WO1995027699A1 - Derive d'aminostilbazole et medicament - Google Patents

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WO1995027699A1
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Hiroyoshi Hidaka
Akira Matsuura
Masato Matsuda
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical aminostilbazole derivative or a hydrate thereof useful as a medicament, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • anticancer agents such as alkylating agents, topoisomerase inhibitors, antimetabolites, mucous membrane skeletal inhibitors, enzymes, hormones, hormone inhibitors, antibiotics, and plant-derived substances are used in cancer chemotherapy. It has been done.
  • Anti-microtubule agents or tubulin agonists are a group of clinically important drugs that exhibit potent anti-inflammatory effects and a broad spectrum of tumors.Tubulin polymerization inhibitory action is Recently, attention has been paid to the mechanism. Microtubules are structures that are widely present in cells and play an important role in cell division as a major component of the mitotic spindle apparatus. 'Anti-microtubule drugs exert their anticancer activity by binding to microtubule protein tubulin, directing them in either direction of microtubule assembly or disassembly, and disrupting their dynamics.
  • Plant-derived bin power It is known as a typical antitumor agent with tuplin polymerization inhibitory activity.Recently, taxols have attracted attention because of their strong antitumor activity by promoting tuplin polymerization. There is a resource problem to provide. Such anticancer agents acting on microtubules are injections, cannot be used easily, and have not been administered continuously due to side effects. Only recently, a small molecule E71010 (cancer and chemotherapy 1993 20: 34-41, JP-A-5-39256) was discovered, and clinical trials have begun and are of interest.
  • a stilbene derivative represented by a stilbene similar to the compound of the present invention as a basic skeleton (Z> -3.4, 5-trimethoxy-4'-methoxystilbene) and a dihydrostilbene derivative are inhibited by tupurin polymerization. It has been reported to exhibit harmful effects (J. Med. Chem. 1991.34.2579).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which has a convenient anticancer activity, has no side effects as seen in existing hormonal agents, and can be orally administered.
  • the present inventors have found that in the process of synthesizing and examining various compounds, the compounds represented by the following formula (I) have extremely strong anticancer activity, and Found that the toxicity is low, It has been completed.
  • the present invention relates to compounds represented by the following general formula [I] and salts thereof, and further relates to anticancer agents containing these compounds as active ingredients.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, acyl having 6 to 6 carbons, cyano or 1 C OOR (R is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons) Represents
  • R 3 , R 13 , R 1 * are the same or different and are hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkody having 1 to 6 carbons, halogenoalkoxy having 1 to 6 carbons, 1 to 6 carbons 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, hydroxy, halogen, nitro, cyano, amino, 1 to 6 carbon atoms, aminoalkyloxy or 1 to 6 carbon atoms Represents 1 to 6 perfluoroalkyloxy.
  • R 3 and R 1 S or and R 14 may be independently taken together to represent methylenedioxy.
  • R 5 is substituted by (1) hydrogen, (2) halogen, amino, monoalkylamino having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino, morpholino having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy or hydroquinine having 1 to 6 carbon atoms.
  • Optionally substituted alkyl having i to 6 carbon atoms, 3 carbon atom optionally substituted by halogen 2 Alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, or alkynyl having 2 to 6 carbon atoms or ⁇ having 1 to 6 carbon atoms.
  • R are: (1) alkyl having 1 to 6 carbons, aroyl having 7 to 11 carbons which may be substituted with alkoxy having 1 to 6 carbons or halogen, or (2) alkyl having 1 to 6 carbons, carbon Represents an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonyl having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom, a hydroxy, a nitrogen atom or a halogen atom.
  • A, B, G, Q and X are the same or different and are N, CH, N ⁇ 0 or N + -(R 1 ) E-(R 7 is alkyl having 1 to 6 carbons or 7 to 14 carbons. Represents an anion such as a halogen ion, a chlorate ion or a nitrate ion). However, if A, B, and G are simultaneously N and A, B, G, Q, and X are simultaneously CH,
  • ⁇ and ⁇ are names given to each ring for convenience.
  • the feature of the present invention lies in the structure itself of the compound represented by the one-armed formula [I].
  • a structural feature of the compound of the present invention resides in that the ortho (0-) position of the phenyl of the stilbabul skeleton is substituted with an amino group.
  • the compound of the present invention having the above structural characteristics is a novel compound not described in any literature, exhibits an excellent pharmacological action as described later, and has low toxicity.
  • alkyl in the present invention straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, ybutyl, sec-butylisolate, tert-butyl , N-pentyl, Examples thereof include isopentyl, n-hexyl, and isohexyl. Among them, those having 1 to 3 carbon atoms are preferable.
  • alkoxy examples include straight-chain or branched C 1-6 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, and tert — Butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy and the like. In particular, those having 1 to 3 carbon atoms are preferred.
  • the alkenyl includes straight-chain or branched C 2-6 alkenyl, for example, vinyl, toluene, 2-bromo, iso-bromo, 2-butenyl, 3-butenyl, Isobutenyl, methallyl, brenyl, isobrenyl, 1,1-dimethylaryl and the like. In particular, those having 2 to 4 carbon atoms are preferable.
  • Alkynyl includes straight or branched carbon atoms having 2 to 6 carbon atoms, such as ethul, 1-bromovinyl, 2-bromovinyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-methyl-2-butynyl, etc. Can be mentioned.
  • acyl examples include straight-chain or branched alkanols having 1 to 6 carbon atoms, for example, holmil, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, octyleryl, isovaleryl, and vivaloyl. And may be substituted with halogen such as trifluoroacetyl. In particular, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • aroyl include those having 7 to 11 carbon atoms, for example, benbyl, ⁇ -naphthoyl, / S-naphthyl and the like. Above all, benzoyl is preferred.
  • arylsulfonyl examples include those having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, ⁇ -naphthyl, and 9-naphthyl. Above all, phenyl is preferred. Such aryls of arylo or arylsulfonyl may be substituted by the same or different one or more substituents as exemplified in the definition of R '. Examples of the halogen include chlorine, fluorine, bromine, and iodine.
  • Y examples include phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl. Virazinyl can be mentioned, but phenyl is preferred, and particularly unsubstituted or 0-substituted phenyl. Nil is preferred.
  • Z ring examples include phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, virazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl And 4-pyridazinyl are preferred, with pyridyl being preferred, among which 4-pyridyl is preferred, and unsubstituted or 3-substituted 4-pyridyl is particularly preferred.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R *, R 13 and R are hydrogen and one NR 5 R 8 is 4-[(methoxyphenyl) sulfonyl] amino or N- (Hydroxyshetyl) -N-[(4-Methoxyphenyl) sulfonyl] Amino, phenyl substituted with unsubstituted or substituted hydroxy or methoxy and Z ring Is preferably 4-substituted or unsubstituted or substituted with hydroxy, acetyloxy or fluorine, or N-oxide thereof.
  • Examples of the salt of the compound [I] included in the present invention include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, and acetic acid , Tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfur Salts of organic acids such as fonic acid can be mentioned.
  • Examples of the salt when R 1 and R 2 are carboxylic acids include salts of alkali metals such as sodium, potassium and calcium or salts of alkaline earth metals. Wear.
  • the compound of the present invention includes cis (Z-isomer) and trans (E-isomer) isomers, and each isomer and a mixture thereof are also included in the present invention.
  • Examples of the compounds included in the present invention include the following compounds in addition to the compounds of the examples according to the production method described below.
  • the compound of the present invention for example, be prepared by the following method "C Kill c Process 1
  • R 1 , R 2 , R 3 , R *, R 5 , R ′, R 13 , R ′′, A, B, G, Q and X have the above-mentioned meanings.
  • E represents a hydroxy group Or a leaving group.
  • Examples of the desorbing group include chlorine, bromine, sulfoxy, imidabril, carboxy and the like.
  • [I] is produced by reacting with a carboxylic acid or a reactive derivative of a carboxylic acid or sulfonic acid represented by [III] (E is a deprotecting group).
  • the solvent for the reaction may be any solvent that does not hinder the reaction.
  • examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether; hydrocarbons such as benzene and toluene; methylene chloride; Halogenated hydrocarbons such as chloroform; ketones such as acetone and methylethylketone; non-protic solvents such as dimethylformamide; ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; pyridine; Acetonitrile, a mixture thereof or the like can be used.
  • Reactive derivatives of sulfonic acid and rubonic acid include sulfonic acid halide, carboxylic acid halide, sulfonic anhydride, carboxylic acid anhydride, ⁇ -sulfonylimidazolide, active amide compound, and active ester
  • a commonly used reactive derivative such as a compound can be used.
  • sulfonic acid halides and carboxylic acid halides are preferred.
  • As the acid halide acid chloride, acid bromide and the like are used.
  • the acid anhydride examples include a mixed anhydride of a monoalkyl carbonic acid mixed acid anhydride and an aliphatic carboxylic acid (eg, acetic acid, bivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trifluoroacetic acid, etc.). And symmetrical acid anhydrides. Active amide compounds and For example, acid amides such as imidabul, pyrazole, 4-substituted imidabul, dimethylrubilazole, triazole, tetrazole, and benzothiabul are used.
  • acid amides such as imidabul, pyrazole, 4-substituted imidabul, dimethylrubilazole, triazole, tetrazole, and benzothiabul are used.
  • Examples of the active ester include methyl ester, methoxymethyl ester, propargyl ester, 4-dinitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, methanesulfonyl ester, and N-hydroxysuccinimide. And esters such as N-hydroxyphthalimide.
  • the reaction is preferably performed in the presence of an appropriate deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent include sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methylate and the like.
  • Organic tertiary amines such as metal compounds, triethylamine, and triethylenediamine can be used. If a basic solvent such as pyridine is used as the solvent, such a deoxidizing agent is unnecessary and is preferable. Usually, this reaction often proceeds at room temperature.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 178 to 150, preferably from 0 to 120, by cooling or heating as necessary.
  • the amount of the compound [III] used is preferably 1 to 10 times, more preferably 1 to 3 times the amount of the amine [II].
  • the amount is not more than equimolar, preferably 0.5 to 0.1 times.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 5 minutes to 70 hours.
  • compound [I a] (as R e in the formula [I] is Aroiru) is the ⁇ Mi emissions (II) with carboxylic acids New, Nyu'- dicyanamide black to Kishirukarupojii mi de (DCC), carbonyl diisopropyl Mi Daleid It can also be produced by reacting in the presence of a condensing agent such as difluorofuranic acid azide (DPPA).
  • DPPA difluorofuranic acid azide
  • the compound of the present invention can also be produced by the following method. Manufacturing method 2
  • L is, -P (Ph) , Br or -P0 (0R °) 2, etc. (R is alkyl).
  • the phosphonium salt or alkyl phosphite diester represented by the general formula [IV] is converted to a ketone or aldehyde represented by the general formula [V] and a method known per se (Org. React., 14.270)
  • the compound represented by the single-arm formula [I] can be produced by reacting according to a method analogous thereto.
  • Compound [VI] is reacted with compound [V] in an appropriate solvent to produce compound [I].
  • This reaction can be performed by a method according to a known method (J. Org. Chem. 41, 392). That is, low-valent titanium generated by combining titanium trichloride or titanium tetrachloride with a reducing compound such as lithium, potassium, n-butyllithium, lithium aluminum hydride, or zinc. It can be produced by reacting compound [VI] with compound [V].
  • R 6 , R 13 and R are as defined above.
  • L l represents a halogen atom such as iodine.
  • the compound [VII] can be reacted with a Grignard reagent [VIII] according to a known method (Tetrahedron Letters 30, 403) to produce a compound (I), that is, a solvent inert to the reaction.
  • a compound (I) that is, a solvent inert to the reaction.
  • Medium one 78'C to 100. (:, preferably, 0 '(to 7CTC, in the presence of a metal complex such as nickel (Ni :), nickel, and radidium (Pd).
  • Is anhydrous Ethers such as dimethyl ether and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene can be used.
  • the compound [VII] is usually used in an amount of 1.0 to 0. & equivalent to the Grignard reagent [VIII].
  • Compound (IX) is heated with a mineral acid such as sulfuric acid and phosphoric acid, an organic acid such as oxalic acid and P-toluenesulfonic acid, a Lewis acid such as boron trifluoride, or a base such as lithium hydrogen sulfate.
  • the compound (I) can be produced by the reaction.
  • the compound (IX) is converted into the reactive derivative (X) with a halogenating reagent, a sulfonating agent or an esterifying agent, and then converted to a basic compound in the same manner as in Production Method 1. Reacting under the same conditions to produce compound [I]. Can be.
  • Compound [Ib] (the compound of formula [I] wherein R 1 and R 2 are hydrogen) can be produced by reducing compound [XI] with lithium aluminum hydride or by catalytic reduction.
  • R 8 , R 13 and R are as defined above.
  • Compound [VI] and compound [XII] are condensed according to a known method (described in JP-A-5-506857, J. Med. Chem., 1994, 37, 151) to give compound [I].
  • Production method 8 (when B is N ⁇ 0 in formula [I])
  • Compound [XIII] can be prepared by a known method (Experimental Chemistry Course) 21, Synthesis of organic compounds IIK) (p. 295, p. 295, 1958), and react with organic peroxides to form compounds [Id] (compounds of formula [I] where B is N ⁇ ⁇ ). Can be manufactured. Production method 9 (Except when R 5 is hydrogen in formula [I])
  • R 13 and R 14 are as defined above.
  • R 16 is the definition of R 5 except hydrogen Represents a thing. )
  • the compound [XIV] is subjected to a Mitsunobu reaction (see Synthesis 1981, 1) using an alcohol R 18 —OH to produce a compound [Ie] (a compound of the formula [I] wherein R 5 is other than hydrogen).
  • Examples of the desorbing group include chlorine, bromine, iodine, carboxy and the like.
  • the compound of the formula [XIV] is reacted with the compound of the formula R 15 -E in an appropriate solvent to produce [1e]. This reaction can be performed essentially in the same manner as in Production Method 1.
  • the compound produced by the above method is a carboxylic acid alkyl ester (R 1 or R 2 is C 00 R and R is alkyl), it is converted into a carboxylic acid (R is hydrogen) compound by an alkaline hydrolysis, if desired. can do.
  • R is hydrogen
  • this hydrolysis reaction 2 to 30 times (preferably 5 to 10 times) 1 to 5% of aqueous alcohol containing sodium hydroxide or sodium hydroxide (methanol, ethanol, propanol, Agitate at room temperature to 100 in the solution, preferably at the boiling point of the solvent used. 1 ⁇
  • the hydrolysis reaction may be carried out in a large excess of acid (eg, fuming sulfuric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, acetic acid, chlorosulfonic acid, polyborinic acid, etc.), preferably 10 to
  • acid eg, fuming sulfuric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, acetic acid, chlorosulfonic acid, polyborinic acid, etc.
  • the reaction can be performed at room temperature to 11 CTC using a 20-fold amount of acid as a solvent.
  • the ester is heated and stirred at 0'C to 150'C, preferably at room temperature to 110'C, in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid in a 10 to 100-fold amount of the alcohol corresponding to the desired ester.
  • a catalytic amount of concentrated sulfuric acid in a 10 to 100-fold amount of the alcohol corresponding to the desired ester.
  • a carboxylic acid In the case of a carboxylic acid (R 1 or R 2 is COOR and R is hydrogen), it can be converted to an ester (R 1 or R 2 is COOR and R is alkyl) by esterification, if necessary.
  • This esterification reaction can be carried out by esterification known per se, for example, thionyl chloride and alcohol, alcohol and condensing agent (eg, dicyclohexyl carpoimide), alkyl halide or substituted alkyl halide and alcoholate. it can.
  • a carboxylic acid it can be used in the form of a pharmacologically acceptable salt (eg, sodium, potassium, calcium, etc.) by a method known per se.
  • the protecting group is removed by a method known per se such as an acid treatment, an alkali treatment, or a catalytic reduction. be able to.
  • the above-mentioned bases and hydrates can be produced by a method known per se.
  • the compound [I] thus produced can be produced by a method known per se, for example, for example, simple purification can be performed by S-condensation, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, and mouth chromatography.
  • the starting compound [II] can be produced according to a known method (Eur. J. Med. Chem. 20, 487. 1985); J. ed. Chera. 37, 151, 1994). In this method, mainly E form is obtained.
  • the mixture of the E-form and the Z-form can be produced by a known method (Org. React. 14.270).
  • the Z form can be produced by catalytically reducing a triple bond compound to convert it to a double bond in the same manner as in the above-mentioned Production Method 6.
  • the starting compound [IV] can be produced according to a known method (Org. React. 14.270) or a method analogous thereto.
  • the starting compound [VI] can be produced according to a known method (JP-A-4-330057).
  • the starting compound [VII] can be produced according to a known method (Synthesis 1988, 236).
  • the starting compound [X] is synthesized according to a known method (Org. Syn. Ill, 200).
  • the starting compound [XII] can be synthesized according to a known method (J. Org. Chem. 31, 4071).
  • the compound of the invention When the compound of the invention is administered as a medicament, the compound of the invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%. And administered to mammals including humans.
  • the pharmaceutical composition is administered It is desirable to administer in unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, intrathecally, topically (eg, transdermally), or rectally. Of course, they are administered in dosage forms suitable for these administration methods. For example, oral administration is particularly preferred.
  • the dose as an anticancer drug is preferably adjusted in consideration of the patient's condition such as age, weight, nature of the disease, degree, etc., and the administration route.
  • 1 is in the range of 0.1 mg to 500 rag / human, preferably in the range of 1 mg to 200 mg / human. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It is also desirable to administer the drug in 1 to 3 times a day.
  • solid or liquid dosage units such as powders, powders, tablets, garments, capsules, contraceptives, suspensions, solutions, syrups, drops, sublinguals, suppositories, This can be done with other dosage forms.
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree. Powders are prepared by commingling the active substance with a suitable bulk and then with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch, mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • the force busel is prepared by first powdering the powdered powder, powder or tablet, as described above, and condensed as described in the section on tablets, and then filling the capsule into capsules such as gelatin capsules. It is manufactured by Lubricants and glidants, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, solid ballier It is also possible to mix such a substance as tylene glycol with the powdered powder, and then carry out a filling operation. Disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose calcium. Low-substituted hydroxypropyl mouth cellulose, croscarmone sodium, carboxystarch sodium, calcium carbonate, sodium carbonate, Can improve the efficacy of the drug when the capsule is taken.
  • Lubricants and glidants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, solid ballier It is also possible to mix such a substance as tylene
  • the fine powder of this product can be dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • the powder is produced by making a powder mixture, granulating or slugging, and then adding a disintegrant or a lubricant and then punching.
  • the powder mixture is obtained by mixing an appropriately powdered substance with the diluent or base described above and, if necessary, a binder (eg, carboxymethylcellulose sodium, hydroxybile bilcellulose, methylcellulose, hydroxypyl pill).
  • Methylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retardant (eg, paraffin, box, hardened castor oil), reabsorbent (eg, salt) and adsorbent (eg, Bentonite, kaolin, dicalcium phosphate, etc.) may also be used in combination.
  • the powder mixture can be moistened with a binder such as syrup, starch paste, arabic gum, cellulose solution or polymer solution, and then forced through a sieve to form granules. Instead of crushing the powder in this way, it is also possible to first crush the resulting incomplete slag and then crush the resulting slag into a condyle.
  • a binder such as syrup, starch paste, arabic gum, cellulose solution or polymer solution
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding a stearate, stearate, talc, mineral oil or the like as a lubricant.
  • the lubricated mixture is then tableted.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film coating or sugar coating.
  • the drug may be directly injected after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag formation as described above.
  • Other oral dosage forms such as transparent or translucent protective coatings consisting of hermetic sealing coatings, sugar or polymeric material coatings, and waxed topcoats, may be used.
  • Solutions, syrups, elixirs and the like can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrups are prepared by dissolving the compound in an appropriate flavored aqueous solution, while elixirs are prepared through the use of a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, boroxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, ethoxylated isostearyl alcohols, boroxyethylene sorbitol esters
  • flavoring agents eg, palmit oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated.
  • the formulation can also provide extended and sustained release of action by coating or embedding in polymers, waxes and the like.
  • Intra-therapeutic administration liquid for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection 95/27699
  • solutions or suspensions consist in dissolving or dissolving a certain amount of the compound in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. Manufactured. Alternatively, an aliquot of the compound may be placed in a vial, and then the vial and its contents sterilized and sealed. Spare vials or carriers may be provided with the powdered or lyophilized active ingredient for dissolving or mixing immediately prior to administration. Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives and emulsifiers can be used in combination.
  • suppositories containing the compound soluble in low melting water but insoluble in solids such as polyethylene glycol, cocoa butter, high esters (eg myristyl palmitate) and mixtures thereof This can be done by using
  • Elemental folding value (as C 2 .H l 8 N 2 0 3 S)
  • Elemental folding value (as C 2 .H lg N 2 0 3 S) O 95/27699
  • Example 3A The compound obtained in Example 3A was dissolved in 100 ml of methanol, and a 5-fold amount of a hydrogen chloride gas saturated ether solution was added under ice-cooling. The solvent was distilled off to obtain 1.07 g of the target substance as a yellow powder.
  • Mp 258-261 'C (decomposition) elemental folding value (as C 2 .H 18 N 2 0 3 S ⁇ HC1)
  • the desired product was obtained as a yellow powder by treating in the same manner as in Example 1 and Example 3 ⁇ . Melting point 249-252 'C (decomposition)
  • Elemental folding value (as C ia H ie N 3 0)
  • Elemental analysis value (as Cle H, 5 N 2 0 2 FS)
  • Elemental folding value (as C 20 H I7 C1N 2 0, S ⁇ HC1)
  • Elemental folding value (as C 22 H 2 .N 2 0 2 )
  • Example 8 Using 1.50 g of the compound obtained in Example 8, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 20 to recrystallize the crystals obtained.
  • the target compound (white fine needles) 0.23 g was obtained.
  • Elemental folding value (as C 2 .H I 7 C1N 2 0 3 S)
  • Example 3 Using 1.00 g of the compound obtained in Example 3, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 9, and the resulting crystals were recrystallized from ethanol-ether to give 0.61 g of the desired compound (light yellow prism crystals). Obtained.
  • Example 3 Using 1.00 g of the compound obtained in Example 3, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 9, and the resulting crystals were recrystallized from ethanol to obtain 0.39 g of the target compound (white needles).
  • Example 9 Using 1.00 g of the compound obtained in Example 3, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 9, and the resulting crystals were recrystallized from ethanol to obtain 0.39 g of the target compound (white needles).
  • Example 9 Using 1.00 g of the compound obtained in Example 3, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 9, and the resulting crystals were recrystallized from ethanol to obtain 0.39 g of the target compound (white needles).
  • melting point 124-126 With melting point 124-126
  • Elemental folding value (as C 21 H, 8 N 2 0sS ⁇ 1/4 H 2 0)
  • Example 3 Using the compound l.OOg obtained in Example 3 and reacting and post-treating in the same manner as in Example 9, the obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain 0.57 g of the target compound (white needles). Obtained. Elemental analysis a melting point 198-200 (as C 22 H 22 N 2 0 * S)
  • Example 35 The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 35 using 1.00 g of the compound of Example 3, and the protecting group for the amino group was removed by acid treatment. 0.21 g of a yellow powder) was obtained.
  • Example 39 By subjecting 0.74 g of the compound obtained in Example 39 to hydrochloric acid conversion, 0.37 g of the target compound (yellow fine needle crystals) was obtained.
  • Example 6 Using 3.18 g of the compound obtained in Example 6, the reaction and post-treatment were conducted in the same manner as in Example 20 to obtain a crystal, which was then recrystallized from a solvent to obtain the target compound (colorless prism-like crystal). 1.21 g was obtained. Elemental analysis a melting point 214 ⁇ 215 (C 21 H 19 FN 2 ( as hS)
  • Example 6 Using 3.18 g of the compound obtained in Example 6, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 20 to recrystallize the crystals obtained.
  • Example 22 Using 3.17 g of the compound obtained in Example 22 and carrying out the reaction and post-treatment in the same manner as in Example 20, the resulting crystal was recrystallized from ethanol to obtain 2.10 g of the target compound (colorless prism-like crystals).
  • the target compound colorless prism-like crystals.
  • Elemental folding value (as C 2 l H 2 .N 2 0 5 S)
  • Example 6 Using the compound obtained in Example 6, l.OOg, and reacting and post-treating in the same manner as in Example 9, the resulting crystal was recrystallized with ethanol to obtain the desired compound (pale yellow fine needles) 0.59 g was obtained.
  • Motoko analysis (as C 22 H 21 FN 2 0 4 S)
  • Example 3 Using 1.00 g of the compound obtained in Example 3, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 9, and the compound was subjected to hydrochloric acid chloride to obtain 0.45 g of the desired compound (amorphous).
  • Example 9 Using 1.00 g of the compound obtained in Example 22 as in Example 9, the crystals obtained by the reaction and post-treatment were recrystallized with ethanol to obtain 0.50 g of the target compound (pale yellow needles). Obtained. Mp 170-172. C elemental analysis value (as C ⁇ H ⁇ NsC S)
  • Example 20 Using 1.54 g of the compound obtained in Example 20, acetic anhydride was added, and the mixture was reacted at 140 for 10 minutes. The resulting crystals were recrystallized with ethanol to give the target compound (white granular crystals). 0.62 g was obtained.
  • Elemental folding value (as C 22 H 2 .N 2 0 e S)
  • Example 3 Using 1.89 g of the compound obtained in Example 3, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 9 to obtain 1.89 g of the target compound (white syrup).
  • Example 3 To the compound l.OOg obtained in Example 3 was added 25 ml of benzylbutyramide, and the mixture was reacted and worked up overnight at 120. The resulting crystals were recrystallized from methanol to give the desired compound (yellow fine needles). 0.62 g).
  • KB, colon 38, and WiDr cells were cultured in D-MEM medium (Nissui Pharmaceutical) supplemented with 103 ⁇ 4 ⁇ fetal serum. Separate each subcultured cell from the wall with an equal volume mixture of 0.25% tribsine and 0.02% ethylenediaminetetraacetic acid, stop the action of tribsine in the above-mentioned medium, and continue at 800 rpm for 3 minutes. The cells were collected with care and suspended in the above medium. After counting the number of cells in this cell suspension using a haemocytometer, dilute with 5 ⁇ ⁇ ( ⁇ cells / ! ⁇ ) in the medium and add 100 // 1 each to a 96 ⁇ flat-bottom plate. Dispensed.
  • test drug was first dissolved in dimethyl sulfoxide at a concentration of 2 mg / ml, and further prepared in the above medium at a concentration of 20 g / ral. A two-fold dilution series was prepared with the medium using this solution as the highest concentration, and 100 HI was added to the above cell suspension. Brake bets ended the above preparation, 5% C0 2, 37. After culturing in C for 72 hours, a 5 rag / ml solution of MTT [3- (4.5-dimethylthiabul-2-yl) -2,5-diphenyl trazolium bromide] was added to each plate of the plate.
  • microtubule proteins mixed solution of microtubules and microtubule-associated proteins
  • the microtubule polymerization inhibitory effect was examined.
  • GTP guanosine-5'-triphosphate
  • addition reaction buffer PH 6.8 (100 mM MES (2- (N-morpholinoethanesulfonic acid)) under ice-cooling to 4 mg / nil 0.5 raM MgCU-lm EGTA (ethylenglycol bis (; 9-aminoethyl ether) - ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetraacetic acid), microtubule protein solution diluted with ImM GTP ⁇ on ice After degassing, the test drug was added, and the absorbance of the added solution at 350 nm was measured every 2 minutes for 30 minutes using a spectrophotometer kept at 37, and was slightly smaller than the polymerization curve. The concentration that inhibits 50% of tube protein polymerization was calculated As the test drug, the compound of Example 3A was used.
  • the degree of inhibition of the microtubule protein polymerization by 50% by the compound of Example 3A was ⁇ 1.2 ⁇ .
  • Nud mice (Ba lb / c nu / nu male) 5 to 7-week-old subcutaneous subcutaneous tumors are excised, the skin around the cancer ⁇ and connective tissue are removed, and a cut surface is inserted. After removing the necrotic tissue from the part, it was cut into cubes of 2 mra on a side, one of which was packed in a transplant needle and transplanted subcutaneously into the right chest of a nude mouse.
  • the major axis and the minor axis of engrafted tumor ⁇ measured with calipers and the volume was calculated using the equation 1, grouped in one group of 6 animals from the time has decreased to about 100 mm 3, 0. 5% methylcellulose solution
  • the suspended test drug was orally administered once a day using a transsonde every day.
  • the tumor volume was measured at regular intervals by the above method and calculated. Arithmetic The growth rate was calculated from the tumor volume thus produced by equation 2, and the growth inhibition rate of the drug-administered group with respect to the control was calculated using equation 3.
  • Example 3A The compound of Example 3A was used as a test drug. Table 2 shows the results.
  • Example 3A the compound of Example 3A was orally administered once a day at 100 mg / kg for a total of 14 days. At the end of the administration, no deaths were observed.
  • Colon-26 cells cultured in vitro were transplanted subcutaneously into the right thoracic region of a Balb / c mouse (5 weeks old, male) using a syringe so that the number of cells would be 5 x 10 s per mouse.
  • tumor ⁇ product is grouped into 6 mice per group at the time was about 150 mm 3 ToNatsu, once the test drug was suspended in 0.5% methylcellulose solution from day 1 day, 8 days, Oral administration was performed daily using an oral probe. Tumor volume was determined using the same method as in Test Example 3. 5 2
  • the CDP was transplanted into the peritoneal cavity of mice with 10 ⁇ tumor cell suspensions per mouse, and the test drug suspended in 0.5% methylcellulose was orally administered twice a day after and 5 days after the transplantation.
  • the experiment was performed with 8 to 12 animals per group for the control group and 6 animals per group for the drug administration group.
  • mice Five-week-old male mice were used. After the compounds of Examples 3 beta and 3 4 were administered single oral, LD S from mortality after two weeks. The values were calculated by the Probit method. As a result, the LD eo value of the compound of Example 3B was 510 mg / kg, and the Dsn value of the compound of Example 34 was 754 mg / kg, The safety of the compound of the present invention is clear.
  • tableting tablets were produced by a wet method using a polyvinyl alcohol aqueous solution as a binder. Magnesium stearate was mixed with the mixture, and the mixture was formed into an oral tablet with a diameter of 8 mra and a weight of 180 mg using a punching machine.
  • Hard capsule 1 capsule 220 mg
  • the mixture was granulated with a granulator to a diameter of 0.7 mm to produce granules.
  • the compound of the present invention has a strong tupurin inhibitory activity against cancer and an anticancer effect, has low toxicity and can be administered orally, it can be used for various malignancies such as lung cancer, breast cancer, gastrointestinal cancer, prostate cancer, and blood cancer. It can be used safely for a long time as a therapeutic agent for tumors.

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Description

明 細 書
ア ミ ノ ス チ ルバ ゾ ー ル誘導体 及 び医薬 技 術 分 野
本発明は、 医薬として有用な斩規ァ ミ ノスチルバゾール誘導体又 はその水和物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。
背 景 技 術
現在、 癌の化学療法においてアルキル化剤、 トポイ ソメラーゼ阻 害剤、 代謝拮抗剤、 紬胞骨格系阻害剤、 酵素、 ホルモン剤、 ホルモ ン拮抗剤、 抗生物質、 植物由来物質等種々の抗癌剤が用いられてい る。
ホルモン剤のうち、 本発明化合物に類似した基本骨格を有するス チルベン系ホルモン剤としては、 リ ン酸スチルベス トロール、 タモ キシフ ン等が前立腺癌、 乳瘙等の治療において用いられているが, 効果の点からも、 また、 ホルモン作用による副作用がみられる点か らも十分満足できるものではない。
抗微小管薬又はチュプリ ン作用系薬剤は、 強力な抗瘙効果'並びに 幅広い腫疡スぺク トラムを示し、 臨床的に重要な薬剤の一群である, チュブリ ン重合阻害作用は、 抗癌剤の作用機序として最近、 注目 されている。 微小管（mi cro t ubu l e) は、 細胞内に広く存在する構造 物であり、 有糸分裂紡錘装置の主成分として細胞分裂の重要な役割 を演じる。 '抗微小管薬は、 微小管の蛋白チュブリ ンに結合し、 微小 管の組立、 分解のいずれかの方向に向かわせ、 その動態を崩すこ と により抗癌活性を発揮する。 植物由来のビン力アル力ロイ ドは、 代 表的なチュプリ ン重合阻害作用系抗癌剂として知られ、 最近では、 タキソール類がチュプリ ン重合促進作用による強力な抗瘙活性で注 目されているが、 これらの化合物も植物由来で実用に供するには資 源性に問題がある。 かかる微小管に作用する抗癌剤は、 注射剤であ り、 簡便に用いるこ とはできず、 また、 副作用のために連続投与も 行われていない。 ごく最近になって低分子の E 7 0 1 0 (癌と化学 療法 1993 20: 34- 41、 特開平 5-39256号） が見出され、 臨床治験 が始ま り興味がもたれている。
本発明化合物に類似したスチルベンを基本骨格としてもっている (Z〉-3.4, 5-ト リ メ トキシ -4' -メ トキシースチルベンに代表されるス チルベン誘導体及びジヒ ドロスチルベン誘導体がチュプリ ン重合阻 害作用を示すことが報告されている（J.Med. Chem.1991.34.2579) 。
一方、 フ ニルェテュル複素環基で置換されたォキサミ ド酸誘導 体が抗アレルギー作用を示すという報告がある（Eur. J.Med. Chem. 1985,20,487-491)。 また、 テ トラ ヒ ドロスチルバブールとモノ ア ミ ンォキシダーゼの相互作用に関する報告もある（J. Med. Chem. 1994. 37.151-157) o
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 便れた抗瘙活性を有し、 既存のホルモン剤にみ られるような副作用が無くかつ、 経口投与可能な新規化合物を提供 するこ とにある。
本発明者らは、 上記目的 達成するために、 種々の化合物を合成 し、 検討する過程において次のー投式 〔 I 〕 で表ざれる化合物が極 めて強い抗癌活性を有し、 かつ毒性が低いこ とを見出し、 本発明を 完成するに到つた。
本発明は、 次の一般式 〔 I〕 で表される化合物及びその塩、 さ ら には、 これらの化合物を有効成分とする抗癌剤に関する。
Figure imgf000005_0001
式中、 R 1 、 R 2 は、 同一又は異なって水素、 炭素数 1〜 6のァ ルキル、 炭素数 〜 6のァシル、 シァノ又は一 C OOR (Rは水素 又は炭素数 1〜 6のアルキル） を表す。
R3 、 、 R13、 R1*は、 同一又は異なって水素、 炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルコキジ、 炭素数 1〜 6のハロゲ ノアルコキシ、 炭素数 1〜 6のァシル、 炭素数 1〜 6のァシルォキ シ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ァ ミ ノ、 炭素数 1〜 6のァシルァ ミ ノ、 炭素数 1〜 6のァ ミ ノアルキルォキシ又はアル キル部分の炭素数が 1〜 6の乇ルホリ ノアルキルォキシを表す。 ま た、 R3 と R 1 S又は と R 14が独立に一緒になってメチレンジォ キシを表してもよい。
R 5 は、 ①水素、 ②ハロゲン、 ァ ミ ノ、 炭素数 1〜 6のモノアル キルァ ミ ノ、 炭素数 1〜 6のジアルキルァミ ノ、 モルホリ ノ、 炭素 数 1〜 6のアルコキシ又はヒ ドロキンで置換されていてもよい炭素 数 i〜 6のアルキル、 ③ハロゲンで置換されていてもよい炭素数 2 〜 6のァルケニル、 ④炭素数 2〜 6のアルキニル、 又は、 ⑤炭素数 1 〜 6のァシルを表す。
R， は、 ①炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルコキシ 又はハロゲンで置換されていてもよい炭素数 7〜 11のァロイル、 又 は、 ②崁素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルコキシ、 炭素 数 1〜 6のハロゲノアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ニ トロ又はハロゲン で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリールスルホニルを表す。
A、 B、 G、 Q及び Xは、 同一又は異なって N、 C H、 N→0又 は N+ - (R 1 ) E - (R 7 は炭素数 1〜 6のアルキル又は炭素数 7〜14のァリールアルキル、 E - はハロゲンイオン、 塩素酸イオン、 硝酸イオン等の陰イオンを表す） を表す。 但し、 A、 B、 Gが同時 に Nである場合及び A、 B、 G、 Q、 Xが同時に C Hである場合は
[¾¾ 、 0
Υ、 Ζは便宜上、 それぞれの環につけた呼称である。
本発明の特徵は、 一股式 〔 I 〕 で表される化合物の構造そのもの にある。 本発明化合物の構造上の特徴は、 スチルバブール骨格のフ ェニルのオルト（0-)位がァ ミ ノ基で置換されている点にある。
上記構造上の特徴を有する本発明化合物は、 文献未記載の新規化 合物であるとともに、 後述するような優れた薬理作用を示し、 かつ 毒性も低いものである。
以下に本発明を詳述する。
本発明におけるアルキルとしては、 直鏆又は分技状の炭素数 1〜 6のもの、 例えば、 メチル、 ェチル、 η-プロ ピル、 イソプロピル、 η-ブチル、 イ ッ ブチル、 sec-ブチゾレ、 tert—ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 n-へキシル、 イ ソへキシル等を挙げるこ とができる, とりわけ、 炭素数 1〜 3のものが好ま しい。 アルコキシとしては、 直鎖又は分技状の炭素数 1〜 6のもの、 例えば、 メ トキシ、 ェ トキ シ、 n-プロボキシ、 イソプロボキシ、 n-ブトキシ、 イ ソブトキシ、 s ec-ブトキシ、 t er t—ブトキシ、 n-ペンチルォキシ、 イソペンチル ォキシ、 n-へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ等を挙げることが できる。 とりわけ、 炭素数 1〜 3のものが好ま しい。 アルケニルと しては、 直鎖又は分技伏の炭素数 2〜 6のもの、 例えば、 ビニル、 卜ブロぺニル、 2-ブロぺニル、 イ ソブロぺニル、 2-ブテニル、 3-ブ チュル、 イソブテニル、 メタ リル、 ブレニル、 イ ソブレニル、 1 , 1 - ジメチルァリル等を挙げることができる。 とりわけ、 炭素数 2〜4 のものが好ましい。 アルキニルとしては、 直縝又は分技状の炭素数 2〜 6のもの、 例えば、 ェチュル、 1 -ブロビニル、 2-ブロ ビニル、 2-プチニル、 3-プチニル、 3-メチル -2 -プチ二ル等を挙げるこ とが できる。 とりわけ、 炭素数 2〜 4のものが好ま しい。 ァシルとして は、 直鎖状又は分技状の炭素数 1〜 6のアルカノィル、 例えば、 ホ ルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イ ソプチリル、 ノく レ リ ル、 イ ソバレ リル、 ビバロイル等を挙げるこ とができ、 ト リ フル ォロアセチル等のようにハロゲンで置されていてもよい。 とりわけ. 炭素数 2〜 4 のものが好ま しい。 ァロイルとしては、 炭素数 7〜1 1 のもの、 例えば、 ベンブイル、 α—ナフ トイル、 /S—ナフ トイル等 を挙げることができる。 とりわけ、 ベンゾィルが好ま しい。 ァリー ルスルホニルのァリールとしては、 炭素数 6〜10のもの、 例えば、 フエニル、 α —ナフチル、 ；9一ナフチル等を挙げるこ とができる。 とりわけ、 フヱニルが好ま しい。 かかるァロイル又はァ リ ールスル ホニルのァ リ ールは、 同一又は異なる一つ以上の、 R ' の定義にお いて例示した置換基で置換されていてもよい。 ハロゲンと しては、 塩素、 フ ッ素、 臭素、 沃素等を挙げるこ とができる。
Y現と しては、 フエニル、 2-ピリ ジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリ ジル. ビラジニルを挙げるこ とができるが、 フエニルが好ま しく、 とりわ け無置換又は 0-位置換のフ ニルが好ま しい。 Z環と しては、 フ エ ニル、 2-ピリ ジル、 3-ピリ ジル、 4-ビリ ジル、 ビラジニル、 2-ピリ ミ ジニル、 4-ピリ ミ ジニル、 5-ピリ ミ ジニル、 3-ピリ ダジニル、 4- ピリ ダジニルを挙げるこ とができるが、 ピリ ジルが好ま しく、 その 中でもとりわけ、 4-ピリ ジルが好ま しく、 とりわけ無置換又は 3位 置換の 4-ピリ ジルが好ま しい。
—般式 〔 I 〕 において、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R * 、 R 1 3及び R " が水素で一 N R 5 R 8 が 4- [ (メ トキシフエ二ル） スルホニル] ア ミ ノ又は N- (ヒ ドロキシェチル） -N-【（4-メ トキシフ エ二ル） スルホ二 ル】 ァ ミ ノ、 Y環が無置換又はヒ ドロキシ若しく はメ トキシで置換 されたフ ニルでかつ Z環が無置換又はヒ ドロキシ、 ァセチルォキ シ若しく はフ ッ素で置換された 4-ピリ ジル又はその N-ォキシ ドであ る化合物が好ま しい。
本発明に含まれる化合物 〔 I 〕 の塩と しては、 例えば、 塩酸、 硫 酸、 硝酸、 リ ン酸、 フ ッ化水素酸、 臭化水素酸等の無機酸の塩、 又 は、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイ ン酸、 コ ハク酸、 メタ ンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 トルエンスルホン酸、 ナフタ レンスルホン酸、 カ ンフ ァースル ホン酸等の有機酸の塩を挙げるこ とができる。 また、 R 1 、 R 2 が カルボン酸の場合の塩と しては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシゥ ム等のアルカ リ金属又はアルカ リ土類金属の塩等を挙げるこ とがで きる。
本発明化合物には、 シス （ Z体） 、 トラ ンス （ E体） 異性体が存 在するが、 各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれる も のである。
本発明に含まれる化合物としては、 後記する製法に係る実施例化 合物に加えて以下の化合物を例示するこ とができる。
4-U—シァノ -2-[2-[[(p—メ トキシフ エニル） スルホニル] ァ ミ ノ
] フエニル] ェテニル] ピリ ジン、
4-[1,2—ジメチル -2-[2-[[(p-メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フヱニル] ェテニル】 ピリ ジン、
4-[1ー メ トキシカルボニル -2- [2- [[(p— メ トキシフヱニル） スルホ ニル] ァ ミ ノ ] フ Xニル] ェテュル〕 ピリ ジン、
2-クロル- 4-[2-[2-[[(p-メ トキシフ エ二ル） スルホニル】 ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテニル】 ピリ ジン、
2-メ トキシ -4-[2-[2-[[(p-メ トキシフ ヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ヱニル] ェテニル] ピリ ジン、
メ トキシ -4-[2-[2-[[(p-メ トキシフ エ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フヱニル〕 ェテュル〕 ピリ ジン、
4-[2-[2-[·[[(ρ-メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] -5-メチル ] フヱニル] ェテニル] ピリ ジン、
4-[2-[[2-【[(ρ-メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] -5-メ トキ シ] フ iニル] ェテニル] ピリ ジン、
4-[2-[2-[[(2.4 -ジメ トキシフ ヱニル〉 スルホニル] ァ ミ ノ ] -5-メ トキシ] フヱニル〗 ェテニル] ピリ ジン、
4- [2-[2-[[(2.4.6- ト リ メ トキシフ エニル） スルホニル】 ァ ミ ノ ] -
5-メ トキシ] フエニル] ェテュル] ピリ ジン、
4- [2-[[2-[[(3, 4,5-ト リ メ トキシフ ヱニル） スルホニル】 ァ ミ ノ ] -
5-メ トキシ] フエニル] ェテニル] ピリ ジン、
4- [[2-シァノ -2-[[2-(p-メ トキシフ エニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] -
5-メ トキシフ エ二ル] ェテニル】 ピリ ジン、
4-[2-[2-[(p-メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ 】 フエニル】 ェテニル] ピリ ジン、
2-フルォ口- 4-[ 2 - [ 2 -[[(P-メ トキシフヱニル） スルホニル] ア ミ ノ ] フエニル] ェテニル] ピリ ジン 1-ォキシ ド、
4-[2-[2-[N-プロ ピオニル -N-[(p— メ トキシフエニル） スルホニル ] ァ ミ ノ ：！ フ エニル] ェテュル] ピリ ジン 1-ォキシ ド、
4-[2-['2-[N—ホルミ ル -N-[(p- メ トキシフェニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエニル] ェテニル] ピリ ジン 卜ォキシ ド、
4- [2- [2- [N—プチリ ル- N-[(p—メ トキシフ ヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ：！ フエニル] ェテニル] ピリ ジン 卜ォキシ ド、
3-フルオロ- 4-[2-[2-[[(p-メ トキシフ エニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエニル〕 ェテニル] ピリ ジン、
2-フルォ口- 4-[2-[2-[[(p-メ トキシフエ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フユニル] ェテニル] ピリ ジン、
4- [2-[2-[N—ァセチル -N-[(P- メ トキシフ エ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテニル] ピリ ジン、
2-メ トキシ -4-[2-[2-[[(p-メ トキシフエ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ 】 フ エニル] ェテニル] ビリ ジン 卜ォキシ ド。
本発明化合物のうち、 （E)-4-[2-[ 2-[[(p-メ トキシフ ヱニル） ス ルホニル] ァ ミ ノ ] フヱニル] ェテニル] ピリ ジン及びその塩酸塩 (実施例 3の化合物） 、 （E)-4-[2-[2-[[(p—メ トキシフヱニル） ス ルホニル] ァ ミ ノ ] フヱニル] ェテニル] ピリ ジン 1-ォキシ ド （ 実施例 2 0の化合物） 、 （B)-4-[2-[2-[N-(2-ヒ ドロキシェチル） [ (P-メ トキシフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテュル ] ピリ ジン 1-ォキシ ド （実施例 4 9の化合物） 、 （E)-4-[2-[2-[N -(2-ヒ ドロキシェチル） -N-[(p-メ トキシフエ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フュニル] ェテニル] ピリ ジン （実施例 3 4の化合物） 、 （E )-4-[2-[2-[N—ァセチル -N-[(p—メ トキシフ ヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテニル] ピリ ジン 卜ォキシ ド （実施例 5 7 の化合物） が好ま しく、 と りわけ、 実施例 3、 実施例 3 4及び実施 例 4 9の化合物が好ま しい。
本発明化合物は、 例えば、 次の方法により製造することが" Cきる c 製造法 1
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R * 、 R 5 、 R ' 、 R 1 3、 R "、 A、 B、 G、 Q及び Xは前記の意味を示す。 Eはヒ ドロキシ基又は脱離 基を示す。 ）
脱雜基と しては、 塩素、 臭素、 スルホキシ、 イ ミ ダブリ ル、 カル ボキシなどを挙げるこ とができる。
一般式 〔 I I 〕 で表されるア ミ ンを適当な溶媒中、 一般式
〔 I I I 〕 で表されるカルボン酸又はカルボン酸若しく はスルホン 酸の反応性誘導体 （ Eが脱雜基） と反応させて 〔 I 〕 を製造する。 反応の溶媒と しては、 反応に支障のないものであればよ く、 例えば, テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等のエーテル 類、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 塩化メチレン、 ク ロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素類、 アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン等 のケ ト ン類、 ジメチルホルムア ミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセ トア ミ ド等の非プロ ト ン性溶媒、 ピリ ジン、 ァセ トニ ト リ ル、 又は、 これ らの混合物等を用いるこ とができる。 スルホン酸、 ルボン酸の反 応性誘導体としては、 スルホン酸ハライ ド、 カルボン酸ハライ ド、 スルホン酸無水物、 力ルボン酸無水物、 Ν-スルホ二ルイ ミ ダゾリ ド、 活性ァ ミ ド化合物、 活性エステル化合物などの一般的によ く利用さ れる反応性誘導体を用いるこ とができる。 なかんずく 、 スルホン酸 ハライ ド、 カルボン酸ハライ ドが好ま しい。 酸ハライ ドと しては、 酸クロ リ ド、 酸ブロ ミ ドなどが用いられる。 酸無水物と しては、 モ ノアルキル炭酸混合酸無水物、 脂肪族カルボン酸 （例、 酢酸、 ビバ リ ン酸、 吉草酸、 イ ソ吉草酸、 ト リ フルォロ酢酸等） からなる混合 酸無水物や対称型酸無水物などが用いられる。 活性ア ミ ド化合物と しては、 イ ミ ダブール、 ピラゾール、 4-置換イ ミ ダブール、 ジメチ ルビラゾール、 ト リァゾール、 テ トラゾール、 ベンゾチアブール等 の酸ア ミ ドが用いられる。 活性エステルとしては、 メチルエステル、 メ トキシメチルエステル、 ブロパギルエステル、 4-二 トロフヱニル エステル、 2, 4-ジニ トロフエニルエステル、 ト リ クロロフヱニルェ ステル、 メタンスルホニルエステル、 N-ヒ ドロキシサクシンイ ミ ド、 N-ヒ ドロキシフタルイ ミ ドなどのエステル類を用いることができる。
本反応においてスルホン酸ハライ ド、 カルボン酸ハライ ドを用い る場合には、 適当な脱酸剤存在下に行うのが好ま しい。 かかる脱酸 剤としては、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ゥム、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメチラー ト等 のアルカ リ金属化合物、 ト リェチルァ ミ ン、 ト リエチレンジァ ミ ン 等の有機第 3极ァ ミ ンを用いることができる。 溶媒としてピリ ジン のような塩基性溶媒を使用すれば、 かかる脱酸剤は不要であり好ま しい。 通常、 本反応は、 室温で進行する場合が多いが、 必要に応じ て冷却又は加熱して、 一 78〜150 て、 好ま しく は 0〜120 でで行う ことができる。 ァ ミ ン 〔 I I〕 に対する化合物 〔 I I I〕 の使用量 は、 脱酸剤を使用する場合、 1 乃至 10倍モルの範囲が好ま しく、 さ らに好ま しく は、 1 乃至 3倍モルである。 脱酸剤を使用しない場合 は、 等モル以下、 好ま しく は 0. 5乃至 0. 1 倍モルの範囲である。 反 応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度等によって異なるが、 通 常、 5分〜 70時間である。 また、 化合物 〔 I a〕 （式 〔 I 〕 で R e がァロイルのもの） は、 ァ ミ ン 〔 I I 〕 とカルボン酸を Ν, Ν'—ジシ クロへキシルカルポジイ ミ ド （ DCC ) 、 カルボニルジイ ミ ダブール ゃジフ 二ルリ ン酸アジ ド（DPPA)などの縮合剤の存在下、 反応させ るこ とによつても製造することができる。
本発明化合物は、 以下の方法によっても製造するこ とができる。 製造法 2
Figure imgf000014_0001
( 中、 A、 B、 G、 Q、 X、 R 1 、 2 、 R 3 、 R * 、 R 11 、 R， 、 R 1 S及び R 1*は前記と同義。 Lは、 -P(Ph),Br や- P0(0R°)2 等の脱雜基 （R。 はアルキル） を表す。 ）
一般式 〔 I V〕 で表されるホスホニゥム塩又はアルキル亜燐酸ジ エステルを一般式 〔V〕 で表されるケ ト ン又はアルデヒ ドとそれ自 体公知の方法 （Org. React., 14. 270)又はそれに準じた方法に従つ て反応させることにより一股式 〔 I 〕 で表される化合物を製造する ことができる。
製造法 3
N一 R-
Figure imgf000014_0002
(式中、 A、 B、 G、 Q、 X、 R 1 、 、 R3 、 R 4 、 R s 、 R 6 、 R 13及び R 14は前記と同義。 ）
化合物 〔V I 〕 を化合物 〔V〕 と適当な溶媒中、 反応させて化 合物 〔 I 〕 を製造する。 本反応は、 公知の方法（J. Org. Chem. 41, 392)に準じた方法により行う ことができる。 即ち、 三塩化チタン若 しく は四塩化チタンと リチウム、 カ リ ウム、 n-ブチルリチウム、 水 素化リチウムアルミニウム、 亜鉛などの還元性の化合物と組み合わ せることにより発生させた低原子価のチタンと化合物 〔V I 〕 と化 合物 〔V〕 を反応させることにより製造できる。
製造法 4
Figure imgf000015_0001
【VI门
(式中、 A、 B、 G、 Q、 X、 R 1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R B 、
R 6 、 R 13及び R ま前記と同義。 L l はヨウ素などのハロゲン原 子を示す。 ）
化合物 〔V I I 〕 をグリ二ヤール試薬 〔V I I I 〕 と公知の方法 (Tetrahedron Letters 30, 403)に準じて反応させて化合物 （： I 〕 を製造できる。 即ち、 これらの化合物を反応に不活性な溶媒中、 一 78'C〜 100。 (：、 好ま しく は、 0 ' ( 〜 7CTCで、 ニッケル（Ni：)、 ノ、'ラジ ゥム（Pd)などの金属錯体の存在下反応させる。 溶媒としては、 無水 のジェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル類、 ベンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素類等を用いるこ とができる。 化合 物 〔V I I〕 は、 グリニャール試薬 〔V I I I〕 に対して、 通常、 1.0 〜 0. &当量用いる。
製造法 5
Figure imgf000016_0001
IX】
(式中、 A、 B、 G、 Q、 X、 R ' 、 R2 、 R3 、 R , R5 、 R 1 、 R '3及び R "は前記と同義。 L2 は、 塩素、 臭素、 ァセ トキ シ等の脱雠基を示す。 ）
化合物 〔 I X〕 を硫酸、 燐酸等の鉱酸、 蓚酸、 P-トルエンスルホ ン酸等の有機酸、 三フ ッ化ホウ素等のルイス酸、 又は、 硫酸水素力 リ ウ厶等の塩基等と加熱することにより化合物 〔 I〕 を製造できる, また、 化合物 〔 I X〕 をハロゲン化試薬、 スルホン化剤又はエステ ル化剤で反応性誘導体 〔X〕 に変換した後、 製造法 1 と同様に塩基 性条件下で反応させることによつても化合物 〔 I〕 を製造するこ と ができる。
製造法 6 (式 〔 I〕 において R 1 = R 2 =Hの場合。 但し、 R， R 4 、 R '3又は R 14の定義のうちニ トロ又はシァノである場合及び R ! の定義のうちァルケニル、 アルキニル又はァシルである場合は 除く）
Figure imgf000017_0001
(式中、 A、 B、 G、 Q、 X、 R3 、 、 Rs 、 Re 、 R1S及び R は前記と同義。 ）
化合物 〔 I b〕 （式 〔 I〕 において R 1 、 R 2 が水素の化合物） は、 化合物 〔X I〕 を水素化リチウムアルミニウムによる還元や接 触還元により製造することができる。
製造法 7
Figure imgf000017_0002
(式中、 A、 B、 G、 Q> X、 R 1 、 R 2 、 R s 、 R < 、 R 8 、
R 8 、 R 13及び R は前記と同義。 ） 化合物 〔V I〕 と化合物 〔X I I〕 を公知の方法 （特開平 5-5068 57号、 J.Med.Chem. ,1994, 37, 151 に記载） に準じて縮合することに より化合物 〔 I〕 を製造することができる。 製造法 8 (式 〔 I〕 において Bが N→0の場合）
Figure imgf000018_0001
【 XI"】 [Id]
(式中、 A、 G、 Q、 X、 R 1 、 R2 、 R3 、 、 Re 、 R， 、 R 13及び R は前記と同義。 ） 化合物 〔X I I I〕 を公知の方法 （実験化学講座 21, 有機化合物 の合成 IIK下）， 295頁， 1958年） に準じた方法に従って有機過酸化 物と反応させて化合物 〔 I d〕 （式 〔 I〕 において Bが N→〇の化 合物） を製造できる。 製造法 9 (式 〔 I〕 において R5 が水素の場合を除く）
Figure imgf000018_0002
【XIV】 【le】
(式中、 A、 B、 G、 Q、 X、 R 1 、 R2 、 R3 、 、 R 6
R 13及び R 14は前記と同義。 R 16は R5 の定義のうち水素を除いた ものを表す。 ）
化合物 〔X I V〕 をアルコール体 R 18— OHを用いて光延反応 （ Synthesis 1981, 1 参照） させて化合物 〔 I e〕 （式 〔 I〕 におい て R 5 が水素以外の化合物） を製造できる。
製造法 1 0 (式 〔 I〕 において R 5 が水素の場合を除く）
Figure imgf000019_0001
【XIV】 [Ιθ]
(式中、 A、 B、 G、 Q、 X、 R 1 、 R2 、 Rs 、 R* 、 R« 、 Rl R 14、 R 16は前記と同義。 Eは脱雜基を示す。 ）
脱雜基としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 カルボキシ等を挙げるこ とができる。 一股式 〔X I V〕 で表される化合物を適当な溶媒中、 R 15— Eで表される化合物と反応させて 〔 1 e〕 を製造する。 本反 応は、 本質的に製造法 1 と同様にして ぅことができる。
以上の方法によって製造した化合物がカルボン酸アルキルエステ ル （R1 又は R2 が C 00 Rで Rがアルキル） の場合、 所望により アルカ リ加水分解してカルボン酸 （Rが水素） の化合物に変換する ことができる。 本加水分解反応は、 2〜30倍量 （好ましく は 5〜10 倍量） の 1〜5 %水酸化力 リ ゥム又は水酸化ナ ト リ ゥムの含水アル コール （メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 ブ夕ノール） 溶 液中、 室温〜 100て、 好ま しく は用いた ¾媒の沸点で撹拌するこ と 1 δ
によって行うことができる。
また、 本加水分解反応は、 大過剰の酸 （例、 発煙硫酸、 硫酸、 塩 酸、 臭化水素酸、 臭化水素酸 酢酸、 クロルスルホン酸、 ボリ リ ン 酸等） 、 好ま しく は 10〜20倍量の酸を溶媒として、 室温〜 11CTCで 行うこともできる。
また、 エステルを 10〜 100倍量の所望するエステルに対応するァ ルコール中で、 触媒量の濃硫酸の存在下、 0 'C〜 150'C、 好ま しく は室温〜 110'Cで加熱撹拌することにより所望のエステル体に変換 することができる。
また、 カルボン酸 （R 1 又は R 2 が C O O Rで Rが水素） の場合 は、 必要によりエステル化してエステル （R 1 又は R 2 が C O O R で Rがアルキル） に変換することができる。 本エステル化反応は、 それ自体公知のエステル化、 例えば、 塩化チォニルとアルコール、 アルコールと縮合剤 （例、 ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド） 、 ァ ルキルハラィ ド又は置換アルキルハラィ ドとアルコラ一ト等により 行う ことができる。 また、 カルボン酸の場合は、 自体公知の方法に より薬理学上許容される塩の形 （例、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カル シゥム等） にして用いることもできる。
上記の方法によって得られた化合物のア ミ ノ基、 水酸基又はカル ボキシル基等が保護されている場合には、 酸処理、 アルカ リ処理、 接触還元等自体公知の方法により保護基を脱雜するこ とができる。
前記した塩基や水和物は、 自体公知の方法により製造することが できる。
かく して生成される化合物 〔 I 〕 は、 それ自体公知の手段、 例え ば、 S縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 分溜、 ク 口マ トグラフィ 一等により単雔精製するこ とができる。
原料化合物 〔 I I 〕 は、 公知の方法 （Eur. J.Med. Chem. 20, 487. 1985); J. ed.Chera. 37, 151, 1994) に準じて製造するこ とができ る。 この方法では、 主として E体が得られる。 E体と Z体との混合 物は、 公知の方法 （Org. React. 14. 270 ) で製造することができ る。 Z体は、 三重結合の化合物を前記製造法 6 と同様に接触還元し て二重結合に変換するこ とによって製造するこ とができる。
原料化合物 〔 I V〕 は、 公知の方法 （Org. React. 14. 270 ) 又 はそれに準じた方法に従って製造することができる。
原料化合物 〔V I〕 は、 公知の方法 （特開平 4-330057号） に準じ て製造することができる。
原料化合物 〔V I I〕 は、 公知の方法 （Synthesis 1988, 236)に 準じて製造することができる。
原料化合物 〔X〕 は、 公知の方法 （Org. Syn. Ill, 200) に準じ て合成される。
原料化合物 〔X I I〕 は、 公知の方法（J.Org.Chem. 31, 4071)に 準じて合成することができる。
太発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのま ま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、 0.1 〜 99.5%、 好ま しぐは 0.5%〜90%含有する医薬組成物とし て、 人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充塡剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与するこ とが望ま しい。 本発明医薬組成物は、 経口投 与、 組總内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直腸的に投与する ことができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも ちろんである。 例えば、 経口投与が特に好ま しい。
抗癌剤としての用量は、 年齢、 体重、 病気の性質、 程度等の患者 の状態、 投与経路を考慮した上で調整することが望ま しいが、 通常 は、 成人に対して本発明の有効成分量として、 経口投与の場合 1 曰 あたり、 0. 1 mg〜500 rag/ヒ トの範囲、 好ま しく は、 1 mg〜200 mg /ヒ トの範囲である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 ま た逆にこれ以上の用量を必要とするこ ともある。 また 1 日 1 〜 3回 に分割して投与することが望ましい。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤， 楗衣剤、 カブセル剤、 顆拉剤、 懸濁剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロッ ブ剤、 舌下锭、 坐剤、 その他の剤型によって行う こ とができる。
末剤は活性物質を適当な細かさにするこ とにより製造される。 散剤 は活性物質を適当な钿かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬用 担体、 例えば澱粉、 マンニ トールのような可食性炭水化物その他と 混合することにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散 剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。
力ブセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となつた末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるように顆拉化したものを、 例えばゼラチ ンカブセルのようなカブセル外皮の中へ充塡することにより製造さ れる。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシリカ、 タルク、 ス テア リ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 固形のボリエ チレングリ コールのようなものを粉末状憩のものに混合し、 然るの ちに充填操作を行う こともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカル ボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム. 低置換度ヒ ドロキシブ口 ピルセルロース、 クロスカルメ ロ一スナ ト リ ウム、 カルボキシスターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナ ト リウム、 を添加すれば、 カブセル剤が摂取されたときの医薬の有 効性を改善するこ とができる。
また、 本品の微粉末を植物油、 ボリエチレングリ コール、 グリセ リ ン、 界面活性剤中に怒濁分散し、 これをゼラチンシー トで包んで 軟カブセル剤とすることができる。 锭剤は粉末混合物を作り、 顆粒 化もしく はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打锭 することにより製造される。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物 質を上述の希釈剤やベースと混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシブ口 ビルセル ロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシブ口 ピルメチルセルロース、 ゼラチン、 ボリ ビュルピロ リ ドン、 ボリ ビニルアルコールなど） 、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラフィ ン、 ヮッ クス、 硬化ヒマシ '油など ) 、 再吸収剤 （例えば、 四^塩） や吸着剂 （例えばベン トナイ ト、 カオリ ン、 リ ン酸ジカルシウムなど） をも併用してもよい。 粉末混 合物は、 まず結合剤、 例えばシロップ、 澱扮糊、 アラ ビアゴム、 セ ルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 ついで篩を強制 is過さ せて顆粒とするこ とができる。 このように粉末を顆拉化するかわり に、 まず打锭機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破 砕して顆拉にすることも可能である。 95/27699
2 2
このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステアリ ン酸、 ス テアリ ン酸塩、 タルク、 ミ ネラルオイルその他を添加するこ とによ り、 互いに付着することを防ぐこ とができる。 このように滑沢化さ れた混合物をついで打錠する。
こう して製造した素錠にフィルムコーティ ングゃ糖衣を施すこ と ができる。
また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打锭してもよい。 シ エラ ッ クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分 子材料の被 S、 及び、 ワッ クスよりなる磨上被覆の如きも用いうる c 他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロップ、 エリキシルなどもま たその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にする ことができる。 シロップは、 化合物を適当な香味水溶液に溶解して 製造され、 またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いるこ とにより製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散させ るこ とにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エ トキシ化 されたイソステアリルアルコール類、 ボリォキシエチレンソルビト ールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイクロカブセ ル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 · ワッ クス等 中にうめこんだりすることにより作用時間の延長ゃ持梡放出をもた らすこともできる。
組織内投与は、 皮下 · 筋肉又は静脈内注射用としたところの液状 95/27699
2 3
用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行 う こ とができる。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的 に適合する非毒性の液伏担体、 例えば水性や油性の媒体に怒濁し又 は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され る。 又は、 化合物の一定量をバイアルにと.り、 そののち該バイアル とその内容物を滅菌し密閉してもよい。 投与直前に溶解又は混合す るために、 粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、 予備的のバイ アルや担体を準備してもよい。 注射液を等張にするこめに非毒性の 塩や塩溶液を添加してもよい。 さらに安定剤、 保存剤、 乳化剤のよ うなものを併用することもできる。
直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶ズは不溶の固体、 例えば ボリエチレ ングリ コール、 カカオ脂、 高极エステル類 （例えばパル ミチン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれらの混合物を混じた坐剤を 用いるこ とによって行うことができる。
また、 本発明化合物の毒性は、 いずれも後述するように非常に低 い。
発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明化合物の代表的化合物について実施例を挙げるが、 本発明がこれらのみに限定されるものではない。
以下に本発明化合物の製造に関する参考例、 実施例、 及び本発明 化合物の試験例を掲げて、 本発明を更に詳しく説明する。
参考例 1
(E)-3-(2—フヱニルェテュル） -2-ァ ミ ノ ピリ ジンの合成
2-ァ ミ ノニコチンアルデヒ ド 1. 28 gを THF 35mlに溶解し、 これに O 95/27699
2 4
ジェチルベンジルホスホネー ト 2.50 g と水酸化力 リ ゥム 2.08 gを加 え、 80でで4.5 時間加熱還流した。 反応液をろ過して不溶物を除き ろ液を減圧留去した。 残渣に 2規定塩酸を加えて溶解し、 エーテル で洗浄した。 その後、 15%水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 塩基性 とし、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 溶媒を留去して残渣をァセ トニ ト リルから再結晶し、 目 的物を黄色方状晶として 0.83g得た。 このものは 精製せずに原料 として使用した。
参考例 2
2-[2-(4-ピリ ジル） ェテニル] ァニリ ンの合成
(1) (Z,E〉-2-[2-(4-ピリ ジル） ェテニル] -1-ニ トロベンゼンの合成 2-二 トロべンジル ト リ フ エニルホスホニゥムブロ ミ ド 12.00gをべ ンゼン 120mlに懸濁し、 アルゴンガス気流下、 1.6M n—プチルリチ ゥ厶の n-へキサン溶液 20ralを氷水浴中、 内温が 20。Cを越えぬように 徐々に滴下した。 室温で 2時間攬拌した後、 氷冷下、 イソニコチン アルデヒ ド 3.05gを滴下し、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を水中 に注ぎ、 エーテルで抽出した。 抽出液の溶媒を滅圧留去した後、 残 渣にクロ口ホルムを加え、 2規定塩酸で抽出した。 水層に 30%水酸 化ナ ト リ ウム水溶液を加えて塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去してシリカゲ ルカラムクロマ ト グラフィ ー （クロ口ホルムのみ） で楕製し、 目的 物を茶色油状物として 2.53g得た。 このものは、 精製せずに次のェ 程に用いた。
(2) 2-[2-(4-ピリ ジル） ェテニル] ァニリ ンの仓成 2-[2-(4-ピリ ジル） ェテニル] -1-ニ ト 口ベンゼン 2.87gを瀵塩酸 14ralとェタノール Hralの混媒に溶解し、 これに塩化第一錫二水和物 8.59gのェタノ ール 25mlに溶解したものを氷冷下、 徐々 に滴下し、 室温で 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 30 水酸化ナ ト リ ゥ厶水溶液を加え、 塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液 を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去して目的物を黄色固 化物として 2.2g得た。 このものは、 精製せずに原料として使用した ( 参考例 2 と同様にして次の化合物を製造した。
2-[2-(3-ピリ ジル） ェテニル] ァニリ ン
2-[2-(2-ピリ ジル） ェテニル] ァニリ ン
2-【2-(2-メチルビリ ジン -4一ィル） ェテニル] ァニリ ン
2_[2—メチル _2-(4_ピリ ジル） ェテニル] ァニリ ン
参考例 3
(E)-2-[2- -ピリ ジル） ェデニル] ァニリ ンの合成
2-二 ト ロべンズアルデヒ ド 15.1 gに 4-ピコ リ ン 9.3gを加え、 無水 酢酸 5 mlを加え、 12時間還流した。 反応液を氷中に注ぎ、 2N— NaOH を加え、 塩基性とした後、 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒留去して（E)-2-[2-(4-ピリ ジル） ェテュル] - 1-ニトロベンゼンを 22.40g得た。 これを参考例 2 (2) と ή様に処理 して目的化合物を得た。
実施例 1
(Ε)-2-[[(ρ-メ トキシフ ニル） スルホニル] ァ ミ ノ ]-3-(2—フヱ ニルェテュル） ピリ ジン
参考例 1 で得た（E)-3-(2 - フ ヱ二ルェテニル） -2-ァ ミ ノ ピリ ジン 0.8gをピリ ジ ン lOralに溶解し、 P-メ トキシフエニルスルホニルクロ リ ド 0.92gを氷冷下徐々に加え、 室温で終夜撹拌した。 反応後、 溶 媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （展 開溶媒 ： CHCl3/MeOH=9/l)で精製し、 得た結晶をェタノ一ルで再結 晶し、 目的化合物 （黄色板状晶） 0.77gを得た。 融点 152-155 。C 元素分折値（C2。H,eN203Sとして）
計算値 ） C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
実測値 ) C: 65.40 Η: 4.95 Ν: 7.52
実施例 2
3-[2-[2-[[(ρ -メ トキシフ Λニル） スルホニル] ァ ミ ノ 】 フ エニル 】 ェテニル ] ピ リ ジン
参考例 2と同様にして得た 2-【2-(3-ピリ ジル） ェテニル] ァニリ ン 2.24 gを用いて実施例 1 と同様に反応及び後処理して得た E体と Z体の分画より結晶を得た。 これらの結晶をエタノールより再結晶 し、 目的化合物の Z体 （白色板状晶） 1.51gと E体 （黄色プリズム 晶） 0.98gを得た。
Z体
融点 131-132 'C
元素分折値（C2。Hl 8N203 Sとして）
計算値（％) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
実測値 C C: 65.52 Η: 5.21 Ν: 7.64
Ε体
融点 153-154 eC
元素分折値（C2。Hl gN203 Sとして） O 95/27699
2 7
計算値（％) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
実測値（50 C: 65.35 H: 5.17 N: 7.59
実施例 3 A
(E)-4-[2-[2-[[(p—メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ X. ニル] ェテニル】 ピリ ジン
2-[2-(4-ピリ ジル） ェテニル] ァニリ ン 4.93gと P-メ トキシベン ゼンスルホニルクロ リ ド 5.70 gを用いて実施例 1 と同様に反応及び 後処理するこ とにより、 得た結晶をエタノールで再結晶し、 目的化 合物 （淡黄白色プリズム晶） 1.94gを得た。 融点 207-209 で 元素分折値（C2。H18N203 Sとして）
計算値（ C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64
実測値（! C: 65.61 H: 5.06 N: 7.64
実施例 3 B
(E)-4-[2-[ 2-[[(p-メ トキシフ ニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ニル] ェテニル] ピリ ジン 塩酸塩
実施例 3 Aで得た化合物をメタノール 100mlに溶解し、 氷冷下、 塩化水素ガス飽和エーテル溶液を 5倍量加えた。 溶媒を留去して目 的物を黄色粉末として 1.07g得た。 融点 258-261 'C (分解） 元素分折値（C2。H18N 203 S · HC1 として）
計算値（ ) C: 59.62 H: 4.75 N: 6.95
実測値^) C: 59.36 H: 4.81 : 6.90
実施例 1 と同様にして以下の化合物を製造した。
実施例 4
(E)-2-[2-[2-[[(p—メ トキシフ エ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ エ ニル] ェテニル] ピリ ジン
淡黄白色プリズム晶 （エタノール） 融点 137-142 。C
元素分析値（C Hu^OsSとして）
計算値（％) C: 65.55 Η: 4.95 Ν: 7.64
実測値 ) C: 65.54 Η: 5.13 Ν: 7.60
実施例 5
(Ε)-4-[2-[ 2-[[(ρ-メチルフヱニル） スルホニル〗 ァ ミ ノ ] フユ二 ル] ェテニル] ピリ ジン
黄白色針状晶 融点 244-246 °C
元素分析値（C H^^C Sとして）
計算値 C C: 68.55 H: 5.18 N: 7.99
実測値（％) C: 68.41 H: 5.32 N: 7.96
実施例 6
(E)-4-[2-[2-[[[p-(2-フルォロエ トキシ） フ ニル〗 スルホニル】 ァ ミ ノ 】 フ ： Lニル〕 ェテュル] ピリ ジン
無色針状晶 融点 174-176 'C
元素分析値（C2 IH1 SFN203 S として）
計算値（％) C: 63.30 H: 4.81 N: 7.03
実測値（％) C: 63.40 Η: 4.86 Ν: 7.07
実施例 7
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ-エ トキシフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フヱ ニル】 ェテュル】 ピリ ジン
淡黄色プリズム晶 融点 201-203 で
元素分折値（C21H2。N 203 Sとして） 95/27699
2 9
計算値（％) C: 66.30 H: 5.30 N: 7.36
実測値（％) C: 66.18 H: 5.18 N: 7.39
実施例 8
CE)-4-[2-[2-[[(p-ヒ ドロキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ェニル] ェテニル] ピリ ジン
実施例 3で得た（E)-4-[2-[ 2-[[(p-メ トキシフ 二ル） スルホ二 ル] ァ ミ ノ ] フエニル] ェテニル] ピリ ジン 2.00gを DMP に溶解し てナ ト リウムメタンチォラー ト 1.91 gを加え、 100 。Cで終夜攪拌し. 後処理して得た結晶をメタノールから再結晶し、 目的化合物 （白色 粉末） 0.19gを得た。 融点 293-296 "C (分解）
元素分折値（dsH^^OaSとして）
計算値 C C: 64.76 H: 4.58 N: 7.95
実測値 ) C: 64.60 H: 4.41 : 7.90
実施例 9
(E)-4-[2-[2-[[N-(2-フルォロェチル） -N-[(p-メ トキシフ ニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フヱニル〗 ェテニル] ピリ ジン 塩酸塩
実施例 3で得た（E)-4-[2-[2-[[(p-メ トキシフ ュニル） スルホ二 ル] ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテニル] ピリ ジン 0.80gをアセ ト ン 100 mlにできるだけ溶解させ、 1-ブロモ -2—フルォロェタ ン 1.19gと炭 酸カ リ ウム 0.60gを加え、 80'Cで終夜封管反応させた。 冷却後、 溶 媒を滅圧留去し、 水とクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー （クロ口ホルム ： メ タノ ール =99 :1) で精製して淡黄色油状物質 0.86gを得た。 この油状物 エーテ 95/27699
3 0
ルに溶かし、 冷却下、 塩化水素で飽和したエーテル溶液を加え、 生 じた目的化合物を淡黄色粉末としてろ取した。
融点 218-220 °C (分解）
元素分析値（C22H21FN20,S · HC1 として）
計算値 00 C: 58.86 H: 4.94 N: 6.24
実測値 ) C: 58.74 Η: 5.15 Ν: 6.14
実施例 1 0
(Ε)-2-メチル -4-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフヱニル） スルホニル] ア ミ ノ ] フヱニル】 ェテニル] ピリ ジン 塩酸塩
実施例 1及び実施例 3 Βと同様に処理して目的物を黄色粉末とし て得た。 融点 249-252 'C (分解）
元素分析値（C21H2。N203 S · HC1 として）
計算値 ) C: 60.50 Η: 5.08 Ν: 6.72
実測値（50 C: 60.36 Η: 4.83 Ν: 6.75
実施例 1 と同様に処理して以下の化合物を得た。
実施例 1 1
4-[1一メチル -2-[2-[[(ρ -メ トキシフエ二ル） スルホニル】 ァ ミ ノ ] フユニル] ェテニル】 ピリ ジン
無色針状晶 融点 174-176 て
元素分析値（C2,H2。N 203 S · HC1 として）
計算値 ) C: 65.55 Η: 4.95 Ν: 7.64
実測値（％) ' C: 65.69 Η: 4.95 Ν: 7.69
実施例 1 2
(Ε〉-4-[2 2-[[(ρ-ニ ト ロフ ニル） スルホニル] ア ミ ノ ；] フ エ二 95/27699
3 1
ル] ェテニル] ピリ ジン
黄白色粉末 （エタノール） 融点 281 〜 284'C (分解）
元素分折値（Ci aHi eN30 として）
計算値 CO C: 59.83 Η: 3.96 Ν: 11.02
実測値 G C: 59.72 Η: 3.86 Ν: 10.75
実施例 1 3
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ-フルオロフ ニル） スルホ二.ル] ァ ミ ノ ] フ エ ニル] ェテニル] ピリ ジン
黄色針状晶 （エタノール） 融点 272 〜 276eC (分解）
元素分折値（Cl eH,5N202FS として）
計算値 ） C: 64.39 H: 4.27 N: 7.90
実測値（％) C: 64.43 Η: 4, 18 Ν: 7.65
実施例 1 0 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 1 4
(Ε)-3-ク ロル- 4-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフヱニル） スルホニル] ア ミ ノ ] フヱニル] ェテニル] ピリ ジン 塩酸塩
淡黄色プリズム状晶 （エタノール） 融点 208 〜 211で
元素分折値（C20HI7C1N20,S · HC1 として）
計算値 ) C: 54.93 Η: 4.15 Ν: 6.41
実測値 C C: 54.78 Η: 4.28 Ν: 6.54
実施例 1 5
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ-メ トキ-シフ ヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエ ニル】 ェテニル] ピリ ミ ジン 塩酸塩
黄色プリズム状晶 （メ タノ ール） 融点 213 〜 215°C (分解） O 95/27699
3 2
元素分析値（C^H NsOaS · HC1 として）
計算値 ） C: 56.50 Η: 4.49 Ν: 10.40
実測値（％) C: 56.64 Η: 4.49 Ν: 10.37
実施例 1 6
(Ε)-2-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ】 フヱ ニル] ェテニル] ビラジン 塩酸塩
橙色プリズム伏晶 （エタノール） 融点 216 〜 218。C (分解） 元素分折値（C1 SHMN30,S · HC1 として）
計算値（％) C: 56.50 Η: 4.49 Ν: 10.40
実測値 C: 56.31 Η: 4.55 Ν: 10.29
実施例 1 7
(Ε)-2, 6-ジメチル -4-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ 】 フ ヱニル] ェテニル] ピリ ジン 塩酸塩
黄色粉末 融点 227 〜 230'C (分解）
元素分折値（C22H22N203 S · HC1 として）
計算値 ) C: 61.32 Η: 5.38 Ν: 6.50
実測値 ） C: 60.79 Η: 5.39 Ν: 6.50
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 1 8
(Ε)-2-メチル -4-[2-[2-[(ρ—メ トキシベンブイル） ァ ミ ノ ] フ ヱニ ル] ェテュル】 ピリ ジン
無色針伏晶 （エタノール） 融点 183 〜 184で
元素分折値（C22H2。N 202 として）
訐算値（％) C: 76.72 Η: 5.85 Ν: 8.14 95/27699
3 3
実測値 ) C: 76.65 H: 5.97 N: 8.12
実施例 1 9
(E)-2-メチル -4-[2-[4-ク ロル- 2-[[(p-メ トキシフ エニル） スルホ ニル〗 ァ ミ ノ 〗 フユニル] ェテニル] ビリ ジン
無色針状晶 融点 174 〜 175'C
元素分析値（C2,HlsClN20aSとして〉
計算値（％) C: 60.79 Η: 4.62 Ν: 6.75
実測値 CO C: 60.80 Η: 4.68 Ν: 6.71
実施例 2 0
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ユ ニル] ェテニル] ピリ ジン 1-ォキシ ド
実施例 3で得られた化合物 1.83 gを酢酸 lOraiに溶解し、 30%過酸 化水素水 2.80gを加え、 70'Cで終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液とクロ口ホルムを加えて抽出し、 クロ口ホルム 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲ ノレカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （クロ口ホルム ： メタノ ール = 9:1)で 精製した。 得られた結晶をエタノールから再結晶し、 目的化合物 （ 白色針状晶） 0.48gを得た。 融点 224 〜 226'C (分解）
元素分析値（C2。H18N2(KSとして）
計算値（％) C: 62.81 Η: 4.74 Ν: 7.32
実測値^) C: 62.71 Η: 4.72 Ν: 7.32
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 2 1
(Β)-3-メチル -4-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフ ヱニル） スルホニル】 ア ミ O 95/27699
3 4
ノ ] フヱニル] ェテニル] ピリ ジン
黄掲色ブリ ズ厶晶 （エタノ ール） 融点 183 〜 I85。C
元素分折値（C2】H20N203 Sとして）
計算値 ) C: 66.30 Η: 5.30 Ν: 7.36
実測値 ) C: 66.21 Η: 5.37 Ν: 7.38
実施例 22
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ—メ トキシフ ユ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] -3-メ トキシフエニル] ェテニル] ピリ ジン
無色針伏晶 （メ タノ ール） 融点 205 〜 206。C
元素分析値（C2 1H2。N2C^Sとして）
計算値（50 C: 63.62 Η: 5.08 Ν: 7.07
実測値（％) C: 63.67 Η: 5.14 Ν: 7.07
実施例 2 3
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ-クロロフ ： tニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ヱニ ル〕 ェテュル] ピリ ジン
淡黄色針状晶 （エタノ ール） 融点 218 〜 220で
元素分析値（C^H^ClNsOaSとして）
計算値 C: 61.54 Η: 4.08 Ν: 7.55
実測値 C: 61.74 Η: 4.02 Ν: 7.55
実施例 2 4
(Ε)-4-[2-[2-[[(2,5-ジメ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエニル] ェテニル] ピリ-ジン
淡黄色扳状晶 （エタノ ール） 融点 193 〜 195で
元素分折値（C2,H2。N2ChSとして） 計算値（50 C: 63.62 H: 5.08 N: 7.07
実測値（％) C: 63.38 H: 5.07 N: 7.04
実施例 2 5
(E)-4-[2-[2-[[(3.4-ジメ トキシフエ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエニル〕 ェテニル] ピリ ジン
淡黄色針状晶 （エタノール〉 融点 181 〜183 'C
元素分折値（C2iH2。N2C Sとして）
計算値 C: 63.62 H: 5.08 N: 7.07
実測値（％) C: 63.56 Η: 5.08 Ν: 7.07
実施例 2 6
(Ε〉-4-[2-[2-[[(ρ— ヒ ドロキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ェニル〕 ェテニル] ピリ ジン 1-ォキシ ド
実施例 8で得られた化合物 1.50 gを用いて実施例 2 0 と同様に反 応及び後処理するこ とにより得た結晶をメタノールで再結晶し、 目 的化合物 （白色微細針状晶） 0.23gを得た。
融点 276 〜 278'C (分解）
元素分折値
Figure imgf000037_0001
して）
計算値（ ) C: 61.94 Η: 4.38 Ν: 7.60
実測値 ） C: 61.96 Η: 4.36 Ν: 7.58
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 2 7
(Ε)-4-[2-[4-ク ロル -2-[[(ρ-メ トキシフ Xニル） スルホニル] ア ミ ノ〗 フヱニル] ェテニル] ピリ ジン
無色針伏晶 （メ タノ ール） 融点 190 〜 193で 元素分析値（C H^ClNiCKSとして）
計算値（¾) C: 59.92 H: 4.27 N: 6.99
実測値（ C: 59.82 H: 4.26 N: 7.01
実施例 2 8
(E)-4-[2-[5-クロル- 2- [ [ (p-メ トキシフ ニル） スルホニル] ア ミ ノ ] フ ニル] ェテニル] ピリ ジン
無色プリズム状晶 （エタノール） 融点 175 〜 176'C
元素分折値（C2。HI 7C1N203 Sとして）
計算値 C C: 59.92 Η: 4.27 Ν: 6.99
実測値（％) C: 59.87 Η: 4.29 Ν: 6.97
実施例 2 9
(Ε)-4-[2-[2-[Ν-(3, 4, 4-ト リ フルオロ- 3-ブテニル） -Ν-[(ρ-メ トキ シフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエニル] ェテニル] ピリ ジン 実施例 3で得られた化合物 1.83gをチ トラヒ ドロフラ ンに溶解し 3, 4, 4-ト リ フルォ口- 3 -ブテニルブロマイ ド 1.89g、 炭酸力 リ ゥ厶 1.38 gを加え纣管にて 80でで終夜反応及び後処理するこ とにより得 た結晶をエタノールで再結晶し、 目的化合物 （淡赤色プリズム伏晶 ) 1.07gを得た。 融点 148 〜 149で
元素分折値（C2<H21F3N 203 Sとして）
計算値（ ) C: 60.75 Η: 4.46 Ν: 5.90
実測値（Ώ C: 60.82 Η: 4.43 Ν: 5.97
実施例 3 0
(Ε)-4-[2-[2-[Ν-(3,3,4.4-テ トラフルォロブチル） -Ν-[(ρ-メ トキシ フ エニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ヱニル] ェテニル 1 ピリ ン 95/27699
3 7
実施例 3で得られた化合物 1.00 gを用いて実施例 9 と同様に反応 及び後処理するこ とにより得た結晶をエタノール一エーテルから再 結晶し、 目的化合物 （淡黄色プリズム晶） 0.61gを得た。
融点 124 〜 126。C
元素分折値（C H^F^sOaSとして）
計算値（ ) C: 58.29 Η: 4.48 Ν: 5.66
実測値 OK) C: 58.29 H: 4.41 N: 5.55
実施例 3 1
(E)-4-[2-[2-[N-(3.3, 3-ト リ フルォロブ口 ピル） -N-[(p-メ トキシフ ェニル） スルホニル] ァ ミ ノ〕 フ ニル] ェテュル] ピリ ジン
実施例 3で得られた化合物 1.00 gを用いて実施例 9 と同様に反応 及び後処理することにより得た結晶をェタノ一ルで再結晶し、 目的 化合物 （白色針状晶） 0.39gを得た。 融点 124 〜 126で
元素分析値（C23H2 lF3N203 Sとして）
計算値（％) C: 59.73 Η: 4.58 Ν: 6.06
実測値（％) C: 59.35 Η: 4.75 Ν: 5.93
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 3 2
(Β)-4-[2-[2-[[(ρ- メ トキシフ ニル） スルホニル] ァ ミ ノ ]-4,5- メチレンジォキシフエニル] ェテニル〕 ピリ ジン
黄色プリズム晶 （エタノール） 融点 163 〜 165。C
元素分折値（C21H,8N20sS · 1/4 H20 として）
計算値（％) C: 60.79 Η: 4.49 Ν: 6.75
実測値（％) C: 60.87 Η: 4.95 Ν: 6.44 95/27699
3 8
実施例 3 3
(E)-4-[2-[2-[[(p-メ トキシフ ニル） スルホニル] ァ ミ ノ： 1-4,5- ジメ トキシフヱニル] ェテニル] ピリ ジン
淡黄色針状晶 （エタノール） 融点 209 〜 211て （分解） 元素分析値（C22H22N206 Sとして）
計算値 ) C: 61.96 Η: 5.20 Ν: 6.57
実測値 ) C: 61.78 Η: 5.36 Ν: 6.58
実施例 3 4
(Ε)-4-[2-[2-[Ν-(2-ヒ ドロキシェチル） -Ν-[(ρ-メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエニル] ェテニル] ピリ ジン
実施例 3で得られた化合物 l.OOgを用いて実施例 9 と同様に反応 及び後処理することにより、 得た結晶をエタノールで再結晶し、 目 的化合物 （白色針伏晶） 0.57gを得た。 融点 198 〜 200で 元素分析値（C22H22N20*Sとして）
計箕値 C: 64.37 H: 5.40 N: 6.82
実測値（％) C: 64.14 Η: 5.48 Ν: 6.76
実施例 3 5
(Ε)-4-[2-[2-[Ν-(2-ジメチルァミ ノエチル） -Ν-[(ρ-メ トキシフ； L二 ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ エニル〕 ェテニル〕 ピリ ジン 塩酸塩 実施例 3で得られた化合物 1.00gに ト リ フエニルホスフィ ン 1.07 g、 テ トラ ヒ ドロフラ ンを加える。 これにジメチルア ミ ノエタノ一 ル 0.30 g、 次いでアブジカルボン酸ジェチル 0.72 gを加え室温にて 終夜反応及び後処理し、 塩酸塩にするこ とにより、 目的化合物 （白 色粉末） 0.23gを得た。 融点 259 〜 26 C (分解） 元素分析値（C2<H27N303 S · 2HC1 · H20 として）
計算値（¾) C: 54.54 H: 5.53 N: 7.95
実測値^) C: 54.54 H: 5.85 N: 7.94
実施例 3 6
(E)-4-[2- - [N-(2-ァ ミ ノエチル） -N-【（p-メ トキシフヱニル） スル ホニル】 ァ ミ ノ ] フ ヱニル〕 ェテュル] ピリ ジン 塩酸塩
実施例 3の化合物 1.00 gを用いて実施例 3 5と同様に反応及び後 処理し、 酸処理にてァ ミ ノ基の保護基を外した後、 塩酸塩化するこ とにより、 目的化合物 （淡黄色粉末） 0.21gを得た。
融点 233 〜 235eC (分解〉
元素分析値（C22H23N303 S · 2HC1 · 3/2H20 として）
計算値 ) C: 51.86 Η: 5.53 Ν: 8.25
実測値 ) C: 51.68 Η: 5.65 Ν: 8.51
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 3 7
(Ε)-4-[2-[2-[[('ρ- ト リ フルォロメ トキシフユニル） スルホニル】 ァ ミ ノ ] フ ヱニル] ェテニル] ビリ ジン
淡黄白色針状晶 （2-ブロパノール） 融点 151 〜 153'C
元素分析値（C2。H1 BF3N203 Sとして）
計算値 CO C: 57.14 Η: 3.60 Ν: 6.66
実測値 CO C: 57.17 Η: 3.74 Ν: 6.72
実施例 3 8 '
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ—ェチルフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ヱニ ル] ェテュル] ピリ ジン 黄色プリ ズム晶 （エタノ ール） 融点 232 〜 234'C
元素分析値（C21H2。N202 Sとして）
計算値（¾) C: 69.21 H: 5.53 N: 7.69
実測値（Ώ C: 69.08 H: 5.63 N: 7.68
実施例 3 9
(E)-4-[2-[3-[[(p-メ トキシフ ニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] -2-ピ リ ジル] ェテニル] フヱノ ール
3-ァ ミ ノ -2-[2-（4-ヒ ドロキシフエニル） ェテニル] ピリ ジン 0.90 gを用いて実施例 1 と同様に反応及び後処理することにより得 た結晶をエタノ ールで再結晶し、 目的化合物 （黄色綿状晶） 0.16g を得た。 融点 217 〜 219'C
元素分折値（C H^NiC Sとして）
計算値（％) C: 62.81 H: 4.74 N: 7.32
実測値 C C: 62.62 H: 4.79 N: 7.42
実施例 4 0
(E)-4-[2-[3-[[(p-メ トキシフュニル） スルホニル〗 ァ ミ ノ ]-2-ピ リ ジル] ェテニル] フヱノ ール 塩酸塩
実施例 3 9で得られた化合物 0.74 gを塩酸塩化することにより、 目的化合物 （黄色微細針状晶） 0.37gを得た。
融点 222 〜 224eC (分解）
元素分折値（C2。H1 ¾N2( S · HC1 として）
計算値（Ώ ' C: 57.35 Η: -4.57 Ν: 6.69
実測値 ) C: 56.93 Η: 4.66 Ν: 6.68
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。 実施例 4 1
(E)-4-[2-[6-クロル- 2-[[(p-メ トキシフヱニル） スルホニル] ア ミ ノ】 フヱニル] ェテニル] ピリ ジン
淡黄色板状晶 （エタノール） 融点 188 〜 190'C
元素分折値（C2。H,7C1N203 Sとして）
計算値 C: 59.92 Η: 4.27 Ν: 6.99
実測値（％) C: 59.82 Η: 4.26 Ν: 6.95
実施例 4 2
(Ε)-4-[2-[[2-[(ρ- メ トキシフェニル） スルホニル] ァ ミ ノ ]-3,4- メチレンジォキシフ エニル] ェテニル] ピリ ジン
橙色針状晶 （エタノ ール） 融点 279 〜 281'C (分解）
元素分折値（C21H18N20sS · 2H20として）
計算値 00 C: 56.49 H: 4.97 N: 6.27
実測値（Ώ C: 56.21 H: 4.63 N: 6.36
実施例 4 3
(E)-4-[2-[6-フルォロ -2-[[(p-メ トキシフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ヱニル] ェテュル] ピリ ジン
無色プリズム伏晶 （エタノール） 融点 177 〜 178eC
元素分析値（C2。HMFN20sS として）
計算値（％) C: 62.47 H: 4.46 N: 7.29
■ 実測値（¾) C: 62.48 H: 4.49 N: 7.31
実施例 4 4
(E)-4-[2-[3-メチル -2-[[(p-メ トキシフ ニル） スルホニル] ア ミ ノ ] フ ニル] ェテニル] ピリ ジン 塩酸塩 実施例 1及び実施例 3 Bと同様にして橙色針状晶を得た。
融点 250 'C以上
IR(KBr) cnr1: 1622, 1593.1499.1323.1262, 1148.1094, 941, 814.
669, 583, 550
元素分析値（C21H2oN203 S · HC1 として）
計算値（Ό C: 60.50 Η:· 5.08 Ν: 6.72
実測値（％) C: 60.44 Η: 5.10 Ν: 6.68
実施例 4 5
(Ε)-4-[2-[2-[[[4-(2-フルォロエ トキシ） フエニル] スルホニル] ァ ミ ノ ] フヱニル] ェテニル〕 ピリ ジン 1-ォキシ ド
実施例 6で得られた化合物 3.18 gを用いて実施例 2 0 と同様に反 応及び後処理することにより得た結晶をメ夕ノ一ルで再結晶し、 目 的化合物 （無色プリズム状晶） 1.21gを得た。 融点 214 〜 215で 元素分析値（C21H19FN2(hS として）
計算値（％) C: 60.86 Η: 4.62 Ν: 6.76
実測値 00 C: 60.84 Η: 4.55 Ν: 6.86
実施例 4 6
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ-エ トキンフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ヱ ニル] ェテニル] ピリ ジン 1-ォキシ ド
実施例 6で得られた化合物 3.18 gを用いて実施例 2 0 と同様に反 応及び後処理するこ とにより得た結晶をメタノールで再結晶し、 目 的化合物 （無色プリズム状晶） 1.52gを得た。 融点 223 〜 225'C 元素分析値（C21H2。N20*Sとして）
計算値 C: 63.62 Η: 5.08 Ν: 7.07 実測値 ) C: 63.58 H: 5.07 N: 7.11
実施例 4 7
(B)-4-[2-[[2-[(p-メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ 卜3-メ トキシフヱニル] ェテニル〕 ピリ ジン 卜ォキシ ド
実施例 2 2で得られた化合物 3.17gを用いて実施例 2 0と同様に 反応及び後処理することにより得た結晶をエタノールで再結晶し、 目的化合物 （無色プリズム状晶） 2.10gを得た。
融点 233 〜 234で （分解）
元素分折値（C2 lH2。N205 Sとして）
計算値（％) C: 61.15 Η: 4,89 Ν: 6.79
実測値 C C: 61.04 H: 4.85 N: 6.86
実施例 4 8
(E)-4-[2-[2-[N-(2-ヒ ドロキシェチル） -N-[(p-ェ トキシフ エ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フユニル] ェテニル] ピリ ジン
実施例 7で得られた化合物 l.OOgを用いて実施例 9と同様に反応 及び後処理することにより得た結晶をェタノ一ルで再結晶し、 目的 化合物 （淡黄色プリズム晶） 0.56gを得た。 融点 167 〜 169。C 元素分析値（C23H N2( Sとして）
計算値（％) C: 65.07 Η: 5.70 Ν: 6.60
実測値（％) C: 64.93 Η: 5.80 Ν: 6.60
実施例 4 9
(Ε)-4-[2-[2-[Ν-(2-ヒ ドロキシェチル） -Ν-[(ρ-メ トキシフ ヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエニル] ェテニル] ピリ ジン 1-ォキシ ド 実施例 2 0で得られた化合物 1.00 gを用いて実施例 9と同様に反 応及び後処理することにより得た結晶をェタノ一ルで再結晶し、 目 的化合物 （黄色板状晶） 0.17gを得た。 融点 219 〜 221'C 元素分析値（C22H22N208 Sとして）
計算値 ) C: 61.96 Η: 5.20 Ν: 6.57
実測値（Ό C: 61.77 Η: 5.32 Ν: 6.57
実施例 5 0
(Β)-4-[2-[2-[Ν-(2-ヒ ドロキシェチル） -Ν-[ρ-[(2-フルォロェ トキ シ） フ ヱニル] スルホニル] ァ ミ ノ ] フユニル] ェテニル] ビリ ジ ン
実施例 6で得られた化合物 l.OOgを用いて実施例 9 と同様に反応 及び後処理することにより得た結晶をェタノ一ルで再結晶し、 目的 化合物 （淡黄色微細針状晶） 0.59gを得た。 融点 180 〜 182'C 元素分析値（C23H23FN2( S として）
計算値（％) C: 62.43 Η: 5.24 Ν: 6.33
実測値（％) C: 62.36 Η: 5.27 Ν: 6.29
実施例 5 1
(Ε)-4-[2-[2-[Ν-[2-(4—モルフ ォ リ ノ） ェチル】] -Ν-[(ρ-メ トキシ フ エニル〉 スルホニル】 ァ ミ ノ ] フエニル] ェテュル] ピリ ジン 実施例 3で得られた化合物 l.OOgを用いて実施例 3 5 と同様に反 応及び後処理するこ とにより得た結晶をエタノ ールで再結晶し、 目 的化合物 （白色プリズム状晶） 0.75gを得た。 融点 142 〜 144C 元素分析値（C2,H29N30«Sとして）
計算値（％) C: 65.11 H: 6.09 N: 8.76
実測値 ) C: 64.93 Η: 6.06 Ν: 8.71 実施例 5 2
(E)-4-[2-[6-フルォ口- 2-[N-(2— ヒ ドロキシェチル） [ (p-メ トキ シフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテニル] ピリ ジン 実施例 4 3で得られた化合物 1.92gをテ トラ ヒ ドロフラ ンに溶解 し、 2-ョー ドエ夕ノール 1.72g、 炭酸カ リ ウム 0.69gを加え、 終夜 還流及び後処理することにより得た結晶をェタノ一ルで再結晶し、 目的化合物 （淡黄色針伏晶） 0.46gを得た。 融点 152 〜 153で 元素分析値（C22H2,FN2( S として）
計算値 ) C: 61.67 Η: 4.97 Ν: 6.54
実測値 C: 61.51 Η: 4.93 Ν: 6.62
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 5 3
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフ ヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] -3-ヒ ドロキシフ エニル] ェテニル] ピリ ジン
黄色針伏晶 （メタノ ール） 融点 204 〜 205。C (分解）
元孝分析値（C22H21FN 204 S として）
計算値（％) C: 62.81 Η: 4.74 Ν: 7.32
実測値（ C: 62.65 Η: 4.81 : 7.22
実施例 5 4
(Ε)-4-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフ ニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] -5-ヒ ドロキシフ エニル] ェテニル] ピリ ジン
黄色微細針状晶 （エタノール） 融点 244 〜 246'C (分解） 元素分析値（C2。H,,N20«Sとして）
計算値 CO C: 62.81 H: 4.74 N: 7.32 実測値 C: 62.62 H: 4.58 N: 7.38
実施例 5 5
(E)-4-[2-[2-[N-(2-メ トキシェチル） -N-[(p-メ トキシフ ヱニル） ス ルホニル] ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテニル] ピリ ジン 塩酸塩
実施例 3で得られた化合物 1.00 gを用いて実施例 9 と同様に反応 及び後処理し、 塩酸塩化することにより、 目的化合物 （ァモルファ ス） 0.45gを得た。
IR(KBr) cm- 1662.1595.1499.1343.1262, 1157.1020.806, 722.
586.552
元素分析値（C23H2<N2(hS · HC1 · 1ノ 2 H20 として）
計算値（％) C: 58.77 H: 5.58 N: 5.96
実測値 C: 58.55 Η: 5.62 Ν: 6.22
実施例 5 6
(Ε)-4-[2-[2-[[Ν-(2— ヒ ドロキシェチル） -Ν-[(ρ-メ トキシフ ニル ) スルホニル] ァ ミ ノ ] -3-メ トキシ] フエニル] ェテニル] ピリ ジ ン
実施例 2 2で得られた化合物 1.00 gを用いて実施例 9 と同様に、 反応及び後処理することにより得た結晶をエタノールで再結晶し、 目的化合物 （淡黄色針状晶） 0.50gを得た。 融点 170 〜 172。C 元素分析値（C^H^NsC Sとして）
計算値（％) C: 62.71 Η: 5.49 Ν: 6.36
実測値（％) C: 62.64 Η: 5.41 : 6.60
実施例 5 7
(Ε)-4-[2-[2-[Ν-ァセチル -Ν-[(ρ-メ トキシフヱニル） スルホニル 】 ァミ ノ ] フ エニル] ェテニル] ピリ ジン 1-ォキシ ド
実施例 2 0で得られた化合物 1.54gを用いて無水酢酸を加え 140 でにて 10分間反応後、 後処理するこ とにより得た結晶をエタノール で再結晶し、 目的化合物 （白色粒状晶） 0.62gを得た。
融点 235 〜 237eC (分解〉
元素分折値（C22H2。N20eSとして）
計算値（50 C: 64.37 Η: 5.40 Ν: 6.82
実測値 ) C: 64.11 Η: 5.12 Ν: 6.85
実施例 5 8
(Ε)-4-【2-[2-[Ν-(3-ヒ ドロキシブ口 ビル） -Ν-ί(ρ-メ トキシフ Λニル ) スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ニル] ェテニル] ピリ ジン
実施例 3で得られた化合物 1.89 gを用いて実施例 9 と同様に反応 及び後処理し、 目的化合物 （白色拉状晶） 1.89gを得た。
融点 164 〜 167eC
元素分析値（C23H2<N204Sとして）
計算値（％) C : 65.07 Η: 5.70 Ν: 6.60
実測値（Ό C: 65.38 Η: 5.53 Ν: 6.80
実施例 5 9
(E)-l-ベンジル -4-[2-[2-[[(ρ-メ トキシフ ニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フエニル] ェテニル] ピリ ジニゥム ブロマイ ド
実施例 3で得られた化合物 l.OOgにベンジルブ口 ミ ド 25mlを加え、 120 でにて終夜反応及び後処理することにより得た結晶をメタノー ルで再結晶し、 目的化合物 （黄色微細針状晶） 0.62gを得た。
融点 2 8 0 'C以上 IR(KBr) cm-1: 1620.1597, 1518.1327.1266.1156, 1092.598.571 元素分析値（C27H26BrN20sSとして）
計算値（％) C: 60.34 Η: 4.69 Ν: 5.21
実測値（ ) C: 60.18 Η: 4.55 Ν: 5.39
本発明化合物の抗癌作用は、 以下に記載する試験により確認する ことができた。 これらの試験方法は、 in vitro及び in vivo での評 価法のうち、 最も広く用いられている（in vitro 評価法： European Journal of Cancer 1980, 17, 129 、 in vivo 評価法： Cancer Research 1988. 48. 589-601) 。
試験例 1
KB細胞 （ヒ ト鼻咽頭癌） 、 colon 38細胞 （マウス結腸痛） 、 WiDr (ヒ ト結腸癌） に対する in vitro 抗瘙試験
KB、 colon 38、 WiDr各細胞は、 10¾ί 胎児血清添加 D-MEM培地 （ 日水製薬） を用いて培養した。 継代培養を行っている各細胞を 0.25 % ト リブシンと 0.02%エチレンジァ ミ ン四酢酸の等量混合液で壁面 より剝離し、 上記培地でト リブシンの作用を停止した後、 800rpmで 3分間遠心して紬胞を集め、 上記培地で懸濁化した。 血球計数盤を 用いてこの細胞懸濁液中の細胞数を計測した後、 5 X 〖(^個/!!^と なるよう培地で希釈し、 96ゥ ル平底プレー トに 100// 1 ずつ分注 した。
被験薬物は、 先ず、 ジメチルスルホキシ ドに 2mg/mlとなるように 溶解し、 更に上記培地で 20; g/ralとなるように調製した。 この溶液 を最高濃度として培地で 2倍希釈系列を作製し、 100 H I ずつ上記 細胞懸濁液に加えた。 以上の調製を終わったブレー トは、 5% C02、 37。Cで 72時間培養し た後、 MTT 〔3-(4.5—ジメチルチアブール- 2-ィル） -2, 5-ジフエ二 ルテ トラゾリ ゥムブロ ミ ド〕 の 5rag/ml溶液をブレ一トの各ゥヱルに 30 1 ずつ分注し、 5% C02、 37'C中で 4時間反応させた。 反応後、 ゥエル中の溶液を吸引除去した後、 ジメチルスルホキシ ドを loo 1 ずつ分注し、 5分間、 振盪後 540nmにおける吸光度をマルチス キャン （タイターテック） で測定して細胞増殖を 50%抑制する濃度 ( ）を算出した。 得られた ICi。値を表 1 に示す n 表 1
Figure imgf000051_0001
試験例 2
微小管重合阻害作用
プ夕脳粗抽出液よりウイ リアムス（Williams)等の方法 [Method in Enzymology 85, 36 (1982) 〕 に準じて微小管タンパク質 （微小 管と微小管結合タ ンパク質の混合溶液） を精製し、 本発明化合物の 微小管重合阻害作用を検討した。 精製した微小管夕ンパク質として
4mg/nilとなるように氷冷下、 GTP (グアノ シン- 5' -ト リ ホスフェイ ト ) 添加反応用緩衝液（PH 6. 8) { lOOmM MES (2-(N- モルホリ ノエタ ンスルホン酸〕 、 0. 5 raM MgCU-lm EGTA (ェチレ ングリ コールビス ( ;9 ーァ ミ ノェチルエーテル） -Ν, Ν, Ν' , Ν' -四酢酸） 、 ImM GTP } で 希釈した微小管タンパク質溶液を、 氷中で脱気した後、 被験薬物を 添加した。 添加した溶液の 350nmにおける吸光度を 37でに保温した スぺク トロフ ォ トメ一夕一を用いて 2分毎に 30分間測定し、 重合曲 線より微小管夕ンパク質重合を 50%阻害する濃度を算出した。 被験 薬物としては、 実施例 3 Aの化合物を用いた。
その結果、 実施例 3 Aの化合物が微小管夕ンパク質重合を 50%阻 害する瀵度は、 〖1 · 2〃 Μであった。
試験例 3
ヌ一ドマウス移植 Wi Dr腫瘍に対する増殖抑制作用
ヌー ドマウス （Ba l b/c nu/nu 雄） 5〜 7週齢の皮下で継代を行 つている腫瘍を摘出し、 癌周囲の皮^、 結合組織を除去した後、 割 面を入れ、 中心部の壊死組織を除去した後、 1 辺 2 mraの立方体に細 切してその 1 粒を移植針に詰めてヌー ドマウス右側胸部皮下に移植 した。 生着した腫瘙の長径および短径をノギスで測定し、 体積を式 1 を用いて算出し、 約 100mm3となつた時点より 1 群 6匹に群分けし、 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁化した被験薬物を 1 日 1 回、 毎日 経 ゾンデを用いて経口投与を行った。
[式 1 ] 体積 = 1/2 X長径 X短径》
腫瘙体積は上記の方法で一定間隔をおいて測定し、 算出した。 算 出した腫瘙体積より式 2により増殖率を求め、 薬物投与群のコン ト ロールに対する増殖抑制率を式 3を用いて算出した。
[式 2】 増殖率 = n 日目の腫瘍体積 投与開始時の腫瘙体镜 [式 3 ] 増殖抑制率 = ( 1 一薬物投与群の増殖率 コン ト ロール群の増殖率 ）x 100
被験薬物として実施例 3 Aの化合物を用いた。 結果を表 2に示す 表 2
Figure imgf000053_0001
この試験において、 実施例 3 Aの化合物を 1 日 1 回、 100mg/kg、 計 14日間経口投与したが、 投与終了時において死亡例はみられな力、 つた。
試験例 4
マウス移植 CoIon-26 (マウス結腸癌） に対する抗癌作用
Balb/cマウス （ 5週齢、 雄） の右側胸部皮下に in vitroで培養し た Colon-26細胞をマウス 1 匹あたり 5 x 10s 個となるように注射器 を用いて移植した。 試験例 3 と同様に、 腫疡体積が約 150mm3となつ た時点で 1 群 6匹に群分けし、 翌日より 0.5%メチルセルロース溶液 に懸濁化した被験薬物を 1 日 1 回、 8 日間、 毎日経口ゾンデを用い て経口投与を行った。 腫瘙体積は、 試験例 3 と同様の方法を用いて 5 2
一定間隔をおいて測定し、 被験薬物投与群のコン トロールに対する 増殖抑制率を算出した。 被験薬物と して実施例 3 Aの化合物を用い た。 結果を表 3に示した。 表 3
Figure imgf000054_0001
試験例 5
マウス単球性白血病 P-388に対する in vivo 抗瘙試験
CDP,マウスの腹腔内に腫瘙细胞浮遊液をマウス 1 匹当たり 10β 個 移植し、 移植翌日と 5 日後の 2回、 0.5%メチルセルロースに懸濁化 した被験薬物を経口投与した。 対照群は一群 8〜12匹、 薬物投与群 は、 一群 6匹で実験を行った。
効果の判定は、 投与群（Τ) 及び対照群（C) それぞれの生存日数の 中央値を求め、 T/C( )で表した。 結果を表 4 に示す。
表 4 化^) 投与量 Ong/kg) T/C (¾)
25 116
50 126
Figure imgf000055_0001
200 221
H»J20 25 135
50 115
Figure imgf000055_0002
200 195
25 105
50 124
100 167
200 210
Figure imgf000055_0003
200 220
25 115
50 160
100 215
200 250
試験例 6
急性毒性
5週令の 雄性マウスを用いた。 実施例 3 Β及び 3 4の化合物 を単回経口投与した後、 2週間後の死亡数より LDS。値をプロビッ ト (Probit) 法で算出した。 その結果、 実施例 3 Bの化合物の LDe o値 は、 510mg/kg、 実施例 3 4の化合物のし Dsn値は、 754mg/kgであった, 本発明化合物の安全性が明らかである。
上記の試験例 1〜 6の結果より本発明化合物が非常に優れた抗癌 作用を有し、 且つ毒性も低いこ とは明かである。
処方例 1
锭剤 （内服锭） 1锭 180mg中
実施例 3 Aの化合物 10mg
乳糖 l OOmg
トウモロコシ澱粉 55mg
低置換度ヒ ドロキシブ口 ピルセルロース 9mg
ボリ ビニルアルコール（ 部分ゲン化物） 5mg
ステアリ ン酸マグネシウム l rag
1 80mg
ボリ ビニルアルコール及びステアリ ン酸マグネシウムを除く上記 成分を均一に混合した後、 ボリ ビニルアルコール水溶液を結合剤と して湿式造拉法で打錠用顆拉を製造した。 これにステア リ ン酸マグ ネシゥムを混合して打锭機を用いて直径 8 mra、 1 锭重量 1 80mgに成 形し、 内服錠とした。
処方例 2
硬カブセル剤 （ハー ドカブセル） 1 カブセル 220mg中
実施例 3 Aの化合物 1 0mg
乳糖 1 87mg
微結晶セルロース 20mg
ステ_ァリ ン酸マグネシゥム 3mg
220tng 上記成分を均一に混合した後、 カブセル充埂機で 2号カブセル 220 mgを充填し、 硬カブセルを製造した。
処方例 3
顆拉剤 顆粒 1 g中
実施例 3 Aの化合物 l Omg
乳糖 880mg
低置換度ヒ ドロキシブ口ピルセルロース 70mg
ヒ ドロキシブ口ビルセルロース _ 40mg
l OOOmg
上記成分を均一に混合し、 練合した後に造粒機で直径 0. 7mmに造 粒し、 顆粒剤を製造した。
産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明化合物は、 強いチュプリ ン童合阻害作用及び抗癌作用を有 し、 毒性も低く、 経口投与も可能であるので、 肺癌、 乳癌、 消化器 癌、 前立腺癌、 血液癌等の各種の悪性腫疡の治療剤として長期間、 安全に用いることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一股式 〔 I 〕 で表される化合物若しく はその水和物及びそ の塩。
Figure imgf000058_0001
式中、 R 1 、 R 2 は、 同一又は異なって水素、 炭素数 1〜 6のァ ルキル、 炭素数 1〜 6のァシル、 シァノ又は一 C O O R (Rは水素 又は炭素数 1〜 6のアルキル） を表す。
R 3 、 R 4 、 R 13、 R 14は、 同一又は異なって水素、 炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルコキシ、 炭素数〗 〜 6のハロゲ ノアルコキシ、 炭素数 1〜6のァシル、 炭素数 1〜6のァシルォキ シ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 ァミ ノ、 炭素数 1〜 6のアジルァ ミ ノ、 炭素数 1〜 6のァ ミ ノアルキルォキシ又はアル キル部分の炭素数が 1〜 6のモルホリ ノアルキルォキシを表す。 ま た、 R 3 と R 13又は と R Mが独立に一緒になってメチレンジォ キシを表してもよい。
R 1 は、 ①水素、 ②ハロゲン、 ァ ミ ノ、 炭素数 1〜 6のモノアル キルァ ミ ノ、 炭素数 1〜 6のジアルキルァ ミ ノ、 モルホリ ノ、 炭素 数 1〜 6のアルコキシ又はヒ ドロキシで置換されていてもよい炭素 数 1〜 6のアルキル、 ③ハロゲンで置換されていてもよい炭素数 2 〜 6のァルケニル、 ④炭素数 2〜 6のアルキニル、 又は、 ⑤炭素数 1〜 6のァシルを表す。
R 8 は、 ①炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルコキシ 又はハロゲンで置換されていてもよい炭素数 7〜 11のァロイル、 又 は、 ②炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルコキシ、 炭素 数 1〜 6のハロゲノアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ニトロ又はハロゲン で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリ ールスルホニルを表す。
A、 B、 G、 Q及び Xは、 同一又は異なって N、 C H、 N→0又 は N+ — (R 7 ) E- (R 7 は炭素数 1〜 6のアルキル又は炭素数 7〜14のァリ ールアルキル、 E- はハロゲンイオン、 塩素酸イオン、 硝酸イオン等の陰イオンを表す） を表す。 但し、 A、 B、 Gが同時 に Nである場合及び A、 B、 G、 Q、 Xが同時に CHである場合は 除く。
Υ、 Ζはそれぞれの環を表す。
2. R 1 、 R 2 が水素、 R3 、 R* 、 R '\ R "が同一又は異なつ て水素、 炭素数 1〜 3のァシル、 ノヽロゲン又はヒ ドロキシ、 R 5 が 水素又はヒ ドロキシで置換された 素数 1〜 3のアルキル、 Re が 炭素数 1〜 3のアルコキジで置換されたベンゼンスルホニルでかつ Y環がフエニル、 Z環が 4-ピリ ジル又はそのォキシ ドである請求の 範囲 1記載の化合物。
3. R 1 、 R 2 が水素、 R3 、 R< 、 R 13、 R 14が同一又は異なつ て水素、 ァセチル、 フッ素又はヒ ドロキシ、 R5 が水素又はヒ ドロ キジで S換されたェチル、 R， がメ トキシで置換されたベンゼンス ルホニルで、 かつ、 Y環がフ エニル、 Z環が 4-ピリ ジルである請求 の範囲 1記載の化合物。
4. (E)-4-[2-[ 2-(p-メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ Xニル] ェテニル] ピリ ジン、 （E)-4-[2-[[[2-(p—メ トキシフエ二 ル） スルホニル] ァ ミ ノ 〗 フヱニル] ェテニル] ピリ ジン 1-ォキ シ ド、 （E)-4-[2-[2-[N-(2-ヒ ドロキシェチル） -N-(p-メ トキシフエ ニル） スルホニル〗 ァ ミ ノ ] フ ヱニル] ェテニル] ピリ ジン 1 -ォ キシ ド、 （E)-4-[2-[2-[N-(2_ヒ ドロキシェチル） -N-(p— メ トキシフ ェニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フヱニル] ェテュル] ピリ ジン若し く は（E)-4-[2-[2-[N—ァセチル -N-KP-メ トキシフユニル） スルホ ニル] ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテュル] ピリ ジン 1-ォキシ ド及びそ の堪から選択される請求の範囲 1 記載の化合物。
5. (E)-4-[2-[[[ 2-(p-メ トキシフエニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フヱニル] ェテュル] ピリ ジン、 （E)-4-[2-[2-[N-(2-ヒ ドロキシェ チル） -N-(p -メ トキシフヱニル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ ヱニル] ェテニル] ピリ ジン 卜ォキシ ド、 若しく は（E)-4-[2-[2-[N-(2-上 ドロキシェチル） -N-(p—メ トキシフエ二ル） スルホニル] ァ ミ ノ ] フ エニル] ェテュル] ピリ ジン及びその塩から選択される請求の範 囲 1 記載の化合物。
6. 請求項 1 〜 5に記载される化合物若しく は水和物及びその塩を 有効成分とする医薬組成物。
7. 請求項 1 〜 5に記載される化合物若しく は水和物及びその塩を 有効成分とする抗癌剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044195A1 (fr) * 1999-12-14 2001-06-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Dérivés hétérocycliques et médicaments
JP2002515404A (ja) * 1998-05-12 2002-05-28 ウェン ワイ． シェン 増殖性疾患を治療するための抗プロラクチン剤の使用
WO2002072091A1 (fr) * 2001-03-08 2002-09-19 D.Western Therapeutics Institute Inhibiteurs de tolerance aux medicaments anticancereux
US6521658B1 (en) 1999-05-28 2003-02-18 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
WO2004022056A1 (ja) * 2002-09-06 2004-03-18 D. Western Therapeutics Institute 悪性腫瘍を処置するための医薬組成物、方法および使用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE270329T1 (de) * 1998-04-15 2004-07-15 Hiroyoshi Hidaka Verfahren zur bestimmung des gens eines zielproteins mit hilfe eines medikamentes
US6994283B1 (en) * 1999-04-23 2006-02-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method for pulverizing to fine powder
KR100801121B1 (ko) * 2001-04-10 2008-02-05 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 만성 관절 류마티즘 치료제
WO2002087577A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Produits pharmaceutiques
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
FR2838437B1 (fr) * 2002-04-11 2004-06-04 Aventis Pharma Sa Procedes de preparation de combretastatines
WO2006078941A2 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
WO2007137196A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer compounds and prodrugs thereof
US20100198262A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Mckinley Laurence M Axial offset bone fastener system
SG11201508054UA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Univ Arkansas Combretastatin analogs
SI3623362T1 (sl) 2013-12-13 2023-03-31 Eurochem Agro Gmbh Gnojilna zmes, ki vsebuje nitrifikacijski inhibitor
EP3125886A4 (en) 2014-03-31 2017-09-06 Bioventures, Llc Disubstituted triazole analogs
DE102017201608A1 (de) 2017-02-01 2018-08-02 Eurochem Agro Gmbh 3,4-Dimethylpyrazol enthaltende Mischung und ihre Verwendung
CN112110829B (zh) * 2019-06-19 2023-08-01 复旦大学 一种能结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012075A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
JP2790926B2 (ja) * 1990-08-20 1998-08-27 エーザイ株式会社 スルホンアミド誘導体
JP2692467B2 (ja) * 1991-12-09 1997-12-17 ダイキン工業株式会社 空調制御装置の電力供給装置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012075A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515404A (ja) * 1998-05-12 2002-05-28 ウェン ワイ． シェン 増殖性疾患を治療するための抗プロラクチン剤の使用
US6521658B1 (en) 1999-05-28 2003-02-18 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
US6924304B2 (en) 1999-05-28 2005-08-02 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
WO2001044195A1 (fr) * 1999-12-14 2001-06-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Dérivés hétérocycliques et médicaments
US6787546B2 (en) * 1999-12-14 2004-09-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocycle derivatives and drugs
WO2002072091A1 (fr) * 2001-03-08 2002-09-19 D.Western Therapeutics Institute Inhibiteurs de tolerance aux medicaments anticancereux
WO2004022056A1 (ja) * 2002-09-06 2004-03-18 D. Western Therapeutics Institute 悪性腫瘍を処置するための医薬組成物、方法および使用
JPWO2004022056A1 (ja) * 2002-09-06 2005-12-22 有限会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 悪性腫瘍を処置するための医薬組成物、方法および使用
JP5149482B2 (ja) * 2002-09-06 2013-02-20 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 悪性腫瘍を処置するための医薬組成物、方法および使用

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