WO1994021631A1 - Chroman derivative and use thereof - Google Patents

Description

明 細 ク ロ マ ン誘導体及びその用途 技術分野

本発明は新規ク ロマ ン誘導体及びその用途に関する。 本発明化合物は新たな降圧剤、 狭心症治療剤、 脳循環改 善剤等の循環系薬剤、 抗喘息剤、 子宮の平滑筋収縮に伴 う 障害の治療剤、 膀胱、 又は尿路の平滑筋収縮に伴う 障 害によ る疾患、 例えば頻尿、 尿失禁、 排尿困難症等の治 療剤、 及びてんかん等の抗痙攣剤等と して有用である。 背景技術

カ リ ウ ムイ オ ンチ ャ ン ネルオープナー （ P C O ) 作用に よ る降圧薬、 喘息治療薬と して期待される下記式

[ 2 ]

で示される化合物が知られている （特開昭 5 8 — 6 7 6 8 3 -^- ； Br. J. Pharmac. ( 1 9 8 6 ) , 8 8 ， 1 0 3 - 1 1 1 ； Br. J. Pharmac. ( 1 9 8 6 ) , 8 9 , 3 9 5 - 4 0 5 ) 。 しか し、 こ の化合物は効果や持続性、 バイ オア ベイ ラ ピ リ テ ィ ー、 副作用等の点で必ず し も十分な の ではない。

本発明は P C 0作用、 又は P C 0作用 と N 0 作用の両 作用を有する新規ク ロ マ ン誘導体の創製を 目 的 とする。 発明の開示

本発明は、

( 1 ) 一般式 [ 1 ]

[式中、 R ¹ は シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 3 個の ノヽ ロ ゲノ 低級アルキル基、 又は — S 0 ₂ — R ² °基 （ こ こ で R ² °は炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 又はァ リ ー ル基を示す） 、 R ² は X基 ( こ こ で X はハ ロ ゲ ンを示 す） 、 又は 一 O A基 （ こ こ で A は水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭 素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルス ルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ 二ル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ア ル コ キ シカ ルボニル基、 ァ リ 一 ルア ル コ キ シ力 ルボニル基、 又は シ リ ル基を示す） 、

R ³ は水素原子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つ て 1 つの結合を形成する。 R ⁴ は水素原子、 Z基 （ こ

,

こで Z は炭素数 1 〜 6 個の低級アルコキシカルボニル基、 ァ リ ールアルコキシカルボ二ル基を示す） 、 W基 （ こ こ で Wは直鎖、 又は分技鎖状の炭素数 2 〜 6 個の低級ァル ケニル基を示す） 、 一 Y ¹ — V n基 （ こ こ で Y ' は炭素 5 数 1 〜 ！ 8 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よい） 、 又は 炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 Vは X基 又は— O A基を示し、 n は 1 〜 3 の整数であ り、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 Aは

1 0 前記と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な った基であって も よい。 ） 、 又は— Y ¹ - T - Y ² — V n基 （ こ こ で Y ¹ は前記と同 じ意味を示す。 Tはエステル、 ァ ミ ノ 又はァ ミ ド結合を示 し、 Y ² は炭素数 1 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ

1 5 レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換 されていて も よい） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケ 二 レ ン基を示す。 Vは X基又は— 〇 A基を示し、 n は 1 〜 3 の整数であ り、 V基は Y ² 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 Aは前記と同 じ意味を示すが、 n

20 が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互 いに異な っ た基であ って も よい。 ） を示す。 但 し、

R ¹ がシァ ノ 基である場合、 R ⁴ は水素原子以外の基で ある。 ] で表わされる ク ロマ ン誘導体、 又はその製薬上 許容 し得る酸付加塩、

25 更に具体的には、 ( 2 ) R ¹ がシァ ノ 基、 R ² が X基 （ こ こ で X はハ ロ ゲ ンを示す） 、 又は — G A基 （ こ こ で A は水素原子、 二 ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シ ル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 又は シ リ ル基を示す） 、 R ³ が水 素原子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つ て 1 つ の結合を形成 し、 R ⁴ が W基 （ こ こ で Wは直鎖、 又は分 枝鎖状の炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニル基を示す） 、 - Y ¹ — V n 基 （ こ こ で Y ¹ は炭素数 1 〜 1 8 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級ア ルキル 基で置換さ れていて も よ い） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低 級ァルケ二 レ ン基を示す。 V は X基又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子 に結合 して も よ い。 又、 X、 Aは前記 と同 じ意味を示す が、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或い はお互いに異な っ た基であ っ て も よい。 ） 又は 一 Y ¹ ― T - Y ² — V n 基 （ こ こ で Y ¹ は前記と同 じ意味をを示 す。 Tはエステル、 ァ ミ ノ 又はア ミ ド結合を示 し、 Y ² は炭素数 1 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れていて も よ い） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 V は X基又は— O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V 基は Y ² 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 A は前記 と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ つ て も よ い。 ） であ る上記 （ 1 ) 記載の ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、

( 3 ) R ¹ がシァ ノ 基、 R ² がー 0 A基 （ こ こ で Aは 水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルス ルホニル基、 又はァ リ 一ルスルホニル基を示す） 、 R ³ が水素原子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つ て 1 つの結合を形成 し、 R ⁴ が— Y ¹ — V n 基 （ こ こ で Y ¹ が炭素数 1 〜 1 8 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れていて も よ い） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 Vが X基又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X はハロ ゲ ンを示 し、 Aは前記と同 じ意味を示すが、 n力 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互い に異な っ た基であ っ て も よい。 ） であ る上記 （ 1 ) 記載 の ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、 ( 4 ) R ¹ がシァ ノ 基、 R ² が水酸基、 R ³ が水素原 子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つ て 1 つの結 合を形成 し、 R ⁴ が— Y ¹ — V n基 （ こ こ で Y ¹ がェチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ペ ンチ レ ン基、 へキ シ レ ン基、 ヘプチ レ ン基、 ォ ク チ レ ン基、 ノ ニ レ ン基、 デシ レ ン基、 ゥ ン デシ レ ン基、 ドデ シ レ ン基、 ト リ デシ レ ン基、 テ ト ラ デシ レ ン基、 ペ ン 夕 デシ レ ン基、 へキサデシ レ ン基、 ヘプ夕 デシ レ ン基、 又 はォ ク タ デシ レ ン基を示す。 Vがー O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結 合 して も よい。 又、 Αが水素原子、 又はニ ト ロ基を示す 力 、 n 力 1 の場合には A はニ ト ロ 基を示 し、 n 力 2 以上 の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な つ た基であ って も よ いが、 少な く と も 1 つ以上の V基に おいて A はニ ト ロ基であ る） であ る上記 （ 1 ) 記載の ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、 ( 5 ) R ¹ がシァ ノ 基、 R ² 力 一 0 A基 （ こ こ で A は 水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルス ルホニル基、 又はァ リ 一ルスルホニル基を示す） 、 R ³ が水素原子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つて 1 つの結合を形成 し、 R ⁴ がー Y ¹ - T - Y ² 一 V n 基 〔 こ こ で Y ¹ が炭素数 1 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級ア ルキル基で置換さ れて いて も よ い） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級ア ルケニ レ ン 基を示す。 Tは、 エステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結合を示 す。 γ ² は炭素数 1 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れていて も よ い） を示 し Vが X基又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の 整数であ り 、 V基は Y ² 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 又、 X はハ ロ ゲ ンを示 し、 A は前記 と同 じ意味を 示すが、 n が 2 以上の場合には、 各 々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よい。 ） であ る上 記 （ 1 ) 記載の ク ロマ ン誘導体、 又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩、 及び、

( 6 ) R ¹ がシァ ノ 基、 R ² が水酸基、 R ³ が水素原 子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つて 1 つの結 合を形成 し、 R ⁴ が— Y ¹ - T - Y ² _ V n基 （ こ こ で Y ¹ 、 Y ² は メ チ レ ン基、 エチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ペンチ レ ン基又はへキ シ レ ン基を示 し、 Y ' と Y ² は同一か、 或いは異な っ た基 であ って も よい。 Tは、 エステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結 合を示す。 Vは一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り、 V基は Y ² 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 Aが水素原子、 又はニ ト ロ基を示すが、 n が 1 の場合に は Aはニ ト ロ基を示し、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異なった基であって も よ いが、 少な く と も 1 つ以上の V基において Aはニ ト ロ基 である） である上記 （ 1 ) 記載の ク ロマ ン誘導体、 又は その製薬上許容 し得る酸付加塩、

に関する。

更に本発明は、 上記ク ロマ ン誘導体又はその製薬上許 容 し得る酸付加塩を含む平滑筋弛緩剤、 及び、 上記ク ロ マ ン誘導体又はその製薬上許容 し得る酸付加塩の有効量 を哺乳動物に投与する こ とを特徴とする平滑筋の収縮に 伴な う諸症状の予防又は治療方法に関する。

発明を実施するための最良の形態

本発明の ク ロマ ン誘導体の具体的な化合物名を挙げる と、 ト ラ ンス一 3 — ヒ ドロキシー 6 — シァ ノ ー 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォ キ フ ー 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又 はそ の製薬上許容 し得 る 酸付加

^ιπιヽ

6 — シ ァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } ― 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製薬上許容 し得 る 酸 付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 —

( 2 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又 はそ の製薬上許容 し得 る 酸付 加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 —

( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニノレ } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又 はそ の製薬上許容 し得 る 酸付 加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 —

( 6 — 二 ト ロ キ シへキ シ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又 はそ の製薬上許容 し得 る 酸付 加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 — ( 1 1 — ニ ト ロ キ シゥ ン デシル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る 酸付加塩、

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキシ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 1 ， 3 — ジニ ト ロキ シ一 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許 容 し得る酸付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 _ シァ ノ _ 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 , 3 — ジニ ト ロキシプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩、

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一

( 3 — ヒ ドロ キ シ ー 2 —二 ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピ ペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬 上許容 し得る酸付加塩、

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ _ 4 一

( 2 — ヒ ドロ キ シ ー 3 —二 ト ロキ シプロ ピル） 一 1 ー ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬 上許容 し得る酸付加塩、

6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シ ー 3 — 二 ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の 製薬上許容 し得る酸付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 — ヒ ド ロ キ シ — 3 — 二 ト ロ キ シ ー 2 — プロ ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 — { 3 — （ 2 — ニ ト ロ キ シェチノレ ） ォキ シ カ ル ボニルプ ロ ピル } — 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） ォ キ シ カ ル ボニル プ 口 ピ ル } 一 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ ン 一 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） ォキ シ カ ルボ二ル メ チ ル ー 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 4 — 〔 2 — ォ キ ソ _ 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） ォ キ シ カ ル ボニル プ 口 ピル } — 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 _ ジ メ チ ル ー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ルァ ミ ノ カ ルボニル） プ ロ ピル } 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 _ ニ ト ロ キ シェチ ル シア ミ ノ ） プ ロ ピル } 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、

6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 〔 2 — 才キ ソ 一 4 — { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） ォキ シ カ ル ボ二 ル プ ロ ピル } — 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、

6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 - { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ノレア ミ ノ カ ル ボニル） プ ロ ピル } 一 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、

6 — シ ァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 — { 3 — （ 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル） ォキ シ カ ル ボニル プ ロ ピノレ } 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、

等であ る。 上記一般式 [ 1 ] において、 炭素数 1 〜 3 個のハ ロ ゲ ノ 低級アルキル基におけるノヽ ロ ゲ ン と しては フ ッ 素、 塩 素、 臭素、 ヨ ウ素が挙げ られ、 該ハロ ゲ ノ 低級ァ ルキル 基中に存在するハロ ゲ ン原子の数は 1 〜 7 個であ る。 炭 素数 1 〜 3 個のハロ ゲノ 低級アルキル基 と しては例えば ト リ フ ルォ ロ メ チル、 ペ ン タ フ ルォ ロェチル基等が举げ られる。 炭素数 〜 6 個の低級アルキル基 と しては、 例 えばメ チル、 ェチル、 n — プ α ピル、 イ ソ プロ ピル、 η — ブチル、 s — ブチル、 t ー ブチル、 n —ペ ンチノレ、 ィ ソペ ンチル、 n —へキ シル基等が挙げ られる。 ァ リ ール 基 と しては、 、 例えばフ ヱ ニル、 0 、 m又は p — ト リ ル'、 o 、 m又は p — メ ト キ シ フ ヱ ニル基等の置換基を有 して いて も よい フ ヱニル基、 1 又は 2 — ナ フ チル基等が挙げ られる。 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基 と しては、 例え ばァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ル、 イ ソ ブチ リ ル'、 ノく レ リ ル、 ピ ノくロ イ ノレ基等のアルキノレカ ノレボ二ル基等力 挙げ られる。 ァ リ ールァ シル基 と しては、 例えばベ ン ゾ ィ ル、 0 、 m又は p _ ク ロ 口ベ ン ゾィ ル基等の置換基を 有 していて も よいベ ン ゾィ ル基等が挙げ られる。 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基 と しては、 例えば メ タ ンスノレホニル、 ェ夕 ン スルホニル、 2 — ブタ ンスル ホニル基等が挙げ られる。 ァ リ ールスルホニル基 と して は、 例えばベ ンゼ ンスルホニル、 0 、 m又は p — ト ル'ェ ン ス ルホニル基等の置換基を有 していて も よいベ ン ゼ ン スルホニル基等が挙げ られ る。 ァ リ ールァルキル基 と し ては、 例えばベ ン ジル、 0、 m又は p — メ チルベ ン ジル、 0 、 m又は p — メ ト キ シベ ン ジル、 0 — ク ロ 口 ベ ン ジル、 2 ， 4 ー ジ ク ロ 口ベ ン ジル基等の置換基を有 していて も よいベ ン ジル基等が挙げ られる。 炭素数 1 〜 6 個の 級 アルコ キ シカ ルボニル基 と しては、 例えばェチルォキ シ カ ルボニル、 イ ソ プロ ピルォキ シカ ルボニル、 ア ミ ルォ キ シカ ルボニル、 t 一 ブ ト キ シカ ルボニル基等が挙げ ら れる。 ァ リ ールアルコ キ シカ ルボニル基 と しては、 例え ばべ ン ジルォキ シカ ルボニル、 ρ — メ ト キ シベ ン ジルォ キ シカ ルボニル、 0 — ク ロ 口べン ジルォキ シカ ルボニル、 2 , 4 — ジ ク ロ 口べ ン ジルォキシカ ルボニル基等の置換 基を有 していて も よいべ ン ジルォキ シカ ルボニル基等が 挙げ られる。 シ リ ル基 と しては、 例えば ト リ メ チル シ リ ル、 ト リ ェチル シ リ ノレ、 t 一 ブチル ジ メ チノレ シ リ ノレ、 t — ブチノレ ジ フ エ 二ルシ リ ル、 ジェチルイ ソ プロ ピノレ シ リ ル基等の各種置換シ リ ル誘導体等が挙げ られる。 炭素数 1 〜 1 8 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 と しては、 メ チ レ ン、 エチ レ ン、 ト リ メ チ レ ン、 ブチ レ ン、 ペ ンチ レ ン、 へキ シ レ ン、 ヘプチ レ ン、 ォ ク チ レ ン、 ノ ニ レ ン、 デシ レ ン、 ゥ ンデシ レ ン、 ドデシ レ ン、 ト リ デシ レ ン、 テ ト ラ デシ レ ン、 ペ ン 夕 デシ レ ン、 へキサデシ レ ン、 ヘプ夕 デシ レ ン、 ネオ ク タ デシ レ ン基等が挙げ られ、 又、 例えばプロ ピ レ ン、 1 又は 2 — メ チルプロ ピ レ ン等の炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル置換の （ポ リ ） メ チ レ ン基等 も挙げ ら れる。 こ こ で言 う 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基 と し ては、 例えば メ チル、 ェチ几 、 n — プロ ピル、 イ ソ プロ ピル基等が挙げ られる。 炭素数 2 〜 6 個の低級ア ル ケニ ル基 と しては、 ビニル、 了 リ ル、 ホモア リ ル基等が挙げ られる。 ノヽロ ゲ ン と しては フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素 が举げ られる。

炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基は、 不飽和二重結 合を有する炭素数が 2 〜 6 個の脂肪族炭化水素中の 2 個 の水素原子を除いた基であ り 、 例えば、 — C H ₂ - C H = C H - C H ₂ -、 - C H ₂ - C H 2 - C H = C H -、 - C H 2 一 C H二 C H—等が挙げ られる。

炭素数 ！ 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 と しては、 ェチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ぺ ンチ レ ン基、 へキ シ レ ン基等が挙げ られる。 エステル結 合は — C O O — 又は— O C O —力 、 ァ ミ ノ 結合は

一 N R ²²— ( R ²²は H又は炭素数 1 〜 6 個の低級ア ルキ ル基を示す） 等が、 ア ミ ド結合は一 C 0 N R ²³— 、

- N R ²³ C 0 - ( R ²³は H又は炭素数 1 〜 6 個の低級ァ ルキル基を示す） 等が挙げ られる。

こ れ らの置換基の う ち好ま しい も の と しては、 例えば R ¹ と しては シァ ノ 基が、 R ² と しては O A基 （ こ こ で Aは水素原子又はニ ト ロ基を示す） が、 R ³ と しては水 素原子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つ て形成 さ れた 1 つの結合が、 R ⁴ と しては 一 Y ¹ — V n 基、 又 は 一 Y ¹ — T — Y ² — V n 基が挙げ られ る。 こ こ で Y ' は炭素数 1 〜 1 8 個、 好ま し く は 2 〜 1 8 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で 置換さ れていて も よい） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級ァ ルケ二 レ ン基を、 T はエステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結合 を、 Y ² は炭素数 1 〜 6 個、 好ま し く は 2 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル 基で置換さ れていて も よい） 、 Vは X基又は一 O A基を、 X はハロ ゲ ンを、 A は水素原子、 又はニ ト ロ基を、 n の 数は 1 〜 3 を示す場合が好ま しい。

本発明の代表的な化合物 と しては、 例えば表 1 〜 1 1 に示 した化合物 1 〜 4 7 0 等が挙げ られる。 なお、 表中 の番号は化合物の番号を示す。

表 1

I ？², R³ R A

R¹ V - C I! 2 C H C 1!₃

R² R³ - （C H₂)₂ -V 1 - (C H₂)₃ - V - （C H₂) r V

V

C N ト ランス 0 Η Η 0 0₂ 1 2 3 4

C N 卜 ラ ンス 0 Ν 02 Η 0 ιΝ' 02 1 7 1 8 1 9 20

C N シス 0 Ν0₂ H 0 Ν0₂ 3 3 3 4 3 5 36

C N ft

0 Ν0₂ 49 5 0 5 1 5 2

C F 3 卜ラ ンス 0 Η H 0Ν0₂ 6 5 6 6 6 7 6 8

C F a 卜ラ ンス 0 Ν0₂ Η 0 Ν 0₂ 8 1 8 2 83 84

C F ₃ シス 0 Ν0₂ Η 0 Ν 0₂ 9 7 9 8 99 1 00

C F 3 i!i

0 Ν 02 1 1 3 1 1 1 1 5 1 1 6

N0₂ トラ ンス 0 Η Η 0 Ν0₂ 1 29 1 3 0 1 3 1 1 32

N0₂ 卜 ラ ンス 0 Ν0₂ Η 0 Ν0₂ 1 4 5 1 4 6 1 4 7 1 48

N0₂ シス 0 Ν0₂ Η 0 ΝΟ 1 6 1 1 62 1 63 1 64

N0₂ t-a α 0 Ν0₂ 1 7 7 1 7 8 1 79 1 80

P h S 0₂ 卜ラ ンス 0 Η Η 0 Ν0₂ 1 9 3 1 94 1 9 5 1 96

P h S 0₂ 卜ラ ンス 0 Ν0₂ Η 0 02 2 09 2 1 0 2 1 1 2 1 2

P h S 02 シス 0 Ν02 Η 0 0₂ 2 2 5 22 6 22 7 2 28

P h S 02 0 Ν θ2 2 4 1 2 4 2 243 244

O

d f 0 b M cl z ¾

8

61

00I 6dillDd ΙΪ91ΖΙΡ6 OM 表 5

R2 , R³ 4

R2 R3 V

一 ( C H" iOi 9 - V v ~ r Π2 r u fJ ru uug 、し H2 3一 V

1 ！

V

C N ト ラ ンス 0 Η II 0 H 2 5 7 ύ Q c J: 0 Q

<： D y 260

C N fa a O H 2 7 0 27 1 2 7 2 2 7 3

C N ト ラ ンス O H H B r 28 3 2 84 2 85 2 86

C N Ta n D r 2 9 6 297 29 8 299

C N ト ラ ンス 0 Η II OM s 3 0 9 3 1 0 ί 1 1 3 1 2

C N ii^

OM s 3 2 2 3 23 3 2 4 3 25

C N ト ランス O H H 0 B z 3 3 5 3 3 6 3 3 7 338

C N Ta σ 0 B z 3 4 8 34 9 3 5 0 35 1

C N ト ランス O H H OA c 3 6 1 3 6 2 3 6 3 36.4

C N ii:八

0 A c 3 7 4 3 7 5 3 7 6 3 7 7

C N ト ラ ンス O H II 0 T B S 3 8 7 3 8 8 389 3 90

C N 4± Δ.

†q 0 T B S 4 0 0 40 I 4 0 2 40 3

表 6

R2 R3 R⁴

R¹ 2 R3 V

- (CH₂)6 -V - (CH₂) 7 - V

r M 1 ラ ンス リ π u n u Π 261 262 263 264

CN OH 274 275 276 277

CN 卜ランス 0 H H B r 287 288 289 290

CN H: A

iu a B r 300 301 302 303

CN トランス OH H OM s 313 314 315 316

CN 口 a OM s 32 7 328 329

CN トランス 0 H H 0 B z 33一 6 32

9 340 341 342

CN 拮会 0 B z 352 : < 353 354 355

CN トランス OH H 0 A c 365 366 367 368

CN f 0 A c 378 379 380 381

CN 卜ランス OH H 0 T B S 391 392 393 394

CN in a 0 T B S Ί 04 405 A 06 407

: a

- Π-

Z 2： ：2： 2 2 2 ：2 ^ 2： 2： 2：

^- π

〇 〇 〇 〇 〇

〇H

π ΰ

くe-

〇 o

〇 〇 o o o 〇

> > 〇 〇

s:

V

I

< t m00/P6d£/LDd ΙΪ91Ζ/ 6 OM 表 8

, R^{3 4}

Rl t一ブトキシ ペンジルォキシ ビュル 了リル

R2 力ルポニル カルボニル

水素原子 (B 0 c) (Z) -CH₂CH= CH₂

CN 卜 ラ ンス OH H 413 1 415 416

CN ト ラ ンス OM s H 417 418 419 420 421

CN fcfcA

ic p 422 423 424 425 426

II

¾ 9

R2 , R^s ： — Y〖― T一 Υ2— V n

化合物

Yl 丁 γϋ— v N o .

C トランス OH ΪΙ CH₂ COO (CH2)2"0N02 427

42a

CK 口 CH₂ coo (CH₂)₂-0 0₂

429

CN トランス Oil I] CH₂ coo

CN 口 Cli coo 430

CN トランス OH H CH₂ coo (CH₂)s-0N0₂ 431

CN 結台 CH₂ coo (CH₂)3-ON0₂ 43Z

CN トラ'ノス OH H CH₂ coo 433 t

o o o

CN -ム CH₂ coo 434

CN トランス OH 11 coo f-H2>2-0 0^ 435

CN 結台 (Cil₂)s coo (CH2> -0N^r02 436

CN トランス OH H (Cii₂)₃ coo (CH2)2 - OH 437

CN (Cil₂)3 coo 43 &

C.\ トランス OH II (CII₂)₃ coo (CHl')3-0NO2 439

CN 結台 (CU₂)3 coo (じ H2)3 - 0N02 440

CN トランス OH H (CH₂)₈ coo {CH₂)₃-0H 441

CN (CH₂)₃ coo (CH )s-OH 442

O slAVリ /1 d

表 1 l

表中、 P h は フエニルを、 M s は メ タ ンスルホニルを、 B z はベ ン ゾィ ルを、 A c はァセチルを T B S は t ー ブ チル ジ メ チル シ リ ルを示す。

こ れ らの化合物の う ち好ま しい も の と しては、 例えば 化合物 1 〜 2 5 6 が、 更に好ま しい物 と しては、 例えば 化合物 1 〜 6 4 が、 特に好ま しい物 と しては、 例えば化 合物 1 〜 1 6 、 4 9 〜 6 4 が挙げ られる。

尚、 本発明化合物の中には、 ク ロマ ン環の 3 位及び 4 位 （場合に よ り 更に 2 — ォキ ソ — 1 — ピペラ ジニル基上 の置換基中に） に不斉炭素を有 している も のがあ り 、 そ の場合には複数の異性体が存在する。 本発明の化合物は、 純粋に単離さ れた各光学活性体お よ び、 それ らのラ セ ミ 体を包含するが、 好ま しい立体は 3 S、 4 Rであ る。 又、 3 位お よ び 4 位の立体配座に基づ く シス、 又は ト ラ ンス 異性体 も 包含する が、 好ま しい配位は ト ラ ンス異性体で あ 6 o

更に、 本発明化合物の塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン 酸、 硝酸等 との無機酸塩や酢酸、 プロ ピオ ン酸、 コハ ク 酸、 グ リ コ ール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 マ レ イ ン酸、 フマル酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 ρ — ト ルェ ンスルホ ン酸、 ァス コ ル ビ ン酸等 との有機酸塩等の製薬 上許容 し う る酸付加塩、 更に水和物、 又は各種の溶媒和 物 も本発明に包含さ れる。

本発明化合物は下記製造方法 1 〜 1 0 のいずれかの方 法に よ っ て製造する こ とができ るが、 必ず し も こ れ らの 製造方法のみに限定さ れる も のではない。

製造方法 1

( こ こ で R ¹ R R R ⁴ は前記 と同 じ意味を示 す。 ）

一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物は、 6 — 置換ェ ポキ シ誘導体 [ 3 ] と 4 _ 置換— 2 — 才キ ソ ピペラ ジ ン 誘導体 [ 4 ] を反応させる こ と に よ り 製造さ れる。 こ こ で使用する 6 — 置換エポキ シ誘導体 [ 3 ] と 4 一 置換一 2 — ォキ ソ ピペラ ジ ン誘導体 [ 4 ] は公知の方法に よ つ て得 られる。

6 —置換エポキ シ誘導体 [ 3 ] に対 して 4 一 置換— 2 — ォキ ソ ピペラ ジ ン誘導体 [ 4 ] を 0 . 5 〜 1 0 倍モル 程度使用 し、 よ り 好ま し く は 1 〜 3 倍モル程度を使用す る。 必要に応 じて触媒を使用する こ とが出来、 触媒を用 いる こ と に よ り 良い結果を与える。 触媒は塩基触媒又は 酸触媒のいずれで も よいが、 塩基触媒を用いる方が好ま しい。 塩基触媒 と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水 素化 リ チ ウ ム等のアル力 リ 金属水素化物、 水酸化 リ チウ 厶、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金 属水酸化物、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアル力 リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー 卜、 力 リ ウ 厶 t 一 ブ ト キ シ ド等のアルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ ェチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 ) ア ルキルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 — ジ メ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も よ い ピ リ ジ ン 誘導体等の有機塩基等が使用 さ れるが、 水素化ナ ト リ ウ 厶、 水素化 リ チウ ム等のアルカ リ 金属水素化物が好ま し い。 触媒は 6 — 置換エポキ シ誘導体 [ 3 ] に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等 のハロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホル 厶ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性 溶媒等が使用 さ れる力 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チ ルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒が好ま しい。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下い ずれで も よいが、 好ま し く は 5 〜 4 0 度 Cがよい。 反応 は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

一般式 [ 1 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再結 晶、 或いは ク ロ マ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法に よ つ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反 応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 1 〜 5 等が挙げ られる。 こ の方法に よ っ て製造さ れる 化合物 と しては例えば化合物 1 〜 1 6 、 4 9 〜 8 0 、 1 1 3 〜 1 4 4 、 1 7 7 〜 2 0 8 、 2 4 1 〜 2 8 2 、 3 3 5 〜 4 1 6 、 4 2 2 〜 4 2 6 等が挙げ られる。

製造方法 2

[ 5 ] [ 6 ]

( こ こ で R ' 、 R ² 、 R ³ は前記 と同 じ意味を示す。 R ⁵ は Z 基 （ こ こ で Z は前記と同 じ意味を示す） 、 W基

( こ こ で Wは前記 と 同 じ意味を示す） 又は — Y ¹ — V n 基 （ こ こ で Y ¹ 、 η は前記と同 じ意味を示 し、 Vは X基 又は — O A基を示 し、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結 合 して も よ い。 又、 X は前記と同 じ意味を示 し、 A は水 素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ア ルキルスルホ ニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 炭素数 ！ 〜 6 個の低級 アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アル コ キ シ力 ルポ二ル基、 ァ リ ールアルコ キ シ力 ルボニル基、 又は シ リ ル基を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は 同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ って も よい） 、 R ⁶ は水素原子、 又は 一 Y ¹ _ V n 基 （ こ こ で Y ¹ 、 n は前記 と 同 じ意味を示 し、 Vは X基、 又は— O A基を示 し、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X は前記 と同 じ意味を示 し、 A は水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭 素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルス ルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルコ キ シカ ルボニル基、 ァ リ 一 ルアルコ キ シカ ルボニル基、 又は シ リ ル基を示すが、 n 力 1 の場合には Aは水素原子を示 し、 n が 2 以上の場合 には、 各 々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た 基であ っ て も よ いが、 少な く と も 1 つ以上の V基にお け る A は水素原子であ る） 、 又は 一 Y ¹ - T - Y ² - V n 基 （ こ こ で Y ¹ 、 T、 Υ ² 、 V、 η は前記 と同 じ意味を 示 し、 V基は Υ ² 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 ） を示す。 一般式 [ 1 ] で表さ れる本発明化合物の う ち、 一般式 [ 6 ] で表さ れる 化合物は、 製造方法 1 で得 られた一般 式 [ 1 ] で表さ れる 化合物の う ち R ⁴ が R ⁵ に該当する 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物、 後記の製造方法 3 で得 られた一般式 [ 8 ] で表さ れる 化合物の う ち R ⁴ が R ⁵ に該当する一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物、 後記の製造 方法 4 で得 られた一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物、 製造 方法 5 で得 られた一般式 [ 1 4 ] で表さ れる化合物の う ち R ⁹ が R ⁵ に該当する一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物、 又は製造方法 6 で得 られた一般式 [ 1 6 ] で表さ れる 化 合物の う ち R ^{1 1}が R ⁵ に該当する一般式 [ 5 ] で表さ れ る 化合物か ら、 保護基を除去する こ と に よ り 製造さ れる。 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物の脱保護反応は酸触媒、 又は塩基触媒、 或いは 4 級ア ンモニゥ塩等に よ っ て行う 。 酸触媒 と しては、 例えば硫酸、 塩酸、 酢酸、 臭化水素酸、 フ ッ 化水素等の無機酸、 P — ト ルエ ンスルホ ン酸、 カ ン フ ア ースルホ ン酸等の有機酸 も し く はスルホ ン酸基等の 結合 した酸性型樹脂等が使用 さ れるが、 塩酸が好ま しい。 こ れ らの酸触媒は、 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 塩基触媒 と して は、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チ ウ ム等のァル カ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のア ルカ リ 金属炭酸塩等の無機塩 基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等 のアルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 卜 リ エチルァ ミ ン等の 3 級 （炭素数 1 〜 6 ) ア ルキルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換 さ れていて も よ い ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 さ れるが、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金属炭酸塩が好ま しい。 こ れ らの塩基触媒は、 一般式

[ 5 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度 を使用する。 4 級ア ンモニゥ 厶塩と しては、 例えばフ ッ 化ア ンモニゥ 厶、 フ ッ ί匕テ ト ラ 一 η — ブチルア ンモニゥ 厶等が挙げ られる。 こ れ らの 4 級ア ンモニゥ ム塩は、 一 般式 [ 5 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . i 〜 1 0 倍モル 程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは 無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま し い。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等 のア ル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等の エーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のノヽロ ゲ ン 系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が举 げ られ、 こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は 加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は— 5 〜 4 0 度 C 力 よい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 〜 4 8 時間で行なわれる。

又、 一般式 [ 5 ] で表さ れる化合物の脱保護反応は還 元反応に よ っ て も行う こ とができ る。 還元反応は、 金属 水素化物を用いるか、 又は水素ガスを用いた接触還元で 行われる。 金属水素化物 と しては、 例えば水素化ほ う 素 リ チ ウ ム、 水素化ほ う 素ナ ト リ ウ ム、 水素化ア ル ミ ニ ゥ ム リ チウ ム、 水素化ジイ ソ ブチルアル ミ ニウ ム等が挙げ られる。 こ れ らの金属水素化物は、 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 接 触還元は触媒 と して、 例えばパラ ジウ ム炭素、 ラ ネ一 二 ッ ケル等を一般式 〔 5 〕 で表さ れる 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 3 倍モ ル程度使用 し、 水素雰囲気下、 常圧、 又は 加圧下で行われる。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或い は無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ ジ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ー ル、 エタ ノ ール 等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等 のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホル ム等のノヽロ ゲ ン系炭化水素、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ、 ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が挙 げ られ、 こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は 加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は 一 5 〜 4 0 度 C 力く よ い。 反応は 0 . 5〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

一般式 [ 6 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再結 晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ つ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反 応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 1 0〜 1 0 0 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては参考例 6〜 8、 実施例 1 2、 1 8、 1 9、 2 4、 2 6、 4 8〜 5 0、 5 3、 5 4 等が挙げ られる。 こ の方法に よ っ て製造さ れる 化合物 と しては例えば化合物 2 5 7〜 2 8 2、 4 1 7、 4 2 2 等が挙げ られる。

製造方法 3

( こ こ で R ¹ 、 R ⁴ は前記と同 じ意味を示す。 R ^{2 1}は X 基、 又は O A基 （ こ こ で A は水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素 数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数

1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルスルホ ニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルコ キ シカ ルボニル基 又はァ リ ールアル コ キ シカ ルボ二ル基を示す） 、 R ^{3 1}は 水素原子を示す。 ）

一般式 [ 1 ] で表さ れる本発明化合物の う ち、 一般式 [ 8 ] で表さ れる 化合物は、 製造方法 1 で得 られた一般 式 [ 1 ] で表さ れる 化合物の う ち R ² が R ^{2 1}、 R ³ 力 R ^{3 1}であ る一般式 [ 7 ] で表さ れる化合物、 製造方法 2 で得 られた一般式 [ 6 ] で表さ れる化合物の う ち R ² 力 R ^{2 1}、 R ³ が R ³ 'であ り 、 R ⁶ が R ⁴ に該当する一般式 [ 7 ] で表さ れる化合物、 後記の製造方法 4 で得 られた 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物の う ち R ² が R ^{2 1}、 R ³ が R ^{3 1}であ り 、 R ⁵ が R ⁴ に該当する一般式 [ 7 ] で表 さ れる化合物、 後記の製造方法 5 で得られた一般式 [ 1 4 ] で表 さ れる 化合物の う ち R ² が R ^{2 1}、 R ³ が R ^{3 1}で あ り 、 R ⁹ が R ⁴ に該当する一般式 [ 7 ] で表さ れる 化 合物、 又は後記の製造方法 6 で得 られた一般式 [ 1 6 ] で表 さ れる 化合物の う ち R ² が R ^{2 1}、 R ³ が R ^{3 1}であ り 、 R ^{1 1}が R ⁴ に該当する一般式 [ 7 ] で表さ れる 化合物よ り 製造さ れる。

即ち、 一般式 [ 7 ] で表さ れる 化合物の脱離反応は、 R ^{2 1}の X基又は 〇 A基を R ^{3 1}の水素原子 と共に脱離さ せ る こ と に よ り 行う 。 反応は酸触媒或いは塩基触媒に よ つ て行う 。 酸触媒 と しては、 例えば硫酸、 塩酸、 酢酸、 臭 化水素酸等の無機酸、 p — ト ルエ ンスルホ ン酸、 カ ン フ ア ースルホ ン酸等の有機酸、 も し く はスルホ ン酸基等の 結合 した酸性型樹脂等が使用 さ れるが、 p — ト ルエ ン ス ルホ ン酸等の有機酸が好ま しい。 塩基触媒 と しては、 例 えば水素化ナ ト リ ゥ 厶、 水素化 リ チウ ム等のアル力 リ 金 属水素化物、 水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸 化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チラ ー ト、 カ リ ウ ム t 一 ブ ト キ シ ド等のァ ルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ エチルァ ミ ン等の 3 級 （炭素数 1 〜 6 アルキルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も ょ レ、 ピ リ ジ ン誘導体、 1 , 8 — ジァザ ビシ ク 口 [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン、 1 , 5 — ジァザ ビ シ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5 — ノ ネ ン等の環状ア ミ ジ ン等 の有機塩基等が使用 さ れるが、 水素化ナ ト リ ウ ム、 水素 化 リ チ ウ ム等のアルカ リ 金属水素化物、 又は 1 ， 8 — ジ ァザ ビシ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン、 1 ， 5 — ジァザ ビシ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5 _ ノ ネ ン等の環状 ア ミ ジ ンが好ま しい。 こ れ らの触媒は化合物 [ 7 ] に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有 機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれ るが、 有機溶媒 中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばべ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のア ル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口ホルム等のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ トニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムァ ミ ド、 ジ メ チルスル ホキ シ ド等の極性非 プロ ト ン性溶媒等が挙げ られ、 こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せ ず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は 5 〜 1 5 0 度 C 力 よい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間 で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

又、 一般式 [ 7 ] で表さ れる 化合物の R ^{2 1}が X基であ る化合物、 又は 0 A基がスルホ ン酸エステルであ る 化合 物は、 一般式 [ 1 ] で表さ れる 化合物の う ち R ² が水酸 基であ る 化合物の R ² をハロ ゲ ン化又はスルホ ン酸エス テル化する こ と に よ って も製造でき る。 スルホニル化の 反応試薬 と しては、 例えばメ タ ンスルホ ン酸無水物、 p 一 ト ルエ ンスルホ ン酸無水物、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ンスル ホ ン酸無水物等のスルホ ン酸無水物、 塩化メ 夕 ンスルホ ニル、 塩化ベ ンゼ ンスルホニル、 塩化 p — ト ルエ ンスル' ホニル、 塩化 ト リ フ ノレオ ロ メ 夕 ン スルホニル等のハロ ゲ ン化スルホニル等が挙げ られる。 ロ ゲ ン化の反応試薬 と しては、 例えばフ ッ 化セ シウ ム、 塩化 リ チ ウ ム、 塩化 ナ ト リ ウ ム、 塩化カ リ ウ ム、 臭化 リ チウ ム、 臭化ナ ト リ ゥ 厶、 臭化カ リ ウ ム、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウ 化力 リ ウ ム等の金属ハ ロ ゲ ン化物、 塩化 メ タ ンスルホニ儿、 塩化 ト リ フ ノレオ ロ メ タ ンスルホニル、 塩化ァセチル、 塩化チ ォニル、 塩化ォキザ リ ル等の酸ハ ロ ゲ ン 化物、 塩素、 臭 素、 ヨ ウ素等のハ ロ ゲ ン、 四塩化炭素、 四臭化炭素等の ロ ゲ ン化アルキル、 N — ク ロ ヽ ク酸 N — ブロ モ コ ノヽ ク酸ィ ミ ド、 塩化ア ンモニゥ 厶等のハロ ゲ ン 化物、 三塩化 リ ン、 三臭化 リ ン、 塩化 リ ン、 臭化 リ ン、 ォキ シ塩化 リ ン等のハロ ゲ ン化 リ ン、 ジォキサ ン 一臭素 錯体、 臭化 ピ リ ジニゥ ム過臭化物等のハ ロ ゲ ン錯体等が 挙げ られる。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 1 ] で表さ れ る 化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程度を使用する。 必要に応 じて塩基触媒を使用する こ とができ、 塩基触媒を用いる こ と に よ り 良い結果を与え る。 塩基触媒と しては、 例え ば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チウ ム等のアルカ リ 金属 水素化物、 水酸化 リ チウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化 カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウ ム、 炭 酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等のアル カ リ 金属ア ル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ ェチルァ ミ ン等の 3 級 （炭素数 1 〜 6 ) アルキルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れて いて も よ い ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 される が、 水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 又は有機塩基が好ま しい。 塩基触媒は一般式 [ 1 ] で表される 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ーノレ等のァノレ コ ール類、 ジォキサ ン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエー テ ル類、 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ 儿 厶等 のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ、 ジ メ チ ル ホ ル ムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性 溶媒等が挙げ られ、 こ れ ら の中か ら試薬に応 じて適宜選 択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は — 5 〜 1 5 0 度 C がよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

一般式 [ 8 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再結 晶、 或い は ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ つ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反 応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 9 、 1 0 、 1 1 、 2 5 等が挙げ られる。 こ の方法に よ っ て製造 さ れる 化合物 と しては例えば化合物 4 9 〜 6 4 、 1 1 3 〜 1 2 8 、 1 7 7 〜 1 9 2 、 2 4 1 〜 2 5 6 、 2 7 0 〜 2 8 2 、 2 9 6 〜 3 0 8 、 3 2 2 〜 3 3 4 、 3 4 8 〜 3 6 0 、 3 7 4 〜 3 8 6 、 4 0 0 〜 4 1 2 、 4 1 7 〜 4 2 6 等が挙げ られる。

製造方法 4

( こ こ で R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁵ は前記と同 じ意味を示 す。 ）

一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の う ち、 一般式 [ 5 ] で表される化合物は、 製造方法 1 で得られた一般 式 [ 1 ] で表される本発明化合物の う ち R ⁴ が水素原子 である一般式 [ 9 ] で表される化合物、 製造方法 2 で得 られた一般式 [ 6 ] で表される化合物の う ち R ⁶ が水素 原子である一般式 [ 9 ] で表される化合物、 又は製造方 法 3 で得られた一般式 [ 8 ] で表される化合物の う ち R ⁴ が水素原子である一般式 [ 9 ] で表される化合物よ り製造される。

一般式 [ 5 ] で表される本発明化合物のう ち R ⁵ が Z 基である化合物は、 一般式 [ 9 ] で表される化合物をァ ルコキシカルボ二ル化する こ とによ り製造でき る。 アル コキシカルボニル化の反応試薬と しては、 例えばジー t 一ブチルジ力ルボネ一 ト、 カノレポベンゾキシ ク ロ ラ イ ド 等が挙げられる。 これらの反応試薬は一般式 [ 9 ] で表 さ れる化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 必要 に応 じて塩基触媒を使用する こ とができ、 塩基触媒を用 いる こ と に よ り 良い結果を与える。 塩基触媒と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チウ ム等のアルカ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水 酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウ ム . 炭酸ナ ト リ ゥ ム等のアル力 リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト 、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等のァ ルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ エチルァ ミ ン等の 3 級 （炭素数 1 〜 6 ) アルキルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も よ い ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 さ れるが、 水酸化 リ チウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ゥ 厶等のアル力 リ 金属水酸化物、 又は有機塩基が好ま しい。 塩基触媒は一般式 [ 9 ] で表さ れる化合物に対 し て 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有機 溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中 で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ 夕 ノ ール、 エタ ノ ー ル等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プ 口 ト ン性溶媒等が挙げられ、 これらの中から試薬に応じ て適宜選択 して使用 される。 反応温度は、 特に限定せず 冷却、 常温、 又は加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は 一 5〜 4 0 度 Cがよい。 反応は 0 . 5〜 1 0 0 時間で行 われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

又、 一般式 [ 5 ] で表される化合物は、 一般式 [ 9 ] で表される ピペラ ジノ ン誘導体と一般式 [ 1 0 ]

U - R⁵

[1 0]

( こ こ で U は脱離基を、 R ⁵ は前記 と 同 じ意味を示 す。 ） で表される化合物とを反応させる こ とによ り製造 される。 こ こ で用いられる脱離基と しては炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ一ルスルホニル基 又はハロゲ ン等が挙げられる。

一般式 [ 9 ] で表される ピペラ ジノ ン誘導体に対して 一般式 [ 1 0 ] で表される化合物を 0 . 5〜 1 0 倍モル 程度使用 し、 よ り好ま し く は 1 〜 3 倍モル程度を使用す る。 必要に応じて塩基触媒を使用する こ とができ、 塩基 触媒を用いる と良い結果を与える。 塩基触媒と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウム、 水素化 リ チウム等のアルカ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水 酸化カ リ ウム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム 炭酸ナ ト リ ゥム等のアル力 リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等のァ ルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ エチルァ ミ ン等の 3 級 （炭素数 1 〜 6 ) アルキルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も よい ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 さ れるが、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金 属炭酸塩、 又は有機塩基が好ま しい。 塩基触媒は一般式

[ 9 ] で表さ れる ピペラ ジ ノ ン誘導体に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水 中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方 が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のァノレコ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等の ハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶 媒等が挙げ られ、 こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常 温、 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は _ 5 〜 1 5 0 度 C がよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

更に、 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物の う ち一般式 [ 1 1 ]

( こ こ で R ¹ 、 R ² 、 R ³ は前記と同 じ意味を示す。 R ⁷ は水素原子、 炭素数 1 〜 1 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン 基 （但し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換され ていて も よい） 、 炭素数 2 〜 4 個の低級アルケニル基、 又は一 Y ¹ — V n基 （ こ こ で Y 1 は炭素数 1 〜 1 6 個の (ポ リ ） メ チ レ ン基 （但し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アル キル基で置換されていて も よい） 、 又は炭素数 2 〜 4 個 の低級アルケニ レ ン基を示す。 Vは X基又は— 〇 A基を 示 し、 n は 1 〜 2 の整数であ り、 V基は Y ¹ 基の どの炭 素原子に結合 して も よい。 又、 Xは前記と同 じ意味を示 し、 Aは水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アル キルスルホニル基、 ァ リ 一ルスルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールアルキル 基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ ルコキシカルボニル基、 ァ リ ールアルコキシカルボニル 基、 又はシ リ ル基を示すが、 nが 2 以上の場合には、 各 各の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よい。 ） を示す。 ） で表さ れる化合物は、 一般式

[ 9 ] で表さ れる ピペラ ジ ノ ン誘導体 と一般式 [ 1 2 ]

R⁷

[ 1 2]

( こ こ で R ⁷ は前記と同 じ意味を示す。 ）

で表さ れるエポキ シ誘導体 とを反応させる こ と に よ り 製 造さ れる。

一般式 [ 9 ] で表さ れる ピペラ ジノ ン誘導体に対 して 一般式 [ 1 2 ] で表さ れるエポキ シ誘導体を 0 . 5 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 1 〜 3 倍モル程度 を使用する。 必要に応 じて塩基触媒を用いる こ とができ 塩基触媒を用 いる と良い結果を与える。 塩基触媒 と して は、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チ ウ ム等のアル カ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸力 リ ウ 厶、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金属炭酸塩等の無機塩 基、 ナ ト リ ウ ム メ チラ ー ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等 のアルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は ト リ ェチルァ ミ ン等の 3 級 （炭素数 1 〜 6 ) アルキルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換 さ れていて も よ い ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 さ れる。 塩基触媒は一般式 [ 9 ] で表さ れる ピペラ ジ ノ ン誘導体に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 1 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 反 応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれる が、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と して は、 例えばベ ンゼン、 ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭 化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のア ルコ ール類、 ジ ォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト 二 ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が使用 さ れるが、 メ タ ノ —ル、 エタ ノ ール等のアルコ ール類が好ま しい。 反応温 度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は 5 〜 1 5 0 度 Cがよい。 反応は 0 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間 で行なわれる。

一般式 [ 5 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再結 曰 、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ つ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反 応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範 囲であ る。 こ の方法によ る製造例 と しては実施例 1 3 〜 1 7 、 2 2、 2 3、 2 9 、 3 0、 3 3 〜 3 5、 3 8、 4 1 、 4 6 、 4 7 . 5 5 , 5 6 等が挙げ られる。 こ の方法 に よ つ て製造さ れる化合物 と しては例えば化合物 1 〜 1 6、 4 9 〜 8 0 、 1 1 3 〜 1 4 4 、 1 7 7 〜 2 0 8 、 2 4 1 〜 4 1 6 、 4 2 2 〜 4 2 6 等が挙げ られる。 製造方法 5

[ 1 3 ] [ 1 ]

( こ こ で R ¹ 、 R ² 、 R ³ は前記 と同 じ意味を示す。 R ⁸ は W基 （ こ こで Wは前記と同 じ意味を示す） 、 又は - Y ¹ — V n 基 （ こ こで Y ¹ 、 n は前記と同 じ意味を示 し、 Vは X基、 又は一 〇 A基を示 し、 V基は Y ¹ 基の ど の炭素原子に結合 して も よい。 又、 X は前記と同 じ意味 を示 し、 Aは水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低 級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級 アルキルスルホニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールアル キル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ル基、 炭素数 1 〜 6 個の低 級アル コ キ シ力 ルボ二ル基、 ァ リ ールアルコ キ シ力 ノレボ ニル基、 又は シ リ ル基を示すが、 n 力 1 の場合には A は 水素原子を示 し、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は 同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よいが、 少な く と も 1 つ以上の V基における A は水素原子であ る） 、 R ^s は一 Y ¹ — V n 基 （ こ こで Y ¹ 、 n は前記と 同 じ意味を示し、 Vは X基、 又は— O A基を示 し、 V基 は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 Xは前 記と同 じ意味を示し、 Aは水素原子、 炭素数 1 〜 6 個の 低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低 級アルキルスルホニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 炭素 数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールァ ルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の 低級アルコキシカルボニル基、 ァ リ ールアルコキシカル ボニル基、 又はシ リ ル基を示すが、 n力 1 の場合には A は水素原子以外の基を示し、 nが 2 以上の場合には、 各 各の V基は同一 （但し A、 が水素原子の場合を除 く ） か- 或いはお互いに異な った基であって も よい） を示す。 ） 一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物のう ち、 一般式 [ 1 4 ] で表される化合物は、 製造方法 1 で得られた一 般式 [ 1 ] で表される化合物のう ち R ⁴ が R ⁸ に該当す る一般式 [ 1 3 ] で表される化合物、 製造方法 2 で得ら れた一般式 [ 6 ] で表される化合物のう ち R ⁶ が R ⁸ に 該当する一般式 [ 1 3 ] で表される化合物、 製造方法 3 で得られた一般式 [ 8 ] で表される化合物のう ち R ⁴ が R ⁸ に該当する一般式 [ 1 3 ] で表される化合物、 製造 方法 4 で得られた一般式 [ 5 ] で表される化合物の う ち R ⁵ が R ⁸ に該当する一般式 [ 1 3 ] で表される化合物. 又は後記の製造方法 6 で得られた一般式 [ 1 6 ] で表さ れる化合物のう ち R ^{1 1}が R ⁸ に該当する一般式 [ 1 3 ] で表される化合物よ り製造される。 一般式 [ 1 3 ] で表さ れる 化合物は、 必要に応 じて、 以下に示す試薬を用いる こ と に よ っ て一般式 [ 1 4 ] で 表される種々 の誘導体に導 く こ とができ る。 アルゲ ンの 酸化的開裂に用い られる反応試薬 と しては四酸化ォス ミ ゥ 厶、 過マ ンガン酸カ リ ウ ム、 オ ゾ ン等の酸化剤等が挙 げ られる。 エポキ シ化の反応試薬 と しては、 例えば過酸 化水素、 t — プチル ヒ ドロペルォキ シ ド、 過安息香酸、 m — ク ロ 口過安息香酸、 N — プロ モ コハ ク酸イ ミ ド等が 挙げ られる。 スルホニル化の反応試薬と しては、 例えば メ タ ン ス ル ホ ン酸無水物、 p _ ト ルエ ンス ル ホ ン酸無水 物、 ト リ フ ルォ π メ 夕 ン ス ルホ ン酸無水物等の酸無水物 塩化メ タ ン ス ルホニル、 塩化ベ ン ゼ ン ス ル ホニル、 塩化 P - ト ノレエ ン ス ノレホ二ノレ、 塩化 ト リ フ ゾレオ ロ メ タ ン ス ル ホニル等のハロ ゲ ン化スルホ ン等が挙げ られる。 ハロ ゲ ン化の反応試薬 と しては、 例えばフ ッ 化セ シ ウ ム、 塩化 リ チウ ム、 塩化ナ ト リ ウ ム、 塩化カ リ ウ ム、 臭化 リ チウ 厶、 臭化ナ ト リ ウ ム、 臭化カ リ ウ ム、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム . ヨ ウ化カ リ ウ ム等の金属ハロ ゲ ン化物、 塩化メ タ ンスル ホニル、 塩化 ト リ フ ルォ ロ メ タ ンスルホニル、 塩化ァセ チル、 塩化チォニル、 塩化ォキザ リ ル等の酸ハロ ゲ ン化 物、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素等のハロ ゲ ン、 四塩化炭素、 四 臭化炭素等のハロ ゲ ン化アルキル、 N — ク ロ ロ コハ ク酸 イ ミ ド、 N — ブ ロ モ コ ノヽ ク酸イ ミ ド、 塩化ア ン モ ニ ゥ 厶 等のハ ロ ゲ ン化物、 三塩化 リ ン、 三臭化 リ ン、 塩化 リ ン . 臭化 リ ン、 ォキ シ塩化 リ ン等のハロ ゲ ン化 リ ン、 ジォキ サ ン 一臭素錯体、 臭化 ピ リ ジニゥ 厶過臭化物等のハロ ゲ ン錯体等が挙げ られる。 ァ シ ル化の反応試薬 と しては、 例えば無水酢酸、 無水プロ ピオ ン酸等の酸無水物及び塩 化ァセチル、 塩化プロ ピオニル等の酸ハロ ゲ ン化物等が 挙げ られる。 アルキル化の反応試薬と しては、 例えばよ ぅ 化メ チル、 臭化.ェチル等のハロ ゲ ン化アルキル、 塩化 ベ ン ジル、 臭化ベ ン ジル、 臭化一 p ー メ ト キ シベ ン ジル 等のノヽ ロ ゲ ン化ァ リ ールアルキル、 ジ メ チル硫酸、 ジブ チル硫酸等のアルキル化剤等が挙げ られる。 テ ト ラ ヒ ド ロ ビラ ニル化の反応試薬 と しては、 例えばジ ヒ ドロ ビラ ン等が挙げ られる。 アルコキ シカルボニル化の反応試薬 と しては、 例えばジ一 t 一 プチルジカ ルボネ ー ト、 力 ル ボベ ン ゾキシ ク ロ ラ イ ド等が挙げ られる。 シ リ ル化の反 応試薬 と しては、 例えばへキサメ チルジ シラザン、 塩化 ト リ メ チルシ リ ル、 塩化 t 一 プチル ジ メ チル シ リ ル、 塩 化 t — ブチノレ ジ フ ヱ ニルシ リ ル、 塩化ジェチルイ ソ プ口 ピル シ リ ル等の シ リ ル化剤等が挙げ られる。 こ れ らの反 応において、 必要に応 じて酸触媒又は塩基触媒を使用す る と良い結果を与える。 酸触媒と しては、 例えば硫酸、 塩酸、 酢酸、 臭化水素酸等の無機酸、 p - ト ルエ ン ス ル ホ ン酸、 カ ン フ ァ ースルホ ン酸等の有機酸、 も し く はス ルホ ン酸基等の結合 した酸性型樹脂等が使用 さ れる。 塩 基触媒 と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チ ゥ ム等のアルカ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チウ ム、 水酸 化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化 物、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のア ルカ リ 金属炭 酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チラ 一 ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等のア ル力 リ 金属アルコキ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ ェチルァ ミ ン等の 3 級 （炭素数 1 〜 6 ) アルキルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も よい ピ リ ジ ン誘導体、 1 8 — ジァザ ビシ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン、 1 ， 5 — ジァザ ビシ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] _ 5 — ノ ネ ン等 の環状ア ミ ジ ン等の有機塩基等が使用 さ れるが、 水酸化 リ チウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアル カ リ 金属水酸化物、 又は有機塩基が好ま しい。 こ れ らの 反応試薬は一般式 [ 1 3 ] で表される化合物に対 して 0 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 又、 触媒は一般式 [ 1 3 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル 程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を 使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒 で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有 機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ シ 等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテ ル類、 塩化 メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハ ロ ゲ ン系炭化 水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チ ルス ルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が挙げ られ こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下い ずれでも よいが、 好ま し く は一 5 〜 1 5 0 度 Cがよい。 反応は 0 . 5 1 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で なわれる。

一般式 [ 1 4 ] で表される本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いはク ロマ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法に よ つて単離される。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等によ って異なるが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 の 範囲である。 こ の方法によ る製造例と しては実施例 2 0 2 7 、 3 1 、 3 6 、 3 9 、 4 2 、 4 4 、 4 9 〜 5 1 等が 挙げられる。 こ の方法によ つて製造される化合物と して は例えば化合物 2 8 3 〜 4 1 2 等が挙げられる。

製造方法 6

[ 1 5] [ 1 63

( こ こ で R ¹ 、 R ² 、 R ³ は前記と同 じ意味を示す。 R ^{l fl}は 一 Y ¹ — V n基 （ こ こ で Y ¹ 、 n は前記と同 じ意 味を示 し、 Vは X基、 又は— O A基を示 し、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X は前記と同 じ意味を示 し、 A は水素原子、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アル キルスルホニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァ リ ールアルキル 基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ ル コ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ールアル コ キ シカ ルボ二ル 基、 又は シ リ ル基を示すが、 n 力 1 の場合には Xがハロ ゲ ンを示すか、 或いは Aが水素原子、 炭素数 1 〜 6 個の 低級アルキルスルホニル基、 又はァ リ 一ルスルホニル基 のいずれかを示 し、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基 は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であって も よいが 少な く と も 1 つ以上の V基における Xがハロ ゲ ンを示す か、 或いは Aが水素原子、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキ ルスルホニル基、 又はァ リ ールスルホニル基のいずれか を示す） を示す。 R ^{1 1}は— Y ¹ — V n 基 （ こ こ で Y ¹ 、 n は前記 と同 じ意味を示 し、 Vは X基、 又は— O A基を 示 し、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 又、 X は前記 と同 じ意味を示 し、 Aは水素原子、 ニ ト ロ 基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ ール スルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基 炭素数 1 〜 6 個の低級アル コ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ー ルアル コ キ シカ ルボニル基、 又は シ リ ル基を示すが、 n 力 1 の場合には Aはニ ト ロ基を示 し、 n が 2 以上の場合 には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基 であって も よいが、 少な く と も 1 つ以上の V基における Aはニ ト ロ基である） を示す。 ）

一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物のう ち、 一般式 [ 1 6 ] で表される化合物は、 製造方法 1 で得られた一 般式 [ 1 ] で表される化合物の う ち R ⁴ が R ¹ "に該当す る一般式 [ 1 5 ] で表される化合物、 製造方法 2 で得ら れた一般式 [ 6 ] で表される化合物のう ち R ⁶ が R ¹ °に 該当する一般式 [ 1 5 ] で表される化合物、 製造方法 3 で得られた一般式 [ 8 ] で表される化合物の う ち R ⁴ が R ^{l fl}に該当する一般式 [ 1 5 ] で表される化合物、 製造 方法 4 で得られた一般式 [ 5 ] で表される化合物のう ち R が R ^{1 Q}に該当する一般式 [ 1 5 ] で表される化合物 又は製造方法 5 で得られた一般式 [ 1 4 ] で表される化 合物の う ち R ⁹ が R ¹ °に該当する一般式 [ 1 5 ] で表さ れる化合物よ り製造される。

一般式 [ 1 5 ] で表される化合物は、 必要に応じて、 以下に示す試薬を用いる とによ って一般式 [ 1 6 ] で表 される種々 の誘導体に導 く こ とができ る。 硝酸エステル 化の反応試薬と しては、 例えば硫酸一硝酸混合物、 酢酸 一硝酸混合物、 スルホ ン酸一硝酸混合物等の硝酸と他の 酸の混合物、 テ ト ラ フ ルォ ロ ほ う 酸二 ト ロニゥ 厶等の二 ト ロ化剤、 硝酸テ ト ラ メ チルア ンモニゥ 厶、 硝酸テ ト ラ ェチルア ンモニゥ 厶、 硝酸テ ト ラ n — ブチルア ンモニゥ ム、 硝酸テ ト ラべン ジルア ンモニゥ厶等の硝酸テ ト ラァ ルキルア ンモニゥ 厶、 硝酸銀、 硝酸ナ ト リ ウ ム、 硝酸銅 等の硝酸の金属塩等が挙げ られる。 ヒ ドロ キ シル化の反 応試薬 と しては、 例えば水酸化銀等が挙げ られる。 ァ シ ル化の反応試薬 と しては、 例えば酢酸銀、 安息香酸銀等 が挙げ られる。 スルホニル化の反応試薬 と しては、 例え ばメ 夕 ンスルホ ン酸銀、 ベ ンゼ ンスルホ ン酸銀等が挙げ られる。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 1 5 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好 ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程度を使用する。 反応は通常 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶 媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えば ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ 夕 ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ ロ ホルム等のノヽ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ トニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性 非プロ ト ン性溶媒等が使用 されるが、 ァセ ト ニ ト リ ル等 の極性非プロ ト ン性溶媒が好ま しい。 反応温度は、 特に 限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は 一 5 〜 1 5 0 度 C 力 よい。 反応は 0 , 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行な われる。

一般式 [ 1 6 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離される。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等によ って異なるが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の 範囲である。 こ の方法によ る製造例と しては実施例 2 1 2 8 、 3 2 、 3 7 、 4 0 、 4 3 、 4 5 、 5 2 等が挙げら れる。 こ の方法によ って製造される化合物と しては例え ば化合物 1 〜 2 8 2 、 3 0 9 〜 3 8 6 等が挙げられる。 製造方法 7

[9] [1 7]

で R ¹ 、 R ² 、 R ³ は前記と同 じ 、味を示す。

R ¹²は _ Y ' _ C 0 〇 H基 （ こ こで Y ¹ は炭素数 1 〜 1

- ,、.

8 個の (ポ リ ） メ チ レ ン基 （但し、 灰素数 1 〜 3個の低 級ァルキル基で置換されていて も よい） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級ァルケ二 レ ン基を示す 0 )

一般式 [ 1 7 ] で表される化合物は、 製造方法 1 で得 られた一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物のう ち R ⁴ が水素原子である一般式 [ 9 ] で表される化合物、 製造 方法 2 で得られた一般式 [ 6 ] で表される化合物の う ち R ⁶ が水素原子である一般式 [ 9 ] で表される化合物、 又は製造方法 3 で得られた一般式 [ 8 ] で表される化合 物の う ち R ⁴ が水素原子であ る一般式 [ 9 ] で表さ れる 化合物よ り 製造さ れる。

一般式 [ 1 7 ] で表さ れる R ^{1 2}が— Y ¹ — C O O H基 であ る化合物は一般式 [ 9 ] で表さ れる化合物をアル コ キ シカ ルボニルアルキル誘導体に導き、 次いで加水分解 反応に よ り 製造でき る。

アル コ キ シカ ルボニルアルキル化反応試薬 と しては、 例 えばブロ モ酢酸メ チル、 ブロ モ酢酸ェチル等が挙げ られ る。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 9 ] で表さ れる 化合物 に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 必要に応 じて塩基 触媒を加える こ とができ、 塩基触媒を用いた場合良い結 果を与え る。 塩基触媒 と しては、 例えば炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェチルア ミ ン、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等が好 ま し く 、 塩基触媒は一般式 [ 9 ] で表される化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶 媒中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ール等のアル コ ー ル類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等 のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホル 厶ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性 溶媒等が使用 さ れるが、 ジ メ チルホルムア ミ ド等の極性 非プロ ト ン性溶媒が好ま しい。 反応温度は、 特に限定さ れず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は一 5 度 C〜溶媒の沸点付近がよい。 反応は 0 . 5

〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で 行なわれる。 中間体であるエステル化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いはク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離される。

次に、 エステル化合物を酸或いは塩基触媒によ り加水 分解する。 酸触媒と しては、 塩酸、 臭化水素酸等、 塩基 触媒と しては、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭 酸カ リ ウム等が挙げられる。 酸触媒又は塩基触媒は、 ェ ステル化合物に対して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し よ り好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モル程度を使用する。 反応 は通常、 有機溶媒中、 水中或いは有機溶媒と水の混合物 中で行なわれるが、 有機溶媒中或いは有機溶媒と水の混 合物中で行な う方が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例え ばメ 夕 ノ 一ノレ、 エタ ノ ール、 プロ ノ ノ ール等のアルコ ー ル類、 或いは水とアルコール類混合溶媒等、 試薬に応じ て適宜選択 して使.用される。 反応温度は、 特に限定され ず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は— 5 〜 1 0 0 度 Cがよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時 間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる 一般式 [ 1 7 ] で表される化合物は、 抽出、 再結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法によ って 単離される。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条 件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範囲であ る。

製造方法 8

[ 1 7 ] [ 1 8]

こ こ で R ¹ 、 R ² 、 R ³ は前記と同 じ意味を示す。 R ¹³は一 Y ¹ - T - Y ² — V n基 （ こ こ で Y ¹ 、 n は前 記と同 じ意味を示 し、 Tは— C 〇 〇 一、 — C O N H―、 - C 0 N R ¹⁴ - ( R ¹⁴は炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル 基） 、 Y ² は炭素数 2 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よい） 、 Vは X基、 又は一 O A基を示 し、 V基は Y ² 基の どの炭素原子に結合 して も よい。

一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の う ち、 一般式 [ 1 8 ] で表さ れる化合物は、 製造方法 7 で得 られた一 般式 [ 1 7 ] で表さ れた化合物をエステル化或いはア ミ ド化する こ と に よ り 製造さ れる。

一般式 [ 1 8 ] で表さ れる本発明化合物の う ち、 R ^{1 3} がー Y ¹ - C 0 0 - Y ² — V n基であ る 化合物は一般式 [ 1 7 ] で表さ れた化合物をエステル化する こ と に よ り 製造さ れる。 そ の場合、 （ 1 ) 塩基触媒下の反応 （ 2 ) 酸触媒下の反応 （ 3 ) 縮合剤によ る反応があ るが何れの 方法で も合成でき る。

( 1 ) 塩基触媒下の反応の場合、 エス テル化反応試薬 と しては、 例えば 2 —二 ト ロキ シェチルブロマイ ド、 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピルブロマイ ド、 2 — 二 ト ロ キ シプロ ピルブロマイ ド、 2 — ヒ ドロ キ シェチゾレプロマイ ド、 3 ー ヒ ド ロキ シプロ ピルブロマイ ド、 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピルブロマイ ド等が挙げ られる。 こ れ らの反応試薬は一 般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍 モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度 を使用する。 塩基触媒と しては、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェ チルア ミ ン、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等が好ま し く こ れ らの塩基触媒は、 一般式 [ 1 7 ] で表さ れる 化合物 に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有 機溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行 な う 方が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ン ゼ ン ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム 等のハロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホ ルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン 性溶媒等が使用 さ れるが、 ジ メ チルホルムア ミ ド等の極 性非プロ ト ン性溶媒が好ま しいが、 試薬に応 じて適宜選 択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定さ れず、 冷却 常温、 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は 一 5 度 C〜溶媒の沸点付近がよ い。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間 で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

一般式 [ 1 8 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ っ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 5 9 、 6 0 、 6 1 、 6 2 、 6 4 、 6 5 、 6 9 等が挙げ られる。 こ の方法で製造さ れる化合物 と しては、 例えば 4 2 7 〜 4 5 4 等が挙げ られる。

( 2 ) 酸触媒下の反応の場合、 エステル化反応試薬 と しては、 例えば 2 — 二 ト ロ キ シエタ ノ ール、 3 —二 ト ロ キ シプロ ノ、⁰ノ ール、 2 — 二 ト aキ シプロ ノ、。ノ ール、 2 — ヒ ドロ キ シエタ ノ ール、 3 — ヒ ドロ キ シプロ ノ、。ノ ール、 2 — ヒ ドロ キ シプロ ノ ノ ール等が挙げ られる。 こ れ らの 反応試薬は一般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程度を使用する。 酸触媒 と しては、 塩酸、 硫酸、 塩化水素、 塩化チォニル等が好ま し く こ れ らの酸触媒は . 一般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モル 程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中或いは無溶媒 で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有 機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン 等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のェ一テ ル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等の ロ ゲ ン系炭化 水素、 ァセ ト ニ ト リ ノレ、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ ルスルホキシ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が使用 され る。 試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は 特に限定さ れず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は一 5 度 C〜溶媒の沸点付近がよい。 反 応は 0 . 5 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 4 8 時間で行なわれる。

一般式 [ 1 8 ] で表される本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法によ る製造例 と しては実施例 5 9 6 0 6 1 6 2 6 4 6 5 6 9 等が挙げ られる。 こ の方法で製造される化合物 と しては、 例えば 4 2 7 4 5 4 等が挙げ られる。

( 3 ) 縮合剤によ る反応の場合、 エステル化反応試薬 と しては、 例えば 2 —二 ト ロ キ シエタ ノ ール、 3 — ニ ト 口キ シプ ⁰ノ ーノレ、 2 — 二 ト ロキ シプ ⁰ノ ーノレ、 2 — ヒ ドロ キ シエタ ノ ール、 3 — ヒ ドロキ シプ ⁰ノ ール 2 — ヒ ドロ キ シプ ノ ール等が挙げ られる。 こ れ らの 反応試薬は一般式 [ 1 7 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程度を使用する。 縮合剤 と しては、 N , N ' 一 力 ルポニル ジイ ミ ダブール、 N， N ' — ジ シ ク ロへキ シル カ ルボジィ ミ ド等が好ま し く こ れ らの縮合剤は、 一般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モル程度を 使用する。 反応は通常、 有機溶媒中或いは無溶媒で行な われるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳 香族炭化水素、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のェ 一テル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のノヽロ ゲ ン系 炭化水素等が使用 さ れるが、 好ま し く は塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハロ ゲ ン系炭化水素等、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類等が使用 さ れる。 試 薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に 限定さ れず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よいが 好ま し く は一 5 度 C〜溶媒の沸点付近がよい。 反応は 0 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間 で行なわれる。

一般式 [ 1 8 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 5 9 、 6 0 、 6 1 、 6 2 、 6 4 、 6 5 、 6 9 等が挙げ られる。 こ の方法で製造さ れる化合物 と しては、 例えば 4 2 7 〜 4 5 4 等が挙げ られる。

一般式 [ 1 8 ] で表さ れる R ^{1 3}がー Y ¹ - C 0 N H - Y ² 一 V n 基、 — Y ¹ - C 0 N R ^{1 4} - Y ² — V n 基の本 発明化合物は一般式 [ 1 7 ] で表された化合物をア ミ ド 化する こ と に よ り製造さ れる。

ア ミ ド化試薬 と しては、 2 _ニ ト ロ キ シェチルァ ミ ン N — メ チルー 2 —二 ト ロキ ンルェチルァ ミ ン、 ピぺラ ジ ン等が挙げ られる。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 必要に応 じて、 縮合剤或いは塩基触媒を使用する こ とが でき、 こ れ らを用いた場合良い結果を与える。 縮合剤 と しては、 N , N ' 一 カ ルボニルジイ ミ ダゾ一ル、 N ,

N ' ー ジ シ ク ロへキ シルカ ルポジイ ミ ド等、 塩基触媒 と しては、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 4 一 ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等が好ま し く こ れ らの縮合剤、 或いは 塩基触媒は、 一般式 [ 1 7 ] で表される化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中 或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が 好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ンゼン、 ト ルェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 ェタ ノ —ル等のアルコ ー ル類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化 メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のノヽ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムァ ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プ口 ト ン性溶媒 等が使用 さ れるが、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等 のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホル厶等のハロ ゲ ン系炭化水素が好ま しいが、 試薬に応 じて適宜選択 して 使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定さ れず 、 ί"Ρ却、 常 ¾m 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は - 5 度 C〜溶 媒の沸点付近がよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行わ れ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれ 0

一般式 [ 1 8 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離さ れる。 こ の反応の反応収率は 、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 6 3 、 7 0 等が挙げ られる。 こ の方法で製造さ れる化合物 と し ては、 例えば 4 5 5 〜 4 6 2 等が挙げ られ

製造方法 9

[ 1 4 ] [ 1 9 ] こ こで R ¹ 、 R 、 R ³ は前記と同 じ意味を示す。 R ^{1 5}は— Y ¹ - T - Y ² 一 V n基 （ こ こ で Y ¹ 、 n は前 記と同 じ意味を示し、 Tは— N H —又は— N R ^{1 6}— ( R ^{1 6}は炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基） 、 Y ² は炭 素数 2〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よい） 、 Vは X基、 又は— O A基を示 し、 V基は Y ² 基の どの炭素原 子に結合 して も よい。

一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物のう ち、 一般式 [ 1 9 ] で表される化合物は製造方法 5 で得られた一般 式 [ 1 4 ] の R ⁵ が— Y ¹ — V n基 （こ こで Y ¹ 、 n は 前記と同 じ意味を示し、 Vは X基、 又は O A基 （ Aは、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ ール スルホ二ル基を示す） で表される化合物をァ ミ ノ 化する こ とによ り製造される。

一般式 [ 1 9 ] で表される本発明化合物即ち、 、 R ^{1 5} が— Y ¹ - N H - Y ² — V n基又は— Y ¹ - N R ^{1 6}— Y ² 一 V n基で示される化合物は一般式 [ 1 4 ] の R ⁵ が— Y ¹ — V n基 （ こ こで Y ¹ 、 n は前記と同 じ意味を 示し、 Vは X基、 又は O A基 （ Aは、 炭素数 1 〜 6 個の 低級アルキルスルホニル基、 ァ リ ールスルホ二ル基を示 す） で表される化合物をァ ミ ノ 化する こ とによ り製造さ れる。

ア ミ ノ 化試薬と しては、 2 —ニ ト ロキシェチルァ ミ ン N— メ チノレ一 2 —二 ト ロキシルェチルア ミ ン等が挙げら れる。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 1 4 ] で表さ れる化 合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 必要に応 じて 塩基触媒を加え る こ とができ、 塩基触媒を用いた場合良 い結果を与える。 塩基触媒 と しては、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ エチ ルア ミ ン、 4 — ジ メ チ ルア ミ ノ ピ リ ジ ン 等が好 ま し く こ れ らの縮合剤、 或いは塩基触媒は、 一般式 [ 1 4 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程 度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モ ル程度を使用 する。 反応は通常、 有機溶媒中或いは無溶媒で行なわれ るが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と し ては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族 炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のア ル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエー テル類、 塩化 メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホ ルム等のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が使用 さ れるが、 ヂメ チルホルムァ ミ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒が好ま しい が、 試薬に応 じて適宜選択 して使用 される。 反応温度は 特に限定さ れず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は 一 5 度 C 〜溶媒の沸点付近がよ い。 反 応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

一般式 [ 1 9 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロ マ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ っ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法によ る製造例 と しては実施例 6 7 等 が挙げ られる。 こ の方法で製造さ れる化合物 と しては、 例えば 4 6 3 〜 4 7 0 等が挙げ られる。

製造方法 1 0

一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の、 製薬上許容 し得る酸付加塩は、 製造方法 1 〜 6 で得 られた一般式 [ 1 ] で表さ れる化合物を酸で処理する こ と に よ り 製造 さ れる。 酸 と しては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸等の無機酸、 酢酸、 プロ ピオ ン酸、 コハ ク 酸、 グ リ コ ール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸 マ レ イ ン酸、 フマル酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 p — ト ルェ ンスルホ ン酸、 ァス コ ル ビ ン酸等の有機酸等が挙げ られ る。 こ れ らの酸は、 一般式 [ 1 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 5 〜 2 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 1 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 酸処理は通常、 有機溶媒 中、 水中或いは無.溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行 な う 方が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ンゼン ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム 等のハロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホ ルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン 性溶媒等が使用 さ れるが、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等の アルコ ール類が好ま しい。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は 一 5 〜 4 0 度 Cがよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行 われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。

一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の、 製薬上許容 し 得る酸付加塩は、 抽出、 再結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法によ って単離される。 こ の反応 の反応収率は、 出発物質、 反応条件等によ って異なるが 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範囲である。 こ の方法によ る製 造例と しては参考例 7 、 8 、 実施例 1 2 〜 1 6 、 2 1 〜 2 3 、 2 8 〜 3 0 、 3 2 〜 3 5 、 3 7 、 3 8 、 4 0 、 4 3 、 4 5 、 4 6 、 5 3 〜 5 6 等が挙げられる。 こ の方法 によ って製造される化合物と しては例えば化合物 1 〜 4 1 2 、 4 1 5 〜 4 1 7 、 4 2 0 〜 4 2 2 、 4 2 5 〜 4 7 0 の塩酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩等が挙げられる。

本発明化合物を医薬品と して用いる場合は、 通常、 担 体、 賦形剤、 希釈剤、 溶解補助剤等の製薬上許容 し得る 添加剤と混合 し、 錠剤 （糖衣錠、 フ ィ ルムコ ー ト錠を含 む） 、 カ プセル剤、 散剤、 顆粒、 注射剤、 点滴剤、 坐剤. ハ ッ プ剤等の製剤形態で経口、 又は非経口 に安全に哺乳 動物に投与し得る。 製剤中の本発明化合物の割合は、 0 0 1 ― 9 9 %である こ とが好ま しい。 投与量は投与法に よ り異なるが、 通常 0 . 0 1 - 2 0 mg/kg/day 程度であ 次に本発明化合物の作用について説明する。 実験例

<方法 >

雄性 S D系ラ ッ ト の胸部大動脈を摘出 し幅 3 mmの リ ン グ標本を作成した。 標本は Krebs— Henselei t 液を満た した 1 0 mlの organ bath中に 1 . 0 gの静止張力をかけ 懸垂した。 栄養液は 3 7 °Cに保持し、 9 5 % 0₂ — 5 % C 0 2 で通気した。 筋の等尺性張力は F D ピ ッ ク ア ッ プ にて測定し、 記録計にて記録 した。

1 時間程度の平衡時間の後、 1 0 — ⁶ Mフ エ二 レ フ リ ン で惹起される持続的収縮に対して、 本発明化合物を累積 的に投与し、 その収縮寛解作用を調べた （コ ン ト ロール 群） 。 又、 グァニレ一 ト シク ラ一ゼ阻害剤のメ チ レ ンブ ルー （ 1 0 — ⁵ M ) で 2 0 分間前処置した後、 1 0 — ⁶ Mフ ェニ レ フ リ ンで収縮を惹起し、 同様の実験を行った （ メ チ レ ンブルー群） 。 本発明化合物の収縮寛解作用は塩酸 パパべ リ ン 1 0 — ⁴ Mで得られた最大弛緩を 1 0 0 % と し て抑制率で表わされた。 本発明化合物の I C ₅。 （ 5 0 % 弛緩濃度） を濃度作用曲線から求め、 p D ₂ (— 1 0 g I C ₅。） 値と してその効力を表わ した。

結果を表 1 2， 1 3 に示す _π ¾ 1 2

±y { inl

実 5ui V"i N o . 化合物 N o . P D 2値 (：にノト Π - IV M ) P D 2値 (メチレンフ- ルー B¥〉

1 3 , 2 1 ラ セ 、 1 5 . 5 2 ± 0 . 1 6 ( n 3 ) 5 . 4 7 ± 0 . 0 Λ < n = 3 )

1 4 3 S ( 4 R 1 5 . 7 9 ± 0 . 0 6 ( n 3 ) 5 . 7 5 ± 0 . 0 6 ( n = 3 )

3 2 ラ セ 2 4 . 7 9 ± 0 . 0 9 ( n 3 ) 4 . 6 9 士 0 . 0 9 ( n = 3 )

3 3 3 s t 4 R 3 5 . 7 6 ± 0 . 1 3 < n 3 ) 5 . 8 0 士 0 . 2 1 ( n = 3 )

3 7 3 s f 4 R 6 6 . 8 9 ± 0 . 1 2 ( n 3 ) 5 . 1 9 ± 0 . 1 3 ( n = 4 )

4 0 3 s ， 4 R 1 1 6 . 6 4 ± 0 . 2 0 ( n 4 ) 5 . 3 7 士 0 . 2 3 ( n = 3 )

4 5 3 s 4 R 1 2 5 . 7 8 ± 0 . 1 1 ( n 4 ) 5 . 0 0 土 0 . 0 9 ( n = 4 )

A 5 3 s 4 R 1 3 6 . 1 3 ± 0 . 1 0 ( n 4 ) 5 . 1 2 土 0 . 2 6 ( n = 3 )

5 4 3 s ， 4 R 1 4 4 . 6 5 ± 0 . 0 4 ( n 3 ) 4 . 7 9 士 0 . 1 2 ( n = 3 )

5 5 3 s 4 R 1 5 4 . 3 2 ± 0 . 0 5 ( n 3 ) 3 . 9 2 土 0 . 0 2 ( n = 3 )

5 3 3 s 4 R 1 6 4 . 2 5 ± 0 . 0 9 ( n 3 ) 4 , 6 0 ± 0 . 1 1 ( n = 3 )

2 2 , 2 8 4 9 5 . 5 l 土 0 . 0 8 ( n 3 ) 5 . 1 4 土 0 . 0 9 C n = 3 )

5 6 6 3 4 . 4 5 ± 0 . 0 8 ( n 3 ) 4 . 5 5 土 0 . 1 1 ( n = 3 )

1 6 3 s 4 R 2 5 7 4 . 3 ± 0 . 1 6 < n 3 ) N o t T e s t d

3 0 ラ セ 2 5 8 4 . 6 1 土 0 . 2 7 ( 、 n 3 ) N o t T e s t ： d

¾ 1 3

実施例 o 化合物 N o . P D 2値 (i a-m p D 2値 （メチレンフ- -群）

3 4 3 S， 4 R 2 5 9 4 . 2 1 ± 0 . 0 n = 3 ) N o t T e s t e d

3 5 3 S , 4 R 2 6 2 4 . 8 9 ± 0 . 1 2 n = 4 ) N o t T e s t e d

3 8 3 S , 4 2 6 7 4 . 6 1 ± 0 . 1 0 n = 3 ) N o t T e s t e d

5 0 3 S , 4 R 2 6 8 Λ . 0 8 土 0 . 0 9 n = 4 ) N o t T e s t e d

4 8 3 S , 4 R 2 6 9 3 . 9 9 ± 0 . 0 3 n = 3 ) N o t T e s t e d

2 3， 2 4 , 2 6 2 7 0 4. 3 6 ± 0 . 1 1 n = 4 ) o t T e s t e d

6 2 3 S , 4 R 4 3 1 6 . 2 7 土 0 . 2 2 n = 3 ) 4 . 3 ( n = 3 ) 6 9 4 3 2 7 . 0 5 n = 2 ) 4 . 9 8 ( n = 2 ) 6 5 3 S , 4 R 4 3 3 4 . 0 > n = 2 ) N o t T e s t e d 6 0 3 S , 4 R 4 3 9 7 . 0 6 ± 0 . 1 4 n = 3 ) 4 . 7 ^ ( n = 3 ) 6 4 4 4 1 4 . 0 > n = 3 ) N o t T e s t e d

6 3 3 S , 4 R 4 5 5 5 . 1 7 n = 3 ) 4 . 0 > ( n = 2 )

7 0 4 5 6 5 . 8 7 ± 0 . 0 7 n = 3 ) 4 . 2 ( n = 3 ) 6 7 3 S , 4 R 4 6 3 4 . 0 > n = 3 ) 4 . 0 > ( n = 3 )

即ち、 本発明化合物の血管平滑筋に対する収縮寛解作 用 は コ ン ト ロ ール群で 3 . 9 9 〜 6 . 8 9 の 02 値を 示 した。 又、 化合物 N 0 . 1 、 2 、 3 、 1 4 、 1 6 、 6 3 、 2 5 7 、 2 5 8 、 2 5 9 、 2 6 2 、 2 6 7 、 2 6 8 2 6 9 、 2 7 0 は、 p D 2 値が メ チ レ ンブルー群で減少 しなか っ た こ と よ り 、 純粋なカ リ ウ ムイ オ ンチ ャ ン ネル オープニ ン グ作用が関与 している と考え られる。 更に、 化合物 N o . 6 、 1 1 、 1 2 、 1 3 、 1 5 、 4 9 は、 メ チ レ ンブルー群で p D 2 値がコ ン ト ロ ール群よ り 減少 し ている こ と よ り 、 N 〇 に よ る作用 も関与 している と考え られる。

以上か ら明 らかな よ う に本発明化合物は力 リ ゥ ムィ ォ ンチ ヤ ン ネルオープニ ン グ作用を、 又その中のい く つか の化合物は N O に よ る作用 も併せ持つ てお り 、 気管平滑 筋、 膀胱平滑筋、 血管平滑筋等の平滑筋の弛緩剤 と して 有用であ り、 新たな降圧剤、 狭心症治療剤、 脳循環改善 剤等の循環系薬剤、 抗喘息剤、 子宮の平滑筋収縮に伴う 障害の治療剤、 膀胱、 又は尿路の平滑筋収縮に伴う 障害 に よ る疾患、 例えば頻尿、 尿失禁、 排尿困難症等の治療 剤、 及びてんかん等の抗痙攣剤等と して有用であ る。 実施例

以下に、 実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明す るが、 本発明は こ れ ら実施例に限定さ れる ものではない 実施例 1 (化合物 N 0 . 4 1 3 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド π — 2， 2 — ジ メ チル— 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( t 一ブ トキ シカ ルボ二ル） _ 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造

ァルゴ ン雰囲気下、 2 一 ォキ ソ 一 4 一 （ t — ブ ト キ シ カ ルボニル ) 一 1 ー ピぺラ ジ ン 5 6 . l g の ジ メ チルス ルホキ シ ド ( 3 4 0 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウム 1 1 . 2 gを加え、 この混合物に、 室温で 3， 4 一 ェポキシー 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 6 — シァ ノ ー 2， 2 ー ジ メ チル一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 5 6 . 3 gの ジ メ チルスルホキ シ ド （ 5 0 0 ml) 溶液を滴下し、 室温で 8 時間反応させる。 反応液に氷水を加えて反応を停止し た後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 その後 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド D - 2， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( t ー ブ ト キ シカ ルボニル） — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 1 . 3 gを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ ： 1 . 2 9 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 0 ( s , 9 Η ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 2 . 9 0 — 3 . 0 0 ( m , 1 Η) ， 3 1 5 - 3 . 3 0 ( m , 2 Η ) , 3 . 3 8 - 3 . 5 3 ( m 1 H ) ， 3 . 7 0 - 3 . 8 7 ( m , 2 Η ) , 4 . 2 8 ( d d， 2 H ) ， 5 . 8 7 ( d , 1 Η ) , 6 . 9 1 ( d 1 H ) ， 7 . 2 9 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 8 ( d d， 1 H )

実施例 2 (化合物 N o . 4 1 3 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t 一 ブ ト キ シカ ルボニル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 2 _ ォキ ソ 一 4 一 （ t — ブ ト キ シ カ ルボニル） 一 1 ー ピペラ ジ ン 1 5 0 g の ジ メ チルスル ホキ シ ド （ 7 5 0 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ 厶 3 0 . 0 g を加え、 こ の混合物に、 室温で （ 3 S 4 S ) 一 エポキ シ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 6 — シァ ノ 一 2 2 — ジ メ チル _ 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 2 6 g の ジ メ チルスルホキ シ ド （ 6 5 0 ml) 溶液を滴下 し、 室温で 9 時間反応させる。 反応液に氷水を加えて反応を停止 し た後、 析出する結晶をろ取 し、 水で洗浄する。 得 られた 結晶を酢酸ェチルー へキサ ンか ら再結晶 し、 白色結晶 と して （ 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キシ 一 6 — シァ ノ ー 3 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 _ ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一

4 一 （ t 一 ブ ト キ シカ ルボニル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 0 6 g を得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 9 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 0 ( s ， 9 H ) , 1 . 5

5 ( s ， 3 H ) , 2 . 9 0 - 3 . 0 0 ( m , 1 Η ) , 3 1 5 - 3 . 3 0 ( m， 2 Η ) ， 3 . 3 8 - 3 . 5 3 ( m 1 Η ) ， 3 . 7 0 - 3 . 8 7 ( m , 2 Η ) ， 4 . 2 8 ( d d , 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) , 6 . 9 1 ( d 1 H ) ， 7 . 2 9 ( s ， 1 H ) , 7 . 4 8 ( d d， 1

H )

実施例 3 (化合物 N o . 4 1 6 及び 4 2 6 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チル— 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 4 ー ァ リ ノレ一 1 — ピペラ ジニル ) — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 及び 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 （ 2 — ォキ ソ — 4 — ァ リ ノレー 1 — ピぺラ ジニル） _ 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ンの製造

アルゴン雰囲気下、 2 — ォキ ソ 一 4 一 ァ リ ルー 1 一 ピ ペラ ジ ン 1 . 4 0 g の ジ メ チルスルホキ シ ド （ 1 0 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ ム 0 . 4 0 g を加 え、 こ の混合物に、 室温で 3 , 4 — ェポキ シ一 3 ， 4 一 ジ ヒ ドロ 一 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 . 0 1 g の ジ メ チルスルホキ シ K ( 2 0 Mml 溶液を滴下し、 室温で 9 時間反応 せる。 反応液 に氷水を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を 減圧下濃縮した後、 こ の得られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル/メ タ ノ

— ノレ = 1 / 0 〜 2 0 / 1 ) で単離精製 し、 卜 ラ ンス 一 3 ー ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド π — 2 ， 2 一 ジ メ チノレ 一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ル一 1 — ピぺ ラ ジニル） 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 9 9 g及び 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — ( 2 — ォ キ ソ 一 4 ー ァ リ ル _ 1 — ピペ ラ ジニル） 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 9 2 g を得 る。

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 （ 2 — ォキ ツ ー 4 — ァ リ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニル） 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン (化合物 N 0 . 4 1 6 )

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , に 5 4 ( s ， 3 H ) , 2 . 5 0 — 3 . 6 6 ( m.， 1 H ) ， 2 . 7 6 - 2 . 9 6 ( m ,

2 H ) , 3 . 1 0 ( d d， 2 H ) , 3 . 1 8 - 3 . 2 6 ( m , 1 H ) , 3 . 3 7 ( d d , 2 H ) , 3 . 5 9 - 3 7 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H ) , 5 . 2 0 - 5 . 3 3 ( m , 2 H ) , 5 . 7 3 - 5 . 9 5 ( m， 2 H ) , 6 . 8 9 ( d， 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d， 1 H )

6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ル 一 1 — ピペ ラ ジニル） 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン （化合物 N o . 4 2 6 )

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z ， C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 5 2 ( s ， 6 Η ) , 2 . 7 2 - 2 . 9 2 ( m , 2 H ) , 3 . 1 4 ( d， 2 H ) , 3 . 3 2 ( d， 2 H ) ,

3 . 4 2 - 3 . 5 8 ( m， 2 H ) , 5 . 2 2 - 5 . 3 5 ( m , 2 H ) , 5 . 7 0 ( s , 1 H ) , 5 . 7 8 - 5 . 9 9 ( m， 1 H ) ， 6 . 8 6 ( d， 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 3 ( d d ， 1 H )

実施例 4 (化合物 N o . 4 1 6 )

( 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ，' 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 4 _ ( 2 —ォキ ソ 一 4 ー ァ リ ノレ ー 1 ー ピペ ラ ジニル） 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 2 — ォキ ソ 一 4 ー ァ リ ノレ ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ン 8 . 4 O g の ジ メ チ ル ス ル ホキ シ ド （ 5 0 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ ム 2 . 4 0 gを加 え、 こ の混合物に、 室温で （ 3 S , 4 S ) — エポキ シ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル ー 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 0 . 1 gの ジ メ チ ルス ルホキ シ ド （ 1 0 0 ml ) 溶液を滴下し、 室温で 6 時間反応させ る。 反応液に氷水を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮し、 白色結晶と して （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ — 2 , 2 _ ジ メ チ ノレ 一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 ー ァ リ ノレ 一 1 ー ピペ ラ ジニル） 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 6 . 3 8 g を得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 0 — 3 . 6 6 ( m， 1 Η ) , 2 . 7 6 — 2 . 9 6 ( m， 2 H ) ， 3 . 1 0 ( d d ， 2 H ) , 3 . 1 8 — 3

. 2 6 ( m , 1 H ) , 3 . 3 7 ( d d， 2 H ) ， 3 . 5 9 一 3 . 7 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 0 ( d， 1 H ) , 5 2 0 - 5 . 3 3 ( m， 2 H ) , 5 . 7 3 - 5 . 9 5 ( m 2 H ) ， 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H )

7 . 4 5 ( d d , 1 H )

実施例 5 (化合物 N o . 3 8 7 及び 4 0 0 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — t — ブチル ジ メ チノレ シ リ ルォキ シェチル） 一 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 - t — ブチル ジ メ チル シ リ ルォキ シェチル） 一 1 — ピぺ ラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造

アルゴ ン雰囲気下、 2 — ォキ ソ — 4 一 （ 2 _ t — プチ ルジ メ チル シ リ ルォキ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジ ン 1 .

8 7 g の ジ メ チルスルホキ シ ド （ 1 5 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ ム 0 . 2 9 g を加え、 こ の混合 物に、 室温で 3 ， 4 —エポキ シ — 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ — 6 一 シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 1 . 4 6 g の ジ メ チルスルホキ シ ド （ 1 5 m 1 ) 溶液を 滴下し、 室温で 1 6 . 5 時間反応させる。 反応液に氷水 を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液 を減圧下濃縮 した後、 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： n —へキサ ン Z酢 酸ェチル = 1 Z 1 〜 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 ― { 2 — ォキ ソ — 4 — ( 2 — t ー ブチ ルジ メ チル シ リ ルォキ シェチル） _ 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 7 7 g 及び 6 — シァ ノ 一 2， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 - t 一 ブチル ジ メ チルシ リ ルォキ シェチル） 一 1 — ピぺラ ジ 二ル } ー 2 1"1 —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 5 2 g を得る。 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキシ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 - ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 一 t ー ブチル ジ メ チルシ リ ルォキシェチル） 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } - 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン （化合物 N 0 . 3 8 7 )

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ ： 0 . 0 5 "， 6 Η ) ， 0 . 8 7 ( s , 9 H ) ， 1 . 2

6 ( s， 3 H ) ， 1 . 5 1 ( s， 3 H ) , 1 . 9 8 - 2 1 7 ( m， 1 H ) ， 2 . 6 0 ( t , 2 H ) ， 2 . 6 5 - 2 . 7 7 ( m , 1 H ) , 2 . 8 0 - 2 . 9 7 ( m , 2 H ) ， 3 . 1 2 — 3 . 6 0 ( m， 4 H ) ， 3 . 7 6 ( t 2 H ) , 5 . 8 5 ( d， 1 H ) , 6 . 8 6 ( d， 1 H )

7 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 4 8 ( d d , 1 H ) 6 — シ ァ ノ 一 2， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 一 t 一 プチル ジ メ チルシ リ ルォキ シェチル） — 1 ー ピぺ ラ ジニル } 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピラ ン （化合物 N 0 . 4 0 0 )

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 0 . 0 0 ( s , 6 Η ) , 0 . 8 2 ( s , 9 Η ) , 1 . 4 3 ( s , 6 Η ) , 2 . 5 8 ( t , 2 H ) , 2 . 7 8 - 2 9 3 ( m , 2 H ) , 3 . 3 1 ( s ， 2 Η ) , 3 . 2 6 - 3 . 4 8 ( m , 2 Η ) ， 3 . 7 3 ( t , 2 Η ) , 5 . 6 1 ( s ， 1 Η ) , 6 . 7 7 ( d， 1 Η ) , 7 . 0 8 ( d 1 Η ) ， 7 . 3 4 ( d d ， 1 Η )

参考例 6

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピ ペラ ジニル） — 2 Η—べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造

実施例 1 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 _ ( t — ブ ト キ シカ ノレポニル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 . 0 1 g を メ タ ノ ール 1 0 0 m 1に溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 1 2 . 5 mlを加え、 室温で 1 6 . 5 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に 酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キシ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 （ 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニ ル） 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 9 7 gを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 3 0 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 6 5 ( m， 2 H ) , 2 . 7 6 - 3 . 0 3 ( m， 2 Η ) , 3 . 1 0 - 3 . 3 7 ( m， 2 Η ) , 3 . 7 1 ( s , 2 Η ) , 3 . 7 9 ( d , 1 Η ) , 5 . 9 0 ( d， 1 Η ) ， 6 . 8 8 ( d , 1 Η ) ， 7 . 3 1 ( s ， 1 Η ) 7 . 4 5 ( d d , 1 Η )

参考例 7

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピ ペラ ジニル） — 2 Η—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩の製造 実施例 1 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 ₄ — ( t — ブ ト キ シカ ルボニル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 . O l gを メ ノ ール 1 0 0 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 1 2 . 5 mlを加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チゾレー 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 2 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D ₃ 〇 D ) δ ： 1 . 2 8 ( s , 3 H ) ， 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) , 3 . 1 1 — 3 . 2 2 ( m , 1 H ) , 3 . 4 7 - 3 . 6 8 ( m , 2 H ) , 3 . 8 8 ( d， 2 H ) , 4 . 0 8 ( d d， 2 H ) ， 5 . 8 5 ( d , 1 H ) , 6 . 9 6 ( d , 1 H ) ， 7 . 5 2 ( s , 1 H ) , 7 . 5 6 ( d， 1 H )

参考例 8

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 の製造

実施例 2 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ— 6 一 シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 _ ォキ ソ — 4 一 （ t — ブ ト キシカ ルボニル） — 1 一 ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 0 0 gを メ タ ノ ール 5 L に溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 5 0 0 mlを加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と し て （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 一 （ 2 — 才キ ソ 一 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 7 6 . 7 g を得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D ₃ O D ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) ， 3 . 1 1 — 3 . 2 2 ( m， 1 H ) , 3 . 4 7 — 3 . 6 8 ( m， 2 H ) , 3 . 8 8 ( d , 2 H ) , 4 . 0 8 ( d d， 2 H ) , 5 . 8 5 ( d , 1 H ) , 6 . 9 6 ( d， 1 H ) , 7 . 5 2 ( s ， 1 H ) ， 7 . 5 6 ( d， 1 H )

実施例 9 (化合物 N o . 4 2 2 )

6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チル _ 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 (第 1 法）

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 _ ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 1 5 g をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 7 0 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に室温で 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ ム 0 . 3 0 gを加え、 還流下で 3 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に酢酸 ェチル及び飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 した後、 こ の得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル Zメ タ ノ ール = 1 0 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジ ニル） 一 2 H— ベン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 2 3 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 5 2 ( s ， 6 H ) , 2 . 0 2 ( m , 1 Η ) , 3 . 2 2 ( t ， 2 H ) ， 3 . 4 4 - 3 . 5 7 ( m , 2 H ) , 3 7 1 ( d , 2 H ) , 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d， 1 H ) , 7 . 2 0 ( d， 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d 1 H )

実施例 1 0 (化合物 N o . 4 2 3 )

6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t — ブ ト キ シカ ルボニル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造 （第 1 法）

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 1 で得た ト ラ ン ス _ 3 — ヒ ドロキ ン 一 6 _ シァ ノ _ 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t — ブ ト キ シカ ルボ ニル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン 3 . 0 0 g をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 6 0 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に室温で 6 0 %油性水素化ナ ト リ ゥ厶 0 . 3 3 gを加え、 還流下で 3 時間反応させる。 反応液 を減圧下濃縮 し、 残澄に酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾 燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し た後、 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ — 2 ， 2 — ジ メ チル— 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( t 一 ブ ト キ シカ ノレポニル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } _ 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 6 7 g を得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 5 2 ( s , 1 5 Η ) , 3 . 4 4 — 3 . 7 3 ( m , 3 H ) ， 3 . 8 6 - 4 . 0 4 ( m， 1 H ) , 4 . 2 6 ( d 2 H ) ， 5 . 7 1 ( s ， 1 H ) ， 6 . 8 8 ( d， 1 H ) 7 . 1 3 ( d， 1 H ) , 7 . 4 4 ( d d , 1 H ) 実施例 1 1 (化合物 N o . 4 1 8 及び 4 2 3 )

ト ラ ンス 一 3 — メ タ ンスルホニルォキ シ一 6 — シァ ノ

— 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 （ t — ブ ト キ シカ ルボニル） 一 1 — ピペラ ジ 二ル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び 6 — シァ ノ ー 2

2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ t — ブ ト キ シ カ ルボニル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ンの製造 （第 2 法）

アルゴン雰囲気下、 実施例 1 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チゾレー 4 — { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( t 一 ブ ト キ シカ ノレボ ニル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 4 4 . 0 g を塩化メ チ レ ン 5 0 0 mlに溶解 し、 ト リ エ チルァ ミ ン 6 1 . 0 mlを加える。 次いで、 こ の溶液に 0 でで塩化メ タ ンスルホニル 2 5 . 4 m 1を滴下 し、 0 °Cで

3 0 分間反応させる。 反応液に氷水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食 塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その 後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し、 結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — メ タ ンスルホニルォキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ t — ブ ト キ ンカ ノレポニル） 一 1 — ピペラ ジニ ル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 9 . 5 g を得る。 ] H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ 1 . 3 4 ( s ， 3 H ) , 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 1 . 6 0 ( s ， 3 H ) , 2 . 7 8 - 2 . 9 4 ( m , 1 H ) , 3 1 0 ( s , 3 H ) , 3 . 2 4 - 3 . 5 8 ( m , 2 H ) ,

3 . 6 8 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 2 0 — 4 . 3 8 ( m , 2 H ) ， 4 . 8 5 ( d ， 1 H ) ， 6 . 2 2 ( d , 1 H ) ， 6 . 9 6 ( d , 1 H ) ， 7 . 3 3 ( s , 1 H ) 7 . 5 1 ( d d ， 1 H )

ア ル ゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た ト ラ ン ス — 3 — メ タ ン スルホニルォキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t 一 ブ ト キ シカ ルボニル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 9 . 5 g を ト ノレェ ン 2 5 0 m 1に懸濁 する。 こ の溶液に室温で 1 , 8 — ジァザ ビシ ク ロ [ 5 .

4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン 2 5 . 0 mlを加え、 8 0 でで 2 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した 後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し、 結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 _ ォキ ソ — 4 一 （ t — ブ ト キ シカ ルボニル） — 1 ー ピペラ ジニ ノレ } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 4 . 6 g を得る。 実施例 1 2 (化合物 N o . 4 2 2 )

6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 （ 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 の製造 （第 2 法）

実施例 1 0 で得た 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 - { 2 — ォキ ソ — 4 _ ( t 一 ブ ト キ シカ ルボニル） 一 1 — ピペラ ジニル } _ 2 H —べン ゾ [ b ] ピラ ン 6 5 0 mg をメ タ ノ ール 3 4 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 でで 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 4 . 3 O mlを加え、 室温 で 1 7 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結 曰

HB と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 _ ( 2 — ォ キ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 塩酸塩 5 3 9 mgを得る。

実施例 1 3 (化合物 N 0 . 1 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キシ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 —·ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 （第 1 法） アルゴン雰囲気下、 参考例 6 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 0 1 mg、 2 — ブロモェチルナイ ト レ ー ト 2 0 4 mgと無水炭酸力 リ ゥ 厶 7 6 mgをジ メ チル ホルムア ミ ド 1 mlに懸濁 し、 室温で 2 4 時間反応させる 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH= 7 ) を加えて反応を停止 し 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸 ェチ ル Zメ タ ノ ー ル = 1 0 0 / 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 2 , 2 — ジ メ チ ル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 7.4 mgを得る 。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 9 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) ， 2 . 6 2 - 2 . 7 5 ( m， 1 H ) , 2 . 8 1 — 2 . 9 5 ( m , 4 H ) , 3 . 1 8 - 3 . 6 1 ( m， 4 H ) , 3 . 7 9 ( d , 1 H ) , 4 . 6 2 ( m， 2 H ) ， 5 . 8 7 ( d ， 1 H ) , 6 . 9 0 ( d ， 1 H ) ， 7 . 2 6 ( s ， 1 H ) 7 . 4 6 ( d d ， 1 H ) ：

I R ( K B r ) c m -¹

3 4 0 0 , 2 2 2 0 , 1 6 2 5 , 1 4 8 5 , 1 2 7 5 得 ら れた ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 :

4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — 才キ ソ 一

4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 7 4 mgを メ タ ノ ー ル 5 mlに 溶解し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 . 1 0 mlを 加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ _ 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 一 ォキ ソ 一 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル） _ 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 3 8 mgを 得る。

m s — F A B ： positive:m/z ; 3 9 1 [ +H] + 3 4 6

[M+2H-N02] + negative:m/z； 4 2 5， 4 2 7 [M-H + HC1 ] - 3 4 4 [M-N02] - 実施例 1 4 (化合物 N 0 . 1 )

( 3 S ， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 一 （ 2 —二 ト ロキ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩、 メ タ ンスル ホ ン酸塩の製造

アルゴン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ ー 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 4 3 . 9 g と無水炭 酸カ リ ウ ム 5 3 . 9 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 7 8 mlに 懸濁 し、 2 — ブロ モェチルナイ ト レ ー ト 2 6 . 5 g の ジ メ チルホルムア ミ ド （ 2 6 ml) 溶液を滴下 し、 室温で 2 4 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH= 7 ) を 加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有 機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： へキサ ン 酢酸ェチル - S Z T O Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 - { 2 — ォキ ソ — 4 一 （ 2 —ニ ト ロ キ シェチル） — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 3 . 6 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ：

1 . 2 9 ( s ， 3 H ) ， 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) ， 2 . 6 2 — 2 . 7 5 ( m， 1 H ) , 2 . 8 1 - 2 . 9 5 ( m， 4 H ) ， 3 . 1 8 - 3 . 6 1 ( m， 4 H ) , 3 . 7 9 ( d , 1 H ) ， 4 . 6 2 ( m， 2 H ) , 5 . 8 7 ( d， 1 H ) ， 6 . 9 0 ( d， 1 H ) ， 7 . 2 6 ( s ， 1 H ) 7 . 4 6 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ — 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ — '4 一 （ 2 —二 ト ロキ シェチル） — 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 3 . 6 g を メ タ ノ ール （ 1 2 0 ml) —エタ ノ ール （ 2 2 0 ml) 混 合溶媒に溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 8 0 mlを加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル一 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 _ ( 2 —二 ト ロキ シェチル） — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸 塩 2 に 1 gを得る。

又、 上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル - 4 - { 2 _ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 . 1 O gを メ タ ノ ール 4 O mlに溶解 し、 室温でメ タ ン スルホ ン酸 0 . 7 6 gを加え、 室温で 3 0 分間反応させ る。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —二 ト ロキ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ C b ] ピラ ン メ タ ンスルホ ン酸塩 3 . 4 9 gを得る。 実施例 1 5 (化合物 N o . 2 5 7 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キシ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 （第 1 法） ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ン ス — 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 2 . 0 3 g、 エチ レ ンブロ モ ヒ ド リ ン 0 . 8 5 mlと無水炭酸カ リ ウ ム 2 . 4 9 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 6 m 1に懸濁 し、 室温で 1 5 時間反 応させ、 次いでエチ レ ンブロモ ヒ ド リ ン 1 . 7 0 m 1を加 え、 6 0 でで 5 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 酢酸ェチルで抽出を行 い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減 圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル /メ タ ノ ール = 2 0 Z 1 〜 1 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ ン 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 - ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェ チル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 Η— べ ン ゾ [ b ] ビラ ン 1 . 6 7 gを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D ₃ 〇 D ) δ 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 2 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 0 — 2 . 7 6 ( m , 4 Η ) ， 2 . 8 2 - 3 . 0 1 ( m， 2 Η ) , 3 . 3 4 - 3 . 6 0 ( m， 2 Η ) , 3 . 7 2 ( t ， 2 Η ) , 3 . 8 5 ( d， 1 Η ) ， 5 . 8 2 ( d , 1 Η ) ， 6 . 9 3 ( d， 1 Η ) ， 7 . 3 4 ( s， 1 Η ) 7 . 5 3 ( d d , 1 Η )

上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 一 ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 Η—ベン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 1 gを メ タ ノ ール 3 5 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶 液 8 . 8 0 mlを加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応 液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ド 口キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シェチ ル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 塩酸塩 1 . 3 3 g を得る。 実施例 1 6 (化合物 N o . 2 5 7 )

( 3 S， 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ _ 2， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチノレ） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造

アルゴン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S， 4 R ) - 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チル一 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g、 ェチ レ ンブロ モ ヒ ド リ ン 0 . 9 4 g と無水炭酸カ リ ウム 2 . 0 7 gをジ メ チルホルムア ミ ド 5 m 1に懸濁 し、 室温で 1 5 時間反応させ、 次いでエチ レ ンブロ モ ヒ ド リ ン 0 . 9 4 gを加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液に リ ン酸 緩衝液 （ pH= 7 ) ·を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで 抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫 酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zメ タ ノ 一ル = 2 0 Z 1 〜 5 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキシ 一 6 — シァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ド 口 一 2， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 - ヒ ドロキ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D ₃ O D ) δ ： 1 . 2 8 ( s , 3 H) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 6 0 — 2 . 7 6 ( m， 4 H ) , 2 . 8 2 — 3 . 0 1 ( m , 2 H ) , 3 . 3 4 - 3 . 6 0 ( m， 2 H ) , 3 . 7 2 ( t ， 2 H ) ， 3 . 8 5 ( d , 1 H ) ， 5 . 8 2 ( d， 1 H ) ， 6 . 9 3 ( d , 1 H ) ， 7 . 3 4 ( s ， 1 H ) 7 . 5 3 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 - { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） — 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 Η — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンをェタ ノ 一 ル 1 0 m 1に溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 5 0 mlを加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応液を減 圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S , 4 R ) 一 3 - ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シェチ ル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 塩酸塩 1 . 0 4 g を得る。

実施例 1 7 (化合物 N o . 3 3 5 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — べ ン ゾイ ノレオキ シェチル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピぺラ ジニル） 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 1 0 . 1 3 g と 2 _ベ ン ゾ イ ノレオキ シェチ ル メ タ ン ス ルホ ネ ー ト 1 0 . 9 9 g をェ 夕 ノ ール 6 0 m 1に懸濁し、 こ の溶液に室温で ト リ ェチル ァ ミ ン 1 0 . 4 5 mlを加え、 還流下 5 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル及び 1 %炭酸 水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出を行い こ の有機層を 1 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 そ の後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残澄をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展 開溶媒 ： 酢酸ェチル メ タ ノ ール = 1 0〜 5 Z 1 ) で 単離精製し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ — 3， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ ー 4 一 { 2 — ォキ ソ ー 4 — ( 2 — ベ ン ゾイ ノレオキ シェチル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 . 9 6 g を得 る 1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 , 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) ， 2 . 6 6 — 2 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 8 4 — 3 . 0 2 ( m， 4 H ) ， 3 . 1 8 — 3 . 6 7 ( m， 4 H ) ， 3 . 7 9 ( d , 1 H ) ， 4 . 4 9 ( t , 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) ， 6 . 8 9 ( d， 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H )' 7 . 4 0 - 7 . 6 2 ( m， 4 H ) ， 8 . 0 0 - 8 . 0 8 ( m , 2 H )

実施例 1 8 (化合物 N o . 2 5 7 )

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） — 1 — ピペラ ジニル } - 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 （第 2 法）

実施例 1 7 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シ ァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 一 ォキ ソ 一 4 — ( 2 —べ ン ゾイ ノレオキ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 8 0 g を メ タ ノ ール 2 O mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭 酸カ リ ウ ム 0 . 5 5 g を加え、 室温で 2 . 5 時間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に塩化メ チ レ ン及び 水を加え、 塩化メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 ： 酢酸.ェチル メ タ ノ ール = 5 Z 1 ) で単離 精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 0 5 g を得る。

実施例 1 9 (化合物 N o . 2 5 7 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 （第 3 法）

実施例 5 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 - ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — t — ブチル ジ メ チルシ リ ルォキ シェ チル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 7 3 O mgを メ タ ノ ール 6 . 5 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 . 6 7 ml を加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣にエーテル及び水を加え、 エーテルで抽出を^ い、 得 られた水層.を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で中 和 し、 酢酸ェチルで抽出する。 こ の有機層を飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無 機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し、 生成物 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 5 0 8 mgを得る。

実施例 2 0 (化合物 N 0 . 3 0 9 及び 2 8 3 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ _ 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — メ タ ンスルホニルォキ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジ 二ル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 - ジ メ チルー 4 — し 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — プロモェチ ル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン の製造

アルゴ ン雰囲気下、 実施例 1 5 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3， 4 - ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シェ チ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン 3 4 5 mgを塩化メ チ レ ン 1 0 mlに溶解し、 ト リ エチ ル ァ ミ ン 0 . 2 1 m 1を加える。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 塩化メ タ ンス ルホニル 8 5 〃 1 を滴下し、 0 °Cで 3 0 分 間反応させる。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥する。 そ の後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展 開溶媒 ： 酢酸ェチル） で単離精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 _ ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — メ タ ン ス ル ホ二 ルォキ シェチ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 0.4 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 9 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) ， 2 . 6 8 - 3 . 0 2 ( m , 5 H ) , 3 . 1 1 ( s ， 3 Η ) , 3 . 3 2 - 3 . 8 7 ( m , 5 Η ) , 4 . 3 8 ( t ， 2 Η ) , 5 . 8 5 ( d ， 1 Η ) , 6 . 8 8 ( d ， 1 Η ) , 7 . 2 8 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 Η )

ア ル ゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 - ジ メ チ ノレ _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — メ タ ン ス ル ホ ニルォキ シェチル） — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 0 8 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 4 . 4 mlに溶解し、 こ の溶液に室温で無水臭化 リ チウム 1 7 9 mgを加え、 還流下 1 時間反応させる。 反応液に 1 %炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて反応を停止した後、 酢酸 ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 その後、 無機物をろ 別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル Z塩化メ チ レ ン = 1 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一

3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 _ シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 ，

2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 — ブロ モェ チル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 4 7 9 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C l s ) δ

1 . 2 9 ( s ， 3 H ) ， 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) , 2 . 6 2 — 2 . 7 8 ( m， 1 H ) , 2 . 8 7 - 2 . 9 5 ( m，

4 H ) , 3 . 2 2 - 3 . 6 2 ( m， 6 H ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H ) ， 5 . 8 7 ( d， 1 H ) , 6 . 9 0 ( d， 1 H ) ， 7 . 2 8 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d , 1 H )

実施例 2 1 (化合物 N o . 1 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —二 ト ロ キ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 （第 2 法） ア ルゴ ン雰囲気下、 実施例 2 0 で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 （ 2 — ブ ロ モェチ ノレ） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 4 7 9 mgをァ セ ト ニ ト リ ノレ 1 2 m 1に溶解 し、 こ の溶液に 室温で無水硝酸銀 3 9 9 mgを加え、 室温で 1 4 時間反応 させる。 反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸 ェチ ル Z塩化メ チ レ ン = 1 ノ 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ニ ト 口 キ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 3 2 8 mgを得る。

上記の反応で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 2 2 mgを メ 夕 ノ ール 8 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 2 . 0 6 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 — 二 ト ロキ シェチル） — 1 一 ピペ ラ ジニル } _ 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 3 1

3 mgを得る。

実施例 2 2 (化合物 N 0 . 4 9 )

6 _ シァ ノ 一 2， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一

4 — ( 2 — ニ ト ロキシェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びそ の塩酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩の製造 （第 1 法）

アルゴ ン雰囲気下、 実施例 9 で得た 6 — シァ ノ ー 2， 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 1 . 9 g、 2 — プロモェ チルナイ ト レ ー ト 1 3 . 3 g と無水炭酸カ リ ウ ム 1 5 .

5 g をジ メ チルホルムア ミ ド 6 0 mlに懸濁 し、 室温で 6 時間反応させる。 次いで 2 — ブロ モェチルナイ ト レ ー ト 2 . 3 0 gを加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液 に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸 ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 5 Z 2〜 3 Z 1 ) で単離精製 し、 6 一 シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 —

( 2 — 二 ト ロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 . 2 0 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 5 2 ( s , 6 H ) , 2 . 8 9 ( t , 2 H ) , 2 . 8 7 — 2 . 9 9 ( m , 2 H ) , 3 . 4 1 ( d , 2 H ) , 3 3 8 - 3 . 5 9 ( m , 2 H ) , 4 . 6 5 ( t , 2 H ) ， 5 . 7 1 ( s , 1 H ) ， 6 . 8 7 ( d， 1 H ) , 7 . 1 4 ( d， 1 H ) ， 7 . 4 3 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 （ 2 —二 ト ロ キ シェチル） — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 . 2 0 g を メ タ ノ ール （ 1 ml) — エーテル （ 5 ml) 混合溶媒に溶 解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 3 . 0 0 mlを加 え、 室温で 1 0 分間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し . 白色結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 一

{ 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 —ニ ト ロ キ シェチル） — 1 ー ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 4 . 3 5 g を得る。

1 R ( K B r ) c m "¹ :

2 2 2 5 , 1 6 7 5 , 1 6 4 5 , 1 4 8 5 , 1 2 7 5 m s — F A B ： positive:m/z ; 3 7 3 [M+H] + ， 3 2 8

[ + 2H-N02] + negat i ve :m/z ; 3 7 1

[M-H] - , 4 0 7 , 4 0 9 [M-H + HCl ] - 又、 上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 ， 2 — ジ メ チル — 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —二 ト ロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 8

3 g をエタ ノ ール 1 mlに溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン 酸 0 . 2 0 mlを加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応 液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ _ 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — 二 ト ロ キ シ ェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン メ タ ンスルホ ン酸塩 0 . 4 9 g を得る。

実施例 2 3 (化合物 N 0 . 2 7 0 )

6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロキ シェチノレ） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 （第 1 法）

アルゴ ン雰囲気下、 実施例 1 2 で得た 6 — シァ ノ — 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル） _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 4 5 0 mg、 エチ レ ン ブロ モ ヒ ド リ ン 0 . 4 0 mlと無水炭酸カ リ ウ ム 5 8 3 mg を ジ メ チルホルムア ミ ド 1 . 4 m 1に懸濁 し、 6 0 °Cで 7 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に酢酸ェ チル及び水を加え、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 Z 1 ) で 単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 一 ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 7 9 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ ： 1 . 5 3 ( s， 6 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 3 6 ( m， 1 H ) , 2 . 7 2 ( t , 2 H ) , 2 . 8 3 - 3 . 0 4 ( m , 2 H ) ， 3 . 3 2 - 3 . 6 2 ( m， 4 H ) , 3 . 6 8 - 3 . 7 9 ( m , 2 H ) , 5 . 7 2 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d ， 1 H ) , 7 . 1 6 ( d , 1 H ) , 7 . 3 4 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ー 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 7 9 mgを メ タ ノ ール 1 1 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸ー ジォキサ ン溶液 2 . 9 0 m 1を加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 _ ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 3 9 4 mgを得る。

実施例 2 4 (化合物 N 0 . 2 7 0 )

6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチノレ） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 （第 2 法）

実施例 5 で得た 6 — シァ ノ — 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 （ 2 — t — ブチル ジ メ チノレ シ リ ノレオ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニノレ } 一 2 H — べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 5 2 O mgを メ タ ノ ーノレ 5 mlに溶解する。 次 いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 1 . 2 4 mlを加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 残渣にエー テル及び水を加え、 ェ一テルで抽 出を行い、 得 られた水層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶 液で中和 し、 酢酸ェチルで抽出する。 こ の有機層を飽和 食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その 後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し、 生成物 と し て 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 3 7 mgを得る。

実施例 2 5 (化合物 N 0 . 3 4 8 )

ト ラ ンス 一 3 — メ タ ンスルホニルォキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 （ 2 _ベ ン ゾィ ルォキ シェチル） 一 1 — ピぺ ラ ジニル } _ 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 び 6 — シ ァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 —べ ン ゾィ ルォキ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 1 7 で得た ト ラ ン ス — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —ベ ン ゾィ ルォ キシェチル） — 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 2 . 1 1 g を塩化メ チ レ ン 9 . 4 m 1に溶解 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 2 . 9 4 mlを加える。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで塩化メ タ ンスルホニル 1 . 2 7 m 1を滴下 し、 0 °Cで 3 0 分間反応させる。 反応液に 2 %炭酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有機層を 2 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — メ タ ンスルホ二 ノレォキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 —べ ン ゾイ ノレオキ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 1 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ：

1 . 1 3 ( s , 3 Η ) ， 1 . 6 0 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 2 - 2 . 9 2 ( m， 4 Η ) , 2 . 9 8 ( s ， 3 Η ) , 2 . 9 3 - 3 . 0 6 ( m , 1 Η ) ， 3 . 2 5 - 3 . 3 9 ( m , 1 Η ) , 3 . 4 8 ( d , 2 Η ) , 4 . 4 9 ( t , 2 Η ) ， 4 . 9 0 ( d ， 1 Η ) , 6 . 2 2 ( d , 1 Η ) , 6 . 9 4 ( d , 1 Η ) ， 7 . 3 1 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 1 - 7 . 6 4 ( m , 4 Η ) ， 8 . 0 1 — 8 . 0 6 ( m , 2 Η ) アルゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た ト ラ ン ス 一 3 — メ タ ンスルホニルォキ シー 6 — シァ ノ _ 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 - ベ ン ゾィ ルォキ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 Η 一 べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 8 5 g を ト ルエ ン 1 4 m 1に懸 濁する。 こ の溶液に室温で 1 ， 8 — ジァザ ビシ ク ロ

[ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン 2 . 1 0 mlを加え、 5 0 °Cで 3 時間、 次いで 8 0 °Cで 3 時間反応さ せる。 反応 液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水 硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： メ タ ノ ール Zェ 一テル = 1 Z 5 0 〜 1 / 2 0 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 - ベ ン ゾィ ルォキ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 3 2 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) o ： 1 . 5 1 ( s ， 6 H ) ， 2 . . 8 9 - 3 . 0 7 ( m， 4 H ) , 3 . 4 2 - 3 . 6 0 ( m , 4 H ) ， 4 . 5 3 ( t ： 2 H ) , 5 . 7 0 ( s , 1 H ) ， 6 . 8 6 ( d , 1 H ) _; 7 . 1 6 ( d , 1 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 6 4 ( m， 4 H ) ， 8 . 0 3 — 8 . 1 0 ( m， 2 H )

実施例 2 6 (化合物 N o . 2 7 0 及び 3 7 4 )

6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 （第 3 法） 及び 6 — シ ァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 2 — ァセ ト キ シェチル） — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造

実施例 2 5 で得た 6 — シァ ノ _ 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 —べ ン ゾィ ルォキ シェチル） — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 9 g を メ タ ノ 一 ノレ 1 5 ml及びテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 6 ml に溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭酸カ リ ウム 0 . 4 2 g を加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液を減圧下濃 縮 し、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 酢酸ェチルで抽 出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ 液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル / メ タ ノ ー ル = 1 0 ノ 1 〜 5 ノ 1 ) で単離精製 し、 6 — シ ァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ノレ） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 3 3 g 及 び 6 — シァ ノ 一 2， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 2 — ァ セ ト キ シェチ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 6 5 g を得る。

6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 - ( 2 — ァ セ ト キ シェチ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニノレ } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン （化合物 N 0 . 3 7 4 )

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z， C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 5 2 ( s , 6 Η ) ， 2 . 1 1 ( s , 3 H ) ， 2 . 7 8 ( t , 2 H ) , 2 . 8 0 - 2 . 9 9 ( m , 2 H ) , 3 . 4 0 ( d， 2 H ) ， 3 . 4 0 - 3 . 5 8 ( m , 2 H ) , 4 . 2 6 ( t ， 2 H ) , 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d， 1 H ) , 7 . 1 5 ( d , 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d , 1 H ) 又、 上記の反応で得た 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル — 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 2 — ァセ ト キ シェチル） ― 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 5 0 mgを メ タ ノ ール 9 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭 酸力 リ ゥ 厶 2 4 3 mgを加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に塩化メ チ レ ン及び水を加 え、 塩化メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩 水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶 媒 ： 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 5 Z 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ 一 2 ， 2 _ ジ メ チルー 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 9 6 mgを得る。

実施例 2 7 (化合物 N 0 . 3 2 2 及び 2 9 6 )

6 — シァ ノ ー 2 ， 2 _ ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — メ タ ン スルホニルォキ シェチル） 一 1 — ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び 6 — シァ ノ — 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ブ ロ モェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ンの製造

アルゴン雰囲気下、 実施例 2 3 で得た 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( 2 — メ タ ンス ルホニルォキ シェチル） — 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 7 8 6 mgを塩化 メ チ レ ン 2 4 mlに溶 解 し、 卜 リ エチルァ ミ ン 0 . 5 0 πι 1を加える。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで塩化メ タ ンスルホニル 0 . 2 2 m 1を滴 下 し、 0 °Cで 2 5 分間反応さ せる。 反応液に飽和炭酸水 素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェ チルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧 下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Z メ タ ノ ール = 5 0 / 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — メ タ ンスルホニルォ キ シェチル） _ 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 9 3 9 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C し ） δ

1 . 5 3 ( s , 6 Η ) ， 2 . 7 8 ( s ， 2 H ) , 2 . 9 1 ( t , 2 H ) , 2 . 8 8 - 3 . 0 2 ( m , 1 H ) , 3 . 2 2 ( s , 3 H ) , 3 . 4 3 ( s ， 2 H ) , 3 . 4 4 一 3 . 6 0 ( m , 1 H ) ， 4 . 4 1 ( t ， 2 H ) , 5 . 7 4 ( s , 1 H ) , 6 . 8 3 - 6 . 9 3 ( m， 1 H ) , 7 . 1 8 ( d , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )

ア ルゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た 6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — メ タ ンス ルホニルォキ シェチル） 一 1 — ピペ ラ ジニル ' } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 8 9 2 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 2 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水臭化 リ チ ウ ム 3 1 3 mgを加え、 還流下 1 . 5 時間反応させる。 反応液に 1 炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機 物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢 酸ェチル Z塩化メ チ レ ン = 1 Z 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ _ 2 ， 2 _ ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一

( 2 — ブロ モェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 7 7 3 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ ： 1 . 5 2 ( s ， 6 H ) , 2 . 8 0 - 3 . 0 4 ( m , 4 H ) ， 3 . 2 6 - 3 . 6 7 ( m , 6 H ) ， 5 . 7 2 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d , 1 H ) , 7 . 1 5 ( d ， 1 H ) ， 7 . 4 3 ( d d , 1 H )

実施例 2 8 (化合物 N o . 4 9 )

6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ツ ー 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 （第 2 法）

アルゴ ン雰囲気下、 実施例 2 7 で得た 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ブロモェ チル） _ 1 — ピペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 7 4 2 ragをァセ ト ニ ト リ ノレ 1 9 m 1に溶解 し、 こ の溶液 に室温無水硝酸銀 6 4 6 m g を加え、 室温で 1 9 時間反 応させる。 反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止 した 後、 舴酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶 媒 ： 酢酸ェチ ル //塩化 メ チ レ ン = 1 / 1 ) で単離精製 し、

6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォ キ ツ ー 4 一 （ 2 — ニ ト ロ キ シェチ ノレ） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 5 6 mgを得る。

得 られた 6 — シ ァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジ 二ル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 6 4 8 mgを メ タ ノ ー ル 1 7 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 4 .

3 5 mlを加え、 室温で 5 分間反応さ せる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チ 儿—— 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸 塩 6 8 8 mgを得る。

実施例 2 9 (化合物 N 0 . 2 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 ,

4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 - ( 2 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル） — 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 びそ の塩酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S , 4 R ) - 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 2 0 . 3 g と無水炭 酸カ リ ウ ム 2 4 . 9 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 6 0 ra 1に 懸濁 し、 2 — ブロ モプロ ピルナイ ト レ ー ト 1 9 . 9 g の ジ メ チルホルムア ミ ド （ 2 0 ml) 溶液を滴下 し、 室温で 2 3 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで 乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： へキサ ン Z酢酸ェチル = 1 / 1 〜 1 / 8 ) で単離精製 し、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル — 4 — { 2 — ォキ ソ — 4 — ( 2 —二 ト ロ キ シプロ ピル） — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 . 4 0 g を得る。

1 H - N M R ( 2 .0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 3 9 ( d , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) ， 2 . 5 2 - 3 . 0 1 ( m， 5 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 6 2 ( m， 4 H ) ， 3 . 7 2 — 3 . 8 6 ( m， 1 H ) ， 5 . 2 1 - 5 . 3 6 ( m， 1 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d， 1 H ) ， 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d， 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロキ シ— 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ — 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シプロ ピル） — 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 . 4 0 g をエタ ノ ール 7 5 m Iに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォ キサ ン溶液 6 . 0 0 m 1を加え、 室温で 3 0 分間反応さ せ る。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チル 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — 二 ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 3 . 3 6 g を得る。

実施例 3 0 (化合物 N 0 . 2 5 8 )

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チノレ ー 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造

参考例 7 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ビラ ン塩酸塩 1 0 . l g と 卜 リ エチノレア ミ ン 4 . 6 0 mlをェ タ ノ 一ノレ 6 0 m 1に溶解 し、 次いでプロ ピ レ ンォキ シ ド 4 . 2 Ο ίπΐを加え、 封管中、 室温で 2 4 時間反応さ せる。 更 にプロ ピ レ ンォキ シ ド 1 . 0 5 m 1を加え、 封管中、 室温 で 1 8 時間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に 塩化 メ チ レ ン及び飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ 厶水溶液を加え、 塩化 メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で 洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無 機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残 渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 _ ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ ー 4 _ ( 2 — ヒ ドロ キ ジプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 9 . 9 7 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ ： 1 . 1 8 ( d， 3 H ) ， 1 . 2 9 ( s , 3 H ) ， 1 . 5 5 ( s ， 3 H ) ， 2 . 3 5 - 2 . 6 0 ( m， 2 H ) , 2 . 6 4 - 2 . 9 4 ( m， 2 H ) , 2 . 9 6 - 4 . 3 0 ( m , 8 H ) ， 5 . 8 4 ( d， 1 H ) , 6 . 8 9 ( d， 1 H ) ， 7 . 2 6 ( s ， 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d， 1 H )

上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 3 0 g を メ 夕 ノ ール 3 6 ralに溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン 溶液 9 . 0 5 m 1を加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反 応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス — 3 _ ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ _ 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ビラ ン塩酸塩 1 . 3 6 g を得る。

実施例 3 1 (化合物 N 0 . 3 1 0 及び 2 8 4 ) ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — メ タ ンスルホニルォキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 ー ジ メ チノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ブロ モプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン の製造

アルゴ ン雰囲気下、 実施例 3 0 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 - ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シプ 口 ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 7 . 1 9 g を塩化メ チ レ ン 1 0 0 m lに溶解 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 4 . 2 0 m 1を加える。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで塩化 メ タ ン スルホニル 1 . 7 0 m 1を滴下 し、 0 °C で 3 0 分間反応さ せる。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 塩化メ チ レ ンで柚 出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸 マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ 液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル） で単 離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — メ タ ン ス ノレホニルォキ シプロ ピル） 一 1 — ピ ペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 6 2 g を 得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) ， 1 . 4 3 ( d， 3 H ) ， 1 . 5 4 ( s , 3 H ) ， 2 . 3 4 - 3 . 0 6 ( m， 5 H ) , 3 1 0 ( s ， 1 H ) , 3 . 1 4 - 3 . 6 6 ( m , 4 H ) ， 3 . 7 3 - 3 . 8 8 ( m， 1 H ) , 4 . 8 4 - 5 . 0 4 ( m， 1 H ) ， 5 . 8 6 ( d， 1 H ) , 6 . 8 9 ( d， 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , l H ) ， 7 . 4 5 ( d d， 1 H )

アルゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 - ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — メ タ ンスルホ ニルォキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 1 3 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 4 ml に溶解 し、 こ の溶液に室温で無水臭化 リ チウ ム 1 8 2 mg を加え、 還流下 1 時間反応させる。 反応液に 1 %炭酸水 素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェ チルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ 別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ブロ モプ 口 ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 2 2 8 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 4 ( d ， 3 H ) , 2 . 6 1 - 2 . 7 6 ( m， 2 H ) , 2 8 0 - 2 . 9 7 ( m， 3 H ) , 3 . 1 6 - 3 . 6 3 ( m 4 H ) ， 3 . 7 4 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 0 4 - 4 . 1 9 ( m， 1 H ) ， 5 . 8 8 ( d， 1 H ) ， 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 2 8 ( s ， 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d， 1 H )

実施例 3 2 (化合物 N o . 2 )

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 — ニ ト ロ キ ジ プ ロ ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 びそ の塩酸塩の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 3 1 で得た ト ラ ン ス — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 - ジ メ チ ル 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ブ ロ モ プ ロ ピ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 2 2 0 mgをァセ トニ ト リ ル 5 . 2 mlに溶解し、 こ の溶液 に室温で無水硝酸銀 1 7 7 mgを加え、 室温で 4 0 時間反 応させる。 反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止 した 後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥する 。 そ の後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた 残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶 媒 ： 塩化メ チ レ ンノ酢酸ェチル = 1 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ _ 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —ニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 6 2 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) ό ： 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 3 9 ( d , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s ， 3 Η ) , 2 . 5 2 - 3 . 0 1 ( m， 5 Η ) , 3 . 1 2 - 3 . 6 2 ( m , 4 Η ) ， 3 . 7 2 - 3 . 8 6 ( m， 1 Η ) , 5 . 2 1 - 5 . 3 6 ( m， 1 Η ) ， 5 . 8 6 ( d ， 1 Η ) ， 6 . 9 0 ( d , 1 Η ) ， 7 . 2 7 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 6 ( d d ， 1 Η )

上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シ ァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 —ニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } — 2 Η — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 5 7 mgを メ タ ノ ール 3 . 9 m 1に溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン 溶液 0 . 9 7 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応 液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ド 口 キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 _ニ ト ロ キ シプロ ピ ル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 塩酸塩 1 6 3 mgを得る。

実施例 3 3 (化合物 N 0 . 3 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩、 メ タ ン ス ルホ ン酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S , 4 R ) - 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — ( 2 — ォキ ツ ー 1 — ピペラ ジニル） — 2 H _ ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g と無水炭 酸カ リ ウ ム 2 . 0 7 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 3 m 1に懸 濁 し、 3 — ブロ モプロ ピルナイ ト レ ー ト 1 . 3 8 g の ジ メ チルホルムア ミ ド （ 1 ml) 溶液を滴下 し、 室温で 2 4 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加 えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： へキサ ン Z酢酸ェチル二 1 Z 1 〜 1 Z 8 ) で単離精製 し、 （ 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 - { 2 — ォキ フ ー 4 _ ( 3 — 二 ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 1 9 g を得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) o ： 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) ， 1 . 8 7 — 2 . 0 5 ( m， 2 H ) ， 2 . 5 3 - 2 . 6 5 ( m， 3 H ) ， 2 . 7 4 - 2 . 9 5 ( m， 2 H ) , 3 . 1 7 - 3 . 5 4 ( m， 4 H ) , 3 . 7 3 — 3 . 8 6 ( m， 1 H ) , 4 . 5 8 ( t ， 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) ， 6 . 9 0 ( d , 1 H ) ， 7 . 2 7 ( s ， 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 （ 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 7 2 mg をエタ ノ ール 1 0 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキ サ ン溶液 1 8 . 0 m 1を加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ _ 4 一 （ 3 —ニ ト ロキ シプロ ピル） _ 1 — ピペラ ジニル } _ 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 3 4 2 mgを得る。

又、 上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル — 4 一 { 2 — ォキ ソ — 4 一 （ 3 —ニ ト ロキ シプロ ピル） — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 1 9 g をエタ ノ ール 1 0 mlに溶解 し、 室温でメ タ ンスル ホ ン酸 0 . 3 7 g を加え、 室温で 3 0 分間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 , 2 — ジ メ チル ー 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( 3 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピノレ） _ 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ

[ b ] ピ ラ ン メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 0 . 8 1 g を得 る 。 実施例 3 4 (化合物 N 0 . 2 5 9 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S , 4 R ) 一

3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペ ラ ジニル） — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g 、 3 — ブ ロ モ プロノ、⁰ ノ ー ル 1 . 0 4 g と無水炭酸カ リ ウ ム 2 . 0 7 g を ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ド 5 m 1に懸濁 し、 室温で 2 4 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH= 7 ) を加 えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する こ の得 ら れた残渣を シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル Z メ タ ノ ー ル = 2 0 Z 1 〜 5 Ζ 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ — 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一

4 — { 2 _ ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 Η — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 . 5 0 g を得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ 1 . 2 8 ( s , 3 H ) ， 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) ， 1 . 7 0 — 1 . 8 7 ( m , 2 H ) ， 2 . 4 1 - 2 . 5 7 ( m , 1 H ) ， 2 . 6 9 ( t ， 2 H ) , 2 . 7 8 - 3 . 4 4 ( m， 5 H ) , 3 . 6 0 - 3 . 8 4 ( m， 4 H ) , 4 . 2 1 - 4 . 3 9 ( m， 1 H ) ， 5 . 8 3 ( d， 1 H ) , 6 . 8 8 ( d , 1 H ) , 7 . 2 5 ( s , 1 H ) , 7 . 4

5 ( d d， 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー

6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン をェ 夕 ノ —ル 1 0 mlに溶解し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液

3 . 0 0 mlを加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応液 を減圧下濃縮し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ _ 2 ， 2 - ジ メ チ ル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピル） _ 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 1 . 1 5 gを得る。

実施例 3 5 (化合物 N 0 . 2 6 2 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ,

4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 6 — ヒ ド ロ キ ンへキ シ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H —べン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル） — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 0 1 g、 6 — ブ ロ モへキサノ ール 1 . 0 9 g と無水炭酸カ リ ウ ム 1 . 2 4 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 5 m 1に懸濁 し、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 し、 酢 酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸 ェチル Zメ タ ノ ー ル = 3 0 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 6 — ヒ ドロ キ ジへキ シル） 一 1 — ピペラ ジニノレ } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 0 2 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) 0 ： 1 . 3 0 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 - 1 . 6 5 ( m , 1 1 H ) , 2 . 1 0 - 2 . 3 0 ( m , 1 H ) , 2 . 4 4 - 2 . 5 9 ( m， 3 H ) , 2 . 7 9 — 2 . 9 8 ( m， 2 H ) , 3 . 1 4 - 3 . 6 1 ( m， 3 H ) , 3 . 6 6 ( t , 2 H ) , 3 . 8 1 ( d ， 1 H ) , 4 . 2 2 — 4 . 4 3 ( m , 1 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d ， 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 ― { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 6 — ヒ ドロ キ ンへキ ジノレ） 一 1 ー ピペラ ジニル } _ 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 6 0 mg をェ夕 ノ 一ル 2 m Iに溶解 し、 室温で 4 N —塩酸— ジォキ シサ ン溶液 1 . 0 0 m 1を加え、 室温で 1 0 分間反応させ る。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 6 — ヒ ドロキ シへキ シル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 2 3 8 ragを得る。

実施例 3 6 (化合物 N 0 . 3 1 4 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 — ( 6 — メ タ ンスルホ二ルォキ シへキ シル） 一 1 — ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造

ア ルゴ ン雰囲気下、 実施例 3 5 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 6 — ヒ ドロ キ シへキ シル） _ 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 1 . O l g を塩化メ チ レ ン 4 mlに溶解 し、 こ の溶液を一 3 0 °Cに冷却 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 0 . 7 0 m 1を加え、 次いで塩化メ タ ンスルホニル 0 . 2 2 m 1を 滴下 し、 一 4 0 °C〜 一 2 0 °Cで 1 時間反応させる。 反応 液に水を加えて反応を停止 した後、 塩化メ チ レ ンで抽出 を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液 を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル Zメ 夕 ノ ー ル = 1 5 0 Z 1 〜 3 0 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 一 ジ ヒ ド 口 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 6 — メ タ ン ス ル ホ二ルォキ シへキ シ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニ ル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 6 4 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ

1 . 2 9 ( s ， 3 H ) , 1 . 3 5 - 1 . 6 0 ( m , 9 H ) ， 1 . 7 0 - 1 . 8 6 ( m， 2 H ) , 2 . 4 5 ( t 2 H ) , 2 . 5 1 - 2 . 6 6 ( m , 1 H ) , 2 . 7 1 - 2 . 9 8 ( m , 3 H ) , 3 . 0 2 ( s , 3 H ) , 3 . 1 6 — 3 . 5 3 ( m , 3 H ) , 3 . 8 0 ( d ， 1 H ) ， 4 2 4 ( t , 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) 6 . 8 9 ( d ， 1 H ) ， 7 . 2 8 ( s ， 1 H ) , 7 4 5 ( d d ， 1 H )

実施例 3 7 (化合物 N o . 6 )

( 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — 才 キ ソ 一 4 一 （ 6 — ニ ト ロ キ シへキ シル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びそ の メ タ ン ス ル ホ ン酸 塩の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 3 6 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 6 — メ タ ン ス ル ホニ 儿 ォ キ ンへキ シ ル） — 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 2 5 mgを ト ルエ ン 5 m 1に溶解 し - こ の溶液に室温で硝酸テ ト ラ — n — プチルア ンモニゥ ム 1 . 1 9 g を加え、 9 0 °Cで 3 時間反応させる。 反応液 に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行 い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減 圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク 口 マ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 5 0 / 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 6 — 二 ト ロ キ シへキ シル） 一 1 — ピペラ ジニル } _ 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 2 3 8 mgを得る。

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 6 —ニ ト ロ キ シへキ シル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 3 8 mg を メ タ ノ ール 3 m 1に溶解 し、 室温でメ タ ンスルホ ン酸 6 O mgを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下 濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チル — 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 6 — ニ ト ロ キ シへキ シル） — 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ン スルホ ン酸塩 2 5 O mgを得る。

' H — N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 8 - 1 . 5 3 ( m， 4 H ) ， 1 5 4 ( s ， 3 H ) ， 1 . 6 4 - 1 . 9 3 ( m 4 H ) ， 2 . 8 1 ( s ， 3 H ) 2 . 9 4 - 3 . 1 0 ( m , 1 H ) ， 3 . 1 2 - 3 . 2 8 ( m， 2 H ) , 3 . 3 7 - 3 . 7 6 ( m， 3 H ) , 3 . 8 0 - 4 . 3 8 ( m

3 H ) , 4 . 4 3 ( t , 2 H ) 5 . 4 6 - 5 . 6 6 ( m , 1 H ) , 5 . 8 0 ( d , 1 H ) ， 6 . 4 9 ( d , 1 H ) ， 7 . 2 7 ( s ， 1 H ) 7 . 4 6 ( d d , 1 H ) , 7 • 5 9 ( s ， 1 H )

実施例 3 8 (化合物 N o . 2 6 7 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 ー シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一

4 — ( 1 1 ー ヒ ドロ キ シゥ ンデシル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル } - 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 ァ ルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 - ヒ ド口キ シ ー 6 — シァ ノ _ 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） - 2 H - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 0 . 8 5 g、 1 1 - ブロ モウ ン デカ ノ ール 1 . 2 6 g と無水炭酸カ リ ウ ム 1 0 4 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 5 tn 1に懸濁 し、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機 物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢 酸ェチル Zメ タ ノ ール = 3 0 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3

5 , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一

( 1 1 ー ヒ ドロ キ シゥ ンデシル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 6 g を得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ

1 . 1 9 - 1 . 6 6 ( m , 2 0 H ) ， 1 . 7 5 — 1 . 9 4 ( m， 4 H ) ， 2 . 4 4 ( t , 2 H ) , 2 . 5 2 — 2 .

6 3 ( m , 1 H ) , 2 . 7 6 - 2 . 9 4 ( m， 2 H ) , 3 . 1 7 - 3 . 5 8 ( m， 4 H ) ， 3 . 6 3 ( t , 2

H ) ， 3 . 7 4 - 3 . 9 4 ( m , 2 H ) , 5 .. 8 7 ( d， 1 H ) , 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) ，

7 . 4 5 ( d d， 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 1 — ヒ ドロキ シゥ ンデシル） — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 2 O mgを メ タ ノ ール 1 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸ー ジォ キサ ン溶液 1 . 0 0 m 1を加え、 室温で 1 0 分間反応させ る。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 1 - ヒ ドロ キ シゥ ン デシル） 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 2 5 mgを得る。

実施例 3 9 (化合物 N 0 . 3 1 9 ) ( 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一

4 — ( 1 1 — メ タ ン ス ル ホ二ルォキ シ ゥ ン デ シ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 3 8 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォキ ツ ー 4 — ( 1 1 — ヒ ド ロ キ シ ゥ ン デ シ ル） 一 I ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 . 4 4 g を塩化メ チ レ ン 2 . 5 m 1に溶解 し、 こ の溶液を — 3 0 °Cに冷却 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 0 .

5 2 m 1を加え、 次いで塩化 メ タ ン ス ルホニル 0 . 2 3 ml を滴下 し、 — 3 0 °C〜 一 2 0 °Cで 3 0 分間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した後、 塩化メ チ レ ン で 抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ム で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル / メ 夕 ノ ー ル = 6 0 Z 1 〜 4 0 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド 口 一 2， 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 1 — メ タ ン ス ル ホ二ルォ キ シ ゥ ン デ シル） 一 1 ー ピペ ラ ジ 二ル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 8 7 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 1 8 - 1 . 6 2 ( m， 2 0 H ) , 1 . 6 7 — 1 . 9 2 ( m , 4 H ) ， 2 . 4 3 ( t , 2 H ) , 2 . 5 0 — 2 . 6 6 ( m , 1 H ) , 2 . 7 2 - 2 . 9 7 ( m , 2 H ) , 3 . 0 1 ( s , 3 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 5 3 ( m , 4 H ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H ) ， 4 . 2 3 ( t ， 2 H ) , 5 . 8 8 ( d， 1 H ) , 6 . 8 9 ( d， 1 H ) ， 7 . 2 9 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d , 1 H )

実施例 4 0 (化合物 N o . 1 1 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 1 一二 ト ロキ シゥ ンデシル） 一 1 ー ピペラ ジニ ノレ } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその メ タ ンスルホ ン酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 実施例 3 9 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 1 1 一 メ タ ン スルホ二ルォキ シゥ ンデシル） — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 5 0 mgを ト ルエ ン 5 mlに溶 解 し、 こ の溶液に室温で硝酸テ ト ラ _ n — ブチルア ンモ ニゥ 厶 5 8 2 mgを加え、 9 0 °Cで 3 時間反応させる。 反 応液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出 を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液 を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ ール = 3 0 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 ー ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 1 — ニ ト ロ キ シゥ ン デシル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 3 0 1 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z ， C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 1 8 - 1 . 6 1 ( m， 2 0 H ) , 1 . 6 3 — 1 . 8 0 ( m， 2 H ) , 2 . 0 3 - 2 . 2 3 ( m , 2 Η ) , 2 . 4 4 ( t , 2 Η ) ， 2 . 5 0 - 2 . 6 4 ( m , 1 Η ) , 2 . 7 4 - 2 . 9 6 ( m， 2 Η ) , 3 . 1 7 - 3 . 5 4 ( m， 4 Η ) ， 3 . 8 0 ( d ， 1 Η ) , 4 . 4 5 ( t , 2 Η ) , 5 . 8 7 ( d， 1 Η ) ， 6 . 8 9 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 8 ( s , 1 Η ) ， 7 . 4 5 ( d d， 1 Η )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 1 1 一二 ト ロキ シゥ ンデシル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 0 1 mgを メ タ ノ ール 5 m 1に溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン 酸 6 0 mgを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減 圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 1 —ニ ト ロ キ ンゥ ン デシル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン メ タ ン スルホ ン酸塩 8 0 mgを得る。

実施例 4 1 (化合物 N 0 . 4 1 6 )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ル 一 1 ー ピペ ラ ジニル） 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2， 2 — ジ メ チルー 4 一 （ 2 —ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 3 . 3 8 g と臭化ァ リ ノレ 1 3 0 mlをエタ ノ ール 2 0 mlに懸濁 し、 こ の溶液に室温で ト リ ェチルァ ミ ン 4 . 1 8 mlを加え、 還流下 2 時間反応 させる。 反応液に 0 . 5 N炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を 加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ム で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃 縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル Zメ タ ノ ー ル = 1 0 0 Z 1 〜 2 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス — 3 — ヒ ド 口 キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニ ル） 一 2 Η—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 . 0 2 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ

1 , 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 2 — 2 . 6 6 ( m， 1 H ) ， 2 . 7 3 - 2 . 9 7 ( m， 2 H ) , 3 . 0 6 - 3 . 1 4 ( d， 2 H ) , 3 . 1 4 — 3 . 5 2 ( m， 4 H ) , 3 . 7 9 ( d， 1 H ) , 5 . 2 0 — 5 . 3 3 ( m , 2 H ) , 5 . 7 3 - 5 . 9 5 ( m， 2 H ) ， 6 . 8 9 ( d， 1 H ) ， 7 . 2 9 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d ， 1 H )

実施例 4 2 (化合物 N o . 2 9 5 )

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブロ モプロ ピル） — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 1 で得た ト ラ ン ス — 3 - ヒ ド ロ キ ン 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 - ジ メ チノレ _ 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ノレ一 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 . 0 5 g を塩化 メ チ レ ン 1 8 m 1に溶解 し、 こ の溶液に 0 °Cで臭化 ピ リ ジ 二ゥ 厶過臭化物 2 . 5 6 g を加え、 0 で 3 時間反応さ せる。 さ ら に こ の反応液に 0 °Cで臭化 ピ リ ジニゥ 厶過臭 化物 1 . 7 l g を加え、 室温で 2 時間反応させる。 反応 液に 0 . 5 N炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を 停止 した後、 塩化 メ チ レ ン で抽出を行い、 こ の有機層を 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 4 Z 1 ) で単 離精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブロ モプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 . 1 1 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 , 2 9 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 5 ( s ， 3 H ) ， 2 . 7

0 — 3 . 1 2 ( m , 5 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 3 2 ( m ,

2 H ) , 3 . 4 0 - 3 . 6 8 ( m， 2 H ) , 3 . 7 3 -

3 . 9 6 ( m , 3 H ) , 4 . 1 6 — 4 . 2 9 ( m， 1 H ) ， 5 . 8 8 ( d , 1 H ) ， 6 . 9 0 ( d ， 1 H ) ,

7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 7 ( d d， 1 H )

1 R ( K B r ) c m "¹ :

3 4 2 5 , 2 2 2 5 , 1 6 3 5 , 1 4 8 5

m s 一 F A B ： positive: m/z； 5 0 0 ， 5 0 2 , 5 0 4

[M+H] 十

実施例 4 3 (化合物 N o . 1 2 及び 1 3 )

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 1 ， 3 — ジニ ト ロ キ シ ー 2 — プ ロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド□ — 2 , 2 - ジ メ チ ル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 , 3 — ジ二 'ト ロ キ シ プ ロ ピル） _ 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 2 で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド、 π — 2 , 2 - ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 ， 3 — ジブ ロ モ プ ロ ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 7 . 5 g をァ セ ト ニ ト リ ノレ 3 5 0 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水硝酸銀 1 3 . 8 g を加え、 室温で 1 5 時間反応さ せる。 反応液に飽和食塩水を加えて反応 を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 ) で単 離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一

4 — ( 1 ， 3 — ジニ ト ロ キ ン 一 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 8 . 4 4 g 及 び ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 ， 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 8 g を得る。

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル） — 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン （化合物 N 0. 1 2 ) 1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 ， 2 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 7 8 — 3 . 1 0 ( m， 3 H ) , 3 . 1 0 - 3 . 2 7 ( m , 1 Η ) ， 3 . 3 0 - 3 . 4 6 ( m， 2 Η ) , 3 . 6 4 ( s , 2 Η ) , 3 . 7 0 - 3 . 8 6 ( m， 1 Η ) , 4 .

5 0 - 4 . .6 4 ( m， 2 Η ) ， 4 . 6 6 - 4 . 8 0 ( m， 2 Η ) , 5 . 8 5 ( d ， 1 Η ) , 6 . 9 0 ( d ， 1 Η ) , 7 . 2 7 ( s ， 1 H ) ， 7 . 4 7 ( d d , 1 H )

ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 ， 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン （化合物 N o . 1 3 )

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 , 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 6 8 — 3 . 0 2 ( m , 5 H ) , 3 . 1 0 — 3 . 3 2 ( m , 2 Η ) , 3 . 3 5 - 3 . 6 4 ( m , 2 Η ) , 3 . 7 0 — 3 . 8 5 ( m , 1 Η ) , 4 . 5 8 - 4 . 7 1 ( m , 2

Η ) , 4 . 8 0 - 4 . 9 4 ( m , 2 Η ) ， 5 . 3 3 - 5 . 4 9 ( m， 1 Η ) ， 5 . 8 6 ( d， 1 Η ) ， 6 . 9 0 ( d， 1 Η ) ， 7 . 2 6 ( s , 1 Η ) ， 7 . 4 7 ( d d， 1 Η )

上記の反応で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ ン 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 一 ォキ ソ 一 4 一 （ 1 ， 3 — ジニ ト ロキ シ — 2 — プロ ピ ル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン

8 . 4 4 g を メ タ ノ ール 1 8 1 mlに溶解 し、 室温で 4 N 塩酸一 ジォキサ ン溶液 5 . 4 4 mlを加え、 室温で 5 分間 反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 ， 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル） -一 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 H—べン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 8 . 1 1 g を得 る。

上記の反応で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ ー 4 — ( 2 ， 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピル） — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 8 g を メ タ ノ ール 1 0 . 7 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 . 2 8 mlを加え、 室温で 5 分間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 , 3 — ジニ ト ロ キ ンプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 9 3 g を得る。

実施例 4 4 (化合物 N 0 . 2 9 5 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブロ モプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 で得た （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ノレ 一 1 ー ピ ペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 . 8 3 g を 塩化メ チ レ ン 8 0 m 1に溶解 し、 一 7 0 °Cに冷却 し、 こ の 溶液に臭素 1 2 . 8 g の塩化メ チ レ ン溶液 （ 4 0 m 1 ) を 滴下 し、 0 °Cで 1 時間反応さ せる。 反応液を 1 0 %亜硫 酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液に加えて反応を停止 した後、 酢 酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化 メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 2 / 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キシ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 ， 3 — ジブロ モプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 . 3 1 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) o ：

1 ， 2 9 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 5 ( s ， 3 H ) , 2 . 7

0 — 3 . 1 2 ( m， 5 H ) , 3 . 1 2 — 3 . 3 2 ( m， 2 H ) ， 3 . 4 0 - 3 . 6 8 ( m , 2 H ) , 3 . 7 3 - 3 . 9 6 ( m， 3 H ) , 4 . 1 6 - 4 . 2 9 ( m , 1 H ) , 5 . 8 8 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d ， 1 H ) ， 7 . 2 8 ( s ， 1 H ) ， 7 . 4 7 ( d d , 1 H )

1 R ( K B r ) c m " ¹ :

3 4 2 5 , 2 2 2 5 , 1 6 3 5 , 1 4 8 5

実施例 4 5 (化合物 N o . 1 2 及び 1 3 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ，

4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 ， 3 — ジニ ト ロ キ ジ 一 2 — プロ ピル） _ 1 — ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 , 3 ー ジニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） — 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 びそ の塩酸塩の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 4 で得た （ 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2， 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブ ロ 乇 プ ロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル ' } — 2 H — ベ ン ゾ

[ b ] ピ ラ ン 6 8 . 2 g をァ セ ト ニ ト リ ノレ 1 . 3 6 L に 溶解 し、 こ の溶液に室温で無水硝酸銀 9 2 . 4 g を加え、 室温で 2 4 時間反応させる。 反応液に飽和食塩水を加え て反応を停止した後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 ら れた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチ ル = 1 Z 1 ) で 単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキシ— 6 — シ ァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 一 ォ キ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 2 . l g 及 び （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジニ ト ロキシプロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 0 . 5 g を得る。

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 （ 1 ， 3 — ジニ ト ロキ シ — 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン （化合物 N 0 . 1 2 )

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 ， 2 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 Η ) , 2 . 7 8 — 3 . 1 0 ( m , 3 H ) , 3 . 1 0 — 3 . 2 7 ( m , 1 H ) , 3 . 3 0 - 3 . 4 6 ( m , 2 Η ) ， 3 . 6 4 ( s ， 2 Η ) ， 3 . 7 0 - 3 . 8 6 ( m， 1 Η ) , 4 . 5 0 - 4 . 6 4 ( m， 2 Η ) ， 4 . 6 6 - 4 . 8 0 ( m， 2 Η ) ， 5 . 8 5 ( d， 1 Η ) ， 6 . 9 0 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 7 ( s ， 1 Η ) , 7 . 4 7 ( d d， 1 Η )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキシー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジニ ト ロキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン （化合物 N 0 . 1 3 ) 1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 , 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) , 2 . 6 8 — 3 . 0 2 ( m , 5 H ) , 3 . 1 0 — 3 . 3 2 ( m , 2 H ) , 3 . 3 5 - 3 . 6 4 ( m， 2 Η ) ， 3 . 7 0 - 3 . 8 5 ( m , 1 H ) ， 4 . 5 8 - 4 . 7 1 ( m , 2

H ) , 4 . 8 0 - 4 . 9 4 ( m , 2 H ) , 5 . 3 3 - 5 . 4 9 ( m , 1 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) ， 7 . 2 6 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 7 ( d d， 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 ― { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プ 口 ピル） _ 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 2 0 . 0 g を メ タ ノ ーノレ 4 2 9 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 3 2 . 2 mlを加え、 室温で 1 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ツ ー 4 一 （ 1 ， 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル） _ 1 ー ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 8 . 3 g を得る。

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 - { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 ， 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピ ル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン

7 . 6 2 £ を メ 夕 ノ ー ノレ 4 1 [111に溶解 し、 室温で 4 1^塩 酸— ジォキサ ン溶液 5 . 0 0 mlを加え、 室温で 3 0 分間 反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キシ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 2 , 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 5 . 7 0 g を得

Ό o

実施例 4 6 (化合物 N 0 . 2 6 9 )

ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2， 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニ ル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 アルゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ンス ー 3 - ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 _ ( 2 —ォキソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g と 3 — ブロ モ ー 1 ， 2 — プロノ、⁰ ン ジオール 1 . 0 3 mlをエタ ノ ール 1 0 m 1に懸濁 し、 こ の溶液に室温で ト リ ェチルァ ミ ン 2 . 0 9 mlを加え、 還流下 4 時間反応させる。 反応液に 0 . 5 N炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルーテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 Z 1 ) 混合溶媒で 抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zメ 夕 ノ ール = 1 ノ 0〜 5 / 1 ) 、 次いでシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ —ル = 1 5 _/ ^/ 1 〜 1 0 ^/ 1 ) で単離精製し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 4 _ { 2 — ォキ ソ _ 4 一 （ 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 9 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) d ： 1 , 2 6 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 3 8 - 3 . 5 9 ( m， 1 0 H ) , 3 . 6 3 - 4 . 0 0 ( m , 4 H ) , 4 . 9 0 - 5 . 3 0 ( m， 1 H ) , 5 . 8 2 ( d ， 2 H ) , 6 . 8 8 ( d ， 1 H ) , 7 . 2 6 ( s ， 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロキ シ — 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 一 ォキ ソ 一 4 — ( 2 ， 3 — ジ ヒ ドロ キシプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 9 g を メ タ ノ ール 3 4 . 4 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 8 . 2 0 m 1を加え、 室温で 5 分間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 ， 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニノレ } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 2 8 g を得る。

実施例 4 7

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 3 — べ ン ゾイ ノレオキ シ ー 2 — ヒ ドロキ シプロ ピ ル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン の製造

参考例 8 で得た （ 3 S ， 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 一 ( 2 — 才キ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 1 6 . 9 g と ト リ エチルァ ミ ン 7 . 7 0 m 1をエタ ノ ール 5 0 m 1に溶解 し、 次いで 1 — ベ ン ゾ ィ ルォキ シ ー 2 , 3 _ エポキ シプロノ、⁰ ン 1 7 . 8 g のェ 夕 ノ ール （ 5 0 ml) 溶液を加え、 室温で 4 7 時間反応さ せる。 反応液に 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え反 応を停止 した後、 塩化メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸ェチル） で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 —ベ ン ゾイ ノレオキ シ ー 2 — ヒ ドロキ シプロ ピル） 一 1 — ピぺ ラ ジニル } — 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 5 . 3 gを得 o

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 3 ( s , 3 Η ) , 2 . 5 0 - 3 . 7 2 ( m， 1 0 H ) , 3 . 7 9 ( d， 1 H ) , 4 . 0 9 - 4 . 2 3 ( m , 1 Η ) ， 4 . 2 7 — 4 . 4 7 ( m， 2 Η ) ， 5 . 8 4 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 8 ( d， 1 H ) ， 7 . 2 5 ( s ， 1 H ) , 7 . 3 8 - 7 . 4 9 ( m， 3 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 6 2 (m , 1 H ) , 8 . 0 1 - 8 . 1 0 ( m， 2 H )

実施例 4 8 (化合物 N o . 2 6 9 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジ 二ル } — 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造

実施例 4 7 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 3 — ベ ン ゾイ ノレオキ シ ー 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 9 5 9 mgを メ タ ノ ール 1 0 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭酸カ リ ウ ム 2 7 6 mgを加え、 室 温で 1 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチル— テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 Z 1 ) 混 合溶媒で抽出を行い、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) で 単離精製 し、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ ー 4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 5 9 9 mg を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ：

1 , 2 6 ( s ， 3 H ) ， 1 . 5 2 ( s ， 3 H ) , 2 . 3 8 - 3 . 5 9 ( m， 1 0 H ) , 3 . 6 3 — 4 . 0 0 ( m， 4 H ) , 4 . 9 0 - 5 . 3 0 ( m , 1 H ) , 5 . 8 2 ( d , 1 H ) , 6 . 8 8 ( d , 1 H ) , 7 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H ) 実施例 4 9 (化合物 N o . 3 7 2、 3 7 3、 2 6 8 及び 2 6 9 )

( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 1 , 3 — ビスァセ ト キ シ ー 2 _ プロ ピル） 一 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン、 （ 3 S，

4 R ) - 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド

D - 2， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 , 3 — ビスァセ ト キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } -

2 Η - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド 口 キ シ— 6 ー シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジ ヒ ドロキシ — 2 - プロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ビラ ン及び （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2， 2 _ ジ メ チルー 4 一

{ 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル） — 1 ー ピぺラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製 アルゴ ン雰囲気下、 実施例 4 4 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2， 3 — ジブ ロ モプロ ピル） _ 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 1 . 0 0 g をァセ ト ニ ト リ ル 2 0 m 1に溶解 し、 こ の溶液に室温で無水酢酸銀 1 . 3 4 g を加え、 室 温で 6 4 時間反応させる。 反応液に飽和食塩水を加えて 反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥す る。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸ェチル） で精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ ン 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 _ ジ メ チルー 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ビス ァセ ト キ シ — 2 — プロ ピル） — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン と （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 ， 3 — ビスァセ ト キ シ プロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの混合物 0 . 4 4 g を得る。

上記の反応で得 られた （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チル — 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 ， 3 — ビスァセ ト キ シ 一 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン と （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 , 3 — ビスァセ ト キ シプロ ピ ル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン の混合物 4 1 4 mgを メ タ ノ 一ノレ 4 . 5 mlに溶解 し、 こ の 溶液に室温で無水炭酸力 リ ゥ 厶 1 2 4 mgを加え、 室温で 2 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した 後、 酢酸ェチルー テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 Z 1 ) 混合溶 媒で抽出を行い、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 そ の後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展 開溶媒 ： 酢酸ェチルノメ タ ノ ール = 5 ノ 1 ) で精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 , 3 — ジ ヒ ドロキ シ ー 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン と （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 ， 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H — ベ ンゾ [ b ] ピラ ンの混合物 （約 4 / 1 ) 2 9 0 mgを 得る。

実施例 5 0 (化合物 N o . 2 6 8 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キシ 一 6 — シァ ノ ー 3 ，

4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 1 ， 3 _ ビス 一 t 一 プチル ジ フ エ ニル シ リ ルォキ シ 一 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び （ 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 - { 2 — ォキ フ ー 4 _ ( 1 , 3 — ジ ヒ ドロ キシ 一 2 — プ 口 ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ンの製造

アルゴ ン雰囲気下、 実施例 4 9 で得た （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 — プロ ピル） — 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン と （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 _ ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 ， 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ビラ ンの混合物 （約 4 Z 1 ) 2 8 0 mgを塩化メ チ レ ン 5 m 1に 溶解 し、 ト リ エチルア ミ ン 3 0 5 mgを加える。 次いで塩 化 t 一 プチル ジ フ エ ニル シ リ ル 3 7 6 mgの塩化メ チ レ ン ( 5 ml) 溶液を加え、 室温で 1 時間反応させた後、 ジ メ チルホルムア ミ ド 1 m 1を加え、 2 時間反応させる。 更に、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン 1 0 mgと、 塩化 t 一 ブチル ジ フ エニ ノレ シ リ ノレ 6 0 0 mgの塩化メ チ レ ン （ 6 ml) 溶液 を加え、 室温で 8 時間反応さ せる。 反応液に飽和炭酸水 素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 塩化メ チ レ ン で抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 0 Z 1 〜 0 Z 1 ) で精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 一 ジ ヒ ド 口 一 2 ， 2 _ ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 ， 3 — ビス 一 t — ブチル ジ フ エ 二ル シ リ ノレォキ シ一 2 — プ 口 ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 1 4 mgを得る。 ¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ

1 . 0 3 ( s , 1 8 ) , 1 ， 2 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s ， 3 H ) , 2 . 6 5 - 3 . 0 8 ( m , 5 H ) , 3 .

2 3 - 3 . 3 4 ( m , 1 H ) , 3 . 5 3 - 3 . 6 2 ( m， 2 H ) , 3 . 6 9 - 3 . 8 6 ( m , 5 H ) , 5 . 8 4

( d , 1 H ) , 6 . 8 8 ( d， 1 H ) , 7 . 2 3 ( s , 1 H ) ， 7 . 3 0 - 7 . 4 8 ( m， 1 3 H ) , 7 . 5 8 — 7 . 6 6 ( m， 8 H )

上記の反応で得 られた （ 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ _ 2 , 2 — ジ メ チ ル — 4 — { 2 — ォキ ソ _ 4 一 （ 1 ， 3 — ビス 一 t 一 ブチル ジ フ エ ニル シ リ ルォキ シ 一 2 — プ ロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 1 4 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 0 m 1に溶解 し、 こ の溶液に室温で 1 Mテ ト ラ ー n — プチルア ンモニゥ 厶 フ ルオ ラ ィ ドテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン溶液 1 . 4 7 m 1を加え、 室温で 4 . 5 時間反応 させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣にエーテル及び 1 N塩酸水溶液を加え、 1 N塩酸水溶液で抽出を行い、 こ の水層を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を H P — 2 0 樹脂カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 水 Zメ タ ノ ー ル = 1 0 0 Z 0 〜 0 Z 1 0 0 ) で精製 し、 （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ ン 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 ，

3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニ ノレ } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 4 2 mgを得る。 ^! H - N M R ( 2 0 0 M H z ， C D C 1 ₃ ) δ

1 ， 2 6 ( s ， 3 H ) ， 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 3 0 — 4 . 2 2 ( m , 1 4 H ) , 4 . 9 6 - 5 . 1 8 ( m， 1 H ) , 5 . 8 1 ( d , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d， 1 H ) ， 7 . 2 9 ( s , 1 H ) , 7 . 4 4 ( d d， 1 H )

実施例 5 1

( 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — 才 キ ソ 一 4 - ( 3 — べ ン ゾイ ノレオキ シ 一 2 — メ タ ン ス ルホニルォ キ シ プロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ

[ b ] ピ ラ ン 及 び （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 ( 3 一 ベ ン ゾィ ルォキ シ 一 2 — ブ ロ モ プ ロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ

[ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 7 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — べ ン ゾィ ノレォキ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ プロ ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニ ノレ ） 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 , 9 6 g を塩化 メ チ レ ン 1 0 πι 1に溶解 し、 ト リ ェチ ノレア ミ ン 0 . 4 2 m 1を力 Π え る。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで塩化 メ タ ン ス ル ホニル 0 . 1 7 ίΐι1を滴下 し、 0 °Cで 3 0 分間反応 さ せ る 。 反応 液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グ ネ シゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を 減圧下濃縮 し、 粗生成物 と して （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 —ベ ン ソ ィ ルォキ シー 2 — メ タ ンスルホニルォキ シプロ ピル） 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 1 4 g を得 る o

アルゴン雰囲気下、 上記の反応で得た粗 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 —べ ン ソ ィ ルォキ シ一 2 — メ タ ンスルホニルォキ シプロ ピ ル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 1 4 g をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 0 mlに溶解 し、 こ の 溶液に室温で無水臭化 リ チウ ム 3 2 4 mgを加え、 還流下 3 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した 後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶 媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 3 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ベ ン フ ィ ルォキ シ 一 2 — ブロ モプロ ピノレ） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 6 3 g を得る。 ¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z ， C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) ， 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) ， 2 . 6

1 — 3 . 8 6 ( m， 1 0 H ) , 4 . 2 7 - 4 . 4 2 ( m， 1 H ) ， 4 . 5 6 - 4 . 8 1 ( m , 2 H ) , 5 . 8 6 ( d ， 1 H ) ， 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 0 - 7 . 5 3 ( m， 3 H ) , 7 . 5 4 - 7 . 6 6 ( m , 1 H ) , 8 . 0 0 — 8 . 1 1 ( m， 2 H )

実施例 5 2

( 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ，

4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 — ベ ン ゾィ ルォキ シ 一 3 — ニ ト ロ キ シ ー 2 — プ 口 ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 び （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ — 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォ キ フ ー 4 - ( 3 — ベ ン ゾイ ノレオ キ ン 一 —二 ト 口 キ シ プ 口 ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 5 1 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ，

2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — べ ン ゾィ ルォキ シ 一 2 — ブ ロ モ プ ロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 4 . 8 8 g をァ セ ト ニ ト リ ノレ 9 0 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水硝酸銀 3 . 0 6 g を加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液に飽和 食塩水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グ ネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を 減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ンノ酢酸ェ チル = 1 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 4 _ { 2 _ ォキ ソ _ 4 一 （ 1 一べ ン ゾィ ルォキ シ一 3 —二 ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ノレ } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 7 1 g及 び （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド 口一 2， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 - ベ ン ゾイ ノレオキ シ一 2 — 二 ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピ ペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 9 9 g を 得る。

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ ン 一 6 — シァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 1 一ベ ン ゾィ ルォキ シ 一 3 — 二 ト ロ キ シ ー 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ビラ ン

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) , 2 . 7 6 - 3 . 8 6 ( m , 8 H ) , 4 . 3 4 — 4 . 5 3 ( m， 2 H ) ， 4 . 5 4 - 4 . 7 2 ( m， 2 H ) , 4 . 7 3 - 4 . 8 6 ( m , 1 H ) , 5 . 8 4 ( d， 1 H ) , 6 . 8 7 ( d ， 1 H ) , 7 . 2 7 ( s ， 1 H ) , 7 . 4 0 — 7 .

5 4 ( m， 3 H ) , 7 . 5 6 - 7 . 6 7 ( m , 1 H ) , 7 . 9 9 - 8 . 0 7 ( m， 2 H )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 3 — ベ ン ゾィ ル ォ キ シ 一 2 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 9 — 3 . 0 7 ( m , 5 H ) , 3 . 1 8 - 3 . 8 6 ( m， 5 Η ) ， 4 . 4 1 - 4 . 5 5 ( m， 2 Η ) , 4 . 6 3 - 4 . 7 7 ( m， 2 Η ) , 5 . 4 7 — 5 . 6 3 ( m， 1 Η ) ， 5 . 8 5 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 9 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 6 ( s ， 1 Η ) , 7 . 4 1 - 7 . 5 2 ( m， 3 Η ) ， 7 . 5 5 - 7 . 6 5 ( m , 1 Η ) , 7 . 9 7 - 8 . 0 6 ( m， 2 Η )

実施例 5 3 (化合物 Ν ο . 1 6 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） — 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 Η — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 びそ の 塩酸塩の製造

実施例 5 2 で得た （ 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ—

6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 - { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 （ 3 — べ ン ゾイ ノレオキ シ 一 2 — 二 ト ロキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 9 4 4 mgを メ タ ノ ール 9 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭酸カ リ ウ ム 2 4 9 mgを加え、 室温 で 3 0 分間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル） で単離精製し、

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 3 — ヒ ドロキ シ一 2 —二 ト ロキ シプロ ピル） _ 1 一 ピペラ ジニル } _ 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 1 2 mgを 得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 , 2 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 3 - 3 . 1 2 ( m , 5 H ) , 3 . 2 4 - 3 . 4 3 ( m , 3 H ) , 3 . 5 3 - 4 . 0 2 ( m , 5 H ) , 5 . 1 8 -

5 . 3 3 ( m , 1 Η ) , 5 . 8 1 ( d , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d， 1 H ) , 7 . 2 4 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d， 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー

6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - { 2 _ォキ ソ 一 4 — ( 3 — ヒ ドロ キ シ一 2 —二 ト ロ キ シプロ ピル） — 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 6 1 2 mgを メ タ ノ ール 3 . 5 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 0 . 4 4 mlを加え、 室 温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結 晶 と して （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォ キ ソ — 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ニ ト ロ キ シ プロ ピ ノレ） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 塩酸塩 5 9 0 mgを得る。

実施例 5 4 (化合物 N 0 . 1 4 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 — ( 1 ー ヒ ド ロ キ ン — 3 — ニ ト ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及びその塩酸塩の製造

実施例 5 2 で得た （ 3 S ， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 —ベ ン ゾィ ルォキ シ一 3 —二 ト ロ キ シ ー 2 — プロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 6 8 g を メ タ ノ ール 3 2 mlに 溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭酸カ リ ウ ム 4 4 2 mgを 加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液に水を加えて反 応を停止 した後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液 を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸 ェチル = 1 Z 9 ) で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) - 3 — ヒ ドロ キ ン 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 ー ヒ ドロ キ シ ー 3 —ニ ト ロキ シ — 2 _ プロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 4 gを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C l s ) δ

1 , 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) , 2 . 5

6 — 3 . 1 7 ( m， 5 H ) , 3 . 2 7 - 3 . 4 4 ( m， 1 H ) , 3 . 5 8 - 3 . 8 5 ( m， 4 H ) ， 4 . 1 5 — 4 . 3 1 ( m， 1 H ) , 4 . 5 0 - 4 . 7 5 ( m， 2 H ) ， 4 . 9 5 - 5 . 0 5 ( m , 1 H ) ， 5 . 8 2 ( d , 1 H ) ， 6 . 8 7 ( d， 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) ，

7 . 4 4 ( d d， 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キシー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 - { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 ー ヒ ドロ キ シ一 3 —二 ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } _ 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 9 6 g を メ タ ノ ール 5 . 5 m 1に溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 0 . 6 9 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色 結晶 と して （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 - ォキ ソ 一 4 一 （ 1 — ヒ ドロ キ シ _ 3 —二 ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル） _ 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 1 1 g を得る。

実施例 5 5 (化合物 N 0 . 1 5 ) ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シ 一 3 — 二 ト ロ キ シプロ ピル） ー 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその 塩酸塩の製造

参考例 8 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ _ 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g と ト リ エチルァ ミ ン 0 . 7 7 mlをエタ ノ ール 4 mlに溶解 し、 次いで 1 —ニ ト ロキ シ 一 2 ， 3 — エポキ シプロノ、⁰ ン 1 . 1 9 g のエタ ノ ール ( 6 ml) 溶液を加え、 室温で 2 0 時間反応さ せる。 反応 液に 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え反応を停止 し た後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩 水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた 残澄をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶 媒 ： 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 Z 6 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ ン 一 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 _ ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 3 g を得る。

' H — N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) d ： 1 . 2 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 4 9 - 3 . 0 8 ( m， 4 H ) ， 3 . 1 6 - 3 . 8 5 ( m， 6 H ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 9 ( m , 2 H ) ， 4 . 3 8 - 4 . 5 0 ( m， 1 H ) , 4 . 5 3 - 4 . 6 5 ( m , 1 H ) ， 5 . 8 3 ( d , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d， 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d， 2 H )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 - { 2 — ォキ ツ ー 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キシ一 3 _ニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 1 . 9 0 g を メ タ ノ ール 1 1 m 1に溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 . 3 6 mlを加え、 室 温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結 曰

と して （ 3 S， 4 R ) ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — 才 キ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シ ー 3 —二 ト ロ キシプロ ピ ル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 塩酸塩 1 . 9 2 g を得る。

実施例 5 6 (化合物 N o . 3 1 )

6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シ 一 3 —ニ ト ロキ シプロ ピル） _ 1 ー ピペラ ジニル } _ 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその 塩酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩の製造

実施例 9 又は 1 2 で得た 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 （ 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 3 0 5 mgと ト リ エチルァ ミ ン 0 . 1 3 m 1をエタ ノ ール 1 0 m 1に溶解 し、 次いで 1 一 二 ト ロ キ シ 一 2 ， 3 一 エポキ シプロノ、⁰ ン 2 4 l mgのエタ ノ ール

( l ml) 溶液を加え、 室温で 2 0 時間反応さ せる。 反応 液を減圧下濃縮 し、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 酢 酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸 ェチル） で単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル 一 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シ 一 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル） _ 1 — ピペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 2 7 4 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 5 3 ( s , 6 Η ) , 2 . 5 7 - 2 . 7 4 ( m， 2 H ) , 2 . 8 1 - 3 . 1 ( m , 3 H ) , 3 . 2 6 - 3 . 6 8 ( m， 4 Η ) , 4 . 0 4 — 4 . 1 9 ( m， 1 Η ) , 4 . 4 1 - 4 . 5 4 ( m , 1 Η ) ， 4 . 5 8 — 4 . 6 9 ( m， 1 Η ) , 5 . 7 3 ( d ， 1 Η ) ， 6 . 8 8 ( d ， 1 Η ) ， 7 . 1 4 ( d , 1 Η ) ， 7 . 4 4 ( d d , 2 Η )

上記の反応で得た 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル— 4 - { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 Η — ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 2 6 6 mgをエタ ノ ール 4 mlに溶解 し、 室温 で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 0 . 3 0 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ — 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シ一 3 —二 ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 2 7 3 mgを得る。

上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 - { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロ キ シ ー 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 2 0 O mgをェタ ノ 一ノレ 5 mlに溶解 し、 室温 でメ タ ンス ルホ ン酸 4 8 . 2 mgを加え、 室温で 5 分間反 応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シ一 3 —二 ト ロキシプロ ピル） 一 1 — ピ ペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスルホ ン酸塩 2 1 4 mgを得る。

参考例 5 7

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 _ カ ルボキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ンおよ びその塩酸塩の製造 アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S， 4 R ) - 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 _ ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル） — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 6 . 0 0 g、 無水炭 酸カ リ ウ ム 7 . 3 6 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 1 0 mlに 懸濁 し、 4 一 ブ ロ モ酪酸ェチル 5 . 2 2 g を加えて室温 で 1 5 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Z塩化メ チ レ ン 二 1 Z 1 〜 1 Z 0 、 次いで酢酸ェチル /メ タ ノ ール = 5 0 Z l 〜 1 0 Z l ) で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ ン 一 6 — シ ァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォ キ ソ 一 4 — ( 3 — エ ト キ シ カ ノレ ボニルプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピ ラ ン 6 . 2 0 g を得る。

上記で得 られた （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 ー シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — エ ト キ シカ ノレボニルプロ ピ ル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 6 . 0 0 g に メ タ ノ ーノレ 2 0 mlと 1 0 %水酸化カ リ ウ ム 1 8 mlを室温で 7 0 分間反応させる。 反応液を濃塩酸で 中和 し減圧下濃縮する。 さ らに、 メ タ ノ ール、 ア セ ト ン を順次加え減圧下濃縮 し、 ア セ ト ンを加え、 無機物をろ 別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣に メ 夕 ノ ール 1 0 mし 4 N塩酸 Zジォキサ ン 5 mlを加え減圧下 濃縮 し、 酢酸ェチ ル 1 0 0 m 1を加えろ別 し、 白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一

4 — ( 3 _ カ ルボキ シプロ ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 5 . 3 9 g を得る。

' H— N M R ( 2 0 0 M H z , C D ₃ O D ) δ ： 1 . 2 7 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 1 . 7 7 - 1 . 9 2 ( m， 2 H ) , 2 . 3 8 ( t ， 2 H ) ， 2 .

5 5 ( t ， 2 H ) , 2 . 8 2 - 3 . 0 6 ( m， 2 H ) ， 3 . 2 4 - 3 . 5 2 ( m , 5 H ) , 3 . 8 5 ( d , 1 H ) ， 5 . 8 1 ( d， 1 H ) ， 6 . 9 3 ( d， 1 H ) , 7 . 3 3 ( s , 1 H ) ， 7 . 5 3 ( d d， 1 H )

参考例 5 8

( 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 一 力 ル ポキ シ メ チ ル 一 1 ー ピペ ラ ジニル） 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン お よ びそ の塩酸塩の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — ( 2 —ォキソ 一 1 ー ピペラ ジニル） — 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 5 . 0 0 g、 無水炭 酸カ リ ウム 6 . 1 3 gをジメ チルホルムア ミ ド 1 0 m 1に 懸濁 し、 ブロモ酢酸メ チル 3 . 6 3 gを加えて室温で 1 7 . 5 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ PH =

7 ) を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル /へキサ ン = 2 Z 1 〜 Z 0 、 次いで酢酸ェチ ル / メ タ ノ 一 ノレ = 5 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 ー メ ト キ シカ ル ボニル メ チ ル） 一 1 ― ピペ ラ ジニル } _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 4 . 3 5 g を得 る 。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z ， C D C 1 ₃ ) o ： 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 2 . 7 7 — 3 . 0 6 ( m , 5 H ) , 3 . 2 9 — 3 . 5 0 ( m， 4 Η ) , 3 . 6 4 - 3 . 8 6 ( m， 4 Η ) ， 5 . 8 7 ( d ， 1 Η ) ， 6 . 8 9 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 7 ( s ， 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )

上記で得 ら れた （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ — 6 — シ ァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 ( 2 — ォ キ ソ 一 4 — メ ト キ シ カ ル ボ二ル メ チル ー 1 — ピ ペ ラ ジニル） 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 4 . 6 5 g に メ タ ノ ー ノレ 1 O mlと 2 0 %水酸化カ リ ウ ム 1 2 mlを室温 で 1 0 0 分間反応させる。 反応液を濃塩酸で中和 し減圧 下濃縮する。 さ らに、 アセ ト ンを加え減圧下濃縮 し、 ァ セ ト ンを加え、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣に メ タ ノ ール 1 0 m 1、 4 N塩酸 Zジォ キサ ン 5 mlを加え減圧下濃縮 し、 酢酸ェチル 1 0 0 mlを 加えろ別 し、 白色結晶 と して （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チノレー 4 - ( 2 — ォキ ソ 一 4 — カ ルボキ シ メ チル一 1 一 ピペラ ジニル） 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 5 . 0 3 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D ₃ O D ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) ， 1 . 5 4 ( s， 3 H ) ， 3 . 1 8 - 3 . 3 4 ( m， 2 H ) , 3 . 6 0 — 4 . 4 7 ( m， 8 H ) , 5 . 8 4 ( d， 1 H ) , 6 . 9 6 ( d， 1 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 6 0 ( m， 2 H )

実施例 5 9 (化合物 N o . 4 3 5 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チノレー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 —ニ ト ロキ シェチル） — ォキ シカ ルボニル プロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベン ゾ [ b ] ピラ ン及びその メ タ ンスルホ ン酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 4 0 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 4 2 8 mgを ジ メ チルホルムア ミ ド 3 m 1に懸濁 し、 2 —ニ ト ロキ シェチルブロマイ ド 3 5 1 mgを加えて室温で 1 9 時間 反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加えて 反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 ： 酢酸ェチル Z塩化メ チ レ ン = 1 / 1 〜 1 Z 0 、 次いで酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 0 Z l 〜 5 0 Ζ 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 _ { 3 - ( 3 —ニ ト ロ キ シェチ ル） 一 ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニ ル〕 一 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 1 5 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ：

1 . 2 8 ( s , 3 H ) ， 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) ， 1 . 7 7 — 1 . 9 3 ( m， 2 H ) ， 2 . 4 3 ( t , 2 H ) ， 2 . 4 9 ( t , 2 H ) , 2 . 7 3 — 2 . 9 6 ( m， 3 H ) , 3 . 1 6 - 3 . 4 8 ( m , 4 H ) ， 3 . 7 5 — 3 . 8 5 ( m， 1 H ) , 4 . 3 5 - 4 . 4 0 ( m， 2 H ) ， 4 . 6 7 - 4 . 7 2 ( m， 2 H ) , 5 . 8 7 ( d， 1 H ) ， 6 . 9 2 ( d， 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 3 — 二 ト ロキ シェチ ル） — ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 1 5 mgを塩化メ チ レ ン 2 ml に溶解、 室温で メ タ ンス ルホ ン酸 7 0 mgを加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 エーテル 1 0 mlを加え結晶化させ、 白色結晶の （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ,

2 — ジ メ チル一 4 _ 〔 2 _ ォキ ソ 一 4 _ { 3 - ( 3 —二 ト ロ キ シェチル） 一 ォキ シカ ルボニルプロ ピル } — 1 一 ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスル ホ ン酸塩 2 2 5 mgを得る。

I R ( K B r ) c m ：

3 3 5 0 , 2 9 5 0 , 2 3 4 0 , 2 2 3 0 , 1 7 4 0 ,

1 6 5 0 , 1 2 8 0

実施例 6 0 (化合物 N 0 . 4 3 9 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキシ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 3 —二 ト ロ キ シプロ ピル） 一 ォキ シカ ルボ二 ルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン及びその メ タ ンスルホ ン酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ,

2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — カ ルボキ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 5 1 5 mgと無水炭酸カ リ ウム 3 6 7 mgをジ メ チルホルムア ミ ド 4 m 1に懸濁 し、 3 —二 ト ロ キ シプロ ピルプロ マイ ド 2 4 5 mgを加えて室温で 2 3 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加えて反応を 停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食 塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その 後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 ら れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開 溶媒 ： 酢酸ェチルノ塩化 メ チ レ ン = 1 Z 1 〜 1 ノ 0 ) で 単離精製 し、 （ 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シー 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 — 〔 2 一 ォキ ソ _ 4 一 { 3 - ( 3 —二 ト ロ キ ンプロ ピル） ォキ シカ ノレボニノレプロ ピル } — 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 8 7 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) , 1 . 7 8 - 1 . 9 2 ( m , 2 Η ) , 2 . 0 3 — 2 . 1 5 ( m， 2 Η ) ， 2 . 4 0 ( t ， 2 Η ) ， 2 . 4 9 ( t , 2 Η ) , 2 . 7 7 - 2 . 9 8 ( m、 3 Η ) , 3 . 1 8 - 3 . 5 8 ( m， 4 Η ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 3 ( m , 1 Η ) , 4 . 2 0 ( t , 2 Η ) , 4 . 5 7 ( t , 2 Η ) , 5 . 8 6 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 9 ( d , 1 Η ) ， 7 . 2 7 " , 1 Η ) , 7 . 4 5 ( d d ， 1 Η )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 - 〔 2 — ォキ ソ — 4 一 { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピ ノレ） ォキ シ力 ルボニルプロ ピル } - 1 — ピペラ ジニル〕 — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 8 7 mgをエ タ ノ ール 5 ml に溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン酸 7 0 mgを加え、 室温 で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 エーテ ル 1 5 m 1を加え結晶化さ せ、 白色結晶の （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 3 —二 ト ロキ シプロ ピル） ォキシカ ルボニルプロ ピル） — 1 一 ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスル ホ ン酸塩 3 9 3 mgを得る。

I R ( K B r ) c m—¹ :

3 3 9 0 , 2 9 9 0 , 2 3 3 0 , 2 2 3 0 , 1 7 4 0 , 1 6 5 0 , 1 2 8 0

実施例 6 1 (化合物 N 0 . 4 4 3 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 _ ォキ ソ ー 4 - { 3 - ( 2 —ニ ト ロ キシプロ ピル） ォキシカ ルボニル プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ビラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造

ア ルゴン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た （ 3 S， 4 R ) _ 3 — ヒ ドロキ シ一 6 _ シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — 力 ノレボキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 4 0 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 4 2 8 mgをジ メ チルホルムア ミ ド 3 mlに懸濁 し、 2 —二 ト ロ キ シプロ ピルプロマイ ド 3 8 0 mgを加えて室温で 1 9 時間 反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH= 7 ) を加えて 反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 ： 酢酸ェチル /塩化メ チ レ ン = 1 Z 1 〜 1 Z 0 、 次いで酢酸ェチル Zメ タ ノ ール二 1 0 / 1 ) で単離 精製 し、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 —ニ ト ロキ シプロ ピル） ォキ シ力 ルボニルプロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 7 0 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) ， 1 . 4 0 ( d ， 3 H ) , 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) , 1 . 7 2 ( s , 1 H ) ， 1 . 7 8 — 1 . 9 2 ( m， 2 H ) , 2 . 4 2 ( t , 2 H ) ， 2 . 4 8 ( t , 2 H ) ， 2 . 7 6 - 2 . 9 2 ( m , 2 H ) , 3 . 1 0 - 3 . 4 9 ( m , 4 H ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 7 ( m , 1 H ) , 4 . 2 9 — 4 . 4 0 ( m , 1 H ) ， 5 . 3 1 - 5 . 4 0 ( m， 1 H ) ， 5 . 8 8 ( d , 1 H ) ， 6 . 9 0 ( d ， 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 - 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロキ シプロ ピ ル） ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 3 5 mgを塩化メ チ レ ン 1 mlに溶解、 室温で メ タ ン スルホ ン酸 3 O mgを加え、 室温 で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 エーテ ル 1 m 1を加え結晶化させ、 白色結晶の （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2，

2 — ジ メ チルー 4 _ 〔 2 _ ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 —二 ト ロキ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスル ホ ン酸塩 1 4 5 mgを得る。

I R ( K B r ) c m -¹ :

3 4 0 0 , 2 9 5 0 , 2 3 5 0 , 2 2 5 0 , 1 7 4 0 ,

1 6 4 0 , 1 2 8 0

実施例 6 2 (化合物 N o . 4 3 1 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ ン一 6 — シァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2， 2 — ジ メ チル一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニル メ チル 一 1 ー ピペラ ジニル〕 _ 2 Η —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び その メ タ ンスルホ ン酸塩の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 5 8 で得た （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2，

2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — カ ルボキ シ メ チ ルー 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩 酸塩 3 5 O mgと無水炭酸力 リ ゥ 厶 3 6 8 mgをジ メ チルホ ルムア ミ ド 7 m 1に懸濁 し、 3 —二 ト ロキ シプロ ピルブロ マイ ド 2 4 5 mgを加えて室温で 2 0 時間反応させる。 反 応液に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機 物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣 をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢 酸ェチル /塩化メ チ レ ン = l Z l 〜 l / 0 、 次いで酢酸 ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 一 ジ ヒ ド 口 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ニ ト ロキ シプロ ピル） ォキ シカ ルボ二ル メ チルー 1 — ピ ペラ ジニル〕 一 2 Η — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 8 9 mgを得 る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 9 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 Η ) , 2 . 0

6 - 2 . 1 8 ( m , 2 Η ) , 2 . 7 0 — 3 . 0 9 ( m , 4 H ) ， 3 . 1 9 - 3 . 8 9 ( m , 6 H ) ， 4 . 2 8 ( d , 2 H ) , 4 . 5 7 ( d ， 2 H ) , 5 . 8 9 ( d , 1 H ) ， 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 3 0 ( s , 1 H ) ,

7 . 4 6 ( d d ， 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シー 6 — シァ ノ _ 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — 二 ト ロキ シプロ ピル） — ォ キ シカ ルボ二ル メ チルー 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 8 9 mgを メ タ ノ ール 5 m 1に溶解 し、 室温でメ タ ンス ルホ ン酸 6 5 mgを加え、 室温で 3 0 分間 反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 へキサ ン 1 0 mlと 酢酸ェチル 1 0 mlを加え結晶化さ せ、 白色結晶の （ 3 S ， 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド 口 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル） ォキ シカ ルボ二ル メ チルー 1 ー ピ ペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスルホ ン酸塩 2 5 9 mgを得る。

I R ( K B r ) c m "¹ :

3 4 0 0 ， 2 9 5 0 , 2 3 4 0 , 2 2 4 0 , 1 7 4 0 , 1 6 5 0 , 1 2 8 0

実施例 6 3 (化合物 N 0 . 4 5 5 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 _ ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 - { 3 - ( 2 —二 ト ロキ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル） プ 口 ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 6 1 0 mgを塩化メ チ レ ン 8 mlに溶解 し、 N， N ' — カ ルボニル ジイ ミ ダゾ一ノレ 2 9 2 mgを加 え室温で 3 0 分間反応さ せた。 次に、 2 —二 ト ロ キ シェ チルア ミ ン塩酸塩 3 2 2 mgと ト リ ェチルア ミ ン 0 . 5 5 mlを加え、 室温で 1 8 時間反応させる。 反応液に水を加 えて反応を停止 し、 塩化メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有 機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾 燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮す る。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル /メ タ ノ ール = 2 5 / 1 〜 4 Z 1 ) で精製 し、 さ らに、 エーテル 1 0 mlで還流下、 懸濁精製を して、 白色結晶の （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド 口 キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 _ ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ キ シ ェチルァ ミ ノ カ ルボニル） 一 プロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジ ニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 6 6 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 4 ( s， 3 H ) , 1 . 7 8 - に 9 6 ( m， 2 H ) , 2 . 3 2 ( d , 2 Η ) , 2 . 5 0 ( d， 2 Η ) ， 2 . 5 7 - 2 . 6 5 ( m， 1 Η ) ， 2 . 7 5 - 2 . 9 3 ( m , 2 Η ) , 3 . 1 8 — 3 . 5 0 ( m , 5 Η ) , 3 . 5 7 - 3 . 6 5 ( m , 2 Η ) , 3 . 8 0 ( d , 1 Η ) , 4 . 6 6 ( t ， 2 Η ) ， 5 . 8 6 ( d , 1 Η ) , 6 . 3 6 - 6 . 4 2 ( m， 1 Η ) ， 6 . 9 0 ( d， 1 Η ) , 7 . 4 6 ( d d， 1 H )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 —二 ト ロ キ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル） プロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 6 6 mgを塩化メ チ レ ン 5 mlに 溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン酸 5 4 mgを加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 エーテル を加えて結晶化させ、 白色結晶の （ 3 S， 4 R ) 一 3 - ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 - ジ メ チノレ一 4 — 〔 2 _ ォキ ソ _ 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ キ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル） プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 _ 2 Η —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスルホ ン酸 塩 3 2 6 mgを得る。

I R ( K B r ) c m "¹ :

3 3 0 0 , 2 9 4 0 , 2 3 1 0 ， 2 2 1 0 , 1 6 3 0 ,

1 4 8 0 , 1 2 7 0

実施例 6 4 (化合物 N 0 . 4 4 1 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 - { 3 - ( 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニル プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベン ゾ [ b ] ビラ ン及びその塩酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ,

2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 4 0 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 3 9 1 mgを ジ メ チルホルムア ミ ド 2 ra 1に懸濁 し、 3 — ブロ モプ ロ ノヽ。ノ ール 2 1 5 mgを加えて室温で 1 4 . 5 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH= 7 ) を加えて反応を 停止し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食 塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その 後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得ら れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開 溶媒 ： 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 0 Z 1 〜 5 Z 1 ) で単離精製 し、 （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 一

〔 2 — ォキ フ ー 4 一 { 3 - ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニルプロ ピル } — 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 Η — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 8 9 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D ₃ O D ) δ ： 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) , 1 . 8 0 — 1 . 9 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 9 - 2 . 1 7 ( m , 2 H ) , 2 . 5 3 ( t , 2 H ) ， 3 . 2 7 - 3 . 3 5

( m , 6 H ) , 3 . 6 3 ( t ， 4 H ) ， 3 . 8 9 ( d ， 1 H ) , 4 . 1 5 - 4 . 2 5 ( m， 4 H ) ， 5 . 8 2

( d ， 1 H ) , 6 . 9 6 ( d , 1 H ) ， 7 . 4 8 - 7 . 5 8 ( m , 2 H )

上記の反応で得た （ 3 S ， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 一 〔 2 — ォキ フ ー 4 _ { 3 - ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピ ル） ォキ シ力 ルボニルプロ ピル } - 1 ー ピペラ ジニル〕 — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 8 9 mgを塩化メ チ レ ン 2 m 1に溶解 して 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 m 1を加え、 室 温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結 曰

HB と して （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 _ シァ ノ

- 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 — 才 キ ソ ー 4 _ { 3 - ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル） ォキ シ力 ル ボニル プ ロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 1 4 6 mgを得る。

実施例 6 5 (化合物 N 0 . 4 3 3 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル） ォキ シ カ ル ボニル メ チ ル 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び その塩酸塩の製造

ア ルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 8 で得た （ 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 _ ( 2 — ォ キ ソ 一 4 一 力 ノレボキ シ メ チ ル 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩 酸塩 3 5 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 3 6 8 mgを ジ メ チルホ ル厶 ア ミ ド 2 m 1に懸濁 し、 3 — ブ ロ モ プロノ、⁰ ノ ー ノレ 2 4 7 ingを加えて室温で 1 4 . 5 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH= 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェ チルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ 別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル / メ タ ノ ー ル = 1 0 〜 1 0 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニル メ チル 一 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 4 7 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D ₃ O D ) δ ： 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s ， 3 H ) ， 1 . 8 6 - 1 . 9 9 ( m， 2 H ) , 2 . 8 9 ( s , 1 H ) , 3 . 0 3 ( s , 1 H ) , 3 . 2 3 - 3 . 3 6 ( m , 3 H ) ，

3 . 7 7 ( t ， 4 H ) , 3 . 8 9 ( d , 1 H ) , 4 . 3

0 — 4 . 4 3 ( m， 5 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 9 2 ( d , 1 H ) , 7 . 4 8 - 7 . 5 8 ( m， 2 H ) 上記の反応で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル） ォキ シカ ノレポニル メ チル一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 4 7 ragを メ タ ノ ール 3 mlに溶解 し、 室 温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 0 . 5 0 mlを加え、 室温 で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 酢酸ェチ ルを加えて白色結晶 と して （ 3 S， 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ルー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — ヒ ドロキ シプロ ピ ノレ） ォキ シカ ルボ二ル メ チルー 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 8 5 mgを得る。

実施例 6 6 (化合物 N 0 . 2 8 5 )

( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル ー 4 一 { 2 — ォキ フ ー

4 - ( 3 — ブロモプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロキン一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 H—ベ ンゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 3 5 1 g、 無水 炭酸カ リ ウ ム 1 . 6 5 8 g をジ メ チルホルムア ミ ド 5 ml に懸濁 し、 1 , 3 _ ジブロ モプロノ ン 4 . 8 4 5 gを加 えて室温で 1 9 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を 減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル /塩化メ チ レ ン = 1 / 1 〜 1 Z 0 、 次いで酢酸ェチル メ タ ノ ール = 3 0 Z 1 〜 1 0 Z 1 ) で単離精製し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 _ォキ ソ _ 4 一 （ 3 — ブロ モプ 口 ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 8 9 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 5 — 1 . 9 0 ( m , 1 H ) , 2 . 0 0 — 2 . 2 3 ( m， 2 Η ) ， 2 . 6 8 ( t ， 2 Η ) ， 2 . 7 7 — 2 . 9 6 ( m , 2 Η ) 3 . 1 8 - 3 . 5 3 ( m， 6 Η ) , 3 . 7 7 - 3 . 8 6 ( m , 1 Η ) ， 5 . 8 7 ( d， 1 Η ) , 6 . 8 9 ( d ， 1 H ) ， 7 . 2 9 ( s , 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d d， 1 H )

実施例 6 7 (化合物 N o . 4 6 3 )

( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチルァ ミ ノ ） — プロ ピ ノレ ） 一 1 — ピペ ラ ジ ニル 〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及びその塩酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 実施例 6 6 で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド□ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル 一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 （ 3 — ブロモプ 口 ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 2 6 0 mg、 無水炭酸カ リ ウ ム 2 5 5 mgをジ メ チルホ ルムア ミ ド 2 m 1に溶解 し、 2 —二 ト ロ キ シェチルァ ミ ン 塩酸塩 1 5 O mgを加えて室温で 5 時間反応さ せる。 反応 液に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 塩 化 メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機 物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 塩 化 メ チ レ ン Zメ タ ノ ール = 5 0 / 1 〜 1 5 Z 1 ) で精製 し、 更に シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶 媒 ： 酢酸ェチル Z メ タ ノ ール = 2 0 Z 1 〜 5 / 1 ) で単 離精製 し、 （ 3 S， 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 — ォキ ツ ー 4 一 { 3 — （ 2 — ニ ト ロ キ シェチルァ ミ ノ ） プ 口 ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 8 6 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( s ， 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 1 - 1 . 8 5 ( m , 2 Η ) ， 2 . 5 2 ( d , 2 Η ) ， 2 .

5 8 - 2 . 9 8 ( m , 4 Η ) , 3 . 1 7 - 3 . 4 0 ( m，

6 Η ) , 3 . 5 9 ( d , 2 Η ) , 3 . 7 7 - 3 . 8 5 ( m , 1 Η ) ， 4 . 3 5 ( d , 2 Η ) ， 5 . 8 7 ( d , 1 Η ) ， 6 . 9 0 ( d , 1 Η ) ， 7 . 2 8 ( s , 1 Η ) ， 7 . 4 6 ( d d , 1 Η )

上記の反応で得た （ 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 — ォキ ソ — 4 一 { 3 - ( 2 —二 ト ロ キシェチルァ ミ ノ ） プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 Η —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 8 6 mgを塩化メ チ レ ン 3 mlに溶解 し、 室温 で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 0 . 5 0 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 エーテルを 加えて減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して （ 3 S , 4 R ) - 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 —二 ト ロキ シェチルァ ミ ノ ） プロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル〕 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 塩酸塩 8 5 mgを得る。 I R ( K B r ) c m -¹ :

3 4 0 0 , 2 9 4 0 , 2 3 1 0 , 2 2 1 0 ， 1 7 2 0 , 1 6 5 0 , 1 4 8 0 , 1 2 6 0 参考例 6 8

6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 3 _ 力 ノレボキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造

ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 9 で得た 6 — シァ ノ _ 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニル） — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 1 . 2 7 g と無水炭 酸カ リ ウ ム 1 . 6 6 g をジ メ チルホルムア ミ ド 5 ra 1に懸 濁 し、 ェチル— 4 — ブロ モ酪酸 1 . 5 6 g を加えて室温 で 1 9 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH二 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zへキサ ン = 1 Z 2 〜 1 / 0 、 次いで酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 5 0 / 1 〜 1 0 Z l ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 —エ ト キ シカ ルボ二 ルプ π ピル） _ 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 Η —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン 1 . 2 2 g を得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 8 ( t ， 3 H ) , 1 . 5 2 ( s ， 6 H ) , 1 . 8 0 — 1 . 9 5 ( m， 2 Η ) , 2 . 4 1 ( t , 2 Η ) , 2 5 2 ( t , 2 Η ) , 2 . 7 8 ( s , 1 Η ) ， 2 . 9 6 ( s ， 1 Η ) , 3 . 1 8 - 3 . 6 5 ( m , 4 Η ) , 4 . 1 5 ( q， 2 H ) , 5 . 7 0 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d , 1 H ) , 7 . 1 5 ( d， 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d， 1 H )

上記で得られた 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジメ チル— 4 — { 2 _ォキ ソ — 4 — ( 3 — エ ト キ シ カ ル ボニルプ ロ ピ ル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 . 2 2 g に メ タ ノ ール 5 mlと 1 0 %水酸化カ リ ウム 3 mlを室温で 4 0 分間反応させる。 反応液を濃塩酸で中和 し減圧下濃縮する。 濃縮残渣に酢酸ェチル 1 0 ml、 へキ サン 2 5 mlを加え室温で 3 0 分撹拌後、 ろ取 し、 更に、 結晶を水 1 0 mlで室温下 3 0 分撹拌後、 ろ取し、 ァ セ ト ン 2 0 mlに溶解し、 4 N塩酸 Zジォキサン l mlを加え減 圧下濃縮し、 白色結晶 と して 6 — シァノ 一 2 ， 2 — ジメ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 _ 力 ノレ ボキ シプ ロ ピ ノレ） 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 塩酸塩 2 . 5 0 g を得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ：

1 . 4 1 ( s , 6 Η ) , 2 . 1 4 - 2 . 2 4 ( m , 2 H ) , 2 . 5 3 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 3 . 4 0 - 3 . 6 0 ( m， 2 Η ) ， 3 . 7 0 ( s ， 2 Η ) 3 . 8 0 — 4 . 2 5 ( m， 4 Η ) , 5 . 8 5 ( s ， 1 H ) , 6 . 7 9 ( d , 1 H ) ， 7 . 2 6 ( s , 1 H ) ， 7 . 3 8 ( d， 1 H )

実施例 6 9 (化合物 N o . 4 3 2 )

6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 - { 3 — （ 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニル プロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ビラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 6 8 で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — カ ノレボキ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 3 0 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 3 4 0 mgをジ メ チルホルムア ミ ド 7 m 1に懸濁 し、 3 —二 ト ロキ シプロ ピルプロマイ ド 2 7 2 mgを加えて室温で 3 . 7 時 間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH = 7 ) を加え て反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層 を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥す る。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ― (展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zへキサ ンノ塩化メ チ レ ン = 1 / 2 Z 1 〜 1 Z 0 Z 1 、 次いで塩化メ チ レ ン /メ タ ノ —ル = 1 0 / 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 - ジ メ チル ー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピぺ ラ ジニル〕 一 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 3 0 mgを得る。

1 H - N M R ( 2 0 0 M H z ， C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 5 2 ( s , 6 Η ) , 1 . 8 1 - 1 . 9 0 ( m， 2 H ) , 2 . 0 4 - 2 . 1 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 4 ( t ， 2 Η ) , 2 . 5 2 ( t , 2 Η ) ， 2 . 7 6 — 2 . 9 6 ( m， 2 H ) ， 3 . 3 0 ( d ， 2 H ) , 3 . 3 8 — 3 . 5 7 ( m , 2 H ) ， 4 . 2 1 ( t , 2 H ) ， 4 . 5 7 ( t ， 2 H ) , 5 . 8 0 ( s , 1 H ) ， 6 . 8 7 ( d , 1 H ) ， 7 . 1 5 ( d， 1 H ) ， 7 . 4 3 ( d d , 1 H )

上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 ， 2 — ジ メ チル— 4 一 〔 2 — ォキ フ ー 4 — { 3 — （ 3 — 二 ト ロ キシプロ ピ ル） ォキ シカ ルボニルプロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 3 0 mgを酢酸ェチル 5 m 1 に溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン酸 2 8 mgを加え、 室温 で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 ェ一テ ル 5 ml加え減圧下濃縮 し、 白色結晶の 6 — シァ ノ — 2 ，

2 — ジ メ チル一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 _ { 3 - ( 3 —二 ト ロ キ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスル ホ ン酸塩 1 4 6 mgを得る。

I R ( K B r ) c m—¹ :

3 0 0 0 , 2 3 5 0 , 2 2 5 0 , 1 7 4 0 , 1 6 4 0 ， 1 4 9 0 ， 1 2 8 0

実施例 7 0 (化合物 N 0 . 4 5 6 )

6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 —ニ ト ロキ シェチルァ ミ ノ カ ノレボニル） プ 口 ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造

ア ルゴ ン雰囲気下、 参考例 6 8 で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル■ _ 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — カ ルボキ シプロ ピル） — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 5 0 O mgを塩化メ チ レ ン 8 mlに溶解 し、 N， N ' — カ ルボニル ジイ ミ ダブール 2 6 3 mgを加 え室温で 5 分間反応させた。 次に、 2 —ニ ト ロ キ シェチ ルァ ミ ン塩酸塩 2 9 O mgと ト リ エチルァ ミ ン 0 . 4 mlを 加え、 室温で 1 4 . 5 時間反応させる。 反応液に水を加 えて反応を停止 し、 塩化 メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有 機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾 燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮す る。 こ の得られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： 酢酸ェチ ル Zメ タ ノ ー ル = 5 0 Z 1 〜 1 0 Z 1 ) 単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 〔 2 — ォキ ツ ー 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ シキエチルア ミ ノ カ ルボニル） プロ ピル } — 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 Η — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 8 3 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ に 5 2 ( s , 6 Η ) , 1 . 8 2 — 1 . 9 6 ( m， 2 H ) ， 2 . 3 3 ( t , 2 Η ) , 2 . 5 3 ( t , 2 Η ) , 2 . 8 0 - 2 . 8 8 ( m , 2 Η ) , 3 . 3 0 ( s ， 2

Η ) , 3 . 4 0 - 3 . 5 3 ( m， 2 Η ) , 3 . 6 3 ( q , 2 Η ) , 4 . 5 7 ( t ， 2 Η ) , 5 . 7 2 ( s ， 1 Η ) , 6 . 1 2 — 6 . 1 8 ( m， 1 Η ) , 6 . 8 7 ( d , 1 Η ) ， 7 . 1 6 ( d， 1 Η ) , 7 . 4 3 ( d d， 1 Η ) 上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 - 〔 2 — ォキ ソ — 4 一 { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル） プロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 8 3 mgを酢酸ェチル 2 . 5 ml とエーテル 2 . 5 m 1に溶解 し、 室温でメ タ ンスルホ ン酸 3 8 mgを加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減 圧下濃縮 し、 エーテルを加え結晶化させ、 白色結晶の 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 — 二 ト ロキ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル） プロ ピル } _ 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 2 1 7 mgを得る

I R ( K B r ) c m "¹ :

2 9 3 0 ， 2 3 1 0 , 2 2 1 0 , 1 6 4 0 ， 1 2 8 0 ， 1 1 9 0

実施例 7 1 (化合物 N 0 . 4 2 8 )

6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4

- { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチル） ォキ シカ ルボニルプ 口 ピル } — 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造

アルゴ ン雰囲気下、 参考例 6 8 で得た 6 — シァ ノ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — カ ルボキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ

[ b ] ピラ ン塩酸塩 2 2 5 mgと無水炭酸カ リ ウ ム 2 5 3 mgを ジ メ チルホルムア ミ ド 3 m 1に懸濁 し、 2 —ニ ト ロ キ シェチルブ□マイ ド 1 8 6 mgを加えて室温で 2 1 . 5 時 間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 （ pH= 7 ) を加え て反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層 を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥す る。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ： 酢酸ェチル Zへキサ ン = 2 Z 1 〜 1 / 0、 次いで酢酸ェチルノメ タ ノ ール = 5 0 Z 1 〜 2 5 / 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一

〔 2 — ォキ ソ _ 4 一 { 3 - ( 2 —二 ト ロ キ シェチル） ォ キ シカ ルボニルプ□ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 — 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 9 2 mgを得る。

¹ H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ

1 . 5 2 ( s , 6 Η ) , 1 . 8 1 - に 9 0 ( m， 2 H ) , 2 . 4 2 - 2 . 5 6 ( m， 4 H ) ， 2 . 7 0 — 2 . 9 0 ( m， 2 H ) , 3 . 3 0 - 3 . 3 1 ( m， 2 H ) ， 3 . 3 9 - 3 . 5 7 ( m , 2 H ) , 4 . 3 7 — 4 . 4 1 ( m , 2 H ) , 4 . 6 7 - 4 . 7 2 ( m , 2 H ) , 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d， 1 H ) ， 7 . 1 5 ( d , 1 H ) ， 7 . 4 3 ( d d , 1 H )

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、 P C O作用を有 し、 又、 その う ち のい く つかは N 0 に よ る作用 も併せ持つ てお り 、 新たな 循環系薬剤、 抗痙攣剤等 と して有用であ る。

Claims

BF! 求 の 範 囲

1 . 一般式 [ 1 ]

[式中、 R ¹ は シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 3 個の ハロ ゲノ 低級アルキル基、 又は一 S 0 ₂ — R ² °基 （ こ こ で R ²。は炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 又はァ リ ー ル基を示す） 、 R ² は X基 （ こ こ で X はハロ ゲ ンを示 す） 、 又は — O A基 （ こ こ で Aは水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭 素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルス ルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アル コ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ー ルアル コ キ シカ ルボニル基、 又は シ リ ル基を示す） 、 R ³ は水素原子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つ て 1 つの結合を形成する。 R ⁴ は水素原子、 Z基 （ こ こ で Z は炭素数 1 〜 6 個の低級アル コ キ シカ ルボニル基 ァ リ ールアル コ キ シカ ルボ二ル基を示す） 、 W基 （ こ こ で Wは直鎖、 又は分技鎖状の炭素数 2 〜 6 個の低級ァ ル ケニル基を示す） 、 — Y ¹ — V n 基 （ こ こ で Y ¹ は炭素 数 1 〜 1 8 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れてい "^ も よ い） 、 又は 炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 V は X基 又は— O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 A は 前記 と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よ い。 ） 、 又は— Y ¹ — T — Y ² — V n 基 （ こ こ で Y ¹ は前記 と同 じ意味をを示す。 T はエステル、 ァ ミ ノ 又は ア ミ ド結合を示 し、 Y ² は炭素数 1 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置 換さ れていて も よい） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アル ケニ レ ン基を示す。 Vは X基又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y ² 基の どの炭素原子に結 合 して も よい。 又、 X、 A は前記 と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお 互いに異な っ た基であ っ て も よい。 ） を示す。 但 し、 R ¹ がシァ ノ 基であ る場合、 R ⁴ は水素原子以外の基で あ る。 ] で表わさ れる ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上 許容 し得る酸付加塩。

2. R ¹ がシァ ノ 基、 R ² が X基 （ こ こ で X は ノヽ ロ ゲ ンを示す） 、 又は— O A基 （ こ こ で A は水素原子、 ニ ト 口基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル 基、 炭素数 ！ 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ —ルスルホニル基、 又はシ リ ル基を示す） 、 R ³ が水素 原子を示すか或いは、 R ² と R ³ がー緖にな って 1 つの 結合を形成 し、 R ⁴ が W基 （ こ こ で Wは直鎖、 又は分技 鎖状の炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニル基を示す） 、 - Y ¹ — V n基 （ こ こで Y ¹ は炭素数 1 〜 1 8 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル 基で置換されていて も よい） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低 級ァルケ二 レ ン基を示す。 Vは X基又は— O A基を示 し、 n は 〜 3 の整数であ り、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子 に結合 して も よい。 又、 X、 Aは前記と同 じ意味を示す が、 n力 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或い はお互いに異な った基であって も よい。 ） 又は一 Y ¹ - T - Y ² _ V n基 （ こ こ で Y ' は前記と同 じ意味を示す。 Tはエステル、 ァ ミ ノ 又はア ミ ド結合を示し、 Y ² は炭 素数 〗 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素数 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よい） 、 又は 炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 Vは X基 又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り、 V基は Y ² 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 Aは 前記と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異なった基であ って も よい。 ） である請求の範囲第 1 項のク 口マ ン誘導体、 又 はその製薬上許容 し得る酸付加塩。

3. R ¹ がシァ ノ 基、 R ² がー 0 A基 （こ こで Aは水 素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ア ルキルス ル ホニル基、 又はァ リ 一ルスルホニル基を示す） 、 R ³ 力く 水素原子を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つ て 1 つの結合を形成 し、 R ⁴ が— Y ' — V n 基 （ こ こ で Y 】 が炭素数 1 〜 1 8 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、 炭素 数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れていて も よい） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 V力 X基又は 一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V 基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 又、 は ノヽ ロ ゲ ンを示 し、 A は前記 と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに 異な っ た基であ っ て も よい。 ） であ る請求の範囲第 1 項 の ク ロ マ ン誘導体、 又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。

4 . R ¹ がシァ ノ 基、 R ² が水酸基、 R ³ が水素原子 を示すか或いは、 R ² と R ³ が一緒にな つ て 1 つの結合 を形成 し、 R ⁴ がー Y ¹ — V n 基 （ こ こ で Y ' がェチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ぺ ン チ レ ン基、 へキ シ レ ン基、 ヘプチ レ ン基、 ォ ク チ レ ン 基、 ノ ニ レ ン基、 デ シ レ ン基、 ゥ ン デ シ レ ン基、 ドデ シ レ ン基、 ト リ デシ レ ン基、 テ ト ラ デシ レ ン基、 ペ ン 夕 デ シ レ ン基、 へキサデシ レ ン基、 ヘプ夕 デシ レ ン基、 又は ォ ク タ デシ レ ン基を示す。 Vが— O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y ¹ 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 Aが水素原子、 又はニ ト ロ基を示すが、 n 力 1 の場合には A はニ ト ロ基を示 し、 n が 2 以上の場 合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た 基であって も よいが、 少な く と も 1 つ以上の V基にぉレ、 て Aはニ ト ロ基である） である請求の範囲第 1 項の ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上許容し得る酸付加塩。

5 5. R ¹ がシァ ノ 基、 R ² か一 0 A基 （ こ こ で Aは水 素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスル ホニル基、 又はァ リ ールスルホニル基を示す） 、 R ³ が 水素原子を示すか或いは、 R ² と R ³ がー緖になって 1 つの結合を形成し、 R ⁴ がー Y ¹ - T - Y ² — V n基

10 〔こ こ で Y ¹ が炭素数 1 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基

(但し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されて いて も よい） 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン 基を示す。 Tは、 エステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結合を示 す。 Y ² は炭素数 1 〜 6 個の （ポ リ ） メ チ レ ン基 （但 し、

15 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よ い） を示 し Vが X基又は一 O A基を示し、 n は 1 〜 3 の 整数であ り、 V基は Y ² 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 Xはハロゲンを示し、 Aは前記と同 じ意味を 示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、

20 或いはお互いに異なった基であって も よい。 ） である請 求の範囲第 1 項の ク ロマ ン誘導体、 又はその製薬上許容 響 し得る酸付加塩。

6. R ¹ がシァ ノ 基、 R ² が水酸基、 R ³ が水素原子 を示すか或いは、 R ² と R ³ がー緖にな って 1 つの結合

25 を形成し、 R ⁴ がー Y ¹ — T — Y ² _ V n基 （ こ こ で Y ¹ 、 Y ² は メ チ レ ン基、 エチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ペ ンチ レ ン基又はへキ シ レ ン基を示 し、 Υ ¹ と Υ ² は同一か、 或いは異な っ た基 であ っ て も よ い。 Τは、 エステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結 合を示す。 Vは 一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y ² 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 又、 Aが水素原子、 又はニ ト ロ基を示すが、 n が 1 の場合に は A はニ ト ロ基を示 し、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よ いが、 少な く と も 1 つ以上の V基において A はニ ト ロ基 であ る） であ る請求の範囲第 1 項の ク ロマ ン誘導体、 又 はその製薬上許容 し得る酸付加塩。

7. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ニ ト ロ キ シェチル） 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付 加塩。

8 . 6 — シァ ノ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチル） 一 1 — ピペラ ジニ ル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩。

9 . ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 — ニ ト ロキ シプ π ピル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸 付加塩。

10. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 ― ( 3 — 二 ト ロキ シプロ ピル） 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸 付加塩。

11. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キシ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 _ ォキ ソ ー 4 一 （ 6 —ニ ト ロ キ シへキ シル） 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸 付加塩。

12. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキシ 一 6 — シァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 —ォキ ソ 一 4 一 （ 1 1 一 二 ト ロキ シゥ ンデシル） 一 1 — ピペラ ジニ ル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩。

13. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キシ一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 - ( 1 , 3 — ジニ ト ロキシ 一 2 — プロ ピル） 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上 許容 し得る酸付加塩。

14. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 2 , 3 — ジニ ト ロキ シプロ ピル） 一 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩。

15. ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ ジ 一 2 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル） 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製 薬上許容 し得る酸付加塩。

16. ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル） — 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製 薬上許容 し得る酸付加塩。

17. 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） — 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又は そ の製薬上許容 し得る酸付加塩。

18. ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 （ 1 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — 二 ト ロ キ シ ー 2 — プ ロ ピル） — 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又は そ の製薬上許容 し得る酸付加塩。

19. ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 - { 3 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル） ォキ シ カ ル ボニル プ 口 ピル } — 1 — ピペ ラ ジニル〕 _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。

20. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 — ( 3 — 二 ト ロキ ンプロ ピル） ォキ シカ ルボニル プロ ピル } _ 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付加塩。

21. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニル メ チル — 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又は その製薬上許容 し得る酸付加塩。

22. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ， 2 — ジ メ チル一 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 — ( 2 —ニ ト ロキ シプロ ピル） ォキ シカ ルボニル プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付加塩。

23. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 — ォキ ツ ー 4 - { 3 - ( 2 —二 ト ロキシェチルァ ミ ノ カ ルボニル） プ 口 ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。

24. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ド口 キシ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 ， 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ キ シェチノレ シァ ミ ノ ） プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル } — 2 Η —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又は その製薬上許容 し得る酸付加塩。

25. 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — 〔 2 — ォキ ソ ー 4 — { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル） ォキ シ カ ル ボニルプ ロ ピル） 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ

[ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。

26. 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ルァ ミ ノ カ ノレ ボニ ル） プ ロ ピル } 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 — 2 H — ベ ン ゾ

[ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。

27. 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 _ 〔 2 — ォキ ソ — 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ル） ォキ シ カ ル ボ ニル プ ロ ピル } 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ

[ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。

28. 請求の範囲第 1 項から第 2 7 項のいずれかに記載 の ク ロマ ン誘導体又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩を 含む平滑筋弛緩剤。

29. 請求の範囲第 1 項か ら第 2 7 項のいずれかに記載 の ク ロマ ン誘導体又はその製薬上許容 し得る酸付加塩の 有効量を哺乳動物に投与する こ とを特徴とする、 平滑筋 の収縮に伴な う諸症状の予防又は治療方法。