JPH0578311A - β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ） （R¹：置換-C=O，置換-C=S、置換-SO₂，置換-CONH₂；
R²：水素，アルキル；R³：アルキル，置換アルキル，シ
クロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，アリールア
ルケニル，ヘテロアリール，置換ヘテロアリール；R⁴：
アルキル，置換アルキル，シクロアルキル，アリール；
R⁵：置換ヘテロシクリル）の化合物及びその塩，ならび
に一般式（Ｉ）の化合物を含有するＨＩＶ感染予防・感
染治療薬剤。 【効果】 本発明の誘導体は、優れた、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害活性を有し抗ＡＩＤＳ薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れたヒト後天性免疫
不全症症候群発症ウィルス（ＨＩＶ）由来のプロテアー
ゼ（以下、ＨＩＶプロテアーゼと称する。）阻害活性を
有する、新規なβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸
誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有する物
質として、ペプスタチンＡをはじめとして、既に幾つか
の化合物が知られている（特開平第2-42048 号公報；特
開平第2-117615号公報；特開平第2-145515号公報；特開
平第2-152949号公報；特開平第2-202898号公報；特開平
第2-202899号公報；特開平第2-209854号公報；Proceedi
ngs of the National Academy of the United States o
f America 、85巻、6612頁、1988年；Biochemical and
Biophysical Research Communications、159 巻，420
頁、1988年；Biochemistry、29巻，264 頁、1990年；Pr
oceedings of the National Academy of the United St
ates of America 、86巻、9752頁、1989年；ネイチャ
ー、 343巻、90頁、1990年；サイエンス、246 巻、1149
頁、1989年；サイエンス、247 巻、454 頁、1990年；サ
イエンス、248 巻、358 頁、1990年；サイエンス、249
巻、527 頁、1990年及びJournal ofMedicinal Chemistr
y 、33巻、1285頁、1990年等）。

【０００３】一方、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子の領域には、
プロテアーゼ、逆転写酵素、ＲＮase Ｈ及びエンドヌク
レアーゼの活性をもつ遺伝情報があり、これらの酵素
は、ＨＩＶが増殖するために必要不可欠であり、どの酵
素活性が失われても感染力のあるウィルスを生じること
ができないことが知られている（サイエンス12月号、19
88年）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、これら
の酵素のうち、ＨＩＶプロテアーゼに着目し、この酵素
を阻害するβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導
体の合成及びその阻害活性について、永年に亘り鋭意研
究を行った結果、新規な構造を有するβ−アミノ−α−
ヒドロキシカルボン酸誘導体が、ＨＩＶプロテアーゼに
対し特異的で、かつ、優れた阻害活性を有することを見
出して、本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の新規なβ−アミ
ノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、 一般式

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ¹ は、下記Ａ群及びＢ群より選
択された基で置換されたカルボニル基、下記Ａ群及びＢ
群より選択された基で置換されたチオカルボニル基、下
記Ｂ群より選択された基で置換されたスルホニル基又は
下記Ｂ群より選択された基で置換されたカルバモイル基
を示し、Ｒ² は、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ³ は、水素原子又は下記Ｄ群より選択された基で置換
された低級アルキル基、又は、下記Ｂ群より選択された
基を示し、Ｒ⁴ は、低級アルキル基、下記Ｃ群より選択
された基で置換された低級アルキル基、シクロアルキル
基又はアリール基を示し、Ｒ⁵ は、下記Ｅ群より選択さ
れた基で置換され、かつ低級アルキルで置換されていて
もよいヘテロシクリル基を示す。）で表わされ、又、本
発明の新規なＨＩＶ感染予防若しくは感染治療剤は、上
記化合物を含有し、更に、本発明の新規な抗ＡＩＤＳ薬
は、上記化合物を含有する。

【０００８】「Ａ群」低級アルコキシ基及びアラルキル
オキシ基。 「Ｂ群」低級アルキル基、下記Ｃ群より選択された基で
置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクリル基、アリール基、アリールアルケニル基、ヘテ
ロアリール基、及び低級アルキル、低級アルコキシ又は
水酸基で置換されたヘテロアリール基。 「Ｃ群」シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、水酸基、アリールオキシ基、
ハロゲン原子及びアミノ基。 「Ｄ群」ヘテロシクリル基、シアノ基、低級アルキルチ
オ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスル
フォニル基、アミノスルフォニル基、カルバモイル基、
低級アルキル基で置換されたカルバモイル基及び低級ア
ルコキシカルボニル基。 「Ｅ群」カルボキシ基、カルバモイル基、上記Ａ群及び
Ｂ群より選択された基で置換されたカルボニル基及び上
記Ｂ群より選択された基で置換されたカルバモイル基。

【０００９】上記一般式(I) において、Ｒ² の定義にお
ける「低級アルキル基」、Ｒ³ の定義における「下記Ｄ
群より選択された基で置換された低級アルキル基」の
「低級アルキル基」、Ｒ³の定義における「下記Ｄ群よ
り選択された基で置換された低級アルキル基」の「Ｄ群
の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基」の「低
級アルキル基」、Ｒ⁴ の定義における「低級アルキル
基」、「下記Ｃ群より選択された基で置換された低級ア
ルキル基」の「低級アルキル基」、Ｂ群の定義における
「低級アルキル基」、「下記Ｃ群より選択された基で置
換された低級アルキル基」の「低級アルキル基」、「低
級アルキル、低級アルコキシ又は水酸基で置換されたヘ
テロアリール基」の「低級アルキル」及びＲ⁵ の定義に
おける「低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシ
クリル基」の「低級アルキル」とは、例えばメチル、エ
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、
2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-
ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メ
チルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチ
ル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジ
メチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチ
ル、2-エチルブチルのような炭素数1 乃至6 個の直鎖又
は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数1乃至4 個
の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。

【００１０】Ｒ⁴ 、Ｂ群及びＣ群の定義における「シク
ロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノ
ルボルニル、アダマンチルのような縮環していてもよい
３乃至１０員飽和環状炭化水素基を示し、好適には５乃
至１０員飽和環状炭化水素基である。

【００１１】Ｒ⁴ 、Ｂ群及びＣ群の定義における「アリ
ール基」とは、例えばフェニル、ナフチル、フェナンス
レニル、アントラセニルのような炭素数５乃至１４個の
芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適には、炭素
数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、更に好適に
は、フェニル基である。Ｃ群の定義における「アリール
オキシ基」とは、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキ
シ、フェナンスレニルオキシ、アントラセニルオキシの
ような炭素数５乃至１４個のものを挙げることができ、
好適には、炭素数６乃至１０個のものであり、更に好適
には、ナフチルオキシ基、フェニルオキシ基である。

【００１２】尚、上記「アリール基」及び「アリールオ
キシ基」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基と
縮環していてもよく、例えば、2-インダニル、2-インダ
ニルオキシのような基を挙げることができる。又、該基
は、アリ−ル基又はアリールオキシ基の環上に、1 乃至
4 個の置換基を有していてもよく、斯かる置換基として
は、「アリール基」；水酸基；アミノ基；ニトロ基；シ
アノ基；前記「低級アルキル」、後記「ハロゲノ低級ア
ルキル」若しくは、ベンジル、α- ナフチルメチル、β
- ナフチルメチル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジ
ル、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,
4,5-トリメチルベンジル、2-メトキシベンジル、3-メト
キシベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベ
ンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、2-クロ
ロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、4-
ブロモベンジル、4-シアノベンジル、ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、2-フェネチ
ル、1-ナフチルエチル、2-ナフチルエチル、1-フェニル
プロピル、2-フェニルプロピル、3-フェニルプロピル、
1-ナフチルプロピル、2-ナフチルプロピル、3-ナフチル
プロピル、1-フェニルブチル、2-フェニルブチル、3-フ
ェニルブチル、4-フェニルブチル、1-ナフチルブチル、
2-ナフチルブチル、3-ナフチルブチル、4-ナフチルブチ
ル、1-フェニルペンチル、2-フェニルペンチル、3-フェ
ニルペンチル、4-フェニルペンチル、5-フェニルペンチ
ル、1-ナフチルペンチル、2-ナフチルペンチル、3-ナフ
チルペンチル、4-ナフチルペンチル、5-ナフチルペンチ
ル、1-フェニルヘキシル、2-フェニルヘキシル、3-フェ
ニルヘキシル、4-フェニルヘキシル、5-フェニルヘキシ
ル、6-フェニルヘキシル、1-ナフチルヘキシル、2-ナフ
チルヘキシル、3-ナフチルヘキシル、4-ナフチルヘキシ
ル、5-ナフチルヘキシル、6-ナフチルヘキシルのような
アラルキル、で置換されてエステル型となっていてもよ
いカルボン酸残基；カルバモイル基；メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、n-プロピルカルバモイル、イ
ソプロピルカルバモイル、n-ブチルカルバモイル、イソ
ブチルカルバモイル、s-ブチルカルバモイル、t-ブチル
カルバモイル、n-ペンチルカルバモイル、イソペンチル
カルバモイル、2-メチルブチルカルバモイル、ネオペン
チルカルバモイル、n-ヘキシルカルバモイル、4-メチル
ペンチルカルバモイル、3-メチルペンチルカルバモイ
ル、2-メチルペンチルカルバモイル、3,3-ジメチルブチ
ルカルバモイル、2,2-ジメチルブチルカルバモイル、1,
1-ジメチルブチルカルバモイル、1,2-ジメチルブチルカ
ルバモイル、1,3-ジメチルブチルカルバモイル、2,3-ジ
メチルブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイル、ジ-n- プロピルカルバモイル、ジ
イソプロピルカルバモイル、ジ-n- ブチルカルバモイ
ル、ジイソブチルカルバモイル、ジ-s- ブチルカルバモ
イル、ジ-t- ブチルカルバモイルのような炭素数1 乃至
6 個の直鎖又は分枝鎖アルキル基が置換した低級アルキ
ル置換カルバモイル基（好適には炭素数1 乃至4 個のア
ルキル基が置換したカルバモイル基、更に好適には、メ
チルカルバモイル、ジメチルカルバモイルである。）；
後記「ハロゲン原子」；前記「低級アルキル基」；後記
「低級アルコキシ基」；後記「アラルキルオキシ基」；
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメ
チル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチ
ル、2,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチ
ル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチ
ル、2,2-ジブロモエチルのようなハロゲノ低級アルキル
基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オ
クタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基、(E)-2-メチル-2-
ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂
肪族アシル基；及びメチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシのような炭素数1 乃至4 個のア
ルキレンジオキシ基を挙げることができ、好適には、低
級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子であ
る。

【００１３】基全体としては、アリ−ル基の場合は、好
適には、フェニル、ナフチルのようなアリ−ル基；2-フ
ルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェ
ニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロ
フェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブ
ロモフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオ
ロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロ
フェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニ
ル、2,6-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,
3,6-トリフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニ
ル、3,4,5-トリフルオロフェニル、2,5,6-トリフルオロ
フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,3,6-トリブ
ロモフェニル、2,3,4-トリブロモフェニル、3,4,5-トリ
ブロモフェニル、2,5,6-トリクロロフェニル、2,4,6-ト
リクロロフェニル、1-フルオロ-2- ナフチル、2-フルオ
ロ-1- ナフチル、3-フルオロ-1- ナフチル、1-クロロ-2
-ナフチル、2-クロロ-1- ナフチル、3-ブロモ-1- ナフ
チル、3,8-ジフルオロ-1-ナフチル、2,3-ジフルオロ-1-
ナフチル、4,8-ジフルオロ-1- ナフチル、5,6-ジフル
オロ- 1-ナフチル、3,8-ジクロロ-1- ナフチル、2,3-ジ
クロロ-1- ナフチル、4,8-ジブロモ-1- ナフチル、5,6-
ジブロモ-1- ナフチル、2,3,6-トリフルオロ-1- ナフチ
ル、2,3,4-トリフルオロ-1-ナフチル、3,4,5-トリフル
オロ-1- ナフチル、4,5,6-トリフルオロ-1- ナフチル、
2,4,8-トリフルオロ-1- ナフチルのようなハロゲン原子
で置換されたアリール基；2-トリフルオロメチルフェニ
ル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメ
チルフェニル、2-トリクロロメチルフェニル、3-ジクロ
ロメチルフェニル、4-トリクロロメチルフェニル、2-ト
リブロモメチルフェニル、3-ジブロモメチルフェニル、
4-ジブロモメチルフェニル、3,5-ビストリフルオロメチ
ルフェニル、2,5-ビストリフルオロメチルフェニル、2,
6-ビストリフルオロメチルフェニル、2,4-ビストリフル
オロメチルフェニル、3,5-ビストリブロモメチルフェニ
ル、2,5-ビスジブロモメチルフェニル、2,6-ビスジクロ
ロメチルメチルフェニル、2,4-ビスジクロロメチルフェ
ニル、2,3,6-トリストリフルオロメチルフェニル、2,3,
4-トリストリフルオロメチルフェニル、3,4,5-トリスト
リフルオロメチルフェニル、2,5,6-トリストリフルオロ
メチルフェニル、2,4,6-トリストリフルオロメチルフェ
ニル、2,3,6-トリストリブロモメチルフェニル、2,3,4-
トリスジブロモメチルフェニル、3,4,5-トリストリブロ
モメチルフェニル、2,5,6-トリスジクロロメチルメチル
フェニル、2,4,6-トリスジクロロメチルフェニル、1-ト
リフルオロメチル- 2-ナフチル、2-トリフルオロメチル
- 1-ナフチル、3-トリフルオロメチル- 1-ナフチル、1-
トリクロロメチル- 2-ナフチル、2-ジクロロメチル- 1-
ナフチル、3-トリブロモメチル- 1-ナフチル、3,8-ビス
トリフルオロメチル- 1-ナフチル、2,3-ビストリフルオ
ロメチル- 1-ナフチル、4,8-ビストリフルオロメチル-
1-ナフチル、5,6-ビストリフルオロメチル- 1-ナフチ
ル、3,8-ビストリクロロメチル- 1-ナフチル、2,3-ビス
ジクロロメチル- 1-ナフチル、4,8-ビスジブロモメチル
- 1-ナフチル、5,6-ビストリブロモメチル- 1-ナフチ
ル、2,3,6-トリストリフルオロメチル- 1-ナフチル、2,
3,4-トリストリフルオロメチル- 1-ナフチル、3,4,5-ト
リストリフルオロメチル- 1-ナフチル、4,5,6-トリスト
リフルオロメチル- 1-ナフチル、2,4,8-トリストリフル
オロメチル- 1-ナフチルのようなハロゲン化低級アルキ
ル基で置換されたアリール基；2-メチルフェニル、3-メ
チルフェニル、4-メチルフェニル、2-エチルフェニル、
3-プロピルフェニル、4-エチルフェニル、2-ブチルフェ
ニル、3-ペンチルフェニル、4-ペンチルフェニル、3,5-
ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチ
ルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、3,5-ジブチルフェ
ニル、2,5-ジペンチルフェニル、2,6-ジプロピルメチル
フェニル、2,4-ジプロピルフェニル、2,3,6-トリメチル
フェニル、2,3,4-トリメチルフェニル、3,4,5-トリメチ
ルフェニル、2,5,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリメ
チルフェニル、2,3,6-トリブチルフェニル、2,3,4-トリ
ペンチルフェニル、3,4,5-トリブチルフェニル、2,5,6-
トリプロピルメチルフェニル、2,4,6-トリプロピルフェ
ニル、1-メチル- 2-ナフチル、2-メチル- 1-ナフチル、
3-メチル- 1-ナフチル、1-エチル- 2-ナフチル、2-プロ
ピル- 1-ナフチル、3-ブチル-1- ナフチル、3,8-ジメチ
ル- 1-ナフチル、2,3-ジメチル- 1-ナフチル、4,8-ジメ
チル- 1-ナフチル、5,6-ジメチル-1- ナフチル、3,8-ジ
エチル-1- ナフチル、2,3-ジプロピル-1- ナフチル、4,
8-ジペンチル-1- ナフチル、5,6-ジブチル-1- ナフチ
ル、2,3,6-トリメチル-1- ナフチル、2,3,4-トリメチル
- 1-ナフチル、3,4,5-トリメチル-1- ナフチル、4,5,6-
トリメチル-1- ナフチル、2,4,8-トリメチル- 1-ナフチ
ルのような低級アルキル基で置換されたアリール基；2-
メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフ
ェニル、2-エトキシフェニル、3-プロポキシフェニル、
4-エトキシフェニル、2-ブトキシフェニル、3-ペントキ
シフェニル、4-ペントキシフェニル、3,5-ジメトキシフ
ェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェ
ニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジブトキシフェニ
ル、2,5-ジペントキシフェニル、2,6-ジプロポキシメト
キシフェニル、2,4-ジプロポキシフェニル、2,3,6-トリ
メトキシフェニル、2,3,4-トリメトキシフェニル、3,4,
5-トリメトキシフェニル、2,5,6-トリメトキシフェニ
ル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2,3,6-トリブトキシ
フェニル、2,3,4-トリペントキシフェニル、3,4,5-トリ
ブトキシフェニル、2,5,6-トリプロポキシフェニル、2,
4,6-トリプロポキシフェニル、1-メトキシ-2-ナフチ
ル、2-メトキシ- 1-ナフチル、3-メトキシ- 1-ナフチ
ル、1-エトキシ- 2-ナフチル、2-プロポキシ- 1-ナフチ
ル、3-ブトキシ- 1-ナフチル、3,8-ジメトキシ-1- ナフ
チル、2,3-ジメトキシ- 1-ナフチル、4,8-ジメトキシ-
1-ナフチル、5,6-ジメトキシ- 1-ナフチル、3,8-ジエト
キシ- 1-ナフチル、2,3-ジプロポキシ- 1-ナフチル、4,
8-ジペントキシ- 1-ナフチル、5,6-ジブトキシ- 1-ナフ
チル、2,3,6-トリメトキシ- 1-ナフチル、2,3,4-トリメ
トキシ- 1-ナフチル、3,4,5-トリメトキシ- 1-ナフチ
ル、4,5,6-トリメトキシ- 1-ナフチル、2,4,8-トリメト
キシ-1- ナフチルのような低級アルコキシ基で置換され
たアリール基；2-アミノフェニル、3-アミノフェニル、
4-アミノフェニル、3,5-ジアミノフェニル、2,5-ジアミ
ノフェニル、2,6-ジアミノフェニル、2,4-ジアミノフェ
ニル、2,3,6-トリアミノフェニル、2,3,4-トリアミノフ
ェニル、3,4,5-トリアミノフェニル、2,5,6-トリアミノ
フェニル、2,4,6-トリアミノフェニル、1-アミノ-2- ナ
フチル、2-アミノ- 1-ナフチル、3-アミノ- 1-ナフチ
ル、3,8-ジアミノ- 1-ナフチル、2,3-ジアミノ- 1-ナフ
チル、4,8-ジアミノ-1-ナフチル、5,6-ジアミノ-1- ナ
フチル、2,3,6-トリアミノ- 1-ナフチル、2,3,4-トリア
ミノ-1- ナフチル、3,4,5-トリアミノ- 1-ナフチル、4,
5,6-トリアミノ- 1-ナフチル、2,4,8-トリアミノ- 1-ナ
フチルのようなアミノ基で置換されたアリール基；2-ヒ
ドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキ
シフェニル、3,5-ジヒドロキシフェニル、2,5-ジヒドロ
キシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒド
ロキシフェニル、2,3,6-トリヒドロキシフェニル、2,3,
4-トリヒドロキシフェニル、3,4,5-トリヒドロキシフェ
ニル、2,5,6-トリヒドロキシフェニル、2,4,6-トリヒド
ロキシフェニル、1-ヒドロキシ- 2-ナフチル、2-ヒドロ
キシ-1- ナフチル、3-ヒドロキシ-1-ナフチル、3,8-ジ
ヒドロキシ-1- ナフチル、2,3-ジヒドロキシ-1- ナフチ
ル、4,8-ジヒドロキシ-1- ナフチル、5,6-ジヒドロキシ
-1- ナフチル、2,3,6-トリヒドロキシ-1- ナフチル、2,
3,4-トリヒドロキシ-1- ナフチル、3,4,5-トリヒドロキ
シ-1- ナフチル、4,5,6-トリヒドロキシ-1- ナフチル、
2,4,8-トリヒドロキシ-1- ナフチルのようなヒドロキシ
基で置換されたアリール基；2-シアノフェニル、3-シア
ノフェニル、4-シアノフェニル、3,5-ジシアノフェニ
ル、2,5-ジシアノフェニル、2,6-ジシアノフェニル、2,
4-ジシアノフェニル、2,3,6-トリシアノフェニル、2,3,
4-トリシアノフェニル、3,4,5-トリシアノフェニル、2,
5,6-トリシアノフェニル、2,4,6-トリシアノフェニル、
1-シアノ- 2-ナフチル、2-シアノ- 1-ナフチル、3-シア
ノ- 1-ナフチル、3,8-ジシアノ- 1-ナフチル、2,3-ジシ
アノ-1-ナフチル、4,8-ジシアノ- 1-ナフチル、5,6-ジ
シアノ- 1-ナフチル、2,3,6-トリシアノ- 1-ナフチル、
2,3,4-トリシアノ- 1-ナフチル、3,4,5-トリシアノ-1-
ナフチル、4,5,6-トリシアノ- 1-ナフチル、2,4,8-トリ
シアノ- 1-ナフチルのようなシアノ基で置換されたアリ
ール基；2-アセチルフェニル、3-アセチルフェニル、4-
アセチルフェニル、3,5-ジアセチルフェニル、2,5-ジア
セチルフェニル、2,6-ジアセチルフェニル、2,4-ジアセ
チルフェニル、2,3,6-トリプロピオニルフェニル、2,3,
4-トリプロピオニルフェニル、3,4,5-トリプロピオニル
フェニル、2,5,6-トリブチリルフェニル、2,4,6-トリブ
チリルフェニル、1-アセチル- 2-ナフチル、2-アセチル
- 1-ナフチル、3-アセチル-1- ナフチル、3,8-ジアセチ
ル-1-ナフチル、2,3-ジプロピオニル- 1-ナフチル、4,8
-ジブチリル- 1-ナフチル、5,6-ジブチリル- 1-ナフチ
ル、2,3,6-トリアセチル- 1-ナフチル、2,3,4-トリアセ
チル- 1-ナフチル、3,4,5-トリプロピオニル- 1-ナフチ
ル、4,5,6-トリブチリル- 1-ナフチル、2,4,8-トリブチ
リル- 1-ナフチルのような脂肪族アシル基で置換された
アリール基；2-カルボキシフェニル、3-カルボキシフェ
ニル、4-カルボキシフェニル、3,5-ジカルボキシフェニ
ル、2,5-ジカルボキシフェニル、2,6-ジカルボキシフェ
ニル、2,4-ジカルボキシフェニルのようなカルボキシ基
で置換されたアリール基；2-カルバモイルフェニル、3-
カルバモイルフェニル、4-カルバモイルフェニル、3,5-
ジカルバモイルフェニル、2,5-ジカルバモイルフェニ
ル、2,6-ジカルバモイルフェニル、2,4-ジカルバモイル
フェニルのようなカルバモイル基で置換されたアリール
基；3,4-メチレンジオキシフェニルのようなアルキレン
ジオキシ基で置換されたアリール基を挙げることができ
る。

【００１４】基全体としては、アリ−ルオキシ基の場合
は、好適には、フェニルオキシ、ナフチルオキシのよう
なアリ−ルオキシ基；2-フルオロフェニルオキシ、3-フ
ルオロフェニルオキシ、4-フルオロフェニルオキシ、2-
クロロフェニルオキシ、3-クロロフェニルオキシ、4-ク
ロロフェニルオキシ、2-ブロモフェニルオキシ、3-ブロ
モフェニルオキシ、4-ブロモフェニルオキシ、3,5-ジフ
ルオロフェニルオキシ、2,5-ジフルオロフェニルオキ
シ、2,6-ジフルオロフェニルオキシ、2,4-ジフルオロフ
ェニルオキシ、3,5-ジブロモフェニルオキシ、2,5-ジブ
ロモフェニルオキシ、2,6-ジクロロフェニルオキシ、2,
4-ジクロロフェニルオキシ、2,3,6-トリフルオロフェニ
ルオキシ、2,3,4-トリフルオロフェニルオキシ、3,4,5-
トリフルオロフェニルオキシ、2,5,6-トリフルオロフェ
ニルオキシ、2,4,6-トリフルオロフェニルオキシ、2,3,
6-トリブロモフェニルオキシ、2,3,4-トリブロモフェニ
ルオキシ、3,4,5-トリブロモフェニルオキシ、2,5,6-ト
リクロロフェニルオキシ、2,4,6-トリクロロフェニルオ
キシ、1-フルオロ-2- ナフチルオキシ、2-フルオロ-1-
ナフチルオキシ、3-フルオロ-1- ナフチルオキシ、1-ク
ロロ-2- ナフチルオキシ、2-クロロ-1- ナフチルオキ
シ、3-ブロモ-1- ナフチルオキシ、3,8-ジフルオロ-1-
ナフチルオキシ、2,3-ジフルオロ-1- ナフチルオキシ、
4,8-ジフルオロ-1- ナフチルオキシ、5,6-ジフルオロ-
1-ナフチルオキシ、3,8-ジクロロ-1- ナフチルオキシ、
2,3-ジクロロ-1-ナフチルオキシ、4,8-ジブロモ-1- ナ
フチルオキシ、5,6-ジブロモ-1- ナフチルオキシ、2,3,
6-トリフルオロ-1- ナフチルオキシ、2,3,4-トリフルオ
ロ-1- ナフチルオキシ、3,4,5-トリフルオロ-1- ナフチ
ルオキシ、4,5,6-トリフルオロ-1- ナフチルオキシ、2,
4,8-トリフルオロ-1- ナフチルオキシのようなハロゲン
原子で置換されたアリールオキシ基；2-トリフルオロメ
チルフェニルオキシ、3-トリフルオロメチルフェニルオ
キシ、4-トリフルオロメチルフェニルオキシ、2-トリク
ロロメチルフェニルオキシ、3-ジクロロメチルフェニル
オキシ、4-トリクロロメチルフェニルオキシ、2-トリブ
ロモメチルフェニルオキシ、3-ジブロモメチルフェニル
オキシ、4-ジブロモメチルフェニルオキシ、3,5-ビスト
リフルオロメチルフェニルオキシ、2,5-ビストリフルオ
ロメチルフェニルオキシ、2,6-ビストリフルオロメチル
フェニルオキシ、2,4-ビストリフルオロメチルフェニル
オキシ、3,5-ビストリブロモメチルフェニルオキシ、2,
5-ビスジブロモメチルフェニルオキシ、2,6-ビスジクロ
ロメチルメチルフェニルオキシ、2,4-ビスジクロロメチ
ルフェニルオキシ、2,3,6-トリストリフルオロメチルフ
ェニルオキシ、2,3,4-トリストリフルオロメチルフェニ
ルオキシ、3,4,5-トリストリフルオロメチルフェニルオ
キシ、2,5,6-トリストリフルオロメチルフェニルオキ
シ、2,4,6-トリストリフルオロメチルフェニルオキシ、
2,3,6-トリストリブロモメチルフェニルオキシ、2,3,4-
トリスジブロモメチルフェニルオキシ、3,4,5-トリスト
リブロモメチルフェニルオキシ、2,5,6-トリスジクロロ
メチルメチルフェニルオキシ、2,4,6-トリスジクロロメ
チルフェニルオキシ、1-トリフルオロメチル- 2-ナフチ
ルオキシ、2-トリフルオロメチル- 1-ナフチルオキシ、
3-トリフルオロメチル- 1-ナフチルオキシ、1-トリクロ
ロメチル- 2-ナフチルオキシ、2-ジクロロメチル- 1-ナ
フチルオキシ、3-トリブロモメチル- 1-ナフチルオキ
シ、3,8-ビストリフルオロメチル- 1-ナフチルオキシ、
2,3-ビストリフルオロメチル- 1-ナフチルオキシ、4,8-
ビストリフルオロメチル- 1-ナフチルオキシ、5,6-ビス
トリフルオロメチル- 1-ナフチルオキシ、3,8-ビストリ
クロロメチル-1-ナフチルオキシ、2,3-ビスジクロロメ
チル- 1-ナフチルオキシ、4,8-ビスジブロモメチル- 1-
ナフチルオキシ、5,6-ビストリブロモメチル- 1-ナフチ
ルオキシ、2,3,6-トリストリフルオロメチル- 1-ナフチ
ルオキシ、2,3,4-トリストリフルオロメチル- 1-ナフチ
ルオキシ、3,4,5-トリストリフルオロメチル- 1-ナフチ
ルオキシ、4,5,6-トリストリフルオロメチル- 1-ナフチ
ルオキシ、2,4,8-トリストリフルオロメチル- 1-ナフチ
ルオキシのようなハロゲン化低級アルキル基で置換され
たアリールオキシ基；2-メチルフェニルオキシ、3-メチ
ルフェニルオキシ、4-メチルフェニルオキシ、2-エチル
フェニルオキシ、3-プロピルフェニルオキシ、4-エチル
フェニルオキシ、2-ブチルフェニルオキシ、3-ペンチル
フェニルオキシ、4-ペンチルフェニルオキシ、3,5-ジメ
チルフェニルオキシ、2,5-ジメチルフェニルオキシ、2,
6-ジメチルフェニルオキシ、2,4-ジメチルフェニルオキ
シ、3,5-ジブチルフェニルオキシ、2,5-ジペンチルフェ
ニルオキシ、2,6-ジプロピルメチルフェニルオキシ、2,
4-ジプロピルフェニルオキシ、2,3,6-トリメチルフェニ
ルオキシ、2,3,4-トリメチルフェニルオキシ、3,4,5-ト
リメチルフェニルオキシ、2,5,6-トリメチルフェニルオ
キシ、2,4,6-トリメチルフェニルオキシ、2,3,6-トリブ
チルフェニルオキシ、2,3,4-トリペンチルフェニルオキ
シ、3,4,5-トリブチルフェニルオキシ、2,5,6-トリプロ
ピルメチルフェニルオキシ、2,4,6-トリプロピルフェニ
ルオキシ、1-メチル- 2-ナフチルオキシ、2-メチル- 1-
ナフチルオキシ、3-メチル- 1-ナフチルオキシ、1-エチ
ル- 2-ナフチルオキシ、2-プロピル- 1-ナフチルオキ
シ、3-ブチル-1- ナフチルオキシ、3,8-ジメチル- 1-ナ
フチルオキシ、2,3-ジメチル- 1-ナフチルオキシ、4,8-
ジメチル- 1-ナフチルオキシ、5,6-ジメチル-1- ナフチ
ルオキシ、3,8-ジエチル-1- ナフチルオキシ、2,3-ジプ
ロピル-1- ナフチルオキシ、4,8-ジペンチル-1- ナフチ
ルオキシ、5,6-ジブチル-1- ナフチルオキシ、2,3,6-ト
リメチル-1- ナフチルオキシ、2,3,4-トリメチル- 1-ナ
フチルオキシ、3,4,5-トリメチル-1- ナフチルオキシ、
4,5,6-トリメチル-1- ナフチルオキシ、2,4,8-トリメチ
ル- 1-ナフチルオキシのような低級アルキル基で置換さ
れたアリールオキシ基；2-メトキシフェニルオキシ、3-
メトキシフェニルオキシ、4-メトキシフェニルオキシ、
2-エトキシフェニルオキシ、3-プロポキシフェニルオキ
シ、4-エトキシフェニルオキシ、2-ブトキシフェニルオ
キシ、3-ペントキシフェニルオキシ、4-ペントキシフェ
ニルオキシ、3,5-ジメトキシフェニルオキシ、2,5-ジメ
トキシフェニルオキシ、2,6-ジメトキシフェニルオキ
シ、2,4-ジメトキシフェニルオキシ、3,5-ジブトキシフ
ェニルオキシ、2,5-ジペントキシフェニルオキシ、2,6-
ジプロポキシメトキシフェニルオキシ、2,4-ジプロポキ
シフェニルオキシ、2,3,6-トリメトキシフェニルオキ
シ、2,3,4-トリメトキシフェニルオキシ、3,4,5-トリメ
トキシフェニルオキシ、2,5,6-トリメトキシフェニルオ
キシ、2,4,6-トリメトキシフェニルオキシ、2,3,6-トリ
ブトキシフェニルオキシ、2,3,4-トリペントキシフェニ
ルオキシ、3,4,5-トリブトキシフェニルオキシ、2,5,6-
トリプロポキシフェニルオキシ、2,4,6-トリプロポキシ
フェニルオキシ、1-メトキシ-2- ナフチルオキシ、2-メ
トキシ- 1-ナフチルオキシ、3-メトキシ- 1-ナフチルオ
キシ、1-エトキシ- 2-ナフチルオキシ、2-プロポキシ-1
-ナフチルオキシ、3-ブトキシ- 1-ナフチルオキシ、3,8
-ジメトキシ-1-ナフチルオキシ、2,3-ジメトキシ- 1-ナ
フチルオキシ、4,8-ジメトキシ- 1-ナフチルオキシ、5,
6-ジメトキシ- 1-ナフチルオキシ、3,8-ジエトキシ- 1-
ナフチルオキシ、2,3-ジプロポキシ- 1-ナフチルオキ
シ、4,8-ジペントキシ- 1-ナフチルオキシ、5,6-ジブト
キシ- 1-ナフチルオキシ、2,3,6-トリメトキシ- 1-ナフ
チルオキシ、2,3,4-トリメトキシ- 1-ナフチルオキシ、
3,4,5-トリメトキシ- 1-ナフチルオキシ、4,5,6-トリメ
トキシ- 1-ナフチルオキシ、2,4,8-トリメトキシ-1- ナ
フチルオキシのような低級アルコキシ基で置換されたア
リールオキシ基；2-アミノフェニルオキシ、3-アミノフ
ェニルオキシ、4-アミノフェニルオキシ、3,5-ジアミノ
フェニルオキシ、2,5-ジアミノフェニルオキシ、2,6-ジ
アミノフェニルオキシ、2,4-ジアミノフェニルオキシ、
2,3,6-トリアミノフェニルオキシ、2,3,4-トリアミノフ
ェニルオキシ、3,4,5-トリアミノフェニルオキシ、2,5,
6-トリアミノフェニルオキシ、2,4,6-トリアミノフェニ
ルオキシ、1-アミノ-2- ナフチルオキシ、2-アミノ- 1-
ナフチルオキシ、3-アミノ- 1-ナフチルオキシ、3,8-ジ
アミノ-1-ナフチルオキシ、2,3-ジアミノ- 1-ナフチル
オキシ、4,8-ジアミノ-1- ナフチルオキシ、5,6-ジアミ
ノ-1- ナフチルオキシ、2,3,6-トリアミノ- 1-ナフチル
オキシ、2,3,4-トリアミノ-1- ナフチルオキシ、3,4,5-
トリアミノ- 1-ナフチルオキシ、4,5,6-トリアミノ- 1-
ナフチルオキシ、2,4,8-トリアミノ- 1-ナフチルオキシ
のようなアミノ基で置換されたアリールオキシ基；2-ヒ
ドロキシフェニルオキシ、3-ヒドロキシフェニルオキ
シ、4-ヒドロキシフェニルオキシ、3,5-ジヒドロキシフ
ェニルオキシ、2,5-ジヒドロキシフェニルオキシ、2,6-
ジヒドロキシフェニルオキシ、2,4-ジヒドロキシフェニ
ルオキシ、2,3,6-トリヒドロキシフェニルオキシ、2,3,
4-トリヒドロキシフェニルオキシ、3,4,5-トリヒドロキ
シフェニルオキシ、2,5,6-トリヒドロキシフェニルオキ
シ、2,4,6-トリヒドロキシフェニルオキシ、1-ヒドロキ
シ- 2-ナフチルオキシ、2-ヒドロキシ-1- ナフチルオキ
シ、3-ヒドロキシ-1- ナフチルオキシ、3,8-ジヒドロキ
シ-1- ナフチルオキシ、2,3-ジヒドロキシ-1- ナフチル
オキシ、4,8-ジヒドロキシ-1- ナフチルオキシ、5,6-ジ
ヒドロキシ-1- ナフチルオキシ、2,3,6-トリヒドロキシ
-1- ナフチルオキシ、2,3,4-トリヒドロキシ-1- ナフチ
ルオキシ、3,4,5-トリヒドロキシ-1- ナフチルオキシ、
4,5,6-トリヒドロキシ-1- ナフチルオキシ、2,4,8-トリ
ヒドロキシ-1- ナフチルオキシのようなヒドロキシ基で
置換されたアリールオキシ基；2-シアノフェニルオキ
シ、3-シアノフェニルオキシ、4-シアノフェニルオキ
シ、3,5-ジシアノフェニルオキシ、2,5-ジシアノフェニ
ルオキシ、2,6-ジシアノフェニルオキシ、2,4-ジシアノ
フェニルオキシ、2,3,6-トリシアノフェニルオキシ、2,
3,4-トリシアノフェニルオキシ、3,4,5-トリシアノフェ
ニルオキシ、2,5,6-トリシアノフェニルオキシ、2,4,6-
トリシアノフェニルオキシ、1-シアノ- 2-ナフチルオキ
シ、2-シアノ- 1-ナフチルオキシ、3-シアノ- 1-ナフチ
ルオキシ、3,8-ジシアノ- 1-ナフチルオキシ、2,3-ジシ
アノ- 1-ナフチルオキシ、4,8-ジシアノ- 1-ナフチルオ
キシ、5,6-ジシアノ- 1-ナフチルオキシ、2,3,6-トリシ
アノ- 1-ナフチルオキシ、2,3,4-トリシアノ- 1-ナフチ
ルオキシ、3,4,5-トリシアノ-1- ナフチルオキシ、4,5,
6-トリシアノ- 1-ナフチルオキシ、2,4,8-トリシアノ-
1-ナフチルオキシのようなシアノ基で置換されたアリー
ルオキシ基；2-アセチルフェニルオキシ、3-アセチルフ
ェニルオキシ、4-アセチルフェニルオキシ、3,5-ジアセ
チルフェニルオキシ、2,5-ジアセチルフェニルオキシ、
2,6-ジアセチルフェニルオキシ、2,4-ジアセチルフェニ
ルオキシ、2,3,6-トリプロピオニルフェニルオキシ、2,
3,4-トリプロピオニルフェニルオキシ、3,4,5-トリプロ
ピオニルフェニルオキシ、2,5,6-トリブチリルフェニル
オキシ、2,4,6-トリブチリルフェニルオキシ、1-アセチ
ル- 2-ナフチルオキシ、2-アセチル- 1-ナフチルオキ
シ、3-アセチル-1- ナフチルオキシ、3,8-ジアセチル-
1-ナフチルオキシ、2,3-ジプロピオニル- 1-ナフチルオ
キシ、4,8-ジブチリル- 1-ナフチルオキシ、5,6-ジブチ
リル- 1-ナフチルオキシ、2,3,6-トリアセチル- 1-ナフ
チルオキシ、2,3,4-トリアセチル- 1-ナフチルオキシ、
3,4,5-トリプロピオニル- 1-ナフチルオキシ、4,5,6-ト
リブチリル- 1-ナフチルオキシ、2,4,8-トリブチリル-
1-ナフチルオキシのような脂肪族アシル基で置換された
アリールオキシ基；2-カルボキシフェニルオキシ、3-カ
ルボキシフェニルオキシ、4-カルボキシフェニルオキ
シ、3,5-ジカルボキシフェニルオキシ、2,5-ジカルボキ
シフェニルオキシ、2,6-ジカルボキシフェニルオキシ、
2,4-ジカルボキシフェニルオキシのようなカルボキシ基
で置換されたアリールオキシ基；2-カルバモイルフェニ
ルオキシ、3-カルバモイルフェニルオキシ、4-カルバモ
イルフェニルオキシ、3,5-ジカルバモイルフェニルオキ
シ、2,5-ジカルバモイルフェニルオキシ、2,6-ジカルバ
モイルフェニルオキシ、2,4-ジカルバモイルフェニルオ
キシのようなカルバモイル基で置換されたアリールオキ
シ基；3,4-メチレンジオキシフェニルオキシのようなア
ルキレンジオキシ基で置換されたアリールオキシ基を挙
げることができる。

【００１５】Ｒ⁵ の定義における「下記Ｅ群より選択さ
れた基で置換されたヘテロシクリル基」の「ヘテロシク
リル基」、Ｂ群、Ｃ群及びＤ群の定義における「ヘテロ
シクリル基」とは、窒素原子を少なくとも1 個含み、酸
素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい３乃至７員飽和
複素環基を示し、例えば、アゼチジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロ
リジニル、ｔ−ブトキシピロリジニル、クロロピロリジ
ニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、
５，５−ジメチルチアゾリジニル、オキサゾリジニル、
ピペリジル、ピペラジニルのような基を挙げることがで
き、好適には、窒素原子を少なくとも1 個含み、酸素原
子又は硫黄原子を含んでいてもよい４乃至６員飽和複素
環基であり、更に好適には、ピロリジニル、ヒドロキシ
ピロリジニル、クロロピロリジニル、チアゾリジニル、
５，５−ジメチルチアゾリジニル及びオキサゾリジニル
である。

【００１６】尚、上記「ヘテロシクリル基」は、他の環
式基、例えば前記「アリール基」及び「シクロアルキル
基」と縮環していてもよく、例えば、1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、1,2,3,4-
テトラヒドロキノリル、デカヒドロキノリル、イソイン
ドリニル、インドリニルのような基を挙げることができ
る。

【００１７】Ａ群の定義における「低級アルコキシ基」
及びＢ群の定義における「低級アルキル、低級アルコキ
シ又は水酸基で置換されたヘテロアリール基」の「低級
アルコキシ」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子
に結合した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、n-
プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキ
シ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペン
トキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシ
ルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、
2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメ
チルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブ
トキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ
のような炭素数1 乃至6 個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基を示し、好適には炭素数1 乃至4 個の直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基である。

【００１８】Ａ群の定義における「アラルキルオキシ
基」とは、前記「アラルキル基」が、酸素原子に結合し
た基をいい、例えば、ベンジルオキシ、α- ナフチルメ
チルオキシ、β- ナフチルメチルオキシ、2-メチルベン
ジルオキシ、3-メチルベンジルオキシ、4-メチルベンジ
ルオキシ、2,4,6-トリメチルベンジルオキシ、3,4,5-ト
リメチルベンジルオキシ、2-メトキシベンジルオキシ、
3-メトキシベンジルオキシ、4-メトキシベンジルオキ
シ、3,4-ジメトキシベンジルオキシ、2-ニトロベンジル
オキシ、4-ニトロベンジルオキシ、2-クロロベンジルオ
キシ、3-クロロベンジルオキシ、4-クロロベンジルオキ
シ、4-ブロモベンジルオキシ、4-シアノベンジルオキ
シ、ナフチルメチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、
トリフェニルメチルオキシ、2-フェネチルオキシ、1-ナ
フチルエチルオキシ、2-ナフチルエチルオキシ、1-フェ
ニルプロピルオキシ、2-フェニルプロピルオキシ、3-フ
ェニルプロピルオキシ、1-ナフチルプロピルオキシ、2-
ナフチルプロピルオキシ、3-ナフチルプロピルオキシ、
1-フェニルブチルオキシ、2-フェニルブチルオキシ、3-
フェニルブチルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、1-ナ
フチルブチルオキシ、2-ナフチルブチルオキシ、3-ナフ
チルブチルオキシ、4-ナフチルブチルオキシ、1-フェニ
ルペンチルオキシ、2-フェニルペンチルオキシ、3-フェ
ニルペンチルオキシ、4-フェニルペンチルオキシ、5-フ
ェニルペンチルオキシ、1-ナフチルペンチルオキシ、2-
ナフチルペンチルオキシ、3-ナフチルペンチルオキシ、
4-ナフチルペンチルオキシ、5-ナフチルペンチルオキ
シ、1-フェニルヘキシルオキシ、2-フェニルヘキシルオ
キシ、3-フェニルヘキシルオキシ、4-フェニルヘキシル
オキシ、5-フェニルヘキシルオキシ、6-フェニルヘキシ
ルオキシ、1-ナフチルヘキシルオキシ、2-ナフチルヘキ
シルオキシ、3-ナフチルヘキシルオキシ、4-ナフチルヘ
キシルオキシ、5-ナフチルヘキシルオキシ、6-ナフチル
ヘキシルオキシを挙げることができ、好適には、無置換
のアラルキルオキシ基であり、更に好適には、無置換の
ベンジルオキシ及び2-フェネチルオキシである。

【００１９】Ｂ群の定義における「アリールアルケニル
基」とは、前記「アリール基」が、例えば、2-プロペニ
ル、1-メチル-2- プロペニル、2-メチル-2- プロペニ
ル、2-エチル-2- プロペニル、2-ブテニル、1-メチル-2
- ブテニル、2-メチル-2- ブテニル、1-エチル-2- ブテ
ニル、3-ブテニル、1-メチル-3- ブテニル、2-メチル-3
- ブテニル、1-エチル-3- ブテニル、2-ペンテニル、1-
メチル-2- ペンテニル、2-メチル-2- ペンテニル、3-ペ
ンテニル、1-メチル-3- ペンテニル、2-メチル-3- ペン
テニル、4-ペンテニル、1-メチル-4- ペンテニル、2-メ
チル-4- ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-
ヘキセニル、5-ヘキセニルのような炭素数３乃至６個の
直鎖又は分枝鎖アルケニル基と結合した基を挙げること
ができ、好適には、アリール化された炭素数４乃至５個
の直鎖又は分枝鎖アルケニル基である。

【００２０】Ｂ群及びＣ群の定義における「ヘテロアリ
ール基」及びＢ群の定義における「低級アルキル、低級
アルコキシ又は水酸基で置換されたヘテロアリール基」
の「ヘテロアリール基」とは、硫黄原子、酸素原子又は
/ 及び窒素原子を１乃至３個含む３乃至７員芳香族複素
環基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼ
ピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジ
アゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニルのような複素環基を挙げることがで
き、好適には、硫黄原子、酸素原子又は/ 及び窒素原子
を１乃至３個含む４乃至６員芳香族複素環基であり、更
に好適には、窒素原子を少なくとも1 個含み、酸素原子
又は硫黄原子を含んでいてもよい４乃至６員複素環基を
示し、例えば、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような複素環
基を挙げることができ、さらに好適には、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルであ
る。尚、上記「５乃至７員複素環基」は、他の環式基、
例えば、前記「アリール基」と縮環していてもよく、例
えば、ベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フ
ェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、
インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、
イソキノリル、キノリル、キノリル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバ
ゾリル、カルボリニル、アクリジニルのような基を挙げ
ることができる。

【００２１】Ｃ群の定義における「ハロゲン原子」と
は、弗素、塩素、臭素又は沃素を示す。

【００２２】Ｄ群の定義における「低級アルキルチオ
基」とは、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合し
た基を示す。

【００２３】Ｄ群の定義における「低級アルキルスルフ
ィニル基」とは、前記「低級アルキル基」が「スルフィ
ニル基」に結合した基を示す。Ｄ群の定義における「低
級アルキルスルフォニル基」とは、前記「低級アルキル
基」が「スルフォニル基」に結合した基を示す。Ｄ群の
定義における「低級アルコキシカルボニル基」とは、前
記「低級アルコキシ基」が「カルボニル基」に結合した
基を示す。

【００２４】本発明の化合物(I) は、塩にすることがで
きる場合があり、そのような塩としては、好適にはナト
リウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等
の金属塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルス
ルホン酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグル
タミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙
げることができる。

【００２５】本発明の化合物(I) は、分子内に不斉炭素
を有し、各々が Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存
在するが、その各々、或いはそれらの混合物のいずれも
本発明に包含される。

【００２６】本発明の化合物(I) において、好適な化合
物としては、 (1) Ｒ¹ が、下記Ａ群及びＢ群より選択された基で置換
されたカルボニル基、下記Ｂ群より選択された基で置換
されたスルホニル基又は下記Ｂ群より選択された基で置
換されたカルバモイル基である化合物 (2) Ｒ¹ が、下記Ａ群及びＢ’群より選択された基で置
換されたカルボニル基、下記Ｂ’群より選択された基で
置換されたスルホニル基又は下記Ｂ’群より選択された
基で置換されたカルバモイル基である化合物 (3) Ｒ¹ が、下記Ａ群及びＢ’群より選択された基で置
換されたカルボニル基である化合物 (4) Ｒ¹ が、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、
及び低級アルキル、低級アルコキシ又は水酸基で置換さ
れたヘテロアリール基、で置換されたカルボニル基であ
る化合物 (5) Ｒ² が、水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル
基である化合物 (6) Ｒ² が、水素原子である化合物 (7) Ｒ³ が、下記Ｄ’群より選択された基で置換された
低級アルキル基、又は、下記Ｂ”群より選択された基で
ある化合物 (8) Ｒ³ が、下記Ｄ’群より選択された基で置換された
低級アルキル基である化合物 (9) Ｒ⁴ が、下記Ｃ群より選択された基で置換された低
級アルキル基である化合物 (10)Ｒ⁴ が、下記Ｃ’群より選択された基で置換された
低級アルキル基である化合物 (11)Ｒ⁴ が、下記Ｃ”群より選択された基で置換された
低級アルキル基である化合物 (12)Ｒ⁴ が、アリール基で置換された低級アルキル基で
ある化合物 (13)Ｒ⁵ が、下記Ｅ’群より選択された基で置換された
ヘテロシクリル基である化合物 を挙げることができる。

【００２７】「Ａ群」低級アルコキシ基及びアラルキル
オキシ基。 「Ｂ群」低級アルキル基、下記Ｃ群より選択された基で
置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクリル基、アリール基、アリールアルケニル基、ヘテ
ロアリール基、及び低級アルキル、低級アルコキシ又は
水酸基で置換されたヘテロアリール基。 「Ｂ’群」アリール基、ヘテロアリール基、及び低級ア
ルキル、低級アルコキシ又は水酸基で置換されたヘテロ
アリール基。 「Ｂ”群」低級アルキル基及び下記Ｃ群より選択された
基で置換された低級アルキル基。 「Ｃ群」シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、水酸基、ハロゲン原子及びア
ミノ基。 「Ｃ’群」シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリ
ール基及びヘテロアリール基。 「Ｃ”群」シクロアルキル基及びアリール基。 「Ｄ群」ヘテロシクリル基、シアノ基、カルボキシ基、
低級アルキルスルフィニル基、カルバモイル基、低級ア
ルキル基で置換されたカルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フォニル基及びアミノスルフォニル基。

【００２８】「Ｄ’群」シアノ基、カルバモイル基、カ
ルボキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
ォニル基及びアミノスルフォニル基。 「Ｅ’群」カルボキシ基、カルバモイル基、上記Ａ群及
びＢ”群より選択された基で置換されたカルボニル基及
び上記Ｂ”群より選択された基で置換されたカルバモイ
ル基。

【００２９】本発明の代表的化合物としては、例えば、
第１表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。

【００３０】尚、表中、Ａｃはアセチル基、Ａｚｔはア
ゼチジニル基、ｔ−Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル
基，Ｂｏｚはベンゾイル基、Ｂｕはブチル基、ｉＢｕは
イソブチル基、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基、Ｂｆｕｒはベ
ンゾフラニル基、Ｂｚはベンジル基、Ｂｚｃはベンジル
オキシカルボニル基、Ｂｚｈｙはベンツヒドリル基、Ｂ
ｚｉｍはベンズイミダゾリル基、Ｃａｒはカルバモイル
基、Ｅｔはエチル基、ｃＨｘはシクロヘキシル基、Ｄｈ
ｉｑはデカヒドリイソキノリル基、Ｉｍｉｄはイミダゾ
リル基、Ｉｎｄはインドリル基、Ｉｎｄｉはインドリニ
ル基、Ｍｅはメチル基、Ｍｅｓはメタンスルフォニル
基、Ｍｏｒはモルフォリノ基、Ｍｐｈはｐ−メトキシフ
ェニル基、Ｎｐはナフチル基、Ｎｐｏはナフトキシ基、
Ｐｈはフェニル基、Ｐｉｐはピペリジル基、Ｐｒはプロ
ピル基、ｉＰｒはイソプロピル基、Ｐｒｃはプロポキシ
カルボニル基、Ｐｙｒはピリジル基、Ｐｙｒｄはピロリ
ジニル基、Ｐｙｚはピラジニル基、Ｑｕｉｘはキノキサ
リニル基、Ｓａｍはスルファモイル基、Ｓｆｏはスルフ
ォ基、Ｔｈｉはチエニル基、Ｔｈｉｚはチアゾリル基、
Ｔｈｉｑは１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−テトラヒドロイソ
キノリル基、Ｔｈｚはチアソリジニル基を示す。

【００３１】第１表

【００３２】

【化３】

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】

【表６】

【００３９】

【表７】

【００４０】

【表８】

【００４１】上記例示化合物のうち、好適な化合物とし
ては、１，３，４，６，７，８，９，１０，１１，１
９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２７，２
８，２９，３０，３２，３３，４３，４４，４５，４
６，４９，５０，５１，５２，５３，７９，８０，８
１，１１４，１１５，１１６，１１７，１１８，１２
８，１２９，１３０，１３２，１３３，１３５，１３９
から２１５までの化合物を挙げることができる。更に好
適な化合物としては、１，３，４，７，８，９，１０，
１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，４４，４
５，４６，５０，５２，５３，７９，８１，１１４，１
１６，１２８，１２９，１３０，１３２，１３５，１３
９から２１５の化合物を挙げることができる。より好適
な化合物としては、１，３，４，７，８，９，１０，１
９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，１１６，１
３２，１３５，１４２，１４７，１５０，１５５，１５
６，１５７，１６５，１６６，１６７，１７０，１７
１，１７２，１７３，１７４，１７８，１８１，１８
２，１８３，１８４，１９１，１９２，１９６，２０
２，２０５から２０７の化合物を挙げることができる。

【００４２】最も好適な化合物としては、３，４，８，
９，２０，２１，２３，１１６，１３５，１４２，１４
７，１５０，１６５，１７１，１８２，１８３及び１９
６の化合物を挙げることができる。

【００４３】本発明のβ−アミノ−α−ヒドロキシカル
ボン酸誘導体は、例えば、以下に記載する方法によって
製造することができる。

【００４４】Ａ法

【００４５】

【化４】

【００４６】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ は前記と同意義を示し、Ｒ⁶ はアミノ基の保護基を示
し、通常アミノ基の保護基として使用するものであれば
限定はないが、好適には、前記「脂肪族アシル基」；ベ
ンゾイル、α-ナフトイル、β- ナフトイルのようなア
リ−ルカルボニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベ
ンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、2,
4,6-トリメチルベンゾイル、4-トルオイルのような低級
アルキル化アリ−ルカルボニル基、4-アニソイルのよう
な低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、4-ニトロベ
ンゾイル、2-ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−
ルカルボニル基、2-( メトキシカルボニル）ベンゾイル
のような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニ
ル基、4-フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−
ルカルボニル基等の芳香族アシル基；メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル
基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ
低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニル
オキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、4-メ
トキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニルのような、1
乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が
置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイ
ソプロピルシリル、メチルジ-t- ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような1 乃至2 個のアリ−ル基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基；前記「アラルキ
ル基」；又はN,N-ジメチルアミノメチレン、ベンジリデ
ン、4-メトキシベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、
サリシリデン、5-クロロサリシリデン、ジフェニルメチ
レン、(5- クロロ-2- ヒドロキシフェニル) フェニルメ
チレンのようなシッフ塩基を形成する置換されたメチレ
ン基であり、更に好適には、アルコキシカルボニル基及
びアラルキルオキシカルボニル基であり、最も好適に
は、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
及び4-メトキシベンジルオキシカルボニルである。

【００４７】第１工程は、化合物(II)又はそのカルボン
酸の反応性誘導体と、アミノ化合物(III) を反応させ
て、化合物(IV)を製造する工程である。反応は、通常の
ペプチド合成法に準じて行われ、例えば、アジド法、活
性エステル化法、混合酸無水物法又は縮合法により行わ
れる。

【００４８】アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体
をヒドラジドと、不活性溶媒中、室温付近で反応させる
ことによって製造されるアミノ酸ヒドラジンを、亜硝酸
化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アミン
化合物と処理することにより行われる。使用される亜硝
酸化合物としては、例えば、亜硝酸ナトリウムのような
アルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミルのような亜
硝酸アルキル化合物を挙げることができる。使用される
不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類、N-メチルピロリドン
のようなピロリドン類を挙げることができる。本工程の
２つの反応は、通常、１つの反応液中で行われ、反応温
度は、前段が-50 乃至0 ℃であり、後段が-10 乃至10℃
であり、反応時間は、前段が５分乃至１時間であり、後
段が10時間乃至５日間である。

【００４９】活性エステル化法は、溶媒中、アミノ酸を
活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した
後、アミン化合物と反応させることによって行われる。
使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はな
いが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのよう
なハロゲン化単価水素類、エーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類を挙げることができ
る。使用される活性エステル化剤としては、例えば、N-
ヒドロキシサクシイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、N-ヒドロキシ-5- ノルボルネン-2,3- ジカルボキ
シイミドのようなN-ヒドロキシ化合物、1,1'- オキザリ
ルジイミダゾ−ル、2,2'- ジピリジルジサルファイド、
N,N'- ジサクシンイミジルカ−ボネ−ト、N,N'- ビス(2
- オキソ-3- オキサゾリジニル) ホスフィニッククロラ
イド、N,N'-カルボニルジイミダゾ−ル、N,N'- ジサク
シンイミジルオキザレ−ト(DSO) 、N,N'- ジフタ−ルイ
ミドオキザレ−ト(DPO) 、N,N'- ビス（ノルボルネニル
サクシンイミジル) オキザレ−ト(BNO) 、1,1'- ビス(
ベンゾトリアゾリル) オキザレ−ト(BBTO)、1,1'- ビス
(6- クロロベンゾトリアゾリル) オキザレ−ト(BCTO)、
1,1'- ビス(6- トリフルオロメチルベンゾトリアゾリ
ル) オキザレ−ト(BTBO)を挙げることができ、活性エス
テル化反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カル
ボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下に好適に
行われる。反応温度は、活性エステル化反応では、-10
乃至25℃であり、活性エステル化合物とアミンとの反応
では室温付近であり、反応時間は両反応共に30分乃至10
時間である。

【００５０】混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水
物を製造した後、アミンと反応させることにより行われ
る。混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶媒（例え
ば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソ
ブチルのような炭酸低級アルキルハライド又はジエチル
シアノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸とア
ミノ酸を反応させることにより達成される。反応は、好
適には、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンのよう
な有機アミンの存在下に行われ、反応温度は、-10 乃至
25℃であり、反応時間は、30分間乃至５時間である。混
合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶媒（例
えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類）中、前記の有機アミンの存在下に行わ
れ、反応温度は０℃乃至室温であり、反応時間は、１時
間乃至２４時間である。

【００５１】縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのよ
うな縮合剤の存在下、直接反応させることによって行わ
れ、前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行
われる。

【００５２】第２工程は、化合物(IV)のアミノ基の保護
基を溶媒中で除去し、化合物(V) を製造する工程であ
る。

【００５３】アミノ基の保護基として、シリル基を使用
した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウムの
ような弗素アニオンを生成する化合物で処理することに
より除去される。反応溶媒は、反応を阻害しないもので
あれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエ−テル類が好適である。反応温度及び反
応時間は特に限定はないが、通常室温で10乃至18時間反
応させる。

【００５４】アミノ基の保護基として、t-ブチルオキシ
カルボニル基のようなアルコキシカルボニル基を使用し
た場合には、不活性溶媒中、酸で処理することにより除
去される。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば
特に限定はないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−
ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ
−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなア
ルコ−ル類が好適である。使用される酸は、酸であれば
特に限定はないが、好適には、塩酸のような無機酸、ト
リフルオロ酢酸のような有機酸、トリフルオロボロン・
エテレートのようなルイス酸である。反応温度及び反応
時間は特に限定はないが、通常、0 乃至30℃で、20分間
乃至1 時間処理することにより行われる。

【００５５】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳
香族アシル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチ
レン基である場合には、水性溶媒の存在下に、酸又は塩
基で処理することにより除去することができる。使用さ
れる酸としては、通常酸として使用されるものであれば
特に限定はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸のような無機酸が用いられ、使用される塩基と
しては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には、ナトリウムメトキシド
のような金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は
アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアン
モニア類が用いられる。尚、塩基による加水分解では異
性化が起こることがある。使用される溶媒としては、通
常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定は
なく、水；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルの
ようなアルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエ−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒
との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は、
出発物質及び用いる塩基等により異なり特に限定はない
が、副反応を抑制するために、通常は0 乃至150 ℃で、
1 乃至10時間実施される。

【００５６】アミノ基の保護基が、アラルキルオキシカ
ルボニル基である場合には、不活性溶媒中、接触還元触
媒の存在下に還元することにより除去される。使用され
る溶媒としては、通常の還元反応に使用されるものであ
れば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、
ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−
ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ
−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなア
ルコ−ル類である。使用される接触還元触媒としては、
例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒等を挙げること
ができる。反応温度及び反応時間は、出発物質等により
異なり特に限定はないが、通常、常圧乃至10気圧の水素
と室温付近で１時間乃至８時間反応することにより行わ
れる。

【００５７】アミノ基の保護基が、アラルキル基の場合
には、通常、溶媒中、還元剤と接触させることにより除
去され、好適には、触媒下に、常温にて接触還元を行な
い、除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好
適である。接触還元による除去において使用される溶媒
としては、本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルの
ようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、ベ
ンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ギ酸、酢酸の
ような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒
又は脂肪酸類とアルコール類の混合溶媒が好適である。
使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用さ
れるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラ
ジウム黒、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白
金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニ
ルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ムが用いられる。圧力は、特に限定はないが、通常1 乃
至10気圧で行なわれる。反応温度及び反応時間は、出発
物質及び触媒の種類等により異なるが、通常、0 乃至10
0 ℃で、5 分乃至24時間実施される。酸化による除去に
おいて使用される溶媒としては、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒
である。このような有機溶媒として好適には、アセトン
のようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。
使用される酸化剤としては、通常、酸化に使用される化
合物であれば特に限定はないが、好適には過硫酸カリウ
ム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレ
イト(CAN) 、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキ
ノン(DDQ) が用いられる。反応温度及び反応時間は、出
発物質及び触媒の種類等により異なるが、通常、0 乃至
150 ℃で、10分乃至24時間実施される。

【００５８】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。尚、アリルオキシカルボニ
ルの場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフ
ィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去
する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができ
る。

【００５９】第３工程は、化合物(V) と、化合物(VI)又
はそのカルボン酸の反応性誘導体を、第１工程に準じて
反応させ、本発明の化合物(I) を製造する工程である。

【００６０】Ｂ法

【００６１】

【化５】

【００６２】Ｂ法は、本発明化合物(I) の別途製法であ
る。上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴は前記と同意
義を示し、Ｒ⁷ は水素原子又はカルボキシ基の保護基で
あり、例えば、前記「低級アルキル基」；前記「ハロゲ
ノ低級アルキル基」；前記「アラルキル基」に代表され
る反応における保護基を挙げることができ、好適には、
低級アルキル基及びアラルキル基である。

【００６３】第４工程は、化合物(VII) と、化合物(VI)
又はそのカルボン酸の反応性誘導体を、第１工程に準じ
て反応させ、化合物(VIII)を製造する工程である。

【００６４】第５工程は、化合物(VIII)のカルボキシ基
の保護基を除去し、化合物(IX)を製造する工程である。
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施
される。

【００６５】カルボキシ基の保護基として、低級アルキ
ル基を使用した場合には、酸又は塩基で処理することに
より除去することができる。酸としては、塩酸、硫酸、
燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の
他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
のようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタ
ノ−ル溶液が用いられる。尚、塩基による加水分解では
異性化が起こることがある。使用される溶媒としては、
通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定
はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−
ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエ−テル類のような有機溶媒と水と
の混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は、出
発物質及び用いる試薬等により異なり特に限定はない
が、副反応を抑制するために、通常は0 ℃乃至150 ℃
で、1 乃至10時間実施される。

【００６６】カルボキシ基の保護基がジフェニルメチル
のようなジアリ−ル置換メチル基である場合には、通
常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。使用
される反応溶媒としてはアニソ−ルのような芳香族炭化
水素類が好ましく、使用される酸としてはトリフルオロ
酢酸のような弗化有機酸が用いられる。反応温度及び反
応時間は、出発物質等により異なるが、通常は室温で30
分乃至10時間実施される。

【００６７】カルボキシ基の保護基がアラルキル基又は
ハロゲノ低級アルキル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより除去される。使用さ
れる還元剤としては、カルボキシ基の保護基がハロゲノ
低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸が好適であ
り、アラルキル基である場合には、パラジウム炭素、白
金のような触媒を用い接触還元を行なうか、又は硫化カ
リウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を
用いて実施される。使用される溶媒としては、本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエ−テル類；酢酸のような脂
肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は、出発物質及び用いる還元
剤等により異なるが、通常は0 ℃乃至室温付近で、5 分
乃至12時間実施される。

【００６８】第６工程は、化合物(III) と、化合物(IX)
又はそのカルボン酸の反応性誘導体を、第１工程に準じ
て反応させ、本発明の化合物(I) を製造する工程であ
る。

【００６９】尚、所望により、化合物(VI)のアミノ基が
保護された化合物である場合には、上記、第３工程及び
第６工程の終了後、アミノ基の保護基を除去して、相当
する保護されていない、本発明の化合物(I) を製造する
ことができる。

【００７０】上記各工程の反応終了後、各目的化合物は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得
られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製でき
る。

【００７１】本発明の原料化合物は、公知であるか、又
は公知の方法に従って容易に製造される。例えば、化合
物(II)及び(VII) は、例えば、ロザリオ・ヘランツ等の
方法（シンセシス、703-706 頁、1989年）及びマンフレ
ッド・Ｔ・レーツ等の方法（テトラヘドロン・レター
ズ、29巻、3295-3298 頁、1988年）に従って合成され
る。

【００７２】

【発明の効果】

【００７３】

【試験例１】HIV pol プロテアーゼ阻害活性の測定 大腸菌に発現させたHIV プロテアーゼと合成した基質を
用い、本発明のペプチド誘導体のHIV プロテアーゼ阻害
活性を、Ki値を指標として次のようにして求めた。

【００７４】a)発現ベクターの作成 HTLV IIIB プロウィルスの主要部分を含むBH10クローン
(Flossie Wong-Staal'等、Nature、313 巻、277-284
頁、1985年に記載）より、同ウィルスgag 領域中のClaI
部位及びpol 領域中のEcoRI部位にはさまれる領域を切
り出し、得られたフラグメントをpBR 322の同部位中に
クローンした。次いで、この挿入部位の5'側上流に存在
するBamHI 及びClaI部位の間に、翻訳開始コドン(ATG)
を含む合成フラグメント

【００７５】

【表９】

【００７６】の塩基配列よりなるフラグメントを挿入
し、更に同BamHI 部位にT7 Promoter 領域［(Bgl II 〜
BamHI フラグメント）Barbara A. Moffatt等、J.Mol.Bi
ol. 、189 巻、113-130 頁、1986年に記載］を挿入し
た。得られたプラスミド中のBgl II部位（pol 領域最上
流域）を切断後、クレノウ（klenow）フラグメントにて
修復合成を行ない、次いで、T4 DNAリガーゼにて、再結
合させ、HIV gag 領域及びpol 領域の一部分を含む発現
ベクターpT7HIV.GP(-) を構築した。 b)大腸菌での発現 T7ポリメラーゼ遺伝子を含む大腸菌BL-21 ［(DE-3) Bar
bara A. Moffatt 等、J.Mol.Biol. 、189 巻、113-130
頁、1986年に記載］に、pT7HIV.GP(-)を導入し、得られ
たトランスフォーマントを、200 μg/mlのアンピシリン
を含むM9CA-10%LB培地中で、600nm での吸光度が２に達
するまで、37℃にて培養した。0.4mM のイソプロピルチ
オ−β−Ｄ−ガラクトシドを加え、更に、３時間培養を
継続した。得られた菌体を集め、これをペレットとして
-80 ℃にて保存した。尚、本発現ベクタ−より合成され
るポリプロテインは、菌体中において、自己消化により
分解され、HIV プロテアーゼ自体が生成する。

【００７７】c)精製 ２リットルの培養液より得られた菌体を60 ml のバッフ
ァーＡ（50mMトリス塩酸(pH 7.5)、1mM ジチオスレイト
ール、0.7%リゾチーム、10μg /ml アプロチニン、5 mM
エチレンジアミン四酢酸、10μg/mlベンズアミド、1mM
弗化フェニルメチルスルホン酸、10% グリセリン）に懸
濁し、０℃にて10分間放置した後、Triton X-100(0.1%
) を加え、更に０℃で10分間放置した。凍結融解を４
回行ない、DNaseI(0.1mg)、10mM塩化マグネシウムを加
え、懸濁液中のDNA を分解した。本懸濁液を遠心分離し
て得た上清を、DEAE Sephadex A25 カラム（5cm 内径×
20cm）に付し、分画を行った。尚、同カラムは、バッフ
ァーＢ［50mMHEPES(pH 7.8)、1mM ジチオスレイトー
ル、10μg /ml アプロチニン、5mM エチレンジアミン四
酢酸、10μg/mlベンズアミド、1mM 弗化フェニルメチル
スルホン酸、10% グリセリン］にて平衡化して用いた。
活性の認められた素通り画分を集め、硫安沈殿(60%) を
行ない、得られた沈殿を、2 mlのバッファーＣ（50mMト
リス塩酸(pH 7.5)、1mM ジチオスレイトール、1mM エチ
レンジアミン四酢酸、200mM 塩化ナトリウム）に溶解
し、TSK. G2000SWゲルろ過カラム(7.5mm内径×60cm、東
ソー株式会社）に付し、バッファーＣを用い、0.5ml/分
の流速にて分画した。得られた活性画分を、分画分子量
１万ダルトンの限外濾過膜を用いて、２倍に濃縮し、酵
素液として-80 ℃にて保存した。

【００７８】d)活性測定 1mM 又は1.5mM の基質(Ac-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Va
l-NH₂)、各種濃度の被検化合物溶液1 μl(20% のジメチ
ルスルホキシド水溶液に溶解したもの）、上記酵素液2
μl 及び反応バッファー(50mM トリス塩酸(pH 6.0)、0.
25M 塩化ナトリウム、0.1mM エチレンジアミン四酢酸、
0.1mM Triton X-100) 共存下、総量 10μl にて、37℃
で30分間インキュベートした。0.1%のトリフルオロ酢酸
と10% のアセトニトリルを含む水溶液250 μl を加え
て、反応を停止させた後、この溶液をSep-pak light
（ウォ−ターズ）に付し素通り画分を得た。これを、HP
LC(ODS-120T カラム、4.6mm 内径×25cm、東ソー株式会
社、溶媒：9%アセトニトリル-0.05%トリフルオロ酢酸水
溶液）を用いて、分解生成物(Ac-Ser-Gln-Asn-Tyr)を定
量した。なお、Ki値は、常法のミカエリス−メンテン法
に従って算出した。

【００７９】

【表１０】

【００８０】

【化６】

【００８１】Ｒｏ３１−８９５９は上記式で表される公
知化合物である。

【００８２】

【試験例２】抗レトロウィルス活性の測定 鼠レトロウィルスの１つであるMo-MSVの、NIH3T3細胞に
対するフォーカス形成能の抑制を指標として、本発明の
ペプチド誘導体の抗レトロウィルス活性を、次のように
して求めた。D・MEM 培地（10% ウシ胎児血清添加）を用
いて、NIH3T3細胞を1.5 ×10⁵ 細胞/ 穴ずつ、35mm直径
のプラスチックシャーレに植え込み、37℃、5%炭酸ガス
下にて、この細胞を培養した。翌日、50フォーカス／35
mmシャーレの力価のウィルス及び10μg/mlのポリブレン
を、それぞれのシャーレに加えて培養を継続し、６時間
後に種々の濃度の被検化合物を含む新たな培地に、培地
を交換した。更に、４日間細胞を培養し、形成された形
質転換細胞のフォーカスを検鏡下計数した。フォーカス
形成を50% 抑制するのに必要な、被検化合物濃度を算出
し、これをフォーカス形成50% 抑制濃度(ED₅₀)とした。

【００８３】抗レトロウィルス活性

【００８４】

【表１１】

【００８５】

【試験例３】ＨＩＶ持続感染Molt4 細胞（Molt4 ／HTLVIIIB）におけ
るHIVgag polyproteinのプロセシング阻害 （方法）ＨＩＶ（HTLVIIIB）持続感染Molt4 細胞（Molt
4 ／HTLVIIIB）をRPMI-6140 培地（１０％非働化牛胎児
血清を含む）を用いて２回洗浄後、同培地に２×１０⁵c
ells／mlの濃度になるようにうえこみ、さらに種々の濃
度の化合物を添加して３７度。５％炭酸ガス下にこれを
培養した。４８時間後にこの培養上清を遠心分離によっ
て得、ポリエチレングリコール6000を１０％になるよう
に加え、０度にて６時間放置した後、10000xg ３０分遠
心分離しウイルスを沈殿として得た。

【００８６】このウイルス画分を常法に従いSDS-PAGEに
アプライし、さらに抗HIVp17抗体（DuPontモノクロ−ナ
ル抗体）を用いてウエスタンブロット法によりgag poly
protein p55 の切断によるp17 蛋白の生成を検出した。
そしてこのウエスタンブロット上において、p17 生成が
認められなくなる化合物添加濃度を求め、これをIC100
とした。

【００８７】（結果）

【００８８】

【表１２】 HIV 持続感染Molt4 細胞( Molt4 / HTLVIIIB) における gag polyprotein 切断阻害濃度（IC₁₀₀ ） ───────────────────────── 実施例１４（Ki、11nM ） 0.6 μｇ／ml 実施例１３（ 27nM ） 3 μｇ／ml 実施例３ （ 36nM ） 18 μｇ／ml Ro31-8959（ 58nM ） 20 μｇ／ml ─────────────────────────

【００８９】

【試験例４】ＨＩＶ持続感染Molt4 細胞（Molt4 ／HTLVIIIB）からの
ウイルス放出の抑制 （方法）試験例４において得られた Molt4／HTLVIIIB細
胞の４８時間培養上清中に含まれるＨＩＶ抗原量をＥＩ
Ａ法（ＨＩＶ抗原．EIキット，アボット）より測定し、
化合物の添加によりその放出が５０％抑制される濃度を
IC₅₀とした。

【００９０】（結果）

【００９１】

【表１３】

【００９２】

【試験例５】ヒト非感染CEM 細胞にＨＩＶ（HTLVIIIB）を感染させた
後の、ＨＩＶの二次感染の抑制 （方法）CEM 細胞をRPMI-1640 培地（１０％非働化牛胎
児血清を含む）に２×１０⁴ cells ／mlの濃度にてうえ
こみこれに等量のＨＩＶ含有培地を加え、さらに化合物
を加えて、３７度、５％炭酸ガス下にて培養し、一週間
後に培養上清中のＨＩＶ抗原量を試験例４と同様に定量
した。

【００９３】なお、ＨＩＶ含有培地として、Molt4 ／HT
LVIIIB細胞の４８時間培養上清をRPMI-1640 培地にて階
段希釈したものを用いた。

【００９４】（結果）

【００９５】

【表１４】

【００９６】上記グラフ中、□は化合物１４を加えた場
合のウィルスの放出量を示し、○は無添加の場合のウィ
ルスの放出量を示す。

【００９７】この条件下において、実施例１４の化合物
は１μＭ（0.6 μｇ／ml）の濃度でヒトＣＥＭ細胞にお
けるＨＩＶの二次感染をほぼ完全に抑制した。

【００９８】以上のように、本発明の新規なペプチド誘
導体は、ヒト後天性免疫不全症症候群発症ウィルス(HI
V) 由来のプロテアーゼに対して優れた阻害活性を有
し、且つ、毒性もないので、エイズの治療剤として有用
である。本発明の化合物(I) の投与形態としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非
経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の
添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用量は
症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1
日0.1-100 mg/kg 体重を通常成人に対して、１日１回又
は数回に分けて投与することができる。

【００９９】以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【０１００】

【実施例１】(2S,3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L- アスパラ
ギニル）アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L
- プロリン tert- ブチルエステル (a)(2S,3S)-3- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒ
ドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン tert- ブ
チルエステル (2S,3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- ヒドロ
キシ-4- フェニルブタン酸［ヘランツ等の方法に準じて
合成した。（R.Herranz, J.Castro-Pichel,T.Garcia-Lo
pez, Synthesis, 1989 年, 703-706 頁）］183 mg(0.56
ミリモル)とプロリン tert- ブチルエステル105 mg
(0.61 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド( 以下DM
F と略す。)5 ml に溶かして氷冷した。シアノリン酸ジ
エチル( 以下DEPCと略す。)107 mg(0.61ミリモル) を加
え、次いで、トリエチルアミン62 mg(0.61ミリモル）を
滴下し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣に１規定硫酸を加え、析出した油状物を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去すると目的化合物260 mg
が無色シロップ状物として得られた。

【０１０１】マススペクトル：483(M⁺)(b)(2S,3S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L- アスパ
ラギニル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル
-L- プロリン tert- ブチルエステル (a) で得た化合物の全量(0.54 ミリモル) をエタノール
20 ml に溶かし、１規定塩酸0.6 ml及び10% パラジウム
炭素60 mg を加えた後、水素を導入した。５時間後、触
媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた(2
S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L
- プロリンtert- ブチルエステル塩酸塩とN-ベンジルオ
キシカルボニル-L- アスパラギン p-ニトロフェニルエ
ステル( 以下、Z-Asn-ONp と略す。)217 mg(0.56ミリモ
ル) をDMF 5 mlに溶かし、氷冷下、トリエチルアミン63
mg(0.62ミリモル) を加えた後、室温で５時間撹拌し、
更に一夜放置した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に１
規定硫酸を加え、析出してきた油状物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を10% 炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣にエチルエーテルを加えると、
目的化合物215 mgが無色粉末状晶として得られた。

【０１０２】融点：109 〜112 ℃ 元素分析値 C₃₁H₄₀N₄O₈・1/2H₂O（分子量605.7 ）とし
て、 理論値：C,61.47; H,6.82; N,9.25 実測値：C,61.25; H,6.62; N,9.32

【０１０３】

【実施例２】(2R,3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L- アスパラ
ギニル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L
- プロリン tert- ブチルエステル (2R,3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- ヒドロ
キシ-4- フェニルブタン酸171 mg(0.52 ミリモル)を用
い、実施例１と同様にして目的化合物を無色粉末状晶と
して50 mg得た。 融点：188 〜193 ℃ 元素分析値 C₃₁H₄₀N₄O₈・1/2H₂O（分子量605.7 ）とし
て、 理論値：C,61.47; H,6.82; N,9.25 実測値：Ｃ，６１．７４； Ｈ，６．５６； Ｎ，９．
４６

【０１０４】

【実施例３】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−キノリンカルボニ
ル)-L-アスパラギニル] アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェ
ニルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例１の化合物215 mg(0.35 ミリモル) をエタノール
10 ml に溶かし、１規定塩酸0.4 mlと、10% パラジウム
炭素50 mg を加えた後、水素を導入してベンジルオキシ
カルボニル基を除去した。触媒を濾去し、濾液を減圧下
に濃縮乾燥し、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミノ
-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン te
rt- ブチルエステル塩酸塩179 mgを固状残渣として得
た。このうち90 mg(0.18ミリモル) を用い、キナルジン
酸33 mg(0.19ミリモル) と共に、DMF 3 mlに溶かした。
氷冷下、DEPC 35 mg(0.2ミリモル) とトリエチルアミン
38mg(0.38ミリモル) を加え、３時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、残渣に10%炭酸ナトリウム水溶液を加
え、析出してした黄色沈殿を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。黄色残渣を分取薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール
=10:1)で精製し、目的化合物98 mg を無色粉末として得
た。 融点：109 〜112 ℃ 元素分析値 C₃₃H₃₉N₅O₇・H₂O （分子量635.72）とし
て、 理論値：C,62.35; H,6.50; N,11.02 実測値：C,62.29; H,6.50; N,10.60 マススペクトル：617 (M⁺)

【０１０５】

【実施例４】(2S,3S)-3-[N-(2-ナフトイル)-L-アスパラギニル］アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-プロリン t
ert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩89 mg(0.18ミリモル) と2-
ナフトエ酸33 mg(0.19ミリモル) を用い、実施例３と同
様にして目的化合物90 mg を無色粉末として得た。融
点：１３４ 〜140 ℃ 元素分析値 C₃₄H₄₀N₄O₇・H₂O （分子量634.74）とし
て、 理論値：C,64.34; H,6.67; N,8.83 実測値：C,64.53; H,6.47; N,8.84 マススペクトル：616 (M⁺)

【０１０６】

【実施例５】(2S,3S)-3-[N-(2-キノリンカルボニル）-L- アスパラギ
ニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-
ピペコリン酸 tert- ブチルエステル (a)(2S,3S)-3- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒ
ドロキシ-4- フェニルブチリル-L- ピペコリン酸 tert
- ブチルエステル (2S,3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- ヒドロ
キシ-4- フェニルブタン酸329 mg(1ミリモル) とL-ピペ
コリン酸 tert- ブチルエステル塩酸塩222 mg(1ミリモ
ル) を、DMF 10 ml に溶かし、DEPC 210 mg(1.2 ミリモ
ル）及びトリエチルアミン223 mg(2.2ミリモル) を氷冷
下に加え、3 時間撹拌した。実施例1(a)と同様に後処理
して、目的化合物230 mgを無色シロップとして得た。 マススペクトル：497 (M⁺)(b)(2S,3S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L- アスパ
ラギニル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル
-L- ピペコリン酸 tert- ブチルエステル (a) で得た化合物の全量(0.46 ミリモル) をエタノール
10 ml に溶かし、１規定塩酸0.46 ml 及び10% パラジウ
ム炭素50 mg を加え、水素を導入した。５時間後、触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた、(2S,3S)-3-ア
ミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- ピペコリ
ン酸 tert- ブチルエステル塩酸塩とZ-Asp-ONp 267 mg
(0.69 ミリモル）をDMF 5 mlに溶かし、氷冷下、トリエ
チルアミン50 mg(0.5 ミリモル) を加え、実施例1(b)と
同様にして目的化合物60 mg を無色粉末として得た。(c)(2S,3S)-3-[N-(2- キノリンカルボニル)-L-アスパラ
ギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L
- ピペコリン酸 tert- ブチルエステル (b) で得た化合物50 mg(0.08ミリモル) をメタノール5
mlに溶かし、１規定塩酸0.08 ml 及び10% パラジウム炭
素10 mg を加えて、水素を導入してベンジルオキシカル
ボニル基を除去した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮乾固して得られた固状残渣と、キナルジン酸20 mg(0.
12ミリモル) をDMF 3 mlに溶かした。氷冷下、DEPC 20
mg（0.12ミリモル) 及びトリエチルアミン40 mg(0.40ミ
リモル)を加え、３時間撹拌した。反応液を実施例３と
同様に後処理して、目的化合物29 mg を無色粉末として
得た。 融点：86〜88℃ 元素分析値 C₃₄H₄₁N₅O₇・3¹/₂H₂O （分子量694,764 ）
として、 理論値：C,58.77; H,6.96; N,10.08 分析値：C,58.83; H,6.62; N,8.95

【０１０７】

【実施例６】(2S,3S)-3-[N-(2-キノリンカルボニル)-L-バリル] アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリルモ
ルホリルエチルアミド (a)(2S,3S)-3- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒ
ドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリルモルホリル
エチルアミド (2S,3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- ヒドロ
キシ-4- フェニルブタン酸100 mg(0.30 ミリモル)、L-
プロリルモルホリルエチルアミド塩酸塩99 mg(0.33 ミ
リモル) を用いて、実施例1(a)と同様にして、目的化合
物を100 mgを得た。

【０１０８】マススペクトル：538 (M⁺)(b)(2S,3S)-3-(N-t-ブトキシカルボニル-L- バリル）ア
ミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリル
モルホリルエチルアミド 6(a)で得た、化合物100 mg(0.186ミリモル) を用いて、
実施例1(b)と同様にして保護基を除去し、得られた、(2
S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L
- プロリルモルホリルエチルアミド塩酸塩とN-t-ブトキ
シカルボニル-L- バリン48 mg(0.22ミリモル) を塩化メ
チレン5 mlに溶解し、氷冷下、DEPC 36mg(0.22 ミリモ
ル) を加え、次いでトリエチルアミン111 mg(1.1ミリモ
ル）を加え、5 時間室温で撹拌した。反応混合物を10%
クエン酸、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で、それぞれ洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。得られた化合物を分取薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール=1
0:1)で精製し、目的化合物80 mg を無色粉末として得
た。

【０１０９】融点：202 〜204 ℃ 元素分析値 C₃₁H₄₉N₅O₇・1/2H₂O（分子量612.78）とし
て、 理論値：C,60.76; H,8.22; N,11.43 分析値：C,60.70; H,8.08; N,11.41 マススペクトル：603 (M⁺) (c)(2S,3S)-3-[N-(2- キノリンカルボニル)-L-バリル]
アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリ
ルモルホリルエチルアミド 実施例6(b)で得た化合物40 mg(0.066 ミリモル) を4 規
定の塩酸ジオキサン溶液5 mlに溶解し、30分間撹拌し
た。減圧濃縮後、キナルジン酸14 mg(0.080ミリモル)
を加え、塩化メチレン5 mlによって懸濁液とした後、氷
冷下、DEPC 13 mg(0.080ミリモル) 、トリエチルアミン
40 mg(0.40ミリモル) を加え、室温で18時間撹拌した。
反応液は10% クエン酸、10% 炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、その後、溶媒を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール=10:1)
で精製し、目的化合物25 mg を無色粉末として得た。

【０１１０】融点：98〜103 ℃ 元素分析値 C₃₆H₄₆N₆O₆・H₂O （分子量676.83）とし
て、 理論値：C,63.89; H,7.15; N,12.42 分析値：C,64.15; H,6.90; N,12.10 マススペクトル：６５８ （Ｍ^＋）

【０１１１】

【実施例７】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−キノリンカルボニ
ル)-L-t-ロイシル] アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニル
ブチリル-L- プロリル-(2S)-2-メチルブチルアミド (a)(2S,3S)-3- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒ
ドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリル-(2S)-2-メ
チルブチルアミド (2S,3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- ヒドロ
キシ-4- フェニルブタン酸100 mg、L-プロリルモルホリ
ルエチルアミド塩酸塩72.6 mg(0.33ミリモル)を用い
て、実施例1(a)と同様にして目的化合物100 mgを得た。

【０１１２】マススペクトル：495 (M⁺)(b)(2S,3S)-3-(N-t-ブトキシカルボニル-L-t- ロイシ
ル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プ
ロリル-(2S)-2-メチルブチルアミド 実施例7(a)で得た化合物100 mg(0.20 ミリモル) を用い
て、実施例1(b)と同様にして保護基を除去し、得られた
(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル
-L- プロリル-(2S)-2-メチルブチルアミド塩酸塩とN-t-
ブトキシカルボニル-L-t- ロイシン55 mg(0.238 ミリモ
ル) を用いて、実施例6(b)と同様にして目的化合物100
mgを得た。

【０１１３】融点：240 〜242 ℃ 元素分析値 C₃₁H₅₀N₄O₆（分子量574.77）として、 理論値：C,64.78; H,8.77; N,9.75 分析値：C,64.92; H,8.87; N,9.61 マススペクトル：575 (M+H)⁺ (c)(2S,3S)-3-[N-(2- キノリンカルボニル)-L-t-ロイシ
ル] アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プ
ロリル-(2S)-2-メチルブチルアミド 実施例7(b)で得た化合物50 mg(0.087 ミリモル) 、キナ
ルジン酸18mg(0.10 ミリモル) を用いて、実施例6(c)と
同様にして、目的化合物53 mg を無色粉末として得た。

【０１１４】融点：106 〜109 ℃ 元素分析値 C₃₆H₄₇N₅O₅・H₂O （分子量647.83）とし
て、 理論値：C,66.75; H,7.62; N,10.81 分析値：C,66.58; H,7.34; N,10.53 マススペクトル：629 (M⁺)

【０１１５】

【実施例８】(2S,3S)-3-[N-(2-ベンゾフランカルボニル)-L-アスパラ
ギニル] アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L
- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル) アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリンter
t- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）とクマ
リン酸20 mg(0.14ミリモル) を用い、実施例３と同様に
して、目的化合物65 mg を無色粉末として得た。

【０１１６】融点：114 〜116 ℃ 元素分析値 C₃₂H₃₈N₄O₈・H₂O （分子量624.67）とし
て、 理論値：C,61.52; H,6.45; N,8.97 分析値：C,61.53; H,6.15; N,8.85

【０１１７】

【実施例９】(2S,3S)-3-[N-(2-インドールカルボニル)-L-アスパラギ
ニル] アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-
プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル) アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリンter
t- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル) とイン
ドール-2- カルボン酸20 mg(0.14ミリモル) を用い、実
施例３と同様にして、目的化合物13 mg を無色粉末とし
て得た。

【０１１８】融点：140 〜143 ℃ 元素分析値 C₃₂H₃₉N₅O₇・3¹/₂H₂O （分子量668.728 ）
として、 理論値：C,57.47; H,6.93; N,10.47 分析値：C,57.23; H,6.27; N,10.06

【０１１９】

【実施例１０】(2S,3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L- アスパラ
ギニル) アミノ-4- シクロヘキシル-2- ヒドロキシブチ
リル-L- プロリン tert- ブチルアミド (a)(2S,3S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4- シク
ロヘキシル-2- ヒドロキシブチリル-L- プロリン tert
- ブチルアミド 文献既知の(2S,3S)-3-アミノ-4- シクロヘキシル-2- ヒ
ドロキシブタン酸［Harada等の方法（Chem. Pharm. Bul
l., 37巻、2570頁、（1989年）に準じて合成した。］か
ら得られた、（2S,3S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ-4- シクロヘキシル-2- ヒドロキシブタン酸160 mg
(0.53 ミリモル) とプロリン tert-ブチルアミド塩酸
塩143 mg(0.69 ミリモル) を、DMF 2 mlに溶かして、氷
冷した。DEPC 102 mg(0.58ミリモル) を加え、次いでト
リエチルアミン129 mg(1.27 ミリモル) を滴下し、７時
間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、有機層を、5%クエン酸水溶液、5%炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：
メタノール＝30:1) にて精製し、目的化合物170 mgを無
色粉末として得た。

【０１２０】融点：69〜71℃ 元素分析値 C₂₄H₄₃N₃O₅・1/4H₂O（分子量458.11）とし
て、 理論値：C,62.92; H,9.57; N,9.17 分析値：C,62.76; H,9.49; N,9.04(b)(2S,3S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニル-L- アスパ
ラギニル) アミノ-4- シクロヘキシル-2- ヒドロキシブ
チリル-L- プロリン tert- ブチルアミド 実施例10(a) で得た化合物120 mg(0.27 ミリモル) を４
規定塩酸のジオキサン溶液3 mlに溶かし、室温で20分放
置した後、減圧濃縮した。得られた、(2S,3S)-3-アミノ
-4- シクロヘキシル-2- ヒドロキシブチリル-L- プロリ
ン tert- ブチルアミド塩酸塩とZ-Asn-ONp 154 mg(0.4
0 ミリモル) を、DMF 2 mlに溶かし、氷冷下、トリエチ
ルアミン67 mg(0.66ミリモル) を加えた後、室温で15時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加え、有機層を、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定
塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にエチルエ
ーテルを加えると目的化合物116 mgが無色粉末として得
られた。

【０１２１】融点：112 〜114 ℃ 元素分析値 C₃₁H₄₇N₅O₇・3/2H₂O（分子量628.75）とし
て、 理論値：C,59.21; H,8.02; N,11.14 分析値：C,59.18; H,7.85; N,11.04

【０１２２】

【実施例１１】(2S,3S)-3-[N-(2-キノリンカルボニル)-L-アスパラギニ
ル] アミノ-4- シクロヘキシル-2- ヒドロキシブチリル
-L- プロリン tert- ブチルアミド 実施例１０で得た、（2S,3S)-3-(N-ベンジルオキシカル
ボニル-L- アスパラギニル) アミノ-4- シクロヘキシル
-2- ヒドロキシブチリル-L- プロリン tert-ブチルア
ミド60 mg(0.10ミリモル) を、実施例３と同様にして、
脱ベンジルオキシカルボニル化した後、得られた塩酸塩
とキナルジン酸23 mg(0.13ミリモル) を用い、目的化合
物31 mg を無色粉末として得た。

【０１２３】融点：135 〜137 ℃ 元素分析値 C₃₃H₄₆N₆O₆・H₂O （分子量640.76）とし
て、 理論値：C,61.85; H,7.55; N,13.12 分析値：C,61.68; H,7.33; N,12.77

【０１２４】

【実施例１２】(2S,3S)-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-L- アスパラギ
ニル）アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-
プロリン tert- ブチルアミド (a)(2S,3S)-3- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒ
ドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン tert- ブ
チルアミド (2S,3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- ヒドロ
キシ-4- フェニルブタン酸329 mg（１ミリモル）とプロ
リンtert- ブチルアミド塩酸塩204 mg（１ミリモル）を
用いて、実施例1(a)と同様にして、目的化合物410 mgが
無色シロップ状物として得られた。 マススペクトル：479(M⁺)(b)(2S,3S)-3-(N-tert- ブトキシカルボニル-L- アスパ
ラギニル）アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル
-L- プロリン tert- ブチルアミド (a) で得た化合物の全量(0.86 ミリモル）を、実施例1
(b)と同様にして、ベンジルオキシカルボニル基を除去
して得た、(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4-フェニ
ルブチリル-L- プロリン tert- ブチルアミド塩酸塩と
Z-Asn-ONp 0.36 g(1.03 ミリモル）を、実施例1(b)と同
様にして、目的化合物0.14 gを無色粉末として得た。 融点：108 〜110 ℃ 元素分析値 C₂₈H₄₃N₅O₇ ・1/2H₂O（分子量570.7 ）とし
て、 理論値：C,58.93; H,7.77; N,12.27 実測値：C,58.74; H,7.84; N,11.90

【０１２５】

【実施例１３】(2S,3S)-3-[N-(2-キノリンカルボニル）-L- アスパラギ
ニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-
プロリン tert- ブチルアミド 実施例12の化合物64 mg(0.11ミリモル）を４規定塩酸／
ジオキサン2 mlで処理し、tert- ブトキシカルボニル基
を除去して、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミノ-2
- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン tert
-ブチルアミド塩酸塩を得た。この全量とキナルジン酸2
1 mg(0.12ミリモル）を実施例３と同様にして、目的化
合物46 mg を無色粉末として得た。 融点：133 〜135 ℃ 元素分析値 C₃₃H₄₀N₆O₆・H₂O （分子量634.7 ）とし
て、 理論値：C,62.44; H,6.67; N,13.24 実測値：C,62.16; H,6.49; N,13.15

【０１２６】

【実施例１４】(2S,3S)-3-[N-(2-キノキサリンカルボニル）-L- アスパ
ラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル
-L- プロリン tert- ブチルアミド 実施例12の化合物64 mg(0.11ミリモル）と2-キノキサリ
ンカルボン酸21 mg(0.11ミリモル）を用いて、実施例13
と同様にして、目的化合物56 mg を無色粉末として得
た。 融点：129 〜131 ℃ 元素分析値 C₃₂H₃₉N₇O₆・H₂O （分子量635.7 ）とし
て、 理論値：C,60.46; H,6.50; N,15.42 実測値：C,60.70; H,6.26; N,15.43

【０１２７】

【実施例１５】(2S,3S)-3-[N-(3-キノリンカルボニル）-L- アスパラギ
ニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-
プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）とキ
ノリン-3- カルボン酸20 mg(0.14ミリモル）を用い、実
施例３と同様にして、目的化合物15 mg を得た。 融点：122 〜124 ℃ 元素分析値 C₃₃H₃₉N₅O₇・H₂O （分子量635.7 ）とし
て、 理論値：C,62.35; H,6.50; N,11.02 実測値：C,62.10; H,6.40; N,10.92

【０１２８】

【実施例１６】(2S,3S)-3-[N-(4-キノリンカルボニル）-L- アスパラギ
ニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-
プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩70 mg(0.15ミリモル）とキ
ノリン-4- カルボン酸30 mg(0.18ミリモル）を用い、実
施例３と同様にして、目的化合物27 mg を無色粉末とし
て得た。 融点：138 〜140 ℃ 元素分析値 C₃₃H₃₉N₅O₇・3H₂O（分子量671.7 ）とし
て、 理論値：C,59.00; H,6.75; N,10.43 実測値：C,58.83; H,6.10; N, 9.79

【０１２９】

【実施例１７】(2S,3S)-3-[N-(4-メトキシキノリン-2- カルボニル）-L
- アスパラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニル
ブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩30 mg(0.05ミリモル）と4-
メトキシ-2- キノリンカルボン酸16 mg(0.08ミリモル）
を用い、実施例３と同様にして、目的化合物27 mg を無
色粉末として得た。 融点：118 〜119 ℃ 元素分析値 C₃₄H₄₁N₅O₈・H₂O （分子量665.7 ）とし
て、 理論値：C,61.34; H,6.51; N,10.52 実測値：C,61.15; H,6.30; N,10.29

【０１３０】

【実施例１８】(2S,3S)-3-[N-4- ヒドロキシキノリン-2- カルボニル）
-L- アスパラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニ
ルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩70 mg(0.15ミリモル）と4-
ヒドロキシキノリン-2- カルボン酸30 mg(0.18ミリモ
ル）を用い、実施例３と同様にして、目的化合物18 mg
を無色粉末として得た。 融点：１００ 〜103 ℃ 元素分析値 C₃₃H₃₉N₅O₈・3¹/₂H₂O （分子量696.7 ）と
して、 理論値：C,56.88; H,6.66; N,10.05 実測値：C,56.92; H,6.31; N, 8.87

【０１３１】

【実施例１９】(2S,3S)-3-[N-(2-キノキサリンカルボニル）-L- アスパ
ラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル
-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩70 mg(0.15ミリモル）とキ
ノキサリン-2- カルボン酸30 mg(0.18ミリモル）を用
い、実施例３と同様にして、目的化合物47 mg を無色粉
末として得た。 融点：116 〜118 ℃ 元素分析値 C₃₂H₃₈N₆O₇・H₂O （分子量636.7 ）とし
て、 理論値：C,60.36; H,6.33; N,13.20 実測値：C,60.31; H,5.92; N,13.06

【０１３２】

【実施例２０】(2S,3S)-3-[N-(3-ヒドロキシキノキサリン-2- カルボニ
ル）-L- アスパラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩70 mg(0.15ミリモル）と3-
ヒドロキシ-2- キノキサリンカルボン酸30 mg(0.18ミリ
モル）を用い、実施例３と同様にして、目的化合物30 m
g を無色粉末として得た。 融点：161 〜164 ℃ 元素分析値 C₃₂H₃₈N₆O₈・3H₂O（分子量688.7 ）とし
て、 理論値：C,55.80; H,6.44; N,12.20 実測値：Ｃ，５５．５１； Ｈ，５．７５； Ｎ，１
２．２５

【０１３３】

【実施例２１】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（５−ｎ−ブチルピコリ
ル）-L- アスパラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）とフ
ザリン酸28 mg(0.16ミリモル）を用い、実施例３と同様
にして、目的化合物56 mg を無色粉末として得た。 融点：83〜85℃ 元素分析値 C₃₃H₄₅N₅O₇・1/2H₂O（分子量632.7 ）とし
て、 理論値：C,62.64; H,7.33; N,11.07 実測値：C,62.55; H,7.24; N,10.98

【０１３４】

【実施例２２】(2S,3S)-3-(N- ピコリル-L- アスパラギニル)アミノ-2-
ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン tert-
ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）とピ
コリン酸18 mg(0.14ミリモル）を用い、実施例３と同様
にして、目的化合物55 mg を無色粉末として得た。 融点：104 〜106 ℃ 元素分析値 C₂₉H₃₇N₅O₇・1/4H₂O（分子量572.1 ）とし
て、 理論値：C,60.88; H,6.61; N,12.24 実測値：C,60.80; H,6.65; N,11.97

【０１３５】

【実施例２３】(2S,3S)-3-[N-(3-ピリジンカルボニル）-L- アスパラギ
ニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-
プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン tert- ブ
チルエステル塩酸塩70 mg(0.15ミリモル）とニコチン酸
20 mg(0.18ミリモル）を用い、実施例３と同様にして、
目的化合物56 mg を無色粉末として得た。 融点：109 〜111 ℃ 元素分析値 C₂₉H₃₇N₅O₇・1¹/₂H₂O （分子量594.7 ）と
して、 理論値：C,58.57; H,6.78; N,11.78 実測値：C,58.28; H,6.37; N,11.50

【０１３６】

【実施例２４】(2S,3S)-3-[N-(2-ピラジンカルボニル）-L- アスパラギ
ニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L-
プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩70 mg(0.15ミリモル）とピ
ラジン-2- カルボン酸20 mg(0.18ミリモル）を用い、実
施例３と同様にして、目的化合物を無色粉末として41 m
g 得た。 融点：107 〜110 ℃ 元素分析値 C₂₈H₃₆N₆O₇・1/2H₂O（分子量577.6 ）とし
て、 理論値：C,58.22; H,6.46; N,14.55 実測値：C,57.88; H,6.21; N,14.53

【０１３７】

【実施例２５】(2S,3S)-3-[N-(2-チオフェンカルボニル）-L- アスパラ
ギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L
- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩70 mg(0.15ミリモル）とチ
オフェン-2- カルボン酸20 mg(0.18ミリモル）を用い、
実施例３と同様にして、目的化合物50 mg を無色粉末と
して得た。 融点：114 〜115 ℃ 元素分析値 C₂₈H₃₆N₄O₇S ・H₂O （分子量590.7 ）とし
て、 理論値：C,56.93; H,6.48; N,9.49; S,5.43 実測値：C,57.22; H,6.09; N,9.42; S,5.42

【０１３８】

【実施例２６】(2S,3S)-3-(N- ベンゾイル-L- アスパラギニル）アミノ
-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン te
rt- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）と安
息香酸18 mg(0.14ミリモル）を用い、実施例３と同様に
して、目的化合物45 mg を無色粉末として得た。 融点：109 〜110 ℃ 元素分析値 C₃₀H₃₈N₄O₇・1/2H₂O（分子量575.6 ）とし
て、 理論値：C,62.59; H,6.83; N,9.73 実測値：C,62.51; H,6.85; N,9.56

【０１３９】

【実施例２７】(2S,3S)-3-(N- ベンジルアミノチオカルボニル-L- アス
パラギニル）アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリ
ル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）とベ
ンジルイソチオシアネート23 mg(0.16ミリモル）をDMF
1 mlに溶かし、氷冷下、トリエチルアミン16 mg(0.16ミ
リモル）を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：塩化メチレン：メタノール＝10:1）で精製
し、目的化合物64 mg を無色粉末として得た。 融点：107 〜109 ℃ 元素分析値 C₃₁H₄₁N₅O₆S ・1/4H₂O（分子量616.3 ）と
して、 理論値：C,60.42; H,6.79; N,11.37; S,5.20 実測値：Ｃ，６０．３４； Ｈ，６．７０； Ｎ，１
１．１３； Ｓ，５．０４

【０１４０】

【実施例２８】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ− ベンジルアミノカルボニ
ル-L- アスパラギニル）アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェ
ニルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）とベ
ンジルイソシアネート18 mg(0.13ミリモル）を用い、実
施例３と同様にして、目的化合物66 mg を無色粉末とし
て得た。 融点：179 〜180 ℃ 元素分析値 C₃₁H₄₁N₅O₇（分子量595.7）として、 理論値：C,62.50; H,6.94; N,11.76 実測値：C,62.19; H,6.93; N,11.59

【０１４１】

【実施例２９】(2S,3S)-3-[N-(2-ナフタレンスルホニル）-L- アスパラ
ギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L
- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）と2-
ナフタレンスルホニルクロライド30 mg(0.13ミリモル）
を用い、実施例２７と同様にして、目的化合物69 mg を
無色結晶として得た。 融点：115 〜117 ℃ 元素分析値 C₃₃H₄₀N₄O₈S ・1/2H₂O（分子量661.8 ）と
して、 理論値：C,59.89; H,6.25; N,8.47; S,4.85 実測値：C,59.86; H,6.19; N,8.32; S,4.85

【０１４２】

【実施例３０】(2S,3S)-3-[N- （カルボメトキシカルボニル）-L- アス
パラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリ
ル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン tert- ブ
チルエステル塩酸塩60 mg(0.12ミリモル）とメチルオキ
ザリルクロライド18 mg(0.14ミリモル）を用い、実施例
２７と同様にして、目的化合物54 mg を無色結晶として
得た。 融点：98〜100 ℃ 元素分析値 C₂₆H₃₆N₄O₉・1/2H₂O（分子量557.6 ）とし
て、 理論値：C,56.00; H,6.69; N,10.05 実測値：C,56.00; H,6.52; N,10.03

【０１４３】

【実施例３１】(2S,3S)-3-(L- プロリル-L- アスパラギニル）アミノ-2
- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン tert
- ブチルエステル (a)(2S,3S)-3-[N-（ベンジルオキシカルボニル-L-プロ
リル）-L- アスパラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4-
フェニルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩80 mg(0.16ミリモル）とN-
ベンジルオキシカルボニル-L- プロリル52 mg(0.21ミリ
モル）を用い、実施例３と同様にして、目的化合物90 m
g を無色粉末として得た。 融点：97〜99℃ 元素分析値 C₃₆H₄₇N₅O₉・H₂O （分子量711.8 ）とし
て、 理論値：C,60.74; H,6.94; N,9.84 実測値：C,60.97; H,6.78; N,9.80(b)(2S,3S)-3-(L-プロリル-L- アスパラギニル）アミノ
-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン te
rt- ブチルエステル塩酸塩 (a) で得た化合物、50 mg(0.07ミリモル）をメタノール
2 mlに溶かし、１規定塩酸0.08 ml 及び10％パラジウム
炭素20 mg を加えた後、水素を導入した。１時間後、触
媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣にエー
テルを加え、目的化合物40 mg の無色結晶を得た。 融点：148 〜151 ℃ 元素分析値 C₂₈H₄₁N₅O₇・5/2H₂O・HCl （分子量641.2
）として、 理論値：C,52.45; H,7.39; N,10.92 実測値：C,52.27; H,6.71; N,10.84

【０１４４】

【実施例３２】(2S,3S)-3-(L- ピペコリル-L- アスパラギニル）アミノ
-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン te
rt- ブチルエステル塩酸塩 実施例３で得た、(2S,3S)-3-(L- アスパラギニル）アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブチリル-L- プロリン t
ert- ブチルエステル塩酸塩80 mg(0.16ミリモル）とN-
ベンジルオキシカルボニル-L- ピペコリン酸51 mg(0.19
ミリモル）を用い、実施例３と同様にして、(2S,3S)-3-
[N-（ベンジルオキシカルボニル-L- ピペコリル）-L-
アスパラギニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブ
チリル-L- プロリン tert- ブチルエステル50 mg を無
色粉末として得た。この化合物45mgを、実施例１と同様
にして脱ベンジルオキシカルボニル化を行い、目的化合
物34 mg を無色結晶として得た。 融点：171 〜173 ℃ 元素分析値 C₂₉H₄₃N₅O₇・5/2H₂O・HCl （分子量655.2
）として、 理論値：C,53.16; H,7.54; N,10.69 実測値：C,52.97; H,6.93; N,10.62

【０１４５】

【実施例３３】(2S,3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L- グルタミ
ル）アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プ
ロリン tert- ブチルエステル 実施例１で得た、(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4-
フェニルブチリル-L-プロリン tert- ブチルエステル
塩酸塩100 mg(0.26 ミリモル）とN-ベンジルオキシカル
ボニル-L- グルタミン p-ニトロフェニルエステル157
mg(0.39 ミリモル）を用い、実施例１と同様にして、目
的化合物117 mgを無色粉末として得た。 融点：92〜94℃ 元素分析値 C₃₂H₄₂N₄O₈・1/2H₂O（分子量619.7 ）とし
て、 理論値：C,62.02; H,6.99; N,9.04 実測値：C,61.89; H,6.65; N,8.82

【０１４６】

【実施例３４】(2S,3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L- フェニル
アラニル）アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル
-L- プロリン tert- ブチルエステル 実施例１で得た、(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4-
フェニルブタノイル-L- プロリン tert- ブチルエステ
ル塩酸塩77 mg(0.20ミリモル）とベンジルオキシカルボ
ニル-L- フェニルアラニン60 mg(0.20ミリモル）とを用
い、実施例３と同様にして、目的化合物100 mgを無色粉
末として得た。 融点：66〜69℃ 元素分析値 C₃₆H₄₃N₃O₇（分子量629.8）として、 理論値：C,68.66; H,6.88; N,6.67 実測値：C,68.75; H,7.17; N,6.44 以下、同様にして次の化合物を得た。

【０１４７】

【実施例３５】(2S,3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニル-L- セリル）
アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリ
ン tert- ブチルエステル 融点：63〜65℃ 元素分析値 C₃₀H₃₉N₃O₈・H₂O （分子量587.7 ）とし
て、 理論値：C,61.32; H,7.03; N,7.15 実測値：C,61.42; H,6.63; N,7.41

【０１４８】

【実施例３６】(2S,3S)-3-(N- ベンジルオキシカルボニルグリシル）ア
ミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル-L- プロリン
tert- ブチルエステル 融点：65〜68℃ 元素分析値 C₂₉H₃₇N₃O₇・1/2H₂O（分子量548.7 ）とし
て、 理論値：C,63.49; H,6.98; N,7.66 実測値：C,63.65; H,6.90; N,7.70

【０１４９】

【実施例３７】(2S,3S)-3-[N- ベンジルオキシカルボニル-3-(4-チアゾ
リル）-L- アラニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニ
ルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステル 融点：84〜86℃ 元素分析値 C₃₃H₄₀N₄O₇S （分子量636.8 ）として、 理論値：C,62.25; H,6.33; N,8.80; S,5.04 実測値：C,62,19; H,6.31; N,8.83; S,5.03

【０１５０】

【実施例３８】(2S,3S)-3-[N- ベンジルオキシカルボニル-(3-ジメチル
カルバモイル）-L- アラニル］アミノ-2- ヒドロキシ-4
- フェニルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエステ
ル 融点：59〜62℃ 元素分析値 C₃₃H₄₄N₄O₈（分子量624.7）として、 理論値：C,63.44; H,7.10; N,8.97 実測値：C,63.10; H,7.24; N,8.54

【０１５１】

【実施例３９】(2S,3S)-3-{[N-ベンジルオキシカルボニル-3-(1-ピペリ
ジンカルボニル)]-L- アラニル｝アミノ-2- ヒドロキシ
-4- フェニルブチリル-L- プロリン tert- ブチルエス
テル 融点：64〜66℃ 元素分析値 C₃₆H₄₈N₄O₈・1/2H₂O（分子量673.8 ）とし
て、 理論値：C,64.17; H,7.33; N,8.31 実測値：Ｃ，６４．０１； Ｈ，７．３７； Ｎ，８．
０９

【０１５２】

【実施例４０】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎα- ベンジルオキシカルボニ
ル-L- ヒスチジル）アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニル
ブチリル tert- ブチルエステル 融点：94〜98℃ 元素分析値 C₃₃H₄₁N₅O₇（分子量619.7）として、 理論値：C,63.96; H,6.67; N,11.30 実測値：C,63.74; H,6.63; N,11.44

【０１５３】

【実施例４１】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｄ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン tert−ブチルエステ
ル 融点：８７〜８９℃ 元素分析値 C₃₁H₄₀N₈O₈・1/2H₂O（分子量605.69）とし
て、 理論値；C,61.47; H,6.82; N,9.25 実測値；C,61.78; H,6.84; N,9.22

【０１５４】

【実施例４２】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−シアノアラニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン tert−ブチルエステ
ル 融点：７６〜７７℃ 元素分析値 C₃₁H₃₈N₄O₇・2H₂O（分子量614.68）とし
て、 理論値；C,60.57; H,6.89; N,9.12 実測値；C,64.34; H,6.62; N,9.68

【０１５５】

【実施例４３】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−（１−モルホリンカルボニル）］−Ｌ−アラニ
ル｝アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−
Ｌ−プロリン tert−ブチルエステル 融点：７３〜７６℃ 元素分析値 C₃₅H₄₆N₄O₉（分子量666.78）として、 理論値；C,63.05; H,6.95; N,8.40 実測値；C,62.86; H,7.16; N,8.22

【０１５６】

【実施例４４】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−（３−メチルカルバモイル）−Ｌ−アラニル］アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリ
ン tert−ブチルエステル 融点：１６２〜１６４℃ 元素分析値 C₃₂H₄₂N₄O₈・1/2H₂O（分子量619.79）とし
て、 理論値；C,62.02; H,6.99; N,9.04 実測値；C,62.14; H,6.91; N,9.02

【０１５７】

【実施例４５】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−（３−エチルカルバモイル）−Ｌ−アラニル］アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリ
ン tert−ブチルエステル 融点：１４９〜１５２℃ 元素分析値 C₃₃H₄₄N₄O₈・4H₂O（分子量696.78）とし
て、 理論値；C,56.88; H,7.52; N,8.04 実測値；C,56.79; H,7.26; N,7.80

【０１５８】

【実施例４６】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリンエチルエステル Ｌ−プロリンエチルエステル塩酸塩を用いて実施例１と
同様にして合成した。 融点：１３３〜１３５℃ 元素分析値 C₂₉H₃₆N₄O₈（分子量568.63）として、 理論値；C,61.26; H,6.38; N,9.85 実測値；C,61.11; H,6.40; N,9.78

【０１５９】

【実施例４７】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（インドリン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン tert−ブチル
エステル酢酸塩 実施例３２と同様にして合成した。

【０１６０】融点：２１５〜２１８℃（decomp） 元素分析値 C₃₂H₄₁N₅O₇・C₂H₄O₂・H₂O （分子量685.8
） 理論値；C,59.55; H,6.91; N,10.21 実測値；C,59.83; H,6.62; N,10.03

【０１６１】

【実施例４８】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−
アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル−Ｌ−プロリン tert−ブチルエステル酢酸
塩 実施例３と同様にして合成した。

【０１６２】融点：８７〜９０℃ 元素分析値 C₃₁H₄₀N₄O₈・1/2H₂O（分子量605.7 ） 理論値；C,61.47; H,6.82; N,9.25 実測値；Ｃ，６１．５３； Ｈ，６．７６； Ｎ，
９．０８

【０１６３】

【実施例４９】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（４−メトキシフェノキシ
アセチル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド 実施例１３と同様にして合成した。

【０１６４】融点：９７〜９９℃ 元素分析値 C₃₂H₄₃N₅O₈・H₂O （分子量643.7 ） 理論値；C,59.70; H,7.05; N,10.88 実測値；C,59.62; H,6.93; N,10.66

【０１６５】

【実施例５０】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（５−メトキシインドール
−２−カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン
tert−ブチルアミド 融点：１４６〜１４９℃ 元素分析値 C₃₃H₄₂N₆O₇・H₂O （分子量652.7 ） 理論値；C,60.72; H,6.79; N,12.88 実測値；C,60.76; H,6.80; N,12.65

【０１６６】

【実施例５１】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（５−ヒドロキシインドー
ル−２−カルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン
tert−ブチルアミド 融点：１６６〜１６８℃ 元素分析値 C₃₂H₄₀N₆O₇・H₂O （分子量638.7 ） 理論値；C,60.17; H,6.63; N,13.16 実測値；Ｃ，５９．８５； Ｈ，６．８６； Ｎ，
１２．９３

【０１６７】

【実施例５２】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（５−アセトキシインドー
ル−２−カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル）］アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド 実施例５１で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５’−ヒ
ドロキシインドール−２’−カルボニル−Ｌ−アスパラ
ギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリ
ル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド５０mg（0.081
ミリモル）をＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、この溶液に無水
酢酸１０mg（0.097 ミリモル）、炭酸ナトリウム8.5 mg
（0.081 ミリモル）を加え、室温で１４時間撹拌した。
溶液を減圧留去後、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を
５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩
化メチレン：メタノール＝７：１）で精製し、目的化合
物２３mgを無色粉末として得た。

【０１６８】融点：１５１〜１５２℃ 元素分析値 C₃₄H₄₂N₆O₈・H₂O （分子量680.7 ） 理論値；C,59.98; H,6.52; N,12.35 実測値；C,60.05; H,6.34; N,12.30

【０１６９】

【実施例５３】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（５−アミノアセトキシ−
インドール−２−カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−
プロリン tert−ブチルアミド 実施例５１で得られた化合物７０mg（0.11ミリモル）を
ＤＭＦ１mlに溶かし、この溶液にtert−ブトキシカルボ
ニルグリシンヒドロキシサクシイミドエステル３７mg
（0.14ミリモル）とトリエチルアミン３５μｌ（0.25ミ
リモル）を加え、室温で４８時間撹拌後、溶媒を減圧留
去した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を５％クエン
酸、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を
分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレ
ン：メタノール＝７：１）で精製し、目的の（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（５’−tert−ブトキシカルボニルアミノア
セトキシインドール−２’−カルボニル−Ｌ−アスパラ
ギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリ
ル−Ｌ−プロリンtert−ブチルアミド４１mgを無色粉末
として得た。この化合物２０mg（0.026 ミリモル）をメ
タノール１mlに溶かし、水冷化４Ｎ塩酸−ジオキサン溶
液２mlを加え、３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、
エーテルを加え標記化合物１８mgの無色粉末を得た。

【０１７０】融点：１８６〜１８８℃ 元素分析値 C₃₄H₄₃N₇O₈・3H₂O・HCl （分子量768.3 ） 理論値；C,53.15; H,6.56; N,12.76; Cl;4.62 実測値；C,53.04; H,6.07; N,12.41; Cl;4.98

【０１７１】

【実施例５４】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン ベンジルアミド 参考例１で得られた化合物６８mg（0.13ミリモル）をＤ
ＭＦ１mlに溶かし、ベンジルアミン７１μｌ（0.65ミリ
モル）を加え、室温で１４時間放置した。溶媒を減圧濃
縮し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を５％クエン
酸、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上にて乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣
を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレ
ン：メタノール＝８：１）にて精製し、目的化合物５２
mgを無色粉末として得た。

【０１７２】融点：９７〜９９℃ 元素分析値 C₃₄H₃₉N₅O₇（分子量629.7） 理論値；C,64.85; H,6.24; N,11.12 実測値；Ｃ，６４．８０； Ｈ，６．１８； Ｎ，
１１．１８ 以下同様にして次の化合物を得た。

【０１７３】

【実施例５５】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン ｎ−ブチルアミド 融点：９１〜９３℃ 元素分析値 Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７・1/4H₂O（分子量60
0.2 ） 理論値；C,62.03; H,6.97; N,11.67 実測値；C,61.98; H,6.87; N,11.53

【０１７４】

【実施例５６】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミド 融点：１００〜１０２℃ 元素分析値 C₂₉H₃₇N₅O₇・3/2H₂O（分子量594.7 ） 理論値；C,58.57; H,6.78; N,11.78 実測値；C,58.91; H,6.42; N,11.43

【０１７５】

【実施例５７】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−イソロイシノー
ル 融点：１００〜１０３℃ 元素分析値 C₃₃H₄₅N₅O₈・1/2H₂O（分子量648.7 ） 理論値；C,61.09; H,7.15; N,10.80 実測値；Ｃ，６０．９９； Ｈ，７．１６； Ｎ，
１０．３９

【０１７６】

【実施例５８】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン フェネチルアミド 融点：９３〜９５℃ 元素分析値 Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７（分子量643.7 ） 理論値；C,65.38; H,6.42; N,10.88 実測値；C,65.28; H,6.39; N,10.94

【０１７７】

【実施例５９】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン ベンズヒドリルアミ
ド 融点：１０５〜１０７℃ 元素分析値 C₄₀H₄₃N₅O₇・5/2H₂O（分子量750.8 ） 理論値；C,63.98; H,6.44; N,9.33 実測値；C,63.90; H,6.13; N,9.50

【０１７８】

【実施例６０】（２Ｓ，３Ｓ，１’Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン１’−フェニ
ルエチルアミド 融点：１００〜１０２℃ 元素分析値 C₃₅H₄₁N₅O₇・H₂O （分子量661.7 ） 理論値；C,63.52; H,6.55; N,10.58 実測値；Ｃ，６３．３５； Ｈ，６．２０； Ｎ，
１０．４０

【０１７９】

【実施例６１】（２Ｓ，３Ｓ，１’Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン１’−フェニ
ルエチルアミド 融点：９８〜９９℃ 元素分析値 Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７・1/2H₂O（分子量65
2.7 ） 理論値；C,64.40; H,6.49; N,10.73 実測値；C,64.29; H,6.50; N,10.55

【０１８０】

【実施例６２】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン Ｎ−メチルブチルア
ミド 融点：８４〜８６℃ 元素分析値 C₃₂H₄₃N₅O₇・H₂O （分子量627.7 ） 理論値；C,61.22; H,7.23; N,11.16 実測値；C,61.19; H,7.03; N,11.19

【０１８１】

【実施例６３】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン （２’−ピリジル）
メチルアミド 融点：９７〜９９℃ 元素分析値 C₃₃H₃₈N₆O₇・1/2H₂O（分子量639.7 ） 理論値；C,61.96; H,6.07; N,13.14 実測値；Ｃ，６１．７３； Ｈ，６．２９； Ｎ，
１３．０８

【０１８２】

【実施例６４】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン （３’−ピリジル）
メチルアミド 融点：１０９〜１１１℃ 元素分析値 Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_７・H₂O （分子量648.
7 ） 理論値；C,61.10; H,6.22; N,12.96 実測値；C,61.20; H,6.28; N,12.64

【０１８３】

【実施例６５】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン （４’−ピリジル）
メチルアミド 融点：１０９〜１１１℃ 元素分析値 C₃₃H₃₈N₆O₇・H₂O （分子量648.7 ） 理論値；C,61.10; H,6.22; N,12.96 実測値；C,61.41; H,6.37; N,12.67

【０１８４】

【実施例６６】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン ［２’−（１’−エ
チルピロリジル）］メチルアミド 融点：１１８〜１２０℃ 元素分析値 C₃₄H₄₆N₆O₇・3H₂O（分子量704.8 ） 理論値；C,57.94; H,7.44; N,11.93 実測値；Ｃ，５７．５７； Ｈ，７．００； Ｎ，
１１．６９

【０１８５】

【実施例６７】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン ３’−ヒドロキシプ
ロピルアミド 融点：９０〜９２℃ 元素分析値 Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_８・H₂O （分子量615.
7 ） 理論値；C,58.52; H,6.71; N,11.38 実測値；C,58.72; H,6.57; N,11.49

【０１８６】

【実施例６８】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド 参考例２で得られた化合物６７mg（0.15ミリモル）、Ｌ
−プロリン tert−ブチルアミド塩酸塩４７mg（0.23ミ
リモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２４mg
（0.18ミリモル）をＤＭＦ１mlに溶かし、−４０℃にて
この溶液中にトリエチルアミン８３μｌ（0.60ミリモ
ル）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩３５mg（0.18ミリモル）を加
え、４℃にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣に酢酸エチルを加え、有機層を５％クエン酸、５％炭
酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノー
ル＝１０：１）にて精製し、目的化合物５２mgを無色粉
末として得た。

【０１８７】融点：１０１〜１０２℃ 元素分析値 C₃₁H₄₁N₅O₇・3/2H₂O（分子量622.7 ） 理論値；C,59.79; H,7.12; N,11.25 実測値；Ｃ，６０．００； Ｈ，６．８３； Ｎ，
１１．３０

【０１８８】

【実施例６９】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｄ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルア
ミド Ｄ−プロリン tert−ブチルアミド塩酸塩を用い、実施
例６８と同様にして得た。

【０１８９】融点：１１０〜１１２℃ 元素分析値 C₃₁H₄₁N₅O₇・1.5H₂O（分子量622.7 ）とし
て、 理論値；C,59.79; H,7.12; N,11.25 実測値；C,59.88; H,6.63; N,11.14

【０１９０】

【実施例７０】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリンアミドＬ−プロリンア
ミド塩酸塩を用い、実施例６８と同様にして得た。

【０１９１】融点：１２２〜１２４℃ 元素分析値 C₂₇H₃₃N₅O₇・2H₂O（分子量584.64）とし
て、 理論値；C,55.47; H,6.55; N,11.98 実測値；C,55.07; H,6.82; N,11.59

【０１９２】

【実施例７１】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（インドール−２−カルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン tert−ブチル
アミド インドール−２−カルボン酸を用い、実施例１３と同様
にして得た。

【０１９３】融点：１５２〜１５４℃ 元素分析値 C₃₂H₄₀N₆O₆・H₂O （分子量613.7 ）とし
て、 理論値；C,61.72; H,6.80; N,13.50 実測値；C,62.03; H,6.61; N,13.30

【０１９４】

【実施例７２】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパルチル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブ
チリル−Ｌ−プロリン tert−ブチルエステル （ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン
tert−ブチルエステル 実施例１で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン tert−
ブチルエステル塩酸塩１１５mg（0.3 ミリモル）とベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 β−ベン
ジルエステル１２９mg（0.36ミリモル）とを用い、実施
例３と同様にして、目的化合物１６０mgを無色粉末とし
て得た。ＮＭＲスペクトルで確認した後、全量を次の反
応に使用した。

【０１９５】（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパルチル）アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン te
rt−ブチルアミド （ａ）で得た化合物１６０mg（0.23ミリモル）をメタノ
ール５mlに溶かし、１０％Pd炭素２０mgを加え、接触水
添してＺ基とベンジル基を除去した。触媒をろ去し、ろ
液を減圧濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル５mlに溶か
し、Ｎ−カルボベンゾキシコハク酸イミド５７mg（0.23
ミリモル）とＮ−メチルモルホリン２３mg（0.23ミリモ
ル）を加えて室温で１１時間３０分かくはんした。反応
液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣を分取ＴＬＣで精製し（シリカゲル、展開溶
媒；塩化メチレン／メタノール＝６：１）、目的化合物
５５ｍｇを無色粉末として得た。 融点：１２１〜１２３℃ 元素分析値 Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_９・2H₂O（分子量633.
68）として、 理論値；C,58.75; H,6.84; N,6.63 実測値；C,58.91; H,6.33; N,6.52

【０１９６】

【実施例７３】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−グルタミル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチリル−Ｌ−プロリン tert−ブチルエステル ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸 γ−ベ
ンジルエステルを用い、実施例７２と同様にして目的化
合物を無色粉末として得た。

【０１９７】融点：８０〜８２℃ 元素分析値 C₃₂H₄₁N₃O₉・1/2H₂O（分子量620.68）とし
て、 理論値；C,61.92; H,6.82; N,6.77 実測値；C,61.99; H,6.83; N,6.85

【０１９８】

【実施例７４】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンツイミダゾール−５
−カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリンtert−
ブチルエステル ベンツイミダゾール−５−カルボン酸を用い、実施例３
と同様にして目的化合物を無色粉末として得た。

【０１９９】融点：１６２〜１６４℃ 元素分析値 C₃₁H₃₈N₆O₇・2H₂O（分子量642.42）とし
て、 理論値；C,57.96; H,6.59; N,13.08 実測値；Ｃ，５８．１４； Ｈ，６．６５； Ｎ，
１２．６４

【０２００】

【実施例７５】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリル−（２−メチル）アラ
ニノール （ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ル−（２−メチル）アラニノール Boc −プロリン2.15ｇ（１０ミリモル）と無水テトラヒ
ドロフラン３０mlに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン1.11
ｇ（１１ミリモル）を加えて、−２０℃に冷却した。こ
れにクロル炭酸イソブチル1.5 ｇ（１１ミリモル）を滴
加した後、−１０℃で２０分間かくはんした。次に２−
アミノ−２−メチル−１−プロパノール0.98ｇ（１１ミ
リモル）を加え、−１０℃で５時間かくはんした。常法
通り処理して、目的化合物2.08ｇを無色結晶として得
た。

【０２０１】融点１４７〜１４９℃ （ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリル−（２−メチ
ル）アラニノール （ａ）で得た化合物３４４mg（1.2 ミリモル）を４規定
塩酸／ジオキサン５mlでBoc 基を除去した後、参考例２
で合成した（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタン酸４４３mg（１ミリモル）と
実施例６８と同様にして目的化合物３２３mgを無色粉末
として得た。

【０２０２】融点：１１２〜１１４℃ 元素分析値 C₃₁H₄₁N₅O₈・1.5H₂O（分子量638.72）とし
て、 理論値；C,58.30; H,6.94; N,10.96 実測値；Ｃ，５８．１４； Ｈ，６．５４； Ｎ，
１０．７９

【０２０３】

【実施例７６】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニノール （ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アラニノールＬ−アラニノールを用い、実施例
７５ａ）と同様にして得た。ＮＭＲスペクトルで構造確
認後、全量次の反応に用いた。

【０２０４】（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−アラニノール （ａ）で得た化合物を用い、実施例７５ｂ）と同様にし
て目的化合物を無色粉末として得た。

【０２０５】融点：１０３〜１０５℃ 元素分析値 C₃₀H₃₉N₅O₈・1.5H₂O（分子量624.7 ）とし
て、 理論値；C,57.68; H,6.78; N,11.21 実測値；C,57.88; H,6.67; N,10.96

【０２０６】

【実施例７７】 トリス（ヒドロキシメチル）［（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−
Ｌ−プロリル］アミノメタン （ａ）トリス（ヒドロキシメチル）（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−プロリル）アミノメタン トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン0.36ｇ（３ミ
リモル）のＤＭＦ（１０ml）溶液にＺ−プロリンＮ−ヒ
ドロキシサクシイミド1.04ｇ（３ミリモル）を加え、室
温で１日かくはんした。反応液を減圧濃縮し、残渣を分
取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；展開溶媒：塩
化メチレン／メタノール＝１０：１）で精製し、目的化
合物0.52ｇを無色粉末として得た。

【０２０７】融点：１２２〜１２３℃ マス・スペクトル：M⁺352 （C₁₇H₂₄N₂O₆） （ｂ）トリス（ヒドロキシメチル）［（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル
−Ｌ−プロリル］アミノメタン （ａ）で得た化合物70.5mg（0.2 ミリモル）のベンジル
オキシカルボニル基を常法により除去し、実施例７５
ｂ）と同様にして、目的化合物２７mgを無色粉末として
得た。

【０２０８】融点１１３〜１１５℃ 元素分析値 C₃₁H₄₁N₅O₁₀ ・H₂O （分子量661.72）とし
て、 理論値；C,56.27; H,6.55; N,10.58 実測値；C,55.84; H,6.54; N,10.58

【０２０９】

【実施例７８】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（キノキサリン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリル−（２−メチ
ル）アラニノール 実施例７５で得た化合物３０６mg（0.5 ミリモル）のベ
ンジルオキシカルボニル基を常法によって除去して、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリル
−（２−メチル）アラニノール塩酸塩２４０mgを無色粉
末として得た。この化合物１３９mg（0.27ミリモル）と
キノキサリン−２−カルボン酸５２mg（0.27ミリモル）
を用い、実施例３と同様にして目的化合物７９mgを淡黄
色粉末として得た。

【０２１０】融点１２４〜１２６℃ 元素分析値 C₃₂H₃₉N₇O₇・1.5H₂O（分子量660.7 ）とし
て、 理論値；C,58.17; H,6.41; N,14.84 実測値；C,58.60; H,6.42; N,14.47

【０２１１】

【実施例７９】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル−（３’Ｓ，４’ａＳ，８’ａＳ）デ
カヒドロイソキノリン−３’−カルボニル−tert−ブチ
ルアミド 実施例６８と同様にして合成した。

【０２１２】融点：１１０〜１１５℃ 元素分析値 C₃₆H₄₉N₅O₇・1/2H₂O（分子量672.84） 理論値；C,64.27; H,7.49; N,10.41 実測値；C,64.41; H,7.63; N,10.22

【０２１３】

【実施例８０】（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−キノキサリンカルボ
ニル）−Ｌ−アスパルチイル］アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル−Ｌ−プロリンtert−ブチル
アミド 実施例３と同様にして合成した。

【０２１４】融点：１３６〜１３８℃ 元素分析値 C₃₂H₃₈N₆O₇・H₂O （分子量636.71） 理論値；C,60.37; H,6.33; N,13.20 実測値；C,60.53; H,6.60; N,13.12

【０２１５】

【参考例１】（３Ｓ，６Ｓ，１’Ｓ）−３−［１’−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２’
−フェニルエチル］−１−アザ−４−オキサビシクロ
［４．３．０］ノナン−２，５−ジオン 実施例１で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリン tert
−ブチルエステル３８０mg（0.64ミリモル）に、氷冷下
アニソール0.21ml（1.91ミリモル）及びトリフルオロ酢
酸５mlを加え、室温で4.5 時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣にエーテルを加えると、目的化合物３００mg
が無色粉末として得られた。 融点：２６０〜２６２℃ 元素分析値 C₂₇H₃₀N₄O₇・1/4H₂O（分子量527.0 ） 理論値；C,61.53; H,5.83; N,10.63 実測値；C,61.37; H,5.78; N,10.51

【０２１６】

【参考例２】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン酸 （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸塩酸塩９００mg（3.9 ミリモル）をＤＭ
Ｆ１５mlに溶かし、氷冷下この溶液にベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン ｐ−ニトロフェニルエス
テル2.26ｇ（5.8ミリモル）及びトリエチルアミン1.89m
l（13.6ミリモル）を加え、４℃にて２日間撹拌した。
溶媒を減圧留去後、残渣に１Ｎ塩酸を加え結晶とし、得
られた結晶を水、酢酸エチルで順次洗浄し、目的化合物
1.52ｇを無色結晶として得た。 融点：２２５〜２２７℃ 元素分析値 C₂₂H₂₅N₃O₇・H₂O （分子量461.5 ） 理論値；C,57.26; H,5.90; N,9.11 実測値；C,57.33; H,5.61; N,9.18

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 217/26 6701−4Ｃ 277/06 7019−4Ｃ 401/12 ２０５ 8829−4Ｃ ２０７ 8829−4Ｃ ２１１ 8829−4Ｃ ２１５ 8829−4Ｃ ２４１ 8829−4Ｃ 403/12 ２０５ 8829−4Ｃ ２０７ 8829−4Ｃ ２３５ 8829−4Ｃ 405/12 ２０７ 8829−4Ｃ ２１１ 8829−4Ｃ 417/12 ２０７ 9051−4Ｃ ２０９ 9051−4Ｃ ２１５ 9051−4Ｃ ２４１ 9051−4Ｃ ３０７ 9051−4Ｃ (72)発明者 駒井 知明 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 西垣 隆 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 半田 宏 東京都世田谷区桜上水１丁目17番16号

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、 Ｒ¹ は、下記Ａ群及びＢ群より選択された基で置換され
   たカルボニル基、下記Ａ群及びＢ群より選択された基で
   置換されたチオカルボニル基、下記Ｂ群より選択された
   基で置換されたスルホニル基又は下記Ｂ群より選択され
   た基で置換されたカルバモイル基を示し、 Ｒ² は、水素原子又は低級アルキル基を示し、 Ｒ³ は、水素原子又は下記Ｄ群より選択された基で置換
   された低級アルキル基、又は、下記Ｂ群より選択された
   基を示し、 Ｒ⁴ は、低級アルキル基、下記Ｃ群より選択された基で
   置換された低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリ
   ール基を示し、 Ｒ⁵ は、下記Ｅ群より選択された基で置換され、かつ低
   級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル基を
   示す。）で表わされる化合物及びその塩。 「Ａ群」低級アルコキシ基及びアラルキルオキシ基。 「Ｂ群」低級アルキル基、下記Ｃ群より選択された基で
   置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ
   シクリル基、アリール基、アリールアルケニル基、ヘテ
   ロアリール基、及び低級アルキル、低級アルコキシ又は
   水酸基で置換されたヘテロアリール基。 「Ｃ群」シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリー
   ル基、ヘテロアリール基、水酸基、アリールオキシ基、
   ハロゲン原子及びアミノ基。 「Ｄ群」ヘテロシクリル基、シアノ基、低級アルキルチ
   オ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスル
   フォニル基、アミノスルフォニル基、カルバモイル基、
   低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、低級アル
   コキシカルボニル基及びカルボキシル基。 「Ｅ群」カルボキシ基、カルバモイル基、上記Ａ群及び
   Ｂ群より選択された基で置換されたカルボニル基及び上
   記Ｂ群より選択された基で置換されたカルバモイル基。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を含有するＨＩＶ感
   染予防若しくは感染治療剤。
3. 【請求項３】請求項１記載の化合物を含有する抗ＡＩＤ
   Ｓ薬。