KR0177838B1 - 인체 면역 결핍 비루스(hiv) 프로테아제의 활성을 억제할 수 있는 펩티드, 그의 제조 방법, 및 그의 치료적 용도 - Google Patents

인체 면역 결핍 비루스(hiv) 프로테아제의 활성을 억제할 수 있는 펩티드, 그의 제조 방법, 및 그의 치료적 용도 Download PDF

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유이찌로 야베
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가와무라 요시부미
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Abstract

하기 식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르와 그의 전구약제는 HIVㄹ 프로테아제의 활성을 억제하는 능력을 가지고 있으므로, AIDS의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다;
[상기 식에서, R1은 수소, 알킬, 아르알킬, -CORa, -CORb, -CSRa, -CSRb, -SO2Rb, -CONHRb, -CONRbRb또는 -CSNRbRb이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3는 수소, 알킬리덴, 치환된 알킬 또는 Rb이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
R5는 RbO-, RbRbN-, RbHN-, 아르알킬옥시카르보닐옥시 또는 아르알킬옥시카르보닐아미노이거나, R5는 식 -(CH2)p-D-(CH2)r-의 (식중 D는 단일 결합, 카르보닐, 산소, 황, -NH-, - (CH2=CH2)-또는 -NHCO-이고; p 및 r은 각각 0 또는 1 ∼ 5의 정수이다)이고; A는 -(CH2)m-B-(CH2)n-(식중, B는 단일 결합, 카르보닐, 산소, 황, -NH-, - (CH2=CH2)-또는 -NHCO-이고; m 및 n은 각각 0 또는 1~5의 정수이다)이고; Ra는 알콕시, 아릴옥시 또는 알콕시카르보닐이고; Rb는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 아릴알케닐이다.

Description

인체 면역 결핍 비루스(HIV) 프로테아제의 활성을 억제할 수 있는 펩티드, 그의 제조방법, 및 그의 치료적 용도
본 발명은 인체 면역 결핍 비루스 (HIV) 에서 유래된 프로테아제 (이하, HIV프로테아제라 한다) 의 활성을 억제하는 능력을 가진 신규의 펩티드계에 관한 것이다. 즉, 이 화합물은 비루스의 성숙 및 복제를 방해하는 능력을 가지고 있으므로, HIV로 감염된 개개인을 치료하는데 사용될 수도 있다. 본 발명은 또한 이 화합물을 사용한 방법 및 조성물 뿐만 아니라 이 화합물의 제조방법도 제공한다.
HIV 의 pol 유전자 영역은 프로테아제, 역 트랜스크립타제, RN 아제 H 및 엔도뉴클레아제의 활성에 관련된 유전 정보를 함유하고 있으며, 이 효소들은 HIV 입자의 성숙에 필수적이고, 만일 비루스에서 이들 효소 활성중의 어느 하나가 결핍된다면 감염 활성을 가진 HIV 는 결코 성숙될 수 없음이 공지되어 있다(science, 1988년 12월)
따라서, 이들 효소를 억제할 수 있는 화합물을 개발하기 위한 시도를 수행하여 왔다. 예를 들면, 펩스타틴 A를 포함한 여러 화합물들이 이러한 부류의 활성을 갖고 있음이 공지되어 있다. 이러한 화합물의 예는 일본국 특허 출원 공개 제 평성 2 - 42048호 (유럽 특허 공고 제 346 847호); 일본국 특허 출원 공개 제 평성 2 - 117615호 (유럽 특허 공고 제 357 332호); 일본국 특허 출원 공개 제 평성 2 - 145515호 (유럽 특허 공고 제 369 141호); 일본국 특허 출원 공개 제 평성 2 - 152949호(유럽 특허 공고 제 356 223호); 일본국 특허 출원 공개 제 평성 2 - 202898호(유럽 특허 공고 제 372 537호); 일본국 특허 출원 공개 제 평성 2 - 202899호(유럽 특허 공고 제 373 497호); 일본국 특허 출원 공개 제 평성 2 - 209854호(유럽 특허 공고 제 337 714호); Proceedings of the National Academy of the United States of America 85, 6612 (1988); Biochemical and Biophysical Research Communications 159, 420 (1988); Biochemistry 29, 264 (1990); Proceedings of the National Academy of the United States of America 86, 9752 (1989); Nature 343, 90 (1990); Science 246, 1149 (1989); Science 247, 454 (1990); Science 248, 358 (1990); Science 249, 527 (1990); and Journal of Medicinal Chemistry 33, 1285 (1990)] 에 개시되어 있다.
그러나, 선행 기술의 화합물들은 본 발명의 화합물과는 상이한 구조를 가지고 있다.
본 발명의 목적은 신규 펩티드 유도체 계를 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 적어도 일부가 HIV프로테아제 활성을 억제하는 능력을 가지고 있는 펩티드 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명의 기타 목적 및 장점은 하기 상세한 설명에서 명백해질 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식 (I) 의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르와 그의 전구약제이다:
[상기 식에서, R1은 수소원자, 알킬기, 아르알킬기, 또는 식 -CORa, -CORb, -CSRa, -CSRb, -SO2Rb, -CONHRb, -CONRbRb또는 -CSNRbRb 의 기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R3는 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬리덴기, 하기 정의된 치환제 A로 구성된 군에서 바람직하게 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타내거나, 또는 R3는 Rb에 대해 정의한 기중의 어느 것을 나타내고; R4는 비치환된 알킬기, 치환체로 B로 구성된 군에서 바람직하게 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 치환 알킬기, 시클로알킬기, 또는 아릴기를 나타내고; R5는 식 RbO-의 기, 식 RbRbN-의 기, 식 RbHN-의 기, 또는 아르알킬옥시카르보닐옥시 또는 아르알킬옥시카르보닐아니노기를 나타내거나, 또는 R5는 식 -(CH2)p-D-(CH2)r-의 기
(식중; D는 단일 결합, 카르보닐기, 산소원자, 황원자, 식 -NH-의 기, 식 -(CH2=CH2)의 기 또는 식 -NHCO-의 기를 나타내고, p 및 r은 각각 O 및 1 ∼ 5의 정수로 구성된 군에서 선택되며, 단 D가 단일 결합을 나타내는 경우 p는 1 ∼ 5의 정수이다) 또는 Ra에 대해 정의된 기, Rb에 대해 정의된 기 및 치환체 B로 구성된 군에서 바람직하게 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 식 -(CH2)p-D-(CH2)r-의 기를 나타내고; A는 식 -(CH2)m-B-(CH2)n-의 기(식중: B는 단일 결합, 카르보닐기, 산소원자, 황원자, 식 -NH-의 기, 식 -(CH2=CH2)-의 기 또는 식 -NHCO-의 기를 나타내고; m 및 n은 각각 0 및 1 ∼ 5의 정수로 구성된 군에서 선택되며, 단 (m+n)은 1 ∼ 5의 정수이다) 또는 Ra에 대해 정의된 기, Rb에 대해 정의된 기 및 치환체 B로 구성된 군에서 바람직하게 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 식 -(CH2)m-B-(CH2)n의 기를 나타내며; Ra는 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고; Rb는 비치환된 알킬기, 하기 정의된 치환체 C로 구성된 군에서 바람직하게 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 치환 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 아릴알케닐기를 나타내며; 하나 이상의 Rb기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수도 있고; 상기 치환체 A는 헤테로고리기, 헤테로시클릴 -카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시아미노기, 디알킬아미노기, 알킬티오기, 술파모일기, 술피모일기, 히드록시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아미노술포닐기, 아미노술피닐기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 헤테로시클릴옥시기, 알킬포스포닐기, 및 식 -CONHRc또는 -OCONHRc의 기로 구성된 군에서 선택되고; 여기에서, Rc는 수소원자 또는 알킬기를 나타내며; 상기 치환체 B는 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴티오기, 히드록시기, 시아노기, 할로겐원자 및 식 -NRdRd의 기로 구성된 군에서 선택되고; 여기에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소원자, 알킬기, 아릴기, 및 하기 정의된 치환체 D로 구성된 군에서 바람직하게 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 치환 알킬기로 구성된 군에서 선택되며; 상기 치환체 C는 상기 치환체 B, 시클로알킬기, 헤테로시클릭기, 아릴기 및 아릴알케닐기로 구성된 군에서 선택되고; 상기 치환체 D는 헤테로시클릭기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 히드록시기로 구성된 군에 선택되고; 상기 알킬기, 상기 알콕시기 및 상기 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 알킬포스포닐기, 및 이하에서 언급되는 할로알킬기의 알킬 및 알콕시 부분은 바람직하게는 1 ∼ 6개의 탄소원자를 가지며; 상기 시클로알킬 및 시클로알킬옥시기는 바람직하게는 적어도 하나의 카르보시클릭 고리에 3 ∼10개의 탄소원자를 가지며, 비치환되거나 또는 하기 정의된 치환체 E로 구성된 군에서 바람직하게는 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고; 상기 치환체 E는 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 디아르알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 아릴옥시카르보닐아미노기 및 아르알킬옥시카르보닐아니모기로 구성된 군에서 선택되고; 상기 아릴기 및, 상기 아르알킬, 아릴옥시 및 아릴알케닐기의 아릴 부분은 바람직하게는 적어도 하나의 방향족 고리에 6 ∼ 14개의 탄소원자를 갖고, 비치환되거나 하기 정의된 치환체 F로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 방향족 카르보시클릭기이며, 이러한 기에서 방향족 고리는 탄소수 3 ∼ 10의 시클로알킬 고리와 융합되며; 상기 치환체 F는 아릴기, 알킬기, 아르알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 할로겐원자, 할로알킬기, 바람직하게는 1 ∼ 20개의 탄소원자를 갖는 지방족 카르복실 아실기, 바람직하게는 1 ∼ 20개의 탄소원자를 갖는 지방족 카르복실 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬렌디옥시기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴 - 카르보닐기, 및 식 -NReRe또는 -CONReRe의 기로 구성된 군에서 선택되며, 여기에서 각각의 Re는 독립적으로 수소원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 헤테로시클릴 -카르보닐기, 헤테로시클릴 - 알카노일기, 헤테로시클릴 - 알킬기, 지방족 카르복실 아실기, 및 알킬 부분이 비치환되거나 또는 상기 정의된 치환체 E중의 적어도 하나로 치환되어 있는 알킬 아미노 카르보닐기로 구성된 군에서 선택되고, 여기에서 알킬 및 아르알킬기, 및 기의 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같고; 상기 아르알킬기 및, 상기 아르알킬옥시카르보닐옥시, 아르알킬옥시카르보닐아미노, 아르알킬옥시, 아르알킬아미노 및 디아르알킬아미노기의 아르알킬 부분은 상기 정의된 바와 같이 적어도 하나의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6의 알킬기이며; 상기 아르알케닐기는 상기 정의된 바와같이 적어도 하나의 아릴기로 치환된 탄소수 2 ∼ 4의 알케닐기이고; 상기 헤테로시클릭기, 및 상기 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴 - 알킬기의 헤테로시클릭 부분은 3 ∼ 10개의 고리 원자를 가지며, 이중 1 ∼ 4개의 고리원자는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자이고, 그 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 상기 헤테로 시클릭기는 비치환되거나 하기 정의된 치환체 G로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 헤테로시클릭기는 하나 이상의 원자를 거쳐 상기 정의된 시클로알킬 또는 아릴기에 융합되며; 상기 방향족 헤테로시클릭 기는 상기 정의된 것과 같은 헤테로시클릭 기이지만 5 ∼ 10개의 고리 원자를 갖고 방향족이며; 상기 치환체 G는 산소원자(옥소기를 형성하기 위함) 및 상기 치환체 F로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된 적어도 1종의 항 -HIV제를 함유하는 HIV감염 치료용 제약 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 항 -HIV제는 상기 정의된 것과 같은 식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 에스테르이다.
본 발명은 또한 적어도 1종의 항 -HIV제의 유효량을 감수성 포유 동물에 투여함으로써 상기 포유동물에서의 HIV감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 항 -HIV제는 상기 정의된 것과 같은 식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 에스테르이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이는 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
본 발명의 화합물에 있어서, 시클릭기가 다른 기상의 치환체인 경우에, 이들은 결합 또는 스피로 결합에 의해 상호 결합될 수도 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1이 알킬기를 나타내는 경우에, 이것은 탄소수 1 ∼ 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수도 있고, 그의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec -부틸, t -부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2 -메틸부틸, 데오펜틸, 1 -에틸프로필, 헥실, 4 -메틸펜틸, 3 -메틸펜틸, 2 -메틸펜틸, 1 -메틸펜틸, 3,3 -디메틸부틸, 2, 2 -디메틸부틸, 1, 1 -디메틸부틸, 1, 2 -디메틸부틸, 1, 3 -디메틸부틸, 2, 3 -디메틸부틸 및 2 -에틸부틸기를 들수 있고, 이중에서 탄소수 1 ∼ 4의 직쇄 및 측쇄 알킬기, 특히 메틸 및 에틸기가 바람직하다.
R2, R3, R4, Rb, Rc, Rd, Re또는 치환체 A, D, E 또는 F가 알킬기를 포함하거나 나타내는 경우에, 이것은 상기 예시된 알킬기중의 어느하나일 수도 있고; 유사하게, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 알킬포스포닐기의 알킬부분도 또한 상기 예시된 것중의 어느하나일 수도 있다. 바람직한 기는 탄소수 1 ∼ 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, 특히 메틸 및 에틸기이다.
R1이 아르알킬기를 나타내는 경우에, 이것은 상기 정의된 바와 같고, 그의 예로는 상기 예시되고 이하 예시된 것과 같은 적어도 하나의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기중의 어느 것을 들수 있다. 알킬기상의 아릴 치환체의 수는 치환 가능한 위치의 수 또는 가능한 입체 장해에 의해 제한될 수도 있는 것을 제외하면 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 1 ∼ 3개의 아릴기가 바람직하고, 2 또는 1개가 더욱 바람직하며, 1개가 가장 바람직하다. 아르알킬기의 아릴기 형성 부분은 그 자체로 비치환될 수도 있거나 또는 상기 정의되고 하기 예시된 치환체 F로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환될 수도 있다. 또한, 아릴기상의 치환체의 수는, 치환 가능한 위치의 수 또는 가능한 입체 장해에 의해 제한될 수도 있는 것을 제외하면, 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 1 ∼ 5개의 치환체가 바람직하고, 1 ∼ 3개가 더욱 바람직하며, 1개가 가장 바람직하다. 이러한 기의 특정예로는 벤질, α - 나프틸메틸, β - 나프틸메틸, 2 - 메틸벤질, 3 - 메틸벤질, 4 - 메틸벤질, 2, 4, 6 - 트리메틸벤질, 3, 4, 5 - 트리메틸벤질, 2 - 메톡시 벤질, 3 - 메톡시벤질, 4 - 메톡시벤질, 3, 4- 디메톡시벤질, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 2 - 클로로벤질, 3 - 클로로벤질, 4 - 클로로벤질, 4 - 브로모벤질, 4 - 시아노벤질, α - 또는 β - 나프틸메틸, 벤즈히드릴 (즉, 디페닐메틸), 트리틸 (즉, 트리페닐메틸), 펜에틸, 1 - 페닐에틸, 1 - (α 또는 β -나프틸) 에틸, 2 - (α - 또는 β - 나프틸) 에틸, 1 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, 3 - 페닐프로필, 1 - (α - 또는 β - 니프틸) 프로필, 2 - (α 또는 β - 나프틸) 프로필, 3 - (α - 또는 β - 나프틸)프로필, 3- (α - 또는 β - 나프틸) 프로필, 1 - 페닐부틸, 2 - 페닐부틸, 3 - 페닐부틸, 4 - 페닐부틸, 1 - (α - 또는 β - 나프틸) 부틸, 2 - (α 또는 β - 나프틸) 부틸, 3 - (α 또는 β - 나프틸) 부틸, 4 - (α 또는 β - 나프틸) 부틸, 1 - 페닐펜틸, 2 - 페닐펜틸, 3 - 페닐펜틸, 4 - 페닐펜틸, 5 - 페닐펜틸, 1 - (α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 2 - (α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 3 - (α - 또는 β - 나프틸) 펜틸, 2 -(α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 3 - (α - 또는 β - 나프틸) 펜틸, 4 - (α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 5 - (α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 1 - 페틸헥실, 2 - 페틸헥실, 3 - 페닐헥실, 4 - 페닐헥실, 5 - 페닐헥실, 6 - 페닐헥실, 1 - (α - 또는 β - 나프틸) 헥실, 4 - (α 또는 β - 5 - (α 또는 β - 나프틸) 헥실 및 6 - (α 또는 β - 나프틸) 헥실기를 들수 있다. 이중에서 비치환 아르알킬기가 바람직하고, 비치환 벤질 및 2 - 펜에틸기가 더욱 바람직하다.
R3가 알킬기덴기를 나타내는 경우에, 이것은 1 ∼ 4개 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄기 일수도 있다. 이러한 기의 예로는 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 이소부틸리덴 및 t - 부틸리덴기를 들수 있고, 이중에서 메틸렌기가 바람직하다.
R5가 아르알킬옥시카르보닐옥시기 또는 아르알킬옥시카르보닐아미노기를 나타내거나 Ra가 아르알킬옥시기를 나타내는 경우, 아르알킬 부분은 상기 제시된 아르알킬기중의 어느것일 수도 있지만, 바람직하게는 벤질기 또는 p - 니트로벤질기이다.
R4, Rb, 치환체 B 또는 치환체 C 가 시클로알킬기를 나타내는 경우에, 이것은 단일 고리일 수도 있거나 2 이상의 축합 고리일 수도 있는 포화 시클릭 탄화수소기이며, 시클릭 테르페닐기를 포함한다. 그의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 및 아다만틸기를 들수 있다. 이중에서, 5 ∼ 10 개의 고리탄소원자, 더욱 바람직하게는 6개의 고리 탄소원자를 갖는 기가 바람직하다.
치환체가 B 가 시클로알킬옥시기를 나타내는 경우에, 이것은 단일 고리일수도 있거나 2 이상의 축합 고리일 수도 있는 포화 시클릭 탄화수소기이며, 시클릭 테르페닐옥시기를 포함한다. 그의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 노르보닐옥시 및 아다만틸옥시기를 들수 있다. 이중에서, 5 ∼ 10 개의 고리 탄소원자, 더욱 바람직하게는 6 개의 고리 탄소원자를 갖는 기가 바람직하다.
R4, Rb, Rd, 치환체 B 또는 치환체 C 가 아릴기를 나타내는 경우에, 이것은 하나 이상의 방향족 고리 6 ∼ 14 개, 바람직하게는 6 ∼ 14 개, 더욱 바람직하게는 6 ∼ 10 개, 가장 바람직하게는 6 개의 고리 탄소원자를 갖는 카르보실클릭 방향족기이다. 이러한 기는 또한 상기 정의되고 예시된 것과 같은 하나 이상의 시클로알킬기와 함게 바람직하게는 총 6 ∼ 14 개의 고리 탄소원자 (방향족 고리 (들) 상의 탄소원자 시클로알킬고리 (들) 상의 탄소원자를 모두 계산)를 갖는 완전 축합기로 축합될 수도 있다. 기는 또한 비치환되거나 치환될 수도 있고, 치환된다면 치환체는 상기 정의되고 예시된 것과 같은 치환체 F 로 구성된 군에서 선택된다. 치환된 기의 경우에, 아릴기상의 치환체의 수는, 치환 가능한 위치의 수 또는 가능하다면 입체 장해에 의해 제한될 수도 있는 것을 제외하고는, 특별히 제한되지 않지만, 일반적 1 ∼ 5 개의 치환체가 바람직하고, 1 ∼ 4 개가 더욱 바람직하며, 1, 2 또는 3 개가 가장 바람직하다. 또는 기가 치환되는 경우에, 바람직하게는 다른 아릴기로 치환된 기에 의해 더욱 치환되지 않아야 한다. 완전 방향족 기의 특정예로는 페닐, (α 또는 β - 나프틸), 인데닐, 페난트레닐 및 안트라세닐기를 들수 있고, 이중에서 6 ∼ 10 개 고리 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소기가 바람직하며 페닐기가 가장 바람직하다. 방향족 고리가 시클로알킬 고리와 축합된 기의 특정 예로는 인다닐 (바람직하게는 2 - 인다닐) 및 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로나프틸기를 들수 있다.
치환체 F 의 특정예는 다음에 들수 있다:상기 및 하기 예시된 바와 같은 아릴기; 상기 예시된 바와 같은 알킬기; 히드록시, 니트로 및 시아노기; 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있는 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2 - 메틸부톡시, 네오펜틸옥시, 1 - 에틸펜틸폭시, 헥실옥시, 4 - 메틸펜틸옥시, 3 - 메틸펜틸옥시, 2 - 메틸펜틸옥시, 1 - 메틸펜틸옥시, 3, 3 - 디메틸부톡시, 2, 2 - 디메틸부톡시, 1, 1 - 디메틸부톡시, 1, 2 - 디메틸부톡시, 1, 3 - 디메틸부톡시, 2, 3 - 디메틸부톡시 및 2 - 에틸부톡시, 이중에서 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 및 측쇄 알콕시기, 특히 메톡시 및 에톡시기가 바람직하다.
예를 들면 이하에서 더욱 상세히 예시되는 것과 같은 에스테르화 될 수도 있는 카르복시기, 바람직하게는 알킬기 (R1등에 관련하여 상기 예시된 바와같다), 할로알킬기 (하기 예시된 바와 같다), 또는 아르알킬기 (R1에 관련하여 상기 예시된 바와 같다);
할로겐원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자, 가장 바람직하게는 불소 또는 염소원자;
1 ∼ 6 개의 탄소원자 (예를 들어, 알킬 부분은 R1과 관련하여 상기 예시된 바와같다)를 갖고 적어도 하나, 바람직하게는 1 ∼ 5 개 (할로메틸기는 예외임, 이 경우에는 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환됨) 의 할로겐 원자로 치환된 할로알킬기, 예를 들면 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오드메틸, 2, 2, 2 - 트리클로로에틸, 2, 2, 2 - 트리플루오로에틸, 2 - 브로모에틸, 2 - 클로로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2, 2 - 디브로모에틸, 3 - 클로로프로필, 3, 3, 3 - 트리클로로프로필, 퍼플루오로에틸, 4 - 플루오로부틸, 5 - 브로모펜틸, 6 - 클로로헥실 및 6, 6, 6 - 트리플루오로헥실기; 바람직하게는 1 ∼ 20 개 탄소원자, 다욱 바람직하게는 1 ∼ 10 개 탄소원자, 가장 바람직하게는 2 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄기일수도 있는 지방족 카르복실 아실기, 예컨대 알카노일기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 라우로일, 미리스토일, 트리데카노일, 팔미토일 및 스테아로일기), 이중의 어느 것은 치환되거나 비치환될 수도 있고, 만일 치환된다면 하나 이상의 하기 치환체로 치환된다;
할로겐원자, 예를 들면 2 ∼ 20 개 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 10 개 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 2 ∼ 6 개 탄소원자, 가장 바람직하게는 2 또는 3 개의 탄소원자를 갖는 할로겐화 알카노일기 (예를 들면, 크로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세티, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기)를 형성하기 위한 할로겐원자, 알콕시기, 예를 들면 알콕시 및 알카노일 부분이 각각 바람직하게는 1 ∼ 6 개, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 4 개, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시알카노일기 (예를 들면, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 프로폭시아세틸, 부톡시아세틸, 3 - 메톡시프로피오닐 및 3 - 에톡시프로피오닐기)를 형성하기 위한 알콕시기, 디카르복실산의 잔기일 수도 있는 카르복시기 및 에스테르화 카르복시기, 아미노산 잔기를 형성하는 식 -NRfBf의 기 (식중, 각각의 Rf는 서로 동일하거나 상이할 수도 있고, 각각 수소원자, 알킬기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 헤테로시클릴 - 알킬기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기 또는 히드록시알킬기이며, 여기에서 모든 알킬 및 알콕시기는 1 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖는다) [예를 들면, 글리실, 글루타밀, 사르코실, N - 메틸글루타밀, N- t - 부틸글루타밀, N - t - 부톡시카르보닐글루타밀, N - t - 부톡시카르보닐 - N - 메틸글루타밀, α - (3 - 모르폴리노프로필아미노) 아세틸, α - (3 - 디메틸아미노 프로필 아미노) 아세틸 및 α - (2 - 히드록시에틸아미노) 아세틸기], 또는 바람직하게는 3 ∼ 6 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 5 개의 탄소원자를 갖는 비치환 지방족 아실기 [예를 들면, 아크릴로일, 메타릴로일, 크로토노일 및 (E) - 2 - 메틸 - 2 - 부테노일기];
바람직하게는 1 ∼ 20 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 2 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖고, 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있는 지방족 카르복실 아실옥시기, 예를 들어 알카노일옥시기 (예를 들어 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 옥타노일옥시, 라우로일옥시, 미리토일옥시, 트리데카노일옥시, 팔미토일옥시 및 스테아로일옥시기), 이중의 어느것은 비치환되거나 치환될 수도 있고, 치환된다면 하나 이상의 하기 치환체로 치환된다:
할로겐원자, 예를 들면 2 ∼ 20 개 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 10 개 탄소원자, 다욱 더 바람직하게는 2 ∼ 6 개 탄소원자, 가장 바람직하게는 2 또는 3 개의 탄소원자를 갖는 할로겐화 알카노일옥시기 (예를 들어, 클로로아세톡시, 브로모아세톡시, 티클로로아세톡시, 트리글로로아세톡시 및 트리플루오로아세톡시기)를 형성하기 위한 할로겐원자, 알콕시기, 예를 들면 알콕시 및 알카노일옥시 부분이 각각 바람직하게는 1 ∼ 6 개, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 4 개, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시알카노일옥시기 (예를 들면, 메톡시아세톡시, 에톡시아세톡시, 프로폭시아세톡시, 부톡시아세톡시, 3 - 메톡시프로피오닐옥시 및 3 - 에톡시프로피오닐옥시기)를 형성하기 위한 알콕시기, 카르복시기 및 에스테르와 카르복시기, 식 -NRfRf의 기 (식중, 각각의 Rf는 서로 동일하거나 상이할 수도 있고, 상기 정의된 바와 같다) [예를 들면, 글리실옥시, 글루타밀옥시, N - 메틸글루타밀옥시, N - t - 부틸글루타밀옥시, N - t - 부톡시카르보닐글루타밀옥시, N - t - 부톡시카르보닐 - N - 메틸글루타밀옥시, α - (3 - 모르폴리노프로필아미노) 아세틸 α - (3 - 디메틸아미노프로필아미노) 아세톡시 및 α - (2 - 히드록시에틸아미노아세톡시기], 또는 바람직하게는 3 ∼ 6 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 5 개의 탄소원자를 갖는 비치환 지방족 아실옥시기 [예를 들면, 아크릴로일옥시, 메타크릴로일옥시, 크로토노일옥시 및 (E) - 2 - 메틸 - 2 - 부테노일옥시기];
바람직하게는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시기, 예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시기; 및 식 -NReRe또는 -CONReRe의 기, 예를 들면: 카르바모일기; 모노 - 및 디 - 알킬 치환된 카르바모일기, 즉, 각각 탄소수 1 ∼ 6 의 1 또는 2 개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 카르바모일기, 예를 들면 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, sec - 부틸카르바모일, t - 부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 이소펜틸카르바모일, 2 - 메틸부틸카르바모일, 네오펜틸카르바모일, 헥실카르바모일, 4 - 메틸펜틸카르바모일, 3 - 메틸펜틸카르바모일, 2 - 메틸펜틸카르바모일, 3, 3 - 디메틸부틸카르바모일, 2, 2 - 디메틸부틸카르바모일, 1,1 - 디메틸부틸카르바모일, 1, 2 - 디메틸부틸카르바모일, 1, 3 - 디메틸부틸카르바모일, 2, 3 - 디메틸부틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 디이소부틸카르바모일, 디 - sec - 부틸카르바모일 및 디 - t - 부틸카르바모일기, 이중에서 각각의 알킬기가 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬 - 치환된 카르바모일기가 바람직하고, 메틸카르바모일 및 디메틸가르바모일기가 더욱 바람직하다; 아미노기; 모노 - 및 디 - 알킬 - 치환된 아미노기, 즉 하나 또는 2 개의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로 치환된 아미노기, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec - 부틸아미노, t - 부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2 - 메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 헥실아미노, 4 - 메틸펜틸아미노, 3 - 메틸펜틸아미노, 2 - 메틸펜틸아미노, 3, 3 - 디메틸부틸아미노, 2, 2 - 디메탈부틸아미노, 1, 1 - 디메틸부틸아미노, 1, 2 - 디메틸부틸아미노, 1, 3 - 디메틸부틸아미노, 2, 3 -디메틸부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아니노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디 - sec - 부틸아미노 및 디 - t - 부틸아미노기, 이중에서 각각의 알킬기가 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬 - 치환된 아미노기가 바람직하고, 메틸아미노 및 디메틸아미노기가 더욱 바람직하다; 아르알킬옥시 카르보닐아미노기, 예컨대 벤질옥시카르보닐아미노기: 아릴옥시카르보닐아미노기, 예컨대 페닐옥시카르보닐아미노 및 p - 니트로페닐옥시카르보닐아미노기; 바람직하게는 2 ∼ 20 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 10 개의 탄소원자, 더욱더 바람직하게는 2 ∼ 6 개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 2 또는 3 개의 탄소원자를 갖는 할로겐화 지방족 아실아미노기 (예를 들러, 클로로아세트아미도, 브로모아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도 및 트리플루오로아세트아미도기); 헤테로시클릴 - 카르보닐아미노기 (여기에서, 헤테로시클릭 부분은 상기 정의되고 하기 예시된 바와같다), 특히 프롤릴아미노, t - 부톡시카르보닐프로필아미노 또는 모르폴리노 - 카르보닐아미노기; 임의로 치환된 글루타밀아미노기, 예컨대 글루타밀 아미노 및 N2- 벤질옥시카르보닐 - 글루타밀아미노기, 특히 α - 글루타밀기 및 에스테르화기, 예컨대 β - 벤질 에스테르; 및 알킬 부분이 비치환되거나 상기 정의된 적어도 하나의 치환체 E 로 치환된 알킬아미노카르보닐 아미노기, 예를 들면 메틸아미노카르보닐아미노, 아미노메틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, 2 - 아미노에틸아미노카르보닐아미노, 프로필아미노카르보닐아미노, 3 - 아미노프로필아미노카르보닐아미노, 부틸아미노카르보닐아미노, 2 - 아미노에틸아미노카르보닐아미노 및 3 - (디메틸아미노) 프로필아미노카르보닐아미노기.
바람직한 아릴기의 특정예는 다음을 들수 있다:비치환된기, 예컨대 페닐 및 나프틸기; 할로겐원자 또는 원자들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 플루오로페닐, 3 - 플루오로페닐, 4 - 플루오로페닐, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 2 - 브로모페닐, 3 - 브로모페닐, 4 - 브로모페닐, 3, 5 - 디플루오로페닐, 2, 5 - 디플루오로페닐, 2, 6 - 디플루오로페닐, 2, 4 - 디플루오로페닐, 3, 5 - 디브로모페닐, 2, 5 - 디브로모페닐, 2, 6 - 디클로로페닐, 2, 4 - 디클로로페닐, 2, 3, 6 - 트리플루오로페닐, 2, 3, 4 - 트리플루오로페닐, 3, 4, 5 - 트리플루오로페닐, 2, 5, 6 - 트리플루오로페닐, 2, 4, 6 - 트리플루오로페닐, 2, 3, 6 - 트리브로모페닐, 2, 3, 4 - 트리브로모페닐, 3, 4, 5 - 트리브로모페닐, 2, 5, 6 - 트리클로로페닐, 2, 4, 6 - 트리클로로페닐, 1 - 플루오로 - - 나프틸, 2 - 플루오로 - 1 - 나프틸, 3 - 플루오로 - 1 나프틸, 1 - 클로로 - 2 -나프틸, 2 - 클로로 - 1 나프틸, 3 - 브로모 - 1 -나프틸, 3, 8 -디플루오로 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디플루오로 - - 나프틸, 4, 8 - 디플루오로 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디플루오로 - 1 - 나프틸, 3, 8 - 디클로로 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디클로로 - 1 - 나프틸, 4, 8 - 디브로모 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디브로모 - 1 - 나프틸, 2, 3, 6 - 트리플루오로 - 1 -나프틸 - 2, 3, 4 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸, 3, 4, 5 - 트리플루오로 -1 나프틸, 4, 5, 6 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸, 및 2, 4, 8 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸기; 할로알킬기 또는 기들도 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 4 - 트리플루오로메틸페닐, 2 - 트리클로로메틸페닐, 3 - 디클로로메틸페닐, 4 - 트리클로로메틸페닐, 2 - 트리브로모메틸페닐, 3 - 디브로모메틸페닐, 4 - 디브로모메틸페닐, 3, 5 - 비스티리플루오로메틸페닐, 2, 5 - 비스트리플루오로메틸페닐, 2, 6 - 비스트리플루오로메틸페닐, 2, 4 - 비스티리클로로메틸페닐, 3, 5 - 비스티리브로모메틸페닐, 2, 5 - 비스디브로모메틸페닐, 2, 6 - 비스디클로로메틸페닐, 2, 4 - 비스디클로로메틸페닐, 2, 3, 6 -트리스트리플루오로메틸페닐, 2, 3, 4 - 트리스티리플루오로메틸페닐, 3, 4, 5 -트리스트리플루오로메틸페닐, 2, 5, 6 - 트리스트리플루오로메틸페닐, 2, 4, 6 - 트리스트리플루오로메틸페닐, 2, 3, 6 - 트리스트리브로모메틸페닐, 2, 3, 4 - 트리스디브로모메틸페닐, 3, 4, 5 - 트리스트리브로모메틸페닐, 2, 5, 6 -트리스디클로로메틸페닐, 2, 4, 6 - 트리스디클로로메틸페닐 1 - 트리플루오로메틸 - 2 - 나프틸, 2 - 트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 3 - 트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 1 - 트리클로로메틸 - 2 - 나프틸, 2 - 디클로로메틸 - 1 - 나프틸, 3 - 트리브로모메틸 - 1 - 나프틸, 3, 8 -비스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 비스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 4, 8 - 비스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 비스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 3, 8 - 비스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 비스디클로로메틸 - 1 - 나프틸 4, 8 - 비스디브로모메틸 - 1 나프틸, 5, 6 - 비스티리브로모메틸 - 1 - 나프틸, 2, 3, 6 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 2, 3, 4 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 3, 4, 5 - 트리스트리플루오로메틸 - 1- 나프틸, 4, 5, 6 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 및 2, 4, 8 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸기; 알킬기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 메틸페닐, 3 - 메틸페닐, 4 - 메틸페닐, 2 - 에틸페닐, 3 - 프로필페닐, 4 - 에틸페닐, 2 - 부틸페닐, 3 - 펜틸페닐, 4 - 펜틸페닐, 3, 5 - 디메틸페닐, 2, 5 - 디메틸페닐, 2, 6 - 디메틸페닐, 2, 4 -디메틸페닐, 3, 5 - 디부틸페닐, 2, 5 - 디펜틸페닐, 2, 6 - 디프로펠페닐, 2, 4 - 디프로필페닐, 2, 3, 6 - 트리메틸페닐, 2, 3, 4 - 트리메틸페닐, 3, 4, 5 - 트리메틸페닐, 2, 5, 6 - 트리메틸페닐, 2, 4, 6 - 트리메틸페닐, 2, 3, 6 - 트리부틸페닐, 2, 3, 4 - 트리펜틸페닐, 3, 4, 5 - 트리부틸페닐, 2, 5, 6 - 트리프로필페닐, 2, 4, 6 - 트리프로필페닐, 1 - 메틸 - 2 - 나프틸, 2 - 메틸 - 1 - 나프틸, 3 - 메틸 - 1 - 나프틸, -1 - 에틸 - 2 - 나프틸, 2 - 프로필 - 1- 나프틸, 3 - 부틸 - 1- 나프틸 3, 8 - 디메틸 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디메틸 - 1 - 나프틸, 4, 8 - 디메틸 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디메틸 - 1 - 나프틸, 3, 8 - 디에틸 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디프로필 - 1 - 나프틸, 4, 8 - 디펜틸 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디부틸 - 1 - 나프틸, 2, 3, 6 - 트리메틸 - 1 - 나프틸, 2, 3, 4 - 트리메틸 - 1 - 나프틸, 3, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 나프틸, 4, 5, 6 - 트리메틸 - 1 - 나프틸, 및 2, 4, 8 - 트리메틸 - 1- 나프틸기; 알콕시기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 메톡시페닐, 3 - 메톡시페닐, 4 - 메톡시페닐, 2 - 에톡시페닐, 3 - 프로폭시페닐, 4 - 에톡시페닐, 2 - 부톡시페닐, 3 - 펜틸옥시페닐, 4 - 펜틸옥시페닐, 3, 5 - 디메톡시페닐, 2, 5 - 디메톡시페닐, 2, 6 - 디메톡시페닐, 2, 4 - 디메톡시페닐, 3, 5 - 디부톡시페닐, 2, 5 - 디펜틸옥시페닐, 2, 6 - 디프로폭시페닐, 2, 4 - 디프로폭시페닐, 2, 3, 6 - 트리메톡시페닐, 2, 3, 4 - 트리메톡시페닐, 3, 4, 5 - 트리메톡시페닐, 2, 5, 6 - 트리메톡시페닐, 2, 4, 6 - 트리메톡시페닐, 2, 3, 6 - 트리부톡시페닐, 2, 3, 4 - 트리펜틸옥시페닐, 3, 4, 5 - 트리부톡시페닐, 2, 5, 6 - 트리프로폭시페닐, 2, 4, 6 - 트리프로폭시페닐, 1 - 메톡시 - 2 - 나프틸, 2 - 메톡시 - 1 - 나프틸, 3 - 메톡시 - 1 - 나프틸, 1 - 에톡시 - 1 - 나프틸, 2 - 프로폭시 - 1 - 나프틸, 3 - 부톡시 - 1 - 나프틸, 3, 8 - 디메톡시 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디메톡시 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디메톡시 - 1 - 나프틸, 3, 8 - 디에톡시 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디프로폭시 - 1 - 나프틸, 4, 8 -디펜틸옥시 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디부톡시 - 1 - 나프틸, 2, 3, 6 - 트리메톡시 - 1- 나프틸, 4, 5, 6 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸, 및 2, 4, 8 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸기; 아미노기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 아미노페닐, 3 - 아미노페닐, 4 - 아미노페닐, 3, 5 - 디아미노페닐, 2, 5 - 디아미노페닐, 2, 6 - 디아미노페닐, 2, 4 - 디아미노페닐, 2, 3, 6 - 트리아미노페닐, 2, 4, 6 - 트리아미노페닐, 1 - 아미노 - 2 - 나프틸, 2 - 아미노 - 1- 나프틸, 3 - 아미노 - 1 - 나프틸, 3, 8 - 디아미노 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디아미노 - 1 - 나프틸, 4, 8 -디아미노 - 1 - 나프틸, 4, 8 - 디아미노 - 1- 나프틸, 5, 6 - 디아미노 - 1 - 나프틸, 2, 3, 6 -트리아미노 - 1 - 나프틸, 2, 3, 4 - 트리아미노 - 1 - 나프틸, 3, 4, 5 - 트리아미노 - 1 - 나프틸, 4, 5, 6 - 트리아미노 - 1 - 나프틸, 및 2, 4, 8 - 트리아미노 - 1 - 나프틸기; 히드록시기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 히드록시페닐, 3 - 히드록시페닐, 4 - 히드록시페닐, 3, 5 - 디히드록시페닐, 2, 5 - 디히드록시페닐, 2, 6 - 디히드록시페닐, 2, 4 - 디히록시페닐, 2, 3, 6 - 트리히드록시페닐, 2, 3, 4 - 트리히드록시페닐, 3, 4, 5 - 트리히드록시페닐, 2, 5, 6 -트리히드록시페닐, 2, 4, 6 - 트리히드록시페닐, 1 - 히드록시 - 2 - 나프틸, 2 - 히드록시 - 1- 나프틸, 3 - 히드록시 - 1 - 나프틸, 3, 8 - 디히드록시 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디히드록시 - 1 - 나프틸, 4, 8 - 디히드록시 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디히드록시 - 1 - 나프틸, 2, 3, 6 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸, 2, 3, 4 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸, 3, 4, 5 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸, 2, 3, 4 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸, 3, 4, 5 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸, 4, 5, 6 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸 및 2, 4, 8 - 트히드록시 - 1 - 나프틸기; 시아노기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 시아노페닐, 3 - 시아노페닐, 4 - 시아노페닐, 3, 5 - 디시아노페닐, 2, 5 - 디시아노페닐, 2, 6 - 디시아노페닐, 2, 4 - 디시아노페닐, 2, 3, 6 - 트리시아노페닐, 2, 3, 4 - 트리시아노페닐, 3, 4, 5 - 트리시아노페닐, 2, 5, 6 - 트리시아노페닐, 2, 4, 6 - 트리시아노페닐, 1 - 시아노 - 2 - 나프틸, 2 - 시아노 - 1 - 나프틸, 3 - 시아노 -1 - 나프틸, 3, 8 - 디시아노 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디시아노 - 1 - 나프틸, 4, 8 - 디시아노 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디시아노 - 1 - 나프틸, 2, 3, 6 - 트리시아노 - 1 - 나프틸, 2, 3, 4 - 트리시아노 - 1 - 나프틸, 3, 4, 5 - 트리시아노 - 1 - 나프틸, 4, 5, 6 - 트리시아노 - 1 - 나프틸 및 2, 4, 8 - 트리시아노 - 1 - 나프틸기; 지방족 아실기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 아세틸페닐, 3 - 아세틸페닐, 4 - 아세틸페닐, 3, 5 - 디아세틸페닐, 2, 5 - 디아세틸페닐, 2, 6 - 디아세틸페닐, 2, 4 - 디아세틸페닐, 2, 3, 6 - 트리프로피오닐페닐, 2, 3, 4 - 트리프로피오닐페닐, 3, 4, 5 - 트리프로피오닐페닐, 2, 5, 6 - 트리부티릴페닐, 2, 4, 6 - 트리부티릴페닐, 1 - 아세틸 - 2 - 나프틸, 2 - 아세틸 - 1 - 나프틸, 3 - 아세틸 - 1 - 나프틸, 3, 8 - 디아세틸 - 1 - 나프틸, 2, 3 - 디프로피오닐 - 1 - 나프틸, 4, 8 - 디부티릴 - 1 - 나프틸, 5, 6 - 디부티릴 - 1 - 나프틸, 2, 3, 6 - 트리아세틸 - 1 - 나프틸, 2, 3, 4 - 트리아세틸 - 1 - 나프틸, 3, 4, 5 - 트리프로피오닐 - 1 - 나프틸, 4, 5, 6 - 트리부티릴 - 1 - 나프틸, 및 2, 4, 8 - 트리프로피오닐 - 1 - 나프틸기; 카르복실기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 카르복시페닐, 3 - 카르복시페닐, 4 - 카르복시페닐, 3, 5 - 디카르복시페닐, 2, 5 - 디카르복시페닐, 2, 6 - 디카르복시페닐 및 2, 4 - 디카르복시페닐기; 카르바모일기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 2 - 카르바모일페닐, 3 - 카르바모일페닐, 4 - 카르바모일페닐, 3, 5 - 디카르바모일페닐, 2, 5 - 디카르바모일페닐, 2, 6 - 디카르바모일페닐 및 2, 4 - 디카르바모일페닐기; 및 알킬렌디옥시기 또는 기들로 치환된 아릴기, 예컨대 3, 4 - 메틸렌디옥시페닐기. 아릴기는 또한 상기 목록중에서 선택된 2 이상의 상이한 치환체와의 조합을 가질 수도 있다.
상기 아릴기중에서, 가장 바람직한 4 - 플루오로페닐, 4 - 메틸페닐, 4 - 메톡시페닐, 4 - 아미노페닐 및 4 - 히드록시페닐기이다.
치환체 B 의 경우에서, 이것이 아릴옥시기이라면, 이것은 상기 정의되고 예시화된 아릴기중의 어느것과 동등한 아릴옥시일 수도 있다.
이러한 아릴옥시기의 바람직한 예로는 다음을 들수 있다:비치환된 아릴옥시기 예컨대 페닐옥시 및 α - 및 β - 나프틸옥시기; 할로겐원자 또는 원자들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 플루오로페닐옥시, 3 - 플루오로페닐옥시, 4 - 플루오로페닐옥시, 2 - 클로로페닐옥시, 3 - 클로로페닐옥시, 4 - 클로로페닐옥시, 2 - 브로모페닐옥시, 3 - 브로모페닐옥시, 4 - 브로모페닐옥시, 3, 5 - 디플루오로페닐옥시, 2, 5 - 디플루오로페닐옥시, 2, 6 - 디플루오로페닐옥시, 2, 4 - 디플루오로페닐옥시, 3, 5 - 디브로모페닐옥시, 2, 5 - 디브로모페닐옥시, 2, 6 - 디클로로페닐옥시, 2, 4 - 디클로로페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리플루오로페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리플루오로페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리플루오로페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리플루오로페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리플루오로페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리브로모페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리브로모페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리브로모페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리클로로페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리클로로페닐옥시, 1 - 플루오로 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 1 - 클로로 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 클로로 - 1 - 나프틸옥시, 1 - 브로모 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디클로로 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디클로로 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디브로모 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디브로모 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 6 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 4 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 3, 4, 5 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 4, 5, 6 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸옥시, 및 2, 4, 8 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸옥시기; 할로알킬기 또는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 트리플루오로메틸페닐옥시, 3 - 트리플루오로메틸페닐옥시, 4 - 트리플루오로메틸페닐옥시, 2 - 트리클로로메틸페닐옥시, 3 - 디클로로메틸페닐옥시, 4 - 트리클로로메틸페닐옥시, 2 - 트리브로모메틸페닐옥시, 3 - 디브로모메틸페닐옥시, 4 - 디브로모메틸페닐옥시, 3, 5 - 비스트리플루오로메틸페닐옥시, 2, 5 - 비스트리플루오로메틸페닐옥시, 2, 6 - 비스트리플루오로메틸페닐옥시, 2, 4 - 비스트리플루오로메틸페닐옥시, 3, 5 - 비스트리브로모메틸페닐옥시, 2, 5 - 비스디브로모메틸페닐옥시, 2, 6 - 비스디클로로메틸페닐옥시, 2, 4 - 비스디클로로메틸페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리스트리플루오로메틸페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리스트리플루오로메틸페닐옥시, 3, 4, 5, - 트리스트리플루오로메틸페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리스트리플루오로메틸페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리스트리플루오로메틸페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리스트리브로모메틸페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리스디브로모메틸페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리스트리브모모메틸페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리스디클로로메틸페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리스디클로로메틸페닐옥시, 1 - 트리플루오로메틸 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 1 - 트리클로로메틸 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 디클로로메틸 - 1- 나프틸옥시, 3 - 트리브로모메틸 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 비스트리플루오로메틸 - 1- 나프틸옥시, 2, 3 - 비스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 -비스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 비스트리플루오로메틸 - 1 - 나크틸옥시, 3, 8 - 비스트리클로로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 비스디클로로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 비스디브로모메틸 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 비스트리브로모메틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 6 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 4 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 3, 4, 5 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시, 4, 5, 6 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시 및 2, 4, 8 - 트리스트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸옥시기; 저급알킬기 또는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 메틸페닐옥시, 3 - 메틸페닐옥시, 4 - 메틸페닐옥시, 2 - 에틸페닐옥시, 3 - 프로필페닐옥시, 4 - 에틸페닐옥시, 2 - 부틸페닐옥시, 3 - 펜틸페닐옥시, 4 - 펜틸페닐옥시, 3, 5 - 디메틸페닐옥시, 2, 5 - 디메틸페닐옥시, 2, 6 - 디메틸페닐옥시, 2, 4 - 디메틸페닐옥시, 3, 5 - 디부틸페닐옥시, 2, 5 - 디펜틸페닐옥시, 2, 6 - 디프로필페닐옥시, 2, 4 - 디프로필페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리메틸페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리메틸페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리메틸페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리메틸페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리메틸페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리부틸페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리펜틸페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리부틸페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리프로필페닐옥시, 2 4, 6 - 트리프로필페닐옥시, 1 - 메틸 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시, 1 - 에틸 - 1 - 나프틸옥시, 2 - 프로필 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 부틸 - 1 -나프틸옥시, 3, 8 - 디메틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디메틸 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디메틸 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디메틸 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디에틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디프로필 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디펜틸 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디부틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 6 - 트리메틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 4 - 트리메틸 - 1 - 나프틸옥시, 3, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 나프틸옥시, 4, 5, 6 - 트리메틸 - 1 - 나프틸옥시, 및 2, 4, 8 - 트리메틸 - 1 - 나프틸옥시기; 저급 알콕시기 또는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 메톡시페닐옥시, 3 - 메톡시페닐옥시, 4 - 메톡시페닐옥시, 2 - 에톡시페닐옥시, 3 - 프로폭시페닐옥시, 4 - 에톡시페닐옥시, 2 - 부톡시페닐옥시, 3 - 펜틸옥시페닐옥시, 4 - 펜틸옥시페닐옥시, 3, 5 - 디메톡시페닐옥시, 2, 5 - 디메톡시페닐옥시, 2, 6 - 디메톡시페닐옥시, 2, 4 - 디메톡시페닐옥시, 3, 5 - 디부톡시페옥시, 2, 5 - 디펜틸옥시페닐옥시, 2, 6 - 디프로폭시페닐옥시, 2, 4 - 디프로폭시페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리메톡시페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리메톡시페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리메톡시페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리메톡시페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리메톡시페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리부톡시페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리펜틸옥시페닐옥시, 3, 5, 6 - 트리부톡시페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리프로폭시페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리프로폭시페닐옥시, 1 - 메톡시 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 1 - 에톡시 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 프로폭시 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 부톡시 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디에톡시 - 1 -나프틸옥시, 2, 3 - 디프로폭시 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디펜틸옥시 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디부톡시 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 6 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 4 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 3, 4, 5 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 4, 5, 6 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸옥시, 및 2, 4, 8 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸옥시기; 아미노기 또는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 아미노페닐옥시, 3 - 아미노페닐옥시, 4 - 아미노페닐옥시, 3, 5 - 디아미노페닐옥시, 2, 5 - 디아미노페닐옥시, 2, 6 - 디아미노페닐옥시, 2, 4 - 디아미노페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리아미노페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리아미노페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리아미노페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리아미노페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리아미노페닐옥시, 1 - 아미노 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 아미노 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 아미노 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디아미노 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디아미노 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디아미노- 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디아미노 - 1 나프틸옥시, 2, 3, 6 - 트리아미노 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 4 - 트리아미노 - 1 - 나프틸옥시, 3, 4, 5 - 트리아미노 - 1 - 나프틸옥시, 4, 5, 6 - 트리아미노 - 1 - 나프틸옥시 및 2, 4, 8 - 트리아미노 - 1 - 나프틸옥시기; 히드록시기 도는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 히드록시페닐옥시, 3 - 히드록시페닐옥시, 4 - 히드록시페닐옥시, 3, 5 - 디히드록시페닐옥시, 2, 5 - 디히드록시페닐옥시, 2, 6 - 디히드록시페닐옥시, 2, 4 - 디히록시페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리히드록시페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리히드록시페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리히드록시페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리히드록시페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리히드록시페닐옥시, 1 - 히드록시 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 6 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 4 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 3, 4, 5 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 4, 5, 6 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸옥시, 및 2, 4, 8 - 트리히드록시 - 1 - 나프틸옥시기; 시아노기 또는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 시아노페닐옥시, 3 - 시아노페닐옥시, 4 - 시아노페닐옥시, 3, 5 - 디시아노페닐옥시, 2, 5 - 디시아노페닐옥시, 2, 6 - 디시아노페닐옥시, 2, 4 - 디시아노페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리시아노페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리시아노페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리시아노페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리시아노페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리시아노페닐옥시, 1 - 시아노 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 시아노 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 시아노 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디시아노 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디시아노 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디시아노 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디시아노 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 6 - 트리시아노 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 4 - 트리시아노 - 1 - 나프틸옥시 3, 4, 5 - 트리시아노 - 1 - 나프틸옥시, 4, 5, 6 - 트리시아노 - 1 - 나프틸옥시 및 2, 4, 8 - 트리시아노 - 1 - 나프틸옥시기; 지방족 아실기 또는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 아세틸페닐옥시, 3 - 아세틸페닐옥시, 4 - 아세틸페닐옥시, 3, 5 - 디아세틸페닐옥시, 2, 5 - 디아세틸페닐옥시, 2, 6 - 디다세틸페닐옥시, 2, 4 - 디아세틸페닐옥시, 2, 3, 6 - 트리프로피오닐페닐옥시, 2, 3, 4 - 트리프로피오닐페닐옥시, 3, 4, 5 - 트리프로피오닐페닐옥시, 2, 5, 6 - 트리부티릴페닐옥시, 2, 4, 6 - 트리부티릴페닐옥시, 1 - 아세틸 - 2 - 나프틸옥시, 2 - 아세틸 - 1 - 나프틸옥시, 3 - 아세틸 - 1 - 나프틸옥시, 3, 8 - 디아세틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3 - 디프로피오닐 - 1 - 나프틸옥시, 4, 8 - 디부티릴 - 1 - 나프틸옥시, 5, 6 - 디부티릴 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 6 - 트리아세틸 - 1 - 나프틸옥시, 2, 3, 4 - 트리아세틸 - 1 - 나프틸옥시, 3, 4, 5 - 트리프로피오닐 - 1 - 나프틸옥시, 4, 5, 6 - 트리부티릴 - 1 - 나프틸옥시, 및 2, 4, 8 - 트리부티릴 - 1 - 나프틸옥시기; 카르복실기 도는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 카르복시페닐옥시, 3 - 카르복시페닐옥시, 4 - 카르복시페닐옥시, 3, 5 - 디카르복시페닐옥시, 2, 5 - 디카르복시페닐옥시, 2, 6 - 디카르복시페닐옥시, 및 2, 4 - 디카르복시페닐옥시기; 카르바모일기 또는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 2 - 카르바모일페닐옥시, 3 - 카르바모일페닐옥시, 4 - 카르바모일페닐옥시, 3, 5 - 디카르바모일페닐옥시, 2, 5 - 디카르바모일페닐옥시, 2, 6 - 디카르바모일페닐옥시 및 2, 4 - 디카르바모일페닐옥시기; 및 알킬렌디옥시기 또는 기들로 치환된 아릴옥시기, 예컨대 3, 4 - 메틸렌디옥시페닐옥시기, 아릴옥시기는 상기 목록중에서 선택된 2 이상의 상이한 치환체와의 조합을 가질 수도 있다.
이들 아릴옥시기중에서, 가장 바람직한 것은 4 - 플루오로페닐옥시, 4 - 메틸페닐옥시, 4 - 메톡시페닐옥시, 4 - 아미노페닐옥시, 및 4 - 히드록시페닐옥시기이다.
Ra또는 치환체 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 경우, 알콕시 부분은 바람직하게는 1 ∼ 6 개 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있다. 이러한 기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec - 부톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 2 - 메톡시부톡시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 1 - 에톡시프로폭시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 4 - 메톡시펜틸옥시카르보닐, 3 - 메톡시펜틸옥시카르보닐, 2 - 메톡시펜틸옥시카르보닐, 1 - 메톡시펜틸옥시카르보닐, 3, 3 - 디메톡시부톡시카르보닐, 2, 2 - 디메톡시부톡시카르보닐, 1, 1 - 디메톡시부톡시카르보닐, 1, 2 - 디메톡시부톡시카르보닐, 1, 3 - 디메톡시부톡시카르보닐, 2, 3 - 디메톡시부톡시카르보닐 및 2 - 에톡시부톡시카르보닐기를 들수 있고, 이중에서 1 ∼ 4개의 탄소원자를 같는 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기, 특히 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기가 바람직하다.
Ra또는 치환체 A가 알콕시기를 나타내는 경우에, 이것은 직쇄 또는 측쇄기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2 - 메틸 - 부톡시, 네오펜틸옥시, 1 - 에틸프로폭시, 헥실옥시, 4 - 메틸펜틸옥시, 3 - 메틸펜틸옥시, 2 - 메틸펜틸옥시, 1 - 메틸펜틸옥시, 3, 3 - 디메틸부톡시, 2, 2 - 디메틸부톡시, 1, 1 - 디메틸부톡시, 1, 2 - 디메틸부톡시, 1, 3 - 디메틸부톡시, 2, 3 - 디메틸부톡시 또는 2 - 에틸부톡시기일 수도 있고, 이중에서 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알콕시기, 특히 메톡시 및 에톡시기가 바람직하다.
Ra가 아르알킬옥시기를 나타내는 경우, 아르알킬 부분은 R1에 관련하여 상기 정의된 것과 같을 수도 있다. 이러한 기의 특정 예로는 벤질옥시, α - 나프틸메틸옥시, β - 나프틸메틸옥시, 2 - 메틸벤질옥시, 3 - 메틸벤질옥시, 4 - 메틸벤질옥시, 2, 4, 6 - 트리메틸벤질옥시, 3, 4, 5 - 트리메틸벤질옥시, 2 - 메톡시벤질옥시, 3 - 메톡시벤질옥시, 4 - 메톡시벤질옥시, 3, 4 - 디메톡시벤질옥시, 2 - 니트로벤질옥시, 4 - 니트로벤질옥시, 2 - 클로로벤질옥시, 3 - 클로로벤질옥시, 4 - 클로로벤질옥시, 4 - 브로모벤질옥시, 4 - 시아노벤질옥시, α 또는 β - 나프틸메틸옥시, 벤즈히드릴옥시 ( 즉, 디페닐메톡시), 트리틸옥시 (즉, 트리페닐메톡시), 펜에틸옥시, 1 - 페닐에톡시, 1 - (α - 또는 β - 나프틸) 에톡시, 2 - (2 - 또는 β - 나프틸) 에톡시 1 - 페닐프로폭시, 2 -페닐프로폭시, 3 - 페닐프로폭시, 1 - (α - 또는 β - 나프틸) 프로폭시, 2 - (α - 또는 β - 나프틸) 프로폭시, 3 - (α - 또는 β - 나프틸) 프로폭시, 1 - 페닐부톡시, 2 - 페닐부톡시, 3 - 페닐부톡시, 4 - 페닐부톡시, 1 - (α - 또는 β - 나프틸) 부톡시, 2 - ((α - 또는 β - 나프틸) 부톡시, 3 - (α - 또는 β - 나프틸) 부톡시, 4 - (α - 또는 β - 나프틸) 부톡시, 1 - 페닐펜틸옥시, 2 - 페닐펜틸옥시, 3 - 페닐펜틸옥시, 4 - 페닐펜틸옥시, 5 - 페닐펜틸옥시, 1 - (α - 또는 β - 나프틸) 펜틸옥시, 2 - (α - 또는 β - 나프틸) 펜틸옥시, 3 - (α - 또는 β - 나프틸) 펜틸옥시, 4 - (α - 또는 β - 나프틸) 펜틸옥시, 5 - (α - 또는 β - 나프틸) 펜틸옥시, 1 - 페닐헥실옥시, 2 - 페닐헥실옥시, 3 - 페닐헥실옥시, 4 - 페닐헥실옥시, 5 - 페닐헥실옥시, 6 - 페닐헥실옥시, 1 - (α - 또는 β - 나프틸) 헥실옥시, 2 - (α - 또는 β - 나프틸) 헥실옥시, 3 - (α - 또는 β - 나프틸) 헥실옥시, 4 - (α - 또는 β - 나프틸) 헥실옥시, 5 - (α - 또는 β - 나프틸) 헥실옥시, 및 6 - (α - 또는 β - 나프틸) 헥실옥시기를 들수 있다. 이중에서, 비치환된 아르알킬옥시기가 바람직하고, 비치환된 벤질옥시 및 2 - 펜에틸옥시기가 더욱 바람직하다.
Rb또는 치환체가 C 가 아릴 알케닐기를 나타내는 경우에, 알케닐 부분은 2 ∼ 4 개, 바람직하게는 3 또는 4 개, 더욱 바람직하게는 3 개의 탄소원자를 갖고, 아릴 부분은 상기 예시된 아릴기의 어느 것일 수도 있다. 적절한 알케닐기로는 비닐, 알릴, 메트알릴, 이소프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐 및 3 - 부테닐 기를 들수 있다. 가장 바람직한 아릴알케닐 기는 신나밀 (3 - 페닐 - 2 - 프로페닐) 기이다.
Rb또는 치환체 A, B, C 또는 D 가 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 이것은 바람직하게는 3 ∼ 10개의 고리원자를 가지면, 이중의 1 ∼ 4개는 질소, 산소 및 황 헤테로 - 원자로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 원자이다. 기는 단일 고리기일 수도 있거나 융합 또는 스피로 결합에 의해 상호 결합된 2이상의 고리로 구성될 수도 있다. 고리에 4 개의 헤테로 원자를 갖는 기의 경우에, 이들중 3 또는 4 개가 질소원자이고 1 또는 0 개가 산소 또는 황원자이어야 하는 것이 바람직하다. 고리에 3 개의 헤테로 원자를 갖는 기의 경우에, 1, 2 또는 3 개가 질소원자이고, 이에 대응하여 2, 1 또는 0 개가 산소 및/또는 황원자이어야 하는 것이 바람직하다. 고리에 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 기의 경우에, 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황원자로부터 자유롭게 선택될 수도 있다. 그러나, 바람직하게는, 기는 적어도 하나의 질소원자를 함유한다. 기는 치환되거나 비치환될 수도 있고, 치환된다면, 치환체는 상기 정의되고 예시된 것과 같은 치환체 G로 구성된 군에서 선택된다.
기는 또한 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수도 있고, 완전 불포화된다면 특징상 방향족 일수도 있다. 이러한 비 - 방향족 기의 예로는 아제티디닐, 모르폴리닐 (특히 모르폴리노), 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 히드록시피롤리디닐, t - 부톡시피롤리디닐, 클로로피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 티아졸리디닐, 5, 5 - 디메틸티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐 기를 들수 있다. 이중에서, 4 ∼ 6 개의 고리원자를 갖고 적어도 하나의 질소원자, 및 임의로 산소 또는 황원자 또는 원자들을 함유하는 포화 헤테로 시클릭기가 바람직한. 가장 바람직한 기는 피롤리디닐, 히드록시피롤리디닐, 클로로피롤리디닐, 티아졸리디닐, 5, 5 - 디메틸티아졸리디닐 및 옥사졸리디닐기이다.
헤테로시클릭기는 임의로 예를 들어 상기 정의되고 예시된 아릴기 및 시클로알킬기와 같은 하나 이상의 다른 시클릭기와 축합될 수도 있다. 이러한 기의 예로는 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로이소퀴놀릴, 테카히드로이소튀놀릴, 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로키놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 이소인돌리닐 및 인돌리닐기를 들 수 있다.
완전 불포화되고 방향족 특징을 갖는 헤테로시클릭기의 경우에, 이것은 필수적으로 5 개 이상의 고리원자를 가지므로, 5 ∼ 10개 고리원자, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 7개 고리 원자를 갖는다. 기는 또한 바람직하게는 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼ 3개의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2, 3 - 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐기를 들수 있다. 이중에서, 5 또는 6개 고리 원자를 함유하고 이중 1 ∼ 3 개가 황, 산소 및/또는 질소원자이거나 4 개의 고리 질소원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다. 가장 바람직한 방향족 헤테로시클릭기는 5 또는 6 개 고리원자를 함유하고 이중 적어도 하나가 질소원자이며, 임으로 산소 또는 황원자(들)를 함유할 수도 있는 것, 또는 4 개의 고리질소원자를 함유하는 것이다. 바람직한 기의 예로는 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아 졸릴, 1, 2, 3 - 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐기를 들수 있다. 더욱 바람직한 예로는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 및 티아졸릴기를 들수 있다.
헤테로시클릭기는 임의로 하나 이상의 다른 시클릭기, 예를 들어 상기 정의되고 예시된 아릴기와 축합될 수도 있다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예로는 벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐 및 아크리디닐기를 들수 있다.
치환체 A 및 B에 포함되는 헤테로시클릴옥시기 및 치환체 F에 포함되는 헤테로시클릴 - 카르보닐기 및 헤테로시클릴 - 알킬기는 기의 헤테로시클릭 부분으로서 상기 제시된 방향족 또는 비 - 방향족 헤테로시클릭 기중의 어느 하나를 가질 수도 있다.
치환체가 B가 할로겐 원자를 나타내는 경우, 이것은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자, 가장 바람직하게는 불소 또는 염소원자일 수도 있다.
치환체기가 그자체로 다른 추가의 치환체에 의해 더욱 치환될 수도 있으며, 추가의 치환체도 마찬가지로 그 자체로 다른 치환체에 의해 더욱 치환될수도 있음은 상기 정의에서 알수 있을 것이다. 본 발명의 화합물은 올리고 펩티드이기 때문에, 치환체상의 이러한 치환체의 규정이 치환체에 의존하여 변할 수 잇고 당업자에게 인식될 수 있는 어떠한 범위를 벗어나서 계속 몇차에 걸쳐 연속된다고 하더라도, 반드시 멈추게 된다. 일반적으로, 치환체 A ∼ F의 어느 하나에 정의된 치완체가 더욱 치환된다면, 추가의 치환체는 여전히 더욱 치환될 수도 있고, 더욱 치환된 추가의 치환체가 최종적으로 치환될 수도 있지만, 최종 치환체는 더욱 치환되지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 이것은 당 기술 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이 경우에 따라 변할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬과의 염; 알칼리 토류금속, 예컨대 바륨 또는 칼슘과의 염; 기타 금속, 예컨대 마그네슘 또는 알루미늄과의 염; 암모늄염; 유기 염기 염, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민 또는 디시클로헥실아민과의 염; 및 염기성 아미노산, 예컨대 리신 또는 아르기닌과의 염을 들수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 그의 분자내에 염기성 기를 함유하므로, 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가염의 예로는, 무기 산, 특히 할로겐화 수소산 (예컨대 플루오르화수소산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산 또는 염산), 질산, 카르본산, 과염소산, 황산 또는 인산과의 염; 저급 알킬술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과의 염; 아릴술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 또는 p - 톨루엔술폰산과의 염; 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산과의 염; 및 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산과의 염을 들수 있다.
본 발명의 화합물은 필수적으로 그 분자내에 여러개의 비대칭 탄소원자를 함유하므로 광학 이성질체를 형성하 수 있다. 하나의 분자식으로 본 명세서에 표시되어 있다하더라도, 본 발명은 개개의 단리된 이성질체 및 이들의 레세미체를 포함한 혼합물을 모두 포함한다. 입체 특이적 합성 기술이 사용되거나 광학 활성 화합물이 출발 물질로 사용된다면, 개개의 이성질체를 직접 제조할 수도 있다; 한편, 이성질체의 혼합물이 제조된다면, 통상의 분할 기술에 의해 개개의 이성질체를 수득할 수도 있다.
카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물은 에스테르를 형성할 수 있다. 에스테르의 특성에는 특별한 제한이 없지만, 단 화합물이 치료적 목적으로 사용되는 경우에 에스테르는 제약학적으로 허용 가능해야하고 즉, 상응하는 유리산에 비해 독성이 높지 않거나 (또는 독성이 높으면 허용 불가능함 ) 또는 활성이 낮지 않아야 한다 (또는 활성이 낮으면 허용불가능함). 적절한 에스테르 기의 예로는 다음을 들수 있다: 상기 예시되고 당 기술 분야에 공지된 고급 알킬기와 같은 탄소수 1 ∼ 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 예컨대 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실 및 이코실기, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 t - 부틸기: 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기: 알킬 부분이 1 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖고 아릴 부분이 6 ∼ 14개의 탄소원자를 갖는 카르보시클릭 방향족기이면, 비치환되거나 치환될 수도 있고, 비치환된기가 바람직하긴 하지만 치환된다면 상기 정의되고 예시된 치환체 F 중의 적어도 하나를 갖는 아르알킬기; 이러한 아르알킬기의 예로는 벤질, 펜에틸, 1 - 페닐에틸, 3 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, 1 - 나프틸메틸, 2 - 나프틸메틸, 2 - (1- 나프틸) 에틸, 2 - (2 - 나프틸) 에틸, 벤즈히드릴 (즉, 디페닐메틸), 트리페닐메틸, 비스 (o - 니트로페닐) 메틸, 9 - 안트릴메틸, 2, 4, 6 - 트리메틸벤질, 4 - 브로모벤질, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 3 - 니트로벤질, 4 - 메톡시벤질 및 피페로닐기를 들수 있다; 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 2 - 메틸알릴, 1 - 프로페닐, 이소프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 1 - 펜테닐, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 4 - 펜테닐, 1 - 헥세닐, 2 -헥세닐, 3 - 헥세닐, 4 - 헥세닐 및 5 - 헥세닐기, 이중에서 비닐, 알릴, 2 - 메틸알릴, 1 - 프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐기가 바람직하고, 알릴 및 2 - 메틸알릴기가 가장 바람직하다; 알킬 부분은 상기 알킬기에 관련하여 상기 정의되고 예시된 바와 같고, 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드인 탄소수 1 ∼ 6, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 의 할로겐화 알킬기, 예컨대 2, 2, 2 - 트리크로로에틸, 2 - 할로에틸 (예. 2 - 클로로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 브로모에틸 또는 2 - 요오드에틸), 2, 2 - 디브로모에틸 및 2, 2, 2 - 트리브로모에틸기; 알킬 부분은 상기 정의되고 예시된 바와 같고, 실릴기는 비치환되거나 상기 정의되고 예시된 치환체 F에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 페닐기에서 선택된 3 개 이하의 치환체를 가지고 있는 치환된 실릴알킬기, 예를 들어 2 - 트리메틸실릴에틸기; 비치환되거나 치환되고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 아실아미노기의 적어도 하나를 갖는 페닐기, 예를 들면 페닐, 톨릴 및 벤즈아미도 페닐기; 비치환되거나 상기 정의되고 예시된 치환체 F 중의 적어도 하나를 가질 수도 있는 펜아실기, 예를 들면 펜아실기 자체 또는 p - 브로모펜아실기; 고리형 또는 비고리형 테르페닐기, 예를 들면 게라닐, 네릴, 리날릴, 피틸, 멘틸 (특히 m - 및 p - 멘틸), 투질, 카릴, 피나닐, 보르닐, 노르카릴, 노르피나닐, 노르보르닐, 멘테닐, 캄페닐 및 노르보르네닐기; 알콕시 부분이 1 ∼ 6개, 바람직하게는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖고 자체로 단일 비치환 알콕시기로 치환될 수도 있는 알콕시메틸기, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 및 메톡시에톡시메틸기; 아실기가 바람직하게는 알카노일기이고 더욱 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 알카노일기이며, 알킬 부분이 1 ∼ 6 개, 바람직하게는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 지방족 아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1 - 피발로일옥시에틸, 1 - 아세톡시에틸, 1 - 이소부티릴옥시에틸, 1 - 피발로일옥시프로필, 2 - 메틸 - 1 - 피발로일옥시프로필, 2 - 피발로일옥시프로필, 1 - 이소부티릴옥시에틸, 1 - 이소부티릴옥시프로필, 1 - 아세톡시프로필, 1 - 아세톡시 - 2 - 메틸프로필, 1 - 프로피오닐옥시에틸, 1 - 프로피오닐옥시프로필, 2 - 아세톡시프로필 및 1 - 부티릴옥시에틸기; 아실기가 바람직하게는 알카노일기, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 알카노일기이며, 시클로알킬 치환체가 3 ∼ 7 개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 ∼ 6 개, 바람직하게는 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬 - 치환된 지방족 아실옥시알킬기, 예컨대 (시클로헥실아세톡시) 메틸, 1 - (시클로헥실아세톡시) 에틸, 1 - (시클로헥실아세톡시) 프로필, 2 - 메틸 - 1 - (시클로헥실아세톡시) 프로필, (시클로펜틸아세톡시) 메틸, 1 - (시클로펜틸아세톡시) 에틸, 1 - (시클로펜틸아세톡시) 프로필 및 2 - 메틸 - 1 (시클로펜틸아세톡시) 프로필; 알콕시 부분이 1 ∼ 10, 바람직하게는 1 ∼ 6 개 더욱 바람직하게는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖고, 알킬부분이 1 ∼ 6 개, 바람직하게는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기, 특히 1 - (알콕시사카르보닐옥시) 에틸기, 예컨대 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - sec - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - t - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - (1 - 에틸프로폭시카르보닐옥시) 에틸 및 1 - (1, 1 - 디프로필부톡시카르보닐옥시) 에틸기, 및 알콕시 및 알킬기가 모두 1 ∼ 6 개, 바람직하게는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 다른 알콕시카르보닐알킬기, 예컨대 2 - 메틸 - 1 (이소프로폭시카르보닐옥시) 프로필, 2 - (이소프로폭시카르보닐옥시) 프로필, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, t - 부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 및 에톡시카르보닐옥시메틸기; 시클로알킬기가 3 ∼ 10 개, 바람직하게는 3 ∼ 7 개의 탄소원자를 갖고, 단일 - 또는 다중 - 고리형이며, 임의로 탄소수 1 ∼ 4 의 적어도 하나 ( 바람직하게는 단지 하나) 의 알킬기 (예를 들어 상기 예시된 알킬기에서 선택됨) 로 치환되며, 알킬 부분은 1 ∼ 6 개, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖고 (예를 들어 상기 예시된 알킬기에서 선택됨) 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필인 시클로알킬카르보닐옥시알킬 및 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기, 예를 들어 1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헵틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헵틸카르보닐옥시에틸, 1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 2 - 메틸 - 1 - (1 - 메틸시클로펜실카르보닐옥시) 프로필, 1 - (1 - 메틸시클로펜실카르보닐옥시) 프로필, 2 - (1 - 메틸시클로펜실카르보닐옥시) 프로필, 1 - (시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 2 - (시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 2 - 메틸 - 1 -(1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 1 - (1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2 - (시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 2 - (시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1 - (1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시) 에틸, 1 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 아다만틸옥시카르보닐옥시메틸, 아다만틸카르보닐옥시메틸, 1 - 아다만틸옥시카르보닐옥시에틸, 및 1 - 아다만틸카르보닐옥시에틸기; 알콕시기가 탄소수 3 ∼ 10, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7 이고 단일 - 또는 다중 - 고리형인 하나의 시클로알킬 치환체를 갖는 시클로알킬알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 시클로프로필메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로부틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시메틸, 1 - (시클로프로필메톡시카르보닐옥시) 에틸, 1 - (시클로부틸메톡시카르보닐옥시) 에틸, 1 - (시클로펜틸메톡시카르보닐옥시) 에틸, 및 1 - (시클로헥실메톡시카르보닐옥시) 에틸기; 테르페닐기가 상기 예시된 바와같고 바람직하게는 고리형 테르페닐기인 테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기, 예를 들어 1 - (멘틸옥시카르보닐옥시) 에틸, 1 (멘틸카르보닐옥시) 에틸, 멘틸옥시카르보닐옥시메틸, 멘틸카르보닐옥시메틸, 1 -(3 - 피나닐옥시카르보닐옥시) 에틸, 1 -(3 - 피나닐카르보닐옥시) 에틸, 3 - 피나닐옥시카르보닐옥시메틸, 및 3 - 피나닐카르보닐옥시메틸기; 각각의 알킬기 (동일하거나 상이할 수도 있음) 가 1 ∼ 6 개, 바람직하게는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 5 - 알킬 또는 5 -페닐 [상기 정의되고 예시된 치환체 F 의 적어도 하나로 치환될 수도 있음] (2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 알킬기, 예를 들어 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1, 3 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - 페닐 - 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - 이소프로필 - 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - t - 부틸 - 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, 및 1 - ( 5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 에틸기; 및 기타 다른기, 특히 생체내에서 쉽게 제거되는 기, 예컨대 프탈리딜, 인다닐 및 2 - 옥소 - 4, 5, 6, 7 - 테트라히드로 - 1, 3 - 벤조디옥솔렌 - 4 - 일기. 상기 기중에서, 생체내에서 쉽게 제거될 수 있는 기가 특히 바람직하고, 지방족 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 시클로알킬카르보닐옥시알킬기, 프탈리딜기 및 (5 - 치환된 2 - 옥소 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기가 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 다음과같은 식(I) 의 화합물 및 그의 염 및 에스테르이다:(1) R1이 식 -CORa, -CORb, -SO2Rb또는 -CONRbRb(식중, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다) 의 기를 나타내고; (2) 더욱 바람직하게는 R1이 식 -CORa, -CORb', -SO2Rb' 또는 -CORb'Rb' (식중, Ra는 상기 정의된 바와 같고, Rb' 는 아릴기, 비치환된 방향족 헤테로시클릭기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 또는 알콕시기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 방향족 헤테로시클릭기를 나타낸다) 의 기를 나타내고; (3) 가장 바람직하게는, R1이 식 -CORa' 또는 -CORb' (식중, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다) 의 기를 나타내며; (4) R2가 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고; (5) 더욱 바람직하게는, R2가 수소원자 또는 메틸기 나타내고; (6) R3가 하기 정의된 치환체 A'로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 치환된 알킬기를 나타내거나, R3가 Rb로 표시되는 임의의 기를 나타내고; Rb는 탄소수 1 ∼ 6 의 비치환된 알킬기, 또는 하기 정의된 치환체 B'로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 치환알킬기를 나타내며; 상기 치환체 A' 는 시아노, 카르바모일, 카르복시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐 및 아미노술피닐기로 구성된 군에서 선택되고, 상기알킬티오 및 알킬술포닐기는 1 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖고; 상기 치환체 B' 는 할로겐 원자 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되며; (7) 더욱 바람직하게는, R3는 상기 정의된 치환체 A'로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 치환된 알킬기를 나타내고; (8) R4는 상기 정의된 치환체 B 로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 치환된 알킬기를 나타내고; (9) 더욱 바람직하게는, R4는 하기 정의된 치환체 B' 로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 치환된 알킬기를 나타내고; 상기 치환체 B' 는 3 ∼ 7 개이 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 상기 정의된 헤테로시클릭기 및 상기 정의된 아릴기로 구성된 군에서 선택되며; (10) 더욱 바람직하게는, R4는 하기 정의된 치환체 B 로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고; 상기 치환체 B 는 상기 정의된 방향족 헤테로시클릭기 및 상기 정의된 아릴기로 구성된 군에서 선택되며; (11) R5는 식 RbO- 의 기, 식 RbRbN- 의 기 또는 식 RbHN- 의 기 (식중, Rb는 상기 (6)에서 정의된 바와 같다)를 나타내고; (12) 더욱 바람직하게는, R5는 t - 부틸아미노기, 1, 1 - 디메틸 - 2 - 히드록시에틸아미노기, 1, 1 - 디메틸 - 2 - 히드록시프로필아미노기, 부틸아미노기, 3 - 히드록시프로필아미노기, 2 - 히드록시에틸아미노기 또는 t - 부틸옥시기를 나타내며; (13) A 는 식 -(CH2)m-B-(CH2)n- 의 기 (식중, B 는 단일결합, 카르보닐기, 산소원자, 황원자 식 -NH- 의 기, 식 -(CH2=CH2)- 의 기 또는 식 -NHCO- 의 기를 나타내고; m 및 n 은 각각 0 및 1 ∼ 3의 정수로 구성된 군에서 선택되고, 단 (m+n)은 1 ∼ 3 이다), 또는 Ra에 대해 정의된 기, Rb에 대해 정의된 기 및 치환체 B 로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 식 -(CH2)m-B-(CH2)n- 의 기를 나타내고; (14) 더욱 바람직하게는, A 는 식 -(CH2)m-B-(CH2)n의 기 (식중, B 는 단일 결합, 카르보닐기 또는 식 -(CH2=CH2)- 의 기를 나타내며, m 및 n 은 각각 0 및 1 ∼ 3 의 정수로 구성된 군에서 선택되고, 단 (m+n) 은 1 ∼ 3 이다) 또는 할로겐원자, 히드록시기, 및 알콕시기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된는 식 -(CH2)m-B-(CH2)n- 의 기를 나타낸다.
또한, 상기 화합물의 염 및 에스테르와 상기 화합물에 대한 전구약제도 바람직하다.
본 발명의 화합물의 특정예는 각 치환체가 하기 표 1 및 2 의 각각에 정의된 바와 같은 식 (I-1) 및 (I-2) 의 화합물이며, 즉 표 1 은 식 (I-1) 에 관련되고 표 2 는 식 (I-2) 에 관련된다. 표에서, 하기 약자가 사용된다:
Ac 아세틸
ThiaPro는 하기 식의 기를 나타낸다.
가장 바람직한 화합물은 다음의 화합물 번호이다 :
299. 1-{3-[N2-(2-퀸옥살린카르보닐)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-4-클로로-L-프롤린아미드 ;
527. 1-{3-[N2-(4-아미노페녹시아세틸)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ;
565. 1-{3-[N2-(4-벤질옥시카르보닐아미노페녹시)-아세틸-L-아스파라지닐]아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴{-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ;
630. 1-{3-[N2-(4-아미노페녹시아세틸)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ;
637. 1-[3-{N2-[4-(N, N-디메틸아미노)페녹시아세틸]-L-아스파라지닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ;
641. 1-[3-{N2-[4-(메틸아미노)페녹시아세틸]-L-아스파라지닐}아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸 -L-프롤린아미드 ;
643. 1-[3-{N2-(4-(벤질옥시카르보닐아미노)페녹시아세틸]-L-아스파라지닐]아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ;
4147. 1-{3-[N2-(7-메톡시-2-벤조푸란카르보닐)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ;
4173. 1-{3-[N2-(6-아미노-2-퀸옥살린카르보닐)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ;
4175. 1-{3-[N2-(1-메틸인다졸-3-일카르보닐)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-페닐부티릴-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ;
및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
본 발명의 화합물은 일반적으로 더욱 작은 펩티드 및/또는 아미노산으로부터 올리고펩티드를 형성하는 것으로 구성된 당 기술분야에 공지되어 있는 여러 가지 올리고펩티드의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
즉, 일반적으로, 본 발명은 2 이상의 펩티드 및/또는 아미노산 또는 그의 반응성 유도체를 반응시키고, 필요하다면 보호기를 제거시켜 상기 식(Ⅰ)의 화합물을 형성하는 것을 포함한 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
더욱 상세히, 본 발명의 펩티드 유도체는 하기 반응도식 1 및 2에 의해 제조될 수도 있다 :
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. R6및 R7은 각각 아미노-보호기를 나타내거나, 또는 R6가 통상의 아미노 보호기를 나타내는 경우에 R7은 수소원자를 나타낸다. 대안적으로, R6및 R7는 함께 아릴메틸렌기를 나타낼 수도 있고, 여기에서 아릴부분은 모두 상기 정의되고 예시된 바와 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 헤테로시클릴기로 치환된다. R6로 표시되는 아미노 보호기의 특성에는 특별한 제한이 없고, 아미노 보호기로서 편리하게 사용되는 임의의 기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 아미노 보호기의 바람직한 예는 다음과 같다 :
상기 정의되고 예시된 지방족 아실기 ;
아릴카르보닐기(예. 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일 기), 할로겐화 아릴카르보닐기(예. 2-브로모벤조일 4-클로로벤조일기), 저급 알킬-치환된 아릴카르보닐기(예. 2, 4, 6-트리메틸벤조일 및 4-톨루오일기), 저급 알콕시-치환된 아릴카르보닐기(예. 4-아니졸릴기), 질산염화 아릴카르보닐기(예. 4-니트로벤조일 및 2-니트로벤조일기), 저급 알콕시 카르보닐-치환된 아릴 카르보닐기[예. 2-(메톡시 카르보닐) 벤조일기] 및 아릴-치환된 아릴카르보닐기(예. 4-페닐 벤조일기)를 포함한 방향족 아실기 ;
저급 알콕시 카르보닐기(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기), 할로겐 원자 또는 트리(저급 알킬) 실릴기로 치환된 저급 알콕시 카르보닐기(예. 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐 및 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기)를 포함한 알콕시카르보닐기 ;
알케닐옥시카르보닐기, 예컨대 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐기 ;
아릴 고리가 바람직하게는 비치환되거나 1 또는 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 치환된 상기 정의되고 예시된 것과 같을 수도 있는 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐기 ;
트리(저급 알킬)실릴기 (예. 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기) 를 포함한 실릴기 ; 및 1 또는 2개의 아릴기 및 이에 대응하여 2 또는 1개의 알킬기로 치환된 삼치환된 실릴기 (예컨대 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴기).
R6으로 표시되는 상기 보호기의 경우에, R7은 바람직하게는 수소원자를 나타낸다.
대안적으로, R6및 R7은 각각 상기 정의되고 예시된 것과 같은 아르알킬기를 나타낼 수도 있다. 또 다른 대안으로서, R6및 R7은 함께 N, N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 4-메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 살리실리덴, 5-클로로살리실리덴, 디페닐메틸렌 또는 (5-클로로-2-히드록시페닐) 페닐메틸렌기와 같은 쉬프 염기를 형성할 수 있는 치한된 메틸렌기를 형성할 수도 있다.
더욱 바람직하게는, R6은 알콕시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 또는 아릴메틸기를 나타내고, 가장 바람직하게는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 벤질기를 나타낸다. 이 경우에, R7은 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
R8은 수소원자 또는 카르복시 보호기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 상기 정의되고 예시된 저급 알킬기, 할로겐화 저급 알킬기 및 아르알킬기 ; 바람직하게는 저급 알킬 또는 아르알킬기를 들 수 있다.
[단계 A1]
반응도식 A의 단계 A 1에서, 식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 식(Ⅲ)의 아미노 화합물과 반응시켜 식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 예를 들어 아지드법, 활성 에스테르법, 혼합 무수물법 또는 축합법을 사용한 통상적인 펩티드 합성절차에 따라 수행될 수 있다.
[아지드법 :]
아지드법에서는, 아미노산 또는 그의 에스테르 유도체를 불활성용매내에 약 실온에서 히드라진으로 처리함으로써 히드라지드를 수득하고, 히드라지드를 아질산 화합물과 반응시켜 아지드 화합물로 전환시키고, 이어서 아지드 화합물을 식(Ⅲ)의 아민 화합물과 반응시키는 것에 의해 반응을 수행한다.
사용가능한 아질산 화합물의 예로는 다음을 들 수 있다 :
질산 나트륨과 같은 알칼리 금속 아질산염 ; 및 이소아밀 아질산염과 같은 알킬 아질산염.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 실행된다. 사용되는 용매가 반응 또는 관련 시약에 악영향을 미치지 않고, 적어도 어느 정도로 시약을 용해시킬 수 있는 한, 용매의 특성에는 특별한 제한이 주어지지 않는다. 적절한 용매의 예로는 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드, 특히 지방산 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 : 및 N-메틸피롤리돈과 같은 피롤리돈을 들 수 있다.
이 단계의 마지막 2가지 반응, 즉, 아지드 화합물의 제조 및 이것과 식(Ⅲ)의 아민과의 반응은 통상 중간체 아지드 화합물을 단리하지 않은 채로 수행된다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 이 반응은 처음 부분에서는 -50℃ 내지 0℃ 의 온도를 사용하고 두번째 부분에서는 -10℃ 내지 10℃ 의 온도를 사용하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 넓은 범위로 변할 수도 있다. 그러나, 상기 제시된 바람직한 조건하에서 반응을 수행하는 한, 반응의 처음 부분에서는 5분 내지 1시간, 두번째 부분에서는 10시간 내지 5일의 기간이면 통상 충분하다.
[활성 에스테르법 :]
활성 에스테르법에서는, 아미노산을 시약과 반응시켜 활성 에스테르를 제조하고, 이어서 이것을 식(Ⅲ)의 아민 화합물과 반응시킴으로써 반응을 수행한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 실행된다. 사용되는 용매가 반응 또는 관련 시약에 악영향을 미치지 않고, 적어도 어느 정도로 시약을 용해시킬 수 있는 한, 용매의 특성에는 특별한 제한이 주어지지 않는다. 적절한 용매의 예로는 염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 및 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드를 들 수 있다.
활성 에스테르의 제조를 위해 사용되는 시약의 예로는, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시-5-노르보르넨-2, 3-디카르복시아미드와 같은 N-히드록시 화합물을 들 수 있다. 활성 에스테르를 제조하기 위한 반응은 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 와 같은 축합제의 존재 하에 바람직하게 수행된다. 커플링 반응은 통상 바람직하게는 축합제, 예컨대 1, 1'-옥살릴디이미다졸, 2, 2'-디피리딜디술파이드, N, N'-디숙신이미딜 카르보네이트, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 디에틸포스포릴시아나이드(DEPC), N, N'- 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀 클로라이드(BOP-C1), N ,N'-카르보닐디이미다졸, N, N'-디숙신이미딜 옥살레이트(DSO), N, N'-디프탈이미드 옥살레이트(DPO), N, N'-비스(노르보르네닐 숙신이미딜) 옥살레이트(BNO), 1, 1'-비스(벤조트리아졸릴) 옥살레이트(BBTO), 1, 1'-비스(6-클로로벤조트리아졸릴) 옥살레이트(BCTO), 1, 1'-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴) 옥살레이트(BTBO) 또는 트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(PyBrOP) 의 존재하에서 바람직하게 수행된다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 넓은 범위로 변할 수도 있다.
일반적으로, 바람직한 반응 온도는 활성 에스테르의 제조를 위해서는 -10℃∼25℃의 범위이고, 활성 에스테르와 아민의 커플링 반응에서는 약 실온이다. 각각의 반응을 위해 필요한 시간은 통상 30분 내지 10시간이다.
[혼합 무수물법 :]
혼합 무수물법에서는, 식(Ⅱ) 의 아미노산의 혼합 무수물을 제조한 다음 생성된 무수물을 식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴으로써 반응을 수행한다.
혼합 무수물의 제조는 아미노산을 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 저급 알킬 할로포르메이트, 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPC) 와 같은 디 (저급 알킬) 포스포릴 시아나이드, 또는 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA)와 반응시킴으로써 수행될 수도 있다. 반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 실행된다. 사용되는 용매가 반응 또는 관련 시약에 악영향을 미치지 않고, 적어도 어느 정도로 시약을 용해시킬 수 있는 한, 용매의 특성에는 특별한 제한이 주어지지 않는다. 적절한 용매의 예로는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 및 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드를 들 수 있다.
반응은 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 아민의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 -10℃∼25℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 30분∼5시간이면 충분하다.
생성되는 혼합 무수물과 식(Ⅲ)의 아민의 반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 및 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류가 포함된다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 0℃∼실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 1∼24시간이면 충분하다.
[축합법 :]
축합법에서 식(Ⅱ)의 아미노산은 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 카르보디이미다졸과 같은 축합체의 존재하에 식(Ⅲ)의 아민과 직접 반응한다. 이 축합반응은 기본적으로 활성 에스테르의 제조시 상기한 바와 같으며 동일한 시약을 사용하여 동일한 반응 조건하에 수행될 수 있다.
[단계 A2]
단계 A2에서 식(Ⅴ)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물로부터 아미노-보호기(들)로 제거함으로써 제조된다.
아미노-보호기가 실릴기일 경우에는 통상 플루오라이드 음이온, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 포타슘 플루오라이드를 형성할 수 있는 화합물로 처리함으로써 제거될 수 있다.
반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류가 포함된다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 실온정도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 10∼18시간이면 충분하다.
아미노-보호기가 t-부틸옥시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기일 경우에는 산으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올류 ; 및 염화메틸렌, 클로로포름 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류가 포함된다.
이 반응에 사용되는 산의 종류는 특히 결정적인 것은 아니며 이런 유형의 반응에 상용되는 산은 모두 여기에도 사용될 수 있다. 바람직한 예로는 염산과 같은 무기산 ; 트리플푸오로아세트산과 같은 유기산; 및 삼불화붕소 에테르산염과 같은 루이스산이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 0℃∼30℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 20분∼1시간이면 충분하다.
아미노-보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 시프 염기를 형성할 수 있는 치환 메틸렌기일 경우에는 수성 용매의 존재하에 산 또는 염기로 처리함으로써 제거될 수 있다.
사용되는 산의 종류는 특히 결정적인 것은 아니며 이런 유형의 반응에 상용되는 산은 모두 여기에도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 예로는 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산이 포함된다. 유사하게, 사용되는 염기의 종류도 다른 화합물에 부작용을 주지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 염기의 바람직한 예로는 소듐 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 및 암모니아, 예컨대 수성 암모니아 또는 농축 메탄올성 암모니아가 포함된다.
염기를 사용하여 가수분해하면 이성질화를 수반할 수도 있다.
반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 수성인 것이 바람직하지만 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 물 ; 알코을 (예컨대 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)및 에테르(예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산)와 같은 유기용매 ; 및 물과 이들 유기용매 1종 이상의 혼합물이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 부반응을 줄이기 위해 0∼150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약, 염기 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 1∼10 시간이면 충분하다.
아미노-보호기가 아르알킬옥시카르보닐기일 경우에는 촉매의 존재하에 불활성 용매중에서 환원시킴으로써 제거될 수 있다.
반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류 ; 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 1-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올류가 포함된다.
사용되는 촉매의 종류도 결정적인 것은 아니며 촉매 환원에 상용되는 촉매는 모두 여기에도 동일하게 사용될 수 있다. 촉매 환원에 사용될 수 있는 촉매의 예로는 팔라듐/목탄 및 팔라듐 블랙이 포함된다.
반응은 수소의 존재하에 수행되며, 정확한 수소압이 중요한 것은 아니지만 바람직한 것은 1 기압의 수소이고 적당하게는 1∼10 기압이다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 실온정도 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 1∼8시간이면 충분하다.
아미노-보호기가 아릴메틸기일 경우에는 보호된 화합물을 용매중에서 환원제와 접촉시키거나 ; 바람직하게는 촉매의 존재하에 실온에서 촉매 환원시키거나 ; 또는 산화제를 사용함으로써 제거될 수 있다.
촉매 환원에 의한 탈보호의 경우에 반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올류 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 헥산 또는 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트와 같은 에스테르류 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방족 산류 ; 이들 유기용매 1 종 이상과 물의 혼합물 ; 및 1 종 이상의 지방족 산류와 1 종 이상의 알코올류의 혼합물이 포함된다.
사용되는 촉매의 종류도 특별히 제한되지 않으며 촉매 환원 반응에 상용되는 것은 모두 여기에도 동일하게 사용될 수 있다. 이런 촉매의 바람직한 예로는 팔라듐 블랙, 팔라듐 /목탄, 라니 니켈, 산화백금, 백금 블랙, 로듐/알루미나, 트리페닐포스핀-로듐 클로라이드 및 팔라듐/황산바륨이 포함된다.
반응은 수소의 존재하에 수행되며, 정확한 수소압이 중요한 것은 아니지만 바람직한 것은 1 기압의 수소이고 적당하게는 1∼10 기압이다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 0℃∼100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 5분∼24시간이면 충분하다.
산화 탈보호의 경우에 반응은 용매, 바람직하게는 수성유기 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 아세톤과 같은 케톤류 ; 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류 ; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류가 포함된다.
산화제의 종류도 특별히 제한되지 않으며 통상의 산화제를 사용할 수 있다. 바람직한 예로는 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄 세륨 질산염(CAN) 및 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ) 이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 0℃∼150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약, 촉매 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 10분∼24시간이면 충분하다.
아미노-보호기가 디아릴메틸기일 경우에는 아릴메틸기의 탈보호에 대해 상기한 바와 유사한 방법으로 제거될 수 있다.
아미노-보호기가 알케닐옥시카르보닐기일 경우에는 통상 아미노-보호기가 지방족 아실, 방향족 아실 또는 알콕시카르보닐기, 또는 시프 염기를 형성할 수 있는 치환 메틸렌기일 때 사용된 탈보호 반응에 대해 상기한 바와 유사한 방법으로 염기 처리를 함으로써 제거될 수 있다.
아미노-보호기가 알릴옥시카르보닐기일 경우에는 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈 테트라카르보닐을 사용함으로써 매우 간단히 제거될 수 있으며 이 방법의 이점은 부반응을 억제할 수 있다는 것이다.
[단계 A3]
단계 A3에서, 본발명의 식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅴ)의 화합물을 식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 반응 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이 반응은 기본적으로 단계 A1에서 기재된 바와 같으며 동일 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
반응도식 B은 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물의 또 하나의 제법을 제공한다.
[단계 B1]
단계 B1에서, 식(Ⅷ)의 화합물은 식(Ⅶ)의 아미노산 화합물을 식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 반응 유도체와 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 기본적으로 단계 A1에서 기재된 바와 같으며 동일 시약 및 반응조건을 사용하여 수행할 수 있다.
[단계 B2]
단계 B2에서, 식(IX)의 화합물은 식(VIII)의 화합물로부터 카르복시-보호기를 제거함으로써 제조된다.
사용되는 탈보호 반응은 보호기의 종류에 좌우되지만 당분야에 공지된 방법으로 수행할 수 있으며 예를 들면 다음과 같다.
카르복시-보호기가 저급 알킬기일 경우에는 산 또는 염기 처리에 의해 제거될 수 있다.
이 반응에 사용되는 산의 종류는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산을 사용하는 것이 편리하다. 유사하게, 사용되는 염기의 종류도 다른 화합물에 부작용을 주지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 염기의 예로는 탄산 나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 및 농축 메탄올성 암모니아가 포함된다.
염기에 의한 기수분해는 때로는 이성질화를 수반할 수도 있다.
반응은 용매의 존재하에 수행하는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않으며, 가수분해 반응에 상용되는 용매는 모두 여기에 동일하게 사용될 수 있다. 적당한 용매의 예로는 물 ; 및 물과 1종 이상의 유기용매, 예컨대 알코올류(예. 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)또는 에테르류(예. 테트라히드로푸란 또는 디옥산)의 혼합물이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 부반응을 줄이기 위해 0℃∼150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 1∼24 시간이면 충분하다.
카르복시-보호기가 디페닐메틸기와 같은 디아릴-치환 메틸기일 경우에는 통상 산 처리에 의해 제거될 수 있다. 반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 아니솔과 같은 방향족 탄화 수소류가 포함된다. 적당한 산으로는 트리플루오로아세트산과 같은 불소화 유기산이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 실온정도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 30분∼10시간이면 충분하다.
카르복시-보호기가 아릴메틸 또는 할로겐화 저급 알킬기일 경우에는 통상 보호된 화합물을 환원제와 접촉시킴으로써 제거될 수 있다. 바람직한 환원제는 제거될 기의 특성에 좌우된다.
예를 들면, 카르복시-보호기가 할로겐화 저급 알킬기일 경우에는 아연 및 아세트산을 사용하여 제거하는 것이 바람직하고 ; 카르복시-보호기가 아릴 메틸기일 경우에는 팔라듐/목탄 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 촉매환원시키거나 포타슘 술피드 또는 소듐 술피드와 같은 알칼리 금속 술피드를 사용하여 제거할 수 있다.
이들 반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 통상적이며 바람직하다. 용매의 종류는 용매가 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 나타내지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올류 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세트산과 같은 지방족 산 ; 및 이들 유기용매 1 종 이상 및 물의 혼합물이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정착한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로는 0℃∼실온정도 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 각종 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약, 환원제 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 실시된다면 보통 5 분∼12 시간이면 충분하다.
[단계 B3]
반응도식 B의 단계 B3에서, 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅸ)의 화합물을 식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 반응 유도체와 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 기본적으로 단계 A1에 기재된 바와 같으며 동일 시약 및 반응조건을 사용하여 수행할 수 있다.
필요에 따라, 식(Ⅵ)의 화합물의 아미노기가 보호될 경우에는 단계 A3또는 B3의 반응종료 후 아미노-보호기를 제거하여 유리 아미노기를 갖는 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 방법에서 어떤 화합물이 보호기를 갖는 경우에는 단계 A2(탈보호) 및/또는 단계 A3(펩티드 사슬의 신장)를 반복실시하여 본 발명의 식(Ⅰ)의 기타 화합물을 제조할 수 있다.
상기한 각 단계에서, 각 반응의 생성물을 반응 종료 후 통상의 수단에 의해 반응 혼합물에서 회수할 수 있다. 이러한 회수법의 한 예는 반응 혼합물을 중화하고 ; 불용물질이 존재하면 여과등에 의해 이들을 제거하고 ; 수-불혼화성 유기용매를 가하고 ; 혼합물을 물로 세척하고 ; 용매를 증류제거하는 것이다. 수득된 목적 화합물은 필요에 따라 통상의 수단, 예컨대 재결정법, 재침전법 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 정제 박층 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
이들 반응에 사용되는 출발 화합물은 공지된 것이거나 공지 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있는 것이다. 예를 들면, 식(Ⅱ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 문헌 [R. Heranz et al., Synthesis, 703∼706 (1989)] 및 [M. T. Reetz et al., Tetrahedron Letters, 29, 3295∼328 (1988)] 에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 하기 실험예에 의해 나타난다.
[실험예 1]
[HIV Po1 프로테아제 저해 시험평가]
본 발명의 화합물의 HIV po1 프로테아제 활성에 대한 저해능은 시험 화합물의 존재하에 합성 기질을 사용하여 HIV po1 프로테아제의 활성을 시험평가함으로써 나타낼 수 있다. HIV po1 프로테아제는 이 목적을 위해 이. 콜리(E. coli)에서 발현될 수 있다. Ki, 즉 하기 방정식에 따라 측정되는 효소-저해제 복합체의 해리상수는 본 발명의 화합물의 활성의 척도이다.
[식중, [E]는 효소의 농도이고, [I]는 저해제의 농도이며, [EI]는 E+1 의 농도이다]
[a) 발현 벡터의 구축]
적절한 제한효소를 사용하여 gag 영역내의 claI 부위와 po1 영역내의 EcoRI 부위 사이의 서열을 클론 BH 10 에서 잘라낸다. BH 10 클론 [Flossie Wong-Staal et at., Nature (1985), 313, 277∼284] 은 HTLV IIIB 프로비루스의 주요부분을 포함한다. 수득된 단편을 상응하는 제한부위(ClaI-EcoRI) 에서 pBR 322 에 존재하는 단편을 결실시키고 그 부위에서 플라스미 pBR 322 에 클로닝 시킨다.
상기 생성된 pBR 322 플라스미드내의 BamHI과 ClaI 부위 사이의 서열, ClaI-EcoRI 단편의 상류를 적절한 제한효소를 사용하여 잘라낸 후 절단된 플라스미드를 TE-1로 명명된 합성 뉴클레오티드 서열로 결찰한다. 단편 TE-1은 공지이며 예컨대 유럽 특허 공고 제 498, 680호에 기재되어 있다. 이어서 T7 프로모터 영역의 BglII-BamHI 단편 [Barbara A. Moffatt et al,. J. Mol. Biol. (1985), 189, 113∼130]을 생성 플라스드의 BamHI부위로 삽입하여 TE-1서열의 상류에 위치하게 한다.
gag 및 pol 영역의 발현을 증대시키기 위해 하기 방법으로 플라스미드에 프레임 시프트 돌연변이를 유도한다. 플라스미드를 Bgl Ⅱ로 분해하고 3' 말단을 클레노우 단편을 사용하여 채운다. 이어서, 생성되는 선형화된 플라스미드의 평활말단을 T4 DNA 리가아제로 재결찰하여 HIV gag 및 pol 영역 양자의 일부를 포함하는 발현 벡터 pT 7 HIV.GP(-)를 수득한다.
[b) 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)의 발현]
상기한 바와 같이 수득된 pT 7 HIV. GP (-)를 표준방법을 사용하여 T7 폴리머라제 유전자를 함유하는 이. 콜리(E. coli) 숙주에 도입한다 [(DE-3) Barbara A. Moffatt et al., J. Mol. Biol. (1986), 189, 113∼130]. 생성되는 형질전환체를 600㎚에서 흡광도가 2에 이를때까지 암피실린 200㎍/㎖를 함유하는 M 9 CA-10% LB 배지 [9 부의 M 9 CA 배지 (Na2HPO4·12H2, 42mM ; KH2PO4, 22mM ; NaCl, 8.6mM ; NH4Cl, 18.7mM ; 카사미노산, 2.0 g/1 ; MgSO4, 2mM ; CaCl2, 0.1mM ; 글루코오스, 0.2% W/V) 및 1부의 LB배지(박토-트립톤, 10g/1 ; 박토-효모 추출물, 5g/1 ; NaCl, 10g/1)에서 37℃ 에서 배양한다.
이어서, 배지에 이소프로필티오-β-D-갈락토시드 0.4mM을 가한 후 3 시간 더 배양한다.
그후, 세균 세포를 수거하여 -80℃에서 보존하다.
[c) 효소의 정제]
이. 콜리 숙주에 의한 플라스미드 pT 7 HIV. GP (-)의 발현은 결과로서 HIV 프로테아제를 포함하는 다단백질을 형성한다. 다단백질을 HIV 프로테아제를 생성하기 위해 세포로 소화시킨다.
배지 21내의 세균세포를 펠렛화하고 이렇게 펠렛화된 세포를 하기 완충액 A 60㎖로 재현탁시킨 후 0℃ 에서 10 분간 방치한다 :
[완충액 A :]
50mM 트리스 HCl (pH 7.5),
1mM 디티오트레이톨,
0.7% W/V 리소자임,
10㎍/㎖ 아프로티닌,
5mM 에틸렌디아민테트라아세트산,
10㎍/㎖ 벤즈아미드,
1mM 플루오로페닐메틸술폰산,
10% V/V 글리세린
트리톤 X-100TM(0.1% W/V) 을 현탁액에 가하고, 현탁액을 0℃ 에서 10 분간 더 방치한다.
이어서, 현탁액을 4회 동결-융해 시킨다. 현탁액에 0.1㎎ DNase 및 10mM 염화 마그네슘을 가하여 DNA 를 분해시킨다.
현탁액을 10,000×g에서 15분간 원심분리하고, 수득된 상층액을 완충액 B로 평형화된 DEAE SephadexTMA25 크로마토그래피 컬럼 (50㎜ 내경 × 200㎜)상에 전개시킨다. 완충액 B를 또한 용리액으로 사용한다.
[완충액 B :]
50mM HEPES(N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산) (pH 7.8),
1mM 디티오트레이톨,
10㎍/㎖ 아프로티닌,
5mM 에틸렌디아민테트라아세트산,
10㎍/㎖ 벤즈아미드,
1mM 플루오로페닐메틸술폰산,
10% 글리세린
생물학적 활성 분획을 컬럼에서 수거한다. 최종농도 60% W/V로 황산 암모늄을 가하여 단백질을 침전시킨다. 이어서, 침전물을 완충액 C 2㎖에 용해시킨 후, 생성 용액을 TSK G2000SWTM겔 여과 컬럼 (7.5㎜ 내경 × 600㎜ ; To-So Co, Tokyo, Japan) 상에 유속 0.5㎖/분으로 완충액 C로 용출 전개시킨다 :
[완충액 C :]
50mM 트리스 HCl (pH 7.5),
1mM 디티오트레이톨,
1mM 에틸렌디아민테트라아세트산,
200mM 염화나트륨,
이 컬럼에서 수득된 생성물학적 활성 분획을 수거한 후 10KD 한외여과기를 사용하여 원부피의 절반으로 농축한다. 생성 효소액을 -80℃에서 저장한다.
[d) 활성 시험평가]
유럽 특허 공고 제 498,680 호에 기재된 구조를 갖는 기질 TE-2 1mM 또는 1.5mM, 20% V/V물을 함유하는 디메틸 술폭시드에 용해된 소정 농도의 시험 화합물 1㎕, 상기 단계 (c)에 기재된 바와 같이 제조된 효소액 2㎕, 및 완충액 [50mM 트리스 HCl (pH 6.0), 0.25M 염화나트륨, 0.1mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 0.1mM 트리톤 X-100]을 총 10㎕로 되도록 함유하는 반응 혼합물을 37℃에서 30 분간 배양한다.
0.1% W/V 트리플루오로아세트산 수용액 250㎕ 및 10% V/V 아세토니트릴을 가하여 반응을 중지시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 Sep-paklightTM크로마토그래피 (Waters CO., Milford, Ma., USA) 시키고 컬럼을 통과한 분획을 수거한다.
기질 TE-2 을 HIV 프로테아제로 분해하여 4 개의 아미노산을 갖는 짧은 펩티드 (TE-3 ; 유럽 특허 공고 제 498,680 호에 기재된 구조를 가짐) 를 형성한다. 형성된 TE-3 의 양을 용출 용매로 9% 아세토니트릴-0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물을 사용하여 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼 [0DS-120T (상표명), 4.6㎜내경 × 250㎜, To-So Co.]을 이용하여 정량 분석 한다.
Ki (nM) 값을 상기한 방정식을 이용하여 미카엘리스-멘텐 방법에 따라 산출한다.
Ro 31-8959는 3-t-부틸아미노카르보닐-2-{(2R, 3S)-3-[(N-2'-퀴놀린카르보닐-L-아스파라기닐) 아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸}-(3S, 4aS, 8aS)-데카히드로이소퀴놀린이며 하기식을 갖는다.
[실험예 2]
[HIV로 만성 감염된 몰트 4 세포 (몰트 4/HTLV ⅢB)로부터
비루스 방출의 저해]
HIV, 즉 HTLV ⅢB 로 만성 감염된 몰트 4 세포주를 확립한다 (몰트 4/HTLV ⅢB) 세포를 성장배지 (10% V/V 가열-불활성화 태아 송아지혈청을 함유하는 RPMI-1640배지)로 2회 세척한다. 이어서, 세척된 세포를 37℃에서 선택된 농도의 시험 화합물의 존재하에 2×105세포/㎖의 밀도로 성장 배지에 접종하고 5% 이산화탄소 대기하에 배양한다.
48 시간 후 시험 배양물을 1000 × g 에서 3 분간 스핀다운시키고 상층액을 수거한다. 상층액에 최종농도 10% W/V 로되게 폴리에틸렌글리콜 6000을 가하고, 생성 용액을 빙상에서 6시간 방치한다. 이런 방법으로 침전된 비리온을 처리된 상층액을 10000 × g에서 30분간 원심분리하여 펠렛으로 수득한다. 이어서, 펠렛내의 HIV항원의 양을 시판 효소 면역분석(EIA) 시스템 [HIV 항원 EIA 키트, Abbot 판매] 을 사용하여 측정한다.
IC50(EIA 시스템으로 측정시, HIV항원의 생산량을 50%줄이는데 충분한 시험 화합물의 최소 농도) 을 항-HIV 활성의 척도로 사용한다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
이들 결과로부터, 본 발명의 신규 펩티드 유도체는 인간 면역결핍 비루스(HIV) 유래 프로테아제에 대해 우수한 저해 활성을 가지며 독성이 없다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 화합물은 인간 후천성 면역 결핍 증후군의 예방·치료제로 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구 투여에 의해 투여될 수 있으며 이러한 투여 경로에 적절한 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 분제 또는 시럽제로 제형될 수 있고 ; 또는 비경구 경로, 예컨대 주사제 또는 좌제로 투여될 수 있다.
이들 제제는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정제 또는 교정제와 같은 첨가제를 가하여 상법에 따라 제조될 수 있다. 1 일 투여량은 환자의 연령, 체중 및 중상에 따라 다르나, 성인 환자의 경우에는 0.1∼100 ㎎/㎏/일의 투여량이 추천되며 이것은 1회 투여 또는 수회 분할투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 특정 화합물의 제법을 나타내는 하기 비제한적 실시예로 더 설명된다. 사용된 출발 물질의 제법은 후속 제조예에서 설명된다.
[실시예 1]
[(4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐)-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-4-클로로-L-프롤린아미드]
680㎎ (2.23 밀리몰)의 (4S)-1-t-부톡시카르보닐-N-t-부틸-4-클로로-L-프롤린아미드 (제조예 2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 를, t-부톡시카르보닐기를 제거하기 위해, 염화수소의 디옥산 중의 4N용액 10㎖로 처리하여, (4S)-N-t-부틸-4-클로로-L-프롤린아미드 히드로 클로라이드를 수득한다. 이렇게 수득된 히드로클로라이드 전부와 880㎎ (1.99 밀리몰)의 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨)을 5㎖의 디메틸 포름아미드에 용해시키고, 용액을 빙냉시킨다. 그 다음, 420㎎(2.58 밀리몰)의 디에틸 시아노포스페이트, 이어서 640㎎(6.40 밀리몰)와 트리에틸아민을 빙냉 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 교반한다. 종료시에, 반응혼합물을 감압증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 시트르산 10% w/v 수용액과 혼합한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 탄산수소 나트륨 10% w/v 수용액, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 그 다음, 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 잔류물을 전개 용매로서 염화 에틸렌과 메탄올의 10:1 부피 혼합물을 사용한 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점 107∼109℃의 무색 분말로서 850㎎의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C31H40N5O7Cl·1/2H2O (분자량 : 639.16) 에 대한 계산치 :
C, 58.26% ; H, 6.46% ; N, 10.96% ; Cl, 5.55%.
실측치 : C, 58.35% ; H, 6.56% ; N, 10.93% ; Cl, 5.46%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
612(M+-17), 577, 514, 493, 477. 398, 368, 318, 91 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3331, 1700, 1667, 1530, 1455, 1267, 1228.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.31, 1.34 (모두 9H, 각각 s) ;
2.05 ∼ 2.08 (1H, m) ;
2.37 ∼ 2.46 (1H, m) ;
2.60 ∼ 2.70 (1H, m) ;
2.73 ∼ 2.97 (3H, m) ;
3.72 (1H, d of d, J=2.9 7.3㎐);
4.30 ∼ 4.45 (5H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.10 ∼ 7.40 (10H, m).
[실시예 2]
[1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-4-옥소-L-프롤린아미드]
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1-t-부톡시카르보닐-N-t-부틸-4-옥소-L- 프롤린 아미드(제조예 3에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 상대 비율로 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 116∼120℃의 무색 분말성 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C31H39N5O8·1/2H2O (분자량 : 618.69) 에 대한 계산치 :
C, 60.18% ; H, 6.52% ; N, 11.32%.
실측치 : C, 59.92% ; H, 6.63% ; N, 11.27%
질량 스펙트럼 (m/z) :
609(M+), 592. 574, 501, 493, 448, 401, 368, 351, 290, 108 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3338, 1767, 1665, 1535,1455, 1394, 1367, 1323, 1261, 1226, 1187, 1112, 1050.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm
1.31 (9H, s) ;
2.41 ∼ 2.92 (6H, m) ;
4.18 ∼ 4.52 (6H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.12 ~7.36 (10H, m).
[실시예 3]
[(4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-4-히드록시-L-프롤린아미드]
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (4S)-1- 벤질옥시카르보닐-N-t-부틸-4-히드록시-L-프롤린아미드(제조예 4에 기재된 바와같이 제조됨)를 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 상대 비율로 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여, 융점 113∼115℃의 무색 분말성 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C31H40N5O8·H2O (분자량 : 628.71) 에 대한 계산치 :
C, 59.22% ; H, 6.73% ; N, 11.14%.
실측치 : C, 59.61% ; H, 6.82% ; N, 11.37%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
594(M+-16), 576, 522, 495, 477, 450, 404, 386, 343, 290, 86 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3327, 1660, 1534, 1499, 1455, 1394, 1367, 1326, 1266, 1227, 1110, 1090, 1054.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.31, 1.34 (모두 9H, 각각 s) ;
1.90 (1H, d of t, J=3.4 13.2㎐) ;
2.30 ∼ 2.41 (2H, m) ;
2.63 (1H, d of d, J=5.9 15.6㎐) ;
3.78 (1H, d of d, J=4.4 10.8㎐) ;
3.87 (1H, d of d, J=2.5 10.8㎐) ;
4.28 ∼ 4.47 (5H, m) ;
5.07 (2H, s) ;
7.09 ∼ 7.36 (10H, m).
[실시예 4]
[(4R)-1-[(2S, 3S)-3-N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-4-히드록시-L-프롤린아미드]
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (4R)-1- 부톡시카르보닐-N-t-부틸-4-히드록시-L-프롤린아미드(제조예 5에 기재된 바와 같이 제조됨)를 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 상대 비율로 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여, 융점 115∼120℃의 무색 분말성 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C31H40N5O8·1/2H2O (분자량 : 619.70) 에 대한 계산치 :
C, 60.01% ; H, 6.67% ; N, 11.30%.
실측치 : C, 60.08% ; H, 7.00% ; N, 11.22%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
594(M+-16), 576, 522, 495, 450, 403, 386, 343, 108(기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3327, 1669, 1536(쇼울더), 1455, 1393, 1366, 1331, 1258, 1229.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.32 (9H, s) ;
2.02 ∼ 2.20 (2H, m) ;
2.46 (1H, d of d, J=15.1 7.8㎐) ;
2.62 (1H, d of d, J=15,1 5.9㎐) ;
2.77 ∼ 2.84 (2H, m) ;
3.76 ∼ 3.78 (2H, m) ;
4.26 ∼ 4.33 (1H, m) ;
4.43 ∼ 4,54 (4H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.08 ∼ 7.36 (10H, m).
[실시예 5]
[(4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-4-모르폴리노-L-프롤린아미드]
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (4S)-1-부톡시카르보닐-N-t-부틸-4-모르폴리노-L-프롤린아미드(제조예 6에 기재된 바와 같이 제조됨)를 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 상대 비율로 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여, 융점 115∼117℃의 무색 분말성 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C35H48N6O8·3/4H2O (분자량 : 694.32) 에 대한 계산치 :
C, 60.55% ; H, 7.18% ; N, 12.10%.
실측치 : C, 60.59% ; H, 7.14% ; N, 12.14%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
680(M+), 663, 632, 620, 572, 563, 529, 499, 472, 450, 429, 415, 385, 341, 310, 108(기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3330, 1672, 1536, 1454, 1393, 1367, 1311, 1268, 1228, 1158, 1118, 1089, 1048.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.31 (9H, s) ;
1.78(q, J=10.7㎐) ;
2.37 ∼ 2.65 (7H, m) ;
2.71 ∼ 2.90 (2H, m) ;
3.44(1H, t, J=9.8㎐) ;
3.67 ∼ 3.71 (4H, m) ;
4.11 ~ 4.17 (1H, m) ;
4.28 ~ 4.36 (2H, m) ;
4.41 ~ 4.46 (2H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.09 ~ 7.36 (10H, m) ;
[실시예 6]
[(4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-t-부톡시-L-프롤린의 t-부틸 에스테르
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (4R)-4-t-부톡시-L-프롤린의 t-부틸 에스테르 (제조예 7에 기재된 바와같이 제조됨)를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여, 융점 100~102℃의 무색 분말성 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C35H48N4O9(분자량 : 668.80) 에 대한 계산치 :
C, 62.86% ; H, 7.23% ; N, 8.38%.
실측치 : C, 62.60% ; H, 7.53% ; N, 8.09%.
[실시예 7]
[(4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-브로모-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (4S)-N-t-부톡시카르보닐-4-브로모-N-t-부틸-L-프롤린아미드(제조예 8에 기재된 바와 같이 제조됨)를 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 상대 비율로 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여, 융점 100∼105℃의 무색 분말성 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C31H40N5O9Br·1/2H2O (분자량 : 683.61) 에 대한 계산치 :
C, 54.47% ; H, 6.04% ; N, 10.24% ; Br, 11.69%.
실측치 : C, 54.61 ; H, 6.10% ; N, 10.10% ; Br, 11.31%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
674(M++1), 594, 576, 494, 476, 426, 398, 368, 350, 274, 249, 210, 148, 91(기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3331, 1668, 1527, 1455, 1393, 1366, 1318, 1250, 1227, 1157, 1112, 1051, 1029.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.31 (9H, s) ;
2.18 (1H, d of t, J=12.7 9.3㎐) ;
2.41 (1H, d of d, J=7.8 15.1㎐) ;
2.61 (1H, d of d, J=5.9 15.1㎐) ;
2.72 ∼ 2.84 (2H, m) ;
2.90 ∼ 2.96 (1H, m) ;
3.78 (1H, d of d, J=1.9 7.8㎐) ;
4,26 ∼ 4.45 (5H, m) ;
5.07 (2H, s) ;
7.10 ∼ 7.36 (10H, m).
[실시예 8]
[(1S, 4S)-5-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-2, 5-옥사자비시클로 [2.2.1] 헵탄-3-온]
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (1S, 4S)-5-t-부톡시카르보닐-2, 5-옥사자비시클로 [2.2.1] 헵탄-3-온(제조예 9에 기재된 바와 같이 제조됨)를 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 상대 비율로 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여, 융점 147∼152℃의 무색 분말성 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C27H30N4O8·2H2O (분자량 : 574.59) 에 대한 계산치 :
C, 56.44% ; H, 5.96% ; N, 9.75%.
실측치 : C, 56.45% ; H, 5.89% ; N, 9.80%.
[실시예 9]
[(1S, 4S)-5-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-2-t-부틸-2, 5-디아자비시클로 [2.2.1] 헵탄-3-온
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (1S, 4S)-5-t-부톡시카르보닐-2- t-부틸-2, 5-디아자비시클로 [2.2.1] 헵탄-3-온(제조예 10에 기재된 바와 같이 제조됨)를 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 상대 비율로 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여, 융점 112∼115℃의 무색 분말성 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C31H39N5O7·1/2H2O (분자량 : 602.70) 에 대한 계산치 :
C, 61.78% ; H, 6.69% ; N, 11.62%.
실측치 : C, 61.78% ; H, 6.85% ; N, 11.51%.
[실시예 10]
[(4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-4-페닐티오-L_프롤린아미드
출발물질로서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (4S)-N-t-부톡시카르보닐-4-페닐티오-L-프롤린-t-부틸아미드(제조예 11에 기재된 바와같이 제조됨)를 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 상대비율로 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여, 융점 96~98℃의 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C37H45N5O7S·1/2H2O (분자량 : 712.87) 에 대한 계산치 :
C, 62.34% ; H, 6.50% ; N, 9.82%; S, 4.50%.
실측치 : C, 62.34% ; H, 6.50% ; N, 9.82%; S, 4.46%
질량 스펙트럼 (m/z) :
686(M+-1), 587, 577, 522, 495, 478, 435, 382, 365, 336, 178(기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3332, 1668, 1585, 1529, 1454, 1393, 1366, 1264, 1227.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.31, 1.33 (모두 9H, 각각 s) ;
1.80 ∼ 1.90 (1H, m) ;
2.36 ∼ 2.45 (1H, m) ;
2.48 ∼ 2.65 (2H, m) ;
2.69 ∼ 2.79 (1H, m) ;
2.88 ∼ 2.95 (1H, m) ;
3.51 (1H, t, J=10.3㎐) ;
3.68 ∼ 3.76 (1H, m) ;
4.18 ∼ 4.45 (5H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.10 ∼ 7.49 (15H, m).
[실시예 11]
염화수소의 디옥산 중의 4N용액 1.51ml중의 (3R)-1-t-부톡시카르보닐-N-t-부틸-3-t-부틸디메틸실릴옥시-L-프롤린아미드(제조예 12에 기재된 바와같이 제조됨)50mg(0.13밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 감압종류에 의해 제거하고, 얻어진 잔류물을 벤젠과 혼합한다. 이어서, 과량의 염화 수소를 증류에 의해 벤젠과의 공비 혼합물로서 제거한다. 얻어진 잔류물을 2시간동안 진공 건조하고, 생성된 (3R)-N-t-부틸-3--t-부틸디메틸실릴옥시-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 전부를 실시예 1에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 55mg(0.13 밀리몰)의 (2S,3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L 아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 과 반응시켜, 융점이 109 ∼ 112℃인 백색 분말로서의 표제 화합물 33mg을 수득한다.
원소분석 C31H41N5O8·1/2H2O (분자량 : 620.69) 에 대한 계산치 :
C, 59.98% ; H, 6.82% ; N, 11.28%.
실측치 : C, 60.15% ; H, 7.02% ; N, 11.05%.
[실시예 12]
(3S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐)-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-3-클로로-L-프롤린아미드]
제조예 13(a)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서, (3R)-1-t-부톡시카르보닐-N-t-부틸-3-t-부틸디메틸실릴옥시-L- 프롤린 아미드(제조예 12에 기재된 바와 같이 제조됨)의 실릴기를 제거하여, (3R)-1-t-부톡시카르보닐-N-t-부틸-3-히드록시-L-프롤린아미드를 수득한 다음, 생성된 히드록실기를 제조예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 클로로기로 전환시켜, (3R)-1-t-부톡시카르보닐-N-t-부틸-3-클로로-L-프롤린아미드를 수득한다. 이어서, 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 t-부톡시카르보닐기를 제거한 다음, 생성된 (3R)-N-t-부틸-3-클로로-L-프롤린아미드를 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L 아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 과 축합시켜, 융점이 102 ∼ 104℃인 백색 분말로서의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C31H40N5O7Cl·H2O (분자량 : 648.14) 에 대한 계산치 :
C, 57.44% ; H, 6.53% ; N, 10.81%.
실측치 : C, 57.44% ; H, 6.36% ; N, 10.43%.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3331, 1671, 1537.
NMR 스펙트럼 (CDCl3 : CD3OD = 5 : 1 부피, 270㎒), δ ppm :
1.30 (9H, s) ;
2.15 ∼ 2.28 (1H, m) ;
2.40 ∼ 2.85 (5H, m) ;
3.75 ∼ 3.92 (2H, m) ;
4.21 ∼ 4.48 (3H, m) ;
4.60 ∼ 4.72 (2H, m) ;
5.09 (2H, s) ;
7.12 ∼ 7.40 (10H, m).
[실시예 13]
(3S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐)-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-3-히드록시-L-프롤린아미드]
실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 28㎎ (0.10밀리몰)의 (3S)-1-t-부톡시카르보닐-N-t-부틸-3-히드록시-L-프롤린아미드 (제조예 13에 기재된 바와 같이 제조됨)를 탈보호시켜 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 얻어진 (3S)-N-t-부틸-3-히드록시-L-프롤린아미드를 52㎎(0.12 밀리몰) 의 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (제조예 1 에 기재된 바와 같이 제조됨)과 축합반응시켜, 융점 111 ∼ 113℃의 백색 분말로서의 표제 화합물 40㎎ 을 수득한다.
원소분석 C31H41N5O8·0.75H2O (분자량 : 625.19) 에 대한 계산치 :
C, 59.55% ; H, 6.85% ; N, 11.20%.
실측치 : C, 59.73% ; H, 6.86% ; N, 10.82%
질량 스펙트럼 (m/z) :
594(M+-17), 494, 450, 403, 386, 290, 244, 187, 153, 127, 86, 58.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3332, 1668, 1535.
NMR 스펙트럼 (CDCl3: CD3OD = 5:1 부피, 270㎒) δ ppm :
1.31 (9H, s) ;
1.89 ∼ 2.01 (1H, m) ;
2.20 ∼ 2.33 (1H, m) ;
2.49 ∼ 2.60 (2H, m) ;
2.75 ∼ 2.95 (2H, m) ;
3.68 ∼ 3.85 (2H, m) ;
4.17 ∼ 4.51 (5H, m) ;
6.08 (2H, s) ;
7.11 ∼ 7.40 (10H, m) ;
[실시예 14]
(4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-(2-퀸옥살린카르보닐)-L-아스파라지닐)-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-3-히드록시-L-프롤린아미드]
0.6ml의 1N수성 염산을 300㎖를(0.48 밀리몰)의 (4S)-1-(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-4-클로로L-프롤린아미드(실시예 1에 기재된 바와같이 제조됨)의 메탄올중 용액에 첨가하고, 60㎎ 의 10%w/w목탄상 팔라듐의 존재하에 3시간동안 대기압하에서 수소기류를 혼합물을 통해 기포로 통과시켜, 벤질옥시카르보닐기를 제거한다. 생성된 (4S)-1-(2S, 3S)-3-L-아스파라지닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-4-클로로프롤린아미드 히드로클로라이드 전체와 99mg(0.57 밀리몰)의 2-퀸옥살린가르복실산을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 93mg(0.57 밀리몰)의 디에틸 시아노포시페이트와 144mg(1.44 밀리몰)의 트리에틸아민을 빙냉하에 상기 용액에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 3시간동안 교반한 후, 감압 증발에 의해 농축한다. 잔류물을 10% w/v 탄산수소 나트륨 수용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 얻어진 잔류물을 전개 용매로서 염화 메틸렌과 메탄올의 10:1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점 132 ∼ 134℃ 의 무색 분말로서의 표제 화합물 140㎎을 수득한다.
원소분석 C32H38N7O6Cl·1/2H2O (분자량 : 661.16) :
C, 58.13% ; H, 5.94% ; N, 14.83% ; Cl, 5.36%.
실측치 : C, 58.25% ; H, 6.07% ; N, 14.67% ; Cl, 5.31%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
651(M+), 634, 615, 598, 562, 535, 525, 498, 449, 403, 390, 340, 290, 271 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3338, 1669, -vs, 1522, 1493, 1455, 1408, 1393, 1455, 1408, 1393, 1366, 1268, 1226, 1206, 1127.
NMR 스팩트럼 (CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.27, 1.36 (모두 9H, 각각 s) ;
2.08 ∼ 2.13 (1H, m) ;
2,70 ∼ 2.80 (4H, m) ;
2.83 ∼ 2.96 (1H, m) ;
3.72 ∼ 3.78 (1, m) ;
4.34 ∼4.45 (5H, m) ;
4.91 (1H, t, J=6.4㎐) ;
6.86 (1H, t, J=7.3㎐) ;
7.02 (2H, t, J=7.3㎐) ;
7.23 (2H, d, J=7.3㎐) ;
7.93 ∼ 8.01 (2H, m) ;
8.18 ∼ 8.25 (2H, m) ;'
9.49 (1H, s).
[실시예 15]
[1-[(2S, 3S)-3-(N2-부톡시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
15(a) (2S,3S)-3-(N,N - 디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티르산
진한 수성 염산과 메탄올의 1:1 부피 혼합물 800㎖를 30.5g (86 밀리몰)의 (2S, 3S)-3-(N, N-디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티로니트릴[Tetrahedron Letters, 29, No. 27, 3295 ∼ 3298 (1988) 에서 엠. 티. 리쯔 (M. T. Reetz)등에 의해 기재된 방법에 의해 합성됨]에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다. 반응이 진행됨에 따라, 고체 물질이 용해된다. 이어서, 반응 혼합물을 본래 부피의 1/4까지 감압 증발에 의해 농축한 후, 1N 수성 수산화 나트륨으로 pH 6 ∼ 7의 값으로 중화시킨다. 혼합물을 다시 감압하에 증발 농축시킨다. 이어서, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 석출되는 결정성 물질을 여과 제거한다. 이 물질을 수산화 나트륨 1N 수용액 (129 밀리몰) 과 메탄올의 9:1 부피 혼합물 130㎖에 용해시킨 다음, 얻어진 용액을 3시간동안 교반한다. 종료시에, 10% w/v시트르산 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 산성화한 다음, 감압 증발에 의해 농축한다. 이어서 빙수를 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 10% w/v 시트르산 수용액과 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 17.1g (95밀리몰)의 디시클로헥실아민을 에테르계 용액에 첨가한 다음 ; 석출되는 생성물을 디에틸 에테르로 잘 세척한다. 얻어진 결정성 물질을 시트르산의 10% w/v수용액과 디에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 유기층을 물과 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과 후에 여액을 감압증발에 의해 농축하고, 잔류물에 헥산을 첨가하여, 융점이 61 ∼ 65℃인 비결정질 분말로서의 표제 화합물 27.7g(수율 86%)을 수득한다.
15(a) (2S,3S)-3-(N,N - 디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티릴-N-t-부틸 -L-프롤린아미드
t-부톡시카르보닐기를 제거하기 위하여, 11.1g (41.1밀리몰)의 1-t-부톡시카르보닐 -N-t-부틸-L-프롤린아미드를 염화수소의 디옥산 중 4N 용액으로 처리하여 -N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드를 수득한다.
14.0g(37.0 밀리몰)의 (2S, 3S)-3-(N, N-디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티르산 [상기 단계(a)애 기재된 바와같이 제조됨] 및 -N-t-부틸-L-프롤린아미드히드로클로라이드 전부를 250ml의 염화 메틸렌에 현탁시키고, 6.7g(41.1 밀리몰)의 디에틸 시아노포스페이트 및 11.2g(110.9 밀리몰)의 트리에틸아민을 현탁액에 서서히 적가한다. 이어서 혼합물을 5시간동안 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 시트르산 10% w/v수용액, 탄산수소 나트륨10% w/v 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한다. 그다음, 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산으로부터 제결정하여, 융점이 122~123℃인 무색 결정으로서의 표제 화합물 16.6g을 수득한다.
원소분석 C33H41N3O3(분자량 : 527.71)에 대한 계산치 :
C, 75.11% ; H, 7.83% ; N, 7.96%.
실측치 : C, 74.98% ; H, 7.81% ; N, 7.92%.
15(c) (2S,3S)-3-(N,N - 디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티릴-N-t-부틸 -L-프롤린아미드
포름산의 4.4% v/v 메탄올성 용액 200ml중의 22.0g(41.7 밀리몰)의 (2S,3S)-3-(N,N - 디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티릴-N-t-부틸 -L-프롤린아미드[상기 단계 (b)에 기재된 바와같이 제조됨]의 용액을 2.2g의 팔라듐 블랙의 존재하에 수소 대기하에서 4시간동안 실온에서 교반한다. 대기를 질소로 치환한 다음 촉매를 여과 제거한다. 이어서 여액을 감압증발에 의해 농축한다. 얻어진 잔류물을 탄산수소 나트륨 포화 수송액으로 희석한 다음 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류에 의해 제거한다. 잔류물을 벤젠으로 부터 재결정하여 융점이 159~161℃인 무색결정으로서 표제 화합물12.7g을 수득한다.
원소분석 C19H29N3O3(분자량 : 347.46)에 대한 계산치 :
C, 65.68% ; H, 8.41% ; N, 12.09%.
실측치 : C, 65.79% ; H, 8.44% ; N, 12.05%.
15(d) (2S,3S)-3-(N2부톡시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드
15.5g (43.9 밀리몰) 의 N2-t-부톡시카르보닐-L-아스파라진의 p-니트로페닐에스테르 및 7.33g (72.3 밀리몰) 의 트리에틸아민을, 빙냉하면서, 100㎖의 디메틸포름아미드 내의 12.7g (36.6 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 [상기 단계(c)에 기재된 바와 같이 제조됨]의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 이것을 염화 메틸렌으로 추출한다. 이어서, 유기 추출물을 수산화 나트륨 1N 수용액, 시트르산의 10% w/v수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한다. 그 다음, 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류에 의해 제거한다. 염화 메틸렌과 헥산의 혼합물로부터 잔류물을 재결정하여, 융점이 113 ∼ 115℃인 무색 분말로서 표제 화합물 17.6g을 수득한다.
원소분석 C28H43N5O7·H2O (분자량 : 579.70) 에 대한 계산치 :
C, 58.01% ; H, 7.83% ; N, 12.08%.
실측치 : C, 58.25% ; H, 7.77% ; N, 11 76%.
[실시예 16]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(벤질옥시카르보닐아미노) 페녹시아세틸]-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
99.8㎎ (0.33 밀리몰)의 4-(벤질옥시카르보닐아미노) 페녹시아세트산 (제조예 15에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 150㎎ (0.30 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-(L-아스파라지닐아미노)-2-히드록시-4- 페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드{1-[(2S, 3S)-3-(N2-t-부톡시 카르보닐-L- 아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 15에 기재된 바와 같이 제조)를 디옥산 내의 염화 수소 4N 용액으로 처리함으로써 제조됨}를 사용하는 것 이외에는, 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 164㎎을 융점이 103 ∼ 105℃ 인 백색 분말로서 수득한다.
원소분석 C39H48N6O9·1/2H2O (분자량 : 753.8) 에 대한 계산치 :
C, 62.13% ; H, 6.55% ; N, 11.15%.
실측치 : C, 62.06% ; H, 6.52% : N, 11.21%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
593, 327, 300, 273, 228, 192, 166, 108, 91, 70.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1
3325, 1672, 1512.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.30 (9H, s) ;
1.85 ∼ 2.20 (4H, m) ;
2.55 ∼ 2.68 (2H, m) ;
2.75 (1H, d of d, J=9.8 14.2㎐) ;
2.88 (1H, d of d, J=4,4 14.2㎐) ;
3.68 ∼ 3.78 (2H, m) ;
4.31 ∼ 4.46 (5H, m) ;
4.67 ∼ 4,75 (1H, m) ;
5.16 (2H, s) ;
6.88 ∼ 6.93 (2H, m) ;
7.08 ∼ 7.42 (2H, m).
[실시예 17]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-(4-아미노페녹시아세틸)-L-아스파라지닐)-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드]
0.16㎖ (0.16 밀리몰) 의 1N 수성 염산을 메탄올 5㎖ 내의 105㎎ (0.14 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(벤질옥시카르보닐아미노) 페녹시아세틸] L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 16에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70㎎의 목탄상 팔라듐의 존재하에 수소 대기하에서 2.5시간 동안 교반한다. 교반이 끌나면, 촉매를 여과 제거한 다음 감압하에 용매를 증류 제거한다. 얻어진 잔류물을 벤젠과 혼합하고, 혼합물을 공비 중류에 의해 탈수시킨다. 이 조작을 2회 반복한 다음, 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여, 융점이 165 ∼ 168℃ 인 적갈색 분말로서 표제 화합물 89㎎ 을 수득한다.
원소분석 C31H42N6O7HCl·2.3H2O (분자량 : 688.60) 에 대한 계산치 :
C, 54.07% ; H, 6.97% ; N, 12.21%.
실측치 : C, 54.12% ; H, 6.72% ; N, 12.16%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
610 (M+), 593, 493, 396, 263, 228, 171, 108, 70
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3328, 1668, 1537, 1509
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) 9 ppm :
1.31 (9H, s) ;
1.85 ∼ 2.22 (4H, m) ;
2,56 ∼ 2.70 (2H, m) ;
2.75 (1H, d of d, J=10.3 14.2㎐) ;
2.90 (1H, d of d, J=3.9 14.2㎐) ;
3.70 ∼ 3.80 (2H, m) ;
4.32 ∼ 4.45 (3H, m) ;
4.54 (2H, s) ;
4.70 ∼ 4.76 (1H, m) ;
7.07 ∼ 7.37 (9H, m).
[실시예 18]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(글리실아미노)페녹시아세틸]-L-아스파라지닐 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]}-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드]
25.5㎎ (0.093 밀리몰)의 t-부톡시카르보닐글리신의 숙신이미드 에스테르 및 26.0㎕ (0.187 밀리몰)의 트리에틸아민을 디메틸포름아미드 1㎖ 내의 1-(2S, 3S)-3-[N2-(4-아미노페녹시아세틸)-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시에 17 에 기재된 바와 같이 제조됨) 55㎎ (0.085 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물로부터 감압 중류에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 희석한다. 얻어진 유기 용액을 시트르산의 5% w/v 수용액, 탄산수소 나트륨의 5% w/v 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 얻어진 잔류물을 전개 용매로서 염화 메틸렌과 메탄올의 7:1부피 혼합물을 사용한 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제하여 22㎎의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-t-부톡시카르보닐글리실아미노) 페녹시아세틸]-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드를 백색 분말로서 수득한다. 이 생성물 전부(22㎎)를 0.5㎖의 메탄올에 용해시키고, 이 용액에 디옥산 내의 염화 수소 4N용액 2㎖를 첨가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 교반이 끝나면, 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 잔류물을 벤젠과 혼합한다. 과량의 염화 수소를 공비 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨 다음 동결건조한다. 19㎎의 표제 화합물을 융점이 156 ∼ 159℃인 백색 분말로 수득한다.
원소분석 C33H45N7O8HCl·2.5H2O (분자량 : 749.25) 에 대한 계산치 :
C, 52.90% ; H, 6.86% ; N, 13.09%.
실측치 : C, 52.82% ; H, 6.61% ; N, 12.84%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
593, 493, 396, 327, 256, 228, 166, 120, 108, 70.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3304, 1669, 1554, 1509
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.10 (9H, s) ;
1.64 ∼ 1.98 (3H, m) ;
2.02 ∼ 2.16 (1H, m) ;
2.27 ∼ 2.58 (3H, m) ;
2.71 (1H, d of d, J=3.4 14.2㎐) ;
3.48 ∼ 3.67 (2H, m) ;
3.79 (2H, s) ;
4.13 ∼ 4.30 (2H, m) ;
4.35 ∼ 4.45 (1H, m) ;
4.49 ∼ 4.54 (1H, m) ;
6.77 ∼ 6.85 (2H, m) ;
6.95 ∼ 7.14 (5H, m) ;
7.20 ∼ 7.28 (2H, m) ;
[실시예 19]
[1-[(2S, 3S)3-(N2-[4-(N-젠질옥시카르보닐-N-메틸아미노)페녹시 아세틸]-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드
70㎎(0.22 밀리몰)의 4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노) 페녹시아세트산(제조예 17에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 100㎎ (0,20 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-(L-아스파라지닐아미노)-2-히드록시-4-페닐부티릴-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드를 출발물질로 사용하는 것 이외에는 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 97㎎을 융점이 98 ∼ 100℃ 인 백색 분말로 수득한다.
원소분석 C40H50N6O9·0.5H2O (분자량 : 767.86) 에 대한 계산치 :
C, 62.56% ; H, 6.70% ; N, 10.95%.
실측치 : C, 62.61% ; H, 6.62% ; N, 10.84%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
741 (M+-17), 641, 501, 411, 314, 256, 228, 171, 155, 120, 91, 70.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3339, 1679, 1511.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.30 (9H, s) ;
1.85 ∼ 2.21 (4H, m) ;
2.52 ∼ 2.69 (2H, m) ;
2.75 (1H, d of d, J=10.3 14.2㎐) ;
2.87 (1H, d of d, J=4.4 14.2㎐) ;
3,26 (3H, s) :
3.69 ∼ 3.78 (2H, m) ;
4.35 ∼ 4.44 (3H, m) ;
4,47 ∼ 4.52 (2H, m) ;
4.70 ∼ 4.77 (2H, m) ;
5.10 (2H, s) ;
6.94 ∼ 7.00 (2H, m) ;
7.05 ∼ 7.35 (12H, m).
[실시예 20]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(메틸아미노) 페녹시 아세틸]-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드]
68㎎ (0.090 밀리몰) 의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-[N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노) 페녹시 아세틸]-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 19 에 기재된 바와 같이 제조됨)를 출발물질로 사용하는 것 이외에는 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 57㎎의 표제 화합물을 융점이 151 ∼ 154℃인 담 적갈색 분말로 수득한다.
원소분석 C32H44N6O7HCl·3H2O (분자량 : 715.23) 에 대한 계산치 ;
C, 53.73% ; H, 7.05% ; N, 11.75%.
실측치 : C, 53.86% ; H, 6.82% ; N, 11 07%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
624 (M+), 607, 508, 410, 327, 277, 228, 180, 171, 122, 70.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3311, 1672, 1511.
NMR 스펙트럼 (270㎒. CD3OD) δ ppm :
1.31 (9H, s) ;
1.88 ∼ 2.25 (4H, m) ;
2.53 ∼ 2.94 (4H, m) ;
3.04 (3H, s) ;
3.70 ∼ 3.79 (2H, m) ;
4.33 ∼ 4.46 (3H, m) ;
4.53 ∼ 4.59 (2H, m) ;
4.70~4.77(1H, m) ;
7.07~7.30(7H, m) ;
7.40~7.48(2H. m).
[실시예 21]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N, N-디메틸아미노) 페녹시 아세틸]-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
0.15㎖의 수산화 리륨 1N 수용액을 메탄올 1㎖ 내의 에틸 4-(N, N-디메틸 아미노)페녹시 아세테이트(제조예 18에 기재된 바와 같이 제조됨) 30㎎(0.13 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 교반이 끝나면, 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 얻어진 잔류물을 벤젠과 혼합하고 혼합물을 공비 증류에 의해 탈수한다. 이 조작을 수회 반복한 다음, 잔류물을 2시간 동안 진공 건조시켜 26㎎의 리튬 4-(N, N-디메틸 아미노) 페녹시아세테이트를 수득한다.
출발물질로서 상기 리튬염 전부와 60㎎(0.12 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-(L-아스파라지닐아미노)-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 14에 기재된 바와 유사한 절차를 반복하여, 표제 화합물 40㎎을 융점이 102~104℃ 인 담적색을 띈 백색 분말로서 수득한다.
원소분석 C33H46N6O7·0.5H2O (분자량 : 638.75) 에 대한 계산치 :
C, 61.19% ; H, 7.31% ; N, 12.98%.
실측치 : C, 61.37% ; H, 7.24% ; N, 12.83%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
638 (M+), 621, 522, 424, 291, 256, 228, 171, 136, 120, 70.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3333, 1672, 1514.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.31 (9H, s) ;
1.86 ∼ 2.24 (4H, m) ;
2.55 ∼ 2.93 (10H, m) ;
3.69 ∼ 3.77 (2H, m) ;
4.32 ∼ 4.45 (5H, m) ;
4,69 ∼ 4.76 (1H, m) ;
6.77 ∼ 6.93 (4H, m) ;
7.06 ∼ 7.29 (5H, m).
[실시예 22]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-{4-[N-(t-부톡시카르보닐사르코실)-N-메틸아미노] 페녹시 아세틸}-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
출발물질로서 120㎎ (0.34 밀리몰)의 4-[N-(t-부톡시카르보닐사르코실)-N-메틸] 아미노페녹시아세트산 (제조예 19 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 154㎎(0.31 밀리몰) 의 1-[(2S, 3S)-3-(L-아스파라지닐아미노)-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 130㎎을 융점이 117 ∼ 120℃ 인 백색 분말로 수득한다.
원소분석 C40H57N7O10·0.5H2O (분자량 : 804.92) 에 대한 계산치 :
C, 59.68% ; H, 7.26% ; N, 12.18%.
실측치 : C, 59.98% ; H, 7.46% ; N, 11.81%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
679 (M+-116), 624, 607, 578, 481, 428, 410, 350, 70 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3336, 1678, 1510, 1391, 1245, 1153.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270㎒) δ ppm :
1.31 (9H, s) ;
1.44 (9H, s) ;
1.92~2.35 (4H, m) ;
2.52~2.80 (4H, m) ;
2.88 (3H, s) ;
3.23 (3H, s) ;
3.62~3.72 (4H, m) ;
4.07 (1H, t) ;
4.44 (5H, br s) ;
4.73 (2H, br s) ;
5.57 (1H, br s) ;
6.09 (1H, br s) ;
6.47 (1H, br s) ;
6.95~7.00 (2H, m) ;
7.12~7.23 (6H, m) ;
7.45~7.52 (1H, m) ;
[실시예 23]
[1-[(2S, 3S)-2-{N2-[4-(N-사르코실-N-메틸 아미노) 페녹시 아세틸]-L-아스파라지닐} 아미노-2-히디록시-4- 페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드]
100㎎(0.13 밀리몰)의 1-{(2S, 3S)-3-[N2-{4-[N-(t-부톡시카르보닐사르코실)-N-메틸 아미노] 페녹시 아세틸}-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드(실시예 22에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하고, 실시예 1이 처음 부분에 기재된 것과 유사한 방법으로 t-부록시카르보닐기를 제거한 다음, 생성물을 동결 건조하는 것 이외에는, 실시예 18에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 융점이 138~147℃인 백색 분말로서 표제 화합물 70㎎을 수득한다.
원소분석 C35H49N7O8HCl·3.5H2O(분자량 : 795.32)에 대한 계산치 :
C, 52,85% : H, 7.22% ; N, 12.33%
실측치 : C, 52.84% ; H, 7.03% ; N, 12.18%
[실시예 24]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-(t-부톡시카르보닐글리실)-N-메틸] 아미노페녹시아세틸}-N-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐부틸릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
90㎎(0.27 밀리몰)의 4-[N-(t-부톡시카르보닐글리실)-N-메틸] 아미노페녹시아세트산(제조예 20에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 125㎎(0.25 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3(L-아스파라지닐아미노)-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드를 출발물질로 사용하는 것 이외에는 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 융점이 118 ∼ 123℃ 인 백색 분말로서 표제 화합물 100㎎을 수득한다.
원소분석 C39H55N7O10·H2O (분자량 799.90) 에 대한 계산치 :
C, 58.56% ; H, 7.31% ; N, 12,26%.
실측치 : C, 58.16% ; H, 7.08% ; N, 12.14%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
680 (M+-100), 664, 624, 607, 564, 507, 444, 434, 378, 327, 70 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3336, 1668, 1509, 1454, 1393, 1247.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270㎒) δ ppm :
1.30 (9H, s) ;
1.39 (9H, s) ;
1.87 ∼ 2.04 (2H, m) ;
2.12 ∼ 2.18 (1H, m) ;
2.31 ∼ 2.38 (1H, m) ;
2.45 ∼ 2.52 (1H, m) ;
2.67 ∼ 2.82 (3H, m) ;
3.25 (3H, s) ;
3.56 ∼ 3.64 (2H, m) ;
3.66 ∼ 3.68 (2H, m) ;
4.03 ∼ 4.06 (1H, m) ;
4.45 ∼ 4.50 (5H, m) ;
4.69 ∼ 4.75 (2H, m) ;
5.47 (1H, br s) ;
5.65 (1H, br s) ;
6.23 (1H, br s) ;
6.51 (1H, br s) ;
6.95 (2H, d, J=9.24㎐) ;
7.12 ∼ 7.28 (6H, m) ;
7.43 ∼ 7.45 (1H, m).
[실시예 25]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-글리실-N-메틸 아미노) 페녹시 아세틸]-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드]
70㎎ (0.09 밀리몰)의 1-{(2S, 3S)-3-[N2-{4-[N-(t-부톡시카르보닐글리실)-N-메틸] 아미노페녹시아세틸)-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 24 에 기재된 바와 같이 제조됨) 를 출발물질로 사용하는 것 이외에는 실시예 18 에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하고, 이어서 실시예 1(a)에 기재된 바와 같이 t-부톡시카르보닐기를 제거한 후, 생성물을 동결 건조하여, 64㎎의 표제 화합물을 흡습성 백색 분말로 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/z) :
664 (M+-17).
원소분석 C34H47N7O8HCl·4.5H2O (분자량 : 799.31) 에 대한 계산치 :
C, 51.09% ; H, 7.19% ; N, 12.27%.
실측치 : C, 50.87% ; H, 6.86% ; N, 11.83%.
[실시예 26]
[(4S)-1-[(2S, 3S)-{3-[N2-(4-벤질옥시카르보닐아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
115㎎ (0.38 밀리몰) 의 4-(N-벤질옥시카르보닐) 아미노페녹시아세트산 (제조예 15에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 169㎎ (0.32밀리몰) 의 (4S)-[(2S, 3S)-3-L-아스파라지닐아미노-2-히드록시-4- 페닐 부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 융점이 113 ∼ 115℃ 인 표제 화합물 160㎎을 수득한다.
원소분석 C39H47N6O9Cl·0.5H2O (분자량 : 788.28) 에 대한 계산치 :
C, 59.42% ; H, 6.14% ; N, 10.66%.
실측치 : C, 59.61% ; H, 6.17% ; N, 10.52%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
627, 591, 518, 491, 422, 397, 300, 262, 243, 205, 120, 108, 91, 79, 58.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3321, 1668, 1512.
NMR 스펙트럼 (270㎒, CD3OD) δ ppm :
1.30 (9H, s) ;
2.04 ∼ 2.18 (1H, m) ;
2.51 ∼ 2.97 (5H, m) ;
3.64 ∼ 3.78 (1H, m) ;
4.18 ∼ 4.48 (2H, m) ;
4.66 ∼ 4.76 (1H, m) ;
5.16 (2H, s) ;
6.86 ∼ 6.95 (2H, m) ;
7.07 ∼ 7.42 (12H, m).
[실시예 27]
[(4S)-1-{(2S, 3S)-3-[N2-(4-아미노페녹시아세틸)-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드]
100㎎ (0.13 밀리몰) 의 (4S)-1-[(2S, 3S)-{3-[N2-(4-벤질옥시카르보닐아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4- 페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 26 에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하는 것 이외에는 실시예 17에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서, 융점이 157 ∼ 160℃인 적갈색 분말로서 표제 화합물 71㎎ 을 수득한다.
원소분석 C31H41N6O7Cl·3.5H2O·HCl (분자량 : 744.66) 에 대한 계산치 :
C, 50.00% ; H, 6.63% ; N, 11.29%.
실측치 : C, 49.70% ; H, 6.29% ; N, 11.28%
질량 스펙트럼 (m/z) :
644 (M+), 627, 591, 491, 396, 263, 205, 166, 108, 91, 68, 44.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3327, 1665, 1534, 1509.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CD3OD) δ ppm :
1.31 (9H, s) ;
2.05~2.18 (1H, m) ;
2.53~3.01 (5H, m) ;
3.70~3.78 (1H, m) ;
4.21~4.58 (7H, m) ;
4.67~4.78 (1H, m) ;
7.05~7.15 (2H, m) ;
7.20~7.35 (7H, m) ;
[실시예 28]
(1S, 4S)-5-[(2S, 3S)-3-(N-벤질옥시카르보닐-3-시아노-L-알라닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-2, 5-옥사조비시클로 [2.2.1] 헵탄-3-온]
42.5㎎ (0.1 밀리몰)의 (2S, 3S)-3-(N-벤질옥시카르보닐-3-시아노-L-알라닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 및 21.3㎎의 (1S, 4S)-5-t-부톡시카르보닐-2,5-옥사조비시클로 [2.2.1] 헵탄-3-온(제조예 9에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하는 것 이외에는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 융점이 105 ∼ 110℃인 무색분말로서 표제 화합물 26㎎을 수득한다.
원소분석 C27H28N4O7·1/2H2O (분자량 : 529.56) 에 대한 계산치 :
C, 61.24% ; H, 5.52% ; N, 10.58%.
실측치 : C, 61.55% ; H, 5.72% ; N, 10.31%.
[실시예 29]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
67㎎ (0.33 밀리몰)의 4-메톡시벤질옥시카르보닐아지드 및 92㎕(0.66 밀리몰)의 트리에틸아민을, 빙냉하면서, 디메틸포름아미드 2㎖ 중의 (2S, 3S)-3-L-아스파라지닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 150㎎(0.30 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 4℃에서 14시간 동안 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 감압 증발에 의해 농축하고, 농축물을 탄산수소나트륨 10% w/v 수용액과 혼합한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 전개 용매로서 염화 메틸렌과 메탄올의 10:1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점이 95 ∼ 97℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 105㎎ 을 수득한다.
원소분석 C32H43N5O8·0.5H2O (분자량 : 634.71) 에 대한 계산치 :
C, 60.55% ; H, 6.99% ; N, 11.03%.
실측치 : C, 60.33% ; H, 7.00% ; N, 10.86%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
608 (M+-17), 564, 487, 444, 387, 344, 327, 290, 228, 171, 121, 91, 70.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3331, 1671, 1516.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270㎒) δ ppm :
1.30 (9H, s) ;
1.82 - 2.32 (4H, m) ;
2.50 ∼ 2.81 (4H, m) ;
3.57 ∼ 3.66 (2H, m) ;
3.79 (3H, s) ;
4.35 ∼ 4, 50 (4H, m) ;
5.01 (2H, s) ;
5.63 (1H, br s) ;
6.09 (1H, br s) ;
6.19 (1H, br d, J=7.3㎐) ;
6.57 (1H, s) ;
6.87 (2H, d, J=8.6㎐) ;
7.10 ∼ 7.30 (8H, m) ;
7.50 (1H, br d, J=7.9㎐).
[실시예 30]
[1-[(2S, 3S)-3-(N2-[4-{N-브로모아세틸-N-메틸아미노) 페녹시] 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
0.59㎖ (7.2 밀리몰)의 브로모 아세틸 클로라이드 및 1.6㎖ (11.7 밀리몰)의 트리에틸아민을, 빙냉하면서, 디메틸포름아미드 10㎖중의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(메틸 아미노) 페녹시 아세틸]-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시예 20 에 기재된 바와 같이 제조됨) 3.0g (4.5 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 일간 교반한다. 교반이 끝나면, 1N 수성 염산을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화시킨다. 이어서, 감압 증발에 의해 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 얻어진 희석 용액을 1N 수성 염산, 탄산 수소 나트륨 5% w/v 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한다. 이어서, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 용리제로서 메탄올과 염화 메틸렌의 1:15 부피비 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점이 116 ∼ 122℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 2.3g 을 수득한다.
원소분석 C34H45N6O8Br (분자량 : 745.65) 에 대한 계산치 :
C, 54.77% ; H, 6.08% ; N, 11.27% ; Br, 10.70%.
실측치 : C, 54.95% ; H, 6.30% ; N, 11.80% ; Br, 10.85%
질량 스펙트럼 (m/z) :
717 (M+-28), 665, 607, 534, 468, 438, 387, 335, 70 (기본)/
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3332, 1671, 1510, 1454.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270㎒) δ ppm :
1.30 ∼ 1.32 (9H, m) ;
1.88 ∼ 2.05 (2H, m) ;
2.14 ∼ 2.21 (1H, m) ;
2.30 ∼ 2.38 (1H, m) ;
2.55 (1H, d of d, J=6.6 15.2㎐) ;
2.72 ∼ 2.82 (3H, m) ;
3.28 (3H, s) ;
3.67 (2H, t, J=6.6Hz) ;
3.83 (2H, S) ;
3.98~4.07 (1H, m) ;
4.42~4.48 (5H, m) ;
4.72~4.78 (1H, m) ;
5.42 (1H, br s) ;
5.95 (1H, br s) ;
6.44 (1H, br s) ;
6.99 (2H, d, J=9.2Hz) ;
7.13~7.24 (7H, m) ;
7.42 (1H, d, J=7.9Hz) ;
8.15 (1H, d, J=7.2Hz) ;
[실시예 31]
[1-{(2S, 3S)-3[N2-(3-아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
0.28g (0.38 밀리몰)의 1-{(2S, 3S)-3-[N2-(3-벤질옥시카르보닐 아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴}-N-t-부틸-L- 프롤린아미드 (실시예 33에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하는 것 이외에는 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 0.17g을 융점이 108 ∼ 114℃인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C31H42N6O7·H2O (분자량 : 628.71) 에 대한 계산치 :
C, 59.21% ; H, 7.05% ; N, 13.37%.
실측치 : C, 59.37% ; H, 6.99% ; N, 13.41%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
611 (M++1), 594, 494, 396, 70 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3352, 1668, 1524, 1495, 1455, 1189, 1161.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.31, 1.33 (모두 9H, 각각 s) ;
1.89 ∼ 2.20 (4H, m) ;
2.61 ∼ 2.93 (4H, m) ;
3.73 ∼ 3.77 (2H, m) ;
4.36 ∼ 4.46 (3H, m) ;
4.54 (2H, s) ;
4.70 ∼ 4.78 (1H, m) ;
6.86 ∼ 6.92 (2H, m) ;
7.10 ∼ 7.39 (7H, m).
[실시예 32]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-{4-[N-(N, N-디메틸아미노아세틸)-N-메틸아미노]-페녹시} 아세틸-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
100㎎ (0.13 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-브로모아세틸-N-메틸아미노) 페녹시] 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 30 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.12㎖ (1.3 밀리몰)의 디메틸아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 38에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 90㎎을 융점이 129 ∼ 135℃ 인 무색 분말로서 수득한다.
원소분석 C36H51N7O8·5/2H2O (분자량 : 754.864) 에 대한 계산치 :
C, 57.28% ; H, 7.48% ; N, 12.99%.
실측치 : C, 57.31% ; H, 7.31% ; N, 13.31%.
[실시예 33]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-(3-벤질옥시카르보닐아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
0.45g (0.91 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-L-아스파라지닐아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴] -N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 및 0.30g (1.00 밀리몰)의 3-벤질옥시카르보닐아미노페녹시아세트산을 사용하는 것 이외에는 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 0.34g을 융점이 107 ∼ 117℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C39H48N6O9·1/2H2O (분자량 : 753.83) 에 대한 계산치 :
C, 62.13% ; H, 6.55% ; N, 11.15%.
실측치 : C, 62.21% ; H, 6.65% ; N, 10.92%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
593 (M+-151), 575, 520, 493, 476, 428, 396, 70 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3320, 1671, 1609, 1538, 1223.
NMR스펙트럼 (CDCl3, 270㎒) δ ppm :
1.27 (9H, s) ;
1.84 ∼ 1.99 (2H, m) ;
2.04 ∼ 2.32 (2H, m) ;
2.56 (1H, d of d, J=6.6 14.5㎐) ;
2.69 ∼ 2.77 (3H, m) ;
3.60 ∼ 3.68 (2H, m) ;
4.18 ∼ 4.27 (1H, m) ;
4.44 (5H, s-형) ;
4.68 ∼ 4.78 (1H, m) ;
5.18 (2H, s) ;
5.68 (1H, br s) ;
6.13 (1H, br s) ;
6.47 ∼ 6.50 (1H, m) ;
6.58 ∼ 6.61 (1H, m) ;
7.07 ∼ 7.24 (8H, m) ;
7.34 ∼ 7.38 (5H, m) ;
7.47 ∼ 7.50 (1H, m).
[실시예 34]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-(2-벤질옥시카르보닐아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
0.45g (0.91 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-L-아스파라지닐아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 및 0.30g (1.00 밀리몰)의 2-벤질옥시카르보닐아미노페녹시아세트산을 사용하는 것 이외에는 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 100 ∼ 105℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 0.42g을 수득한다.
원소분석 C39H48N6O9·2/3H2O (분자량 : 756.83) 에 대한 계산치 :
C, 61.89% : H, 6.57%: N, 11.11%.
실측치 : C, 61.95% ; H, 6.49% ; N, 11.25%.
[실시예 35]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-(2-아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴)-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
0.25g (0.34 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-[N2-(2-벤질옥시 카르보닐아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐] 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L- 프롤린아미드 (실시예 34 에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하는 것 이외에는 실시예 17 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행한 다음, 전개 용매로서 메탄올과 염화 메틸렌의 1:8 부피비 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제함으로써, 융점이 107 ∼ 114℃인 무색 분말로서 60㎎의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C31H42N6O7·H2O (분자량 : 628.71) 에 대한 계산치 :
C, 59.22% ; H, 7.05% ; N, 13.36%.
실측치 : C, 59.04% ; H, 7.04% ; M, 13.20%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
611 (M++1), 594, 494, 463, 397, 70 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3344, 1668, 1507, 1455, 1213.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.30, 1.32 (모두 9H, 각각 s) ;
1.89∼ 1.98 (2H, m) ;
2.01∼ 2.20 (2H, m) ;
2.58 ∼ 2.70 (2H, m) ;
2.77 ∼ 2.87 (2H, m) ;
3.72 ∼ 3.76 (2H, m) ;
4.34 ∼ 4.44 (3H, m) ;
4.48 ∼ 4.56 (2H, m) ;
4.73 (1H, t, J=6.6㎐) ;
6.65 ∼ 6.71 (1H, m) ;
6.80 ∼ 6.81 (2H, m) ;
7.10 ∼ 7.29 (6H, m).
[실시예 36]
(4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-4-플루오로-N-t-부틸-L-프롤린 아미드]
222㎎(0.5 밀리몰)의 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티르산 및 144㎎ (0.5 밀리몰)의 (4S)-N-t-부톡시카르보닐-4-플루오로-N-t-부틸-L-프롤린 아미드를 사용하는 것 이외에는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 융점이 95 ∼ 100℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 120㎎ 을 수득한다.
원소분석 C31H40N5O7F·1/2H2O (분자량 : 622.70) 에 대한 계산치 :
C, 59.80% ; H, 6.64% ; N, 11.25% ; F, 3.05%.
실측치 : C, 60.08% ; H, 7.01% ; N, 10.88% ; F, 2.67%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
596 (M+-17), 576, 514, 497, 452, 406, 368, 318, 290, 246, 210, 189, 147, 91 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr),νmaxcm-1:
3328, 1668, 1531, 1455, 1394. 1366, 1326, 1263, 1227, 1109, 1047.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.29 (9H, s) ;
2.28 ∼ 2.66 (4H, m) ;
2.80 ∼ 3.03 (2H, m) ;
3.72 ∼ 4.80 (6H, m) ;
5.07 (2H, s) ;
5.27 (1H, d-형, J=53.2㎐) ;
7.10 ∼ 7.35 (10H, m).
[실시예 37]
[1-[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-4-(4-플루오로부톡시)-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
222㎎ (0.5 밀리몰)의 (2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐) 아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 및 180㎎ (0.5 밀리몰)의 N-t-부톡시카르보닐-4-플루오로부톡시-N-t-부릴-L-프롤린 아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 68 ∼ 71℃ 인 무색 결정으로서 표제 화합물 180㎎을 수득한다.
원소분석 C35H48N5O8F·H2O (분자량 ; 703.82) 에 대한 계산치 :
C, 59.73% ; H, 7.16% ; N, 9.95% ; F, 2.70%.
실측치 : C, 60.05% ; H, 7.53% ; N, 9.67% ; F, 2.34%.
[실시예 38]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-모르폴리노아세틸-N-메틸 아미노) 페녹시] 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 아세테이트]
0.11㎖ (1.3밀리몰)의 모르폴린을 100㎎(0.13 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-브로모아세틸-N-메틸아미노) 페녹시] 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드(실시예 30에 기재된 바와 같이 제조됨)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 4 일 동안 방치한다. 종료시에, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 희석된 용액을 물로 세척한다. 이어서, 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 클로로포름, 메탄올 및 32% v/v 수성 아세트산의 16:4:1 부피비 혼합물을 사용한 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한다. 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여, 융점이 114 ∼ 122℃인 무색 분말로서 표제 화합물 49㎎을 수득한다.
원소분석 C38H53N7O9·CH3COOH·1/3H2O (분자량 : 817.92) 에 대한 계산치 :
C, 58.73% ; H, 7.11% ; N, 11.98%.
실측치 : C, 58.76% ; H, 7.15% ; N, 12.40%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
444 (M+-307), 427, 344, 327, 100 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3332, 1668, 1510, 1454, 1228, 1116.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.30, 1.32 (모두 9H, 각각 s) :
1.90 ∼ 1.98 (2H, m) ;
2.05 ∼ 2.21 (2H, m) ;
2.37 (4H, t, J=4.6㎐) ;
2.62 ∼ 2.91 (8H, m) ;
3.20 (3H, s) ;
3.60 ∼ 3.66 (6H, m) ;
3.73 ∼ 3.76 (2H, m) ;
4.35 ∼ 4.43 (3H, m) ;
4.54 (2H, s) ;
4.73 (1H, t, J=6.6㎐) ;
7.05 ∼ 7.28 (9H, m).
[실시예 39]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-{4-[N-(이소펜틸아미노) 아세틸-N-메틸 아미노] 페녹시} 아세틸-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드 아세테이트]
100㎎(0.13 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-브로모아세틸-N-메틸 아미노) 페녹시] 아세틸-L 아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 30 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.14㎖ (1.3밀리몰)의 이소아밀아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 38에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 39㎎의 표제화합물을 융점이 96 ∼ 104℃ 인 무색 분말로서 수득한다.
원소분석 C39H57N7O8·CH3COOH·1/3H2O (분자량 : 817.96) 에 대한 계산치 :
C, 60.20% ; H, 7.60% ; N, 11.99%.
실측치 : C, 60.22% ; H, 7.53% ; N, 12.33%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
734 (M+-17), 607, 444, 389, 327, 307, 100 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3327, 1667, 1510, 1454.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270㎒), δ ppm :
0.88 (6H, d, J=6.6㎐) ;
1.30 (9H, s) ;
1.44 ∼ 1.63 (3H, m) ;
1.90 ∼ 2.35 (7H, m) ;
2.49 ∼ 2.60 (1H, m) ;
2.65 ∼ 2.83 (5H, H) ;
3.27 (7H, s) ;
3.30 ∼ 3.38 (2H, m) ;
3.63 ∼ 3.70 (2H, m) ;
4.35 ∼ 4.55 (5H, m) ;
4.68 ∼ 4.78 (1H, m) ;
6.05 (br 1H, s) ;
6.41 ∼ 6.55 (2H, m) ;
6.95 ∼ 7.01 (2H, m) ;
7.13 ∼ 7.30 (8H, m) ;
7.43 (1H, br d, J=8.6㎐) ;
7.99 (1H, d, J=7.3㎐).
[실시예 40]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-{4-[N-(N-메틸-N-페닐아미노) 아세틸-N-메틸 아미노] 페녹시} 아세틸-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
100㎎ (0.13 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-브로모아세틸-N-메틸 아미노) 페녹시] 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 30 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.14㎖(1.3 밀리몰)의 N-메틸 아닐린을 사용하는 것 이외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행한 다음 메탄올과 염화 메틸렌의 1 : 8 부피 혼합물을 전개 용매로 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제함으로써, 43㎎의 표제 화합물을 융점이 107 ∼ 112℃ 인 무색 분말로서 수득한다.
원소분석 C41H53N7O8·1/2H2O(분자량 : 780.90) 에 대한 계산치 :
C, 63.06% ; H, 6.97% ; N, 12.56%.
실측치 : C, 63.01% ; H, 6.98% ; N, 12.34%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
444 (M+-327), 424, 344, 327, 310, 120 (기본).
IR흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3335, 1672, 1601, 1509, 1453, 1246, 1223.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270㎒), δ ppm :
1.29, 1.32 (모두 9H, 각각 s) ;
1.89 ∼ 2.01 (2H, m) ;
2.14 ∼ 2.37 (2H, m) ;
2.55 (1H, d of d, J=6.6 14.5㎐) ;
2.69 ∼ 2.82 (3H, m) ;
2.92 (3H, s) ;
3.23 (3H, s) ;
3.49 (1H, s) ;
3.67 (2H, t, J=6.6㎐) ;
3.82 (2H, s) ;
4.44 ∼ 4.48 (5H, m) ;
4.71 ∼ 4.72 (1H, m) ;
5.87 (1H, br) ;
6.43 (1H, s) ;
6.55 (d, J=8.58㎐2H) ;
6.69 (1H, t, J=7.3㎐) ;
7.00 (2H, d, J=9.2㎐) ;
7.19 ∼ 7.26 (12H, m) ;
[실시예 41]
[1-{(2S, 3S)-3-[N2-{4-[N-(4-벤질피페라지닐-1-아세틸)-N-메틸아미노) 페녹사} 아세틸-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐 부틸릴}-N-t-부틸-L-프롤린 아미드 아세테이트]
100㎎ (0.13 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-브로모아세틸-N-메틸 아미노) 페녹시] 아세틸-L 아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸 -L-프롤린아미드 (실시예 30에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.23 (1.3 밀리몰)의 1-벤질 피페라진을 사용하는 것 이외에는 실시예 38에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 74㎎의 표제 화합물을 융점이 109~114℃인 무색 분말로서 수득한다.
원소분석 C45H60N8O8·CH3COOH (분자량 : 901. 05)에 대한 계산치 :
C, 62.65% ; H, 7.16% ; N, 12.44%.
실측치 : C, 62.72% ; H, 6.85% ; N, 12.94%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
723 (M+-117), 677, 607, 494, 427, 396, 354, 327, 189(기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3328, 1668, 1510, 1455, 1227
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270㎒), δ ppm :
1.30 (9H, s) ;
1.88 ∼ 2.38 (7H, m) ;
2.48 ∼ 2.93 (12H, m) ;
3.21 (3H, s) ;
3.28 ∼ 3.38 (2H, m) ;
3.59 ∼ 3.70 (4H, m) ;
4.39 ∼ 4.50 (5H, m) ;
4.68 ∼ 4.77 (1H, m) ;
5.80 (1H, br s) ;
6.09 (1H, br s) ;
6.40 ∼ 6.48 (1H, m) ;
6.92 ∼ 6.98 (2H, m) ;
7.09 ∼ 7.41 (13H, m) ;
8.17 (1H, d, J=7.3㎐).
[실시예 42]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-p-니트로페녹시카르보닐-N-메틸아미노] 페녹시] 아세틸-L-아스파라지닐}-아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
500㎎(0.76 밀리몰)의 1-{(2S, 3S)-3-[N2-(p-메틸아미노페녹시) 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐 부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시예 20에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 236㎎ (1.13 밀리몰)의 4-니트로페녹시카르보닐클로라이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 121㎎의 표제 화합물을 융점이 116 ∼ 119℃ 인 무색 분말로서 수득한다.
원소분석 C39H47N7O11·H2O (분자량 : 807.84) 에 대한 계산치 :
C, 57.98% ; H, 6.11% ; N, 12.14%.
실측치 : C, 58.20% ; H, 6.10% ; N, 12.14%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
607, 508, 444, 427, 373, 345, 327, 256, 228, 207, 139, 122, 70.
IR 흡수 스팩트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3339, 1733, 1675, 1513.
NMR 스펙트럼 (CDCl3. 270㎒), δ ppm :
1.29 (9H, s) ;
1.81 ∼ 2.30 (4H, m) ;
2.56 (1H, d of d, J=6.6, 18.2㎐) ;
2.65 ∼ 2.80 (3H, m) ;
3.32 ∼ 3.45 (3H, m) ;
3.60 ∼ 3.70 (2H, m) ;
4.39 ∼ 4.50 (5H, s) ;
4.70 ∼ 4.79 (1H, m) ;
5.74 (1H, br s) ;
6.25 (1H, br s) ;
6.48 (1H, br s) ;
6.96 (1H, d, J=8.6㎐) ;
7.06 ∼ 7.30 (9H, m) ;
7.53 (1H, br d, J=8.6㎐) ;
8.05 ∼ 8.28 (3H, m).
[실시예 43]
[1-[(2S, 3S)-3-(N2-[4-(N-모르폴리노카르보닐-N-메틸아미노) 페녹시] 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노--2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
0.5㎖의 모르폴린에 용해된 47㎎ (0.060 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-p-니트로페녹시카르보닐-N-메틸아미노) 페녹시] 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 42에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 실온에서 6일 동안 방치한다. 종료시에, 감압 증류에 의해 반응 혼합물로부터 과량의 모르폴린을 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 희석한 다음 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 전개 용매로서 염화 메틸렌과 메탄올의 8:1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 30㎎의 표제 화합물을 융점이 112 ∼ 114℃인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C37H51N7O9·1.2H2O (분자량 : 759.45) 에 대한 계산치 :
C, 58.51% ; H, 7.09% ; N, 12.91%.
실측치 : C, 58.77% ; H, 6.90% ; N, 12.43%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
720 (M+-17), 620, 523, 493, 427, 390, 328, 293, 256, 228, 171, 114, 70.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
3328, 1675, 1508.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270㎒), δ ppm :
1.29 (9H, s) ;
1.85 ∼ 2.32 (4H, m) ;
2.53 ∼ 2.85 (4H, m) ;
3.13 ∼ 3.22 (7H, m) ;
3.43 ∼ 3.50 (4H, m) ;
3.62 ∼ 3.72 (2H, m) ;
4.35 ∼ 4.50 (5H, m) ;
4.70 ∼ 4.80 (1H, m) ;
5.80 (1H, br s) ;
6.37 (1H, br s) ;
6.52 (1H, br s) ;
6.90 (2H, d, J=9.2㎐) ;
7.04 ∼ 7.25 (7H, m) ;
7.58 (1H, d, J=8.6㎐) ;
8.06 (1H, d, J=7.3㎐).
[실시예 44]
[1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-{N-[N-(3-디메틸아미노프로필) 아미노카르보닐]-N-메틸아미노} 페녹시 아세틸-L-아스파라지닐} 아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 아세테이트]
50㎎(0.063 밀리몰)의 1-[(2S, 3S)-3-{N2-[4-(N-p-니트로페
녹시카르보닐 - N - 메틸아미노) 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 42 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.80ml 의 3 - 디메틸아미노프로필아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 43 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행한 다음, 전개 용매로서 클로로포름, 메탄올 및 33 % v/v 수성 아세트산의 16：4：1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제함으로써, 융점이 113 ∼ 116℃ 인 무색 분말로서 9mg 의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C38H56N8O8·C2H4O2·2H2O (분자량 : 788.92) 의 계산치 :
C, 56.59 % ; H, 7.60 % ; N, 13.20 %.
실측치 : C, 56.01 % ; H, 7.42 % ; N, 13.00 %.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3334, 1672, 1576, 1532.
NMR 스펙트럼 (CDC13: CD3OD = 5 : 1 부피, 270MHz) δppm :
1.32 (9H, s);
1.70 ∼ 1.80 (1H, m) ;
1.90 ∼ 2.15 (12H, m) ;
2.48 ∼ 2.85 (6H, m) ;
3.15 ∼ 3.25 (5H, m) ;
3.65 ∼ 3.78 (2H, m) ;
4.30 ∼ 4.52 (5H, m) ;
4.67 ∼ 4.75 (1H, m) ;
6.98 ∼ 7.08 (2H, m) ;
7.11 ∼ 7.29 (5H, m) ;
7.45 ∼ 7.51 (2H, m).
[실시예 45]
1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- {4 - [N - (2 - 모르노폴리노에틸) - N - 메틸아미노] 페녹시} 아세틸 -L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
500mg 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (p - 메틸아미노페녹시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시예 20 에 기재된 바와 같이 제조됨)를 7℃ 의 온도에서 탄산나트륨 존재하에 0.65ml 의 1，2 - 디브로에탄과 반응시킴으로써 1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- 4 - (2 - 브로모에틸아미노) 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드를 제조한다.
출발물질로서 상술된 바와 같이 제조된 1 - [((2S, 3S) - 3 {N - [4 - (2 - 브로모에틸아미노) 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 및 모르폴린을 실시예 38 에서 사용된 것과 유사한 상대 비율로 사용하는 것 외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행한 다음, 메탄올 및 염화 메틸렌의 1：8 부피 혼합물을 전개 용매로 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여, 융점이 85 ∼ 95℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 10mg을 수득한다.
원소분석 C38H55N7O8·6/5H2O (분자량 : 759.50) 의 계산치 :
C, 60.09 % ; H, 7.62 % ; N, 12.91 %.
실측치 : C, 60.00 % ; H, 7.11 % ; N, 12.70 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
737 (M+), 720, 620, 444, 390, 327, 100 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3332, 1671, 1512, 1454, 1231, 1117.
NMR 스펙트럼 (CDC13, 270MHz) δppm :
1.30 (9H, s);
1.80 ∼ 2.80 (14H, m) ;
2.90 (3H, s);
3.37 ∼ 3.45 (2H, m) ;
3.63 ∼ 3.75 (6H, m) ;
4.39 ∼ 4.51 (5H, m) ;
4.69 ∼ 4.79 (1H, m) ;
5.43 (1H, br s) ;
5.95 (1H, br s) ;
6.49 ∼ 6.55 (1H, m) ;
6.67 ∼ 6.74 (2H, m) ;
6.83 ∼ 6.90 (2H, m) ;
7.05 ∼ 7.26 (5H, m) ;
7.40 (1H, d, J=8.6Hz) ;
8.02 (1H, d, J=7.3Hz).
[실시예 46]
1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - {N - [N - (2 - 히드록시에틸) 아미노] 아세틸 - N - 메틸아미노} 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페틸부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 아세테이트
80mg (0.11 밀리몰) 의 1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - 브로모아세틸 - N - 메틸아미노} 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페틸부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 30 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1ml 의 2- 아미노에탄올을 사용하는 것 이외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물 40mg 을 융점이 96 ∼ 106℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C36H51N7O9·1/2CH3COOH·3/2H2O (분자량 : 842.93) 의 계산치 :
C, 55.57 % ; H, 7.18 % ; N, 11.63 %.
실측치 : C, 55.56 % ; H, 6.88 % ; N, 11.98 %.
[실시예 47]
1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - {N - [ 3 - (N,N - 디메틸아미노) 프로필] 아미노아세틸 - N - 메틸아미노} 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 아세테이트
80mg (0.11 밀리몰) 의 1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - 브로모아세틸 - N - 메틸아미노) 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 30 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1ml 의 N, N - 디메틸아미노프로필아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물 20mg을 융점이 108 ∼ 116℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C39H58N8O8·2CH3COOH·H2O (분자량 : 905.04) 의 계산치 :
C, 57.06 % ; H, 7.35 % ; N, 10.83 %.
실측치 : C, 52.98 % ; H, 7.17 % ; N, 12.22 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
749 (M+- 17), 607, 504, 419, 355, 322, 58 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3330, 1672, 1543, 1510, 1455, 1401, 227.
NMR 스펙트럼 (CDC13, 270MHz) δppm :
1.30 (9H, s);
1.80 ∼ 2.31 (10H, m) ;
2.45 ∼ 2.90 (14H, m) ;
3.22 ∼ 3.34 (5H, m) ;
3.64 ∼ 3.72 (2H, m) ;
4.38 ∼ 4.56 (5H, m) ;
4.70 ∼ 4.78 (1H, m) ;
6.11 ∼ 6.18 (1H, m) ;
6.58 ∼ 6.69 (2H, m) ;
6.92 ∼ 7.00 (2H, m) ;
7.10 ∼ 7.29 (8H, m) ;
7.41 (1H, d, J=8.6Hz) ;
7.99 (1H, d, J=7.9Hz).
[실시예 48]
1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - {N - [N - (3- 모르폴리노프로필) 아미노] 아세틸 - N - 메틸아미노} 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 아세테이트
80mg (0.11 밀리몰) 의 1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - 브로모아세틸 - N - 메틸아미노} 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 30 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1ml 의 4 - (3 - 아미노프로필) 모르폴린을 사용하는 것 이외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물 30mg 을 융점이 102 ∼ 106℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C41H60N8O9·CH3COOH·H2O (분자량 : 887.02) 의 계산치 :
C, 58.22 % ; H, 7.50 % ; N, 12.63 %.
실측치 : C, 58.00 % ; H, 7.29 % ; N, 12.77 %.
[실시예 49]
1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- {4 - [N - (N - 벤질옥시카르보닐 - γ - 벤질 - L - 글루타미닐) - N - 메틸아미노] 페녹시} 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페틸부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
0.15ml (1.08 밀리몰) 의 트리에틸아민 및 0.25g (0.54 밀리몰)의 브로모- 트리스 - 피롤리딘 - 포스포늄 헥사플루오로포스페이트를, 빙냉하면서, 5ml 의 디메틸포름아미드 중의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- [p - 메틸아미노페녹시) 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페틸부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시예 20에 기재된 바와 같이 제조됨) 300mg (0.45 밀리몰) 및 γ - 벤질 - N - 벤질옥시카르보닐 - L - 글루타메이트 200mg (0.54 밀리몰) 의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 1 일 동안 교반한다. 교반이 끝나면, 1N 수성 염산을 첨가함으로써 혼합물을 중화시킨 다음 감압 증발에 의해 반응 혼합물을 농축한다. 얻어진 농축물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 희석 용액을 1N 수성 염산, 5 % w／v 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 다음, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 전개 용매로서 염화 메틸렌과 메탄올의 7.5 : 1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 생성물을 헥산으로 분쇄하여, 융점이 85 ∼ 91℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 136mg을 수득한다.
원소분석 C52H6N7O12·H2O (분자량 : 996.10) 에 대한 계산치 :
C, 62.70 % ; H, 6.58 % ; N, 9.84 %.
실측치 : C, 92.90 % ; H, 6.49 % ; N, 9.42 %.
[실시예 50]
1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - {N - L - 글루타미닐 - N - 메틸아미노) 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드
80mg (0.08 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- {4 - [N - (N - 벤질옥시카르보닐 - γ - 벤질 - L - 글루타미닐 - N - 메틸아미노} 페녹시} 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 49 에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하는 것 이외에는 실시예 17 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물 45mg 을 융점이 106 ∼ 123℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C37H51N7O10·4/3HCl·3.2H2O (분자량 : 860.11) 에 대한 계산치 :
C, 51.66 % ; H, 6.77 % ; N, 11.40 % ; Cl, 5.50 %.
실측치 : C, 51.40 % ; H, 6.68 % ; N, 11.38 % ; Cl, 5.31 %.
[실시예 51]
1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페틸부티릴] - N - t - 부틸-3,4-데히드로 - L - 프롤린아미드
330mg (0.75 밀리몰) 의 (2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티르산 및 200mg (0.75 밀리몰) 의 N - t - 부록시카르보닐 - 3,4 - 데히드로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물 260mg 을 융점이 106 ∼ 110℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C31H39N5O7·1/2H2O (분자량 : 602.70)에 대한 계산치 :
C, 61.78 % ; H, 6.69 % ; N, 11.62 %.
실측치 : C, 61.68 % ; H, 6.77 % ; N, 11.59 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
593 (M+), 576, 494, 477, 426, 386, 343, 290, 246, 226, 169, 158, 108, 68 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3328, 1668, 1620, 1532, 1455, 1393, 1366, 1322, 1246, 1227, 1156, 1112, 1087, 1052, 1029.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CD3OD) δppm :
1.32, 1.33 (모두 9H, 각각 s);
2.40 ∼ 2.47 (1H, m) ;
2.55 ∼ 2.64 (1H, m) ;
2.79 ∼ 2.95 (2H, m) ;
4.15 ∼ 4.60 (6H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
5.79 (1H, m) ;
6.02 (1H, m) ;
7.10 ∼ 7.35 (9H, m) ;
[실시예 52]
(4R) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
146mg (0.33 밀리몰) 의 (2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티르산 및 110mg(0.33 밀리몰) 의 (4R) - N - t - 부톡시카르보닐 - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 50mg 을 융점이 103 ∼ 107℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C31H40N5O7Cl·1/2H2O (분자량 : 639.16) 에 대한 계산치 :
C, 58.26 % ; H, 6.46 % ; N, 10.96 % ; Cl, 5.55 %.
실측치 : C, 57.93 % ; H, 6.29 % ; N, 10.60 % ; Cl, 5.25 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
630 (M+), 577, 513, 493, 475, 398, 368, 351, 290, 262, 205, 163, 91 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3328, 1668, 1536, 1499, 1455, 1392, 1367, 1321, 1256, 1227, 1157, 1114, 1051, 1028.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CD3OD) δppm :
1.32 (9H, s);
2.35 ∼ 2.47 (3H, m) ;
2.58 ∼ 2.65 (1H, m) ;
2.75 ∼ 2.86 (2H, m) ;
4.01 ∼ 4.09 (2H, m) ;
4.23 ∼ 4.34 (1H, m) ;
4.44 ∼ 4.47 (2H, m) ;
4.62 (1H, t, J=8.0Hz) ;
4.72 (1H, s) ;
5.08 (2H, s) ;
7.11 ∼ 7.35 (10H, m).
[실시예 53]
1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 피로글루탐아미드
4.78g (12.7 밀리몰) 의 (2S, 3S) - 3 - (N, N - 디벤질아미노) - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티르산을 4.19g (12.7 밀리몰) 의 γ - 벤질 L - 글루타메이트의 α-t-부틸아미드와 축합반응시키는 것 이외에는 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 6.53g의 γ-벤질 N-[(2S, 3S) - 3 - (N, N - 디벤질아미노) - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] -L - 글루타메이트의 α - t - 부틸아미드를 수득한다. 이 화합물 1.00g (1.54 밀리몰) 을 실시예 15(c) 에 기재된 것과 유사한 방법으로 환원에 의해 벤질기 이탈반응시킨 다음, 0.66g (1.69 밀리몰) 의 N2 - 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라진의 p - 니트로페닐 에스테르를 사용하여 실시예 15(d)에 기재된 것과 유사한 방법으로 아실화하여, 0.57g 의 (2S, 3S) - 3 - (N2 - 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴 - L - 글루탐산의 α - t - 부틸아미드를 수득한다. 110mg (0.16 밀리몰) 의 상기 화합물 및 2.1mg (0.018 밀리몰) 의 4 - 디메틸아미노피리딘을 5ml 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 34mg (0.18 밀리몰) 의 1 - 에틸 - 3 - (3 - 디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드를, 빙냉하면서, 상기 생성된 용액에 첨가한다. 그 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얻어진 용액을 시트르산의 5 % w／v 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 유기 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 전개 용매로서 염화 메틸렌과 메탄올의 7.5:1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 14mg 을 융점이 121 ∼ 124℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C31H39N5O8·1.25H2O (분자량 : 632.14) 에 대한 계산치 :
C, 58.79 % ; H, 6.28 % ; N, 11.08 %.
실측치 : C, 58.79 % ; H, 6.28 % ; N, 11.07 %.
[실시예 54]
1 - {(2S, 3S) - 3 - {N2- (1 - 벤질 - 4 - 피페리딜옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
0.460mg (0.92 밀리몰) 의 1 - [(2S, 3S) - 3 - L - 아스파라지닐아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드 및 0.29g (1.0 밀리몰) 의 1 - 벤질 - 4 - 피페리딜옥시아세트산 히드로클로라이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 14 에 기재된 것과 동일한 절차를 수행하여, 표제 화합물 310mg 을 융점이 94 ∼ 103℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C37H52N6O7·2/3H2O (분자량 : 704.85) 에 대한 계산치 :
C, 63.05 % ; H, 7.63 % ; N, 11.92 %.
실측치 : C, 63.20 % ; H, 7.67 % ; N, 11.90 %.
[실시예 55]
1 - {(2S, 3S) - 3 - {N2- (4 - N,N - 디벤질아미노시클로헥실옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
0.22g (0.45 밀리몰) 의 1 - [(2S, 3S) - 3 - L - 아스파라지닐아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드 및 0.19g (0.49 밀리몰) 의 4 - (N, N - 디벤질아미노) 시클로헥실옥시아세트산 히드로클로라이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 98 ∼ 103℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 0.12g 을 수득한다.
원소분석 C45H60N6O7·2/3H2O (분자량 : 808.99) 에 대한 계산치 :
C, 66.81 % ; H, 7.64 % ; N, 10.39 %.
실측치 : C, 66.67 % ; H, 7.50 % ; N, 10.51 %.
[실시예 56]
1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (4 피페리딜옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드
200mg (0.29 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - {N2- (1 - 벤질피페리드 - 4 - 일옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 54 에 기재된 바와 같이 제조됨) 를 사용하는 것 이외에는 실시예 17 에 기재된 것과 동일한 절차를 수행하여, 융점이 140 ∼ 148℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 160mg을 수득한다.
원소분석 C30H46N6O7·5/4HCl·3/2H2O (분자량 : 675.32) 에 대한 계산치 :
C, 53.35 % ; H, 7.50 % ; N, 12.46 % ; Cl, 6.56 %.
실측치 : C, 53.59 % ; H, 7.32 % ; N, 12.43 % ; Cl, 6.52 %.
[실시예 57]
1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (1 - 벤질옥시카르보닐피페리드 - 4 - 일옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
120mg (0.19 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (4 - 피페리딜옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시예 56 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.03ml (0.21 밀리몰)의 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 30 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물 110mg 을 융점이 98 ∼ 104℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C38H52N6O9·H2O (분자량 : 754.86) 에 대한 계산치 :
C, 60.46 % ; H, 7.21 % ; N, 11.13 %.
실측치 : C, 60.67 % ; H, 6.92 % ; N, 11.03 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
736, 719, 619, 575, 511, 501, 444, 389, 348, 327, 91 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3338, 1675, 1525, 1454, 1229, 1110.
NMR 스펙트럼 (CDC13, 270MHz) δppm :
1.30 (9H, s);
1.55 ∼ 2.38 (10H, m) ;
2.45 ∼ 2.83 (4H, m) ;
3.21 ∼ 3.33 (2H, m) ;
3.43 ∼ 4.00 (6H, m) ;
4.36 ∼ 4.51 (2H, m) ;
4.61 ∼ 4.84 (1H, m) ;
5.13 (2H, s) ;
5.35 ∼ 5.44 (1H, m) ;
5.83 ∼ 5.93 (1H, m) ;
6.42 ∼ 6.51 (1H, m) ;
7.13 ∼ 7.50 (11H, s) ;
8.05 (1H, d, J=7.3Hz).
[실시예 58]
1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (4 - 아미노시클로헥실옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드
80mg (0.1 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (4 - N, N - 디벤질아미노 시클로헥실옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 55 에 기재된 바와 같이 제조됨) 를 사용하는 것 이외에는 실시예 17 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 143 ∼ 146℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 65mg 을 수득한다.
원소분석 C31H48N6O7·7/6HCl·3/2H2O (분자량 : 686.31) 에 대한 계산치 :
C, 54.25 % ; H, 7.66 % ; N, 12.25 % ; Cl, 6.03 %.
실측치 : C, 54.51 % ; H, 7.24 % ; N, 11.22 % ; Cl, 5.87 %.
[실시예 59]
1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- (N - 벤질옥실카르보닐아미노) 시클로헥실옥시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
40mg (61.2 μ 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (4 - 아미노시클로헥실옥시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시예 58 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.01ml (67.3 μ 몰) 의 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 17 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 109 ∼ 114℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 22mg 을 수득한다.
원소분석 C39H54N6O9·H2O (분자량 : 768.89) 에 대한 계산치 :
C, 60.92 % ; H, 7.34 % ; N, 10.93 %.
실측치 : C, 60.92 % ; H, 7.13 % ; N, 10.85 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
633 (M+- 117), 525, 499, 444, 417, 373, 327, 70 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3328, 1672, 1527, 1455, 1261, 1227, 1110.
NMR 스펙트럼 (CDC13, 270MHz) δppm :
1.08 ∼ 1.49 (13H, m) ;
1.82 ∼ 2.38 (8H, m) ;
2.55 (1H, d of d, J=6.6 ＆ 14.5Hz) ;
2.62 ∼ 2.38 (3H, m) ;
3.19 ∼ 3.20 (1H, m) ;
3.42 ∼ 3.73 (3H, m) ;
3.86 ∼ 3.99 (2H, m) ;
4.37 ∼ 4.52 (3H, m) ;
4.61 ∼ 4.85 (2H, m) ;
5.09 (2H, s) ;
5.62 ∼ 5.73 (1H, m) ;
6.16 (1H, br s) ;
6.56 (1H, s) ;
7.10 ∼7.40 (11H, m) ;
7.53 (1H, d, J=7.9Hz) ;
7.91 (1H, d, J=7.9Hz).
[실시예 60]
1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - (2 - 모르폴리노아세트아미도) 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
100mg (0.137 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (4 - 브로모아세트아미도페녹시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 및 1ml 의 모르폴린을 사용하는 것 이외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 121 ∼ 127℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 70mg 을 수득한다.
원소분석 C37H51N7O9·1/2H2O (분자량 : 746.84) 에 대한 계산치 :
C, 59.50 % ; H, 7.02 % ; N, 13.13 %.
실측치 : C, 59.34 % ; H, 7.19 % ; N, 13.02 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
721 (M+- 16), 720, 620, 523, 493, 428, 391, 348, 327, 100 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3327, 1674, 1512, 1454, 1224, 1116.
NMR 스펙트럼 (CDC13, 270MHz) δppm :
1.29 (9H, s);
1.83 ∼ 2.30 (4H, m) ;
2.51 ∼ 2.81 (8H, m) ;
3.13 (2H, s) ;
3.60 ∼ 3.82 (6H, m) ;
4.18 ∼ 4.50 (5H, m) ;
4.69 ∼ 4.79 (1H, m) ;
5.79 (1H, br s) ;
6.30 (1H, br s) ;
6.56 (1H, s) ;
6.86 ∼ 6.94 (2H, m) ;
7.05 ∼ 7.35 (6H, m) ;
7.46 ∼ 7.58 (3H, m) ;
8.00 (1H, d, J=7.3Hz) ;.
[실시예 61]
1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- {4 - [N - (2- 모르폴리노에틸) 아미노 아세틸] 아미노페녹시} 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
100mg (0.137 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (4 - 브로모아세트아미도페녹시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 및 1ml 의 4 - (2 - 아미노에틸) 모르폴린을 사용하는 것 이외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 123 ∼ 132℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 17mg을 수득한다.
원소분석 C39H56N8O9·H2O (분자량 : 798.92) 에 대한 계산치 :
C, 58.63 % ; H, 7.32 % ; N, 14.03 %.
실측치 : C, 58.43 % ; H, 7.33 % ; N, 13.68 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
593 (M+- 187), 428, 427, 336, 327, 100 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3321, 1672,1510, 1455, 1225, 1117.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δppm :
1.29 (9H, s);
1.83 ∼ 2.84 (16H, m) ;
3.42 (2H, s) ;
3.60 ∼ 3.75 (6H, m) ;
4.35 ∼ 4.52 (5H, m) ;
4.69 ∼ 4.80 (1H, m) ;
5.69 (1H, br s) ;
6.24 (1H, br s) ;
6.50 ∼ 6.58 (1H, m) ;
6.84 ∼ 6.93 (2H, m) ;
7.08 ∼ 7.39 (7H, m) ;
7.48 ∼ 7.57 (3H, m) ;
8.00 (1H, d, J=7.3Hz).
[실시예 62]
1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - (4 - 벤질피페라진 - 1 - 일) 아세트아미도페녹시아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
100mg (0.137 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (4 - 브로모아세트아미도페녹시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 및 1ml 의 1 - 벤질피페라진을 사용하는 것 이외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 119 ∼ 127℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 60mg 을 수득한다.
원소분석 C44H58N8O8·1/2H2O (분자량 : 853.98) 에 대한 계산치 :
C, 63.21 % ; H, 7.11 % ; N, 13.41 %.
실측치 : C, 63.36 % ; H, 7.11 % ; N, 13.32 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
479 (M＋- 347), 444, 427, 382, 364, 327, 325, 70 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3327, 1675, 1515, 1455, 1225.
NMR 스펙트럼 (CDC13, 270MHz) δppm :
1.29 (9H, s);
1.83 ∼ 2.31 (4H, m) ;
2.45 ∼ 2.79 (12H, m) ;
3.12 (2H, s) ;
3.51 ∼ 3.72 (4H, m) ;
4.19 ∼ 4.51 (5H, m) ;
4.70 ∼ 4.80 (1H, m) ;
5.76 (1H, br s) ;
6.72 (1H, br s) ;
6.58 (1H, s) ;
6.85 ∼ 6.95 (2H, m) ;
7.07 ∼ 7.37 (11H, m) ;
7.43 ∼ 7.57 (3H, m) ;
8.00 (1H, d, J=7.9Hz).
[실시예 63]
1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- {4 - [N - (N - t - 부톡시카르보닐 - L - 프롤릴) - N - 메틸아미노] 페녹시} 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
300mg (0.45 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2 - (p - 메틸아미노페녹시) 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시예 20 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 20mg 의 1 - t - 부톡시카프보닐 - L - 프롤린을 사용하는 것 이외에는 실시예 49 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 116 ∼ 125℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 85mg을 수득한다.
원소분석 C42H59N7O10·3/2H2O (분자량 : 848.97) 의 계산치 :
C, 59.42 % ; H, 7.18 % ; N, 11.55 %.
실측치 : C, 59.37 % ; H, 7.31 % ; N, 11.26 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
607 (M＋- 214), 541, 474, 429, 377, 327, 304, 70 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3335, 2975, 1675, 1510, 1454, 1395, 1367, 1247, 1228, 1164, 1123.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δppm :
1.30 (9H, s) ;
1.37 ∼ 1.52 (9H, m) ;
1.63 ∼ 2.36 (8H, m) ;
2.57 ∼ 2.85 (4H, m) ;
3.21 ∼ 3.28 (3H, m) ;
3.30 ∼ 3.37 (5H, m) ;
4.07 ∼ 4.28 (1H, m) ;
4.40 ∼ 4.52 (5H, m) ;
4.70 ∼ 4.80 (1H, m) ;
5.70 ∼ 5.90 (1H, m) ;
6.25 ∼ 6.36 (1H, m) ;
6.47 ∼ 6.56 (1H, m) ;
6.93 ∼ 7.02 (1H, m) ;
7.10 ∼ 7.35 (6H, m) ;
7.51 ∼ 7.59 (1H, m) ;
8.01 ∼ 8.20 (1H, m).
[실시예 64]
1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - (N - 메틸 - N - 프로필아미노) 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로클로라이드
50mg (0.06 밀리몰) 의 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- {4 - [N - (N - t - 부톡시카르보닐 - L - 프롤릴) - N - 메틸아미노] 페녹시} 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 63 에 기재된 바와 같이 제조됨)를 염화 수소의 디옥산 중 4N 용액으로 처리하여 t - 부톡시카르보닐기를 제거함으로써, 융점이 150 ∼ 156℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 39mg을 수득한다.
원소분석 C37H51N7O8·3/2HCl·3/2H2O (분자량 : 803.56) 에 대한 계산치 :
C, 55.30 % ; H, 6.96 % ; N, 12.20 % ; Cl, 6.62 %.
실측치 : C, 55.16 % ; H, 6.74 % ; N, 11.74 % ; Cl, 6. 31 %.
[실시예 65]
(4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- t - 부톡시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
디메틸포름아미드 50ml 중의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 [제조예 21(b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 6.0g (15.7 밀리몰) 및 N2- t - 부톡시카르보닐 - L - 아스파라진의 p - 니트로페닐에스테르 10.6g (30.0 밀리몰) 의 용액에, 빙냉하면서, 4.4ml (31.4 밀리몰) 의 트리에틸아민을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3 일 동안 교반한다. 교반이 끝나면, 감압 증류에 의해 반응 혼합물에서 용매를 제거하고, 잔류물을 염화 메틸렌으로 희석한다. 희석 용액을 시트르산 5 % w／v 수용액, 수산화 나트륨 1N 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 감압 증발에 의해 농축한다. 수득된 잔류물을 용리제로서 메탄올과 염화 메틸렌의 1:30 부피 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점이 126 ∼ 132℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 7.6g을 수득한다.
원소분석 C28H42N5O7Cl·1/2H2O (분자량 : 605.12) 에 대한 계산치 :
C, 55.57 % ; H, 7.16 % ; N, 11.57 % ; Cl, 5.86 %.
실측치 : C, 55.77 % ; H, 6.93 % ; N, 11.72 % ; Cl, 6.03 %.
[실시예 66]
(4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N - 벤질옥시카르보닐 - L - 메티오닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
51μ1 (0.31 밀리몰) 의 93 % 디에틸 시아노포스페이트 및 72μ1 (0.52 밀리몰) 의 트리에틸아민을, 빈냉하면서, 디메틸포름아미드 2ml 중의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4- 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 [제조예 21(b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 100mg (0.26 밀리몰) 및 N - 벤질옥시카르보닐 - L - 메티오닌 74mg (0.26 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 일 동안 교반한다. 교반이 끝나며, 반용 혼합물을 감압증류에 의해 농축하고, 농축물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 희석된 용액을 5 % w／v 시트르산 수용액 및 5 % w／v 탄산 나트륨 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 이것을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 전개 용매로서 염화 메틸렌과 메탄올의 8:1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 융점이 81 ∼ 88℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 161mg 을 수득한다.
원소분석 C32H43N4O6ClS·1/2H2O (분자량 : 656.23) 에 대한 계산치 :
C, 58.57 % ; H, 6.76 % ; N, 8.54 % ; Cl, 5,40 % ; S, 4.89 %.
실측치 : C, 58.34 % ; H, 6.59 % ; N, 8.42 % ; Cl, 5.35 % ; S, 4.75 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
646, 610, 572, 510, 464, 415, 368, 340, 307, 91 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3320, 1656, 1531, 1455, 1229.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.27 ∼ 1.37 (9H, m) ;
1.67 ∼ 1.88 (2H, m) ;
1.98 ∼ 2.04 (3H, m) ;
2.07 ∼ 2.15 (1H, m) ;
2.28 ∼ 2.44 (2H, m) ;
2.68 ∼ 2.99 (3H, m) ;
3.76 (1H, d of d, J=7.4, 10.2Hz) ;
4.09 ∼ 4.42 (6H, m) ;
5.04 ∼ 5.13 (2H, m) ;
7.11 ∼ 7.40 (10H, m) ;
[실시예 67]
1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- 퀸옥살린 - 2 - 일메틸 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
50μl (0.36 밀리몰) 의 트리에틸아만 및 27mg (0.42 밀리몰) 의 시아노붕 수소화 나트륨을 빙냉하면서, 메탄올 3ml 중의 1 - [3 - (L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 히드로 클로라이드 300mg (0.60 밀리몰) 및 2 - 포르밀퀸 옥살린 115mg (0.72 밀리몰) 의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 그다음, 0.60ml 1N 수성 염산을 첨가함으로써 반응의 진행을 정지시키고, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 탄산수소 나트륨 5 % w／v 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 감압증류에 의해 용매를 제거하고, 전개 용매로서 클로로포름, 메탄올 및 33 % w／v 수성 아세트산의 16:4:1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 융점이 116 ∼ 119℃ 인 황색 분말로서 표제 화합물 76mg 을 수득한다.
원소분석 C32H41N7O5·1.25H2O (분자량 : 626.22) 에 대한 계산치 :
C, 61.37 % ; H, 7.00 % ; N, 15.66 %.
실측치 : C, 61.64 % ; H, 7.41 % ; N, 15.02 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
590, 503, 429, 327, 228, 163, 133, 70.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3338, 1668, 1513.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δppm :
1.29 (9H, s) ;
1.82 ∼ 2.45 (6H, m) ;
2.58 ∼ 2.82 (2H, m) ;
2.99 ∼ 3.14 (1H, m) ;
3.20 ∼ 3.80 (7H, m) ;
4.40 ∼ 4.51 (3H, m) ;
5.78 (1H, br d , J=8.6Hz) ;
6.22 (1H, br d , J=8.6Hz) ;
6.44 ∼ 6.60 (5H, m) ;
7.08 ∼ 7.29 (5H, m) ;
7.90 (1H, d, J=9.2Hz).
[실시예 68]
1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - N - t - 부틸 - L - 아제티딘 - 2 - 카르복사미드 443mg (1.0 밀리몰) 의 (2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 히드록시 - 4 - 페닐부티르산 및 256mg (1.0 밀리몰)의 1 - t - 부톡시카르보닐 - N - t - 부틸 - L - 아제티딘 - 2 - 카르복사미드를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 융점이 109 ∼ 110℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 150mg 을 수득한다.
원소분석 C30H39N5O7·H2O (분자량 : 599.69) 에 대한 계산치 :
C, 60.09 % ; H, 6.89 % ; N, 11.68 %.
실측치 : C, 60.34 % ; H, 6.73 % ; N, 11.91 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
381 (M＋), 564, 549, 490, 465, 430, 374, 368, 316, 290, 242, 214, 157, 128, 108 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3305, 1668, 1540, 1498, 1455, 1394, 1367, 1323, 1263, 1228, 1122, 1053, 1029.
NMR 스펙트럼 (CDC13, 270MHz) δppm :
1.33, 1.36 (모두 9H, 각각 s) ;
2.06 ∼ 2.35 (1H, m) ;
2.40 ∼ 2.50 (2H, m) ;
2.55 ∼ 2.65 (1H, m) ;
2.75 ∼ 2.97 (2H, m) ;
3.80 ∼ 4.05 (1H, m) ;
4.10 ∼ 4.19 (1H, m) ;
4.24 ∼ 4.33 (3H, m) ;
4.42 ~ 4.46 (3H,m);
5.70 (2H, s) ;
7.12 ∼ 7.35 (10H, m).
[실시예 69]
t - 부틸 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (2 - 퀴놀린카르보닐) - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - L - 피페콜리네이트
69(a) t - 부틸 1 - [(2S, 3S) - 3 - 벤질옥시카르보닐아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - L - 피페콜리네이트
210mg (1.2 밀리몰) 의 디에틸 시아노포스테이트 및 223mg (2.2 밀리몰) 의 트리메틸아민을, 빙냉하면서, 디메틸포름아미드 10ml 중의 (2S, 3S) - 3 - 벤질옥시카르보닐아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티르산 329mg (10. 밀리몰) 및 t - 부틸 L - 피페콜리네이트 히드로클로라이드 222mg (1.0 밀리몰) 의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. 교반이 끝나면, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하여, 무색 시럽으로서 표제 화합물 230mg을 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/z) :
497 (M＋)
69(b) t - 부틸 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴 - L - 피페콜리네이트
에탄올 10ml 중에 용해된 t - 부틸 1 - [(2S, 3S) - 3 - 벤질옥시카르보닐아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - L - 피페콜리네이트 [ 상기 단계 (a) 에 기재된 바와같이 제조됨] 의 전체 (0.46 밀리몰) 의 용액을 수소 대기하에 0. 46ml 의 1N 수성 염산 및 50mg 의 10 % w／w 목탄상 팔라듐의 존재하에서 교반한다. 5시간 후에, 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압증발에 의해 농축하여 t - 부틸 - 1- [(2S, 3S) - 3- 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - L - 피페콜리네이트를 수득한다. 이렇게 수득된 화합물 전부와 267mg (0.69 밀리몰)의 p - 니트로페닐 N - 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지네이트를 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 그 다음, 50mg (0.5 밀리몰) 의 트리에 틸아미을 빙냉하면서 용액을 첨가하고, 혼합물을 실시예 15 에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하여, 무색 분말로서 표제 화합물 60mg 을 수득한다.
69(c) t - 부틸 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2 - (2 - 퀴놀린카르보닐) - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - L - 피페콜리네이트
메탄올 5ml 중의 t - 부틸 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2 - 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - L - 피페콜리네이트 [상기 단계 (b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 50mg (0.08 밀리몰) 의 용액을 수소 대기하에 0.08ml 의 1N 수성 염산 및 10mg 의 10 % 목탄상 팔라듐의 존재하에서 3 시간 동안 교반하여 벤질옥시카르보닐기를 제거한다. 교반 종료시에, 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압증발에 의해 농축건조시킨다. 고체잔류물 및 20mg (0.12 밀리몰) 의 퀸알드산을 3 ml 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 20ml (0.12 밀리몰) 의 디에틸 시아노포스페이트 및 40mg (0.40 밀리몰) 의 트리에틸아민을 빙냉하면서 상기 용액에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하여, 융점이 86 ∼ 88℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 29mg 을 수득한다.
원소분석 C34H41N5O7·3.5H20 (분자량 : 694.76) 에 대한 계산치 :
C, 58.77 % ; H, 6.96 % ; N, 10.08 %.
실측치 : C, 58.83 % ; H, 6.62 % ; N, 8.95 %.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δppm :
1.31, 1.51 (6H, m) ;
1.6 ∼ 1.87 (2H, m) ;
2.70 ∼ 3.07 (2H, m) ;
4.10 ∼ 4.29 (2H, m) ;
4.30 ∼ 4.60 (1H, m) ;
4.9 ∼ 5.1 (1H, m) ;
5.3 ∼ 5.47 (2H, m) ;
6.2 ∼ 6.46 (1H, m) ;
6.93 ∼ 7.21 (2H, m) ;
7.27 (2H, s) ;
7.60 ∼ 7.66 (1H, m) ;
7.75 ∼ 7.80 (1H, m) ;
7.86 ∼ 7.9 (1H, m) ;
8.17 ∼ 8.33 (2H, m) ;
9.2 ∼ 9.32 (1H, m).
[실시예 70]
(4S) - 1 - {(2S, 3S) - 3 - [(2(S) - 벤질옥시카르보닐아미노 - 4 - 술파모일부티릴] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
122mg (0.32 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 [제조예 21(b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 100mg (0.32 밀리몰) 의 (S) - 2 - 벤질옥시 카르보닐아미노 - 4 - 술파모일부티르산을 사용하는 것 이외에는 실시예 66 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 융점이 115 ∼ 122℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 169mg 을 수득한다.
원소분석 C31H42N5O8ClS·1/4H2O (분자량 : 684.71) 에 대한 계산치 :
C, 54.37 % ; H, 6.26 % ; N, 10.23 % ; Cl, 5.18 % ; S, 4.86 %.
실측치 : C, 54.49 % ; H, 6.68 % ; N, 10.17 % ; Cl, 5.58 % ; S, 4.63 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
643 (M＋ - 36), 544, 536, 472, 436, 435, 368, 340, 323, 91 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3337, 1668, 1531, 1455, 1393, 1366, 1331, 1229, 1151.
NMR 스펙트럼 (CDC13, 270MHz) δppm :
1.32 (9H, s) ;
1.93 ∼ 2.18 (3H, m) ;
2.66 ∼ 2.88 (2H, m) ;
2.94 ∼ 3.07 (3H, m) ;
3.60 ∼ 3.69 (1H, m) ;
4.13 ∼ 4.21 (1H, m) ;
4.28 ∼ 4.42 (5H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.11 ∼ 7.39 (10H, m).
[실시예 71]
(4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N - 벤질옥시카르보닐 - L - 세릴) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
100mg (0.26 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 [제조예 21(b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 62mg (0.26 밀리몰) 의 N - 벤질옥시카르보닐 - L - 세린을 사용하는 것 이외에는 실시예 66 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 표제 화합물 84mg 을 융점이 98 ∼ 103℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C30H39N4O7Cl·1/3H2O (분자량 : 609.11) 에 대한 계산치 :
C, 59.15 % ; H, 6.56 % ; N, 9.20 % ; Cl, 5.82 %.
실측치 : C, 59.20 % ; H, 6.44 % ; N, 9.23 % ; Cl, 6.21 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
603 (M＋+ 1), 566, 503, 466, 458, 399, 371, 342, 341, 91 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3401, 3328, 1664, 1531, 1499, 1455, 1267, 1226.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.31 (9H, s) ;
2.02 ∼ 2.17 (1H, m) ;
2.67 ∼ 2.85 (2H, m) ;
2.94 ∼ 3.02 (1H, m) ;
3.56 ∼ 3.80 (3H, m) ;
4.08 ∼ 4.15 (1H, m) ;
4.32 ∼ 4.45 (5H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.11 ∼ 7.40 (10H, m).
[실시예 71]
(4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N - 벤질옥시카르보닐 - L - 세릴) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
100mg (0.26 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 [제조예 21(b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 62mg (0.26 밀리몰) 의 N - 벤질옥시카르보닐 - L - 세린을 사용하는 것 이외에는 실시예 66 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 표제 화합물 84mg 을 융점이 98 ∼ 103℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C30H39N4O7Cl·1/3H2O (분자량 : 609.11) 에 대한 계산치 :
C, 59.15 % ; H, 6.56 % ; N, 9.20 % ; Cl, 5.82 %.
실측치 : C, 59.20 % ; H, 6.44 % ; N, 9.23 % ; Cl, 6.21 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
603 (M＋+ 1), 566, 503, 466, 458, 399, 371, 342, 341, 91 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3401, 3328, 1664, 1531, 1499, 1455, 1267, 1226.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.31 (9H, s) ;
2.02 ∼ 2.17 (1H, m) ;
2.67 ∼ 2.85 (2H, m) ;
2.94 ∼ 3.02 (1H, m) ;
3.56 ∼ 3.80 (3H, m) ;
4.08 ∼ 4.15 (1H, m) ;
4.32 ∼ 4.45 (5H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.11 ∼ 7.40 (10H, m).
[실시예 72]
(4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (Na - 벤질옥시카르보닐 - L - 3 - 카르바모일옥시알라닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
135mg (0.35 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 [제조예 21(b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 100mg (0.35 밀리몰) 의 Na - 벤질옥시카르보닐 - L - 3 - 카르바모일옥시알라닌을 사용하는 것 이외에는 실시예 66 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 표제 화합물 20mg 을 융점이 102 ∼ 108℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C31H40N5O8Cl·H2O (분자량 : 664.14) 에 대한 계산치 :
C, 56.06 % ; H, 6.37 % ; N, 10.55 % ; Cl, 5.34 %.
실측치 : C, 56.00 % ; H, 6.20 % ; N, 10.55 % ; Cl, 5.70 % .
질량 스펙트럼 (m/z) :
503 (M＋- 142), 488, 451, 410, 406, 377, 330, 314, 91 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3329, 1721, 1667, 1529, 1499, 1455, 1394, 1366, 1335, 1266, 1227.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.31 (9H, s) ;
2.05 ∼ 2.17 (1H, m) ;
2.68 ∼ 2.99 (3H, m) ;
3.70 ∼ 3.79 (1H, m) ;
4.04 ∼ 4.16 (2H, m) ;
4.22 ∼ 4.46 (6H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.11 ∼ 7.42 (10H, m).
[실시예 73]
1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4,4 - 페닐부티릴] - 4,4 - 디플루오로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
222mg (0.5 밀리몰) 의 [(2S, 3S) - 3 - (N2 - 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티르산 및 153mg (0.5 밀리몰) 의 N2 - t - 부톡시카르보닐 - 4,4 - 디플루오로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써 표제 화합물 24mg 을 융점이 101 ∼ 103℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C31H39N5O7F2·1/2H2O (분자량 : 640.69) 에 대한 계산치 :
C, 58.12 % ; H, 6.29 % ; N, 10.93 % ; F, 5.93 %.
실측치 : C, 58.26 % ; H, 6.30 % ; N, 10.87 % ; F, 5.53 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
632 (M＋+ 1), 614, 594, 540, 515, 497, 424, 398, 368, 351, 290, 264, 210, 165, 120, 91 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3328, 1668, 1531, 1531, 1455, 1395, 1368, 1257, 1227, 1149, 1101, 1047.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.32 (9H, s) ;
2.34 ∼ 2.50 (2H, m) ;
2.58 ∼ 2.71 (2H, m) ;
2.73 ∼ 2.94 (2H, m) ;
4.05 ∼ 4.29 (3H, m) ;
4.40 ∼ 4.46 (2H, m) ;
4.59 (1H, d of d, J=7.3 ＆ 8.5Hz) ;
5.08 (2H, s) ;
7.11 ∼ 7.36 (10H, m).
[실시예 74]
1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4,4 - 디메톡시 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
메탄올 20ml 및 염화수소의 디옥산 중 4N 용액 10ml 의 혼합물에 용해된 2.1g(7.32 밀리몰) 의 1 - t - 부톡시카르보닐 - 4 - 옥소 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (제조예 3 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 10ml 의 벤젠을 첨가하고, 혼합물을 감압 증말에 의해 농축한다. 벤젠의 첨가 및 감압증발에 의한 혼합물의 농축을 3 회 반복한다. 이 과정 중에, t - 부톡시카르보닐기의 제거 및 옥소기의 케탈화가 동시에 진행된다. 디메틸포름아미드 20ml 에 용해된 상기 수득된 히드로클로라이드 및 3.29g (7.43 밀리몰) 의 (2S, 3S) -3 - (N2 - 벤질옥시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 히드록시 - 4 - 페닐부티르산의 용액을 빙냉시킨다. 이어서, 1.49g (8.27 밀리몰) 의 디에틸 시아노포스페이트를 냉각 용액에 첨가한 후, 2.25g (22.28 밀리몰) 의 트리에틸아민을 적가하고, 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 감압 증류에 의해 농축한다. 이어서, 농축액을 시트르산의 10 % w／v 수용액과 혼합한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 탄산수소 나트륨 10 % w／v 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 염화 메틸렌과 메탄올의 10:1 부피 혼합물을 전개 용매로 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 융점이 100 ∼ 105℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 2.7g 을 수득한다.
원소분석 C33H45N5O9·1/2H2O (분자량 : 664.76) 에 대한 계산치 :
C, 59.63 % ; H, 6.69 % ; N, 10.54.
실측치 : C, 59.68 % ; H, 6.68 % ; N, 10.52.
질량 스펙트럼 (m/z) :
623 (M＋ - 32), 606, 555, 532, 523, 515, 506, 448, 415, 398, 369, 288, 256, 199, 156, 108 (기본 피크).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3328, 1668, 1534, 1455, 1393, 1366, 1322, 1228, 1129, 1089, 1051.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.31, 1.33 (모두 9H, 각각s) ;
2.03 (1H, d of d, J=8.7 ＆ 13.0Hz) ;
2.41 ∼ 2.49 (2H, m) ;
2.54 ∼ 2.64 (1H, m) ;
2.76 ∼ 2.88 (2H, m) ;
3.25 (3H, s) ;
3.29 (3H, s) ;
3.66 (1H, d, J=11.1Hz) ;
4.04 (1H, d, J=11.1Hz) ;
4.24 ∼ 4.31 (1H, m) ;
4.36 ∼ 4.46 (3H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.11 ∼ 7.36 (10H, m).
[실시예 75]
1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- {4 - [N - (4 - 모르폴리노카르보닐 - 1 - 피페라지닐아세틸) - N - 메틸아미노] 페녹시} 아세틸 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
12.3mg (0.1 밀리몰) 의 4 - 모르폴리노카르보닐피페라진포르메이트 및 37.3mg (0.05 밀리몰) 의 1 - [(2S, 3S) - 3 - {N2- [4 - (N - 브로모아세틸 - N - 메틸아미노) 페녹시] 아세틸 - L - 아스파라지닐} 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - t - 부틸 - L - 프롤린아미드를 사용하는 것 이외에는 실시예 38 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 융점이 126 ∼ 129℃ 인 무색 분말로서 30mg 의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C43H61N9O10·3/2H2O (분자량 : 891.04) 에 대한 계산치 :
C, 57.96 % ; H, 7.24 % ; N, 14.15 %.
실측치 : C, 57.85 % ; H, 7.08 % ; N, 13.95 %.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO, 270MHz) δppm :
1.30 ∼ 1.32 (9H, m) ;
1.57 ∼ 2.02 (6H, m) ;
2.08 ∼ 2.21 (2H, m) ;
2.28 ∼ 2.34 (2H, m) ;
2.53 ∼ 2.82 (6H, m) ;
2.85 ∼ 3.2 (2H, m) ;
3.24 ∼ 3.34 (6H, m) ;
3.37 ∼ 3.59 (3H, m) ;
3.65 ∼ 3.78 (6H, m) ;
4.22 ∼ 4.35 (2H, m) ;
4.44 ∼ 4.53 (5H. m) ;
4.68 ∼ 4.74 (2H, m) ;
5.75 ∼ 6.1 (1H, m) ;
6.2 ∼ 6.4 (1H, m) ;
6.45 ∼ 6.53 (2H, m) ;
6.96 (2H, d, J=8.7Hz) ;
7.91 ∼7.92 (1H, m).
[실시예 76]
(4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (2 - 벤질옥시카르보닐아미노프로펜오일) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
120mg (0.31 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 [제조예 21(b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 80mg (0.31 밀리몰) 의 2 - 벤질옥시카르보닐아미노프로펜산을 사용하는 것 이외에는 실시예 66 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 49mg 을 융점이 64 ∼ 69℃ 인 무색 분말로 수득한다.
원소분석 C30H37N4O6Cl·2/3H2O (분자량 : 597.10) 에 대한 계산치 :
C, 60.34 % ; H, 6.47 % ; N, 9.38 % ; Cl, 5.94 %.
실측치 : C, 60.25 % ; H, 6.49 % ; N, 9.68 % ; Cl, 5.98 %.
[실시예 77]
(4S) - {(2S, 3S) - 3 - [2(S) - 벤질옥시카르보닐아미노 - 메틸술포닐부티릴] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
200mg 의 3- 클로로퍼옥시벤조산을 염화메틸렌 중의 100mg (0.15 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N - 벤질옥시카르보닐 - L - 메티오닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 66 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 22 시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 수산화 나트륨 1N 수용액으로 세척하고 실시예 66 에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리한다. 얻어진 조 생성물을 염화 메틸렌과 메탄올 8:1 부피 혼합물을 전개 용매로 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산으로 분쇄하여, 융점이 99 ∼ 112℃ 인 무색 분말로 표제 화합물 60mg 을 수득한다.
원소분석 C32H43N4O8ClS·1/2H2O (분자량 : 688.23) 에 대한 계산치 :
C, 55.84 % ; H, 6.53 % ; N, 8.25 % ; Cl, 5.22 % ; S, 4.56 %.
실측치 : C, 55.98 % ; H, 6.61 % ; N, 8.19 % ; Cl, 5.32 %; S, 4.60 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
580 (M＋- 98), 544, 543, 476, 418, 404, 341, 340, 91 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3351, 1665, 1455, 1424, 1393, 1364, 1302, 1131.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.31 (9H, s) ;
1.91 ∼ 2.14 (3H, m) ;
2.66 ∼ 3.10 (8H, m) ;
3.69 ∼ 3.79 (1H, m) ;
4.11 ∼ 4.44 (6H, m) ;
5.08 (2H, s) ;
7.10 ∼ 7.40 (10H, m).
[실시예 78]
(4S) - 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (1 - 메틸인다졸 - 3 일 - 카르보닐) - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
170mg (0.28 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2 - t - 부톡시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 65 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 50mg (0.28 밀리몰) 의 1- 메틸인다졸 - 3 - 카르복실산을 사용하는 것 이외에는 실시예 16 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 129 ∼ 134℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 125mg 을 수득한다.
원소분석 C32H40N7O6Cl·2/3H2O (분자량 : 666.16) 에 대한 계산치 :
C, 57.69 % ; H, 6.25 % ; N, 14.72 % ; Cl, 5.32 %.
실측치 : C, 57.79 % ; H, 6.69 % ; N, 14.71 % ; Cl, 5.38 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
653 (M＋), 619, 602, 564, 519, 502, 483, 406, 376, 375, 159 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3343, 1660, 1527, 1487, 1433, 1395, 1365.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.21 ∼ 1.33 (9H, m) ;
2.02 ∼ 2.18 (1H, m) ;
2.63 ∼ 2.95 (5H, m) ;
3.68 ∼ 3.80 (1H, m) ;
4.14 (3H, s) ;
4.30 ∼ 4.46 (5H, m) ;
4.84 ∼ 4.95 (1H, m) ;
6.90 ∼ 7.07 (3H, m) ;
7.11 ∼ 7.35 (3H, m) ;
7.41 ∼ 7.65 (2H, m) ;
8.18 ∼ 8.28 (1H, m).
[실시예 79]
(4S) - 1 - {(2S, 3S) - 3 - [N2- (5 - 메톡시 - 2 - 인돌릴카르보닐) - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
150mg (0.26 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2- t - 부톡시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 65 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 50mg (0.26 밀리몰) 의 5 - 메톡시인돌 - 2 - 카르복실산을 사용하는 것 이외에는 실시예 16 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 144 ∼ 151℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 117mg 을 수득한다.
원소분석 C33H41N6O7Cl·1/2H2O (분자량 : 678.17) 에 대한 계산치 :
C, 58.44 % ; H, 6.24 % ; N, 12.39 % ; Cl, 5.23 %.
실측치 : C, 58.27 % ; H, 6.11 % ; N, 12.15 % ; Cl, 5.32 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
653 (M＋ - 15), 422, 421, 346, 104 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3338, 1655, 1531, 1452, 1433.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δppm :
1.25 ∼ 1.38 (9H, m) ;
2.04 ∼ 2.17 (1H, m) ;
2.52 ∼ 2.94 (5H, m) ;
3.69 ∼ 3.84 (4H, m) ;
4.29 ∼ 4.46 (5H, m) ;
4.84 ∼ 4.95 (1H, m) ;
6.89 ∼ 7.27 (8H, m) ;
7.32 ∼ 7.39 (1H, m).
[실시예 80]
(4S) - 1 - {(2S, 3S) - 3 - (N2- (이소벤족사졸릴 - 3 - 카르보닐 - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
180mg (0.3 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2 - t - 부톡시카르보닐 - L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 65 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 50mg (0.3 밀리몰) 의 이소벤족사졸 - 3 - 카르복실산을 사용하는 것 이외에는 실시예 16 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 118 ∼ 127℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 30mg을 수득한다.
원소분석 C31H37N6O7Cl·H2O (분자량 : 659.13) 에 대한 계산치 :
C, 56.49 % ; H, 5.96 % ; N, 12.75 % ; Cl, 5.38 %.
실측치 : C, 56.37 % ; H, 5.80 % ; N, 12.75 % ; Cl, 5.82 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
625 (MP+- 15), 589, 588, 524, 488, 487, 104 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3340, 1665, 1530, 1498, 1430, 1393, 1366, 1224.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.25 ∼ 1.34 (9H, m) ;
2.05 ∼ 2.15 (1H, m) ;
2.65 ∼ 2.99 (5H, m) ;
3.70 ∼ 3.80 (1H, m) ;
4.31 ∼ 4.46 (5H, m) ;
4.85 ∼ 4.96 (1H, m) ;
6.91 ∼ 7.33 (5H, m) ;
7.45 ∼ 7.52 (1H, m) ;
7.68 ∼ 7.78 (2H, m) ;
8.17 ∼ 8.23 (1H, m).
[실시예 81]
(4S) - 1 - {(2S, 3S) - 3 - (N2- (1 - 메틸 - 3 - 인돌릴카르보닐) - L - 아스파라지닐] 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴} - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드
180mg (0.29 밀리몰) 의 (4S) - 1 - [(2S, 3S) - 3 - (N2 - t - 부톡시카르보닐- L - 아스파라지닐) 아미노 - 2 - 히드록시 - 4 - 페닐부티릴] - 4 - 클로로 - N - t - 부틸 - L - 프롤린아미드 (실시예 65 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 50mg (0.29 밀리몰) 의 1 - 메틸인돌 - 3 - 카르복실산을 사용하는 것 이외에는 실시예 16 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 129 ∼ 137℃ 인 무색 분말로서 표제 화합물 44mg 을 수득한다.
원소분석 C33H41N4O6Cl·2/3H2O (분자량 : 665.17) 에 대한 계산치 :
C, 59.58 % ; H, 6.42 % ; N, 12.64 % ; Cl, 5.33 %.
실측치 : C, 59.43 % ; H, 6.26 % ; N, 12.45 % ; Cl, 5.36 %.
질량 스펙트럼 (m/z) :
637 (M＋ - 15), 518, 500, 481, 410, 362, 158 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), υmaxcm-1;
3343, 1660, 1536, 1468, 1432, 1393, 1376, 1367.
NMR 스펙트럼 (CD3OD, 270MHz) δppm :
1.29 (9H, s) ;
2.04 ∼ 2.18 (1H, m) ;
2.57 ∼ 2.97 (5H, m) ;
3.68 ∼ 3.89 (4H, m) ;
4.18 ∼ 4.46 (5H, m) ;
4.83 ∼ 4.94 (1H, m) ;
6.89 ∼ 7.02 (3H, m) ;
7.10 ∼ 7.30 (4H, s) ;
7.35 ∼ 7.49 (1H, m) ;
7.72 ∼ 7.80 (1H, m) ;
8.05 ∼ 8.13 (1H, m).
[실시예 82]
[(4S)-1-{(2S, 3S)-3-[N2(7-메톡시-2-벤조푸란카르보닐)-L-아스파라지닐]아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
155㎎(0.26밀리몰)의 (4S)-1-[(2S, 3S)-3-(N2-t-부톡시카르보닐-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드(실시예65에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 50㎎(0.26밀로몰)의 7-메톡시-2-벤조푸란-3-카르복실산을 사용하는 것 이외에는 실시예16에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 125∼136℃인 무색 분말로서 표제 화합물 114㎎을 수득한다.
원소분석 C33H40N5O8Cl·1/2H2O(분자량 : 679.16)에 대한 계산치 :
C, 58.37% ; H, 6.09% ; N, 10.31% ; Cl, 5.22%.
실측치 ; C, 58.59% ; H, 6.11% ; N, 10.09% ; Cl, 5.14%.
질량 스펙트럼(m/z) :
619 (M+-50), 582, 518, 517, 450, 422, 393, 392, 175 (기본).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmax㎝-1:
3339, 1656, 1589, 1492, 1428, 1274, 1207.
NMR 스펙트럼(CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.29 (7H, s) ;
1.35(2H,s) ;
2.05∼2.18(1H,m) ;
2.60∼2.96(5H,m) ;
3.70∼3.80(1H,m) ;
4.00(3H,s) ;
4.31∼4.44(5H,m) ;
4.85∼4.94(1H,m) ;
6.91∼7.30(8H,m) ;
7.46∼7.51(1H,m).
[실시예 83]
(4S)-1-{(2S,3S)-3-[N2-(5-플루오로-2-인돌릴카르보닐)-L-아스파라지닐]아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드
85g(0.16밀리몰)의 (4S)-1-[(2S,3S)-3-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 및 29㎎(0.16밀로몰)의 5-플루오로인돌-2-카르복실산을 사용하는 것 이외에는 실시예16에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 141∼143℃인 무색 분말로서 표제 화합물 73㎎을 수득한다.
원소분석 C32H39N6O6ClF·H2O(분자량 : 676.17)에 대한 계산치 :
C, 56.86% ; H, 6.11% ; N, 12.43% ; Cl, 5.24% ; F, 2.81%.
실측치 ; C, 57.08% ; H, 6.04% ; N, 12. 27% ; Cl, 5.28% ; F, 2.66%.
NMR 스펙스럼(CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.08(9H. s) ;
1.9∼1.97(1H,m) ;
2.42∼2.50(1H,m) ;
2.51∼2.75(5H,m) ;
3.56∼3.58(1H,d of d, J=8.4 10.5㎐) ;
4.07∼4.11(1H,m) ;
4.26∼4.39(3H,m) ;
4.46∼4.53(1H,m) ;
4.79~4.84(1H,m);
5.05(1H,d, J=9.1㎐) ;
6.88(1H,br s) ;
6.96∼7.06(3H,m) ;
7.03∼7.09(2H,m) ;
7.13∼7.16(1H,m) ;
7.28∼7.3(3H,m) ;
7.41∼7.47(2H,m) ;
7.56(1H,s) ;
7.93(1H,d,J=8.7㎐) ;
8.56(1H,d,J=8.1㎐) ;
[실시예84]
(4S)-1-{(2S,3S)-3-[N2-(6-니트로-2-퀸옥살린-카르보닐)-L-아스파라지닐]아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드
490㎎(0.92밀리몰)의 1-[3-(L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-t-프롤린아미드 히드로클로라이드 및 220㎎(1.01밀리몰)의 6-니트로퀸옥살린-2-카르복실산(제조예 22에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하는 것 이외에는 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 153∼156℃인 담황색 분말로서 표제 화합물 190㎎을 수득한다.
원소분석 C32H37N8O8Cl·25H2O(분자량 : 719.66)에 대한 계산치 :
C, 53.40% ; H, 5.53% ; N, 15.57% ; Cl, 4.93%.
실측치 ; C, 53.66% ; H, 5.47% ; N, 15.24% ; Cl, 6.28%
질량 스펙스럼(m/z) :
679(M+- 17), 660, 643, 613, 580, 544, 449, 418, 315, 288, 253, 203, 175, 104, 58.
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νmax㎝-1:
3351, 1671, 1537.
NMR 스펙트럼(CDCl3, 270㎒) δ ppm :
1.29(9H. s) ;
2.52∼2.95(6H,m) ;
3.74∼3.82(1H,m) ;
4.21∼4.37(2H,m) ;
4.40∼4.57(3H,m) ;
4.93∼5.01(1H,m) ;
6.22(1H,br s) ;
6.33∼6.48(2H,m) ;
6.88∼7.28(6H,m) ;
7.70(1H,d,J=7.9㎐) ;
8.28∼8.34(1H,m) ;
8.57∼8.64(1H,m) ;
9.05∼9.11(1H,m) ;
9.68∼9.72(1H,m) ;
[실시예85]
[(4S)-1-{(2S,3S)-3-[N2-(6-아미노-2-퀸옥살린-카르보닐)-L-아스파라지닐]아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 아세테이트
130㎎(0.19밀리몰)의 (4S)-1-{(2S,3S)-3-[N2-(6-니트로-2-퀸옥살린카르보닐)-L-아스파라지닐]아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드(실시예 84에 기재된 바와 같이 제조됨)을 환원시킨 다음, 클로로포름, 메탄올 및 32%v/v 수성 아세트산 16:4:1 부피 혼합물을 전개 용매로 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것 이외에는 실시예17에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하며, 36㎎의 표제 화합물을 융점이 171∼174℃인 황색 분말로 수득한다.
원소분석 C32H39N8O6Cl·C2H4O2·0.75H2O(분자량 : 740.72)에 대한 계산치 :
C, 55.13% ; H, 6.06% ; N, 15.13% ; Cl, 4.79%.
실측치 ; C, 55.05% ; H, 5.81% ; N, 15.41% ; Cl, 5.38%
질량 스펙스럼(m/z) :
649(M+- 18), 603, 577, 551, 523, 509, 423, 393, 368, 313, 285, 236, 211, 109, 70, 57.
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νmax㎝-1:
3351, 1669, 1522, 1493.
NMR 스펙트럼(CD3Cl, 270㎒) δ ppm :
1.28(9H. s) ;
1.96(3H,s) ;
2.01∼2.18(1H,m) ;
2.65∼2.97(5H,m) ;
3.70~3.78(1H,m);
4.31∼4.47(5H,m) ;
4.82∼4.92(1H,m) ;
6.86∼7.46(7H,m) ;
7.83(1H,d,J=9.2㎐) ;
9.14(1H,s) ;
[실시예 86]
[1-[(2S,3S)-3-(N2-벤질-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
500㎎(1.01밀리몰)의 1-[3-(L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 및 123㎕(1.21밀리몰)의 벤즈알데히드를 사용하는 것 외에는 실시예67에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 융점이 96∼99℃인 무색 분말로서 표제 화합물 510㎎을 수득한다.
원소분석 C30H40N5O5·0.5H2O(분자량 : 559.67)에 대한 계산치 :
C, 64.38% ; H, 7.38% ; N, 12.51%.
실측치 ; C, 64.52% ; H, 7.71% ; N, 12.08%.
[실시예87]
[1-[(2S,3S)-3-(N2-벤질-N2-메틸-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
200㎎(0.36밀리몰)의 1-[(2S,3S)-3-(N2-벤질-아스파라지닐)-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 86에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 41㎕(0.54밀리몰)의 37% 포르말린을 사용하는 것 외에는 실시예 67에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 융점이 97∼100℃인 무색 분말로서 표제 화합물 149㎎을 수득한다.
원소분석 C31H42N5O5·0.25H2O(분자량 : 569.19)에 대한 계산치 :
C, 65.41% ; H, 7.53% ; N, 12.31%.
실측치 ; C, 64.27% ; H, 7.48% ; N, 12.21%.
[실시예 88]
[1-[(2S,3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-N2-메틸-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
120㎎(0.21밀리몰)의 1-[(2S,3S)-3-(N2-벤질-N2-메틸-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 (실시예 87에 기재된 바와 같이 제조됨)를 탈수시키는 것 이외에는 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여 104㎎의 1-[(2S,3S)-3-(N2-메틸-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드를 수득한다. 이어서, 51mg(0.10 밀리몰)의 히드로클로라이드와 16㎕(0.11밀리몰)의 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 출발물질로 사용하는 것 이외에는 실시예 30에 기재된 것과 유사하 절차를 수행하여, 융점이 100∼103℃인 무색 분말로서 표제 화합물 50㎎을 수득한다.
원소분석 C32H42N5O7·0.5H2O(분자량 : 617.73)에 대한 계산치 :
C, 62.21% ; H, 7.02% ; N, 11.34%.
실측치 ; C, 62.07% ; H, 6.94% ; N, 11.44%.
질량 스펙스럼(m/z) :
160(M++ 1), 593, 502, 429, 401, 384, 304, 228, 171, 129, 91, 70
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νmax㎝-1:
3340, 1675, 1536.
NMR 스펙트럼(CDCl3, 270㎒) δ ppm :
1.28(9H. s) ;
1.85∼2.04(2H,m) ;
2.10∼2.45(5H,m) ;
2.50∼2.92(4H,m) ;
3.61∼3.80(2H,m) ;
4.32∼4.55(3H,m) ;
4.94∼5.18(1H,m) ;
5.45∼5.60(1H,m) ;
5.95∼6.05(1H,m) ;
6.36∼6.50(1H,m) ;
6.75∼6.84(1H,m) ;
6.95∼7.45(10H,m) ;
[실시예 89]
[1-{(2S,3S)-3-(N2-(4-벤질옥시카르보닐아미노페녹시)아세틸-N2-메틸-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
45㎎(0.088밀리몰)의 1-[(2S,3S)-3-(N2-메틸-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 (실시예 88에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 29㎎(0.097밀리몰)의 4-벤질옥시카르보닐아미노페녹시아세트산을 사용하는 것 이외에는 실시예 16에 기재된 것과 유사하 절차를 수행하여, 융점이 119∼121℃인 무색 분말로서 표제 화합물 54㎎을 수득한다.
원소분석 C40H49N6O9·2H2O(분자량 : 793.81)에 대한 계산치 :
C, 60.51% ; H, 6.73% ; N, 11.59%.
실측치 ; C, 60.54% ; H, 6.46% ; N, 10.49%.
[실시예 90]
1-[(2S,3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-(1,1-디메틸-2-히드록시프로필)-L-프롤린아미드
79㎎(0.24밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-N-(1,1-디메틸-2-히드록시프로필)-L-프롤린아미드를 실시예 17에 기재된 것과 유사한 방법으로 탈벤질옥시카르보닐화 반응시킨 다음, 얻어진 생성물을 106㎎(0.24밀리몰)의 (2S,3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐)-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산과 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 축합반응시켜, 융점이 102∼104℃인 무색 분말로서 표제 화합물 98㎎을 수득한다.
원소분석 C32H43N5O8·0.75H2O(분자량 : 639.22)에 대한 계산치 :
C, 60.12% ; H, 7.02% ; N, 10.96%.
실측치 ; C, 60.17% ; H, 6.91% ; N, 10.90%.
[실시예 91]
(4S)-1-[(2S,3S)-3-{(N2-[2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일옥시)프로파노일-L-아스파라지닐}아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드
100㎎(0.26밀리몰)의 (4S)-1-[(2S,3S)-3-(N2-t-부톡시카르보닐-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드(실시예 65에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일옥시)프로피온산을 사용하는 것 이외에는 실시예16에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 융점이 64∼71℃인 무색 분말로서 표제 화합물 83㎎을 수득한다.
원소분석 C34H45N4O8Cl·1/2H2O(분자량 : 682.20)에 대한 계산치 :
C, 59.86% ; H, 6.80% ; N, 8.21%. Cl, 5.20%.
실측치 ; C, 59.86% ; H, 6.75% ; N, 7.69%. Cl, 4.89%.
[실시예 92]
(4S)-1-{(2S,3S)-3-(2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메탄술포닐부타노일]아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드
메탄올 및 과산화수소 35 부피 % 수용액의 1:1 부피 혼합물 4㎖를 80㎎(0.12밀리몰)의 (4S)-1-[(2S,3S)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-메티오닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드(실시예 66에 기재된 바와 같이 제조됨)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 감압증류에 의해 농축하고, 농축물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압증류에 의해 용매를 제거하여, 융점이 99∼103℃인 무색 분말로서 70㎎의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C32H43N4O7·ClS·1/2H2O(분자량 : 672.23)에 대한 계산치 :
C, 57.17% ; H, 6.60% ; N, 8.34%. ; Cl, 5.27% ; S, 4.77%.
실측치 ; C, 57.13% ; H, 6.48% ; N, 8.30%. ; Cl, 5.28% ; S, 4.75%.
[실시예 93]
(4S)-1-[(2S,3S)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-디메틸포스포노부타노일)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드
115㎎(0.3밀리몰)의 (4S)-1-[(2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드(실시예 21(b)에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 100㎎의 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-디메틸포스포노부티르산을 사용하는 것 이외에는 실시예 66에 기재된 것과 유사한 절차를 수행한 다음, 염화메틸렌 및 메탄올의 8:1 부피 혼합물을 전개 용매로 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여, 상층 분획으로부터 융점이 93∼100℃인 무색 분말로서 표제 화합물 52㎎을 수득한다.
원소분석 C32H44N4O9ClP·1/2H2O(분자량 : 704.14)에 대한 계산치 :
C, 54.58% ; H, 6.44% ; N, 7.96%. Cl, 5.04% ; P, 4.40%.
실측치 ; C, 54.50% ; H, 6.33% ; N, 7.97%. Cl, 5.33% ; P, 4.37%
질량 스펙스럼(m/z) :
677(M+- 17), 642, 585, 540, 487, 450, 433, 383, 91(기본).
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νmax㎝-1:
3319, 1722, 1675, 1534, 1499, 1455, 1393, 1366, 1329, 1251, 1230.
NMR 스펙트럼(CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.32(9H. s) ;
1.91∼2.19(3H,m) ;
2.65∼2.81(2H,m) ;
2.90∼3.00(1H,m) ;
3.56∼3.68(6H,m) ;
3.69∼3.80(1H,m) ;
4.26∼4.46(6H,m) ;
5.02∼5.19(2H,m) ;
7.12∼7.41(10H,m).
[실시예 94]
(4S)-[(2S,3S)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-디메틸포스포노부타노일)아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드
실시예 93에 기재된 바와 같이 수행된 정제 얇은 막 크로마토그래피의 하층 분획으로 부터 표제 화합물 57㎎을 융점이 90∼95℃인 무색 분말로서 회수한다.
원소분석 C32H44N4O9·ClP·1/2H2O(분자량 : 704.14)에 대한 계산치 :
C, 54.58% ; H, 6.44% ; N, 7.96% ; Cl, 5.04%. P, 4.40%.
실측치 ; C, 54.40% ; H, 6.22% ; N, 8.00% ; Cl, 5.16% ; P, 4.24%.
질량 스펙스럼 (m/z) :
696(M++ 1), 678, 677, 586, 541, 540, 451, 434, 384, 383, 326, 104 (기본).
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νmax㎝-1:
3323, 1721, 1534, 1499, 1455, 1428, 1394, 1366, 1329, 1252, 1229.
NMR 스펙트럼(CD3OD, 270㎒) δ ppm :
1.31(9H. s) ;
1.93∼2.17(2H,m) ;
2.20∼2.38(1H,m) ;
2.67∼3.00(3H,m) ;
3.58∼3.78(7H,m) ;
4.22∼4.46(6H,m) ;
5.01∼5.88(2H,m) ;
7.10∼7.40(10H,m).
[제조예 1]
[(2S, 3S)-3-(N2-벤질옥시카르보닐-L-아스파라지닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산]
15㎖의 디메틸포름아미드에 용해된 900㎎(3.0밀리몰)의 (2S, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 히드로클로라이드 용액에 2.26g의 벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴의 p-니트로페닐에스테르 2.2g 및 1.89㎖(13.6밀리몰)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 4℃에서 2일간 교반한다. 교반후, 용매를 감압증류로 제거하고 수득한 잔류물은 1N 염산 수용액과 혼합하여 결정화가 되게 한다. 결정을 여과로 수집하고 물 및 에틸 아세테이트 순서로 세척하여 융점이 225∼227℃인 표제 화합물 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C22H25N3O7·H2O(분자량 : 461.5)에 대한 계산치 :
C, 57.26% ; H, 5.90% ; N, 9.11%.
실측치 : C, 57.33%, H, 5.61% ; N, 9.18%.
[제조예 2]
[(4S)-1-t- 부톡시카르보닐-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
1.0g(3.50밀리몰)의 (4R)-10t-부톡시카르보닐-4-히드록시-N-t-부틸-L-프롤린아미드(제조예 5에서 기술한 바와 같이 제조), 30㎖의 사염화탄소 및 1.56g(5.95밀리몰)의 트리페닐포스핀의 혼합물을 2시간 환류하에 가열한다. 가열후 불용성 물질을 여과제거하고 그후 다량의 디에틸에테르로 세척한다. 세척액 및 여액의 혼합물을 감압 증발로 농축하고, 수득한 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:4 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득한 조 생성물은 염화 메틸렌 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 융점이 149∼150℃인 표제 화합물 950㎎을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C14H25N2O3Cl(분자량예 304.82)에 대한 계산치 :
C, 55.17% ; H, 8.27% ; N, 9.19% ; Cl, 11.63%.
실측치 : C, 55.31%, H, 8.30% ; N, 8.97% ; Cl, 11.64%.
[제조예 3]
[1-t-부톡시카를보닐-4-옥소-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
5㎖의 염하 메틸렌에 용해된 1.21g(15.51밀리몰)의 디메틸술폭시드를 -50∼-60℃에서 20㎖의 염화메틸렌에 용해된 0.98g(7.72밀리몰)의 옥살릴 클로라이드 용액에 가한다. 5분후, 40㎖의 염하 메틸렌에 용해된 2.0g(7.00밀리몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-N-t-부틸-L-프롤린아미드(제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조) 용액을 수득한 혼합물에 가한다. 혼합물을 15분간 교반한 후 3.5g(35.00 밀리몰)의 트리에틸아민을 가하고 혼합물을 5분간 더 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 그후 실온까지 상승시키고, 혼합물을 1시간 더 교반한다. 교반후,반응 혼합물을 빙수에 붓고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 10% w/v 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 그후 용매를 감압증류로 제거하고 수득한 잔류물은 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 혼합물로 재결정화하여 융점이 147∼149℃인 1.47g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C14H24N2O4(분자량예 284.34)에 대한 계산치 :
C, 59.14% ; H, 8.51% ; N, 9.85%.
실측치 : C, 58.90%, H, 8.35% ; N, 9.67%.
[제조예 4]
[(4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
30㎖의 디메틸포름아미드에 용해된 3.68g(13.90밀리몰)의 (4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-L-프롤린 용액에 빙냉하면서 4.56g(16.58밀리몰)의 디페닐포스포릴 아지드, 1.50g(20.55밀리몰)의 t-부틸아민 및 2.78g(27.80밀리몰)의 트리에틸아민을 순차적으로 가하고 혼합물은 5시간 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 10%w/v 시트르산 수용액, 10%w/v 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한 후 수득한 혼합물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 그후 용매를 감압증류로 제거하고 잔류물은 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 혼합물로 재결정화하여 융점이 129∼130℃인 1.10g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C17H24N2O4(분자량예 320.39)에 대한 계산치 :
C, 63.73% ; H, 7.55% ; N, 8.74%.
실측치 : C, 64.00%, H, 7.47% ; N, 8.80%.
[제조예 5]
(4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
100㎖의 디메틸포름아미드에 용해된 12.0g(51.95밀리몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-L-프롤린 용액에 빙냉하면서 7.16g(62.40밀리몰)의 디페닐포스포릴 아지드, 5.70g(78.08밀리몰)의 t-부틸아민 및 10.4g(104.00밀리몰)의 트리에틸아민 순으로 가하고, 혼합물을 5시간 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 10%w/v 시트르산 수용액, 10%w/v 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액 순으로 세척하고 혼합물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 그후 용매를 감압 증류로 제거하고 수득한 잔류물은 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 192∼193℃인 10.0g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C14H26N2O4(분자량예 286.37)에 대한 계산치 :
C, 58.72% ; H, 9.15% ; N, 9.78%.
실측치 : C, 58.49%, H, 9.33% ; N, 9.59%.
[제조예 6]
[(4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-모르폴리노-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
[6(a) (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
100㎖의 피롤리딘에 용해된 10.0g(34.97밀리몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-1-t-부틸-L-프롤린아미드(제조예 5에서 기술된 바와같이 제조) 용액에 빙냉하면서 12.0g(63.16밀리몰)의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 가하고 혼합물을 10시간 실온에서 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 10%w/v 시트르산 수용액, 10%w/v 탄소 수소 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한다. 그후 혼합물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 증류로 제거하고 수득한 잔류물은 용리액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:2 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정화하여 융점이 125∼127℃인 8.60g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C21H32N2O6S (분자량 : 440.56)에 대한 계산치 :
C, 57.25% ; H, 7.32% ; N, 6.36% ; S, 7.28%.
실측치 : C, 57.41%, H, 7.09% ; N, 6.47% ; S, 7.31.
[6(b) (4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-모르폴리노-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
1.0g(2.27밀리몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-N-t-부틸-L-프롤린아미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조] 및 5g의 모르폴린 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 교반후 과량의 모르폴린을 감압 증류로 제거하고 잔류물을 포화 탄소 수소 나트륨 수용액과 함께 혼합한다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압증류로 제거한다. 수득한 잔류물은 메틸렌 클로라이드 및 디메틸 에테르 혼합물로 재결정화하여 융점이 172∼173℃인 650㎎의 표제 화합물을 무색 결정으로 수득한다.
원소분석 C18H33N3O4(분자량 : 355.46)에 대한 계산치 :
C, 60.82% ; H, 9.36% ; N, 11.82%.
실측치 : C, 60.51% ; H, 9.28% ; N, 11.80%.
[제조예 7]
[(4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-t-부톡시-L-프롤린의 t-부틸 에스테르]
50㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해된 10.0g(0.043몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-L-프롤린 용액에 50g의 이소부텐 및 5㎖의 농축 황산 수용액을 가하고, 혼합물은 밀봉 용기내 실온에서 밤새한다. 교반후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 10%w/v 시트르산 수용액, 10%w/v 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액 순으로 세척하고, 그 후 혼합물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 그후 용매를 감압 증류로 제거하고 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:10 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1.0g의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-t-부톡시-L-프롤린의 t-부틸 에스테르를 수득한다. 그후 컬럼을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물로 용출하여 무색 오일로서 1.30g의 표제 화합물을 더 수득한다.
원소분석 C13H25NO3(분자량 : 243.35)에 대한 계산치 :
C, 64.16% ; H, 10.36% ; N, 5.76%.
실측치 : C, 63.92% ; H, 10.33% ; N, 5.63%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
244(M++ 1).
[제조예 8]
[(4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-브로모-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
60㎖의 테트라히드로푸란에 용해된 2.86g(10.0밀리몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-N-t-부틸-L-프롤린아미드(제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조) 용액에 5.0g(15.11밀로몰)의 사브롬화 탄소 및 3.9g(14.89밀리몰)의 트리페니포스핀을 가하고 혼합물은 1시간 환류하에 가열한다. 가열후, 불용 물질을 여과제거하고, 필터 케이크를 다량의 디에틸에테르로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고, 혼합된 용액을 감압 증발로 농축한다. 농축물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:4 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 조 생성물을 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정화하여 융점이 159∼160℃인 3.25g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C14H25N2O3Br (분자량 : 3492.7) 에 대한 계산치 :
C, 48.14% ; H, 7.21% ; N, 8.02% ; Br, 22.88%.
실측치 : C, 48.00% ; H, 7.13% ; N, 8.03% ; Br, 23.03%.
[제조예 9]
[(1S,4S)-5-t-부톡시카르보닐-2,5-옥사자비시클로 [2.2.1]-헵탄-3-온]
50㎖의 테트라히드로푸란에 용해된 4.6g(19.91밀로몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-L-프롤린 및 10.5g(40.08밀리몰)의 트리페닐포스핀 용액에 빙냉하면서 6.96g(40.01밀리몰)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 교반 후 불용 물질을 여과제거하고 필터 케이크는 디에틸 에테르로 세척한다. 여액을 감압 증발로 농축하고 농축물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:4 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득한 조생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정화하여 융점이 115∼116℃인 2.7g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C10H15NO4(분자량 : 231.23) 에 대한 계산치 :
C, 56.33 ; H, 7.09% ; N, 6.57%/
실측치 : C, 56.02% ; H, 6.93% ; N, 6.64%.
[제조예 10]
[(1S,4S)-5-t-부톡시카르보닐-2-t-부틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온]
15㎖의 테트라히드로푸란에 용해된 1g(2.27밀리몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-N-t-부틸-L-프롤린아미드[제조예 6(a)에서 기재한 바와같이 제조]의 용액에 빙냉하면서 테트라히드로푸란에 용해된 2M의 브롬화 벤질 마그네슘의 용액 2.28㎖(4.56밀리몰)를 가하고, 혼합물은 실온에서 3시간 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 10%w/v 시트르산 수용액, 10%w/v 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한다. 혼합물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 그후 용매를 감압 증류로 제거한다. 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:3 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득한 조생성물은 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정화하여 융점이 167∼168℃인 260㎎의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C14H24N2O3(분자량 : 268.36) 에 대한 계산치 :
C, 62.66% ; H, 9.01% ; N, 10.44%.
실측치 : C, 62.68% ; H, 9.16% ; N, 10.41%.
[제조예 11]
[(4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-페닐티오-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
10㎖의 디메틸포름아미드 및 에틸 아세테이트의 2:1 부피 혼합물중 1.23g(3.08밀리몰)의 (4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-N-t-부틸-L-프롤린아미드 [제조예 (a)에 기재된 바와 같이 제조]의 용액에 0.45g(3.41밀리몰)의 소듐 티오페놀레이트를 가하고, 그 혼합물을 3시간 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 10%w/v의 탄산 수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 감압증류하여 용매를 제거한다. 전개 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:3 부피 혼합물을 사용하여, 얻어진 잔류물을 정제 얇은 막 크로마토그래피로서 정제하여, 1.0g의 표제 화합물을 융점이 119∼121℃인 무색의 분말상으로 수득한다.
원소분석 C20H30N2O3S (분자량 : 378.54) 에 대한 계산치 :
C, 63.46% ; H, 7.99% ; N, 7.40% ; S, 8.47%.
실측치 : C, 63.31% ; H, 7.74% ; N, 7.35% ; S, 8.77%.
[제조예 12]
[(3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-t-부틸디메틸실릴옥시-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
[12(a) (3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-t-부틸디메틸실릴옥시-L-프롤리놀]
8㎖의 메탄올중 800㎎(1.90밀리몰)의 (2R,3S)-1-t-부톡시카르보닐-2-벤질옥시메틸-3-t-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘 [Heterocycles, 27, 2843 (1988)에서 W. R. Ewing 등이 기재한 거가 유사한 방법으로 1-t-부톡시카르보닐-D-셀린 벤젠 에테르로 부터 제조됨]의 용액에 0.4㎖의 포름산을 가하고, 수소 대기하에 400㎎ 팔라듐 블랙의 존재하에서, 혼합물을 3시간 교반한다. 교반이 끝나면, 촉매를 여과제거하과, 감압증류하여 여액으로 부터 용매를 제거한다. 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 6:1 부피 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로서 잔류물을 정제하여 620㎎의 표제 화합물을 오일상으로 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/z) :
332 (N++ 1), 224, 218, 200, 57.
원소분석 C16H33NO4Si0.1H2O (분자량 : 340.01) 에 대한 계산치 :
C, 56.87% ; H, 9.84% ; N, 4.12%.
실측치 : C, 57.06% ; H, 9.63% ; N, 4.16%.
[12(b) (3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-t-부틸디메틸실릴옥시-L-프롤린]
빙냉하에서, 0.7㎖의 존스 시약(Jones'reagent) (삼산화 크롬 / 4N 황산 수용액 : Bowden, Heibron, Jones Weedon J. chem. Soc., 1946, 39)을 10㎖의 아세톤 중 245㎎(0.74밀리몰)의 (3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-t-부틸디메틸실릴옥시-L-프롤리놀[상기 단계(a)에 기재한 바와같이 제조]의 용액에 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한다. 교반이 끝나면 그 혼합물을 물로 희석시켜 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 감압 증류로서 용매를 제거하고, 헥산으로 잔류물을 분쇄하여, 191㎎의 표제 화합물을 융점이 146∼147℃인 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C16H31NO5Si (분자량 : 345.50) 에 대한 계산치 :
C, 55.62% ; H, 9.04% ; N, 4.05%.
실측치 : C, 55.47% ; H, 8.85% ; N, 4.05%.
[12(c) (3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-t-부틸디메틸실릴옥시-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
-40℃에서, 95㎕(0.68밀리몰)의 트리에틸아민 및 89㎕(0.68밀리몰)의 이소부틸 클로로포르메이트를 5㎖의 테트라히드로푸란 중 214㎎(0.62밀리몰)의 (3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-t-부틸디메틸실릴옥시-L-프롤린[상기 단계(b)에 기재한 바와 같이 제조]의 용액에 가하고, 혼합물의 온도를 서서히 -10℃로 만든 다음, 그 혼합물을 20분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 -15℃ 냉각시키고, 325㎕(3.10밀리몰)의 t-부틸아민을 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 14시간 교반한다. 교반이 끝나면, 5%w/v 시트르산 수용액과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압증류로서 용매를 제거하고, 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트 4:1 부피 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 플레쉬 크로마토그래피로써 얻어진 잔류물을 정제하여 118㎎의 표제 화합물을 융점이 67∼69℃인 무색 결정으로 수득한다.
원소분석 C20H40N2O4Si (분자량 : 400.62) 에 대한 계산치 :
C, 59.96% ; H, 10.06% ; N, 6.99%.
실측치 : C, 59.68% ; H, 10.04% ; N, 7.07%.
[제조예 13]
[(3S)-1-t-부톡시카르보닐-N-t-부틸-3-히드록시-L-프롤린아미드]
[13(a) (2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐-2-벤질옥시메틸-3-히드록시피롤리딘]
빙냉하에서, 5㎖의 테트라히드로푸란 중 2.01g(7.68밀리몰)의 불소화 테트라부틸암모늄의 용액을 5㎖의 테트라히드로푸란 중 2.16g(5.12밀리몰)의 (2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐-2-벤질옥시메틸-3-t-부틸디메실릴옥시피롤리딘의 용액에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5N 염산 수용액, 5%w/v 탄산수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순서로 세척한다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 증류로써 용매를 제거한다. 다음, 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1.57g의 표제 화합물을 오일상으로 수득한다.
질량 스펙트럼(m/z) :
307(M+), 251, 145, 130, 86, 57.
원소분석 C17H25NO4Si·H2O (분자량 : 309.18) 에 대한 계산치 :
C, 66.04% ; H, 8.22% ; N, 4.53%.
실측치 : C, 65.95% ; H, 8.20% ; N, 4.58%.
[13(b) (2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-벤조일옥시-2-벤질옥시메틸피롤리딘]
실온에서 5㎖의 테트라히드로푸란 중 0.52㎖ (3.31밀리몰)의 디에틸 아조디카르복실레이트의 용액을 5㎖의 테트라히드로푸란 중 1.00g(3.25밀리몰)의 (2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐-2-벤질옥시메틸-3-히드록시피롤리딘 [상기 단계(a)에서 기재한 바와 같이 제조], 0.87g(3.31밀리몰)의 트리페닐포스핀 및 0.42g(3.47밀리몰)의 벤조산의 용액에 가하고, 그 혼합물을 14시간 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5%w/v 시트르산 수용액, 5%w/v 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액 순서로 세척한다. 이어서, 반응 혼합물은 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압증류로서 용매를 제거한다. 용리제로서, 헥산 및 에틸 아세테이트의 20:1 부피 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로써 잔류물을 정제하여, 1.05g의 표제 화합물을 오일상으로 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/z) :
411(M+), 290, 234, 190, 105, 91, 57.
원소분석 C20H29NO5(분자량 : 411.48) 에 대한 계산치 :
C, 70.05% ; H, 7.10% ; N, 3.40%.
실측치 : C, 70.14% ; H, 7.10% ; N, 3.73%.
[13(c) (3S)-1-t-부톡시카르보닐-3-벤조일옥시-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
출발물질로서 (2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-벤조일옥시-2-벤질옥시메틸피롤리딘 [상기 단계(b)에 기재한 바와 같이 제조]을 사용하는 점을 제외하고, 제조예 12에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 융점이 132∼134℃인 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C21H30N2O5·0.25H2O (분자량 : 394.97) ;
C, 63.86% ; H, 7.78% ; N, 7.09%.
실측치 : C, 64.10% ; H, 7.63% ; N, 7.30%.
[13(d) (3S)-1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-N-t-부틸-L-프롤린아미드]
빙냉하에서, 0.17㎖(0.17밀리몰)의 1N 수산화 나트륨 수용액을 1㎖의 메탄올 중 63㎎(0.16밀리몰)의 (3S)-1-t-부톡시카르보닐-3-벤조일옥시-N-t-부틸-L-프롤린아미드 [상기 단계(c)에 기재한 바와 같이 제조]에 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 중화시키고, 감압 증류로써 용매를 제거한다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 5%w/v 시트르산 수용액, 5% 탄산수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순서로 세척한다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 증류로서 용매를 제거한다. 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 부피 혼합물을 사용하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로써 잔류물을 정제하여 36㎎의 표제 화합물을 융점이 122∼124℃인 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C14H26N2O6(분자량 : 286.36) 에 대한 계산치 :
C, 58.72% ; H, 9.15% ; N, 9.78%.
실측치 : C, 58.70% ; H, 9.18% ; N, 9.65%.
[제조예 14]
[에틸-4-(벤질옥시카르보닐아미노)페녹시아세테이트]
[14(a) 4-(N-벤질옥시카르보닐아미노)페놀]
0℃에서 10.1g(0.12몰)의 탄소 수소 나트륨 및 17.2㎖(0.12몰)의 염화 벤질옥시카르보닐을 100㎖의 디옥산 및 물의 1:1 부피 혼합물 중 12.5g(0.11몰)의 p-아미노페놀의 현탁액에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 18시간 교반한다. 교반이 끝난면, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압 증류로써 용매를 제거하고, 헥산 및 디에틸에테르의 1:1 부피 혼합물로써 잔류물을 분쇄하여 22.8g의 표제 화합물을 융점이 156∼157℃인 무색 결정으로써 수득한다.
원소분석 C14H13NO3(분자량 243.52) 에 대한 계산치 :
C, 69.12% ; H, 5.39% ; N, 5.76%.
실측치 : C, 69.23% ; H, 5.52% ; N, 5.80%.
[14(b) 에틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노) 페녹시아세테이트]
빙냉하에서, 1.89g(45.2밀리몰)의 수소화 나트륨 (광물유 중의 55%w/v 분산액)을 100㎖의 디메틸포름아미드 중 10.0g(41.1밀리몰)의 4-벤질옥시카르보닐아미노) 페놀[상기 단계(a)에 기재한 바와같이 제조-에 가하고, 혼합물을 5분간 교반한다. 이어서 얻어진 혼합물에 5.01㎖(45.2밀리몰)의 에틸 브로모아세테이트를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 교반이 끝난 다음, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 중화시키고, 감압증류로써 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고 얻어진 유기 용액을 5%w/v 시트르산 수용액, 5%w/v 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순서로 세척한다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 증류로써 유기 용매를 제거한다. 용리제로서 10:1∼6:1 부피비 범위의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 구배 용출법을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 11.7g의 표제 화합물을 융점이 85∼86℃인 무색 결정으로 수득한다.
원소분석 C18H19NO5(분자량 : 329.34) 에 대한 계산치 :
C, 65.64% ; H, 5.82% ; N, 4.25%.
실측치 : C, 65.57% ; H, 5.89% ; N, 4.31%.
[제조예 15]
[4-(벤질옥시카르보닐아미노)페녹시아세트산]
1.67㎖(1.67밀리몰)의 1N 수산화 나트륨 수용액을 빙냉하면서, 10㎖의 메탄올 중의 500㎎(1.52밀리몰)의 에틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노) 페녹시아세테이트 (제조예14에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 마지막에, 반응 혼합물을 1N 수성 염산을 첨가하여 중화하고 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하고, 생성 유기 용액을 5%w/v 시트르산 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액의 순서로 세척한다. 반응 혼합물을 황산 나트륨으로 건조시키고 유기층을 감압증류에 의해 제조한다. 농축물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 결정으로서 417㎎의 표제 화합물 (융점 152∼154℃)을 수득한다.
원소분석 C16H15NO5(분자량 : 301.29) 에 대한 계산치 :
C, 63.78% ; H, 5.02% ; N, 4.65%.
실측치 : C, 63.84% ; H, 5.13% ; N, 4.64%.
[제조예16]
[에틸 4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)페녹시 아세테이트]
0.29g(6.83밀리몰)의 수소화 나트륨(광유중 55%w/w 분산액으로서)을 빙냉하면서, 9㎖의 디메틸 포름아미드 중의 1.50g(4.55밀리몰)의 에틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노) 페녹시아세테이트 (제조예14에 기제된 바와 같이 제조)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반한 후에 0.57㎖(9.10밀리몰)의 메틸 요오다이드를 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 마지막에 반응 혼합물을 1N 수성 염산으로 중화하고, 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 생성 유기 용액을 1N 수성 염산, 5%w/v탄산수소 수용액, 5%w/v소듐 티오술페이트의 수용액 및 염하 나트륨의 포화 수용액의 순서로 세척한다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 전개 용매로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:2 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.69g의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/z) :
343 (M+), 299, 208, 91.
원소분석 C19H21NO5(분자량 : 343.34) 에 대한 계산치 :
C, 66.46% ; H, 6.16% ; N, 4.08%.
실측치 : C, 66.37% ; H, 6.29% ; N, 4.10%.
[제조예 17]
[4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)페녹시아세트산]
240㎎(0.70밀리몰)의 에틸 4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)페녹시아세테이트(제조예 16에 기재된 바와같이 제조를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 15에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 백색 분말로서 220㎎의 표제 화합물(융점 96∼97℃)을 수득한다.
원소분석 C17H17NO5(분자량 : 315.31) 에 대한 계산치 :
C, 64.75% ; H, 5.44% ; N, 4.44%.
실측치 : C, 65.09% ; H, 5.69% ; N, 4.41%.
[제조예 18]
[에틸 4-(N,N-디메틸아미노)페녹시아세테이트]
1.93㎖(1.93밀리몰)의 1N 수성 염산을 18㎖의 메탄올 중의 600㎎(1.75밀리몰)의 에틸 4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)페녹시 아세테이트(제조예 16에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 목탄상 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 대기하에서 1.5시간 교반한다. 마지막에, 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액으로 부터 용매를 가압증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 벤젠과 혼합하고, 혼합물을 공비 증류에 의해 탈수한다. 이 조작을 다시 반복하여, 잔류물로서 에틸 4-메틸아미노페녹시 아세테이트를 수득한다. 이 잔류물 전체를 진공건조시킨 다음 2㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 186㎎(1.75밀리몰)의 탄산 나트륨 및 0.12㎖(1.93밀리몰)의 메틸 요오다이드를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 교반한다. 마지막에, 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하고, 농축물을 에틸 아세테이트와 혼합한다. 생성 유기 혼합물을 5%w/v 탄산수소 나트륨 수용액, 5w/v 소듐 티오술페이트 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액의 순서로 세척한다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 전개 용매로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 129㎎의 표제 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/z) :
223(M+), 194, 136.
원소분석 C12H17NO3(분자량 : 223.26) 에 대한 계산치 :
C, 64.55% ; H, 7.68% ; N, 6.27%.
실측치 : C, 64.26% ; H, 7.72% ; N, 6.24%.
[제조예 19]
[4-[N-(N-t-부톡시카르보닐사르코실)-N-메틸아미노]페녹시아세트산]
0.12㎖(0.72밀리몰)의 디에틸 시아노포스페이트 및 0.20㎖(1.43밀리몰)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 2㎖의 디메틸포름아미드 중의 160㎎(0.65밀리몰)의 에틸 4-메틸아미노페녹시아세테이트(제조예 18에 기재된 바와 같이 제조) 및 135㎎(0.72밀리몰)의 t-부톡시카르보닐사르코신의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 교반한다. 마지막에, 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성 유기 혼합물을 5%w/v 시트르산 수용액, 5%w/v 탄산수소 나트륨의 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액 순서로 세척한다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 잔류물을 전개 용매로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 30:1 부피 혼합물을 사용하는 정제 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 120㎎의 에틸 4-[N-(N-t-부톡시카르보닐사르코실)-N-메틸아미노]페녹시아세테이트를 수득한다. 제조예 15에 기재된 바와 유사한 방법으로, 200㎎(0.55밀리몰)의 이 화합물을 가수분해하여 무정형 물질로서 170㎎의 표제 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/z)
352 (M+), 237, 181.
원소분석 C17H24N2O6·0.7H2O (분자량 : 352.38) :
C, 55.94% ; H, 7.01% ; N, 7.68%.
실측치 : C, 55.94% ; H, 6.62% ; N, 7.80%.
[제조예 20]
[4-[N-(N-t-부톡시카르보닐글리실)-N-메틸아미노]페녹시아세트산]
출발물질로서 t-부톡시카르보닐글리신은 사용하는 것을 제외하고는 제조예 19에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (융점 146∼155℃)을 수득한다.
원소분석 C16H22N2O6(분자량 : 338.35)에 대한 계산치 :
C, 56.80% ; H, 6.55% ; N, 8.28%.
실측치 : C, 56.62% ; H, 6.52% ; N, 8.34%.
[제조예 21(a)]
(4S)-1-[(2S,3S)-3-(N,N-디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부틸]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드
12.2g(0.04몰)의 (4S)-N-t-부톡시카르보닐-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드를 4N 디옥산 중의 염하 수소 용액 50㎖로, t-부톡시카르보닐기를 제거하기 위해 처리한다. 수득된 생성물 및 15.0g(0.04몰)의 (2S,3S)-3-(N,N-디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티르산을 50㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고 용액을 빙냉한다. 8.48㎖(52.0밀리몰)의 디에틸 시아노포스페이트, 및 그 다음에 11.2㎖(0.08 밀리몰)의 트리에틸아민을 생성 혼합물에 적가하고, 이를 1일간 교반한다. 마지막에 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하고, 농축물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 희석 용액을 5%w/v 시트르산 수용액 및 5%w/v 탄산수소 나트륨 수용액의 순서로 세척한 후에, 이를 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고 생성 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 분말로서 20.0g의 표제 화합물(융점 : 64∼67℃)을 수득한다.
원소분석 C33H40N3O3Cl·1/3H2O (분자량 : 568.14)에 대한 계산치 :
C, 69.76% ; H, 7.22% ; N, 7.40% ; Cl, 6.24%.
실측치 : C, 70.02% ; H, 7.28% ; N, 7.33% ; Cl, 6.09%.
[제조예 21(b)]
(4S)-1-[(2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드
메탄올 중 포름산의 4.5 부피 %용액 20㎖에 용해된 20.0g(35.6밀리몰)의 (4S)-1-[(2S,3S)-3-(N,N-디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티릴]-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드의 용액을 3g의 팔라듐 블랙 존재하에 실온에서 3시간 그리고 40℃에서 2시간 교반한다. 마지막에, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압증발에 의해 농축한다. 농축물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 희석 용액을 탄산수소 나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고 생성 잔류물을 벤젠에 용해시킨다. 헥산을 생성 용액에 첨가하여 무색 분말로서 13.1g의 표제 화합물(융점 126∼130℃)을 수득한다.
원소분석 C19H28N3O3Cl (분자량 : 381.90)에 대한 계산치 :
C, 59.76% ; H, 7.39% ; N, 11.00% ; Cl, 9.28%.
실측치 : C, 59.74% ; H, 7.19% ; N, 10.98% ; Cl, 9.41%.
[제조예 22]
[6-니트로퀴녹살린-2-카르복실산]
15.3㎖(0.1몰)의 40%w/v피루브산 알데히드의 수용액을 이소프로판올 및 물의 1:1 부피 혼합물 800㎖ 중의 15.3g(0.1몰)의 4-니트로-1,2-페닐렌디아미의 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 3시간 환류하에 가열한다. 마지막에, 혼합물을 냉각하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 에탄올로 부터 재결정한다. 여액을 감압증류에 의해 농축하고, 농축물을 에탄올로 분쇄하여 결정화를 야기한다. 총 15.5g의 2-메틸-6-니트로퀴녹살린을 조 황갈색 결정으로서 수득한다. 12.5g(0.066몰)의 이 조 2-메틸-6-니트로퀴녹살린을 200㎖의 톨루엔에 현탁시키고 13.2g의 이산화 셀레늄을 현탁액에 첨가한다. 생성 혼합물을 환류하에 4시간 가열한다. 냉각한 후에, 불용물질을 여과하고 여액으로 부터 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 잔류물을 400㎖의 아세톤가 혼합한다. 420㎖(0.13몰)의 5% 과망간산 칼륨 수용액을 실온에서 교반하면서 생성 혼합물에 천천히 첨가하고, 이를 실온에서 2.5시간 교반한다. 마지막에 불용 물질을 여과제거하고 여액으로 부터 아세톤을 감압증류에 의해 제거한다. 수득된 수성층을 디에틸 에데트로 세척한 다음 농축 염산으로 산성화하여 결정을 침전시킨다. 이들 결정을 수사화 나트륨의 1N 수용액에 용해시키고, 불용 물질을 여과 제거한다. 여액을 다시 농축 염산으로 산성화하여 결정을 침전시키고, 이를 아세톤 및 디에틸 에테르의 혼합물로 부터 재결정화하여 담황갈색 결정으로서 9.9g의 표제 화합물 (208 210℃)를 수득한다.
원소분석 C9H5N3O4(분자량 : 219.15)에 대한 계산치 :
C, 49.32% ; H, 2.30% ; N, 19.18%.
실측치 : C, 49.30% ; H, 2.67% ; N, 19.33%.
질량 스펙트럼 (m/z) :
219 (M+) 175, 129.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax㎝-1:
1713, 1541, 1344.
NMR 스펙트럼 (CD3COCD3) δ ppm :
8.47 (1H, d, J=9.2㎐) ;
8.70 (1H, dd, J=2.6 9.2㎐) ;
9.01 (1H, d, J=2.0㎐) ;
9.66 (1H, s).
[제제예 1]
[경질 캡슐]
하기 성분들을 2개의 표준 경질 젤라틴 캡슐에 충진하여 단위 캡슐을 제조하고, 이것을 세척한 다음 건조한다.
[제제예 2]
[불말제제]
하기 성분들을 함유하는 분말 제제를 통상의 기술을 사용하여 제조한다.
[제제예 3]
[정제]
하기 성분들을 함유하는 정제를 통상적인 기술을 사용하여 제조한다.
필요에따라 정제를 코팅할 수도 있다. 코팅 절차 및 코팅 성분은 당 분야에 공지되어 있다.
[독성 시험 결과]
본 발명의 실시예14의 화합물을 1회 정맥내 투여한 후 2주간 관찰한다.
(1) 마우스(RFVL)
검체 농도 : 0.125%
투여 속도 : 1.2㎖/분 (1.5㎎/분)
동물수 : 5마리/군
결과
증상 : 호흡부정, 자발운동억제, 보행불능, 정향반사소실, 휘청거림, 안검하수
(2) 랫트(F344)
검체 농도 : 0.125%
투여 속도 : 1.2㎖/분(1.5㎎/분)
동물수 : 5마리/군
결과
증상 : 호흡부정, 자발운동억제, 보행불능, 정향반사소실, 휘청거림, 안검하수

Claims (10)

  1. 하기 식 (Ⅰ)의 화합물 밑 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르와 그의 전구 약제:
    [상기 식에서, R1은 -CORa의 기, 식 -CORb'의 기, 식 -SR2Rb'의 기 또는 식 -CONRb'Rb'의 기 (식중, Ra는 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고, Rb '는 아릴기. 비치환된 방향족 헤테로시클릭기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 또는 알콕시 및 히드록시기에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 방향족 헤테로시클리기를 나타낸다) 를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고 ; R3는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 치환체 A' 에서 선택된 치환체로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, 상기 치환체 A' 는 시아노, 카르바모일 및 카르복시기로 구성된 군에서 선택되며 ; R4는 아릴기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고 ; R5는 식 Rb'O- 의 기, 식 Rb'Rb'N- 의 기, 또는 식 Rb'HN- 의 기 (식중, Rb' 는 탄소수 1 ∼ 6 의 비치환 알킬기, 또는 히드록시로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고 ; A 는 식 -(CH2)m-B-(CH2)n- 의 기 (식중, B 는 단일 결합, 카르보닐기 또는 식-(CH2=CH2)- 의 기를 나타내고, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3 의 정수이고, 단 (m+n) 은 1 ∼ 3 의 정수이다) 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 헤테로시클릭기 및 아릴티오기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 식 -(CH2)m-B-(CH2)n- 의 기를 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서, R1이 식 -CORa또는 -CORb'(식중, Ra및 Rb'는 제1항에서 정의된 바와 같다) 의 기를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3가 제1항에 정의된 치환체 A' 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 치환된 알킬기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5가 t-부틸아미노기, 1,1디메틸-2-히드록시에틸아미노기, 1,1-디메틸-2-히드록시프로필아미노기, 부틸아미노기, 3-히드록시프로필아미노기, 2-히드록시에틸아미노기 또는 t-부틸옥시기를 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 식 -CORa또는 식 -CORb'의 기를 나타내며, 식중 Ra및 Rb'는 제1항에 정의한 바와 같고, R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R3는 제1항에 정의된 치환체 A'에서 선택된 치환체로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내고, R4는 아릴기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내고 ; R5는 t-부틸아미노기, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸아미노기, 1,1-디메틸-2-히드록시프로필아미노기, 부틸아미노기, 3-히드록시프로필아미노기, 2-히드록시에틸아미노기 또는 t-부틸옥시기를 나타내고 ; A는 식 -(CH2)m-B-(CH2)n- 의 기 (식중, B는 단일 결합, 카르보닐기 또는 식-(CH2=CH2)- 의 기를 나타내고, m 및 n은 각각 0은 1 내지 3의 정수이고, 단 (m+n)은 1∼3의 정수이다) 또는 할로겐 원자, 히드록시기 및 알콕시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 식 -(CH2)m-B-(CH2)n-의 기를 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1-{3-[N2-(2-퀸옥살린카르보닐)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-4-클로로-L-프롤린아미드;1-{3-[N2-(4-아미노페녹시아세틸)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프로린아미드; 1-{3-[N2-(2-벤질옥시카르보닐아미노페녹시)-아세틸-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드; 1-{3-[N2-아미노페녹시아세틸)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드;1-[3-{N2-[4-(N,N-디메틸아미노)페녹시아세틸]-L-아스파라지닐}-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드; 1-[3-{N2-[4-(메틸아미노) 페녹시아세틸]-L-아스파라지닐}-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-N-t-부틸-L-프롤린아미드;1-[3-{N2-[4-벤질옥시카르보닐아미노)페녹시아세틸]-L-아스파라지닐}-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ; 1-{3-[N2-(7-메톡시-2-벤조푸란카르보닐)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드;1-{3-[N2-(6-아미노-2-퀸옥살린카르보닐)-L-아스프라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 ; 1-{3-[N2-(1-메틸인다졸-3-일카르보닐)-L-아스파라지닐]-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴}-4-클로로-N-t-부틸-L-프롤린아미드 중에 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  8. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된, 제1항에 정의된 식(Ⅰ)의 화합물 또는 약화적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르인 항-HIV제의 1종 이상을 함유하는 HIV 감염 치료용 약학 조성물.
  9. 하기 식(Ⅱ)의 화합물을 하기 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 식(Ⅳ)의 화합물로 부터 아미노-보호기를 제거하여 하기 식(Ⅴ)의 화합물을 제조하고, 이거을 식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 제1항에 정의된 식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법 :
    [식중, R1, R2, R3, R4, R5및 A는 제1항에 정의한 바와 같고, R6및 R7는 각각 아미노-보호기를 나타내거나, R6가 아미노 보호기를 나타내고, R7는 수소원자를 나타내거나, 또는 R6및 R7는 함께, 아릴부분이 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시 또는 헤테로시클릴기로 치환된 아릴메틸렌기를 나타낼 수도 있다].
  10. 하기 식(Ⅶ)의 아미노산 화합물을 식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 식(Ⅶ)의 화합물을 제조하고, 식(Ⅶ)의 화합물로 부터 카르복시-보호기를 제거하여 식(Ⅸ)의 화합물을 제조하고, 이것을 식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 제1항에 정의된 식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법 :
    [식중, R1, R2, R3, R4, R5및 A 는 제1항에서 정의한 바와 같고, R8은 수소원자 또는 카르복시 보호기를 나타낸다].
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