WO1995012592A1 - Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln Download PDF

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WO1995012592A1
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Georg Speck
Walter Lösel
Dietrich Arndts
Wolf-Dietrich Bechtel
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Boehringer Ingelheim Kg
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Definitions

  • the invention relates to new pyrazine carboxamide derivatives, their production by conventional methods and their use in or in the production of medicaments.
  • R 1 for hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl
  • R 2 for a radical of the formula
  • R 3 , R 4 and R 4 ' which may be the same or different, are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, R 4 and R 4 ' are also phenyl, benzyl and C 3 -C 7 cycloalkyl,
  • R 5 and R 6 which may be the same or different, are hydrogen, methyl, methoxy, hydroxy or halogen,
  • R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, benzyl or benzyloxy,
  • R 8 and R 9 which may be the same or different, are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or halogen,
  • R 10 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, which can also be substituted by phenyl or methyl, methoxy or halogen-substituted phenyl,
  • R 1 1 and R 12 which may be the same or different, are hydrogen, methyl,
  • R 1 1 also a fused benzene ring which can have up to three substituents from the group consisting of methyl, methoxy, halogen, CF 3 and CN,
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, which can also be substituted by phenyl, phenoxy or benzyloxy, or halogen, and
  • E and G which can be the same or different, N or CH, m 2, 3, 4, 5 or 6,
  • p 2, 3 or 4.
  • Alkylene groups can be straight-chain or branched. “Lower” groups are those with 1 to 4, in particular 1 to 3, especially 1 to 2, carbon atoms.
  • the halogens are fluorine, chlorine and bromine, especially fluorine and chlorine prefers.
  • Preferred unsaturated hydrocarbon radicals are allyl and propargyl.
  • the index m is preferably 2, 3 or 4, p is 2 or 3.
  • the groups R 2 -A- typically have structures like the following:
  • reaction is carried out in a polar, water-free solvent or solvent mixture, in particular dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, preferably in the presence of a base, for example triethylamine, N-methylpiperidine, pyridine, under hot conditions.
  • a base for example triethylamine, N-methylpiperidine, pyridine
  • N atom is bound to R 2 , as in IT, IM 'and IV)
  • R lower alkyl group, benzyl
  • the reaction is not limited to the esters with R in the meanings mentioned, but the person skilled in the art will expediently use an ester which is easy to prepare, for example the methyl or ethyl ester, or an ester whose reaction produces an unproblematic alcohol.
  • the alcohol which is also contained in the ester group is preferably used, for example by a methyl ester of formula XX in methanol
  • the compounds can be present in stereoisomeric forms, appropriate starting products are used or mixtures formed during the preparation are optionally separated into the components. Unless they are already known, the starting materials can also be obtained by conventional methods. If, for example, the corresponding esters are used instead of the N-amidino-carboxamides of the formula XVI or the formula XVII, the starting materials of the formula XX are obtained.
  • the compounds of the formula I can be used as active ingredients in pharmaceuticals or can be used as intermediates for the preparation of such active ingredients.
  • the new compounds inhibit Na + / H + and Na + / Li + exchange.
  • the active compounds according to the invention can be used as
  • Antihypertensives, mucolytics, diuretics and cancerostats are used; they can also be used for diseases related to ischemia (examples: cardiac, cerebral, gastrointestinal, pulmonary, renal ischemia, ischemia of the liver, ischemia of the skeletal muscles).
  • diseases related to ischemia include cardiac, cerebral, gastrointestinal, pulmonary, renal ischemia, ischemia of the liver, ischemia of the skeletal muscles.
  • Corresponding diseases are, for example, coronary heart disease, angina pectoris, embolism in the
  • Renal insufficiency e.g. after blood flow to the brain areas after vascular occlusions have been released, also in combination with t-PA,
  • Streptokinases, urokinase, etc. acute and chronic circulatory disorders in the brain.
  • ischemic heart is reperfused (e.g. after an attack of angina or a heart attack)
  • irreversible damage can occur
  • Cardiomyocytes occur in the affected region.
  • the compounds according to the invention can be used, inter alia, for cardioprotection in such a case.
  • the new compounds are notable for minor side effects, with the substantial absence of an ⁇ 1 and / or 0.2 effect
  • the ischemia field of application also includes the prevention of damage to grafts (e.g. as protection of the graft before, during and after implantation), which can occur in connection with transplants.
  • Customary formulations such as tablets, dragees, capsules, granules, injection solutions, and possibly also nasally applicable, are suitable for use of the active ingredients Preparations, the amount of the active substance in a single dose generally being 1 to 200 mg, preferably 20-100 mg.
  • the content of one capsule consists of 50.0 mg of a compound according to the invention and 150.0 mg of corn starch.
  • the purified substance is dissolved in ethanol, with ethereal
  • R 2 -A is a radical of formula IV
  • R 2 -A is a radical of the formula V ', R 3 is H and
  • R 2 -A is a radical of the formula VI '

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Abstract

Die neuen Verbindungen der Formel (I) (die in der Beschreibung erläutert ist) lassen sich nach konventionellen Verfahren herstellen und können als Arzneistoffe verwendet werden.

Description

Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in
Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung in bzw. bei der Herstellung von Arzneimitteln.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
Figure imgf000003_0001
und können als Basen oder als Salze mit Säuren vorliegen.
In der Formel I steht
A für eine der zweibindigen, stets über ein Stickstoffatom an das Pyrazincarboxamidsystem gebundenen Gruppen
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkkoxy, Trifluormethyl,
Phenyl, Benzyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl-niederalkenyl, Phenyl-niederalkinyl, Phenoxy, wobei die jeweiligen Phenylgruppen bis zu drei Substituenten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, CF3, F, CL, CN aufweisen können, oder C3-C7-Cycloalkyl;
R2 für einen Rest der Formel
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0004
Figure imgf000005_0005
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000006_0005
Figure imgf000006_0006
worin
R3, R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, R4 und R4' auch Phenyl, Benzyl und C3-C7-Cycloalkyl,
R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Halogen,
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl oder Benzyloxy,
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Halogen,
R10 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, das auch durch Phenyl oder methyl-, methoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann,
R 1 1 und R 12, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl,
Methoxy, Phenyl, Benzyl, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Amino, NR10R13, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-lmidazolidinyl, 1-Piperidinyl, 1- Piperazinyl oder Carbamoyl, R 1 1 auch einen ankondensierten Benzolring, der bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Halogen, CF3 und CN aufweisen kann,
R 13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, das auch durch Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, oder Halogen,und
E und G, die gleich oder verschieden sein können, N oder CH, m 2, 3, 4, 5 oder 6,
n 0 oder 1 und
p 2, 3 oder 4 bedeuten.
Die in den obigen Definitionen genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder
Alkylengruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Als "niedere" Gruppen sind solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, vor allem 1 bis 2 C-Atomen bezeichnet. Von den Halogenen sind Fluor, Chlor und Brom, vor allem Fluor und Chlor bevorzugt. Bevorzugte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste sind Allyl und Propargyl. Der Index m steht vorzugsweise für 2, 3 oder 4, p für 2 oder 3.
Soweit die neuen Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren bzw. cis-/trans-isomeren Formen existieren können, sind mit den obigen Formeln die reinen Formen wie auch ihre Mischungen gemeint.
Die Gruppen R2-A- haben typischerweise Strukturen wie die folgenden:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
wenn A an ein Stickstoffatom des Restes R2 gebunden ist, liegt im allgemeinen ein solcher Rest A vor, in dem die Bindung an R2 von einem C-Atom ausgeht wie in II', III' und IV. Die neuen Verbindungen werden nach üblichen Methoden erhalten, insbesondere nach den folgenden Verfahren.
1. Umsetzung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000012_0001
mit einem Amin der Formel
R2 - A - H (XVII) wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung erfolgt in einem polaren, möglichst wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, etwa Triethylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, in der Wärme.
2. Zur Herstellung solcher Verbindungen, in denen R2 einen Rest der Formel II, III oder IV darstellt, kann die Verknüpfung auch über ein anderes Stickstoffatom des Restes R2 erfolgen. Beispielsweise werden die Verbindungen mit R2 gleich II auch erhalten, indem man ein Amin der Formel
Figure imgf000012_0002
(wobei A eine solche Gruppe A ist, die über ein
N-Atom an R2 gebunden ist, wie in IT, IM' und IV)
(worin R 1 die obige Bedeutung hat) mit dem Chinazolinderivat der Formel
Figure imgf000013_0001
wie unter 1. beschrieben, umsetzt.
Umsetzung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000013_0002
(R niederer Alkylrest, Benzyl) mit Guanidin. Die Umsetzung ist nicht auf die Ester mit R in den genannten Bedeutungen beschränkt, doch wird der Fachmann zweckmäßig einen gut herstellbaren Ester, etwa den Methyl- oder Ethylester verwenden, bzw. einen Ester, bei dessen Umsetzung ein unproblematischer Alkohol entsteht.
Bevorzugt verwendet man den Alkohol, der auch in der Estergruppe enthalten ist, indem man z.B. einen Methylester der Formel XX in Methanol bei
Siedetemperatur umsetzt. Dieses Verfahren eignet sich am besten zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Soweit die Verbindungen in stereoisomeren Formen vorliegen können, werden entsprechende Ausgangsprodukte eingesetzt oder es werden ggf. bei der Herstellung gebildete Mischungen in die Komponenten aufgetrennt. Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht schon bekannt sind, ebenfalls nach konventionellen Verfahren erhalten werden. Werden beispielsweise anstelle der N-Amidino-carboxamide der Formel XVI bzw. der Formel XVII die entsprechenden Ester eingesetzt, so gelangt man zu den Ausgangsstoffen der Formel XX.
Die Verbindungen der Formel I sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe Verwendung finden. Unter anderem hemmen die neuen Verbindungen den Na+/H+- und den Na+/Li+-Austausch. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als
Antihypertensiva, Mucolytika, Diuretika und Cancerostatika benutzt werden; sie sind ferner anwendbar bei Krankheiten, die im Zusammenhang mit Ischämien stehen (Beispiele: cardiale, cerebrale, gastrointestinale, pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmulskulatur). Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Embolie im
Lungenkreislauf, akutes oder chronisches Nierenversagen, chronische
Niereninsuffizienz, Hirninfarkt (z. B. nach der Wiederdurchblutung von Hirnarealen nach Auflösung von Gefäßverschlüssen, auch in Kombination mit t-PA,
Streptokinases, Urokinase usw.), akute und chronische Durchblutungsstörungen des Hirns. Bei der Reperfusion des ischämischen Herzens (z.B. nach einem Angina- pectoris-Anfall oder einem Herzinfarkt) können irrevesible Schädigungen an
Cardiomyocyten in der betroffenen Region auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können u.a. in einem solchen Fall zur Cardioprotektion benutzt werden. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch geringe Nebenwirkungen aus, wobei das weitgehende Fehlen einer α1- und/oder 0.2-Wirkung
erwähnenswert ist.
In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die Verhinderung von Schäden an Transplantaten einzubeziehen (z. B. als Schutz des Transplantats vor, während und nach der Implantation), die im Zusammenhang mit Transplantationen auftreten können.
Zur Anwendung der Wirkstoffe eignen sich übliche Formulierungen, etwa Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Injektionslösungen, ggf. auch nasal applizierbare Zubereitungen, wobei die Menge der Wirksubstanz in einer Einzelgabe im allgemeinen 1 bis 200 mg, vorzugsweise 20-100 mg beträgt.
Die Herstellung dieser Arzneimittelformen erfolgt in an sich bekannter Weise.
Beispiele
1. Tabletten (Zusammensetzung)
Verbindung nach Beispiel 40,0 mg
Maisstärke 144,0 mg
sek. Calciumphosphat 115,0 mg
Magnesiumstearat 1 ,0 mg
300,0 mg
2. Gelatinekapseln
Der Inhalt einer Kapsel besteht aus 50,0 mg einer Verbindung gemäß der Erfindung und 150,0 mg Maisstärke.
Die nachstehenden Synthesebeispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
In den darauffolgenden Tabellen sind Verbindungen aufgeführt, die sich von der nachstehenden Formel (la) ableiten:
Figure imgf000015_0001
Beispiel 1 (Methode 1 )
N-[2-(6,7-dimethoxy-4-chinazolinonyl)-N'-[5-[2-(N-amidino-carbamoyl)-3-amino-6-chlor]pyrazinyl]-N,N'-piperazin-hydrochlorid
Figure imgf000016_0001
285,5 mg (1 m Mol) 3-Amino-5,6-dichlorpiperazinoyl-2-guanidin-Hydrochlorid werden mit 326,8 mg 3-piperazinyl-(6,7-dimethoxy-chinazolinen-4-Hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 100 mg Triethylamin 2 Std. lang auf 90-100°C erhitzt.
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird vom kristllinen Reaktionsprodukt abfiltriert und 480 mg Rohprodukt erhalten; dieses wird in 5 ml Methanol suspendiert und zur Salzbildung mit methanol. Salzsäure angesäuert. Nach Zusatz von 2,5 ml Wasser wird durch Erwärmen eine klare Lösung erhalten, aus der beim Erkalten 350 mg der Titelverbindung kristallin vom Fp. 260-263 °C erhalten werden. Beispiel 2 (Methode 3)
N-[2-(4-Amino-6.7-dimethoxy)chinazolinvn-N'-r5-f2-(N-amidino-carbamoyl)-3-amino-6-chlor]pyrazinyl]-N,N'-dimethyl-1 ,2-diaminoethan-hydrochlorid
Figure imgf000017_0001
a) 7,2 g (30 m Mol) 1-Amino-3-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 13,2 g (150 m Mol) N,N'-Dimethylethylendiamin werden in 60 ml n-Amylalkohol 1 Std. unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand unter Erhitzen in 100 ml Acetonitril gelöst und filtriert. Beim Abkühlen kristallisieren 6,05 g des rohen Zwischenproduktes aus, die in' 60 ml kochendem Wasser gelöst und nach Zusatz von 80 ml Aceton umkristallisiert werden konnten. Es werden 3,9 g des reinen N-[(4- Amino-6,7-dimethoxy)-2-chinazolinyl]-N,N' dimethyl-1 ,2-diaminoethans erhalten.
(b) 5,83 g (20 mmol) N-[(4-Amino-6,7-dimethoxy)-2-chinazolinyl]-N,N'dimethyl-1 ,2- diaminoethan, 4,44g (20 mmol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2- carbonsäuremethylester, 2,75 ml Triethylamin (20 mmol) werden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 2 Stunden unter Rühren auf 80° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 60 ml Wasser versetzt und das sich abscheidende. Reaktionsprodukt durch Absaugen isoliert. Nach Trocknen wird die Substanz (Ausbeute 9,1 g) ohne weitere Reinigung zum Guanidinderivat umgesetzt.
(c) 9,07 g (95 mmol) Guanidin-hydrochlorid werden mit 95 ml (95 mmol) 1 N
methanolischer Natriummethylatlösung 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Vom ausgefallenen Natriumchlorid wird abgesaugt.
Das Filtrat wird mit einer Lösung von9,1 g (19,1 mmol)
3-Amino-6-chlor-5-[2-[(4-amino-6,7-dimethoxy)-2-chinazolinyl]-1-(N,N'- dimethyl-1 ,2-diaminoethyl)]-pyrazin-2-carbonsäuremethylester in 50 ml Dimethylformamid versetzt und 3 Stunden auf 100 - 110 °C erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand über eine
Kieselgel-Säule gereinigt.
Fließmittel: Essigester 70/lsopropanol 30/NH4OH 10.
Die gereinigte Substanz wird in Ethanol gelöst, mit etherischem
Chlorwasserstoff angesäuert und durch Zugabe von Diethylether das
Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 5,4 g, Fp. 227-30 °C.
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen können entsprechend den vorstehenden Beispielen und/oder den Angaben in der Beschreibung erhalten werden.
Tabelle 1
Verbindungen der Formel I a, worin R2-A- ein Rest der Formel II' ist
Nr. m R4' R4 Fp. [ºC]
1 2 H H >220
2 2 CH3 H
3 2 H CH3
4 2 CH3 CH3 227-30
5 2 CH3 C2H5
6 2 C2H5 CH3
7 2 C2H5 C2H5
8 2 i-C3H7 CH3
9 2 CH3 i-C3H7
10 2 i-C3H7 i-C3H7
11 3 H CH3
12 3 CH3 H
13 3 CH3 CH3
14 3 C2H5 CH3
15 3 CH3 C3H5
16 3 C2H5 C2H5
17 3 i-C3H7 CH3
18 3 CH3 i-C3H7
19 3 i-C3H7 i-C3H7
20 6 CH3 CH3 190-2
21 3 n-C4H9 n-C4H9 Tabelle 2
Verbindungen der Formel I a,
worin R2-A
ein Rest der Formel III' ist
Nr. R4' R4 Form Fp. [ºC]
1 H H cis
2 CH3 H cis
3 H CH3 cis
4 CH3 CH3 cis
5 n-CH3H7 n-CH3H7 cis
6 H H trans
7 CH3 H trans
8 H CH3 trans
9 CH3 CH3 trans
10 n-CH3H7 n-CH3H7 trans
11 i-C4H9 H cis/trans
12 H t-C4H9 cis/trans
Tabelle 3
Verbindungen der Formel I a
worin R2-A ein Rest der Formel IV ist
Nr. m n R4 Fp. [°C]
1 2 0 H
2 2 0 CH3
3 2 0 C2H5
4 2 0 i-C3H7
5 2 0 C6H5
6 2 1 H
7 2 1 CH3
8 2 1 C2H5
9 2 1 i-C3H7
10 2 1 C6H5
11 3 0 H
12 3 0 CH3
13 3 0 C2H5
14 3 0 i-C3H7
15 3 0 C6H5
16 3 1 H
17 3 1 CH3
18 3 1 C2H5
19 3 1 i-C3H7
20 3 1 C6H5 Tabelle 4
Verbindungen der Formel I a
worin R2-A ein Rest der Formel V', R3 gleich H und
p gleich 2 ist
Nr. m R4' R4 Fp. [°C]
1 2 H H
2 2 CH3 CH3
3 2 C2H5 C2H5
4 2 i-C3H7 i-C3H7
5 2 C6H5 CH3
6 3 H H
7 3 CH3 CH3
8 3 C2H5 C2H5
9 3 i-C3H7 i-C3H7
10 3 C6H5 CH3
11 2 n-C4H9 CH3
12 2 C6H5 C6H5
Tabelle 5
Verbindungen der Formel I a
worin R2-A ein Rest der Formel VI' ist
Nr. m R4 R3 Fp. [°C]
1 2 H H
2 2 CH3 CH3
3 2 C2H5 C2H5
4 2 i-C3H7 i-C3H7
5 2 C6H5 CH3
6 3 H H
7 3 CH3 CH3
8 3 C2H5 C2H5
9 3 i-C3H7 i-C3H7
10 3 C6H5 CH3
11 2 n-C4H9 CH3
12 2 C6H5 C6H5
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Tabelle 8
Verbindungen der Formel I a, worin R2-A ein Rest der Formel IX' ist (die Positionsangaben für R1 1/R12 beziehen sich auf den Phenylrest)
Nr. R10 R1 1 R12 Fp. [°C]
1 H H H
2 H 3-CI H
3 H 2-F 3-F
4 H 4-NO2 H
5 H 4-CN H
6 H 3-OCH3 4-OCH3
7 H CH3 H
8 H 4-F 3-C2H5
9 H 4-CH2-C6H5 H
10 H 4-OCH3 2-CH2-C6N5
11 CH3 H H
12 CH3 3-CI H
13 CH3 2-F 3-F
14 CH3 4-NO2 H
15 CH3 4-CN H
16 CH3 3-OCH3 4-OCH3
17 CH3 CH3 H
18 CH3 4-F 3-C2H5
19 CH3 4-CH2-C6H5 H
20 CH3 4-OCH3 2-CH2-C6N5
21 C2H5 H H
22 C2H5 3-CI H
23 C2H5 2-F 3-F
24 C2H5 4-NO2 H
25 C2H5 4-CN H
26 C2H5 3-OCH3 4-OCH3
27 C2H5 CH3 H
28 C2H5 4-F 3-C2H5
29 C2H5 4-CH2-C6H5 H Nr. R10 R1 1 R12 Fp. [ºC]
30 C2H5 4-OCH3 2-CH2-C6N5
31 i-C3H7 H H
32 n-C6H13 4-F H
33 4-F-C6H4 4-F H
34 CH2-C6H5 4-F H
35 C2H5 4-F H
36 n-C4H9 2-CH3 6-CH3
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Tabelle 12
Verbindungen der Formel I a, worin R2-A für einen Rest der Formel XIV steht, wobei sich die Positionsangaben für R5 und R6 auf das .
Chinazolinonringsystem beziehen
Nr. R7 R5 R6 Fp. [°C]
1 H H H 260-3
2 H 6-OCH3 7-OCH3
3 H 8-OCH3 H
4 H 6-OH 7-OH
5 H 7-OH H
6 H 8-OH H
7 H 6-CI H
8 H 6-CH3 7-CH3
9 CH3 H H
10 CH3 6-OCH3 7-OCH3
11 CH3 8-OCH3 H
12 CH3 6-OH 7-OH
13 CH3 7-OH H
14 CH3 8-OH H
15 CH3 6-CI H
16 CH3 6-CH3 7-CH3 Tabelle 13
Verbindungen der Formel I a, worin R2-A
für einen Rest der Formel XV steht
Nr. m R3 Fp. [°C]
1 2 H 260-262
2 2 CH3
3 2 H
4 2 CH3
5 2 n-C4H9
6 2 H
7 3 H
8 3 CH3
9 3 H
10 3 CH3
11 3 n-C4H9
12 3 H
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000036_0001
in der
A für eine der zweibindigen, stets über ein Stickstoffatom an das Pyrazincarboxamidsystem gebundenen Gruppen
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkkoxy, Trifluormethyl,
Phenyl, Benzyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl-niederalkenyl, Phenyl-niederalkinyl, Phenoxy, wobei die jeweiligen Phenylgruppen bis zu drei Substituenten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, CF3, F, CL, CN aufweisen können, oder C3-C7-Cycloalkyl; R2 für einen Rest der Formel
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
Figure imgf000038_0005
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0004
Figure imgf000039_0005
stehen, worin
R3, R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, R4 und R4' auch Phenyl, Benzyl und C3-C7-Cycloalkyl,
R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Halogen,
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl oder Benzyloxy,
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Halogen,
R 10 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, das auch durch Phenyl oder methyl-, methoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann,
R1 1 und R 12, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl,
Methoxy, Phenyl, Benzyl, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Amino, NR10R13, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-lmidazolidinyl, 1-Piperidinyl, 1- Piperazinyl oder Carbamoyl, R1 1 auch einen ankondensierten Benzolring, der bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Halogen, CF3 und CN aufweisen kann,
R 13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, das auch durch Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, oder Halogen, und
E und G, die gleich oder verschieden sein können, N oder CH, m 2, 3, 4, 5 oder 6,
n 0 oder 1 und
p 2, 3 oder 4 bedeuten und die Verbindungen der Formel I als Basen oder als Salze und ggf. in Form der einzelnen Stereoisomeren oder cis-/trans-lsomeren bzw. der Mischungen solcher Isomeren vorliegen können.
2. Verbindungen der Formel I, in denen R2-A einen Rest der Formel II' bis XV, R3, R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen C 1-C3-Alkylrest bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I, in denen R2 einen Rest der Formel XI bedeutet und G oder E für N stehen.
4. Verbindungen der Formel
Figure imgf000041_0001
worin R2 und A die obige Bedeutung haben.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4, neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 bei der Herstellung von Arzneimitteln.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Antihypertensiva, Mucolytika, Diuretika, Cancerostatika, zur Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit Ischämien stehen, bei Hirninfarkt, akuten und chronischen Durchblutungsstörungen des Hirns, zur Cardioprotektion und zur Verhinderung von Schäden an Transplantaten.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 nach
konventionellen Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000042_0001
mit einem Amin der Formel
R2 - A - H (XVII) worin A und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder daß man
(b) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000042_0002
(wobei A' eine solche Gruppe A ist, die über ein N-Atom an R2 gebunden ist, wie in II', III' und IV) wohn R1 die obige Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000042_0003
umsetzt, oder daß man
(c) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000043_0001
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet,
mit Guanidin umsetzt, und die erhaltenen Produkte ggf. in sterisch unterschiedliche Formen auftrennt und/oder gewünschtenfalls erhaltene Basen mit Säuren in Salze überführt bzw. erhaltene Salze in freie Basen.
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