽ
R 16
(式中の R 15および R 16は前記と同じ意味をもつ） で示されるァミ ン誘導体と反 応させることにより製造することができ、 また、 一般式
Figure imgf000014_0001
(式中の R15、 R'\ Aおよび pは前記と同じ意味をもつ） で示される 2— (ω 一置換ァミノアルキル） フエノール誘導体を 0. 001〜 10倍モル、 好ましく は 0. 005〜 3倍モルのピリ ジン、 トリェチルァミ ン、 ト リエタノールァミ ン 、 Ν, Ν, N' ， N' —テ卜ラメチルエチレンジァミ ンなどの第 3級ァミ ンの存 在下に、 0. 1〜 1 00モル％、 好ましくは 0. 5〜 20モル％の塩化銅 （ I ) 、 塩化マンガン （I ) 、 塩化コバルト （I I ) などの酸化触媒の存在下、 溶媒中 、 好ましくはトルエンなどの炭化水素中もしくはトルエンなどの炭化水素とメタ ノールなどのアルコールとの混合溶媒中で、 酸素雰囲気下または空気雰囲気下、 0〜4 0°C、 好ましくは 1 0〜30 Cで 1 0分〜 2日間、 好ましくは 30分〜 2 時間反応することによりポリマー化することにより 造することができる： 前記製造方法において、 出発原料である前記一般式 （XV) で示される 2— ( ω—クロ口アルキル） フエノール誘導体は、 相当する 2— （ω—ヒ ドロキシアル キル） フユノール誘導体を適当なクロル化剤、 例えば塩化チォニルまたは塩化メ タンスルホニル等によりクロル化することにより製造することができる。
また、 前記製造方法において、 出発原料である一般式 （V) 、 （V I) 、 （V I I) (X I) . (Χ Ι Ι) 、 (X I I I) , (XV I) 、 （XV I I I) およ び （X I X) で示される化合物は市販品として入手する力、、 または公知の方法ま たはそれと類似の方法により容易に製造することができる。
本発明のポリフ 二レンエーテル榭脂において、 好ましい第 4級窒素置換基と しては、 トリメチルアンモニゥム、 ジメチルブチルアンモニゥ厶、 ジメチルシク 口へキシルアンモニゥム、 ジメチルシクロへキシルメチルアンモニゥム、 ジメチ ル （3—フエニルプロピル） アンモニゥム等を、 また、 第 3級窒素置換基として はジメチルァミノ基、 シクロへキシルメチルァミノ基、 シクロへキシルメチルメ チルァミノ基、 ブチルメチルァミノ基、 メチル （3—フエニルプロピル） ァミノ 基等をあげることができ、 より好ましい第 4級窒素置換基は、 ジメチルブチルァ ンモニゥムまたはジメチルシクロへキシルアンモニゥムである。
本発明のポリフヱニレンエーテル榭脂において、 ベンゼン環とアンモニゥ厶基 との間の好ましいアルキレン鎖の長さ、 即ち、 pの整数は 3である。
本発明のポリフエ二レンエーテル樹脂において、 好ましい Aの置換基はメチル 基である。
更に、 本発明のポリフヱニレンエーテル樹脂において、 好ましい酸残基として は、 塩素イオン、 臭素イオン、 1Z2 (硫酸イオン） をあげることができ、 最も 好ましい酸残基は塩素イオンである。
本発明のポリフエ二レンエーテル樹脂は、 優れた胆汁酸吸着能を示す。 即ち、 グリココール酸ナ卜リゥ厶またはタウロデオキンコール酸ナ卜リゥムを用いた胆 汁酸吸着量測定試験において、 本発明のポリフエニレンエーテル榭脂はコレスチ ラ ミ ン （ダウエックス 1 x 2 乾燥樹脂） と同等もしくはそれ以上の吸着能を 示す。 特に実施例 5、 6、 7、 8、 9、 10、 12、 13、 14、 21、 24、 31、 32、 33、 34で得られたポリフヱニレンエーテル ! ½か好ましい. また、 本発明のポリフヱニレンエーテル樹脂は、 動物実験、 例えば、 ハムス夕 一 （体重 75〜80 g ) を用いたコレステロール低下作用確認試験において、 コレス チラミ ン （ダウエックス 1 X 2 乾燥樹脂） と比較して明らかに強力なコレステロ ール低下作用を示す。 即ち、 通常の食餌 （C E— 2、 通常食群） 或いは 0 . 5 % コレステロールを添加した食餌 （高コレステロール食群） を 2週間投与した各群 の血清中総コレステロール濃度 （通常食群で約 2 0 0 高コレステロール 食群で約 3 0 0 /d£) と、 高コレステロール食に更に薬物を添加混合した食餌 (薬物混餌食） を 2週間投与した薬物混餌食群の 2週間後の血清中総コレステロ ール濃度を通常食群のレベルまで低下させる薬物混餌の薬物濃度を有効用量 （E C 1 0。 ） として比較、 評価する方法において、 本発明のポリフヱニレンエーテル 樹脂の 0 . 5〜1 %薬物混餌食群は、 コレスチラミ ンの 3 %混餌食群に比較し同 等或いはそれ以上のコレステロール低下作用を示す。 特に実施例 3 3及び実施例 3 4で得られたポリフエ二レンエーテル樹脂はコレスチラミ ンの 1 Z 4力、ら 1 Z 5の量でコレスチラミンと同等かそれ以上のコレステロール低下作用を示した。 本発明のポリフエ二レンエーテル樹脂を実際の治療に用いる場合、 適当な医薬 品組成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤等として経口的に 投与される。 これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法 により、 必要に応じ通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用 いることにより調製することができ、 また単味のまま使用してもよい。
上記医薬品組成物においては、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤等は通常使用 されるものを適宜使用することができ、 例えば、 乳糖、 澱粉、 カルボキシメチル スターチナトリウム、 ポビドン、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリオキシェチレ ングリコ一ル脂肪酸ェステル等を挙げることがができる。
本発明のポリフ 二レンエーテル樹脂を実際の治療に用いる場台、 その投与量 は対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 症状の度合いなどによって適宜決定され る力く、 概ね成人 1日当たり 0 . 1 g〜9 gの範囲、 好ましくは 0 . 1 g〜5 gの 範囲であり、 1日に 1〜数回に分けて投与される。
本発明のポリ 7 二レンエーテル榭脂は、 ロ投与に際し、 水またはその他の 飲料に分散して服用してもよく、 食品に混台した状態で服用して よい 実 施 例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例を用いてさらに詳細に説明 する。 参考例 1
ポリ- 2- ァリル- 6- メチル -1,4- フヱニレンエーテル
ベンゼン （5 にピリジン（162 ) 、 塩化銅 （ I ) (9.9g)、 硫酸マグネシゥ ム（60.2g) 及び 2-ァリル- 6- メチルフヱノール（148.21g) を加え、 10°Cでー晚撹 拌した後、 メタノール：濃塩酸 = 5 ： 1溶液で再沈させた。 ポリマーをクロロホ ル厶 （ 1 £) に溶解した後、 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 メタ ノールで再沈させ、 遠心濾過によって濾取後乾燥することにより目的物 （110g) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC )
δ ppm ： 2.0-2.2, 3.1-3.3, 4.85-5.1, 5.7-5.9, 6.4-6.6
IR(film): 1188, 1469， 1609, 2924 cm"1 参考例 2
ポリ- 2- (3-ヒ ドロキシプロピル） -6-メチル -1,4- フエ二レンエーテル
THFO00 m£) にボラン · THF 錯体（900m , 1M solution) を加えた溶液に氷冷下
、 メカニカルスターラーで撹拌しながら THF(900 m£) に溶解させたポリ- 2- ァリ ル -6- メチル -1,4- フヱニレンエーテル（90g) を滴下した。 室温で一晚撹拌した 後、 氷冷下 2N-NaOH(410mf) 及び 30%過酸化水素水（93 m£) を加え、 さらに室温 で一晩撹拌した。 反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、 遠心分離した後硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた。 溶液をセライ 卜濾過した後、 へキサンによって再沈し、 濾取
、 乾燥することにより目的物（90g) を得た。
'H-N R (400MHz, DMS0-d6)
(5 ppm ： 1. -1.7, 1.9-2.1, 2.25-2.6, 3.2-3.4, 4.3-4,6, 6.4-6.6
IR(film): 1188, 1469, 1602, 2875, 2938. 3100〜3600 cm" 1 参考例 3
ポリ- 2-(3-ブロモプロピル） -6-メチル -1, 4- フエ二レンエーテル
THFC1. 5 £ ) にポリ- 2- (3-ヒ ドロキシプロピル）- 6-メチル -1, 4- フエ二レンェ —テル (82. lg) 及び四臭化炭素（331. 6g)を加え、 THF(500 r ) に溶解させたトリ フヱニルホスフィ ン（144. 3g)を滴下した。 室温で一晩撹拌した後溶媒を留去し、 メタノールで洗浄を繰り返し、 濾取乾燥することにより目的物（105. 4g)を得た。
' H-NMR(400MHz, CDCU)
δ ppm ： 1. 9-2. 2, 2. 4-2. 7， 3. 2-3. 45, 6. 4-6. 7
IR(film) : 1188， 1469, 1609, 2924, 2959 cm—1 参考例 4
ポリ- 2- (3-ョードプロピル）- 6-メチル -1, 4- フエ二レンエーテル
ジルコノセンクロリ ドハイ ドライ ド（5. 2g)の 懸濁液にポリ- 2- ァリ ル -6- メチル -1, 4- フヱニレンエーテル（l. Og)を加えた。 室温で 1時間撹拌した 後、 ヨウ素（5. lg)を加え、 室温で 50分、 50°Cで 15分撹拌した。 次いで、 1M- HC1 (
Figure imgf000018_0001
を加え 30分間撹拌後、 クロ口ホルム（500 ) および 1M-HC1 で抽出 した。 次に、 0. 5N-チォ硫酸ナトリウム（500W) 、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥させた後、 溶媒を留去し、 残渣をクロ口ホルムに溶解させてへ キサンで再沈することにより目的物（1. 45 g)を得た。
' H-NMR(400MHz, CDC13 )
δ ppm ： 2. 0-2. 2， 2. 45-2. 65, 3. 0-3. 2， 6. 4-6. 7 参考例 5
2- (3- ヒ ドロキシプロピル） -6-メチルフヱノール
氷冷下、 ボラン ' THF 錯体（10(½f，lM solution) に 2-ァリル- 6- メチルフエノ ール (21g) を滴下した。 室温で 3時間撹拌した後、 氷冷下で 2N-Na0H(55ra ) 及び 30%過酸化水素水（12 m£) を加え、 室温でさらに一晩撹拌した。 反応溶液を 2N- HC1 で酸性にして、 エーテル抽出したのち飽和食塩水で洗净し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた。 濾過して溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマ卜グラフィで 精製し乾燥することにより目的物 (15g) を得た。
Ή-N R (400MHz, CDC13)
δ ppm ： 1.8-1.9 (2H， m)， 2.2C3H, s), 2.6(1H, br s)， 2.8(2H, t,
J=6.8Hz), 3.6(2H, m), 6.7-7.0(4H, m)
Mass (FAB +, m/z)： 166 (M + ) 参考例 6
ポリ- 2-(3 -ヒドロキシプロピル）- 6-メチル -1,4- フヱニレンエーテル ピリジン（40 m£) に塩化銅 （ I ) (119mg) 、 硫酸マグネシウム （724 mg) 及び 2-(3- ヒドロキシプロピル） -6-メチルフヱノール（2.00g) を加え、 室温で一晚撹 拌した。 反応液を蒸留水で再沈洗浄し、 THF に溶解させて硫酸マグネシウムで乾 燥後へキサン再沈させ、 濾取乾燥することにより目的物（1.43g) を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d.)
δ ppm ： 1.4-1.7， 1.9-2.1， 2.2-2.6， 3.2-3.4， 3.8-4.8， 6.4-6.6 IR(film): 1188, 1469, 1602, 2875, 2938, 3100〜3600 cm"' 参考例 7
ポリ -2-(3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1, 4- フヱニレンエーテル
THF(10m/) にポリ- 2-(3-ヒ ドロキシプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二レンエー テル（0.50g) 及び四臭化炭素（2.02g) を加え、 THF(3ni£) に溶解させたトリフエ ニルホスフィ ン（880mg) を滴下した。 室温で 3時間撹拌した後溶媒を留去し、 メ タノールで洗浄を繰り返し、 濾取乾燥することにより目的物（509nig) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls)
<5 ppm ： 2.0-2.2， 2.5-2.65, 3.25-3.4, 6.4-6.6
IR(film): 1188， 1469, 1609, 2959 cm—' 参考例 8
ポリ- 2- [3-(N,N- ジメチルァミノ） プロピル] -6-メチル -1,4- フエ二レンエー テル DMF( 2 £ ) にポリ- 2- (3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二レンエーテル (80 を加えて溶解させた後に 50%ジメチルアミ ン水溶液（100 ) を加え、 60°C で 2日間撹拌した。 水酸化ナトリウム（500g)水溶液（18 £ ) に滴下して、 析出物 を濾取し、 残渣を乳鉢でつぶしながら水洗し、 濾取して乾燥させることにより目 的物 84gを得た。
'H-NMR(400MHz, CDC13)
δ ppm ： 1.6-1.8， 2.0-2.2, 2.4-2.5, 6.4-6.55
IR(film): 1188, 1469, 1602, 2770, 2945 cm—1 参考例 9
ポリ- 2-[3-(N，N- ジメチルァミノ） プロピル]- 6 -メチル -1,4- フエ二レンェ一 テル
ピリジン（20 r ) に塩化銅 （ I ) (51mg) 及び 2- [3- (N， N-ジメチルァミノ） プ 口ピル]- 6-メチルフヱノール（l.Og)を加え、 20°Cで 48時間撹拌した。 溶媒を留去 して 1N- 水酸化ナトリウム （80 ) を加え、 よく撹拌し、 濾取乾燥させた。 メタ ノール（100 ) に溶解し、 セライ ト濾過して溶媒を留去し、 メタノール（10 m£) に溶解して IN- 水酸化ナトリウム （250 d) で再沈させ、 濾取して水洗し、 乾燥 することにより目的物（762 tng)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCls)
δ ppm ： 1.6-1.8， 2.0-2.2, 2.4-2.5， 6.4-6.55
IR(film): 1188， 1469, 1602, 2770, 2945 cm一 1 参考例 1 0
ポリ- 2- [3- (N，N- ジメチルァミノ） プロピル]- 6-メチル -1, 4- フヱニレンエー テル
ピリジン（20 ml) に塩化銅 （ I ) (51mg)、 硫酸マグネシウム（0.62g) 及び 2- [ 3- ( N，N-ジメチルァミノ） プロピル]- 6-メチルフエノール（1.0g)を加え、 20°Cで 48時間撹拌した。 溶媒を留去して 1N- 水酸化ナトリウム （80m ) を加え、 よく投 伴し、 ^取乾燥させた。 メ タ ノ ール（100;rJ) に ¾解し、 セライ 卜 2S過して を 留去し、 メタノール（10 vd) に溶解して IN- 水酸化ナトリウム （250 m£) で再沈 させ、 濾取して水洗し、 乾燥することにより目的物 (702 mg)を得た。
'H-N (400MHz, CDC13)
δ ppm ： 1.6-1.8， 2.0-2.2, 2.4-2.5, 6.4-6.55
IR(film): 1188， 1469, 1602， 2770, 2945 cm—1 参考例 1 1
ポリ- 2-[3- (N- シクロへキシル -N- メチルァミノ） プロピル]- 6-メチル -1， 4 - フエ二レンエーテル
ピリジン（20 id) に塩化銅 （ I ) (51mg)、 硫酸マグネシウム（0.60g) 及び 2- [ 3 -（N- シクロへキシル -N- メチルァミノ） プロピル] - 6-メチルフヱノール（l.Og) のピリジン （5m£) 溶液を加え、 20°Cで 48時間撹拌した。 溶媒を留去して 1N- 水 酸化ナトリウム（70 m£) を加え、 よく撹拌し、 濾取乾燥させた。 エタノール (100 id) に溶解し、 セライ 卜濾過して溶媒を留去し、 エタノール (Wm£) に溶解して 1N- 水酸化ナトリウム （250 i ) で再沈させ、 濾取して水洗し、 乾燥することに より目的物（75 mg) を得た。
'H-NMR(400MHz, CDC13)
δ ppm ： 0.9-2.8, 3.0-3.4, 6.3-7.2
IR(film): 1188, 1469, 1659, 2854, 2931 cm—1 参考例 1 2
2-(3- クロ口プロピル） -6-メチルフヱノール
2-(3- ヒ ドロキシプロピル） -6 -メチルフヱノール （3.0 g)のテ卜ラヒ ドロフラ ン（30 m£) 溶液にピリジン（730 ) 、 塩化チォニル および Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミ ド （ 1滴） を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 次に溶媒を留去してジェチ ルエーテルを加え、 蒸留水、 飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 减圧下で溶媒を留去することにより目的物を定量的に得た。
'H-NMR(400MHz, CDC13)
δ ppm ： 2.09(2H. m). 2.2δ(3Η. s). 2.78(2H. t. J = 7.3Hz). 3.57(2H. t. J=6. 4Hz) , 4. 70(1H, s)， 6. 79(1H, t, J=7. 5Hz) , 6. 93〜7. 05 (2H, m) 参考例 1 3
2-(3- クロ口プロピル） -6-メチルフヱノール
N，N-ジメチルァニリン （24. を加えたトルエン （20. 0W) 溶液に塩酸ガス を吹き込み塩酸塩にした後、 2- (3-ヒ ドロキシプロピル） -6- メチルフヱノール (20. 0 g) 及びメタンスルホニルクロライ ド （10. を加え、 110 °Cで 1. 5 時 間撹拌した。 放冷した後、 メタノール （2. 4 m£) を加え、 蒸留水、 炭酸水素ナト リウム水溶液、 蒸留水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 溶液を濃縮することにより 2- (3-クロ口プロピル） -6- メチルフヱノール （19. 9 g) のトルエン （21 g ) 溶液 を得た。 この化合物の NMR は参考例 1 2の NMR と同様であった。 参考例 1 4
ポリ -2-(3-クロ口プロピル） -6-メチル- 1, 4- フヱニレンエーテル
ピリジン（1. に塩化銅 （ I ) (54 mg) 、 硫酸マグネシウム（130 mg)を加え 、 酸素雰囲気下室温で 10分間攪拌した。 続いて、 2-(3- クロ口プロピル) -6-メチ ルフエノール（1. 0 g) を加え、 酸素棼囲気下室温で 2日間攪拌した。 反応液に卜 ルェン（10 m£) を加え、 冷却しながら塩酸ガスを吹き込んだ。 上清をメタノール で再沈し、 よく砕いて 30分攪拌した後ポリマーを濾取して乾燥させることにより 、 ポリ- 2- (3-クロ口プロピル）-6-メチル -1, 4- フエ二レンエーテル（509 mg)を得 た。
' H-NMR(400MHz, CDCh )
δ ppm ： 1. 85-2. 3, 2. 45-2. 8, 3. 35-3. 65, 6. 3-6. 65
IR(film) : 1188, 1307, 1469， 1602， 2959 cm" 1 参考例 1 5
ポリ- 2-(3-クロ口プロピル） -6-メチル -1， 4- フエ二レンエーテル
ピリジン（44 ) に塩化銅 ( 1 ) (54 mg) を加え、 酸素^囲気下室温で 10分間 攪拌した。 続いて、 2- (3- クロ口プロピル) -6-メチルフヱノール（1. 0 g) を加え 、 酸素雰囲気下室温て 9時間攪拌した。 反応液にトルエン （ 5 ） を加え、 ピリ ジンを減圧留去した後、 再びトルエン を加え、 冷却しながら塩酸ガスを 吹き込んだ。 上清をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製しメタノ一ルで再 沈させた。 この沈殿物をよく砕いて 30分攪拌した後濾取して乾燥させることによ り、 ポリ- 2- (3-クロ口プロピル）- 6-メチル -1, 4- フエ二レンエーテル（385 mg)を 得た。 この化合物の NMR は参考例 1 4の NMR と同様であった。 参考例 1 6
ポリ -2- (3-クロロプロピル）- 6-メチル- 1， - フエニレンエーテル
卜リエチルアミ ン（2. 27 id) に塩化銅 （ I ) (54 mg) 、 硫酸マグネシウム（130 rag) を加え、 酸素雰囲気下室温で 10分間攪拌した。 続いて、 2- (3- クロ口プロピ ル) -6-メチルフユノール（1. 0 g) を加え、 酸素雰囲気下室温で 18時間攪拌した。 反応液にトルエン （5 ） を加え、 卜リエチルァミンを'减圧留去した後、 再びト ルェン を加え、 冷却しながら塩酸ガスを吹き込んだ。 上清をメタノール で再沈し、 ポリマーを濾取して乾燥させることにより、 ポリ- 2- (3-クロ口プロピ ル）- 6-メチル -1, 4- フヱニレンエーテル（415 mg)を得た。 この化合物の NMR は参 考例 1 4の NMR と同様であつた。 参考例 1 7
ポリ- 2- (3-クロロプロピル） - 6-メチル - 1, 4- フエ二レンエーテル
ピリジン（1. 3mf) に塩化銅 （ I ) (54 mg) 、 硫酸マグネシウム（130 mg)を加え 、 空気下室温で 10分間攪拌した。 続いて、 2- (3- クロ口プロピル）-6_メチルフエ ノール（1. 0 g) を加え、 空気下室温で 18時間攪拌した。 反応液にトルエン ) を加え、 ピリジンを'减圧留去した後、 再びトルエン （ 5 m/) を加え、 冷却しな がら塩酸ガスを吹き込んだ。 上清をメタノールで再沈し、 ポリマーを濾取して乾 燥させることにより、 ポリ- 2- (3-クロ口プロピル） -6-メチル - 1, 4- フヱニレンェ 一テル（113 mg)を得た。 この化台物の NMR は参考例 1 4の NMR と同様であった： 参考例 1 8
ポリ- 2-(3-クロ口プロピル）- 6-メチル- 1,4- フヱニレンエーテル
ピリジン （17. に塩化銅 （ I ) (13.2 g) を加え、 酸素雰囲気下室温で 10 分間撹拌した。 続いて、 参考例 1 3と同様にして得られた 2- (3-クロ口プロピル ) -6- メチルフヱノール （73.6g)のトルエン （29g)溶液を加え、 酸素雰囲気下室 温で一晩撹拌した。 反応液にテトラヒ ドロフラン （600 ηί) を加え、 塩酸ガスを 吹き込んで酸性にした。 ポリマー溶液をメタノール （10 £) に加えて再沈させ、 トルエン （500 £) に溶解させて、 上清をメタノール （10£) で再沈し、 よく砕 いて 30分撹拌した後ポリマーを濾取して乾燥させることによりポリ -2- (3-クロ 口プロピル） -6- メチル -1,4- フヱニレンエーテル（52.2 g)を得た。 この化合物 の NMR は参考例 1 4の NMR と同様であった。 参考例 1 9
ポリ - 2-(3-クロロプロピル）- 6-メチル -1, - フエニレンェ一テル
トルエン （14W) に塩化銅 （ I ) (80.5mg) 、 N, N, Ν' ， N' - テ卜ラメチルェ チレンジァミ ン （94.5 mg ) 、 卜リメチルステアリルアンモニゥムクロライ ド （ 283mg)を加え、 酸素雰囲気下室温で 5 分間撹拌した。 続いて、 参考例 1 3と同様 にして得られた 2 - （クロ口プロピル） -6- メチルフエノール （5.00 g) のトルェ ン （5.12 g) 溶液を加え、 酸素雰囲気下 30〜32°Cに保ちつつ 1時間撹拌した。 粘 度が上昇してきたところで、 トルエン （20 ) 、 カテコール （179 mg) 、 ナトリ ゥムハイ ドロスルフアイ ト （283 mg) 、 H20 ( m£) を加え、 重合を停止させた この溶液をメタノール （800 m£) で再沈し、 ポリマーを濾取して乾燥させるこ とにより、 ポリ -2- (3-クロ口プロピル） -6- メチル -1,4- フエ二レンエーテル (4.24 g) を得た。 この化合物の NMR は参考例 1 4の NMR と同様であった。 参考例 2 0
ポリ- 2-(3-クロ口プロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二レンエーテル
トルエン （14m ) に塩化銅 （ I ) (26.8mg) 、 N. N. Ν' , Ν' - テトラメチルェ チレンジアミ ン （40.9 mg), 卜 リ メチルステアリルァンモニゥ厶ク口ライ ド (94. Orag) を加え、 酸素雰囲気下室温で 5分間撹拌した。 続いて、 参考例 1 3と 同様にして得られた 2- (3-クロ口プロピル） -6- メチルフエノール （5. 00 g) の トルエン （5. 12 g) 溶液を加え、 酸素雰囲気下 30〜32°Cに保ちつつ 1時間撹拌し た。 粘度が上昇してきたところで、 トルエン （20 ) 、 カテコール （59. 7rag) 、 ナト リウムハイ ドロスルファイ ト （94. 4mg) 、 H 20 ( 5 を加え、 重合を停止 させた。 この溶液をメタノール （800 id) で再沈し、 ポリマーを濾取して乾燥さ せることにより、 ポリ -2- (3-クロ口プロピル） -6- メチル -1, 4- フヱニレンェ 一テル （4. 07g ) を得た。 この化合物の NMR は参考例 1 4の NMR と同様であった
実施例 1
DMF(1. 0 n£) にポリ- 2- (3-ョードプロピル）- 6-メチル - 1， 4- フヱニレンェ一テ ル（0. 15g) 、 Ν, Ν, Ν' , Ν' - テトラメチル- 1，8- ジァミノオクタン（2. 2mg) を加 え、 60°Cで 3日間撹拌した。 次いで Ν, Ν-ジメチルシクロへキシルメチルァミ ン （ 0. 78g)を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液をアセ トンで再沈、 洗浄後乾燥 することによりポリフヱニレンエーテル樹脂（114rag) を得た。 実施例 2
DMF C1. 0 id ) にポリ- 2 - [3- (Ν, Ν- ジメチルァミノ） プロピル] - 6-メチル- 1， 4 - フエ二レンエーテル（0. 20g) 、 1, 8-ジョ一ドオクタン（6. 6mg) 、 無水炭酸力リウ 厶（0. 15g) を加え、 60°Cで 3日間撹拌した。 次いでプロモメチルシクロへキサン (0. 46g) を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液をエーテルで再沈、 洗'净後乾 燥することによりポリフニ二レンエーテル樹脂（10½g) を得た。 実施例 3
DMFC2. 0 ml ) にポリ- 2- [3- (N, N- ジメチルァミノ） プロピル] - 6-メチル- 1, 4 - フエ二レンエーテル（0. 20g) 、 1, 8-ジョードオクタン（12nig)、 無水炭酸カリウム (0. log) を加え、 60。Cで 3日間 ί¾拌した c 次いでプロモメチルシクロへキサン （ 0. 46g) を加え、 60°Cで 2日間 ¾伴した tt'¾液をエーテルで再沈、 *净 燥することによりポリフエ二レンエーテル樹脂（124mg) を得た。 実施例 4
D FC2.0 r ) にポリ- 2- [3- (N, N- ジメチルァミノ） プロピル] -6-メチル -1， 4 - フエ二レンエーテル（0.20g) 、 1,8-ジョードオクタン（26mg)、 無水炭酸カリウム (0.15g) を加え、 60°Cで 3日間撹拌した。 次いでプロモメチルシクロへキサン （ 0.46g) を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液をエーテルで再沈、 洗浄後乾 燥することによりポリフエ二レンエーテル樹脂（114ing) を得た。 実施例 5
クロ口ホルム（8πι ) にポリ- 2- (3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フヱニレン エーテル（0.20g) 、 Ν，Ν，Ν' ,Ν' - テ卜ラメチル -1,8- ジァミノオクタン（3.53 mg) を加え、 次いで水（2. を加えた後、 60°Cで一晚撹拌した。 28%卜リメチ ルァミン水溶液（1.86 id) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液を留 去した後、 少量のメタノールに溶解させ、 2N-HC1で再沈し、 遠沈する操作を 3回 繰り返して濾取、 乾燥することによりポリフユ二レンエーテル樹脂（17½g) を得 た。 実施例 6
クロ口ホルム （lOmi) にポリ- 2- (3-ブロモプロピル） -6-メチル -1,4- フヱニレ ンエーテル （0.20g；)、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル -1,8- ジァミノオクタン（7.1 mg) を加え、 次いで水（2. を加えた後、 60°Cで一晩撹拌した。 28%卜リメチ ルアミ ン水溶液（1.86 id) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液を留 去した後、 少量のメタノールに溶解させ、 2N- HC1で再沈し、 遠沈する操作を 3回 繰り返して濾取、 乾燥することによりポリフユ二レンエーテル樹脂（179rag) を得
実施例 7
クロ口ホル厶（410πι ) にボリ - 2-(3-ブロモフロビル）- 6-メチル -1, 4- フニニレ ンエーテル（41g) 、 Ν, Ν, Ν' , Ν' - テトラメチル- 1，8- ジァミノオクタン（2. 7g) 、 テトラプチルアンモニゥムョージド（6. 6g)を加え、 次いで水（140m£) 、 無水炭 酸力リゥム（4. 0g)を加えた後、 60°Cで一晚撹拌した。 28%トリメチルァミン水溶 液（190 ) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液をアセトンで再沈し た後、 2N-HC1で 3時間撹拌し、 遠沈濾取、 乾燥することによりポリフヱニレンェ 一テル樹脂 (30g) を得た。
IR(film) : 1188, 1469, 1602， 2938 era—1 実施例 8
クロ口ホルム にポリ -2-(3- ブロモプロピル）- 6-メチル -1, 4- フエ二 レンエーテル（0. 30g) 、 Ν, Ν, Ν' , Ν' - テトラメチル- 1，8- ジァミノオクタン（5 . 6mg) 、 テトラプチルアンモニゥムョージド（48. 8rag)を加え、 次いで水（1.
、 無水炭酸カリウム（30mg)を加えた後、 60°Cで一晚撹拌した。 Ν, Ν-ジメチルシク 口へキシルァミ ン（504mg) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液を留 去し、 少量のメタノールで膨潤させた。 次いで、 2N- HC1を加えて撹拌、 遠沈を 3 回繰り返し濾取、 乾燥することによりポリフエ二レンエーテル樹脂 （194ing)を得
実施例 9
クロ口ホルム （3 m ) にポリ -2- ( 3- ブロモプロピル）- 6-メチル -1, 4- フエ 二レンエーテル （0. 30g)、 Ν, Ν, Ν' , Ν' - テトラメチル- 1，8- ジァミノオクタン ( 11. 2mg) 、 テトラプチルアンモニゥ厶ョージド（48. 8mg)を加え、 次いで水（1. 0 m£) 、 無水炭酸カリウム（30mg)を加えた後、 60°Cで一晩撹拌した。 Ν, Ν-ジメチル シクロへキシルァミ ン（504nig) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液 を留去し、 少量のメタノールで膨潤させた。 次いで、 2N- HC1を加えて撹拌、 遠沈 を 3回繰り返し濾取、 乾燥することによりポリフエ二レンエーテル榭脂（209ing) を得た。 実施例 1 0 クロ口ホルム（330W) にポリ- 2-(3 -ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエニレ ンエーテル（35g) 、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' ― テ卜ラメチル- 1,8- ジァミノオクタン（2.3g) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョージド（5.5g)を加え、 次いで水（110 ) 、 無水炭 酸カリウム（3.3g)を加えた後、 60°Cで一晩撹拌した。 Ν,Ν-ジメチルシクロへキシ ルアミ ン（57g) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液を留去し、 少量 のメタノールで膨潤させた。 次いで、 2N- HC1を加えて撹拌、 遠沈を 3回繰り返し 濾取、 乾燥することによりポリフエ二レンエーテル榭脂（31g) を得た。
IR(film): 1188， 1469, 1602, 2938 cnf1 実施例 1 1
実施例 3で得られたポリフヱニレンエーテル樹脂 (73.8nig) に 2N- HC1 11 d) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 その後、 濾取して減圧乾燥する事によりポリフ ェニレンエーテル樹脂 （定量的） を得た。 実施例 1 2
クロ口ホルム（10 ml) にポリ -2 -(3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル（0.20g) 、 N, N, Ν' ,Ν' - テトラメチル- 1,8- ジァミノオクタン （ 3.53mg) を加え、 次いで水（2.5mf) を加えた後、 60°Cで 3日間撹拌した。 Ν,Ν -ジ メチルシクロへキシルアミ ン（21.5mg)を加え、 60°Cで 2日間撹拌した後、 28%卜 リメチルアミ ン水溶液（0.56 m£) を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液を留 去後 のメタノールを加え、 エーテル再沈させた後、 遠沈濾取、 乾燥すること によりポリフヱニレンエーテル樹脂（49ing)を得た。 実施例 1 3
クロ口ホルム（10 m£) にポリ -2 -(3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル（0.20g) 、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル -1,8- ジァミノオクタン （ 7.1rag)を加え、 次いで水 を加えた後、 60°Cで 3日間撹拌した。 N, N-ジメ チルシクロへキシルアミ ン（20.6rag)を加え、 60°Cで 2日間撹袢した後、 28%卜リ メチルアミ ン水溶液（0.56 ml) を加え、 60°Cで 2曰間搅†t-した。 反応溶 ϊ夜を S去 後 のメタノールを加え、 エーテル再沈させた後、 遠沈濾取、 乾燥することに よりポリフヱニレンエーテル樹脂（49mg)を得た。 実施例 1 4
クロ口ホルム（400mf) にポリ- 2- (3-ブロモプロピル） -6-メチル -1， 4- フヱニレ ンェ一テル（42g) 、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル- 1,8- ジァミノオクタン（4.9g) を加え、 次いで水（130 ） 、 無水炭酸カリウム（8.3g)を加えた後、 60°Cで 3日間 撹拌した。 N，N -ジメチルシクロへキシルァミン（4.70g) を加え、 60°Cで 3日間撹 拌した後、 28%トリメチルァミ ン水溶液 を加え、 60°Cで 4日間撹拌した 。 静置してクロ口ホルム層を留去し、 水層からポリマーを遠沈濾取した。 水、 ァ セトン、 2N- HC1、 水、 ァセ卜ン、 エーテルの順に洗'净した後、 濾取、 乾燥するこ とによりポリフヱニレンエーテル樹脂（41.5g) を得た。 実施例 1 5
クロ口ホルム ( 3m£) にポリ -2 -(3-ブロモプロピル） -6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル（0.30g) 、 N, N, Ν' ,Ν' - テトラメチル- 1，8- ジァミノオクタン （ 22.4mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョ一ジド （48.8mg) を加え、 次いで水（1.0 r ) 、 7- シクロデキストリン（300mg) を加えた後、 60°Cで一晩撹拌した。 N， N - ジメチルシクロへキシルァミ ン（50½g) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 反応溶液をアセ トンで再沈し、 水で洗浄した後、 2N- HC1で 3時間撹拌し、 遠沈濾 取、 乾燥することによりポリフヱニレンエーテル樹脂（384nig) を得た。 実施例 1 6
クロ口ホルム （ 3m ) にポリ -2 -(3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル（0.30g) 、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テ 卜ラメチル- 1,8- ジァミ ノオクタン （ 22.4mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョ一ジド（48.8rag)を加え、 次いで水（1.0m ) 、 ポリビニルピロリ ドン（300ing) を加えた後、 60°Cでー晚撹拌した。 N.N-ジメ チルシクロへキシルァミ ン（504mg) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 反応 ; ?if¾をァセ 卜 ンて ; ΐし、 て ^ した^、 2N-HC1て 3 問投忭し、 遠沈^ ¾、 乾燥することによりポリフヱニレンエーテル樹脂（283mg) を得た。 実施例 1 7
DMF(lOn^) にポリ- 2 - [3- (N, N- ジメチルァミノ） プロピル ] _6-メチル - 1, 4- フ ェニレンエーテル（0. 27g) 、 1, 8-ジョードオクタン（88mg)、 無水炭酸カリウム （ 27mg) を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。 ヨードンクロへキサン（1. lg)を加え、 さ らに 60°Cで 3日間撹拌した後、 エーテル再沈させ遠沈した。 再び DMF で膨潤させ て、 エーテル再沈させ遠沈し、 減圧乾燥することによりポリフヱニレンエーテル 樹脂（362mg) を得た。 実施例 1 8
クロ口ホルム（3. にポリ- 2- (3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1， 4- フエニレ ンェ一テル（0. 35g) 、 Ν, Ν, Ν' , Ν' - テ卜ラメチル- 1，4- ジァミノブタン（17. 3 mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョージド（ 55mg) を加え、 次いで水（1. lra ) 、 無水炭酸カリウム（33mg)を加えた後、 60°Cでー晚撹拌した。 N，N-ジメチルシクロ へキシルァミ ン（570mg) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 アセトン（40 x 2)、 1N-HCK40 id) で洗浄した後、 さらに瀘液が中性になるまで水で洗浄した 。 アセトンで洗浄した後、 乾燥させてポリフヱニレンエーテル樹脂 （366mg)を得
実施例 1 9
クロ口ホルム（3. 3;^) にポリ- 2- (3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1， 4- フエニレ ンエーテル（0. 35g) 、 N, N, Ν' , Ν' - テ卜ラメチル - 1, 12- ジァミノ ドデカン （ 17. 3mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥ厶ョ一ジド （55mg) を加え、 次いで水 （1. 1 m£ ) 、 無水炭酸カリウム（33mg)を加えた後、 60°Cで一晚撹拌した。 Ν, Ν-ジメチル シクロへキシルァミ ン（570mg) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 アセトン (40 m^ x 2)、 1N-HCK40 t ) で洗浄した後、 さらに濾液が中性になるまで水で洗 净した。 アセトンで洗浄した後、 乾燥させてボリフヱニレンエーテル樹^ ( 366mg ) を得た。 実施例 2 0
クロ口ホルム （ 1 πι£) にポリ- 2-(3-ブロモプロピル） -6-メチル -1,4- フヱニレ ンエーテル（O. lg：)、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル -1，8- ジァミノオクタン（6.7mg ) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョージド（16mg)を加え、 次いで水（0. 、 無水 炭酸カリウム（9.7mg) を加えた後、 60。Cで一晩撹拌した。 ジメチルァミン水溶液 (50%, 0. Ai を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 クロ口ホルムを留去し、 水で洗浄した後乾燥させてポリフヱニレンェ一テル榭脂（86mg)を得た。 実施例 2 1
クロ口ホルム（500 ) にポリ- 2- [3-(N，N- ジメチルァミノ） プロピル] - 6-メチ ル- 1,4- フエ二レンエーテル（50g) を加え、 次いで水（250W) 、 1,8-ジョ一ドォ ク夕ン（7.7g)のクロ口ホルム（30 m£) 溶液を加え 60°Cで 2日間撹拌した。 10 の メタノールに反応溶液を注ぎ析出物を濾取した。 これを乳鉢でメタノールを加え てよくすりつぶしてから濾取し、 再び乳鉢で IN- HC1を加えてよくすりつぶして濾 取した。 その後、 2N-HC1 (1 £) で洗浄した後、 水、 メタノール、 エーテルの順 で洗浄して乾燥し、 ポリフエ二レンエーテル樹脂（36.3g) を得た。
IR(KBr): 1188， 1469, 1602, 2952 cm" 1 実施例 2 2
クロ口ホルム （ l m£) にポリ- 2- [3- (Ν,Ν- ジメチルァミノ） プロピル]- 6-メチ ル- 1,4- フヱニレンエーテル（0. lg)、 水（0.5mf) を加え、 撹拌しながら 1,8-ジョ —ドオクタン（18mg)のクロ口ホルム（0. 溶液を加えた。 60°Cで一晚撹拌した 後、 メタノール、 エーテルで洗浄した後乾燥させてポリフヱニレンエーテル樹脂 (70mg)を得た。 実施例 2 3
クロ口ホルム（lm ) にポリ -2 - [3-(N,N- ジメチルァミノ） プロピル] -6-メチ ル -1.4- フヱ二レンエーテル（0. lg)、 水（0.5m ) を加え、 投袢しながら 1.8-ジョ ードオクタン（36mg)のクロ口ホルム（0.3ra ) 溶液を加え、 60°Cでー晚撹拌した。 IN-NaOH 、 水、 飽和食塩水、 水、 メタノール、 エーテルの順番で洗浄した後乾燥 させてポリフエ二レンエーテル樹脂（76mg)を得た。 実施例 2 4
クロ口ホルム にポリ - 2 - [3- (N，N- ジメチルァミノ） プロピル]- 6-メチ ル -1,4- フヱニレンエーテル（0. lg)、 水 を加え、 撹拌しながら 1,8-ジョ —ドオクタン（36mg)のクロ口ホルム（0.3 ) 溶液を加え、 60°Cで一晚撹拌した。 1N-HCU 水、 メタノール、 エーテルの順番で洗浄した後乾燥させてポリフヱニレ ンエーテル樹脂（82mg)を得た。 実施例 2 5
クロ口ホルム（3. にポリ - 2 -(3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル（0.30g) 、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル- 1,8- ジァミ ノオクタン （ 22.4mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョ一ジド（48.8mg)を加え、 次いで水（1. Om ) 、 無水炭酸カリウム（29.2mg)を加えた後、 60°Cで 2日間撹拌した。 N，N-ジメチ ル- 3- フヱニルプロピルアミ ン（647rag) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 アセ トン（40 2 ) 、 1K-HCK40 id) で洗浄した後、 さらに濾液が中性になる まで水で洗浄した。 アセトンで洗净した後、 乾燥させてポリフヱニレンエーテル 樹脂（ 375mg)を得た。 実施例 2 6
クロ口ホルム（3. Oraf) にポリ -2 -(3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル（0.30g) 、 Ν',Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル- 1,8- ジァミノオクタン （ 22.4mg) 、 テトラプチルアンモニゥ厶ョ一ジド （48.8rag) を加え、 次いで水（1.0 i) 、 無水炭酸カリウム（29.2nig)を加えた後、 60°Cで 2日間撹拌した。 Ν'-メチル ィミダゾール（325rog) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 アセトン（40 mix 2 ) 、 1 -HCK40 mi) で洗'净した ίも、 さらに 液が中性になるまで水で洗浄した . アセトンで ？，した^、 ^^させてポリフ 二し ンェ一テル 旨（ 271mg)を得 た。 実施例 2 7
クロ口ホルム ( l mi) にポリ- 2- [3- (N，N - ジメチルァミノ） プロピル] -6 -メチ ル- 1,4- フヱニレンエーテル（0.10g) を加え、 次いで水（0. 、 1， 8-ジョード オクタン（23mg)を加え 60°Cで 2日間撹拌した。 アセトン（40 m^x 2 ) 、 1N-HC1 ( 40m£) で洗浄した後、 アセトンで洗浄し、 乾燥させてポリフヱニレンエーテル樹 脂（70.3mg)を得た。 実施例 2 8
クロ口ホルム（3. にポリ -2 -(3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル （0.30g)、 N, N, Ν' ,Ν' - テ卜ラメチル- 1，8- ジァミノオクタン （ 22.4mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥ厶ョ一ジド（48.8mg)を加え、 次いで水（1. ) 、 無水炭酸カリウム（29.2mg)を加えた後、 60°Cで 2日間撹拌した。 N,N_ジメチ ルブチルァミ ン（401mg) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 ァセ卜ン（40 m£ X 2 ) 、 1N-HCK40 m£) で洗浄した後、 さらに濾液が中性になるまで水で洗浄し た。 アセ トンで洗浄した後、 乾燥させてポリフエ二レンエーテル榭脂 （289mg)を 得た。 実施例 2 9
クロ口ホルム（3.0rai) にポリ -2 -(3-ブロモプロピル） -6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル（0.30g) 、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' ― テ卜ラメチル- 1,8- ジァミノオクタン （ 22.4mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョ一ジド（48.8mg)を加え、 次いで水（1. Omf ) 、 無水炭酸カリウム（29.2nig)を加えた後、 60°Cで 2日間撹拌した。 N，N-ジメチ ルドデシルァミ ン（845mg) を加え、 さらに 60°Cで 2日問撹拌した。 アセ トン （40 mix 2 ) , 1N-HCK40 m£) で洗浄した後、 さらに濾液が中性になるまで水で洗浄 した。 アセ トンで洗浄した後、 乾燥させてポリフヱニレンエーテル樹脂 （181mg) を得た。 実施例 3 0
クロ口ホルム（3. O ) にポリ -2 -(3-ブロモプロピル）- 6-メチル -1,4- フエ二 レンエーテル（0.30g) 、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル- 1,8- ジァミノオクタン （ 22.4mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョ一ジド（48.8mg)を加え、 次いで水（1.0πι£ ) 、 無水炭酸カリウム（29.2mg)を加えた後、 60°Cで 2日間撹拌した。 N-メチルビ ペリジン（393mg) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 アセトン（40 ^x 2) 、 1N-HCK40 πί) で洗浄した後、 さらに濾液が中性になるまで水で洗浄した。 ァ セトンで洗浄した後、 乾燥させてポリフヱニレンエーテル樹脂（330rag) を得た。 実施例 3 1
クロ口ホルム（3.0m ) にポリ -2 -(3-ブロモプロピル） -6-メチル -1, 4- フエ二 レンエーテル（0.30g) 、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テ卜ラメチル- 1,8- ジァミノオクタン （ 22.4mg) 、 テ卜ラブチルアンモニゥムョージド（48.8mg)を加え、 次いで水（1. ) 、 無水炭酸カリウム（29.2mg)を加えた後、 60°Cで 2日間撹拌した。 Ν,Ν-ジメチ ルシクロへキシルメチルァミン（559mg) を加え、 さらに 60°Cで 2日間撹拌した。 アセ トン（40 mix 2) 、 1N-HCK40 mi) で洗浄した後、 さらに濾液が中性になる まで水で洗浄した。 アセトンで洗浄した後、 乾燥させてポリフヱニレンエーテル 樹脂（317mg) を得た。 実施例 3 2
トルエン（2. にポリ- 2-(3-クロ口プロピル）- 6-メチル -1,4- フヱニレンェ —テル（200 mg)、 Ν,Ν,Ν' , N' - テトラメチル- 1，6- ジァミノへキサン（26.5rag) 、 テトラプチルアンモニゥムョージド（41 mg) を加え、 次いで水（0. 、 無水 炭酸カリウム（15 mg) を加えた後、 100°Cで 2日間攪拌した。 次いで、 N，N-ジメ チルブチルアミ ン（334 mg)を加え、 さらに 100°Cで 2日間撹拌した。 この反応混 合物をアセトン（40 2) 、 2N-塩酸（40 で洗浄した後、 さらに中性 になるまで水で洗浄した。 ァセトン（40 m£x 2) で洗浄した後、 乾燥させてポリ フエ二レンエーテル榭脂（210 mg)を得た。 実施例 3 3
トルエン（200 ) にポリ- 2- (3-クロ口プロピル） -6- メチルフエ二レンエーテ ル（20.0 g)、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル- 1,6- ジァミノへキサン（2.64 g)、 テ 卜ラブチルアンモニゥムョ一ジド（4.04 g)を加え、 次いで水（70 m£) 、 無水炭酸 カリウム（1.51 g)を加えた後、 100 。Cで 2日間撹拌した。 次いで、 N，N-ジメチル プチルァミン（33.2 g)を加え、 さらに 100 °Cで 2日間撹拌した。 この反応混合物 をアセトン（750 X 2 ) 、 2N-HCl(750^x 2 ) で洗浄した後、 さらに中性になる まで水で洗浄した。 アセ トン（750^x 2) で洗浄した後、 乾燥させてポリフエ二 レンエーテル樹脂（26.5 g)を得た。 実施例 3 4
トルエン（150raf) にポリ- 2- (3-クロ口プロピル） -6- メチルフヱニレンェ一テ ル（15.0 g)、 Ν,Ν,Ν' ,Ν' - テトラメチル -1,6- ジァミノへキサン（1.13 g)、 テ トラプチルアンモニゥムョージド（3.03 g)を加え、 次いで水（50 m£) 、 無水炭酸 カリウム（1.13 g)を加えた後、 100 °Cで 2日間撹拌した。 次いで、 N，N-ジメチル シクロへキシルアミ ン（31.4 g)を加え、 さらに 100 でで 2日間撹拌した。 この反 応混合物をアセ トン（500WX 2 ) 、 2N-HC1(1£) 、 1N-HCK ) で洗浄した後、 さらに中性になるまで水で洗浄した。 アセ トン（500mix 2 ) で洗浄した後、 乾燥 させてポリフエ二レンエーテル樹脂（14.5 g)を得た。 試験例 1 試験管内試験
1) 吸着量測定
ポリプロピレン製容器にポリフヱニレンエーテル榭脂を 10mg、 非活性対照とし て海砂を 40ing 正確に計りとつた。 これに 10 mMグリココール酸ナトリウムまた は 15 mMタウロデオキシコール酸ナトリウムを含む 0.3M リ ン酸緩衝液 （pH 6.0 )4.5;^を添加し、 一晚室温で水平振盪した。 これを遠心分離 （17,000g xlOrain) し、 上清中の胆汁酸量を酵素法 （和光純薬製：総胆汁酸テス 卜ヮコ一） にて定量 し、 ポリフヱニレンエーテル樹脂への胆汁酸吸着量 （A) を算出した。 ポリフヱ 二レンエーテル榭脂への胆汁酸吸着量は rarool胆汁酸/ g resin で示した c 2 ) 解離率測定
胆汁酸を吸着させたポリフヱニレンエーテル樹脂または海砂に 0.3M リン酸緩 衝液 （pH 8.0) 4.5 Wを添加し、 一晩室温で水平振遨した。 振盪後、 遠心分離 （ 17, 000g X lOmin) し、 上清中の胆汁酸量を酵素法 （和光純薬製：総胆汁酸テス 卜ヮコ一） にて定量し、 樹脂からの解離量 （B) 及び海砂からの解離量 （C) を 算出した。
解離率は百分率で表現し、 以下の式により算出した。 解離率 （％) =
樹脂からの解離量 （B) -海砂からの解離量 （C)
X 1 0 0 樹脂への胆汁酸吸着量 （A)
表 1
吸着量 mmol g resin) 解 離 率 （％) グリココ 夕ゥロデオキ グリココ タウロデォキ ール酸 シコール酸 ール酸 シコール酸 ナトリウム ナト リウム ナトリウム ナト リウム 実施例 7
の化合物 2. 5 1 3. 6 1 3 3 4
実施例 1 0
の化合物 2. 5 7 2. 7 5 2 9 5
実施例 1 4
の化合物 2. 5 5 3. 4 1 3 5 9
実施例 2 1
の化合物 2. 1 9 2. 1 7 4 0 4
実施例 3 2
の化合物 2. 3 6 2. 0 7 2 8 9
実施例 3 3
の化合物 2. 2 2 3. 2 5 3 6 5
実施例 3 4
の化合物 2. 1 0 2. 5 4 3 1 7
ダウエックス
1 X 2 2. 2 8 2. 3 8 4 9 0
乾燥樹脂 試験例 2 ハムスター生体内試験
動物実験にて本発明のポリフヱ二レンエーテル樹脂のコレステロール低下作用 を確認した。 体重 7 5〜8 0 gの 5週齢雄性ハムスターを一群 1 0匹で用いた。 日本クレア製の通常食餌 （CE— 2) を与える群を通常食群、 これに 0. 5%コ レステロールを添加したものを与える群を高コレステロール食群、 更に、 この高 コレステロール食にコレスチラミン （ダウエックス 1 x 2 乾燥榭脂） を 0.5 、 1.0、 3.0 %あるいは本発明のポリフエ二レンエーテル樹脂を 0.25、 0.5、 1.0 %添加混合した食餌を与える群を薬物混餌食群とし、 各群とも 1 4日間自由 摂食させた。 1 4日目に 2 4時間絶食の後、 腹部大静脈より全血採取し、 通常食 群、 高コレステロール食群、 薬物混餌食群の各血清中の総コレステロール濃度を テクニコン社製ォ一卜アナライザ一 R A— 1 0 0 0を用いて酵素法 （テクニコン 製：ォ一卜アナライザー用総コレステロール測定試薬） にて定量した。 各彼験薬 物の血清中総コレステロール濃度低下作用の評価は、 下式により各薬物混餌食群 の阻害率を求めた後、 この阻害率より高コレステロール食群の血清中総コレステ ロール濃度 （約 30 0 mg/d£) を、 薬物混餌により、 通常食群の血清中総コレス テロール濃度 （約 2 0 0 mg/d£) にまで低下させるのに必要とされる薬物濃度 （ 阻害率 1 0 0%) を有効容量 （EC1()。 ） として算出し比絞した。 コレスチラミ ンあるいは本発明のポリフヱニレンエーテル樹脂の EC,。。 値は、 以下の表のよ うになり、 本発明のポリフエ二レンエーテル樹脂はコレスチラミンの 1Z4から 1 Z5の量でコレスチラミンと同等かそれ以上のコレステロール低下作用を示し た。 阻害率 （％) = 〔 1一 （s - n) / (c— n) 〕 x l 0 0 s ：被検薬物混餌群の血清中総コレステロール濃度
n ：通常食群の血清中総コレステロール濃度
c ：高コレステロール食群の血清中総コレステロール濃度 表 2
Figure imgf000038_0001
産業上の利用可能性
本発明のポリフエ二レンエーテル樹脂は、 ベンゼン環とアンモニゥム基との間 のアルキレン鎖の長さが炭素数 3以上である ω -ァンモニゥムアルキル基を有す る点に特徴を有するものであり、 顕著な胆汁酸吸着作用を示し、 しかもアミ ン部 分の分解によるアミ ン臭の発生がなく、 極めて安定性に優れているという点に特 徴を有するものである。 また、 本発明のポリフヱニレンエーテル樹脂はアンモニ ゥム基において架橋している点に特徴を有するものであり、 この事により、 不溶 性のため安全性が高いという効果を奏するものである。 従って、 本発明のポリフ ェニレンエーテル樹脂はコレステロール低下剤として好ましく用いられ医薬品と して有用であ 。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式
Figure imgf000039_0001
〔式中の R1 ， R2 ， R3 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R1 , R2 , R3 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） であるか、 ま たは R' , R2 ， R3 のいずれか 1個が炭素数 1〜1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または!？1 ないし R3 が それらの結合する窒素原子と一緒になって、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよ 、芳香族環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜 3のアルキル基であり、 pは 3〜5の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残基である〕 で示され る構造単位および Zまたは一般式
Figure imgf000039_0002
〔式中の R4 , R5 ， R6 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R4 , R5 , R6 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） であるか、 ま たは R< . R5 . R6 のいずれか 1個が炭素 ¾ 1〜 1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2 がそれらの^^する室 原子と一 ½になって、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または R4 ないし R6 が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜 3のアルキル基であり、 pは 3〜5の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残基である〕 で示され る構造単位と、 一般式
Figure imgf000040_0001
(式中の R7 , R8 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜12の アルキル基、 炭素数 3~1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜15のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 15のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になって、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 pは 3〜 5の整数であり、 qは 3〜20の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残 基である） で示される構造単位によって構成され、 一般式 （I ) の構造単位およ び一般式 （I I) の構造単位の合計が 96〜40モル％であり、 一般式 （I I I ) の構造単位がこれを構成しているフヱニレンエーテル部分のモル％の総和とし て 60〜4モル％であるポリフエ二レンエーテル樹脂。
2. 一般式
Figure imgf000040_0002
〔式中の R9 ， R10, R'1は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R9 , R10, R 11の 2個以上が同時に水素原子であることはない） である力、、 ま たは R8 , R10, R 11のいずれか 1個が炭素数 1〜1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜 3のアルキル基であり、 pは 3〜5の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される 酸残基である〕 で示される構造単位および または一般式
Figure imgf000041_0001
〔式中の R12, R13, R14は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R12, R13, R の 2個以上が同時に水素原子であることはない） であるか、 ま たは R'2， R13, R14のいずれか 1個が炭素数 1〜 1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結台する窒素原子と一褚になって、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜 3のアルキル基であり、 pは 3〜5の整数であり、 Y- は薬理学的に許容される 酸残基である〕 で示される構造単位と、 一般式
Figure imgf000041_0002
(式中の R7 ， R8 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1~1 2の アルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になって、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 pは 3〜 5の整数であり、 qは 3〜2 0の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残 基である） で示される構造単位によって構成され、 一般式 （〖 a) の構造単位お よび一般式 （ I I a) の構造単位の合計が 9 6〜4 0モル％であり、 一般式 （ I
I I ) の構造単位がこれを構成しているフ 二レンエーテル部分のモル％の総和 として 6 0〜 4モル％である請求項 1記載のポリフヱニレンエーテル樹脂。
3. 一 VEiAi
Figure imgf000042_0001
(式中の R15， R 16は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2の アルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 R'7は炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜 1 5のシクロアルキルアルキル基、 炭素数 9〜 1 5のァラルキル基または水素原子であり、 Aは炭素数 1〜 3のアルキル基 であり、 pは 3~5の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残基である） で示される構造単位および一般式 o一
R 15 ( I X)
(CH2)p — N— (CH2)q— -(CH2)p
16 16
R R
Y Y
(式中の R15, Rieは同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜12の アルキル基、 炭素数 3〜15のシクロアルキル基、 炭素数 4〜15のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 pは 3〜 5の整数であり、 qは 3~20の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残 基である） で示される構造単位によって構成され、 一般式 （V I I I) の構造単 位が 96〜40モル％であり、 一般式 （ I X) の構造単位がこれを構成している フエ二レンエーテル部分のモル％の総和として 60〜 4モル％である請求項 2記 載のポリフヱニレンエーテル樹脂。
4. 一般式
Figure imgf000043_0001
(式中の R 19はシクロへキシル基または n—ブチル基である） で示される構造単 位および一般式
Figure imgf000043_0002
(式中の qは 3〜2 0の整数である） で示される構造単位によって構成され、一 般式 （V I I I a ) の構造単位が 9 6〜 4 0モル％であり、 一般式 （ I X a ) の 構造単位がこれを構成しているフユ二レンエーテル部分のモル％の総和として 6
0〜 4モル％である請求項 3記載のポリフヱニレンエーテル樹脂。
5 . 一般式
Figure imgf000044_0001
(式中の Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 Xは塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子であり、 pは 3〜5の整数であり、 nは 10〜： 10， 000の整数である） で 表されるポリフヱニレンエーテル誘導体を、 一般式
R7
8 一 (CH2)q— Nゝ
R8 R
(式中の R 7 ， R 8 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜1 2の アルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9 ~ 1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 qは 3〜2 0の整数である） で表されるジァミ ン と反応させて架橋させた後、 一般式
R1
/ ゥ
N— R2
RJ 〔式中の R 1 , R 2 , R は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素 ¾ 1〜 1 2のアルキル基、 炭素 ¾ 3〜1 5のシクロアルキル δ、 炭素 ¾Μ〜 1 5のンク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R1 , R2 , R3 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） であるか、 ま たは R1 ， R2 , R3 のいずれか 1個が炭素数 1〜1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ 以上のへテ口原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または R 1ないし R 3が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものである〕 で表されるアミンを反応させ、 更に、 必 要に応じ、 一般式
R 4
/
N— Rs
\ ,
R6
〔式中の R< ， R5 ， Re は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R4 , R5 ， R6 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） である力、、 ま たは R< , R5 ， Re のいずれか 1個が炭素数 1〜1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または ないし R6 が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものである〕 で表されるアミンを反応させることを特 徴とする請求項 1記載のポリフエニレンエーテル樹脂の製造方法。
6. 一般式
Figure imgf000045_0001
(式中の R'5, R 'βは同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素 ¾ 1〜 1 2の アルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 pは 3〜 5の整数であり、 nは 10〜10，000の整数である） で表されるポリフヱニレンエー テル誘導体を、 一般式
X-(CH2)q— X
(式中の Xは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子であり、 qは 3〜2 0の整数 である） で表されるジハライ ドと反応させて架橋させた後、 必要に応じ、 一般式
R18— X
〔式中の R 1 8は炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル 基、 炭素数 4〜 1 5のシクロアルキルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラル キル基であり、 Xは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子である） で表されるハ ライ ドを反応させることを特徴とする請求項 3記載のボリフエ二レンエーテル樹 脂の製造方法。
7 . 一 τιχΑι
Figure imgf000046_0001
(式中の Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 Xは塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子であり、 pは 3〜 5の整数であり、 nは 10〜10，000の整数である） で 表されるポリフヱニレンエーテル誘導体を、 一般式 ^N-(CH2)q— \r8
R6
(式中の R7 , R8 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2の アルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜 1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 qは 3〜2 0の整数である） で表されるジァミ ン と反応させて架橋させた後、 一般式
N-R2
R3
〔式中の Rl , R2 , R3 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜 1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜 1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R' , R2 ， R3 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） である力、、 ま たは R' ， R2 ， R3 のいずれか 1個が炭素数 1〜 1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または R 1ないし R 3が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものである〕 で表されるアミンを反応させ、 更に、 必 要に応じ、 一般式
R4
/ Γ
N— R5
R6
〔式中の R4 , R5 , R6 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜 1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜 1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R4 , R5 , Re の 2個以上が同時に水素原子であることはない） であるか、 ま たは R4 , R5 ， R6 のいずれか 1個が炭素数 1〜 1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または R4 ないし R6 が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものである〕 で表されるアミ ンを反応させることによ りなる請求項 5記載の製造方法により得られるポリフエ二レンエーテル樹脂。
8. 一般式
Figure imgf000048_0001
(式中の R'5， Rieは同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2の アルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラルキル基である力、、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 pは 3〜 5の整数であり、 nは 10〜10, 000の整数である） で表されるポリフヱニレンエー テル誘導体を、 一般式
X— (CH2)q— X
(式中の Xは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子であり、 qは 3〜2 0の整 ¾ である） で表されるジハライ ドと反応させて架橋させた後、 必要に応じ、 一般式
R18-x 〔式中の R18は炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル 基、 炭素数 4〜1 5のシクロアルキルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラル キル基であり、 Xは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子である） で表されるハ ライ ドを反応させることによりなる請求項 6記載の製造方法により得られるポリ フエ二レンエーテル樹脂。
9. 一般式
( I )
Figure imgf000049_0001
〔式中の R1 ， R2 , R3 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜 1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R' , R2 ， R3 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） であるか、 ま たは R' , R2 , R3 のいずれか 1個が炭素数 1〜 1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結台する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または R1 ないし R3 が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 pは 3〜5の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残基である〕 で示され る構造単位およびノまたは一般式
( I I )
Figure imgf000049_0002
〔式中の R4 , R5 ， R6 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜1 5のシク 口アルキルアルキル基、 炭素数 9〜1 5のァラルキル基または水素原子 （但し、 R4 ， R5 ， R6 の 2個以上が同時に水素原子であることはない） である力、、 ま たは R4 , R5 ， R6 のいずれか 1個が炭素数 1〜1 2のアルキル基または水素 原子であり、 他の 2個がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ 以上のへテロ原子を有してもよい飽和環を形成するか、 または R4 ないし R6 が それらの結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1つ以上へテロ原子を有して もよい芳香族環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜 3のアルキル基であり、 pは 3〜5の整数であり、 Y- は薬理学的に許容される酸残基である〕 で示され る構造単位と、 一般式
Figure imgf000050_0001
(式中の R7 ， R8 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ炭素数 1〜 1 2の アルキル基、 炭素数 3〜 1 5のシクロアルキル基、 炭素数 4〜 1 5のシクロアル キルアルキル基または炭素数 9〜 1 5のァラルキル基であるか、 またはそれらの 結合する窒素原子と一緒になって、 さらに 1つ以上のへテロ原子を有してもよい 飽和環を形成するものであり、 Aは炭素数 1〜3のアルキル基であり、 pは 3〜 5の整数であり、 qは 3〜2 0の整数であり、 Y— は薬理学的に許容される酸残 基である） で示される構造単位によって構成され、 一般式 （ I ) の構造単位およ び一般式 （ I I ) の構造単位の台計が 9 6〜4 0モル％であり、 一般式 （ I I I ) の構造単位がこれを構成しているフヱニレンエーテル部分のモル％の総和とし て 6 0〜 4モル％である 求項 1記載のポリフヱニレンエーテル樹脂からなる医 薬
1 0. 一般式
(V i l l a)
Figure imgf000051_0001
(式中の R 18はシクロへキシル基または n—ブチル基である） で示される構造単 位および一般式
( I X a)
Figure imgf000051_0002
(式中の qは 3~2 0の整数である） で示される構造単位によって構成され、 一 般式 （V I I I a) の構造単位が 9 6〜4 0モル％であり、 一般式 （ I X a ) の 構造単位がこれを構成しているフヱニレンエーテル部分のモル％の総和として 6 0〜 4モル％である請求項 4記載のポリフエ二レンエーテル樹脂からなる医薬。
1 1. 請求項 1記載のポリフヱニレンエーテル榭脂を有効成分としてなるコレス テロール低下剤。
1 2. 請求項 4記載のポリフヱニレンエーテル樹脂を有効成分としてなるコレス テロール低下剤。
1 3. 請求項 1記載のポリフヱニレンエーテル榭脂の有効量を投与することから なる高コレステロール血症の治療方法。
1 4. 請求項 4記載のポリフエ二レンエーテル樹脂の有効量を投与することから なる高コレステロール血症の治療方法。
1 5. 高コレステロール血症の治療用の薬剤の製造のための請求項 1記載のポリ フエニレンエーテル樹脂の使用。
1 6. 高コレステロール血症の治療用の薬剤の製造のための請求項 4記載のポリ フヱニレンエーテル樹脂の使用。
1 7. 請求項 1記載のポリフヱニレンエーテル樹脂のコレステロール低下剤とし ての使用。
1 8. 請求項 4記載のポリフヱニレンエーテル樹脂のコレステロール低下剤とし ての使用。
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