WO1996021674A1 - Neue peptide, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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Tatjana Tudyka
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Definitions

  • the present invention relates to new peptides, processes for their preparation and their use in combating diseases.
  • ion channel blockers have been used as antiarrhythmics which block transmembrane ion channels (sodium channels, calcium channels and / or potassium channels) which are suitable for therapy of acute cardiac arrhythmias which already exist.
  • a new principle is the improvement of cellular coupling.
  • An antiarrhythmic peptide AAP10 was proposed as a new principle (Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 350, 174 (1994)), which leads to improved cellular coupling, local differences in the action potential duration reduced and the epicardial excitation patterns stabilized.
  • this substance shows practically no proarrhythmic risk, but it is effective against ischemia-associated arrhythmias.
  • the primary effect of the substance is to reduce the dispersion of the potential duration.
  • the invention relates to the compounds of the formula I.
  • X preferably denotes a glycine residue.
  • Y is preferably a proline residue.
  • Z is in particular a halogen atom, preferably iodine, which is in the 2- and preferably in the 3-position.
  • the compounds I can be prepared by the methods customary in peptide chemistry. The following processes are particularly suitable for the production thereof:
  • Solid phase synthesis on insoluble resins by a modified Merrifield method according to E. Atherston & R.C. Streppard (1989; "Solid phase peptide synthesis, IRL-Press, Oxford) using the Fmoc strategy.
  • the amino acid activation can take place via the formation of acid anhydrides, 1-hydroxybenzotriazole esters or pentafluorophenyl esters.
  • the invention allows prophylactic therapy of ischemia-associated and age-associated cardiac arrhythmias.
  • the substances have no significant proarrhythmic risk in an in vitro experiment.
  • the new peptides show a higher potency and a higher achievable maximum effect.
  • tyrosine and phthalic anhydride were reacted with one another in glacial acetic acid for 20 h, and the reaction product was reacted with iodine and Hg (II) acetate to give N-phthalyl-L-monoiodtyrosine.
  • the protective group was then cleaved off with phenylhydrazine.
  • the reaction product was reacted with fluorenylmethoxycarbonyl-N-hydroxysuccinimide in the presence of Na 2 CO 3 , water and acetone. After acidification with HC1, the desired Fmoc iodine tyrosine was obtained.
  • Fmoc-proline-OH was combined with 0- ((1H-benzotriazole-1-yD-NNNN-tetramethyluromi- num-tetrafluoroborate (TBTU), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), diisopropylethylamine (DIPEA) in DMF with the peptide
  • the protective group was again split off with piperidine, DMF and, after further rinsing, the reaction product was reacted with Fmoc-hydroxyproline-OH as described above.
  • OH and Fmoc-Glycino-OH were coupled in.
  • the protective group was cleaved with 20% piperidine in DMF, rinsed and added for 6 h
  • the peptide (1) was intracoronary to isolated rabbit hearts perfused with constant pressure (70 cm H 2 O) perfused with Tyrode's solution using the Langendorff technique (10 ⁇ 10 ,
  • Table 1 Concentration-dependent effect on the dispersion of the epicardial potential duration under the antiarrhythmic peptide AAP10 and the new peptide.
  • the better effect of the new peptide becomes particularly clear when one considers the number of values for the epicardial potential duration (ARI) which deviate from the mean value by less than 5 ms.
  • the new peptide under control conditions was 54%, on the other hand already 10 " 10 mol / 1 71%, 10" 9 mol / 1 73%, 10 " ⁇ mol / 1 75% 10 " 7 mol / 1 up to 90% of the ARI values in the interval + 5 ms around the mean.
  • AAP10 values were achieved over 70% only at concentrations above 10 "8 mol / 1, wherein a maximum of 74% was not th überschrit ⁇ .
  • the new substance shows an effect compared to AAP10 even at a lower concentration and a greater maximum achievable effect of up to 90% compared to 74% with AAP10 (% values: n% of epicardial action potentials showed a duration which scattered around the mean value in the range of ⁇ 5 ms, which corresponds to a decrease in the dispersion).
  • the new peptide is thus not only more potent, but also more effective than AAPIO with regard to the maximum effect and therefore represents an advance over AAPIO.
  • lidocaine belongs to those with a recognized relatively low proarrhythmic risk, while flecainide is generally considered to have a very high proarrhythmic risk.

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I), worin R, X, Y und Z die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

Neue Peptide, ihre Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Es ist bekannt, daß Herzrhythmusstörungen eine der häufigsten To¬ desursachen in westlichen Industrienationen darstellen. Dabei sind insbesondere Arrhythmien im Zusammenhang mit koronarer Herz¬ erkrankung, Ischämie und höherem Lebensalter von großer Bedeu¬ tung. Die Mechanismen, die zu den Arrhythmien führen, sind dabei sehr unterschiedlich und teilweise auch noch ungeklärt. Gesichert ist, daß z.B. überlebende Purkinjefasern in einem Infarktareal als externe Schrittmacher (foci) Arrhythmien unterhalten können. Ebenso kann im Rahmen der kardialen Ischämie durch ausströmendes Kalium eine Depolarisation der Fasern auftreten und diese können teilweise unerregbar werden, so daß sich unidirektionale Blockie¬ rungen der Erregungsausbreitung ergeben können. Neben einer Viel¬ zahl anderer Mechanismen kommt es im Rahmen des Infarktes auch zu lokalen Unterschieden der Aktionspotentialdauer (Dispersion) , die dann Reentry-Kreise auslösen können. Aus solchen kreisenden Erre- gungen kann sich dann ein Kammerflattern oder -flimmern entwik- keln. Ein weiterer Mechanismus, der zu einer derartigen Disper¬ sion der Aktionspotentialdauer führen kann, ist die zelluläre Entkopplung (Circ. Res. üü, 1426, (1989)), da dann Potentialun¬ terschiede zwischen den Zellen nicht mehr ausgeglichen werden können. Diese Entkopplung kann einerseits mit zunehmendem Alter durch z.B. Bindegewebseinlagerung entstehen (Circ. Res. £2, 811 (1988)), andererseits im Rahmen des Infarktes durch Schließen der interzellulären Verbindungen (Gap Junction Kanäle) aufgrund z.B. des ansteigenden pC02 und des abfallen pH-Wertes und ATP-Gehaltes (Am. J. Physiol. 2Ü H753-H764 (1985), Circ. Res 45_, 324 (1979) ) .
Bisher wurden als Antiarrhythmika Ionenkanalblocker eingesetzt, die transmembranäre Ionenkanäle (Natriumkanäle, Calciumkanäle und/oder Kaliumkanäle) blockieren, die für eine Therapie akuter bereits bestehender Herzrhythmusstörungen geeignet sind.
Probleme aber ergeben sich, wenn diese Substanzen zur Prophylaxe von Arrhythmien eingesetzt werden sollen. Zumindest bei prophy- laktischer Gabe zeigen diese Ionenkanalblocker ein hohes pro- arrhythmisches Risiko (Drugs 2j£, Suppl. 4 33-34 (1985), New Eng¬ land J. Med. 324f 781 (1991)) . Das bedeutet, daß gerade durch die Gabe von klassischen Antiarrhythmica Arrhythmien paradoxerweise provoziert werden. Daher sind diese Substanzen zur Prophylaxe nur sehr beschränkt geeignet.
Daher wird derzeit nach prophylaktisch anwendbaren Stoffen mit neuen Wirkprinzipien gesucht, die diese proarrhythmische Wirkung nicht mehr zeigen. Ein neues Prinzip ist die Verbesserung der zellulären Kopplung.
Die klinischen und experimentellen Ergebnisse mit den alten her¬ kömmlichen Antiarrhythmika zeigten, daß eine Prophylaxe von Ar¬ rhythmien kaum möglich ist wegen der hohen proarrhythmischen Ne¬ benwirkungen, die auch im in-vitro Versuch nachgewiesen werden konnten (New England J. Med. 3Ü, 781 (1991), Circulation £7., 617 (1993)).
Als neues Prinzip wurde ein antiarrhythmisches Peptid AAP10 vor¬ geschlagen (Naunyn Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 350. 174 (1994)), welches zu einer verbesserten zellulären Kopplung führt, lokale Unterschiede in der Aktionspotentialdauer vermindert und die epikardialen Erregungsmuster stabilisiert. Im in-vitro Ver¬ such am isolierten Kaninchenherzen zeigt diese Substanz praktisch kein proarrhythmisches Risiko, sie ist aber gut wirksam gegen Ischämie-assoziierte Arrhythmien. Die Primärwirkung der Substanz liegt in einer Verminderung der Dispersion der Potentialdauer.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I
H2N — x— Ala— Gly— Hyp— Y— NH— CH CH2 R i,
Figure imgf000004_0001
CO NH2
worin
R H oder OH,
X Ala, Arg, Gly oder Val,
Y Pro oder His und Z H, F, Cl, Br oder I
bedeuten, wobei Z jedoch nicht H bedeutet, falls X Gly, Y Pro und R OH ist, sowie die Verwendung dieser Peptide zur Bekämpfung von Krankheiten. Hyp bedeutet in der obigen Formel 4-Hydroxy- prolin. In der Formel I bedeutet X vorzugsweise einen Glycinrest . Y ist vorzugsweise ein Prolinrest. Z ist insbesondere ein Halogenatom, vorzugsweise Iod, welches in der 2- und vorzugsweise in der 3-Stellung steht.
Die Verbindungen I können nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden hergestellt werden. Besonders eignen sich folgende Ver¬ fahren zu dessen Herstellung:
Festphasensynthese an unlöslichen Harzen nach einem modifizierten Merrifield-Verfahren entsprechend E. Atherston & R.C. Streppard (1989; "Solid phase peptide synthesis, IRL-Press, Oxford) unter Verwendung der Fmoc-Strategie.
Die Aminosäureaktivierung kann dabei über die Bildung von Säu¬ reanhydriden, 1-Hydroxybenzotriazolestern oder von Pentafluorphe- nylestern erfolgen.
Das besondere der Wirkung der neuen Peptide besteht darin, daß unter dem Einfluß der Substanzen lokale Unterschiede in der Akti¬ onspotentialdauer und Irregularitäten der Erregungsausbreitung, wie beides im Rahmen von z.B. Herzinfarkten oder mit steigendem Alter auftritt, unterdrückt werden.
Die Erfindung erlaubt eine prophylaktische Therapie von Ischämie¬ assoziierten und Alters-assoziierten Herzrhythmusstörungen. Dabei weisen die Substanzen im Gegensatz zu herkömmlichen Antiarrhyth- mika im in-vitro Versuch kein nennenswertes proarrhythmisches Ri¬ siko auf. Gegenüber bekannten Substanzen zeigen die neuen Peptide eine höhere Potenz und eine höhere erreichbare Maximalwirkung.
Beispiele
1. Darstellung von Fluorenylmethoxycarbonyl-Iod-Tyrosin
Entsprechend einer Gabriel-Synthese wurden Tyrosin und Phthalsäureanhydrid miteinander in Eisessig 20 h umgesetzt, und das Reaktionsprodukt mit Iod und Hg(II)-acetat zu N-Phthalyl-L-monoiodtyrosin umgesetzt. Anschließend wurde die Schutzgruppe mit Phenylhydrazin abgespalten. Das Reaktions¬ produkt wurde in Gegenwart von Na2C03, Wasser und Aceton mit Fluorenylmethoxycarbonyl-N-hydroxysuccinimid umgesetzt. Nach Ansäuern mit HC1 erhielt man das gewünschte Fmoc-Iod-Tyrosin.
2. Synthese des Peptides (1) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Iodtyro- sinamid Es wurde nach dem bekannten Syntheseprotokoll in Fmoc-Strate- gie nach Atherton & Sheppard verfahren. Bei einem Beladungs¬ grad von 0,55 mmol/g wurden 272,7 mg Rink-Harz vorgelegt, mit Dimethylforma id vorgequollen und danach die Schutzgruppe mit 20 % Piperidin in Dimethylformamid (DMF) abgespalten.
0,9 mmol Fmoc-Iod-Tyrosin wurden nach Spülen mit DMF mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in DMF zugegeben. Nach Spülen mit DMF und Methanol wurde die Schutzgruppe mit 20 % Piperidin in DMF abgespalten und nach weiterem Spülen die nächste Aminosäure gekoppelt. Dazu wurde Fmoc-Prolin-OH zu¬ sammen mit 0- ( (lH-Benzotriazol-l-yD-NNNN-tetramethyluromi- num-tetrafluoroborat (TBTU) , 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) , Diisopropylethylamin (DIPEA) in DMF mit dem Peptid umgesetzt . Nach Spülen wurde wiederum die Schutzgruppe mit Piperidin, DMF abgespalten und nach weiterem Spülen das Reaktionsprodukt mit Fmoc-Hydroxyprolin-OH wie oben beschrieben umgesetzt. Nach jeweils Spülen und Abspalten wurden auf diese Weise nacheinander Fmoc-Glycin-OH, Fmoc-Alanin-OH und Fmoc-Gly- cin-OH gekoppelt. Am Ende wurde die Schutzgruppe mit 20 % Piperidin in DMF abgespalten, gespült und über 6 h bei
0,1 mbar getrocknet. Am Ende wurde das Harz abgespalten durch Zugabe von Trifluoressigsäure und 5 % Wasser über 2 h, das Produkt gespült, einrotiert, in Eisessig gelöst und mit Diethylether umgefällt. Der Niederschlag wurde abgezogen und über eine semipräparative HPLC in bekannter Weise gereinigt . Man erhielt 7,6 mg des neuen Peptids (Molmasse: 701,6) .
Analog Beispiel 1 und 2 wurden folgende Peptide
(2) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Fluortyrosinamid
(3) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Chlortyrosinamid
(4) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Bromtyrosinamid
(5) H2N-Arg-Ala-Gly-Hyp-Pro-Tyrosinamid
(6) H N-Val-Ala-Gly-Hyp-Pro-Tyrosinamid (7) H2N-Ala-Ala-Gly-Hyp-Pro-Tyrosinamid
(8) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-His-Tyrosinamid
(9) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-Phenylalaninamid
erhalten,
Anwendung:
Das Peptid (1) wurde an isolierten, nach der Langendorff-Technik druckkonstant (70 cm H20) mit Tyrodelösung perfundierten Kanin- chenherzen intracoronar in steigenden Konzentrationen (10~10,
10-9, 10"8, 10"7 Mol/1) infundiert, und es wurde simultan ein epi- kardiales Potentialmapping durchgeführt, vgl. J. Pharmacol. Methods 22., 197 (1989), Circulation £2, 617 (1993) .
Bei diesen Untersuchungen wurde an 256 Stellen der epikardialen Herzoberfläche simultan ein unipolares Elektrokardiogramm regis¬ triert, so daß daraus an allen 256 Orten die lokale epikardiale Aktionspotentialdauer bestimmt werden konnte. Aus diesen Daten wurde dann die Verteilung der Aktionspotentialdauer um den Mit¬ telwert und die Änderung dieser Verteilung durch die Substanz im Vergleich zu AAPIO geprüft. Es zeigte sich für beide Substanzen eine zunehmende Leptocurtosis der Kurve, das heißt: unter dem Einfluß von AAPIO wie auch unter dem des neuen Peptids lagen kon¬ zentrationsabhängig zunehmend mehr Werte in der Nähe des Mittel¬ wertes . So fanden sich unter Kontrollbedingungen 50 % aller Werte in einem Bereich um ± 5 ms um den Mittelwert, unter AAPIO dagegen bis maximal 74 % (10~8 Mol/1), unter dem neuen Peptid aber sogar bis zu 90 % (10~7 Mol/1) . Das bedeutet, daß durch das neue Peptid die Dispersion der epikardialen Aktionspotentialdauer deutlich gesenkt wird und daß diese Senkung ausgeprägter ist als die durch AAPIO erreichbare.
Tabelle 1: Konzentrationsabhängige Wirkung auf die Dispersion der epikardialen Potentialdauer unter dem antiarrhythmischen Peptid AAP10 und dem neuen Peptid.
log. Konz. AAP10 neues Peptid (1)
Kontrolle 7,8 ± 0,9 6,0 + 1,0
-10 6,5 + 0,4 4,5 ± 0,9
- 9 6,2 + 0,4 5,0 ± 1,1
- 8 5,2 ± 0,4 4,6 ± 0,9
- 7 6,1 ± 0,1 3,8 ± 0,6
Besonders deutlich wird die bessere Wirkung des neuen Peptids, wenn man die Zahl der Werte für die epikardiale Potentialdauer (ARI) betrachtet, die weniger als 5 ms vom Mittelwert abweichen. Im Intervall + 5 ms um den Mittelwert lagen bei dem neuen Peptid unter Kontrollbedingungen 54 %, dagegen schon bei 10"10 Mol/1 71 %, bei 10"9 Mol/1 73 %, 10"θ Mol/1 75 %, bei 10"7 Mol/1 bis zu 90 % der ARI-Werte in dem Intervall + 5 ms um den Mittelwert . Bei AAP10 wurden Werte über 70 % erst in Konzentrationen oberhalb 10"8 Mol/1 erreicht, wobei ein Maximum von 74 % nicht überschrit¬ ten wurde.
Die neue Substanz zeigt gegenüber AAP10 eine Wirkung schon bei niedrigerer Konzentration und eine größere maximal erzielbare Wirkung von bis zu 90 % gegenüber 74 % bei AAP10 (%-Werte: n% der epikardialen Aktionspotentiale zeigten eine Dauer, die im Bereich von ± 5 ms um den Mittelwert streute, was einer Abnahme der Dis¬ persion entspricht) . Damit ist das neue Peptid nicht nur poten¬ ter, sondern auch hinsichtlich der maximalen Wirkung effektiver als AAPIO und stellt daher einen Fortschritt gegenüber AAPIO dar.
Proarrhythmisches Risiko
Die neue Substanz wie auch AAPIO zeigen beide ein besonders ge- ringes proarrhythmisches Risiko verglichen mit herkömmlichen An- tiarrhythmika (Tabelle 2) .
Tabelle 2: Veränderung des proarrhythmischen Risikos (der Vektor¬ feldähnlichkeit) (näheres zu diesem Parameter und den Ergebnissen mit den klassischen Antiarrhythmika vgl. Circulation JH, 617
(1993)) unter AAPIO, dem neuen Peptid, Lidocain und Flecainid in üblichen therapeutischen Konzentrationen (freie Plasmakonzen¬ tration) .
Figure imgf000008_0001
Je niedriger der Wert der Selbstähnlichkeit der Vektorfelder ist, desto höher ist die proarrhythmische Wirkung der Substanz. Alle Konzentrationen entsprechen üblichen therapeutischen freien Plas¬ makonzentrationen. Von den üblichen Klasse I Antiarrhythmika ge¬ hört Lidocain zu denen mit anerkanntermaßen noch relativ geringem proarrhythmischen Risiko, während Flecainid nach allgemeiner Ein¬ schätzung ein sehr hohes proarrhythmisches Risiko aufweist.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
H2N x Ala Gly Hyp Y NH CH CH2 ( R I,
CO NH2
worin
R H oder OH, X Ala, Arg, Gly oder Val,
Y Pro oder His und
Z H, F, Cl, Br oder I
bedeuten, wobei Z jedoch nicht H bedeutet, falis X Gly, Y Pro und R OH ist.
2. H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Iodtyrosinamid
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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