WO1996028423A1 - Composes dipeptidiques de structure ahpba - Google Patents

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WO1996028423A1
WO1996028423A1 PCT/JP1996/000631 JP9600631W WO9628423A1 WO 1996028423 A1 WO1996028423 A1 WO 1996028423A1 JP 9600631 W JP9600631 W JP 9600631W WO 9628423 A1 WO9628423 A1 WO 9628423A1
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WO
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group
hydroxy
tert
amino
phenylbutanoyl
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PCT/JP1996/000631
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yuichiro Yabe
Takashi Watanabe
Eiji Takashiro
Takashi Nishigaki
Yuji Ozawa
Tomoaki Komai
Ryuichi Yagi
Akihiko Nakagawa
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • HIV protease human acquired immunodeficiency syndrome onset virus (HIV) -derived protease (hereinafter referred to as HIV protease) inhibitory activity.
  • HIV protease human acquired immunodeficiency syndrome onset virus
  • the present invention relates to a novel dipeptide compound having an AHPBA (3-amino-2-hydroxy-4-butyric acid) structure.
  • AIDS is a disease caused by a retrovirus called HIV, one of the lentiviruses.
  • WHO World Health Organization
  • about 1 million people worldwide are affected by the disease, and the number of patients is expected to continue to increase in the future.
  • the disease is fatal, and there is currently no effective cure for cure.
  • a general feature of retrovirus replication is that the protease produced by the virus processes the viral precursor protein to produce the mature protein required for virus composition and function. . Therefore, inhibiting this processing would prevent the production of infectious virus.
  • Kohl, NE et al., In Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 4686 (1988), describe that infectious virus particles that mature when HIV-encoded protease becomes genetically inactive. Is not produced. In other words, inhibition of HIV protease would be effective in preventing or treating HIV infection and in treating AIDS.
  • HIV protease inhibitors have been searched and Many of these inhibitors have been found synthetically or in nature and have been reported to exhibit anti-HIV activity in vitro (Lang M., Rosel, J. Arch. Pharm., 326, 921 (1993). ); Martin, JA, Antiviral Ros., 17, 265 (1992); Meek, TD, J. of Enzyme Inhibition, 6., 65 (1992); JP-A-5-222020; J. Med. Chem., 36 , 292 (1993)).
  • the present invention includes dipeptide equivalents that are not cleaved by HIV protease, is specific for HIV protease, has excellent inhibitory activity, is effective even at low concentrations in cell experiments, To provide a low-molecular-weight HIV protease inhibitor that is calculated based on the degree of effectiveness in cell experiments and that can achieve a blood concentration by which oral or parenteral administration can achieve a sufficient level of HIV inhibitory activity in vivo. With the goal.
  • the novel AHPBA structure-containing dipeptide compound of the present invention is
  • R 1 represents an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the following ⁇ group
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • 3 Up to 8 cycloalkyl groups, 1 to 6 carbonic hydroxyalkyl groups, aryl groups which may have a substituent selected from the following 3 groups, or substitution selected from the following / groups Represented by an aralkyl group which may have a group].
  • the novel agent for preventing or treating HIV infection of the present invention contains the above compound, and the novel anti-AIDS drug of the present invention contains the above compound.
  • the compound of the present invention exhibits excellent and specific HIV protease inhibitory activity, and also exhibits an excellent inhibitory effect on virus release from HIV-infected cells. Furthermore, the compounds of the present invention show excellent oral absorption and high blood levels in living organisms. Therefore, the compounds of the present invention are useful as agents for preventing or treating HIV infection.
  • Examples of the “aryl group” of the “aryl group optionally having substituent (s) selected from the following ⁇ group” for R 1 include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl groups. Group.
  • quinolyl isoquinolyl, indolyl, benzofuryl, naphthyridyl, quinoxalinyl, inzazolyl, pyrrolyl, and virazinyl groups, and preferably, pyridine, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzofuryl, naphthyridyl and quinoxalinyl groups. is there.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the ⁇ group examples include a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl group, and a methyl and ethyl group are preferred. .
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms in the ⁇ group examples include methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy and t-butyloxy groups. Is a methoxy group.
  • alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms in the ⁇ group examples include methylthio, ethylthio, bromothio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, and t-butylthio groups, and a methylthio group is preferable. .
  • halogen atom in the ⁇ group examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, preferably fluorine and chlorine.
  • substituted groups selected from the following ⁇ group” of the “aryl group optionally having a substituent selected from the following ⁇ group” of R 1 preferred are methyl, ethyl, propyl and It is a hydroxyl group.
  • R 1 “aryl group optionally having substituent (s) selected from the following ⁇ group” preferred are 2-methylphenyl, 3-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-2-methylphenyl, 3- A hydroxy-2-ethylphenyl, a 3-hydroxy-12-propylphenyl, a 3-methoxy-2-methylphenyl, a 3-fluoro-2-methylphenyl group, and more preferably a 3-hydroxy-2-methylphenyl, 3 —Hydroxy-2-ethylphenyl, 3-hydroxy-2-brovirphenyl group.
  • heteroaryl group j which may have a substituent selected from the following ⁇ group of R-′, preferred are 2-methylpyridine-13-yl and quinoline-12-yl , Isoquinoline 1-yl, indole 2-yl, 1-methylindole — 2-yl, benzofuran-1-yl, 2-methyl-1,8-naphthyridine-13-yl, 2-methyl-1,6-naphthyridine-13-yl, quinoxaline-12-yl, quinoli And more preferably a quinolin-4-yl group.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R 2 , methyl, ethyl, ⁇ -butyl mouth building, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl (tert-butyl) —Pentyl), 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2 , 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl groups, preferably n-butyl, tert- Butyl and
  • the “cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms” for R 2 includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl, a cyclopentyl, a cyclohexyl, a cyclohexyl, and a cyclooctyl group, preferably a cyclopropyl and a cyclobutyl group. It is.
  • hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R 2 means a group in which the above-mentioned “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” is substituted with a hydroxyl group, and preferably, hydroxymethyl 1-hydroxyl, 2-hydroxyl, 3-hydroxyl mouth group.
  • 3 groups” of R 2 include phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl group. It is a phenyl group.
  • Examples of the “aralkyl group” of the “aralkyl group optionally having substituent (s) selected from the following three groups” for R 2 include a benzyl group and a phenyl group, and a benzyl group is preferable.
  • alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms examples include methyl, ethyl, bromo, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl groups. , Preferably methyl, ethyl and propyl groups.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms examples include methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy, and t-butyloxy groups. It is a methoxy group.
  • halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • the “aryl group optionally having a substituent selected from the following group” of R 2 is preferably an unsubstituted phenyl group as a whole.
  • the “aralkyl group optionally having substituent (s) selected from the following J3 group” for R 2 is preferably benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-fluorobenzyl or 3-methylbenzyl group as a whole. And more preferably a benzyl group.
  • R 1 as a whole, preferred are 2-methylphenyl, 3-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-2-methylphenyl, 3-hydroxy-2-ethylphenyl, 3-hydroxy-2-bromovirphenyl, 3-methylphenyl Methoxy-2-methylphenyl, 3-fluoro-2-methylphenyl and quinolin-14-yl groups, more preferably 3-hydroxy-2-methylphenyl, 3-hydroxy-2-ethylphenyl and 3 —Hydroxy 2- is a brobiphenyl group.
  • R 2 Preferred as a whole R 2 are ⁇ -butyl, tert-butyl, tert-pentyl, cyclobutyl, cyclobutyl or benzyl group.
  • R 1 is a hydroxyphenyl group substituted with a methyl, ethyl or propyl group
  • R 1 force 2-Methylphenyl, 3-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-1-methylphenyl, 3-hydroxy-2-ethylphenyl, 3-hydroxy-2-bromophenyl, 3-methoxy-2-methylphenyl, 3-methylphenyl
  • R 1 is 3-hydroxy-12-methylphenyl
  • 3-hydroxy-2-ethyl Rufeneril is a compound that is a 3-hydroxy-2-propylphenyl group
  • R 2 force s n-butyl, tert- butyl, tert- pentyl, Shikuropuropi Le, compounds cyclobutyl or base Njiru group.
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon in the molecule and has stereoisomers each having an R configuration or an S configuration, and each of them or a mixture thereof is described in the present invention. included.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is left in the air, it may absorb water and may become adsorbed water or form a hydrate, and such salts are also included in the present invention. .
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 3 and R 4 are the same and may be substituted with lower alkyl, lower alkoxy or an arylmethyl group which may be substituted with a hydroxyl group, or One is a hydrogen atom, and the other is a protecting group for an amino group other than an arylmethyl group.
  • R 3 and R 4 later "lower alkyl, lower alkoxy or optionally substituted by hydroxyl Arirumechiru group", preferred are benzyl, 4-Mechirubenji Le, 4-main Tokishibenjiru, 4 one Echirubenjiru, 4 one ethoxy Benzyl and 4-hydroxybenzyl groups.
  • the “protecting group for an amino group other than an arylmethyl group” for R 3 or R 4 is not particularly limited as long as it is generally used.
  • halogen or tri-lower alkylsilyl groups such as carbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl Alkoxycarbonyl groups such as lower alkoxycarbonyl groups; alkenyloxycarbonyl groups such as buroxycarbonyl and aryloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4
  • the aryl ring is substituted with one or two lower alkoxy or dihydroxy groups such as -dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl;
  • Aralkyloxycarbonyl groups trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-tert-butylsilyl, tri-loweralkylsilyl
  • the compound ( ⁇ ) used as a starting material is known or can be synthesized according to a known method.
  • the 4-monochlorobutaline of the compound (III) can be prepared by a method using hydrochloric acid using 4-hydroxyproline as a raw material, a method using phosphorus trichloride, a method using an acid halide such as thionyl chloride or phosphorus oxychloride, or the like.
  • AK Bose et al. T etrahedron Letters, 40.3937 (1973)
  • N-chlorosuccinic acid imide and trialkylphosphophosphate ⁇ G. Calzada S (Org.
  • the compound ( ⁇ ) used as a starting material is known or is easily synthesized according to known methods. For example, it is synthesized according to the method of H. Horanz et al. [Synthesis, 703 (1989)] and the method of MT Reets et al. [Tetraheron Lett., 29, 3295 (1988)].
  • the compound ( ⁇ ) used as a starting material is known or can be easily synthesized by a known method.
  • the hydroxyl group of ⁇ - (tert-butoxycarbonyl) -13-hydroxyproline is chlorinated, then the carboxylic acid is amidated, and then the protecting group tert-butoxycarbonyl group is removed.
  • it can be produced by amidating a carboxylic acid first, then chlorinating a hydroxyl group, and then removing a tert-butoxycarbonyl group which is a protecting group.
  • the first step is a step of producing a compound (IV) by reacting the compound (II) or a reactive derivative of the carboxylic acid thereof with the amino compound (III).
  • the reaction is carried out according to a general peptide synthesis method, for example, an azide method, an active esterification method, a mixed acid anhydride method or a condensation method.
  • the amino acid hydrazine produced by reacting an amino acid or its ester with hydrazine in an inert solvent at around room temperature is reacted with a nitrite compound to convert it into an azide compound. This is done by treating with an amine compound.
  • nitrite compound to be used examples include an alkali metal nitrite such as sodium nitrite or an alkyl nitrite compound such as isoamyl nitrite.
  • inert solvent used examples include: amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide;
  • Pyridones such as dimethylpyrrolidone can be mentioned.
  • the two reactions in this step are usually performed in one reaction solution, and the reaction temperature is 150 to 0 ° C in the first stage, 110 to 10 ° C in the second stage, and the reaction time Is 5
  • the minutes are from 1 to 1 hour, and the latter is 10 hours to 5 days.
  • the active esterification method is performed by reacting an amino acid with an active esterifying agent in a solvent to produce an active ester, and then reacting the active ester with an amine compound.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as ether and tetrahydrofuran; dimethylform Amides such as amides and dimethyl acetate amide can be mentioned.
  • Examples of the active esterifying agent used include ⁇ -hydroxy compounds such as ⁇ -hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, ⁇ -hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxyimide.
  • the active esterification reaction is suitably performed in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide (DCC).
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • the mixed acid anhydride method is performed by producing a mixed acid anhydride of an amino acid and then reacting the mixed acid anhydride with an amine.
  • the reaction to produce the mixed acid anhydride is carried out in an inert solvent (for example, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide), and a solvent.
  • an amino acid with lower alkyl halides such as ethyl carbonate, isobutyl carbonate, di-lower alkyl cyanophosphoric acid such as getylcyanophosphoric acid (DEPC), or diphenyluric acid azide (DPPA).
  • the reaction is preferably performed in the presence of an organic amine such as triethylamine or N-methylmorpholine, the reaction temperature is from ⁇ 10 to 25 ° C., and the reaction time is from 30 minutes to 30 minutes. 5 hours.
  • an organic amine such as triethylamine or N-methylmorpholine
  • the reaction between the mixed anhydride and the amine is preferably carried out in an inert solvent (for example, ethers such as ether and tetrahydrofuran; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide).
  • an inert solvent for example, ethers such as ether and tetrahydrofuran; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • the reaction is performed in the presence of the above-mentioned organic amine, the reaction temperature is 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is 1 hour to 24 hours.
  • the condensation method is carried out by directly reacting an amino acid and an amine in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide or carbonyldiimidazole, and is carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction for producing an active ester.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide or carbonyldiimidazole
  • the protecting group for the amino group of compound (IV) is removed in a solvent to produce compound (V).
  • a silyl group When a silyl group is used as a protecting group for an amino group, it is usually removed by treating with a compound that generates a fluorine anion such as tetrafluoroammonium fluoride or potassium fluoride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually carried out at room temperature for 10 to 18 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethyl ether Ethers such as tokishetane and ethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, and cyclohexane Alcohols such as xanol and methyl sorb and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and trichloroethane are preferred.
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • the acid used is not particularly limited as long as it is an acid, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as trifluoroacetic acid, or a Lewis acid such as boron trifluoride ether complex. .
  • reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, the reaction is usually performed at 0 to 30 for 20 minutes to 1 hour.
  • the protecting group for the amino group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or a substituted methylene group which forms a Schiff base, it is removed by treating with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent. be able to.
  • the acid used is not particularly limited as long as it is usually used as an acid.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrobromic acid is used.
  • the base is not particularly limited as long as it does not affect other functional groups of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide, or an alkali metal such as sodium carbonate or potassium carbonate. Carbonates, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, or aqueous ammonia, and ammonias such as concentrated ammonia are used.
  • isomerization may occur in hydrolysis with a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • Water alcohols such as methanol, ethanol, ⁇ -propanol, and tetrahydrofuran, dioxane;
  • Organic solvents such as ethers or water And a mixed solvent of the above-mentioned organic solvents.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the base added, and the like, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 to 15 (TC for 1 to 10 hours).
  • the protecting group for the amino group is an aralkyloxycarbonyl group
  • it is removed by reduction in an inert solvent in the presence of a catalytic reduction catalyst.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is one used in a usual reduction reaction, but is preferably dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethyl ether.
  • Ethers such as ter; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorbkind.
  • Examples of the catalytic reduction catalyst to be used include palladium carbon, palladium black and the like.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials and the like, and are not particularly limited. Usually, the reaction is carried out by reacting hydrogen at normal pressure to 10 atm near room temperature for 1 hour to 8 hours.
  • the protecting group of the amino group is an arylmethyl group
  • it is usually removed by contacting with a reducing agent in a solvent, preferably by performing catalytic reduction at room temperature under a catalyst.
  • a method or a method of removing using an oxidizing agent is preferred.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane Ethers, such as toluene; benzene, xylene; aliphatic hydrocarbons, such as hexane and cyclohexane; esters, such as ethyl acetate and propyl acetate; formic acid and acetic acid Preferred are mixed solvents of fatty acids or their organic solvents and water or mixed solvents of fatty acids and alcohols.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is generally used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium black, palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, or rhodium.
  • Aluminum oxide, rhodium triphenylphosphine monochloride, and palladium-palladium sulfate are used.
  • the pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials and the type of catalyst, etc.
  • the solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • ketones such as acetone
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride
  • nitriles such as acetonitrile Ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphorotriamide and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • the oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is a compound usually used for oxidation.
  • potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2, 3-dichloro-1,5-dicyano p -benzoquinone (DDQ) is used.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the catalyst, etc., but are usually 0 to 150, and the reaction is usually carried out for 10 minutes to 24 hours.
  • the protecting group for the amino group is a diarylmethyl group, it can be attained by treating in the same manner as in the above-mentioned reaction for removing the arylmethyl group.
  • the protecting group for the amino group is an alkenyloxycarbonyl group
  • the protecting group for the amino group is usually substituted methylene which forms the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group, alkoxycarbonyl group or Schiff base. This can be achieved by treating with a base in the same manner as the conditions for the removal reaction when the compound is a group.
  • the third step is a step of producing the compound (I) of the present invention by reacting the compound (VI) or a reactive derivative of the carboxylic acid thereof with the compound (V) in the same manner as in the first step.
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by appropriately neutralizing the reaction mixture, removing insolubles by filtration if present, adding an organic solvent immiscible with water, washing with water, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • I R (KBr): 3334, 2968, IB48, 1531. 1455, 191, 1366, 12R9, 1228, 1205, 1136, 1115, 778, 761, 701 cnT '
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with a 5% aqueous citric acid solution, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol) and further crystallized with ether and hexane to give the title compound (104 mg) as a colorless crystalline solid. Yield 74%).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with a 5% aqueous solution of citric acid, a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and then the organic layer was washed with anhydrous sodium sulfate. Dry .
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol / methanol) and freeze-dried to give 52 mg of the title compound as a colorless crystalline solid (yield 43 %).
  • the reaction mixture was reduced under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed with a 5% aqueous solution of citric acid, a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution in that order, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. .
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride Zmethanol) and freeze-dried to give 85 mg of the title compound as a colorless crystalline solid (yield 63 %).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed successively with a 5% aqueous solution of citric acid, a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol), and further crystallized with ether and hexane to give 494 mg of the title compound as a colorless crystalline solid. (Yield 92) was obtained.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed successively with a 5% aqueous solution of citric acid, a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol) and crystallized from ether or hexane to give the title compound (428 mg) as a colorless crystalline solid. (80% yield).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed successively with a 5% aqueous solution of citric acid, a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol) and crystallized with ether or hexane to give the title compound 1 as a colorless crystalline solid. 33 mg (79% yield) were obtained.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, the residue was dissolved, and washed sequentially with a 5% aqueous citric acid solution, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. And dried.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol), and crystallized from ether Z hexane to give 84 mg of the title compound as a colorless crystalline solid (yield Rate 56%).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with a 5% aqueous solution of citric acid, a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol) and crystallized from ether to give the title compound as a colorless crystalline solid (178 mg, yield 52%). ).
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with a 5% aqueous solution of citric acid, a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride methanol) to obtain 473 mg of the title compound as a colorless crystalline solid.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with a 5% aqueous solution of citric acid, a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin-layer chromatography (methylene chloride / methanol), and hexane was used to give 47 mg of the title compound as a colorless crystalline solid (yield 45.5%). ).
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was used as it was in the next reaction.
  • a mixture of the compound of Example 1 in a digestible oil for example, soybean oil, cottonseed oil, or olive oil, is prepared and injected into gelatin with a positive displacement pump to obtain 100 mg of the active ingredient. Obtain the contained soft capsule, wash and dry.
  • a digestible oil for example, soybean oil, cottonseed oil, or olive oil
  • the HIV protease inhibitory activity of Bae Bed tides derivatives of the present invention were in the following manner sought IC 5 0 value as an index.
  • a fragment consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1 was further inserted into the BamHI site at the T7 promoter overnight region [(BglII to BamHI fragment) Barbara A. Moffatt et al., ⁇ Mol. Biol., 189, 113- 130, 1986].
  • Escherichia coli BL-21 containing the T7 polymerase gene [(DE-3) Barbara A. Moffatt et al., Described in Biol., 189, 113-130, 1986], pT7HIV.
  • the resulting transformants were cultured in an M9 CA-10% LB medium containing 200 wgZm1 of ambicilin until the absorbance at 600 nm reached 2, and the transfection was continued. And cultured.
  • the obtained cells were collected and stored as pellets at 18 CTC.
  • the polyprotein synthesized from the expression vector is degraded by autolysis in the cells to produce HIV protease.
  • DNase I 0.1 mg
  • 10 mM magnesium chloride were added to decompose DNA in the suspension.
  • the supernatant obtained by centrifuging the suspension was applied to a DEAE Sephadex x A25 column (5 cm inside diameter X 2 O cm) to fractionate.
  • the same column was used for buffer B (50 mM HEPES (pH 7.8), 1 mM dithiothreitol, 10 g / m1 abrotinin, 5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 10 ug / ml ventamide, [1 mM fluormethylsulfonic acid, 10% glycerin].
  • the flow-through fractions with recognized activity were collected, subjected to ammonium sulfate precipitation (60%), and the resulting precipitate was added to 2 ml of buffer C [50 mM Tris-HCl (pH 7.5), ImM dithiothreitol, 1 mM mM ethylenediaminetetraacetic acid, 200 mM sodium chloride], and applied to a T SK. S2000 SW gel filtration column (7.5 mm ID x 60 cm, manufactured by Tosoh Corporation). Fractionation was performed at a flow rate of 5 m1 min.
  • the obtained active fraction was concentrated twice by using an ultrafiltration membrane having a molecular weight cut-off of 10,000 daltons, and stored as an enzyme solution for 180 times.
  • the measurement of the HIV protease inhibitory activity was carried out based on the method of E. D. Matayosshi et al. (Science 247, 954 (1990)).
  • a reaction solution was prepared.
  • the partially purified recombinant HIV protease was added thereto, the reaction was started at room temperature, and the reaction product was measured with a fluorescence spectrophotometer. It calculates a reaction product per unit time in the presence of the test compound at each concentration was determined in 50% inhibition concentration of (IC 5.).
  • the compounds of the present invention exhibited excellent HIV protease inhibitory activity.
  • Mo1t4 cells (Mo1t4ZHTLVIIIB) twice with RPMI1640 medium (containing 10% non-immobilized fetal bovine serum), The cells were inoculated into the same medium at a concentration of 1 ⁇ 10 5 eells / ml and cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide gas. After 72 hours, the culture supernatant was obtained by centrifugation and used as a virus stock. CEM cells were adjusted to 2 ⁇ 10 5 ce 11 sZm1 with RPMI 1640 medium (containing 10% non-immobilized fetal calf serum), and a virus stock diluted to an appropriate concentration was added.
  • the compounds of the present invention significantly suppressed virus release from HIV infected CEM cells.
  • the compounds of the present invention exhibit pharmacodynamic properties which are expected to exert the above inhibitory effects in vivo.
  • 1 Omg / kg of the compound of the present invention is intravenously administered to a rat
  • the blood level 1 hour after administration is almost the same as or higher than the ED 90 value in the cell test.
  • the concentration detected in the blood of the rat 30 minutes after administration is ED 3 in the cell test. Higher than the value. 0?
  • a dosing solution as follows. In the case of intravenous administration, 1 Omg of the test compound was dissolved in 0.3 ml of dimethylacetamide (DMA), and a solution was prepared by adding PEG400 (0.4 ml) and water (0.3 ml). I do. For intraduodenal and oral administration, 30 mg of the test compound is dissolved in 0.6 ml of DMA, and a solution is prepared by adding PEG400 (0.8 ml) and water (0.6 ml). After administration of these solutions to a rat, blood is collected over time, and the blood is centrifuged (300 rpm, 10 minutes) to obtain plasma.
  • DMA dimethylacetamide
  • PEG400 0.8 ml
  • water 0.6 ml
  • examples of the administration form include tablets, capsules, granules, Examples include oral administration with powders or syrups, and parenteral administration with injections or suppositories. These preparations are excipients (e.g., lactose, sucrose, glucose, mannite, sorbitol).
  • Sugar derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxybutyral cellulose, hydroxybromomethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose Lulose calcium, internally cross-linked carboxymethyl cell
  • Cellulose derivatives such as sodium sodium; gum arabic; dextran; organic excipients such as burlan: and silica derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate; Such as phosphate; of calcium carbonate Inorganic excipients such as carbonates and sulfates such as calcium sulfate.
  • Lubricants eg, stearic acid gold salts such as stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as gum and gay; boric acid; adibic acid; Sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acid such as silicic anhydride and silicic acid hydrate And the above-mentioned starch derivatives.), Binders (for example, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients), disintegrants (for example, For example, the same compound as the excipient, and croscarmellose sodium, Examples include chemically modified starch and celluloses such as sodium oxymethyl starch, cross
  • Alcohols such as benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • Flavoring agents for example, commonly used sweetening agents, sour agents, flavoring agents, etc.
  • diluents can be used in a well-known method.
  • the amount used depends on the symptoms, age, administration method, etc.
  • the lower limit is 20 Omg (preferably 30 Omg) and the upper limit is 12
  • 0 O mg preferably 100 mg
  • 2 O mg preferably 3 O mg
  • 12 O mg preferably as an upper limit. Is preferably administered once or several times a day depending on the symptoms.

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Description

明 細 書 発明の名称 A H P B A構造含有ジぺプチド化合物 技術分野 本発明は、 優れたヒト後天性免疫不全症症候群発症ウィルス （H I V ) 由来の プロテアーゼ （以下、 H I Vプロテアーゼと称する。 ） 阻害活性を有し、 A H P B A ( 3 —アミノー 2 —ヒ ドロキシー 4ーフヱニルブタン酸） 構造を含有する新 規なジぺプチド化合物に関する。 背景技術
A I D Sは、 レンチウィルスの一つである H I Vと称されるレトロウィルスに より引き起こされる病気である。 W H Oによれば、 現在、 世界中で約 1 0 0 0万 人がこの病気にかかっており、 今後、 さらにその患者数は増加の一途をたどると されている。 また、 この病気は致死的であり、 治癒に至る有効な治療法は現在の ところ、 まだない。
レ卜ロウィルス複製の一般的な特徴は、 ウィルスの産生するプロテア一ゼがゥ ィルスの前駆体たん白をプロセシングするととによって、 ウィルスの構成及び機 能に必要な成熟たん白を生成することにある。 従って、 このプロセシングを阻害 すれば、 感染性のウィルス産生を防止することができると考えられる。 例えば、 Proc. Natl . Acad. Sci. 85, 4686 (1988) に記載された Kohl, N. E.らの論文は 、 H I Vがコードするプロテア一ゼが遺伝的に不活性になると成熟した感染性ゥ ィルス粒子は産生されないことを明らかにしている。 すなわち、 H I Vプロテア —ゼを阻害すれば、 H I V感染の予防もしくは治療および A .I D Sの治療に有効 となると考えられる。
このような考えに基づき、 H I Vプロテアーゼ阻害物質が探索され、 すでに多 くの該阻害物質が合成または自然界から見出されており、 in vitroで抗 H I V活 性を示すものも報告されている （Lang M. , Rosel, J. Arch. Pharm. , 326, 921 (1993)； Martin, J. A. , Antiviral Ros. , 17, 265 (1992)； Meek, T. D.， J. of Enzyme Inhibition, 6., 65(1992)； 特開平 5 - 222020号； J. Med. Chem. ,36,2 92 (1993) ) 。
しかし、 一般に、 従来見出されている物質は生体内に H I Vプロテアーゼ阻害 剤を経口または非経口投与しても、 体内の感染細胞における H I Vの複製を抑制 するのに十分な血中濃度を長く維持することはできず、 臨床上実用的ではなかつ た。 発明の開示 本発明は、 H I Vプロテアーゼにより切断されないジぺプチド等価体を含み、 H I Vプロテアーゼに対して特異的で、 かつ、 優れた阻害活性を有し、 細胞実験 において低濃度でも有効であり、 さらに、 細胞実験における有効溏度に基づいて 算出され、 生体内で H I V阻害活性が十分期待できる血中濃度を経口または非経 口投与により達成することができる低分子の H I Vプロテアーゼ阻害剤を提供す るを目的とする。 本発明の新規な A H P B A構造含有ジぺプチド化合物は、
一般
Figure imgf000004_0001
H
[式中、 R 1 は下記 α群から選択される置換基を有していてもよいァリール基又 はへテロァリール基を示し、 R2 は炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 3乃 至 8個のシクロアルキル基、 炭素 1乃至 6個のヒ ドロキシアルキル基、 下記 3群 から選択される置換基を有していてもよいァリ一ル基又は下記 / 群から選択され る置換基を有していてもよいァラルキル基で示す] で表される化合物である。
[ α群]
炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ホ ルミル基、 二卜口基、 アミノ基。
[ ) 群]
炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 ハロゲン 原子。 また、 本発明の新規な H I V感染予防若しくは感染治療剤は、 上記化合物を含 有し、 さらに、 本発明の新規な抗 A I D S薬は、 上記化合物を含有する。 本発明の化合物は、 優れた、 かつ、 特異的に H I Vプロテア一ゼ阻害活性を示 し、 また、 優れた H I V感染細胞からのウィルス放出の抑制作用を示す。 さらに 本発明の化合物は、 優れた経口吸収性を示し、 生物体内において、 高い血中濃度 を示す。 それゆえ、 本発明の化合物は、 H I V感染予防若しくは感染治療剤とし て有用である。 発明を実施するための最良の形態 上記一般式 （ I ) において ：
R 1 の 「下記 α群から選択される置換基を有していてもよいァリール基」 の 「 ァリール基」 としては、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル基があげられ、 好適には、 フヱニル基である。
R 1 の 「下記 α群から選択される置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基 」 の 「ヘテロァリール基」 としては、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 イミダゾリ 午
ル、 キノ リル、 イソキノ リル、 インドリル、 ベンゾフリル、 ナフチリジル、 キノ キサリニル、 インザゾリル、 ピロリル、 ビラジニル基があげられ、 好適には、 ビ リジル、 キノ リル、 イソキノ リル、 インドリル、 ベンゾフリル、 ナフチリジル及 びキノキサリニル基である。
α群の炭素数 1乃至 4個のアルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 t一ブチル基があげられ、 好 適には、 メチル及びェチル基である。
α群の炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基としては、 メ 卜キシ、 エトキシ、 プロ ピルォキシ、 イソプロビルォキシ、 ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 s—ブチ ルォキシ、 t—ブチルォキシ基があげられ、 好適には、 メ 卜キシ基である。
α群の炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基としては、 メチルチオ、 ェチルチオ 、 ブロビルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 s—ブチル チォ、 t一プチルチオ基があげられ、 好適には、 メチルチオ基である。
α群のハロゲン原子としては、 弗素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子があげられ、 好適には、 弗素及び塩素である。
R 1 の 「下記 α群から選択される置換基を有していてもよいァリール基」 の 「 下記 α群から選択される置換基」 のうち、 好適なものは、 メチル、 ェチル、 プロ ビル及び水酸基である。
R 1 の 「下記 α群から選択される置換基を有していてもよいァリール基」 全体 として、 好適なものは、 2—メチルフエニル、 3—ヒ ドロキシフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—メチルフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—ェチルフエニル、 3—ヒ ドロキシ一 2—プロビルフエニル、 3—メ 卜キシ— 2—メチルフエニル、 3—フ ルオロー 2—メチルフエニル基であり、 さらに好適には、 3—ヒ ドロキシー 2— メチルフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—ェチルフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2— ブロビルフエニル基である。
R -' の 「下記 α群から選択される置換基を有していてもよいへテロアリール基 j 全体として、 好適なものは、 2—メチルピリジン一 3—ィル、 キノ リン一 2— ィル、 イソキノ リン一 3—ィル、 インドールー 2—ィル、 1一メチルインドール — 2—ィル、 ベンゾフラン一 2—ィル、 2—メチルー 1， 8—ナフチリジン一 3 一ィル、 2—メチルー 1， 6—ナフチリジン一 3—ィル、 キノキサリン一 2—ィ ル、 キノ リ ン一 4—ィル基であり、 さらに好適には、 キノ リン一 4—ィル基であ る。
R 2 の 「炭素数 1乃至 6個のアルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 η—ブ 口ビル、 イソプロピル、 η—ブチル、 イソブチル、 s -ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル （ t e r t—ペンチル） 、 2—メチルブチル、 ネオ ペンチル、 1—ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 4—メチルペン チル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3 , 3 ージメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1—ジメチルブチル、 1 , 2 ージメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2—ェ チルブチル基があげられ、 好適には n—ブチル、 t e r t -ブチル及び t e r t 一ペンチル基である。
R 2 の 「炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基」 とは、 シクロブ口ピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへブチル、 シクロォクチル 基があげられ、 好適には、 シクロプロピル及びシクロブチル基である。
R 2 の 「炭素数 1乃至 6個のヒ ドロキシアルキル基」 とは、 前述の 「炭素数 1 乃至 6個のアルキル基」 が水酸基で置換されたものをいい、 好適には、 ヒ ドロキ シメチル、 1 ーヒ ドロキシェチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 3—ヒ ドロキシブ口 ビル基である。
R 2 の 「下記 |3群から選択される置換基を有していてもよいァリール基」 の 「 ァリール基」 としては、 フヱニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル基があげられ、 好適には、 フエニル基である。
R 2 の 「下記 3群から選択される置換基を有していてもよいァラルキル基」 の 「ァラルキル基」 としては、 ベンジル、 フヱネチル基があげられ、 好適にはベン ジル基である。
3群の 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 ブロビ ル、 イソプロビル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 t一ブチル基があげられ 、 好適には、 メチル、 ェチル及びプロピル基である。
β群の 「炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基」 としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 s— プチルォキシ、 t一ブチルォキシ基があげられ、 好適には、 メ 卜キシ基である。
0群の 「ハロゲン原子」 としては、 弗素、 塩素、 臭素及びヨウ素があげられ、 好適には弗素、 塩素である。
R 2 の 「下記 群から選択される置換基を有していてもよいァリール基」 全体 としては、 好適には、 無置換フヱニル基である。
R 2 の 「下記 J3群から選択される置換基を有していてもよいァラルキル基」 全 体として好適なものは、 ベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 4一フルォロベンジ ル、 3—メチルベンジル基であり、 さらに好適にはべンジル基である。
R 1 全体として、 好適なものは、 2—メチルフエニル、 3—ヒ ドロキシフエ二 ル、 3—ヒ ドロキシー 2—メチルフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—ェチルフエ二 ル、 3—ヒ ドロキシー 2—ブロビルフエニル、 3—メ 卜キシー 2—メチルフエ二 ル、 3—フルオロー 2—メチルフエニル及びキノ リン一 4—ィル基であり、 さら に好適には、 3—ヒドロキシー 2—メチルフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—ェチ ルフエニル及び 3—ヒ ドロキシー 2—ブロビルフエニル基である。
R 2 全体として、 好適なものは、 η—ブチル、 t e r t—ブチル、 t e r t— ペンチル、 シクロブ口ビル、 シクロブチル又はべンジル基である。
本発明の化合物のうち、 好適なものとしては、
2 ) R 2 が t e r t—ブチル基である化合物、
3 ) R 1 が、 メチル、 ェチル又はプロビル基で置換されたヒ ドロキシフエニル基 である化合物、
4 ) R 1 力 2—メチルフエニル、 3—ヒドロキシフエニル、 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル、 3—ヒドロキシー 2—ェチルフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—ブロビルフエニル、 3—メ 卜キシー 2—メチルフエニル、 3—フルオロー 2 一メチルフエニル又はキノ リン一 4ーィル基である化合物、
5 ) R 1 が、 3—ヒドロキシ一 2—メチルフエニル、 3—ヒドロキシー 2—ェチ ルフエ二ル乂は 3—ヒ ドロキシー 2—プロピルフエニル基である化合物、
6 ) R2 力 sn—ブチル、 t e r t—ブチル、 t e r t—ペンチル、 シクロプロピ ル、 シクロブチル又はべンジル基である化合物である。
本発明の化合物 （ I ) は、 分子内に不斉炭素を有し、 各々が R配置、 S配置で ある立体異性体が存在するが、 その各々、 或いはそれらの混合物のいずれも本発 明に含まれる。
本発明の化合物 （ I ) は、 大気中に放置しておくことにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような塩も本発明に包含され る。
本発明の代表化合物を下記表 1に示すが、 本発明の化合物はこれらに限定され るものではない。
表 1
Figure imgf000010_0001
例示番号 R R
1 フエニル tert- ブチル
2 2—メチルフエニル tert- ブチル
3 2—ヒ ドロキシフエニル tert- ブチル
4 2—メ トキシフエ二ル tert - ブチル
5 2—フルオロフェニル tert- ブチル
6 2— ト リフルォロメチルフエニル tert- ブチル
7 3—メチルフエニル tert- ブチル
8 3—ヒ ドロキシフエニル tert- ブチル
9 3 -メ トキシフエ二ル tert- ブチル
1 0 3一フルオロフェニル tert- ブチル
1 1 4—メチルフエニル tert- ブチル
1 2 4—ヒ ドロキシフエニル tert- ブチル
1 3 4—メ トキシフエ二ル tert- ブチル
1 4 4ーフルオロフェニル tert- ブチル
1 5 3—ヒ ドロキシー 2—メチルフエニル tert- ブチル
1 6 3—メ 卜キシー 2—メチルフエニル tert- ブチル
1 7 2 -ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエ二ル tert- ブチル
1 8 3—フルオロー 2—メチルフエニル tert- ブチル 2 , 3 -ジフルオロフェニル tert- ブチル 3—ヒ ドロキシー 4ーメ 卜キシフエニル tert- ブチル 2—ブロモ一 3—ヒ ドロキシフエニル tert - ブチル 3一ホルミルフエニル tert- ブチル 2—ェチル一 3—ヒ ドロキシフエニル tert - ブチル 3 , 5—ジフルオロフェニル tert - ブチル 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル tert - ブチル 2—メチルー 3—二トロフヱニル tert - ブチル
3一チェニル tert - ブチル 3—フリル tert - ブチル 2—ヒ ドロキシビリ ジン一 3—ィル tert - ブチル 3—ヒ ドロキシビリ ジン一 2—ィル tert - ブチル 2 , 5—ヒ ドロキシピリジン一 4ーィル tert - ブチル 2—メチルピリ ジン一 3—ィル tert - ブチル 3—ヒ ドロキシー 4一メチルフエニル tert - ブチル 3 , 5—ヒ ドロキシー 2—メチルフエニル tert - ブチル 2—イソブロビル一 3—ヒ ドロキシフエニル tert - ブチル
2 -チェニル tert - ブチル 2—フリル tert - ブチル 4一メチルイミダゾールー 5—ィル tert - ブチル ビリ ジン一 2—ィル tert - ブチル ピリ ジン一 3—ィル tert - ブチル ビリ ジン一 4ーィル tert - ブチル 4—ブロモピリジン一 3—ィル tert - ブチル 5—クロロビリ ジン一 3—ィル tert - ブチル 6—メチルビリジン一 3—ィル tert - ブチル 2 , 6—ジクロ口ピリ ジン一 3—ィル tert - ブチル 5 , 6—ジクロ口ピリジン一 3—ィル tert一 ブチル 1θ
2—クロロー 6—メチルビリ ジン一 3—ィル tert.- ブチル 2—ヒ ドロキシ— 6—メチルピリ ジン一 3—ィル tert- ブチル 5 -クロロー 6—ヒ ドロキシピリ ジン一 3—ィル tert- ブチル 1—ナフチル tert- ブチル 2—ナフチル tert- ブチル 2—ヒ ドロキシ— 1 —ナフチル tert- ブチル 1—ヒ ドロキシー 2—ナフチル tert- ブチル 3—ヒ ドロキシ— 2—ナフチル tert- ブチル 4一フルオロー 1一ナフチル tert- ブチル 3， 5—ジヒ ドロキシー 2—ナフチル tert- ブチル 3 , 7—ジヒ ドロキシー 2—ナフチル tert- ブチル キノキサリ ン一 2—ィル tert- ブチル 3—ヒ ドロキシキノキサリ ン一 2—ィル tert- ブチル キノ リ ン- 2—ィル tert- ブチル キノ リ ン一 3—ィル tert- ブチル キノ リ ン— 4—ィル tert- ブチル キノ リ ン一 8—ィル tert- ブチル 4ーヒ ドロキシキノ リ ン一 2—ィル tert- ブチル 4ーメ 卜キシキノ リ ン一 2—ィル tert- ブチル 4 , 8—ジヒ ドロキシキノ リ ン一 2—ィル tert- ブチル イソキノ リ ン一 1 -ィル tert- ブチル イソキノ リ ン一 3 -ィル tert- ブチル イソキノ リ ン一 8—ィル tert- ブチル イ ン ドールー 2—ィル tert- ブチル イ ン ド一ルー 3—ィル tert- ブチル イン ド一ルー 4ーィル tert- ブチル イ ン ドールー 5—ィル tert- ブチル 1—メチルイン ドールー 2—ィル tert- ブチル ft
5—フルォロイ ン ドールー 2—ィル ブチル 5—クロ口イ ン ドールー 2—ィル tert - ブチル 5—ヒ ドロキシイン ドールー 2—ィル ter - ブチル 5—メ 卜キシイ ン ド一ルー 2—ィル tert- ブチル 4—メ トキシイン ド一ルー 2—ィル tert- ブチル 6—メ トキシイン ドールー 2—ィル tert - ブチル ベンゾフラン一 2—ィル tert- ブチル 7—メ 卜キシベンゾフラン一 2—ィル tert- ブチル 1 , 8—ナフチリ ジン一 2—ィル tert- ブチル 1 , 6—ナフチリ ジン一 2—ィル tert - ブチル 2—メチルー 1， 8—ナフチリ ジン一 3—ィル tert - ブチル 2— ト リフルォロメチル— 1， 8—ナフチリ ジン一 tert- ブチル 3—ィル
2—メチルー 1， 6—ナフチリジン一 3—ィル tert- ブチル 2— ト リフルォロメチルー 1， 6—ナフチリジン一 tert- ブチル 3 -ィル
1 一メチルインダゾールー 3—ィル tert- ブチル 3—ヒ ドロキシビラチン一 2—ィル tert- ブチル ビロール一 2—ィル tert- ブチル 1 —メチルビロール一 2—ィル tert- ブチル 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル ベンジル 3—ヒ ドロキシー 2—メチルフエニル ブチル 2—クロロー 5—メチルチオフエニル tert- ブチル 2—メチルー 3—べンジルォキシカルボニルアミノ tert- ブチル フエニル
3—アミノー 2—メチルフエニル tert- ブチル 1 ーョー ドフエニル tert- ブチル 3—ヒ ドロキシー 2—ブロビルフエニル tert- ブチル 2 —メチルーナフタレン一 1 ーィル ter t- フチル 2—クロ口フエニル ter t- ブチル ァク リ ジン一 3—ィル tert- ブチル 2 —ェチルフエニル tert- ブチル 2 —ブロモフエニル tert- ブチル 2 , 3 -ジメチルフエニル tert- ブチル アンスラセン一 9 —ィル tert- ブチル 3 —プロピオニルォキシ一 2 —メチルフ - ニル tert- ブチル 3 —ヒ ドロキシ一 2 —メチルフエニル tert- ペンチル 5 —ヒ ドロキシピリ ジン一 2—ィル tert- ブチル 3 — ヒ ドロキシ一 2 —メチルフエニル 1 , 1 一ジメチルー
2—ヒ ドロキシェチル 3 —ヒ ドロキシ一 2 —メチルフエニル フエニル 3—ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル 4 一フルォ口べンジル
2 —メチルフエニル メチル 3—ヒ ドロキシフエニル メチル 4—ヒ ドロキシフエニル メチル 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル メチル 3—メ 卜キシ一 2 —メチルフエニル メチル 3 —フルオロー 2 —メチルフエニル メチル 2 —ェチルー 3 —ヒ ドロキシフエニル メチル 3—ヒ ドロキシー 2—ブロピルフエニル メチル 2 —クロ口フエニル メチル
2—メチルフエニル ェチル 3 —ヒ ドロキシフエニル ェチル 4—ヒ ドロキシフエニル ェチル 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル ェチル 3—メ 卜キシー 2 —メチルフエニル ェチル 12
:5 —フルオロー 2 —メチルフエニル ェチル 2—ェチルー 3 —ヒ ドロキシフエニル ェチル 3 — ヒ ドロキシー 2 —プロピルフエニル ェチル 2 —クロ口フエニル ェチル
2 —メチルフエニル プロピル 3 —ヒ ドロキシフエニル プロピル 4—ヒ ドロキシフエニル プロピル 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル プ口ピル 3 —メ 卜キシ一 2 —メチルフエニル プロピル 3 —フルオロー 2 —メチルフエニル イソプロピル 2—ェチルー 3 —ヒ ドロキシフエニル ィソプロピル 3 —ヒ ドロキシー 2 —プロピルフエニル イソプロビル 2 —クロ口フエニル ィソブロビル
2—メチルフエニル ペンチル 3 —ヒ ドロキシフエニル ペンチル 4 —ヒ ドロキシフエ二ル ペンチル 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル ペンチル 3—メ トキシ一 2—メチルフエニル ペンチル 3 —フルオロー 2 —メチルフエニル ペンチル 2—ェチルー 3 —ヒ ドロキシフエニル へキシル 3 —ヒ ドロキシ一 2 —メチルフエニル へキシル 3 —ヒ ドロキシー 2 —プロピルフエニル へキシル 2 —クロ口フエニル へキシル
2 —メチルフェニル シクロプロビル 3 —ヒ ドロキシフエニル シクロプロピル 4ーヒ ドロキシフエニル シクロプロビル 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル シクロブ口ピル 3—メ トキシー 2 —メチルフエニル シクロプロピル 3 —フルオロー 2 —メチルフヱニル シクロプロピル 2—ェチルー 3 —ヒ ドロキシフエニル シクロブロピル 3 —ヒ ドロキシー 2 —プロピルフエニル シクロプロピル 2 —クロ口フエニル シクロプロピル
. 2 -メチルフエニル シクロブチル 3 —ヒ ドロキシフエニル シクロブチル 4—ヒ ドロキシフエニル シクロブチル 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル シクロブチル 3 —メ 卜キシー 2 —メチルフエニル シクロブチル 3 —フルオロー 2 —メチルフエニル シクロブチル 2—ェチルー 3 —ヒ ドロキシフエニル シクロブチル 3 —ヒ ドロキシー 2 —プロピルフエニル シクロブチル 2 —クロ口フエニル シクロブチル
2 —メチルフエニル シクロペンチル 3 —ヒ ドロキシフエニル シクロペンチル 4 —ヒ ドロキシフエニル シクロペンチル 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル シクロペンチル 3 —メ トキシー 2 —メチルフエニル シクロペンチル 3 —フルオロー 2 —メチルフエニル シクロペンチル 2—ェチルー 3 —ヒ ドロキシフエニル シクロへキシル 3 —ヒ ドロキシー 2 —プロビルフエニル シクロへキシル 2 —クロ口フエニル シクロへキシル
2 -メチルフエニル シクロへプチル 3 —ヒ ドロキシフエニル シクロへブチル 4 —ヒ ドロキシフエニル シクロへブチル 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチルフエニル シクロへブチル 3—メ 卜キシー 2 —メチルフエニル シクロへブチル 3 —フルオロー 2 —メチルフエニル シクロへプチル IS
1 83 2—ェチルー 3—ヒ ドロキシフエニル シク口才クチル
1 84 3—ヒ ドロキシー 2—プロピルフエニル シクロォクチル
1 85 2—クロ口フエニル シク口才クチル
1 86 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル シク口才クチル
1 87 2 , 6—ジメチルフエニル tert- ブチル
1 88 2—メチルフエニル フエニル
1 89 3—ヒ ドロキシフエニル フエニル
1 90 4—ヒ ドロキシフエニル フエニル 1 9 1 3—メ トキシー 2—メチルフエニル フエニル 1 92 3—フルオロー 2—メチルフエニル フエニル
1 93 2—ェチルー 3—ヒ ドロキシフエニル フエニル 1 94 3—ヒ ドロキシー 2—プロピルフエニル フエニル 1 95 2—クロ口フエニル フェニル 上記表中、 好適な化合物は、
3—（ 2—メチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノ ィルー 4一クロロー L—プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド （例示化合物番号 2
3 - ( 3—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブ タノ ィルー 4一クロロー Lーブロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド （例示化合物番 号 8 ) 、
3—（ 4—ヒ ドロキシべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4ーフェニルブ タノィル— 4—クロ口— L一プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド （例示化合物番 号 1 2 ) 、
3 - ( 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4 一フエニルブタノィルー 4一クロロー L—ブロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド （ 例示化合物番号 1 5) 、
3 - ( 3—メ トキシ一 2—メチルベンゾィル） アミノー 2 -ヒ ドロキシー 4一 フエニルブタノィルー 4一クロロー し -プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド （例 示化合物番号 1 6) 、
3 - ( 3—フルォ口一 2—メチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4 - フエニルブタノィルー 4一クロローし一プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド （例 示化合物番号 1 8) 、
3 - ( 2—ェチルー 3—ヒ ドロキシベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4 一フエニルブタノィルー 4—クロロー L一プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド （ 例示化合物番号 23) 、
3 - ( 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルベンゾィル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシ一4 一フエニルブタノィルー 4一クロロー Lーブロ リ ン ベンジルアミ ド （例示化合 物番号 93) 、
3 - ( 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4 一フエニルブタノィルー 4—クロ口— L一プロ リ ン ブチルアミ ド （例示化合物 番号 94 ) 、
3 - ( 3—ヒ ドロキシー 2—プロビルべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フェニルブタノィルー 4—クロ口一 L一プロ リ ン t e r t—ブチルァミ ド (例示化合物番号 99) 、
3 - ( 3—ヒ ドロキシー 2—クロ口べンゾィル） アミノ ー 2—ヒ ドロキシ一4 ーフヱニルブタノィルー 4一クロロー L—プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド （ 例示化合物番号 1 0 1 ) 及び
3—（ 3—ヒ ドロキシー 2—メチルべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4 一フエニルブタノィルー 4一クロ口 - L-プロ リ ン 4一フルォロベンジルアミ ド （例示化合物 1 1 2 ) である。 n
次に、 本発明の化合物の製造方法について説明する ,
Figure imgf000019_0001
上記式中、 R 1 及び R 2 は前述と同意義を示し、 R 3 及び R 4 は同一であって 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくは水酸基で置換されていてもよいァリ一ル メチル基、 又は、 一方が水素原子、 他方がァリールメチル基以外のァミノ基の保 護基を示す。
R 3 及び R 4 の 「低級アルキル、 低級アルコキシ若しくは水酸基で置換されて いてもよいァリールメチル基」 のち、 好適なものはベンジル、 4—メチルベンジ ル、 4ーメ トキシベンジル、 4一ェチルベンジル、 4一エトキシベンジル及び 4 ーヒ ドロキシベンジル基である。
R 3 又は R 4 の 「ァリールメチル基以外のァミノ基の保護基」 としては、 通常 使用するものであれば限定はないが、 好適には、 前記 「脂肪族ァシル基」 ；ベン ゾィル、 α—ナフ 卜ィル、 —ナフトイルのようなァリールカルボニル基、 2— ブロモベンゾィル、 4一クロ口べンゾィルのようなハロゲン化ァリ一ルカルボ二 ル基、 2 , 4 , 6 - 卜リメチルベンゾィル、 4一トルオイルのような低級アルキ ル化ァリールカルボニル基、 4—ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリール カルボニル基、 4一二トロべンゾィル、 2—二卜口ベンゾィルのような二トロイ匕 ァリールカルボニル基、 2— （メ 卜キシカルボニル） ベンゾィルのような低級ァ ルコキシカルボ二ル化ァリ一ルカルボニル基、 4—フエニルベンゾィルのような ァリール化ァリールカルボニル基等の芳香族ァシル基； メ トキシカルボニル、 ェ 卜キシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニルのような 低級アルコキシカルボニル基、 2， 2 , 2— トリクロ口エトキシカルボニル、 2 一 ト リメチルシリルェ卜キシカルボニルのようなハロゲン又は卜 リ低級アルキル シリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基 ； ビュルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニルのようなアルケニルォキシ カルボニル基；ベンジルォキシカルボニル、 4ーメ 卜キシベンジルォキシカルボ ニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2—二卜口べンジルォキ シカルボニル、 4一二卜口べンジルォキシカルボニルのような 1乃至 2個の低級 アルコキシ又は二卜口基でァリール環が置換されていてもよいァラルキルォキシ カルボニル基； 卜リメチルシリル、 卜リエチルシリル、 イソプロピルジメチルシ リル、 t—ブチルジメチルシリル、 メチルジイソプロビルシリル、 メチルジー t ーブチルシリル、 トリィソプロビルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエニルブチルシリル、 ジフエ二ルイソプロビルシ リル、 フヱニルジィソプロビルシリルのような 1乃至 2個のァリール基で置換さ れた卜 リ低級アルキルシリル基等のシリル基である。
出発物質として使用される化合物（Ι Π) は、 公知であるか又は公知の方法に従 つて合成できる。 化合物（I I I ) の 4一クロロブ口リンは、 4ーヒドロキシプロリ ンを原料にして塩酸による方法、 三塩化リンを用いる方法、 塩化チォニル又はォ キシ塩化リン等の酸ハライ ドを用いる方法、 好適には、 A. K. Bose らの方法 [ T etrahedron Letters, 40. 3937 ( 1973)に従い、 N—クロロコハク酸イミ ドと トリ アルキルホスフエ一卜を用いる方法、 丄 G. Calzada S (Org. Syn. , 6_ , 634)に従 つて、 四塩化炭素と トリフヱニルホスフィンを作用させる方法等が用いられる。 出発物質として使用される化合物 （π ) は、 公知であるか、 又は公知の方法に 従って容易に合成される。 例えば、 H . Horanz 等の方法 [ Synthesis , 703 ( 1989 ) ] 及び M. T. Reets 等の方法 [ Tetraheron Lett . , 29 , 3295 ( 1988 ) ] に従って 合成される。
出発物質として使用される化合物（Π Ι) は、 公知であるか、 又は公知の方法に より容易に合成することができる。 例えば、 Ν— ( t e r t—ブトキシカルボ二 ル） 一 3—ヒ ドロキシプロリ ンの水酸基をクロル化し、 続いて、 カルボン酸をァ ミ ド化した後、 保護基である t e r t—ブトキシカルボ二ル基を除去するか、 先 にカルボン酸をアミ ド化し、 続いて、 水酸基をクロル化した後、 保護基である t e r t一ブトキシカルボ二ル基を除去することにより製造することができる。 本発明の化合物の製造方法の一例である方法の上記工程図における各工程につ いて詳述する。
第 1工程は、 化合物 （I I) 又はそのカルボン酸の反応性誘導体と、 ァミノ化合 物（I II ) を反応させて、 化合物 （IV) を製造する工程である。
反応は、 通常のペプチド合成法に準じて行われ、 例えば、 アジド法、 活性エス テル化法、 混合酸無水物法又は縮合法により行われる。
アジド法は、 アミノ酸又はそのエステル体をヒ ドラジンと、 不活性溶剤中、 室 温付近で反応させることによって製造されるアミノ酸ヒ ドラジンを、 亜硝酸化合 物と反応させ、 アジド化合物に変換した後、 ァミン化合物と処理することにより 行われる。
使用される亜硝酸化合物としては、 例えば、 亜硝酸ナトリウムのよ όなアル力 リ金属亜硝酸塩又は亜硝酸ィソァミルのような亜硝酸アルキル化合物を挙げるこ とができる。
使用される不活性溶剤としては、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セトアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；
Ν二メチルピロリ ドンのようなピロリ ドン類を挙げることができる。
本工程の 2つの反応は、 通常、 1つの反応液中で行われ、 反応温度は、 前段が 一 5 0乃至 0 °Cであり、 後段が一 1 0乃至 1 0 °Cであり、 反応時間は、 前段が 5 分乃至 1時問であり、 後段が 1 0時間 至 5日間である。
活性エステル化法は、 溶剤中、 アミノ酸を活性エステル化剤と反応させ、 活性 エステルを製造した後、 ァミン化合物と反応させることによって行われる。
使用される溶剤としては、 不活性であれば特に限定はないが、 例えば、 メチレ ンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、 テ卜ラヒ ドロフランのようなエーテル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミ ド のようなアミ ド類を挙げることができる。
使用される活性エステル化剤としては、 例えば、 Ν—ヒ ドロキシサクシイミ ド 、 1 ーヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル、 Ν—ヒ ドロキシー 5—ノルボルネンー 2 ， 3一ジカルボキシィミ ドのような Ν—ヒ ドロキシ化合物を挙げることができ、 活性エステル化反応は、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) のような縮 合剤の存在下に好適に行われる。 又、 1， 1 ' 一ォキザリルジイミダゾール、 2 , 2 ' —ジピリジルジサルファイ ド、 Ν, N' ージサクシンィミジルカーボネ一 卜、 ジフエ二ルリン酸アジド （DP PA) 、 ジェチルシアノ リン酸 （DEPC) 、 N. N' —ビス （ 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロリ ド （ΒΟ Ρ— C I ) ， Ν, N' —カルボニルジイミダゾ一ル、 N， N' —ジサク シンィミジルォキザレー卜 （D SO) 、 Ν , N' —ジフタ一ルイミ ドォキザレ一 卜 （D P O) 、 Ν, N' —ビス （ノルボルネニルサクシンィミジル） ォキザレ一 卜 （Β ΝΟ) 、 1， 1 ' -ビス （ベンゾ卜リアゾリル） ォキザレート （Β ΒΤΟ ) 、 1， 1 ' 一ビス （6—クロ口べンゾ卜リアゾリル） ォキザレー卜 （BCTO ) 、 1 , 1 ' 一ビス （6—ト リフルォロメチルベンゾ卜リアゾリル） ォキザレー 卜 （ΒΤΒ Ο) 、 ブロムー トリス一ピロリジノ一ホスホニゥム一へキサフルォロ 一ホスフェート （Py B r O P) の縮合剤の存在下に縮合することもできる。 反応温度は、 活性エステル化反応では、 一 1 0乃至 25°Cであり、 活性エステ ル化合物とアミンとの反応では室温付近であり、 反応時間は両反応共に 30分乃 至 1 0時間である。
混合酸無水物法は、 アミノ酸の混合酸無水物を製造した後、 ァミンと反応させ ることにより行われる。 混合酸無水物を製造する反応は、 不活性溶剤 （例えば、 エーテル、 テ 卜ラヒ ド 口フランのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ 卜アミ ドの ようなアミ ド類） 中、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチルのような炭酸低 級アルキルハラィ ド、 ジェチルシアノ リ ン酸 （ D E P C ) のようなジ低級アルキ ルシアノ リン酸、 又はジフエ二ルリ ン酸アジド （ D P P A ) とアミノ酸を反応さ せることにより達成される。
反応は、 好適には、 卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリ ンのような有機ァ ミンの存在下に行われ、 反応温度は、 — 1 0乃至 2 5 °Cであり、 反応時間は、 3 0分間乃至 5時間である。
混合酸無水物とァミンとの反応は、 好適には不活性溶剤 （例えば、 エーテル、 テ卜ラヒ ドロフランのようなエーテル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ 卜アミ ドのようなアミ ド類） 中、 前記の有機ァミンの存在下に行われ、 反応温度 は 0 °C乃至室温であり、 反応時間は、 1時間乃至 2 4時間である。
縮合法は、 アミノ酸とアミンをジシクロへキシルカルポジイミ ド、 カルボニル ジィミダゾ一ルのような縮合剤の存在下、 直接反応させることによって行われ、 前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行われる。
第 2工程は、 化合物 （IV) のァミノ基の保護基を溶剤中で除去し、 化合物（V) を製造する工程である。
ァミノ基の保護基として、 シリル基を使用した場合には、 通常、 弗化テ卜ラブ チルアンモニゥム、 弗化カリゥムのような弗素ァニオンを生成する化合物で処理 することにより除去される。
反応溶剤は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 テ卜ラヒ ドロ フラン、 ジォキサンのようなエーテル類が好適である。
反応温度及び反応時間は特に限定はないが、 通常室温で 1 0乃至 1 8時間反応 させる。
ァミノ基の保護基として、 t一ブチルォキシカルボニル基のようなアルコキシ カルボ二ル基を使用した場合には、 不活性溶剤中、 酸で処理することにより除去 される。 ： U
反応溶剤は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミ ドのようなアミ ド類； ジェチルエーテル、 ジイソ ブロピルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ 卜キシェタン、 ジェ チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノー ル、 n —プロパノール、 イソプロパノール、 n —ブ夕ノール、 イソブタノール、 t—ブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類、 ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 ト リクロロェタンのよ όなハロゲン化炭化水素 が好適である。
使用される酸は、 酸であれば特に限定はないが、 好適には、 塩酸のような無機 酸、 ト リフルォロ酢酸のような有機酸、 三弗化ホウ素エーテル錯体のようなルイ ス酸である。
反応温度及び反応時間は特に限定はないが、 通常、 0乃至 3 0 で、 2 0分間 乃至 1時間処理することにより行われる。
ァミノ基の保護基が、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又はシッフ塩基を形成 する置換されたメチレン基である場合には、 水性溶剤の存在下に、 酸又は塩基で 処理することにより除去することができる。
使用される酸としては、 通常酸として使用されるものであれば特に限定はない 力 好適には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のような無機酸が用いられ、 使 用される塩基としては、 化合物の他の官能基に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、 好適には、 ナトリウムメ トキシドのような金属アルコキシド類、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 水酸化ナトリウム 、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアンモニア水、 濃アンモニ ァーメ夕ノールのようなアンモニア類が用いられる。
尚、 塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
使用される溶剤としては、 通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に 限定はなく、 水； メタノール、 エタノール、 η—プロパノールのようなアルコー ル類、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶剤又は水 と上記有機溶剤との混合溶剤が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質及び Wいる塩基等により異なり特に限定は ないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0乃至 1 5 (TCで、 1乃至 1 0時間実 施される。
ァミノ基の保護基が、 ァラルキルォキシカルボニル基である場合には、 不活性 溶剤中、 接触還元触媒の存在下に還元することにより除去される。
使用される溶剤としては、 通常の還元反応に使用されるものであれば特に限定 はないが、 好適には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジメ 卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n —ブロパノール、 イソプ ロパノール、 n—ブタノール、 イソブタノール、 tーブタノール、 イソアミルァ ルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノ —ル、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類である。
使用される接触還元触媒としては、 例えば、 パラジウム炭素、 パラジウム黒等 を挙げることができる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質等により異なり特に限定はないが、 通常、 常圧乃至 1 0気圧の水素と室温付近で 1時間乃至 8時間反応することにより行わ れる。
ァミノ基の保護基が、 ァリールメチル基の場合には、 通常、 溶剤中、 還元剤と 接触させることにより除去され、 好適には、 触媒下に、 常温にて接触還元を行な レ、、 除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
接触還元による除去において使用される溶剤としては、 本反応に関与しないも のであれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノール、 イソブロパノールのよ うなアルコール類； ジェチルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのよう なエーテル類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキ サン、 シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸ェチル、 酢酸プロビルの ようなエステル類； ギ酸、 酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶剤と水との 混合溶剤又は脂肪酸類とアルコール類の混合溶剤が好適である。 使 fflされる触媒としては、 通常、 接触還元反応に使闲されるものであれば、 特 に限定はないが、 好適には、 パラジウム黒、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 卜 リフヱニルホスフィ ン一塩 化ロジウム、 パラジウム—硫酸バリゥムが用いられる。
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質及び触媒の種類等により異なるが、 通常、
0乃至 1 0 0 °Cで、 5分乃至 2 4時間実施される。
酸化による除去において使用される溶剤としては、 本反応に関与しないもので あれば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶剤である。
このような有機溶剤として好適には、 ァセトンのようなケトン類； メチレンク 口リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類； ァセ卜二卜 リルのような二ト リル類 ； ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメ チルホスホロ ト リアミ ドのようなアミ ド類及びジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類を挙げることができる。
使用される酸化剤としては、 通常、 酸化に使用される化合物であれば特に限定 はないが、 好適には過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニゥムセリウム ナイ 卜レイ ト （C A N ) 、 2， 3 —ジクロ口一 5 , 6 -ジシァノ一 p —ベンゾキ ノ ン （ D D Q ) が用いられる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質及び触媒の種類等により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 で、 1 0分乃至 2 4時間実施される。
ァミノ基の保護基がジァリ一ルメチル基である場合には、 前記ァリールメチル 基の除去反応の条件と同様にして処理することにより達成される。
ァミノ基の保護基がアルケニルォキシカルボニル基である場合は、 通常、 アミ ノ基の保護基が前記の脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 アルコキシカルボニル 基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件 と同様にして、 塩基と処理することにより達成される。
尚、 ァリルォキシカルボニルの場合は、 特にパラジウム、 及びト リフエニルホ スフィ ン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、 副反応が少なく実施することができる。
第 3工程は、 化合物（VI )又はそのカルボン酸の反応性誘導体と、 化合物（V) を 、 第 1工程と同様に反応させて、 本発明の化合物（I) を製造する工程である。 上記各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取 される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 また、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と混和しない有機溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去する ことにより得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶 、 再沈殿又はクロマ卜グラフィ一等によって更に精製できる。
(実施例 1 ) (2 S、 3 S ) - 3 - ( 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルベンゾィル_ ) ァミノー 2 -ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 L—ブロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 5)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] — Lーブロリン t e r t—ブチルアミ ド 3. 445 g ( 9 . 02 mm o 1 ) . 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルアミノブ口ピル） カルポジ ィミ ド塩酸塩 （以下 E D Cと略す） 3. 05 g ( 1 5. 9 mm o 1 ) 、 3—ヒ ド 口キシー 2—メチル安息香酸 1. 5 1 0 g (9. 92 mm o 1 ) (参考文献、 Or ganic Preparations and Procedures Int. 1979 , 11， 27. ) 及び 1 ーヒ ドロキン ベンゾト リァゾール （以下 HO B tと略す） 1. 35 g (9. 96mmo l ) の テ卜ラヒ ドロフラン溶液 （25m l ) を室温で 6時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希 釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した 後に、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更 に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 4. 25 g (収率 9 1 % ) を得た。
1 H - N M R ： δ ppm (CDC13， 270MHz)： 7.33-7.14 (m,5H) , 7.03-6.93 (m, 1H) ， 6.84-6.17 (m,3H) , 5.96(s,3H) , 5.94(s,lH) , 4.73-4.30 (m, 4H) , 4.18-3.48 (m, 2H)， 2.77-2.21 (m, 4H) , 1.30(s，9H).
I R ( K B r ) ： 3325, 2969, 2931, 1648， 1586, 1526, 1455, 1367, 1282， 1225, 1208, 1176, 1112, 1093, 700 cm"1
融点 1 1 7 °C
元素分析： 27113^304(：1-1/21120(分子量525.05) として
理論値： 61.77 ;H， 6.72 ;N, 8-00; C1, 6.75·
実測値： 61.46;11,6.77;^7.85;(：1，6.64.
Ma s s : 515 ( ) +
(実施例 2 ) 」 2 S._3 S」 一 3—（ 3—メ 卜キシー 2—メチルベンリ ァミノ一 2 -ヒ ドロキシ一 4 -フエニルブタノィル一 [4 (S ) —クロ口 1 一 L 一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 6 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) —クロ口] — L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 99. 9 m g ( 0 . 262 mm o 1 ) 、 E D C 97. 0 m g (0. 506 mm o 1 ) 、 3—メ トキ シー 2—メチル安息香酸 42. 6 m g (0. 256 mm o 1 ) 及び H 0 B t 46 . 1 m g (0. 34 1 mmo l ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （2 m l ) を室温で 1 7時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え， 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （塩化メチレンノメタノール） にて精製し、 更に凍結 乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 1 0 し 3m g (収率 7 5%) を得た。
' H - NM R ： δ ppm (CDC13， 270MHz)： 7.33-7.07 (m, 6H) , 6.86 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 6.74 (d, 1H， J=8.1Hz)， 6.28(s,lH) , 6.05 (d, 1H, J=8.31Hz) , 4.74-4.31 (m,4H )， .09-3.92(m,lH),3.88-3.67(m,lH), 2.88-2.40 (m,4H) , 1.98 (s,3H) , 1.65(s, 1H) , 1.30(s,9H) -
I R (KB r ) ： 3327, 2965, 2923, 1649, 1583, 1455, 1383, 1366, 1313, 1262, 1226, 1101， 776, 752, 720 cnT 1
融点 82 - 84 °C
元素分析：
Figure imgf000029_0001
'1/21120(分子量525.05) として
理論値：(：，61.77;11，6.72; 8.00;(：1，6.75.
実測値： 61.46;11，6.77; 7.85;(：1，6.64.
M a s s ： 529 (M) +
(実施例 3 ) (2 S, 3 S) - 3 - ( 3—ヒ ドロキシペンゾィル） ァミノ一 2 ーヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) 一クロ口] 一 L-プロリン t e r t一ブチルアミ ド (例示化合物番号 8)
( 2 S , 3 S ) 一 3 ( S ) 一アミノー 2 (S) ーヒ ドロキシー 4一フエニルブ タノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 Lーブロリ ン t e r t—ブチルアミ ド 94 . 1 m g ( 0. 246 mm o 1 ) . E DC 99. 4 m g (0. 5 1 9 mm o 1 ) 、 3—ヒ ドロキシ安息香酸 43. 5 m g (0. 3 1 5mmo l ) 及び H0 B t 5 〇 . 5 m g ( 0. 374 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （2m l ) を室温 で 2 1時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を 塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一 （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することによ り、 無色結晶性固体として表記化合物 85. 5m g (収率 69%) を得た。
1 H— NMR ： ό ppm (CDC , 270MHz)： 8.25-6.46 (m, 11H) , 5.06-4.61 (m,3H ) ,4.56-2.35(m,8H) ,1.23(s,9H).
I R ( K B r ) ： 3406, 2968, 1648, 1585, 1530, 1454, 1367, 1272, 1226, 1116， 811， 751, 700， 751, 700 cm"
融点 1 1 2 °C
元素分析： C26H32N305C1'1/2H20(分子量 511.02) として
理論値： C,61.11;H，6.51;N,8.22;C1,6.94.
実測値： 61.25;11，6.55^,7.95;(：1，7.05.
M a s s ： 501 (M) +
(実施例 4 ) ( 2 S , 3 S ) — 3—（ 4ーヒ ドロキシベンゾィル） アミノー 2 ーヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 L—ブロ リ ン t e r t -ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 2 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 00. 0 m g ( 0. 262 mm o 1 ) 、 E D C 1 1 3 m g (0. 589 mm o 1 ) 、 4—ヒ ドロ キシ安息香酸 43. 0 m g ( 0. 3 1 1 mm o 1 ) 及び H 0 B t 56. 1 m g ( 0. 4 1 5mmo l ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （2m l ) を室温で 20時間攪 拌した。 水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を 21
減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン /メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体と して表記化合物 78. Om g (収率 59%) を得た。
1 H - N M R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 8.13-5.97 (m, 12H) , 4.69-4.20 (m, 5H ) ,4.09-3.60(m,3H) , 2.95-2.43 (m, 4H) , 1.31 (s,9H) .
I R ( K B r ) ： 3327, 2969, 2876, 1652, 1609, 1536, 1503, 1455, 1392, 1366, 1272, 1226, 1174, 1113, 851, 750 cm"1
融点 1 0 6 °C
元素分析： C26H32N30SC1'1/2H20(分子量 520.03) として
理論値： 60.05;11，6.59; 8.08;(：1，6.82
実測値： C, 60.19;H,6.78;N,8.41;C1,6.98.
M a s s ： 501 (M) +
(実施例 5 ) ( 2 S , 3 S ) 一 3—（ 2—メチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ド口キ、 一 4一フエニルブタノィル— [4 ( S ) —クロ口] 一 L—プロ リ ン t e r t一ブチルアミ ド (例示化合物番号 2 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノ ー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] — L—プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 06. 2 m g ( 0. 2 7 8 mm o 1 ) , E D C 1 1 2 m g ( 0. 584 mm o 1 ) , 2—メチル 安息香酸 4 2. 4 m g ( 0. 3 1 1 mm o 1 ) 及び H 0 B t 50 m g ( 0. 3 7 mm o 1 ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （4 m l ) を室温で 4時間攪拌した。 飽和 食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン/ メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として 表記化合物 54. O m g (収率 40%) を得た。
1 H— NM R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 7.34-7.10 (m,9H) , 6.27(s,lH) , 6.0 8(d,lH,J=8.4Hz) , 5.06-4.32 (m,4H) , 4.14-3.61 (m, 3H) , 2.93-2.41 (m,4H) , 2.1 8 (s, 3H) , 1.30 (s,9H) - 3o
I R ( K B r ) ： 3322, 2968, 1649, 1530, 1455, 1；192, 1366, 1270, 1207, 1112, 746, 700 cnT '
融点 84°C
元素分析：
Figure imgf000032_0001
1-1/2}120(分子量509.045)として
理論値： C 63.71;H, 6.93;N, 8.25; CI, 6.96
実測値： 63.39 ;H， 6.52;N,7.90;C1,7.08.
M a s s : 500( +H) +
(実施例 6 ) ( 2 S, 3 S) - 3 - ί 3—フルオロー 2—メチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) —クロ口] 一 L 一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 8)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プロリン t e r t—ブチルアミ ド 1 1 0. 4m g ( 0. 289 mm o 1 ) 、 E D C 1 20 m g (0. 626 mm o 1 ) 、 3—フルォ ロー 2—メチル安息香酸 5 1. 2 m g (0. 332 mm o 1 ) 及び H 0 B t 50 m g (0. 37 mm o 1 ) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室温で 1 0時 間搰拌した。 水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希 釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メ チレン/メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固 体として表記化合物 70. 6m g (収率 47%) を得た。
1 H - NM R ： 5 ppm (CDC13, 270MHz)： 7.34-7.10(πι,9Η) , 6.90 (d, 1Η, J=7.4 Hz)， 6.22(s,lH) , 6.09(d,lH,J=8.4Hz) , 4.71-4.31 (m, 4H) , 4.16-3.68 (m, 3H) , 2 .89-2.42(m,3H) , 2.05(s,3H) , 1.30(s,9H).
I R (K B r ) ： 3321, 2969, 2932， 1652, 1530, 1456, 1393， 1243, 1225, 1115, 830, 752, 700 cm" 1
融 '点 86 - 88 °C
元素分析：じ27113^304(：1'1/21120(分子量527.036)として
理論値： ，61.53;11，&.51; 7.97;(：1，6.72^,3.60- 3/
実測値 :C,B1.18;H,6.71;N,7.68;C1,R.62;F, .47.
M a s s ： 517 ( ) +
(実施例 7) ( 2 S , 3 S ) - 3 - ( 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンゾィ ル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4—フエニルブタノィル一 [4 ( S ) —クロ口] 一 L—プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 20)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] 一 L一プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 06. 8 m g ( 〇. 280 mm o 1 ) , E D C 1 1 2 m g (0. 584 mm o 1 ) , 4一メ 卜キ シー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 52. 4 m g (0. 3 1 2 mmo l ) 及び HO B t 42. 1 m g ( 0. 3 1 2 mmo l ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室 温で 1 6時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液 を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することに より、 無色結晶性固体として表記化合物 70. 6m g (収率 47%) を得た。
'H - NMR ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 7.35-7.01 (m,8H) , 6.88-6.10(m,4H) , 4.74-4.31 (m,3H) ,4.18-3.60 (m, 4H) , 2.96-2.40 (m, 3H) , 1.29(s,9H) .
M a s s ： 532 ( + H) *
(実施例 8) ( 2 S, 3 S ) - 3 - ( 3—ホルミルべンゾィル） ァミノ一 2— ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) —クロ口] 一 L—プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 22 )
( 2 S, 3 S ) 一 3—ァミノ一 2—ヒ ドロキシー 4—フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] — L—ブロリン t e r t—ブチルァミ ド 1 1 3. 7 m g ( 0. 298 mm o 1 ) 、 E D C 1 2 1 m g (0. 63 1 m m o 1 ) 、 3—ホルミ ル安息香酸 54. 1 m g (0. 360 mm o 1 ) 及び H 0 B t 58 m g (0. 4 3 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5m l ) を室温で 5時間攪拌した。 飽 和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減 3Z
圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体とし て表記の化合物 8 3. 9 m g (収率 5 5 %) を得た。
1 H - N M R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 10.02 (s, lH) , 8.80-6.24 (m, 11H) , 5 .06-4.30 (m,4H) , 4.10-3.64 (m, 3H) , 2.96-2.34 (m, 4H) , 1.32 (s，9H) .
I R ( K B r ) ： 3393, 2968, 2930, 2873, 1651, 1533, 1454, 1365, 1208, 1114, 936, 817, 748， 701 cm"
融点 8 7°C
元素分析： C27H32N305C1 · /2H20 (分子量 523.029>として
理論値： C，62.00;H，6.34;N,8.03;C1,6.78.
実測値： 61.71;11，6.33;!^8.6&;(：1，6.71.
M a s s ： 514 ( +H) +
(実施例 9 ) ( 2 S， 3 S ) - 3 - ( 3—フルォ口べンゾィル） アミノー 2 — ヒ 卜 ' αキシ一 4一フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) —クロ口] 一 L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 0 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—ァミノ一 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] 一 L一プロリ ン "t e r "t—ブチルアミ ド 1 2 4 m g (〇 . 3 0 5 mm o 1 ) 、 E D C 1 6 3 m g ( 0. 8 5 0 m m o 1 ) 、 3—フルォロ安 息香酸 5 0. 4 m g ( 0 - 3 6 5 mm o 1 ) 及び H 0 B t 6 3 m g ( 0. 4 7 m m o 1 ) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （ 5 m l ) を室温で 1 8時間攢拌した。 飽和 食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン/ メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として 表記化合物 1 4 9. 6 m g (収率 9 1 %) を得た。
1 *H - NM R ： 6 ppm (CDC13, 270MHz)： 7.49-7.13 (m,9H) , 6.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.25(s, lH) ,4.69-4.29 (m,4H) , 4.08-3.62 (m, 3H) , 2.92-2.78 (m, 2H) , 2.75- 2.41 (m, 2H) , 1.31 (s,9H) . I R ( K B r ) ： 3337, 2969, 2Π32, 1649, 1455， 1366, 1271, 1224, 806, 7 1, 701 cm"
融点 8 1 - 82 °C
元素分析： C26H3.N30,C1F-1/4H20( 分子量 508.505)として
理論値：(，61.41;11，6.24^，8.26;(：1，6.97;卩，3.74.
実測値： 61.40;11，6.40; 1，8.20;(：1，6.74^,3.66.
Ma s s ： 504 ( +H) + .
(実施例 1 0 ) (2 S, 3 S) - 3 - ( 2—ト リフルォロメチルベンゾィル） ァミノ 二 2ーヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 L 一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 6)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィルー [
4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 2 1. 5 m g ( 0. 3 1 8 mm o 1 ) , E D C 1 26 m g (0. 657 mm o 1 ) > 2—ト リフ ルォロメチル安息香酸 66. 4 m g (0. 347 mm o 1 ) 及び H 0 B t 54 m
5 ( 0. 40mmo l ) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 5m l ) を室温で 23時間 攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレ ンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結 晶性固体として表記化合物 1 42. Om g (収率 8 1 %) を得た。
1 H - NM R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 7.71-7.11 (m,9H) , 6.49-6.19 (m,2H) , 4.70-4.62 (m, 1H) , 4.57-4.51 (m, 1H) , 4.50-3.86 (m, 3H) , 3.76-3.64 (m, 2H) , 2. 91-2.39 (m,4H) , 1.30(s,9H) .
I R ( B r ) ： 3327, 2970, 2933, 1656, 1455, 1367, 1317, 1272, 1225, 1175, 1133, 1114, 1035, 771， 701 cm"
融点 88°C。
M a s s : 554 (M+H) +
(実施例 1 1 ) 丄 2 S ,— 3 S ) — 3—（ 2—ブロモー 3—ヒ ドロキシベンゾィ 3
レ） アミ ノ ー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノ ィル一 [4 (S) —クロ口] 一 Lーブロ リ ン t e r t—プチルァミ ド (例示化合物番号 2 I )
( 2 S , 3 S ) — 3—アミノ ー 2—ヒ ドロキシー 4—フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] ― L一プロリ ン t e r t—ブチルァミ ド 1 1 5. 5 m g ( 0. 302 mm o 1 ) 、 EDC 1 2 し 4 m g (0. 63 mm o 1 ) 、 2 -ブロ モー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 75. 9 m g (0. 350mm o l ) 及び HO B t 56. 1 m g (0. 4 1 5mmo l ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （ 5 m i ) を室 温で 1 9時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 反応を停止した 後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更に 凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 86. 1 m g (収率 49%) を得た。
1 H - NM R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 7.37-6.22 (m,10H) , 5.06-4.60 (m, 3H ), .53-4.31(m,2H), 4.24-3.43 (m,3H) , 2.99-2.39 (m, 3H) , 1.30(s,9H).
I R ( B r ) ： 3321, 2968, 2931, 1652, 1569, 1530, 1458, 1439, 1367, 1296, 1225, 1118, 1031, 873, 795, 750, 701 cm"1
融点： 1 1 7— 1 1 8 °C
M a s s ： 580 (M+H) +.
(実施例 1 2 ) ( 2 S， 3 S) 一 3— (ベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ — 4一フエニルブタノィルー [4 (S) —クロ口] 一 L—プロリ ン t e r t— ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 )
( 2 S . 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] ― L一プロ リ ン t e r t—ブチルァミ ド 1 1 6. 0 m g ( 0. 304 mm o 1 ) 、 E D C 1 35 m g (0. 704 mm o 1 ) 、 安息香酸 4 7. 4 m g (0. 388 mm o 1 ) 及び H 0 B t 46. 2 m g (0. 342mm o 1 ) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （ 5m l ) を室温で 22時間攪拌した。 飽和食 塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレンノメ 夕ノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表 記化合物 1 34. 8m g (収率 9 1 %) を得た。
1 H - N M R ： 5 ppm (CDCi3, 270MHz)： 7.70-7.17 (m, 10H) , 6.53 (d, 1H, J=8. 0Hz) , 6.30 (s, 1H) , 4.72-4.51 (m,2H) , 4.40-4.30 (m, 2H) , 4.07-3.60 (m, 3H) , 2.9 4-2.40(m,4H) , 1.31 (s,9H) -
I R ( K B r ) ： 3413, 3340, 2968, 2931， 1648, 1531, 1488, 1454, 1391, 1366, 1272, 1226, 1113, 1074, 700 cnT 1
融点： 85 °C
元素分析： 611321^04(：1'1/21120(分子量495.018)として
理論値： C，S3.09;H，6.72;N,8.49;C1,7.16
実測値： C, 63.23 ;H, 6.75;N,8.49;C1,6.89
Ma s s : 486 (M+H) + .
(実施例 1 3 ) ( 2 S , 3 S ) 一 3— （ 2—ナフ 卜ィル） アミノー 2—ヒ ドロ キシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) 一クロ口] — L一プロ リ ン t e r t一ブチルアミ ド (例示化合物番号 5 1 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] 一 L—プロリン t e r t -ブチルァミ ド 1 1 1. 2 m g ( 0. 29 1 mm o 1 ) , E DC 1 39m g ( 0. 725 mm o 1 ) . 2—ナフタ レンカルボン酸 58. 4 m g (0. 339 mm o 1 ) 及び HO B t 46. 5 m g ( 0. 344 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室温で 6時間攪 拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレン で希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した 。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩 化メチレン メタノール系） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結 晶性固体として表記化合物 1 34. 8m g (収率 9 1 %) を得た。
' H - N M R ： ό ppm (CDC , 270MHz)： 8.19-6.29 (m, 14H) , 5.06-2.42 (m, 11 H) , 1. 2 (s,9H) .
I R ( K B r ) ： 3334, 2968, IB48, 1531. 1455, 1 91, 1366, 12R9, 1228, 1205, 1136, 1115, 778, 761, 701 cnT '
融点： 9 5 °C
元素分析： C3OH34N304Cレ 3/4H20(分子量 549.582)として
理論値：(：，65.57;11，6.51;N,7.65;C1,6.45
実測値： C, 65.69 ;H， 6,31 ;N， 7.52; Cl， 6.29.
a s s ： 536 (M+H) * .
(実施例 i 4 ) ( 2 S , 3 S ) 一 3— （ 2—ヒ ドロキシー 3—メ 卜キシベンゾ ィル I アミ ノ ー 2— ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口 ] — L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 7 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブ夕ノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 86. 1 m g ( 0 . 2 4 3 mm o 1 ) 、 E D C 86. 1 m g ( 0. 449 mm o 1 ) . 2 -ヒ ドロ キシー 3—メ 卜キシ安息香酸 4 し 5 m g (◦ . 24 7 mm o 1 ) 及び H O B t 4 6. 2 m g ( 0. 34 2 mm o l ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （ 2 m l ) を室 温で 4時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を 塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ卜 リウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することによ り、 無色結晶性固体として表記化合物 9 8. O m g (収率 76 %) を得た。
' H - N M R ： δ ppm (CDC13， 270MHz)： 11.2 (s, 1H) , 7.56-7.10(m,6H) , 6.88 -6.77 (m, 1H) , 6.27-6.14 (m, 1H) , 4.67-4.27 (m,4H) , 4.09-3.82 (m, 4H) , 3.74-3.6 5(m,3H) , 2.94-2.41 (m, 3H) , 1.32 (s,9H) -
I R ( B r ) ： 3353, 2969, 2935, 1671, 1587, 1534, 1462, 1367, 1253, 1119, 936, 873, 779, 747, 702 cnT 1
融点： 1 2 0°C。
M a s s : 531 (Mに (実施例 1 5 ) ( 2 S， 3 S ) 一 3— （ 3—テノィル） アミノー 2—ヒ ドロキ シ— 4—フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 L—ブロリ ン t e r 一 ブチルアミ ド (例示化合物番号 27 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) —クロ口] 一 L—プロリン t e r t—ブチルアミ ド 90. 8 m g ( 0 . 2 38 mm o 1 ) , E D C 1 02. 4 m g ( 0. 534 mm o 1 ) , 3 -チォ フェンカルボン酸 3 1. 5 m g (0. 246 mm o 1 ) 及び H 0 B t 36. 3 m g ( 0. 269 mm o 1 ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （ 1. 5m l ) を室温で 2 時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 反応を停止した後、 この 反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （塩化メチレン /メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥 することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 1 1 6. 2 m g (収率 99% ) を得た。
1 H - N M R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 7.82-7.24 (m, 1H) , 7.37-7.16 (m,7H) , 6.63-6.27(m,2H) , 4.70-4.28 (m,4H) , 4.06-3.89 (m, 2H) , 3.81-3.59 (m, 2H) , 2.9 1-2.41 (m,3H) , 1.31 (s,9H) .
I R ( K B r ) ： 3333, 2967, 2930, 1648, 1540, 1392, 1366, 1273, 1224, 1119, 873, 842， 747, 700 cnT '
融点： 98 °C
元素分析： C"H3ON304ClS'l/4H20( 分子量 49 543)として
理論値： 58.05 ;H, 6.19;N,8.46;S,6.46;C1,7.14.
実測値： C，58.19;H,6.48;N,7.94;S,6.14;C1,6.77 .
Ma s s ： 492 (M) + .
(実施例 1 6 ) ( 2 S , 3 S ) — 3— ( 3—ヒ ドロキシー 4一メチルベンゾィ ル） ァミノ一 2 :ヒ 口キシ一 4—フエニルブタノィルー [4 ( S ) —クロ口] 一 L—プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 33 )
( 2 S , 3 S ) — 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] — しーブロ リ ン t e r' t:—ブチルアミ ド 1 04. 8 m g ( 0. 2 74 mm o 1 ) . E D C 7 3. 0 m g ( 0. 3 8 1 m m o 1 ) , 3 -ヒ ドロキシー 4—メチル安息香酸 40. 6 m g ( 0. 2 64 mm o 1 ) 及び H O B t 4 0. 6 m g ( 0. 3 0 0 mm o 1 ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （ 1 . 5 rn 1 ) を室温で 1時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 反応を停止 した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 1 2 8. Om g (収率 9 3 %) を得た。
I R ( B r ) ： 3341, 2967, 2926, 1640, 1586, 1537, 1500, 1455, 1417, 1366, 1255, 1226, 1120， 873, 750, 701 cm" 1
融点： 1 2 2 °C
M a s s ： 516( ) +
(実施例 1 Ί ) ( 2 S, 3 S ) - 3 - ( 3 -フロイル） ァミノ一 2—ヒ ドロキ シー 4—フエ二ルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プロリ ン t e r t 一ブチルアミ ド (例示化合物番号 2 8 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノ ー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) 一クロ口] — L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 1 04 · 8 m g ( 0. 2 74 mm o 1 ) 、 1 ーェチルー 3— （ 3—ジメチルアミノブ口ピル） 力 ルポイミ ド塩酸塩 （水溶性カルポジイミ ド） 7 5m g ( 0. 3 9 mm o 1 ) , 3 ーフランカルボン酸 3 5 m g ( 0. 3 1 mm o 1 ) 及び H 0 B t 4 2 m g (〇. 3 1 mm o l ) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （8 m l ) を室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン /メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体と して表記化合物 1 0 O m g (収率 83 %) で得た。 ' H— NMR ： δ (CDC13, 270MHz) : 7.88-7.13 (m,8H) , 6.80-6.30 (m, 3H) , 4. 6-4.24(m,4H) , 4.10-3.61 (m.2H) , 2.92- 1.86 (m, 4H) , 1.30(s,9H) -
I R ( K B r ) ： 3333, 3131, 2969, 2932, 1648, 1604, 1528, 1455, 1392, 1366, 1314, 1268, 1207, 1112, 1089, 1020, 876, 819, 753, 701, 602 cnT ' 融点： 94— 99 °C
元素分析： (：27113。1^05(：レ1/31120(分子量481.959)として
理論値： C，59.81;H, 6.41;N，8.72;C1，7.36.
実測値： 60.09;11,6.59;^8.71;(：1,7.32.
M a s s ： 476 (M) + .
(実施例 1 8 ) ( 2 S、 3 S ) - 3 - ( 2—ェチル一 3—ヒ ドロキシーベンツ' ィル） アミノ ー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口 ] — L—プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 23 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド 9 1. 1 m g ( 0 . 239 mm o 1 ) 、 E DC 94. l m g (0. 49 1 mm o 1 ) 、 2—ェチル - 3—ヒ ドロキシ安息香酸 35. l m g (0. 2 1 1 mm o 1 ) (参考例 1参照 ) 及び H 0 B t 34. 9 m g (0. 258 mm o 1 ) のテ 卜ラヒドロフラン溶液 (4m l ) を室温で 1 9時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリ カゲル カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン/メタノール） にて精製し、 更に凍結 乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記の化合物 97. 4m g (収率 7 1%) を得た。
融点： 1 1 1 一 1 1 6°C。 /
(実施例 1 9 ) ( 2 S、 3 S) 一 3— (イン ドールー 2—カルボニル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 70 )
( 2 S、 3 S ) — 3—ァミノ一 2—ヒ ドロキシー 4 -フエニルブタノィルー [ 4 (S) —クロ口] 一 L一プロ リ ン t e r t—ブチルァミ ド 】 0 Om g ( 0. 26 mm o 1 ) 、 イン ドールー 2—力ルボン酸 50m g (0. 3 1 mm o l ) 及 び H 0 B t 42 m g (0. 3 1 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン （ 5m l ) に溶 解し、 E DC 75m g (0. 39 m m o 1 ) を加えて室温で 6時間撹袢した。 反 応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5%クェン酸水溶液、 5%炭 酸水素ナ卜 リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナ 卜 リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマトグラフィ 一 （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更にエーテル、 へキサンで結晶化 することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 1 04m g (収率 74%) を 得た。
' H - NM R ： δ ppm (CD30D , 270MHz) ： 7.58(m,lH) , 7.42-7.36 (m,3H) , 7 .26-7.13(m,4H) , 7.10-7.01 (m, 2Η) , 4.98-4.31 (m, 5Η) , 3.89-3.80 (m, 1Η) , 3.10-3.0 3(m，lH), 2.97-2.88(m,lH) , 2.78-2.68 (m, 1H) , 2.19-2.08 (m, 1H) , 1.30 (s, 9H) . 融点 1 26 - 1 32 °C
元素分析： (：281133 04(：1'1/31120(分子量531.03) として
理論値： C， 63.33; H, 6.39; N, 10.55; C1, 6.68.
実測値： 63.32; H, 6.14; N, 10.63; C1, 6.79.
a s s ： 525 ( +H) +
(実施例 20) ( 2 S、 3 S ) 一 3— （ 5—フルォロイン ド—ルー 2—カルボ二 ル） アミノー 2 -ヒ ド口 _キニン一 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 75)
( 2 S、 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] — L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 0 Om g (0. 26 mm o 1 ) 、 5—フルォロイ ンド一ルー 2—力ルボン酸 56 m g ( 0. 3 1 /
mm o 1 ) 及び H 0 B t 42 m g (0. 3 1 m m o 1 ) をテ 卜ラヒ ドロフラン （ 6m l ) に溶解し、 EDC 75m g (0. 39 mm o 1 ) を加えて室温で 4時間 撹袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5%クェン酸水 溶液、 5%炭酸水素ナト リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロ マトグラフィ一 （塩化メチレンノメタノール） にて精製し、 更にエーテル、 へキ サンで結晶化することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 1 0 1 m g (収 率 72 %) を得た。
1 H - NM R ： 5 ppm (CD30D ， 270MHz) ： 7.41-7.33 (m, 3H) , 7. 8-7.20 (m, 3 H) , 7.15-7.10(m,lH) , 7.04-6.93 (m, 2H) 4.61-4.31 (m, 5H) , 3.88-3.79 (m, 1H) , 3.09 -3.01 (m,lH) , 2.97-2.87(m,lH), 2.78-2.71 (m, 1H) , 2.18-2.08 (m, 1H) , 1.30 (s, 9H 融点 1 69— 1 7 1 °C
元素分析： C2eH32N404FCl'2/3H20( 分子量 555.03) として
理論値： C, 60.59; H, 6.05; N, 10.09; F, 3.42，C1, 6.39.
実測値： C， 60.51; H,5.55; N, 10.15; F， 3.30 CI, 6.53.
Ma s s ： 543 (M+H) +
(実施例 2 1 ) (2 S、 3 S) - 3 - [ ( 3—ヒ ドロキシー 2—メチル） ベンゾ ィル] アミノ ー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) 一クロ口
1 一 L一プロリ ン ベンジルァミ ド (例示化合物番号 93)
( 2 S、 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 ( S) 一クロ口] 一 Lーブロリ ン ベンジルアミ ドの塩酸塩 1 0 Om g (O.
22 mm o 1 ) 、 3—ヒ ドロキシ— 2—メチル安息香酸 40m g (0. 26 mm o 1 ) 及び HO B t 36 m g (0. 26 mm o 1 ) をテ 卜ラヒ ドロフラン （ 6m 1 ) に溶解し、 EDC 63m g (0. 33 mm o 1 ) 及び卜 リエチルァミン 34 m (0. 24mmo 1 ) を加えて室温で 4時間撹袢した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5%クェン酸水溶液、 5%炭酸水素ナト リ ウム水 溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した 。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマ トグラフィー （塩化メチレン Z メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として 表記化合物 5 2 m g (収率 4 3 %) を得た。
1 H - N M R ： δ ppm (CD30D， 270MHz) ： 7.40-7.17(m,10H) , 6.94(t,lH,J = 7.8Hz) , 6.78-6.74 (in, 1Η) ,6.60 (d, 1H, J=7.6Hz) , 4.62-4.35 (m, 7H)， 4.17-3.91 (m， 1H) ,3.12 (dd, 1H, J=3.3Hz) ,2.89-2.68 (m, 2H) , 2.25-2.15 (m, 1H) , 1.88, 1.84 (s, s, 3H,2:7) ·
融点 1 0 0— 1 09 °C
元素分析： C3OH32N305Cレ H20( 分子量 568.05) として
理論値： C, 63.43; H, 6.03; N,7.40; CI, 6.24.
実測値： C， 63.54; H,5.91; , 7.02; CI, 5.98.
M a s s ： 550 ( +H) +
(実施例 2 2 ) ( 2 S、 3 S) - 3 - [ ( 3—ヒ ドロキシー 2—メチル） ベンゾ ィル] アミノ ー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) 一クロ口 ] — L一プロリ ン n—ブチルアミ ド (例示化合物番号 94 )
( 2 S、 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プロリ ン n—ブチルアミ ド 1 0 Om g ( 0. 2 6m m o l ) 、 3 -ヒ ドロキシー 2—メチル安息香酸 47 m g ( 0. 3 1 mm o 1 ) 及び H 0 B t 4 2 m g (0. 3 1 m m o 1 ) をテ 卜ラヒ ドロフラン （ 6m l ) に 溶解し、 E D C 75 m g (0. 39 m m o 1 ) を加えて室温で 4時間撹袢した。 反応混合物を減圧下濩縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5 %クェン酸水溶液、 5 % 炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸 ナ卜 リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマ卜グラフ ィ一 （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 85m g (収率 63%) を得た。
1 H - NMR ： 5 ppm (CD30D , 270MHz) ： 7.35-7.17 (m, 5Η) , 6.97-6.91 (m, 1 H) , 6.78-6.73 (m, 1H)， 6.60 (d, 1H， J=7.3Hz) , 4.62-4.42 (m， 5H) , 3.98-3.90 (ra, 1H) , 3.26-3.11 (m,3H) ,2.81-2.68 (m,2H) ,2.21-2.11 (m, 1H) , 1.91, 1.84 (s， s， 3H， 1 : 11) , 1 , 54-1.42 (m,2H)， 1.39-1.29 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz) .
融点 1 03— 1 07 °C
元素分析： (：27113 305(：1，2/31120(分子量528.03) として
理論値： 61.14; H,6.75; N,7.96; CI, 6.71.
実測値： C, 61.29; H,6.57; N,7.71; CI, 5.53.
Ma s s ： 516 (M+H) +
(実施例 23 ) (2 S、 3 S) - 3 - ( 4一ェチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [4 (S) —クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド （例示化合物番号 23)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 1 07. 4 m g ( 0. 28 1 mm o 1 ) 、 4—ェチル安息香酸 49. 0 m g (0. 326 mm o 1 ) 及び H 0 B t 55 m g (0. 4 1 mm o 1 ) をテ卜ラヒ ドロフラン （4m l ) に溶解し、 E D C 1 1 3. 1 m g ( 0. 59 Ommo 1 ) を加えて室温で 7時間 攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレ ンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結 晶性固体として表記化合物 1 1 1. l mg (収率 77%) を得た。
' H - NMR ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 7.52-7.63 (m, 2H) , 7.16-7.36 (m, 7 H)， 6.31-6.73 (m,2H) , 4.31-4. 75(m,4H) , 3.59-4.09 (m, 3H) , 2.40-2.93 (m, 4H) , 1.31 (s，9H) . 1.22 (t,3H, J = 8.0Hz)
融点 83 - 85 °C
元素分析： (：28113 3(^(：1-3/41120(分子量523.072)として
理論値： 64.30;11，6.94;^8.03;(：1,6.78.
実測値： 64.57;H，7.06;N，7.78;C1,6.61.
Ma s s ： 514 (M+H) +
(実施例 24) し 2 S、 3 S) - 3 - ( α—ナフ卜ィル） アミノー 2 -ヒ ドロキ シ一 4—フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリ ン t e r t 一ブチルアミ ド (例示化合物番号 50 )
( 2 S , 3 S ) — 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4—フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) 一クロ口] - L—プロリン t e r t—ブチルアミ ド 1 06. 8 m g ( 0. 2 80 mm o 1 ) 、 a—ナフチル酸 5 5. 1 m g ( 0. 3 20mm o l ) 及 び H 0 B t 60 m g ( 0. 44 mm o 1 ) をテ 卜ラヒ ドロフラン （4m l ) に溶 解し、 E D C 1 04. 1 m g ( 0. 543 mm o 1 ) を加えて室温で 1 7時間攪 拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この混合液を塩化メチレンで希 釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メ チレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固 体として表記化合物 1 3 3. 4m g (収率 89%) を得た。
1 H - NM R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 7.77-7.99 (m, 3H) , 7.21-7.51 (m,9H ) ' 6.28-6.65 (m，2H)， 4.33-4. 82 (m,4H) , 3.60-4.19 (m, 4H) , 2.42- 2.94 (m， 3H)， 1.31 (s,9H)
融点 89— 9 1
元素分析： (：30113^304(： 3/41{20(分子量549.582)として
理論値' ，65.56;11,6.51;^7.65;(：1，6.45.
実測値：じ，65.53;11, 23; 7.57;(：1，&.57.
M a s s ： 536 (M+H) *
(実施例 2 5 ) ( 2 S、 3 S) 一 3—（ 2—クロロー 5メチルチオべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 (S) 一クロ口 1 一 L 一プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 9 5 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2 -ヒ ドロキシー 4—フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口〗 一 L一プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド 98 · 1 m g ( 0 . 2 67mm o 1 ) 、 2 -クロ口 - 5メチルチオ安息香酸 62 · 0m g ( 0. 3 06 mm o 1 ) 及び H O B t 53. 0 m g ( 0. 39 2 mm o 1 ) をテトラヒ ド 口フラン （ 4 m l ) に溶解し、 E D C 9 6. 4 m g ( 0. 50 3 mm o 1 ) を加 えて室温で 1 7時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応 混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥する ことにより、 無色結晶性固体として表記化合物 1 3 5. 4 m g (収率 9 0 %) を 得た。
1 H - NM R ： δ ppm (CDC13， 270MHz)： 7.54-8.57 (m, 3H) , 7.15-7.36 (m, 5H )， 6.15-6.60 (m,2H) , 4.29-6.10 (m,4H) , 3.62-4.20 (m, 4H) , 2.43-2.94 (m, 3H) , 1.31 (s,9H)
融点 7 3 — 74 °C
M a s s ： 602 (M+H) *
(実施例 2 6 ) ( 2 S、 3 S ) - 3 - ( 3— （ベンジルォキシカルボニル） アミ ノー 2—メチルベンゾィル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィル - [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物 番号 9 6 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシ一4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プロリン t e r t—ブチルァミ ド 3 1 1 m g ( 0. 8 1 4 mm o 1 ) 、 E D C 3 1 4 m g ( 1 . 6 4 mm o 1 ) 、 3— （ベンジルォ キシカルボニル） アミノー 2—メチル安息香酸 2 5 9 m g ( 1 . 1 5 mm o 1 ) 及び H 0 B t 1 5 5 m g ( 1 . 1 5 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 2 m l ) を室温で 1 4時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この 反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （塩化メチレン /メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥 することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 5 8 8. O m g (収率 1 0 0 %)'を得た。
' H - N M R ： δ ppm (LJC13, 270MHZ)： 7.12-7.85 (m, 12H) , 6.85-6.94 (m, 1H ) , 6.13-6.48 (m,2H) , 5.19 (s,2H) , 4.29-4.69 (m, 5H) , 3.70-4.13(m,3H) , 2.39-2 87(m,4H) , 1.95(s,3H) ,1.30 (s'9H)
融点 1 00
元素分析： C35H41N406C1'1/2H20(分子量 658.194)として
理論値： C,63.87;H，6.43;N,8.51;C1,5.39.
実測値： C， 63.57 ;H, 6.01 ;N, 8.39; CI，5.19.
Ma s s ： 649 ( +H) +
(実施例 27 ) ( 2 S、 3 S ) - 3 - ( 3—ァミノ一 2—メチルベンゾィル） ァ ミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口 1 — L一 プロリ ン e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 97)
水素雰囲気下、 （2 S、 3 S) - 3 - [3— (ベンジル才キシカルボニル） ァ ミノ ー 2—メチルベンゾィル] アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエ二ルブタノィ ル [4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド 398. 9 m g及びパラジウム黒 56. 4 m gのメタノール懸濁液 （3. 5m l ) を室温 にて 1 7時間撹袢した。 反応系を窒素雰囲気に戻した後に、 塩化メチレンで希釈 した。 この希釈液をセライ トを用いてろ過して、 パラジウム黒を除いた。 溶媒を 減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体と して表記化合物 238. 6 Omg (収率 4 1 %) を得た。
1 H - N M R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 6.93-7.33 (m,6H) , 6.09-6.72 (m,4H ) , 4.30-4. 71 (m,4H) , 3.63-4.14 (m,6H) , 2.40-3.18 (m,4H) , 1.95 (t,2H, J = 22.5Hz) 1.30 (s,9H)
融点 1 06 - 1 08
Ma s s ： 515 (M+H) +
(実施例 28) ( 2 S、 3 S) 一 3— （2—ョードベンゾィル） アミノー 2—ヒ キシー 4一フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プロ リ ン t e r t一ブチルアミ ド (例示化合物番号 98)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) 一クロ口] - Lーブロリ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 02. 4 m g ( 0. 268 mm o 1 ) 、 E D C 1 02 m g (0. 532 m m o 1 ) 、 2 -ョ一ド 安息香酸 79. 4m g (0. 320 mm o 1 ) 及び HO B t 40. 0m g ( 0. 296mmo l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室温で 1時間攪拌した 。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体 として表記化合物 1 23. 2 m g (収率 75%) を得た。
' H-NMR ： δ ppm (CDC13) 270MHz)： 7.78-7.85 (ra, 1H) , 7.19-7.38 (m, 6 H) , 7.03-7.13 (m,2H) , 6.22-6.53(m,2H) , 4.31-4. 75 (m,4H) , 3.64-4.10(m,4H) ， 2.40-2.93 (m,3H),1.30 (s，9H)
融点 94 °C
Ma s s ： 612 (M+H) +
(実施例 29 ) (2 S、 3 S) - 3 - ( 2—プロビル一 3—ヒドロキシベンゾィ ル） アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 99)
( 2 S , 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 8 1. 1 m g ( 0 . 2 1 2 mm o 1 ) 、 E D C 77. 9 m g (0. 406 m m o 1 ) 、 2—プロピ ルー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 （合成法を参考例 1に示す） 4 1. 6m g (0. 2 33 mm o 1 ) 及び H O B t 34. 5 m g (0. 233 mm o 1 ) のテトラヒ ド 口フラン溶液 （4m l ) を室温で 6時間搰拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停 止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン/メタノール） にて精製し 、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 77. 8 m g
(収率 67%) を得た。
1 H - NM R ： δ pm (CDC13， 270MHz)： 6.63-7.34 (m, 8H) , 6.25(s, 1H) , 5.4 (s, 1H) , 4.31-4.71 (m,4H) , 3.61-4.12(m,4H) , 2.38-2.94 (m, 5H) , l.30(s,9H) , 1 00 (t,3H, J=7.4Hz)
融点 1 08 - 1 1 2°C
元素分析： C29H3BN305C1-H20( 分子量 562. 106) として
理論値： 61.97;11，7.17;N,7.48;C1,6.31.
実測値： C，62.14;H,6.93;N,7.22;C1,6.60.
Ma s s ： 544 (M+H) +
(実施例 30 ) (2 S、 3 S) 一 3— ( (2—メチル） 一 α—ナフ トイル） アミ ノ一 2 -ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 L—プ 口リ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 00)
( 2 S , 3 S ) — 3 -アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) —クロ口] 一 L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 00. 3m g ( 0. 263 mm o 1 ) 、 EDC 1 2 1. 4 m g (0. 633 mm o 1 ) 、 （2— メチル） 一 α—ナフチル酸 53. 3 m g (0. 286 mm o 1 ) 及び H〇 B t 5 1. 3 m g ( 0. 38 Omm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室温 で 2 1時間撹拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を 塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することによ り、 無色結晶性固体として表記化合物 76. 4 m g (収率 53%) を得た。
1 H-NMR ： δ ppm (CDC , 270MHz)： 7.71-7.79 (m, 2H) , 7.15-7.43 (m,9 H), 6.14-6.50 (m,2H), 4.33-5.05 (m, 4H) , 3.60-4.23 (m, 4H) , 2.66-2.95 (m, 3H) , 2.22-2.65(m,3H) , 1.31 (s, 9H)
融点 99 °C
元素分析： C29H3eN305Cl'H20( 分子量 562. 106) として
理論値： 61.97;11，7.17; 7.48;(：1，6.31.
実測値： C，62.14;H,6.93;N,7.22;C1,6.60.
Ma s s ： 550 (M+H)♦ (実施例 3 1 ) (2 S、 3 S) 一 3— （2—クロ口べンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] — L—プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 101 )
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4—フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] —L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 1 00 m g (0. 262 mm o 1 ) 、 E D C 1 00 m g (0. 522 mm o 1 ) 、 2—クロ口安息 香酸 40. 1 m g (0. 256mm o 1 ) 及び HOB t 39 m g (0. 29 mm o 1 ) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室温で 3時間攪拌した。 飽和食塩 水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン メタ ノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記 化合物 1 32. 9m g (収率 97%) を得た。
1 H - NMR ： δ ppm (CDC13， 270MHz)： 7.17-7.48 (m, 8H) , 6.69(d,lH,J= 8.2Hz), 6.28 (s, 1H) , 4.31-4.75 (m, 4H) , 3.61-4.17 (m, 3H) , 2.41-2.93 (m, 5H) , 1 .30 (s，9H)
融点 85 °C
元素分析： C26H31N304C1-1/2H20(分子量 529.463)として
理論値：(：，58.98;11，6.09; 7.93;(：1，13.39.
実測値： C, 58.62 ;H， 6.01 ;N， 7.64; Cl， 13.38.
Ma s s ： 520 (M+H) +
(実施例 32 ) (2 S、 3 S) 一 3— (9—ァクリジンカルボニル） アミノー 2 —ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 02)
( 2 S , 3 S ) 一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシ一 4—フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r t -ブチルアミ ド 104. 3 m g ( 0. 273 mm o 1 ) , EDC 1 09. 4 m g (0. 571 mmo l ) 、 9ーァ クリジンカルボン酸 66. 1 m g (0. 296mm o 1 ) 及び HO B t 50 m g (0. 37mmo l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室温で 3時間攪拌 した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで 希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性 固体として表記化合物 69. 1 m g (収率 43%) を得た。
' H - NM R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 6.95-8.17 (m, 13H) , 6.17-6.60 (m, 2H)， 4.70-5.06(m,2H) , 4.09-4.52 (m, 3H) , 3.69-3.94 (m, 2H) , 2.68-3.67 (m, 5H) , 1.30 (s,9H)
融点 1 43 °C
元素分析： (331135^04(：レ3/21120(分子量614.141)として
理論値：(：，64.54;11，6.24; 9.12;C1,5.77.
実測値： C， 64.35 ;H, 5.91； N,8.83;C1,5.85.
Ma s s ： 587 (M+H) *
(実施例 33 ) (2 S、 3 S ) ー3— （ 2—ブロビルべンゾィル） アミノー 2 - ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r 1:—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 03)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] — L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 62■ 9 m g ( 0 . 1 65 mm o 1 ) , E DC 6 1. 9 m g (0. 323 mm o 1 ) . 2—ブロピ ル安息香酸 （参考文献 J. Am. C h em. S o c. , 1 1 3， 1 99 1， 49 31. ) 27. 1 m g (0. 1 65 mm o 1 ) 及び H 0 B t 25. 7m g (0. 1 90mmo l ) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （3m l ) を室温で 28時間攪拌した 。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで希釈 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体 として表記化合物 70. 6m g (収率 8 1 %) を得た。 1 H - N M R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 6.99-7. 6 (m,9H) , 6.04-B.46 (m, 2 H) , 4.32-4.73(m,4H) , 3.65-4.14(m,3H) , 2.41-2.91 (m,6H) , 1.42 (q, 2H, J=7.7H z)， 1.30 (s,9H) , 0.80(t,3H,J=7.7Hz)
融点 74
元素分析：
Figure imgf000053_0001
分子量 546.107)として
理論値： 63.78 ;Η, 7.38 ;Ν, 7.69; C1, 6.49.
実測値： C， 64.00 ;Η， 7.20 ;Ν, 7.56; CI，6.83·
M a s s ： 528 (M+H) +
(実施例 34)
(2 S、 3 S ) — 3— （2—ブロモベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 Lーブロリン t e r t—ブ チルアミ ド (例示化合物番号 1 04)
( 2 S, 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 1 08. 4m g ( 0. . 284 mm o 1 ) , E D C 1 08 m g (0. 563 mm o 1 ) , 2 -ブロ モ安息香酸 6 1. 4m g (0. 305mmo 1 ) 及び H 0 B t 43. 9m g (0 . 32 5mmo l ) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （3m l ) を室温で 1 8時間攪拌 した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで 希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性 固体として表記化合物 143. 3mg (収率 89%) を得た。
1 H - NMR ： δ ppm (CDC13， 270MHz)： 7.51-7.59 (m， 1H)， 7.18-7.35 (m,8 H) , 6.26-6.61 (m,2H) , 4.31-4.74 (m, 4H) , 3.64-4.10 (m, 4H) , 2.40-2.92 (m, 3H) , 1.30 (s，9H)
融点 9 1 °C
Ma s s ： 564 (M+H) *
(実施例 35) — (2 S、 — 3 S) - 3 - (2、 3 -ジメチルベンゾィル） ァミノ - 2 -ヒ ドロキシ一 4—フエニルブタノィル [4 ( S ) —クロ口] 一 L一ブロ リ ン t e r t—プチルァミ ド (例示化合物番号 1 05)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 (S) —クロ口] 一し一プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 1 1. 3 m g (0. 29 1 mm o 1 ) 、 E D C 1 1 8 m g (0. 6 1 6 mm o 1 ) , 2、 3 -ジメチル安息香酸 5 1. 4 m g (0. 342 mm o 1 ) 及び HOB t 39. 4 m g (0. 292mmo l ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室 温で 6時間攢拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を 塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することによ り、 無色結晶性固体として表記化合物 1 33. 9mg (収率 90%) を得た。
1 H-NMR ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 6.91-7.34 (m, 8H) , 6.01-6.46 (m, 2 H), 4.31-4.74(m,5H) , 3.60-4.20 (m, 3H) , 2.41-2.91 (m, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.02 (s ，3H)， 1.30 (s，9H)
融点 94
元素分析： C28H36N304C1'H20( 分子量 532.080)として
理論値：(：，63.21;11，7.20;^7.90;(：1,6.66.
実測値： &3.44:11，6.88;^7.71;(：1，6.68.
Ma s s ： 514 (M+H) *
(実施例 36 ) (2 S、 3 S) - 3 - (9一アン トラセンカルボニル） ァミノ — 2—ヒ ドロキシー 4 -フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 06)
( 2 S , 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 Lーブロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 10 m g ( 0. 288 mm o 1 ) , E D C 1 1 0 m g ( 0. 574 mm o 1 ) , 9一アン 卜ラセ ンカルボン酸 72. 4 m g (0. 326 mm o 1 ) 及び H 0 B t 36. 8m g ( 0. 272mmo l ) のテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室温で 7時間揹拌 した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を塩化メチレンで 希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン/メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性 固体として表記化合物 29. 4mg (収率 1 7%) を得た。
融点 1 1 2— 1 1 6 "
M a s s ： 586 (M+H) +
(実施例 37)
(2 S、 3 S) 一 3— （ 2—メチルー 3—プロピオニルォキシベンゾィル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシ一4 -フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] - L —プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 07)
( 2 S , 3 S) - 3—ァミノ一 2—ヒドロキシー 4 -フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 1 22 m g (0. 3 1 9 mm o 1 ) 、 E D C 1 29 m g (0. 673 mm o 1 ) 、 2—メチルー 3 ーブロピオニルォキシ安息香酸 52. 4m g (0. 252 mm o 1 ) 及び H 0 B t 65 m g (0. 48mmo l ) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を室温で 246時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この反応混合液を 塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することによ り、 無色結晶性固体として表記の化合物 1 29. 6m g (収率 90%) を得た。
1 H-NMR ： δ ρριτι (CDC13， 270MHz)： 6.98-8.78 (m,8H) , 6.15-6.41 (m, 2 H)， 4.30-4.70 (m,4H) , 3.60-4.19(πι,4Η) , 2.41-2.90 (m, 5H) , 1.94-2.03 (m, 3H) , 1.30 (s，9H), 1.28(t,3H, J=3.8Hz)
融点 87
元素分析： C3oH3eN30eCl-H20( 分子量 590.117)として
理論値： 61.06;11,6.83;1<，7.12;(：1，6.01.
実測値： 61.19;H,6.59;N,7.05;C1,5.84. Ma s s ： 572 (M+H) *
(実施例 38) (2 S、 3 S ) 一 3— （3、 5—ジヒ ドロキシベンゾィル） アミ ノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 (S) —クロ口] 一 L—プ 口 リ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 25)
上述の方法で得られた （2 S、 3 S) 一 3— （3、 5-ビスメ トキシメ 卜キシ ベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一 クロ口] 一 L—プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド 16 1. 4 m g ( 0. 2 66mmo l ) の 1 , 4—ジォキサン溶液に 3規定塩酸を加え、 50°Cにて 20 分間撹袢した。 飽和食塩水を加えた後、 この反応混合液を酢酸ェチルで希釈した 。 混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有 機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層 クロマトグラフィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥す ることにより、 無色結晶性固体として表記化合物 9 1. 4mg (収率 66%) を 得た。
' H - NM R ： 5 ppm (CDC , 270MHz)： 8.23-10.42 (m,2H) , 6. ll-7.56(m,8 Η) , 4.25-4.57 (m,5H) , 3.25-3.70 (m, 5Η) , 2.49-2.89 (m, 3Η) , 1.90-2.02 (in, 1Η) , 1.24 (s,9H)
融点 1 67 - 1 68
Ma s s ： 518 (M+H) +
(実施例 39 ) ( 2 S, 3 S) 一 3— （2 -ヒ ドロキシー 3—メチルベンゾィル ) ァミノ - 2ニヒ ド口キシー 4—フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] - L一ブロ リ ン ァミルアミ ド (例示化合物番号 1 08)
( 2 S、 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) —クロ口] - L一プロリ ン ァミルアミ ド 196m g ( 0 - 50 mm o 1 ) 、 2—メチルー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 9 1 m g (0. 6 Ommo 1 ) 及び HO B t 68m g (0. 50 mm o 1 ) をテ卜ラヒドロフラン （ 10m l ) に溶 解し、 E DC 1 14m g (0. 6mmo 1 ) を加えて室温で 14時間撹袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5%クェン酸水溶液、 5% 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸 ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマトグラフ ィ一 （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更にエーテル、 へキサンで結晶 化することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 1 38m g (収率 5 2 %) を得た。
' H - NM R ： δ ppm (CDC13 , 270ΜΗζ) ： 8.08(s,lH), 7.34-7.12(m,7H) , 6 .84-6.59 (m， 1H)， 6.18-5.97 (m, 2H)，4.73-4.21 (m, 5H)， 4.18-3.60 (m, 3H)， 2.88-2.5 8 (m,4H) , 1.78-1.58 (m,4H) , 1.33-1.26 (m, 6H) , 0.88-0.74 (m, 3H) - 融点 69. 7 - 75. 1 °C
元素分析： (：281133 04(：1'3/21120(分子量557.09) として
理論値： C， 60.36; H,6.51; N,7.54; CI, 6.36.
実測値： C， 59.72; H.6.54; N,7.81; CI, 6.60.
M a s s ： 529 ( -H) *
(実施例 40) ( 2 S、 3 S) - 3 - (キノ リン一 3—カルボニル） アミノー 2 ーヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) —クロ口] 一 Lーブロリン t e r t一ブチルアミ ド (例示化合物番号 60 )
( 2 S、 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] — L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド 389 m g ( 1 . 0 2 mm o 1 ) 、 3—キノ リンカルボン酸 1 8 1 m g ( 1 . 05 mm o 1 ) 及び H 0 B t l 40 m g ( 1 . 04mm o 1 ) をテ卜ラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) に 溶解し、 E D C 2 0 1 m g ( 1. 05mm o 1 ) を加えて、 室温で 5時間撹袢し た。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5%クェン酸水溶液、 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマ卜グ ラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更にエーテル、 へキサンで 結晶化することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 494m g (収率 9 2 ) を得た。
' H - NMR ： δ ppm iCDCl3 , 270ΜΗζ) ： 9.11 (d, 1Η, J=2.3Hz) , 8.35(d, 1H, J=2.0Hz) , 8.11 (d, 1H, J=8.7Hz) , 7.88-7.76 (m, 2H) , 7.65-7.55 (m, 1H) , 7.34-7.1 8(m,5H) , 6.97(br.d, lH,J=8.0Hz) , 6.39 (br. s, 1H) , 4.78-4.32 (m, 5H) , 4.17-3.96 (m,2H) , 3.01-2.84 (m,2H) ,2.73-2.61 (m,2H) , 1.39-1.23 (m, 9H) .
融点 1 0 3. 4 - 1 1 6. 6
元素分析： C2BH33 04C1'1/2H20(分子量 546.07) として
理論値： C, 63.80; H,6.09; N, 10.28; Cl，6.49.
実測値： C，64.02; Η'6.37; Ν,ΙΟ.08; CI, 6.52.
M a s s ： 537 ( +H) +
(実施例 4 1 ) ( 2 S、 3 S) — 3— （キノ リン一 4一カルボニル） ァミノ一 2 —ヒ ドロキシー 4—フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリ ン t e r 一ブチルアミ ド (例示化合物番号 6 2 )
( 2 S、 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 Lーブロリン t e r t—ブチルアミ ド 386 m g ( 1 . 0 1 mm o 1 ) 、 4 -キノ リンカルボン酸 1 77 m g ( 1 . 02 mm o 1 ) 、 H 0 B t 1 4 1 m g ( 1 . 04 mm o 1 ) をテ卜ラヒドロフラン （ 1 0m l ) に溶 解し、 E D C 1 98m g ( l . 04 mm o 1 ) を加えて室温で 5時間撹袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5 %クェン酸水溶液、 5% 炭酸水素ナ卜 リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後に、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマトグラ フィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更にエーテル、 へキサンで結 晶化することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 42 8m g (収率 80% ) を得た。
' H - NM R ： δ ppm (CDCla , 270ΜΗζ) ： 8.87(d, 1Η, J=4.1Hz) , 7.82-7.62 ( m，2H)， 7.49-7.21 (ra,7H) , 6.43 (br. d, 1H, J=8.4Hz) , 6.18 (br. s， 1H) , 4.83-4.77 (m,lH) , 4.51 ((t,lH,J=7.6Hz) , 4.37-4.33 (m，2H) , 4.20-3.88 (m, 2H) , 3.78-3.7 0(m,lH) , 2.94-2.58(ra,4H) , 1.37-1.22 (m, 9H) .
融点 9 3. 6 - 1 0 5. 1
元素分析： C2eH33N4(hCl'H20( 分子量 555.08) として 理論値： C， 62.75; H, 5.99; N, 10.09; CI, 6.39.
実測値： C, 62.97； H, 6.45; N, 9.93; CI, 6.55.
M a s s ： 537 ( +H) +
(実施例 4 2 ) ( 2 S、 3 S) 一 3— （4ーヒ ドロキシキノ リ ン一 2—カルボ二 ル） アミノー 2—ヒ.ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) —クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 64 )
( 2 S、 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロ リ ン t e r t—ブチルァミ ド 1 1 5 m g ( 0. 3 mm o 1 ) 、 4 -ヒ ドロキシキノ リ ン一 2—力ルボン酸 6 2 m g ( 0. 3 3 m m o 1 ) 及び H 0 B t 40 m g (0. 3 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド （ 5 m l ) に溶解し、 E D C 6 9 m g (0. 3 6 mmo 1 ) を加えて室温で 5時間撹 袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5%クェン酸水溶 液、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後に、 有機層 を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロ マ卜グラフィー （塩化メチレン/メタノール） にて精製し、 更にエーテル、 へキ サンで結晶化することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 1 3 3 m g (収 率 79 %) を得た。
1 H - NM R ： δ ppm (CD30D ， 270MHz) ： 8.18(d, J=8.2Hz,lH) , 7.74-7.15 (m,2H) , 7.40-7.36(m,7H) , 7.25(dd, J=7.4, 7.7Hz, 1H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 6.7 2 (br.d, J=l.1Hz, 1H)， 4.59-4.54 (m,2H) 4.50-4.40 (m, 3H) , 3.85-3.81 (m, 1H) , 3.10 (dd, J=2.1, 2.7Hz,lH) , 2.99-2.86 (m, 4H) , 2.80-2.73 (m, 1H) , 2.16-2.09 (m , 1H) , 1.33, 1.30 (s, 9H， 1:12) .
融点 1 56. 5 - 1 58. 5
元素分析： (：2911331^05(：1'1/21120(分子量562.07) として
理論値： C, 61.97; H, 6.10; N, 9.97; C1, 6.31
分析値： C， 61.76; H, 5.89; Ν,ΙΟ.04; CI, 6.29
M a s s ： 553 (M+H) + (実施例 43 ) (2 S、 3 S) - 3 - (3—ヒ ドロキシビリ ジン一 2—カルボ二 ル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) 一クロ口:！ 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 30 )
( 2 S、 3 S) - 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [ 4 (S) -クロ口] 一 L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド 1 1 5m g (0. 3 mm o 1 ) 、 3—ヒ ドロキシビリ ジン一 2—力ルボン酸 46 m g (0. 33m m o 1 ) 及び HO B t 40mg (0. 3 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド （ 5 m l ) に溶解し、 EDC 69m g (0. 36mmo 1 ) を加えて室温で 5時間撹 袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 残渣を溶解し、 5%ク ェン酸水溶液、 5%炭酸水素ナ卜リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後 、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を 薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更にエーテ ル Zへキサンで結晶化することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 84m g (収率 56%) を得た。
1 H-NMR ： δ ppm (CD30D， 270MHz) ： 8.08(d,J=4.1Hz, 1H) , 7.44-7.37 ( m,2H) , 7.33(d,J=7.1Hz,lH), 7.29-7.20 (m, 3H) , 7.17-7.12 (m, 1H) , 4.59-4.55 (m ，1H)， 4.51 (d, J=4.5Hz,lH) , 4.45-4.38 (m, 3H) , 3.81-3.77 (ra, 1H) , 3.08-3.03(m ，1H)， 2.99-2.86(m,lH) , 2.77-2.64 (m, 2H) , 2.19-2.12 (m, 1H) . 1.32(s, 9H) , 0. 91-0.88(m,lH) .
融点 88 - 94 °C
元素分析： C2SH3IN40SC1 (分子量 503.00) として
理論値： C， 59.70; H, 6.21; N, 11.14; Cl， 7.25
分析値： C, 60.01; H, 6.49; N, 10.58; C1, 6.76
Ma s s ： 504 (M+1)
(実施例 44) (2 S、 3 S) - 3 - (6—ヒ ドロキシキノ リ ン一 2—カルボ二 ル） ' アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 (S) —クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 09)
( 2 S、 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 9?
4 (S) —クロ口] 一 L一プロ リ ン t e r t—ブチルァミ ド 1 1 5 m g ( 0.
3 mm o 1 ) 、 6—ヒ ドロキシキノ リ ン一 2 -カルボン酸 48 m g ( 0. 33m m o 1 ) 及び H0 B t 40m g (0. 3 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド （ 5 m l ) に溶解し、 EDC 69mg (0. 36 mm o 1 ) を加えて室温で 5時間撹 袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5%クェン酸水溶 液、 5%炭酸水素ナ ト リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマ 卜グラフィ一 （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更にエーテル へキサ ンで結晶化することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 10 1 m g (収率 67%) を得た。 ' H— NMR ： δ ppm (CD30D ， 270MHz) ： 7.64 (dd, J=7. 5, 8.0Hz, 1H) , 7.34-7.32 (m,2H) , 7.26-7.22 (m, 3H) , 7.19-7.13 (m, 1H) , 6.72(d,
J=8.6Hz,lH) , 4.54-4.50 (ra,lH) , 4.48-4.36 (m, 1H) , 3.82-3.76 (m,lH) , 3.04(dd , J=3.6, 3.7Hz,lH) , 2.88 (dd, J=10.5Hz, 1H) , 2.78-2.71 (m, 1H) , 1.31(s， 9H) - 融点 1 37. 5- 1 39. 4°C
元素分析： C25H3.N 05C1-H20( 分子量 521.02) として
理論値： C, 57.63; H, 6.38; N, 10.75; C1, 6.80
分析値： C, 58.05; H, 6.70; N, 10.53; C1, 6.84
Ma s s ： 503 ( +H)♦
(実施例 45) (2 S、 3 S) 一 3— （7—メ トキシベンゾフラン一 2—力ルポ ニル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口 ] 一 L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 82)
( 2 S, 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [
4 ( S) 一クロ口] 一 Lーブロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド 19 1 m g ( 0 -
5 mm o 1 ) 、 7—メ 卜キシベンゾフラン一 2—力ルボン酸 96 m g ( 0. 5 m m o 1 ) 及び H0 B t 54mg (0. 4mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド （5 m 1 ) に溶解し、 EDC 1 1 5mg (0. 6mmo 1 ) を加えて室温で 5時間撹 袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5%クェン酸水溶 。
液、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマ 卜グラフィ一 （塩化メチレン/メタノール） にて精製し、 更にエーテル Zへキサ ンで結晶化することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 2 2 7 m g (収率 8 2 %) を得た。
' H - NMR ： δ ppm (CD30D , 270ΜΗζ) ： 7.39-7.34 (m, 3Η) , 7.27-7.24 (m, 4Η)， 7.16-7.12(m, 1Η) , 7.03-6.98 (m, 1H) , 4.63-4.59 (m, 1H) , 4.50(d, J=5.2Hz, 1H)， 4.42-4.37(m,3H), 4.01(s， 3H) , 3.84-3.78 (m, 1H) , 3.09-3.04 (m, 1H) , 3.0 l-2.86(m,lH) , 2.77-2.70 (m, 1H) , 2.18-2.10(m, 1H) , 1.32, 1.30(s, 9H, 1:5) , 0.92-0.88 (m,2H) .
融点 1 0 3 - 1 06 °C
元素分析： C29H34N306C1 (分子量 556.06) として
理論値： C， 62.64; H， 6.16; , 7.56; CI, 6.38
分析値： C, 63.03; H, 6.44; N, 7.17; CI, 6.05
M a s s ： 556 (M+H) +
(実施例 46 ) ( 2 S、 3 S) 一 3— （3—ヒ ドロキシー 2—メチルベンゾィル ) アミノー 2 - t ドロキシー 4 -フエニルブタノィルー [4 (S) —クロ口] 一 Lーブロリン 1 , 1一ジメチルー 2—ヒドロキシェチルアミ ド (例示化合物番 号 1 1 0 )
( 2 S、 3 S ) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) -クロロ] 一 Lーブロリン 1、 1一ジメチルー 2—ヒ ドロキシェチル アミ ド 302 m g ( 0. 44mm o 1 ) 、 3—ヒドロキシー 2—メチル安息香酸 1 1 5 m g ( 0. 76 mm o 1 及び H O B t 82 m g ( 0. 6 1 mmo 1 ) を ジメチルホルムアミ ド （ 1 0m l ) に溶解し、 E D C 1 75m g ( 0. 9 1 mm o 1 ) を加えて室温で 6時間撹袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル で溶解して、 5%クェン酸水溶液、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン Zメタノール） にて bl
精製し、 更にジォキサンより凍結乾燥することにより無色結晶性固体として表記 化合物 1 89 m g (収率 46. 7%) を得た。
' H - NM R ： 5 ppm (CDC13 , 270MHz)： 7.33-7.22 (m, 5Η) , 7.01-7.6.96 (m ， 1H)， 6.79-6.76 (m， 1H) , 6.66 (d, J=7.6Hz， 1H)， 5.45 (br. s, 1H) , 4.70-4.67 (m， 2H) , 4 .66-4.60 (ni,lH) ,4.51-4.31(m,3H) ,4.07-4.02(m, 1H) ,3.89(d,J=6.4Hz,lH) ,3.83-3 .78(m,lH) ,3.66-3.52(m,lH) , 3.44-3.40 (m, 1H) , 2.89-2.80 (m, 2H) , 2.79-2.54 (m ，2H)， 2.03, 2.68(s,3H,l:5) , 1.27,1.20 (s, 6H, 9 : 10) , 0.91-0.80 (m, 1H) .
融点 1 1 7 - 1 1 9
元素分析： (27113 306(：1-3/21120(分子量559.06) として
理論値：（：， 58.01; H, 6.67; N, 7.52; C1, 6.34.
実測値： C， 58.54; H, 6.65; N, 7.09; Cl， 5.93.
M a s s ： 532 (M+H) *
(実施例 47 ) ( 2 S、 3 S) 一 3— （3—ヒ ドロキシー 2—メチルベンゾィル ) アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) —クロ口] 一 L一プロリン フエニルアミ ド (例示化合物番号 1 1 1 )
1 ) N— t一ブトキシカルボ二ルー [4 (S) —クロ口] 一 L一プロリン フエ ニルアミ ド
N— t一ブトキシカルボ二ルー [4 ( S) —クロ口] 一 L一プロリン 24 0 m g (0. 9 6 1 mm o 1 ) 、 ァニリン 1 4 2 m g ( 1 . 5 2 mm o 1 ) 、 卜 リエチルァミン 2 2 2 m g ( 2. 1 9mm o 1 ) 及びクロ口蟻酸ィソブチル 1 7 8 m g ( 1 . 3 1 mm o 1 ) の塩化エチレン （5 m l ) 溶液を、 室温にて 1 9時 間撹袢した。 水を加えることにより反応を停止し、 塩化エチレンで希釈した。 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し た後に、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた 残渣を薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 無色 結晶性固体として表記の化合物 3 5 1 . 9m g (定量的） を得た。
1 H - NMR ： δ ppm (CDC13 ， 270MHz)： 6.93-7.62 (m, 6H) , 4.48(br，2H)， 4 .07-4.18 (in, 1Η) , 3.74-3.96 (ra, 2H) , 2.68(br,lH) , 1.49(s,9H) . 2 ) ( 2 S、 3 S) 一 3— （ t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—ヒ ドロキシ - 4 -フエ二ルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] — L一プロ リ ン フエニルァ ^ ド
N— t—ブトキシカルボ二ルー [4 (S) —クロ口] 一 L一プロ リ ン フエ二 ルアミ ド 35 1 m gを、 塩化水素の 1， 4一ジォキサン溶液 （4規定， 3m l ) に溶解し、 3時間放置した。 反応終了後、 ベンゼンを用いて共沸することにより 、 塩化水素及び 1、 4一ジォキサンを除去し、 白色結晶を得た。 この白色結晶、 ( 2 S , 3 S ) 一 3— （ t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—ヒドロキシー 4 一フエニルブタン酸 262mg (0. 887 mm o 1 ) 、 EDC 302mg ( 1 . 58mm o 1 ) > ト リエチルアミン 198mg ( 1. 96 mm o 1 ) 及び HO B t 2 1 2 m g ( 1. 57mmo l ) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （6m l ) を室 温で 14時間攢拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この混合液を塩 化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 無色結晶性固体として表記の 化合物 358. 4m g (収率 81 %) を得た。
' H-NMR ： δ ppm (CDC , 270MHz)： 7.02-7.60 (m, 12H) , 4.66-5.07 (m, 2H )， 3.81-4.46(m,6H) , 2.44-2.87 (m, 4H) , 1.32 (s,9H) .
3) (2 S、 3 S) 一 3— （ 3—ヒドロキシ一 2—メチルベンゾィル） アミノー 2 -ヒ ドロ シ一 4一フエニルブタノィルー [4 (S) —クロ口] 一 L一プロリ ン フヱニルァミ ド
(2 S、 3 S) 一 3— （ t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 (S) 一クロ口] 一 Lーブロリ ン フエニルアミ ド 1 37. 9 m gを塩化水素の 1， 4 -ジォキサン溶液 （4規定， 1. 5m l ) に溶解し、 3時間放置した。 反応終了後、 ベンゼンを用いて共沸することにより 、 塩化水素及び 1 , 4一ジォキサンを除去し、 白色結晶を得た。 この白色結晶、 3—ヒ ドロキシー 2—メチル安息香酸 78m g (0. 5 1 mm o 1 ) 、 EDC 1 05 m g (0. 548 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 1 19m g ( 1. 18 mm o 1 ) 及び H 0 B t 6 5 m g (0. 48mm o l ) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （ 2 m l ) を室温で 2 1時間撹拌した。 飽和食塩水を加え反応を停止した後、 この 混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一 （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 更にジォキサンよ り凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 49. 5m g (収 率 2 0 %) を得た。
' H - NMR ： δ ppm (CD3OD， 270MHz)： &.60-7.58 (m, 15H)， 4.48-4.99 (m, 5 H) , 3.94-4.03 (m, IH) , 2.19-3.71 (m, 9H) .
融点 1 2 0 °C
M a s s ： 5 3 6 (M+H) +
(実施例 48) ( 2 S、 3 S) 一 3— [ ( 3—ヒ ドロキシー 2—メチル） ベンゾ ィル] アミノー 2—ヒドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [4 (S) 一クロ口 ] — Lーブロリン 4一フルォ口べンジルアミ ド (例示化合物番号 1 1 2 )
( 2 S、 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリン 4一フルォ口べンジルアミ ドの塩酸塩 2 8 3 m g ( 0. 6 mm o 1 ) 、 3—ヒ ドロキシ - 2—メチル安息香酸 9 1 m g ( 0 . 6 mm o 1 ) 及び H 0 B t 68 m g ( 0. 5 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド （6 m l ) に溶解し、 E D C 1 2 6m g ( 0. 66 mm o 1 ) 及び卜リエチル ァミン 60 m g (0. 6 mmo 1 ) を加えて、 室温で 4時間撹袢した。 反応混合 物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで溶解して、 5 %クェン酸水溶液、 5%炭酸水素 ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （塩 化メチレン/メタノール） にて精製し、 エーテルより結晶化することにより無色 結晶性固体として表記化合物 1 78m g (収率 52 %) を得た。
1 H - NMR ： δ ppm (CD30D , 270 Ηζ) ： 7.34-7.19 (m,7H) , 7.00-6.91 (m, 3 Η)， 6.75 (d, J=8.1Hz, IH)， 6.60 (d， J=7.6Hz, IH) ,4.59-4.32 (m, 6H) ,4.12-4.07 (m, IH )， 3.99-3.93 (m, IH) ,3.11 (d, d， J=3.7, 3.7Hz, IH)， 2.79-2.68 (m, 2H)， 2.21-2.16 (m, 1H) , 1.87, 1.83 (s,s,3H, 1:12) .
融点 1 06— 1 08
元素分析： C3OH3,N30sClF-H20 ( 分子量 586.07) として
理論値： C， 61.48; H, 5.68; N, 7.17; C1, 6.05; F, 3.24.
実測値： C, 61.73; H, 5.56; N, 7.15; C1, 5.95; F, 3.17.
Ma s s ： 568 ( +H) +
(実施例 49 ) (2 S、 3 S ) 一 3—（ 2 , 6—ジメチルペンゾィル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 (S) —クロ口] -L一プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド (例示化合物番号 1 87)
( 2 S , 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [ 4 ( S) —クロ口] 一 L一プロリン t e r t—ブチルァミ ド 1 1 1 m g ( 0. 29 1 mm o 1 ) 、 2， 6—ジメチル安息香酸 73 m g (0. 49 mm o 1 ) 及 び H 0 B t 70m g (0. 52 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン （4m l ) に溶 解し、 EDC l l l mg (0. 579mmo 1 ) を加えて、 室温で 23時間攪拌 した。 飽和食塩水を加え、 反応を停止した後、 この混合液を塩化メチレンで希釈 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン Zメタノール） にて精製し、 更に凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体 として表記化合物 1 0 1. 5mg (収率 68%) を得た。
1 H-NMR ： 5 pm (CDC13, 270MHz)： 6.92-7.32 (m, 10H) , 6.27 (s,lH), 6.13(d,lH,J = 8.1Hz), 4.31-4.83 (m, 4H) , 3.60-4.21 (m,4H) 2.61-2.91 (m, 3H) , 2.00 (s,6H) ,1-30 (s,9H)
融点 95 - 96て。
元素分析： (：28}1361^04(：1'2}120(分子量541.087)として
理論値： 62.15;H，7.26;N，7.77;C1，&.55
実測値 :C,62.34;H,6.98;N,7.44;C1,6.72
Ma s s ： 514 (M+H) *
(実施例 50) し 2 S、 3 Sユ ー 3— 3 -ヒドロキシー 2—メチルベンゾィル ) ァミノ： 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] ― L一プロリン シクロプロビルアミ ド (例示化合物番号 1 53)
1 ) N一ペンジルォキシカルボニル [4 (S) —クロ口] 一 L一プロリン シク ロブ口ビルアミ ド
N—べンジルォキシカルボ二ルー [4 ( S) 一クロ口] 一 L—プロリン 1. 36 g (4. 78mmo 1 ) 、 シクロブ口ビルアミン 0. 40m l (5. 77m mo 1 ) 及び HOB t 0. 79 g ( 5. 83 mm o 1 ) をテ卜ラヒ ドロフラン 5 0 m 1に溶解した後、 EDC 1. 07 g (5. 58mmo 1 ) を加え、 室温にて 1 6時間撹袢した。 反応液を減圧蒸留し、 残渣を塩化エチレンで希釈した。 5% クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した 後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣 を薄層クロマトグラフィー （n—へキサンノ酢酸ェチル） にて精製し、 結晶性固 体として表記化合物 1. 37 gを得た。
1 H-NMR ： 5 ppm (CDC13 , 270MHz)： 7.36 (s, 5Η) , 6.44 (br, 1Η) , 5.30- 5.08(m,2H) , 4.44-4.36 (m, 2H) , 3.97-3.64 (m, 2H) , 2.67(br,2H) , 1.59 (s, 1H) , 0. 73(d,J=6.1Hz,2H),0.43(br,2H).
2 ) (2 S、 3 S) - 3 - ( t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—ヒ ドロキシ 一 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) 一クロ口] 一 Lーブロリン シクロプロ ビルアミ ド
N—べンジルォキシカルボ二ルー [4 (S) —クロ口] 一 L一プロリン シク ロブ口ビルァミ ド 500m g ( 1. 55 mm o 1 ) を、 メタノール （ 10m l ) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 1 53m gを加え、 反応系を水素ガス置換し 2 0時間撹袢した。 ろ過することにより、 触媒を除去した後、 溶媒を減圧留去し、 白色結晶を得た。 この白色結晶、 （2 S, 3 S) 一 3— （t-ブトキシカルボ二 ル） アミノー 2 -ヒドロキシ一 4一フエニルブタン酸 534 m g ( 1. 8 1 mm o l ) 、 DEPCO. 30m l ( 1. 98mm o 1 ) 及び卜リエチルアミン 0.
30m l (2. 1 5mmo 1 ) のジメチルホルム溶液 （ 1 5m 1 ) を室温で 6時 間攙拌した。 飽和食塩水を加え反応を停止した後、 この混合液を塩化メチレンで 希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン/メタノール） にて精製し、 無色結晶性固体として表記化合物 6 1 6 m gを得た。
' H - NM R ： δ ppm (CDC13, 270MHz)： 7.35-7.13(m,5H) , 6.65 (br. s, 1H) , 4.85(lH,d,J=8.7Hz,lH) , 4.66-3.57 (m, 7H) , 2.80-2.57 (m, 5H) , 1.35(s,9H) , 0.8 0-0.69 (m,2H) , 0.55-0.48 (m, 2H) .
3 ) ( 2 S、 3 S) - 3 - ( 3—ヒドロキシー 2—メチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィル一 [4 ( S ) 一クロ口] 一 L一プロリ ン シクロブ口ビルアミ ド
( 2 S、 3 S) 一 3— （t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 (S) 一クロ口] 一 L一プロリン シクロプロピ ルアミ ド 24 2 m gを塩化水素の 1， 4一ジォキサン溶液 （4規定， 5m l ) に 溶解し、 3 0分間撹袢した。 ベンゼンを用いて共沸することにより、 塩化水素及 び 1、 4一ジォキサンを除去し、 白色結晶を得た。 この白色結晶、 3—ヒドロキ シ - 2—メチル安息香酸 1 1 5m g ( 0. 6 Ommo 1 ) 、 E D C 1 05 m g ( 0. 6 5 mm o 1 ) 及び H 0 B t 82 m g (0. 6 1 mmo l ) のテ卜ラヒドロ フラン溶液 （ 1 0m l ) を室温で 1 5時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 反応を 停止した後、 この混合液を塩化メチレンで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン メタノール） にて精製し、 更にジォキサンより凍結乾燥することにより、 無色結晶性固体として表記化合物 3 9 m g (収率 1 5%) を得た。
1 H - NMR ： δ pm (CDC13, 270MHz)： 7.37-7.19 (m, 6H) , 7.06- 6.81 (m,2H ) ,4.80-4.69(m,2H) , 4.58-4.13 (m, 4H) , 3.97-3.92 (m, 1H) , 3.52-3.31 (m,4H) ,3.0 4-2.96 (m, 1H) ,2.76-2.07 (m, 4H) , 1.44-1.31 (m, 2H)， 0.74-0.51 (m， 2H)， 0.48-0.32 (m ，2H) .
融点 1 2 9. 1 - 1 40. 5て 元素分析： C26H3oN305Cl-H20( 分子量 535.93) として
理論値： 58.27;H，5.64;N，7.84;C1,6.62
実測値： 58.34;11，5.78;1<,7.64;(：1,6.84
M a s s ： 5 00 (M+H) +
(実施例 5 1 ) ( 2 S、 3 S ) - 3 - [ ( 3 -ヒ ドロキシ一 2—メチル） ベンゾ ィル] アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) —クロ口
1 一 L—プロリン シクロブチルアミ ド (例示化合物番号 1 62)
1 ) N— t一ブトキシカルボニル [4 (S) —クロ口] 一 L一プロリ ン シクロ ブチルアミ ド
N— " 一ブトキシカルボ二ルー [4 ( S) 一クロ口] — L一プロリン l g (4 . 0 0 mm o 1 ) を塩化メチレン 50 m 1に溶解した後、 氷冷下卜リメチルアミ ン 1 . 1 2 m l (8mm o 1 ) を加え、 次いで 0乃至 5 に保ちながら、 イソブ チルクロロフオルメート 0. 62 m l (4. 8mm o l ) を加え、 1時間撹袢し た後、 シクロブチルアミン 2 50m g ( 3. 5 1 mmo 1 ) を加え、 1晚撹袢し た。 反応液を氷中へあけ、 塩化メチレンで希釈した。 5 %クェン酸水溶液、 5% 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をへキサンで結晶化し て、 結晶性固体として表記の化合物 0. 45 gを得た。
' H— NMR ： (5 ppm (CDC , 270MHz)： 6.66-6.40 (br, 1H) , 4.56-4.40 (m, 2H ) , 4.37-4.28 (m, 1H) , 3.89(d， J=5.1Hz 1H) , 3.72-3.69 (br, 1H) , 2.62(br,2H) , 2.43-2.29 (m,2H) , 1.96-1.81 (m,2H) , 1.77-1.67 (m, 2H) , 1.47(s,9H) - 融点 1 5 2 - 1 56" 。
元素分析： CMH23N203C1 (分子量 302.791)として
理論値： 55.53;11，7.66^，9.25;(：1,11.71.
実測値： 55.40;11，7.55; 9.22;(：1,11.86.
M a s s ： 303 (M+H)♦
2 ) (2 S、 3 S) 一 3— ( t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—ヒ ドロキ シー 4ーフヱニルブタノィルー [4 [SJ 一クロ口 1_一 Lーブロリ ン シクロブ チルァミ ド
N— t一ブトキシカルボ二ルー [4 ( S) 一クロ口] 一 L一プロリン シクロ ブチルアミ ド 40 Om g ( 1. 32mmo 1 ) を、 4規定塩酸/ 1， 4一ジォキ サン溶液 5 m lに溶解し、 1時間放置した。 ベンゼンを用いて共沸することによ り、 塩化水素及び 1、 4一ジォキサンを除去し、 白色結晶を得た。 この白色結晶 、 ( 2 S, 3 S) - 3 - (t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタン酸 0. 49 g ( 1. 67 mm o 1 ) 、 卜リエチルァミン 0. 1 9m l ( 1. 39mmo l ) 、 H 0 B t 0. 27 m g (2mmo l ) 及び ED C O. 48 g ( 2. 5 Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 1 0m lを室温で 20時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 5%クェン酸水溶液、 5%炭酸水素ナ 卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィー （塩化メチレンノメタノール） にて精製し、 無色結晶性固体として表記化 合物 473m gを得た。
' H-NMR ： δ ppm (CDC13 , 270 Ηζ)： 7.35-7.13 (ra, 5Η) , 6.73-6.70 (br, 1Η )， 5.15-4.90(d,d, 1:3, 1H) , 4.60-4.54 (m, 1H)， 4.49-4.03 (m, 5H) , 3.85-3.77 ( m，lH)， 3.71 (d,J=7.1Hz,lH) ,2.82-2.73(ra, 2H) , 2.67-2.62 (m, 2H) , 2.33-2.18 (m, 2 H) 1.87-1.78 (m,2H) , 1.66-1.59 (m, 2H) , 1.42， 1.35 (s, s， 1 : 2， 9H) .
融点 78— 84 。
元素分析： C"H34N30SC1-1/3H20 ( 分子量 485.991)として
理論値： 59.31;11,7.19;^8.65;(：1，7.29.
実測値： 59.46;11，6.95; 8.69;(：1，7.26.
Ma s s ： 480 (M+H) +
3) (2 S、 3 S) 一 3— （3—ヒ ドロキシー 2—メチルベンゾィル） アミノー 2 -ヒ ドロキシ 4一フエニルブタノィルー [4 ( S) 一クロ口] 一 L一ブロリ ン シクロブチルアミ ド
( 2 S、 3 S) 一 3— （ t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブタノィルー [4 (S) 一クロ口] 一 Lーブロリン シクロブチル fc?
アミ ド l O O m g ( 0. 2 1 mm o 1 ) を、 4規定塩酸 Z l , 4 -ジォキサン溶 液 2 m 1に溶解し、 1時間放置した。 ベンゼンを用いて共沸することにより、 塩 化水素及び 1， 4一ジォキサンを除去し、 白色結晶を得た。 この白色結晶、 3— ヒ ドロキシー 2—メチル安息香酸 38m g ( 0. 2 5mmo 1 ) , 卜リエチルァ ミン 3 2m 1 ( 0. 2 3 mm o 1 ) 、 H 0 B t 34m g (0. 2 5 mm o l ) 及 び E D C 60 m g ( 0. 3 2 mm o 1 ) のテ卜ラヒドロフラン溶液 4 m 1を室温 で 1 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 5 %クェン酸水溶液、 5%炭酸水素 ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （塩. 化メチレン/メタノール） にて精製し、 へキサンで、 無色結晶性固体として表記 化合物 4 7 m g (収率 45. 5%) を得た。
1 H - N R ： δ ppm (CD30D ， 270MHz)： 7.36-7.18 (m, 5H) , 6.98-6.92 (m, 1H) ， 6.78-6.73(m,lH) , 6.61-6.56 (m, 1H) , 4.61-4.41 (m, 5H) , 4.35-4.23 (m, 1H) , 3. 96-3.88 (m, 1H)， 3.31 (d， d, J=1.9Hz, 1H)， 2.87-2.72 (m, 2H)， 2.32-2.21 (m， 2H) , 2.1 8-2.01(m,lH) 1.99-1.88 (m, 1H) , 1.84 (s, 3H) 1.76-1.66 (πι, 2H) , 0.92-0.87 (br, 1H) · 融点 1 2 9— 1 34 。
元素分析： C27H32N30SC1 ( 分子量 514.0)として
理論値：(：，63.09;11，6.28; 8.18;C1,6.90.
実測値： 63.04 ;H， 6.65 ;N, 7.97; C1, 6.72- M a s s ： 514 ( +H)♦
7o
(参考例 ί ) 2—ェチルー 3—ヒ ドロキシ安息香酸
2—ェチルー 3—べンジルォキシベンズアルデヒド
3—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ドと臭化ベンジルとを炭酸力リゥム存在下、 ジ メチルホルムアミ ド中室温にて反応し （参考文献、 丄 Am. Chem.Soc.， 116,8402 (19 94))、 ベンジルェ一テルとした。 N, N, N' — 卜リメチルエチレンジァミン 1 . 2 1 6 g ( 1 1. 9mmo l ) のトルエン溶液 （ 1 2m l ) に n-ブチルリチウ ム （ 2. 5 Mへキサン溶液） 4. 53m l ( 1 1. 3 mm o 1 ) を 0。Cにて加え た。 すぐに室温まで昇温し、 そのまま 40分間撹拌した。 再び 0°Cまで冷却し、
3—べンジルォキシベンズアルデヒ ド 2. 290 g ( 10. 79 mm o 1 ) の卜 ルェン溶液 （ 14m l ) をゆつく り滴下した。 すぐに室温にして、 そのまま 1時 間撹拌した。 次にフヱニルリチウム （ 1. 8 Mシクロへキサン—エーテル溶液） 1 8. Om l (32. 4 m m o 1 ) を 0 °Cにて加えた。 すぐに室温にして 3時間 撹拌した後、 テ卜ラヒ ドロフラン （8m l ) を加えた。 この反応液を一 78 ま で冷却し、 ヨウ化工チル 5. 2m l (65mmo 1 ) をゆっく り滴下した。 室温 まで昇温させたのちに、 そのまま 7日間撹拌した。 飽和食塩水を加え反応を停止 した後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグフィ一 （へキサン Z塩化メチレン Zエーテル = 8 ： 1 ： 1 ) にて 精製し、 無色結晶性固体として表記の化合物 1. 371 g (収率 53%) を得た
' H— NMR ppm (CDC13, 270MHz)： 10.33 (s, 1H) , 7.80-7.23 (m, 7H) , 7.15-7.0 9 (in, 1) , 5.13(s,2H) , 3.17 (q, 2H, J=7.5Hz) , 1.23 (t， 3H， J=7.5Hz) .
2—ェチルー 3—べンジルォキシ安息香酸メチル
2—ェチルー 3—べンジルォキシベンズアルデヒド 1. 370 g ( 5. 70m mo 1 ) のァセトン溶液 （ 14m l ) に、 2—メチルー 2—ブテン 1. 529 g (2 1. 7 mm o 1 ) のァセトン溶液 （4m l ) を室温にて加えた。 反応溶液を 0°Cに冷却した後、 リン酸二水素ナトリウム 1. 540 g ( 1 7. 0 mmo 1 ) 、 および ¾塩素酸ナト リウム 2. 052 g ( 1 7. 1 mmo 1 ) 水溶液 （ 1 5m 7|
1 ) を加えた。 すぐに室温にして、 そのまま 20時間撹拌した。 反応液を pHを 約 1にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 お よび飽和食塩水で順次洗浄した後に、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。
2—ェチルー 3—べンジルォキシ安息香酸メチル
2 -ェチルー 3—べンジルォキシ安息香酸メチル 1. 73 gをベンゼン （ 1 2 m 1 ) 及びメタノール （3m l ) 混液に溶解し、 室温にて 10%卜リメチルシリ ルジァゾメタン へキサン溶液 （ 14m l ) をゆつく り滴下した。 1時間撹拌し た後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル =9 ： 1 ) にて精製し、 無色結晶性固体として表記化合 物 1. 435 g (収率 79%) を得た。
' H - NM R ppm (CDC13, 270MHz) :7.50 (d, 1H, J=l.8Hz) , 7.37-7.19 (m,5H) , 7 .04-6.97 (m,2H) , 5.09 (d, 1H, J=10.1Hz) , 5.06 (d, 1H, J=10.1Hz) , 3.86(s, 3H), 2.11-1.81 (m,2H) ,1.00(t,3H,J=7.3Hz) .
2ーェチルー 3—ヒドロキシ安息香酸メチル
5%パラジウム炭素粉末 2 1 7m gのメタノール縣濁液 （ 1 2m l ) に、 2— ェチルー 3—べンジル才キシ安息香酸メチル 1. 430 g (5. 29 mm o 1 ) のメタノール溶液 （ 10m l ) を加え、 水素雰囲気下、 5日間撹拌した。 反応容 器内を窒素で置換した後に、 塩化メチレンで希釈した。 パラジウム触媒を除去し た後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 塩化メチレンノエ一テル = 7 : 2 : 1 ) にて精製し、 無色結晶性固 体として表記化合物 540. 9mg (収率 57%) を得た。 なお、 未反応の原料 を 202. 2 m g ( 14%) 回収した。
2—ェチルー 3—ヒ ドロキシ安息香酸
2—ェチルー 3 -ヒドロキシ安息香酸メチル 1 59. 7m g (0. 886mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン （ 1 m l ) 、 メタノール （ 1 m l ) 及び水 （ 1 m l ) 混液に溶解し、 水酸化リチウム一水和物 72. 4mg (4. l l mmo l ) を 加え、 室温にて 4日間撹拌した。 反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後に、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン Z舴酸ェチル = 7 ： 3) にて精製し、 無色結晶性固体として表記化合物 35. 1 m g (収率 24%) を得た。 なお、 未反応の原料を 95. 4 m g (60%) 回 収した。
1 H - NM R ppm (CDC13, 270MHz) :8.61 (br, 1H) , 7.35 (dd, 1H, Jl=8.1, J2 = l.3H z)， 7.09 (dd, 1H， J1=J2=8.1Hz)， 7.04 (dd， 1H, Jl=8.1 , J2 = l.3Hz) ,3.00 (q, 2H,J=7. 5Hz) , 1.17 (t,3H,J=7.5Hz) -
I R ( B r ) ： 3333, 3131, 2969, 2932, 1648， 1604, 1528, 1455, 1392, 1366, 1314， 1268, 1207, 1112, 1089, 1020, 876, 819, 753, 701, 602 cm- 1 融点： 1 58 - 1 62 °C
(参考例 2 ) 3—ヒ ドロキシー 2—プロビル安息香酸
3一ベンジルォキシー 2—ブロビルアルデヒ ド
3—ヒ ドロキシベンズアルデヒドと臭化ベンジルとを炭酸力リゥム存在下、 D MF中室温にて反応させ （参考文献， J. Am. C h em. S o c. , 1 1 6, 8402 , 1 994) とし、 ベンジルエーテルとした。 N, N, N' —卜リメチ ルエチレンジァミン 1. 436 g ( 1 4. 32mmo l ) のトルエン 5. 46m 1を 0°Cにて加えた。 すぐに室温まで昇温し、 そのまま 40分間撹袢した。 再び 0 まで冷却した後、 3—べンジルォキシベンズアルデヒ ド 2. 76 1 g ( 1 3 . 0 1 mmo 1 ) のトルエン溶液 （25m l ) をゆつく り滴下した。 すぐに室温 にして、 そのまま 40分間撹袢した。 次にフエニルリチウム （ 1. OMシクロへ キサン一エーテル溶液） 4 Om 1を 0°Cにて加え、 すぐに室温まで昇温した。 そ のまま 3時間撹袢した後にテ卜ラヒドロフラン （ 1 0m l ) を加えた。 この反応 液を一 78 まで冷却し、 ヨウ化プロビル 8. 9m 1 (9 1. 3 mm o 1 ) を加 え、 すぐに室温まで昇温し、 2 1時間撹袢した。 飽和食塩水を加えて、 反応を停 止した後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシルカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサン Z塩化メチレン Zェチルエーテル = 8Z 1 Z 1 ) にて精製し、 無色結晶性物質として表記の化合物 2. 239 g (収率 68%) を得た。
M a s s ： 254 (M+)
3—ベンジルォキシー 2—プロピル安息香酸
3—ベンジルォキシー 2—プロピルアルデヒ ド 2. 237 g (8. 80 mm o 1 ) のァセ卜ン溶液 （30m l ) に、 2—メチル - 2—ブテン 2. 6 g (37m mo 1 ) を室温にて加えた。 反応液を 0°Cまで冷却した後に、 リン酸二水素ナ卜 リウム 3. 490 g (29. 1 mmo 1 ) 及び亜塩素酸ナトリウム 2. 450 g ( 27. 1 mm o 1 ) 水溶液 （20m l ) を加えた。 すぐに室温まで昇温して、 1 6時間撹袢した。 反応液の P Hを約 1にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和チォ硫酸ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をそのまま次の反応に 用いた。
3—ベンジルォキシー 2—プロピル安息香酸メチル
3—ベンジルォキシー 2—プロビル安息香酸 2. 78 g ( 1. 03 mm o 1 ) のベンゼン一メタノール溶液 （25m l ) に、 室温にて 1 0%トリメチルシリル ジァゾメタンのメタノール溶液 （25m l ) を加えた。 1 5分間撹袢した後、 溶 媒を減圧留去し、 得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン 酢酸ェチル = 9 1 ) にて精製し、 無色結晶性物質として表記化合物 2. 4 38 g (収率 83%) を得た。
a s s ： 284 (M+)
3—ヒ ドロキシー 2—ブロビル安息香酸メチル
5 %パラジウム一炭素粉末 2 1 7 m g のメタノール懸濁液 （ 2 m 1 ) に、 3— ベンジルォキシー 2—プロビル安息香酸メチル 577. 8 m g (2. 03 mm o 1 ) のメタノール溶液 （5m l ) を加え、 水素雰囲気下、 1 7時間擯袢した。 反 応容器内を窒素で置換した後、 塩化メチレンで希釈し、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣をシルカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 8 /2 ) にて精製し、 無色結晶性物質として表記化合物 1 95. 5 g (収率 50% ) を得た。
' H— NMR : δ ppm (CDC , 270MHz)： 7.39 (d, 1H, J=7.9Hz) , 7.11 (dd, 1H,J= 7.9Hz), 6.93(d,lH,J=7.9Hz) ,3.89 (s,3H)， 2, 92-2.86 (m， 2H) , 1.69-1.54 (m, 2H )， 1.28(t,3H,J=7.4Hz)
I R ( K B r ) 34 1 3, 1 698 cm— '
元素分析：（，，111 3( 分子量194.23> として
理論値： 68.02;11，7.27
実測値：(：，67.85;11，7.53
3—ヒ ドロキシー 2—プロピル安息香酸
3 -ヒ ドロキシー 2—プロピル安息香酸メチル 1 1 5. 8 m g ( 0. 596m mo 1 ) をメタノール （ 1 m l ) 及び水 （ 1 m l ) の混液に溶解し、 水酸化リチ ゥム一水和物 1 25. 3 m g (2. 99 mm o 1 ) を加え、 1 00°Cにて 4時間 撹袢した。 反応液の P Hを約 1にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で順次洗浄した後に、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した、 溶媒を減圧留去し 、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製 し、 無色結晶性物質として表記化合物 9 1. 4 m g (収率 85%) を得た。
1 H - NM R ： δ ppm (CDCU, 270MHz)： 7.40(d, 1H, J=7.9Hz) , 7.12 (dd, 1H,J = 7.9Hz),6.99 3(d,lH,J=7.9Hz) ,3.77 (s,3H)， 2.92-2.86 (m, 2H) , 1.69-1.54 (m, 2H ) , 1.30(t,3H, J=7.4Hz)
I R (KB r) 3386, 1 699 c m"'
元素分析： ！^^ 分子量 り.？!)） として
理論値： C, 66.65 ;H, 6.71
実測値：じ，66.41;11,6.81
融点 1 44一 1 45 °C (製剤例 1 ) (ハードカプセル剤）
標準二分式ハードゼラチンカブセルの各々に、 100 mgの粉末状の実施例 1の化 合物、 150 mgのラク卜ース、 50 mg のセルロース及び 6 のステアリン酸マグネ シゥムを充填することにより、 単位カブセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。
(製剤例 2 ) (ソフ卜カプセル剤）
消化性油状物、 例えば、 大豆油、 綿実油又はオリ -ブ油中に入れた、 実施例 1 の化合物の混合物を調製し、 正置換ポンプでゼラチン中に注入して、 100 mgの活 性成分を含有するソフトカブセルを得、 洗浄後、 乾燥する。
(製剤例 3 ) (錠剤）
常法に従って、 100 mgの実施例 1の化合物、 0. 2 mgのコロイ ド性ニ酸化珪素、 5 mgのステアリン酸マグネシウム、 275 mgの微結晶性セルロース、 11 mg のデン ブン及び 98. 8 mg のラク卜ースを用いて製造する。
尚、 所望により、 剤皮を塗布する。
(製剤例 4 ) (注射剤）
1 . 5 重量 ¾ の実施例 1の化合物を、 10容量 ¾ のプロピレングリコール中で撹拌 し、 次いで、 注射用水で一定容量にした後、 滅菌して製造する。
(製剤例 5 ) (懸濁剤）
5 ml中に、 100 mgの微粉化した実施例 1の化合物、 100 mgのナトリウムカルボ キシメチルセルロース、 5 mgの安息香酸ナトリウム、 1 , 0 g のソルビ卜 -ル溶液 (日本薬局方） 及び 0. 025 ndのバニリンを含有するように製造する。
(試験例 1 )
H I Vプロテアーゼ阻害活性の酒定
大腸菌に発現させた H I Vプロテアーゼと合成した基質を用い、 本発明のぺブ チド誘導体の H I Vプロテアーゼ阻害活性を、 I C 5 0値を指標として次のように して求めた。
a )"発現ベクターの作成
H T L V I I I Bプロウィルスの主要部分を含む B H 1 0クローン （Flossi e Wong-Staal ' 等、 Nature、 313 巻、 277 - 28 頁、 1985年に記載） より、 同ゥ ィルス g a g領域中の C 1 a I部位及び p o 1領域中の E c o R I部位にはさま れる領域を切り出し、 得られたフラグメントを P B R 3 2 2の同部位中に挿入 し、 クローンした。
次いで、 この挿入部位の 5 ' 側上流に存在する B amH I及び C 1 a I部位の 間に、 翻訳開始コ ドン （ATG) を含む合成フラグメント
GATCCTACCAAGTGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTA AAGCGGGGGAGAAnAGAT
GATGGHCACTACCCACGCTCTCGCAGTCATAATTCGCCCCCTCTTAATCTAGC
の塩基配列よりなるフラグメン卜を挿入し、 更に同 B amH I部位に T 7プロモ 一夕一領域 [ (Bgl II〜BamHI フラグメント） Barbara A. Moffatt等、 丄 Mol. Biol. 、 189 巻、 113 -130 頁、 1986年に記載] を挿入した。
得られたブラスミ ド中の B g 1 I I部位 （p o 1領域最上流域） を切断後、 クレノウ （klenow) フラグメントにて修復合成を行ない、 次いで、 T4 DN A リガ一ゼにて、 再結合し、 H I V g a g領域及び p o 1領域の一部分を含む発 現ベクター PT 7H I V. GP (一） を構築した。
b) 大腸菌での発現
T 7ポリメラーゼ遺伝子を含む大腸菌 B L - 2 1 [ ( D E - 3 ) Barbara A. M offatt等、 丄 ol. Biol. 、 189 巻、 113 -130 頁、 1986年に記載] に、 pT 7 H I V. GP (—） を導入し、 得られた卜ランスフォーマン卜を、 200 w gZ m 1のアンビシリンを含む M9 CA— 10%LB培地中で、 600 nmでの吸光 度が 2に達するまで、 37 にて培養した。
0. 4 mMのイソブロビルチオ一 0— D—ガラク 卜シドを加え、 更に、 3時間 培養を継続した。
得られた菌体を集め、 これをペレツ トとして一 8 CTCにて保存した。
尚、 本発現ベクターより合成されるポリプロテインは、 菌体中において、 自己 消化により分解され、 H I Vプロテア一ゼが生成する。
c) 精製
2リ ッ トルの培養液より得られた菌体を 60 m 1のバッファ一 A [5 OmMト リス塩酸 （ρΗ 7. 5) 、 1 mMジチオスレイ ト一ル、 0. 7%リゾチーム、 1 0 g/m 1アブロチニン、 5mMエチレンジァミン四酢酸、 1 0 w gノ m 1ベ ンズアミ ド、 1 mM弗化フエ二ルメチルスルホン酸、 1 0%グリセリン] に懸濁 し、 0°Cにて 1 0分間放置した後、 T r i t o n X- 1 00 (0. 1 %) を加 え、 更に 0°Cで 1 0分間放置した。
凍結融解を 4回行ない、 DN a s e I (0. l mg) 、 1 0mM塩化マグネ シゥムを加え、 懸濁液中の DN Aを分解した。
本懸濁液を遠心分離して得た上清を、 DEAE S e ph ade x A25力 ラム （5 cm内径 X 2 O cm) に付し、 分画を行った。 尚、 同カラムは、 バッフ ァー B [ 50 mM- H E P E S ( p H 7. 8) 、 1 mMジチオスレィ トール、 1 0 g/m 1アブロチニン、 5mMエチレンジァミン四酢酸、 1 0 u g/m lベ ンズアミ ド、 1 mM弗化フエ二ルメチルスルホン酸、 1 0%グリセリン] にて平 衡化して用いた。
活性の認められた素通り画分を集め、 硫安沈殿 （60%) を行ない、 得られた 沈殿を、 2m lのバッファー C [50mM卜リス塩酸 （pH 7. 5 ) 、 I mMジ チオスレィ トール、 1 mMエチレンジァミン四酢酸、 200 mM塩化ナトリウム ] に溶解し、 T SK. S 2000 SWゲルろ過カラム （7. 5mm内径 x 60 c m、 東ソ一社製） に付し、 バッファ一 Cを用い、 0. 5m 1 分の流速にて分画 した。
得られた活性画分を、 分画分子量 1万ダルトンの限外 ¾過膜を用いて、 2倍に 濃縮し、 酵素液として一 80てにて保存した。
d) 活性測定
H I Vプロテア一ゼ阻害活性の測定は、 E. D. M a t a y o s h iらの方法 (S c i e n c e 247, 954 ( 1990) ) に基づいて行った。
すなわち、 20 uMの合成基質 4一 （4ージメチルァミノフエニルァゾ） 安息香 酸 （DABCYL) -S e r-G l n-As n-Ty r -P r o- I l e-V a 1 - G 1 n - 5 - [ (2—アミノエチル） ァミノ] ナフタレン一 1ースルホン酸 (EDANS) (BACHEM社製） 及びジメチルスルホキシドに溶解した各濃 度の被検化合物を含む 5 OmM醉酸ナトリウム （pH 5. 5) 一 1 M食塩水の反 つ s
応液を調製した。 これに部分精製した組換え H I Vプロテアーゼを添加し、 室温 にて反応を開始し、 蛍光分光光度計にて反応生成物の測定を行った。 各濃度の被 検化合物の存在下における単位時間当たりの反応生成量を算出し、 50 %阻害濃 度 （ I C5。） を決定した。
本発明の化合物は、 優れた H I Vプロテアーゼ阻害活性を示した。
(試験例 2)
H I V感染 C EM細胞からのウィルス放出の抑制
(方法）
H I V (HTLV I I I B) 持続感染細胞 M o 1 t 4細胞 （ M o 1 t 4 Z H T L V I I I B) を R PM I 1 640培地 （ 1 0 %非動化牛胎児血清を含む） を用 いて 2回洗浄後、 同培地に 1 X 105 e e l l s/m lの濃度になるように植え 込み、 37°C、 5%炭酸ガス下にこれを培養した。 72時間後にこの培養上清を 遠心分離によって得、 ウィルスストックとした。 C EM細胞を R PM I 1640 培地 （ 1 0%非動化牛胎児血清を含む） で 2 X 1 05 c e 1 1 sZm 1に調整し 、 適当な濃度に希釈したウィルスストックを添加した。 さらに種々の濃度の化合 物を添加して、 37 、 5%炭酸ガス下にこれを培養した。 7日後にこの培養上 清を採取し、 これに含まれる H I V抗原量を E I A法 （H I V抗原、 E I A I I 、 アボッ ト） により測定し、 化合物の添加によりその放出が 90%抑制される濃 度を I C9。とした。
本発明の化合物は、 H I V感染 C EM細胞からのウィルス放出を顕著に抑制し た。
(試験例 3)
本発明の化合物は、 それらが生体内で上記阻害作用を発揮すると期待される薬 力学的性質を示す。 例えば、 本発明の化合物 1 Omg/k gをラッ 卜へ静脈内投 与した場合、 投与 1時間後の血中レベルは細胞試験における ED 90値とほぼ同じ であるかまたはそれよりも高い。 前記化合物 3 Om g/k gの十二指腸内投与ま たは経口投与の場合も同様に、 投与 30分後にラッ 卜の血液中に検出される濃度 は細胞試験における ED3。値より高い。 0?
血中レベルを測定するために、 投与液を次のように調製する。 静脈内投与の塌 合、 被験化合物 1 Om gをジメチルァセタミ ド （DMA) 0. 3m lに溶解し、 さらに、 P EG400 (0. 4m l ) 及び水 （0. 3m l ) を加えた溶液を調製 する。 十二指腸内投与及び経口投与の場合、 被験化合物 30m gを DMA 0. 6 m 1に溶解し、 さらに P EG400 (0. 8m l ) 及び水 （0. 6m l ) を加え た溶液を調製する。 これらの溶液をラッ 卜に投与した後、 経時的に採血し、 血液 を遠心分離 （ 300 r pm、 10分） して血漿を得る。 この血漿 20 u 1を次の ようなカラムスィツチング法による H P LCにて分析し、 血漿中濃度を決定する 。 カラムスイッチング H P L C条件は、 カラム 1力 長さ 300mm直径 4. 6 mmの TS K Ge l G— 2000 S W (東ソ一社製） 上でァセ卜二卜リルノ 0. 05%リ ン酸 （ 1 ： 9 V/V%) を溶離液として用いる。 カラム 2は、 長さ 1 5 Omm直径 6mmの YMC A— 3 1 2 0 D S ( Y M C製） 上でカラム 1 と同じ溶離液を用いる。 但し、 被験化合物によりァセトニトリルの含有量を調製 し、 その割合を 40— 70%にする。
産業上の利用方法の可能性 本発明の化合物 （ I ) を本発明の新規な H I V感染予防若しくは感染治療剤と して使用する場合、 投与形態としては、 例えば、 錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 散 剤若しくはシロッブ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口 投与を挙げることができ、 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄 糖、 マンニッ ト、 ソルビッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイ ショデンブン、 α澱粉、 デキストリン、 カルボキシメチルデンブンのような瀕粉 誘導体；結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシブ口ピルセルロース、 ヒドロキシ ブロビルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのような セルロース誘導体； アラビアゴム ；デキス卜ラン ；ブルランのような有機系賦形 剤 ：及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシ ゥムのような珪 誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムの ような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることが できる。 ） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステア リ ン酸マグネシウムのようなステアリン酸金厲塩； タルク ； コロイ ドシリカ ； ビ 一ガム、 ゲイ蝇のようなワックス類；硼酸； アジビン酸；硫酸ナトリウムのよう な硫酸塩； グリコール； フマル酸；安息香酸ナトリウム ； D Lロイシン ；脂肪酸 ナトリウム塩； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラ ゥリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を 挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴ一 ル、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例え ば、 前記賦形剤と同様の化合物、 及び、 クロスカルメロ一スナトリウム、 カルボ キシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビニルビ口リ ドンのような化学修飾さ れたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。 ） 、 安定剤 （メチルバラベ ン、 ブロビルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノ一 ル、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩 化ベンザルコニゥム ； フヱノール、 クレゾールのようなフエノール類；チメロサ ール； デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ） 、 矯味矯臭剤 (例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤を闬いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、 年齢、 投与方法等により異なるが、 例えば、 経口投与の場 合には、 1回当り、 下限として 2 0 O mg (好ましくは、 3 0 O mg) 、 上限として 、 1 2 0 O mg (好ましくは、 1 0 0 O mg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当り 、 下限として 2 O mg (好ましくは、 3 O mg) 、 上限として、 1 2 O mg (好ましく は、 1 0 O mg) を 1 日当り 1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。

Claims

一般式
Figure imgf000083_0001
求
[式中、 R ' は下記 α群から選択される置換基を有していてもよいァリ一ル基又 はへテロァリール基を示し、 R 2 は炭素数 1一里乃至 6個のアルキル基、 炭素数 3乃 至 8個のシクロアルキル基、 炭素数 1乃至 6個の囲ヒ ドロキシアルキル基又は下記 β群から選択される置換基を有していてもよいァラルキル基を示す。 ] で表され る化合物。
[ α群]
炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ホ ルミル基、 二卜口基、 アミノ基。
[ 0群]
炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 ハロゲン 原子。
2 . 一般式
Figure imgf000083_0002
[式中、 R 1 は下記 α群から選択される置換基を有していてもよいァリール基又 丄
はへテロァリール基を示し、 Ra は t e r t—ブチル基を示す。 ] で表される化 合物。
[α群]
炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リフル才ロメチル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 アミノ基。
3. R ' がメチル、 ェチル又はプロビル基で置換されたヒ ドロキシフエニル基 である請求項 1に記載の化合物。
4. R 1 力 2—メチルフエニル、 3—ヒ ドロキシフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—メチルフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—ェチルフエニル、 3—ヒ ドロキシー 2—プロピルフエニル、 3—メ トキシー 2—メチルフエニル、 3—フルオロー 2 一メチルフ ニル又はキノ リンー 4ーィル基である請求項 1に記載の化合物。
5. R 1 が 3—ヒ ドロキシー 2—メチルフエニル、 3 -ヒドロキシー 2—ェチ ルフエニル又は 3—ヒドロキシー 2—プロビルフヱニル基である請求項 1に記載 の化合物。
6 - R2 力 —ブチル、 t e r t—ブチル、 t e r t—ベンチル、 シクロブ口 ビル、 シクロブチル又はべンジル基である請求項 1に記載の化合物。
7. 下記から選択される化合物；
3—（ 2—メチルベンゾィル 1 アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノ ィルー 4一クロ口— Lーブロリン t e r t—ブチルアミ ド、
3—（ 3—ヒ ドロキシべンゾィル） アミノー 2—ヒドロキシー 4ーフェニルブ タノィルー 4一クロロー L一プロリン t e r t—ブチルァミ ド、
3—（ 4—ヒ ドロキシベンゾィル） アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニルブ タノィルー 4一クロロー Lーブロリン t e r t—ブチルァミ ド、 3—（ 3—ヒ ドロキシー 2—メチルべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4 一フエニルブタノィル— 4一クロロー L—プロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド、
3 - ( 3—メ 卜キシー 2—メチルベンゾィル） アミノー 2 -ヒ ドロキシー 4— フエニルブタノィルー 4一クロロー L一ブロ リ ン t e r t—ブチルアミ ド、
3—（ 3—フルオロー 2—メチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一 フエニルブタノィルー 4一クロロー L一プロリ ン t e r t—ブチルァミ ド、
3—（ 2—ェチルー 3—ヒ ドロキシベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4 一フエニルブタノィルー 4一クロロー L—プロリ ン t e r t—ブチルアミ ド、
3—（ 3—ヒ ドロキシー 2—メチルべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4 一フエニルブタノィルー 4一クロロー L一プロ リ ン ベンジルアミ ド、
3 - ( 3—ヒ ドロキシー 2—メチルべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4 一フエニルブタノィルー 4一クロロー L一プロ リ ン ブチルアミ ド、
3—（ 3—ヒ ドロキシー 2—プロピルべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニルブタノィルー 4一クロロー L—ブロリ ン t e r t—ブチルアミ ド
3 - ( 3 -ヒ ドロキシー 2—クロ口べンゾィル） アミノー 2 -ヒ ドロキシー 4 一フヱニルブタノィルー 4一クロロー L一プロ リ ン t e r t—ブチルァミ ド、
3—（ 3—ヒ ドロキシー 2—メチルべンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4 一フエニルブタノィルー 4一クロロー L一プロ リ ン 4一フルォ口べンジルアミ
8. 有効量の請求項 1乃至 7に規定した化合物より選択された化合物を、 薬学 的に許容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 H I V感染症の治療又は予防 のための医薬組成物。
9. 請求項 1乃至 7に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 H I V感染症の哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
1 0. H I V感染症の治療のための、 請求項 1乃至 7に規定した化合物の使用。
1 1. 医薬品を製造するための、 請求項 1乃至 7に規定した化合物又はその塩の 使用。
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