WO1994021631A1 - Chroman derivative and use thereof - Google Patents
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- WO1994021631A1 WO1994021631A1 PCT/JP1994/000448 JP9400448W WO9421631A1 WO 1994021631 A1 WO1994021631 A1 WO 1994021631A1 JP 9400448 W JP9400448 W JP 9400448W WO 9421631 A1 WO9421631 A1 WO 9421631A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Definitions
- the present invention relates to novel chromane derivatives and uses thereof.
- the compound of the present invention is a new antihypertensive agent, a therapeutic agent for angina pectoris, a circulatory agent such as a cerebral circulation improving agent, an anti-asthmatic agent, a therapeutic agent for disorders associated with smooth muscle contraction of the uterus, a bladder, or a smoothing of urinary tract. It is useful as a therapeutic agent for disorders due to disorders associated with muscle contraction, such as pollakiuria, urinary incontinence, and dysuria, and as an anticonvulsant for epilepsy and the like. Background art
- An object of the present invention is to create a novel chroman derivative having a PC0 action or both a PC0 action and an N0 action. Disclosure of the invention
- the present invention is a.
- R 1 represents Xia amino group, two collected by filtration group, having 1 to 3 carbon Nono B genomic lower alkyl group, or - S 0 2 - R 2 ° is R 2 ° group (here the number of carbon atoms 1 to 6 lower alkyl groups or aryl groups), R 2 is an X group (where X represents a halogen), or a OA group (where A is a hydrogen group) Atom, nitro group, lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl sulyl group, lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl sulphonyl group, 1 to 6 carbon atoms Lower alkyl group, aryl group, arylalkyl group, tetrahydrovinyl group, lower alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, arylalkoxy group Represents a carbonyl group or a silyl group),
- R 3 represents a hydrogen atom, or R 2 and R 3 together form one bond.
- R 4 is a hydrogen atom, Z group
- Z represents a lower alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms or an arylalkoxycarbonyl group; a W group (W represents a linear or branched carbon number of 2 to 6 carbon atoms). 6 lower alkenyl groups), 1 Y 1 —V n group (where Y ′ is 5 to 1 carbon atoms of 8 (poly) methylene groups (however, May be substituted with 1 to 3 lower alkyl groups), or a lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, V represents an X group or —OA group, and n represents a 1 to 3 Is an integer, and the V group may be bonded to any carbon atom of the Y 1 group, and X and A are
- each V group may be the same or different from each other.
- —Y 1 -T—Y 2 —V n group (where Y 1 has the same meaning as described above. T represents an ester, amino or amide bond, and Y 2 represents a carbon atom.) Number 1 to 6 (poly)
- V represents a 15-len group (however, it may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) or a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms.
- V is X group or - ⁇ indicates A group, n represents Ri integer der of 1 ⁇ 3, V group may be bonded to any carbon atom of Y 2 groups.
- X and A have the same meaning as above, but n
- each V group may be the same or different from each other. ).
- R 4 is a group other than a hydrogen atom.
- a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
- R 1 is a cyano group
- R 2 is an X group (where X represents a halogen), or —GA group (where A is a hydrogen atom, a nitro group, and 1 carbon atom) Represents up to 6 lower acyl groups, arylsyl groups, lower alkylsulfonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonyl groups or silyl groups), and R 3 represents a hydrogen atom
- R 2 and R 3 together form one bond
- R 4 is a W group (where W is a linear or branched lower group having 2 to 6 carbon atoms) an alkenyl group), - Y 1 - V n group (Y 1 in here the number 1 to 8 (Po Li atoms) and main switch LES down group (however, 1 to 3 lower a carbon Or a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, V represents an X group or an OA group, and n represents
- Y 1 has the same meaning as described above.
- T is an ester, amino, or amino Y 2 represents a (poly) methylene group having 1 to 6 carbon atoms (however, it may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms); Or a lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, V represents an X group or —OA group, n represents an integer of 1 to 3, and V group represents any carbon atom of Y 2 group.
- X and A have the same meaning as described above, but when n is 2 or more, each V group is the same or different from each other. You may.
- a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof thereof according to the above (1),
- R 1 is a cyano group
- R 2 is a —O A group (where A is a hydrogen atom, a nitro group, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an arylsulfonyl group)
- R 3 represents a hydrogen atom, or R 2 and R 3 together form one bond
- R 4 is a — Y 1 — V n group (where Y 1 is a carbon atom)
- a number of 1 to 18 (poly) methylene groups but may be substituted with a lower alkyl group of 1 to 3 carbon atoms) or a lower alkyl group of 2 to 6 carbon atoms shows the alkenyl les down groups.
- V is shows an X group or one OA group, n represents Ri integer der of 1 ⁇ 3, V group may be bonded to any carbon atom of Y 1 groups. Further, X Represents a halogen, and A has the same meaning as described above. However, when n force is 2 or more, each V group may be the same or different from each other.
- R 1 represents a cyano group
- R 2 represents a hydroxyl group
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 2 and R 3 Together form a bond
- R 4 is a — Y 1 — V n group, where Y 1 is an ethylene, propylene, or trimethylene group.
- V represents -OA group
- n represents Integer der of 1-3 Ri
- V groups may join to any carbon atom of Y 1 groups.
- ⁇ is a force representing a hydrogen atom or a nitro group
- n is 1 force
- A represents a nitro group
- n force is 2 or more
- each V group is the same
- the groups may be different from each other, but A is a nitro group in at least one or more V groups.
- R 1 is Xia amino group
- R 2 force one 0 A group (here A is hydrogen atom, two collected by filtration group, a C1- R 3 represents a hydrogen atom, or R 2 and R 3 together form a single bond
- R 4 represents-lower alkylsulfonyl group or arylsulfonyl group).
- Y 1 -T-Y 2 V n group [where Y 1 is a (poly) methylene group having 1 to 6 carbon atoms (however, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) Even if it is replaced ) Or a lower alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms.
- T represents an ester, an amide or an amino bond.
- ⁇ 2 represents a (poly) methylene group having 1 to 6 carbon atoms (however, it may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), and V represents an X group. or an OA group indicates, n represents Ri integer der of 1 ⁇ 3, V group but it may also be bonded to any carbon atom of Y 2 groups.
- X represents a halogen
- A has the same meaning as above, but when n is 2 or more, each V group is the same or different from each other. It may be.
- R 1 represents a cyano group
- R 2 represents a hydroxyl group
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 2 and R 3 together form one bond
- R 4 represents —Y 1 - T - Y 2 _ V n group
- Y 1 in here Y 2 is main Chi les emission group, ethylene Les emission group, pro pin les emission group, Application Benefits main Chi les emission group, butylene Les emission group, pliers Represents a len group or a hexylene group
- Y ′ and Y 2 may be the same or different groups
- T represents an ester, an amide or an amino bond. shown.
- V is shows an OA group
- n represents Ri integer der of 1 ⁇ 3
- V group may be bonded to any carbon atom of Y 2 groups.
- a is a hydrogen atom, or two collected by filtration When n is 1, A represents a nitro group, and when n is 2 or more, each V group may be the same or different from each other. But in at least one V group, A is A chromane derivative according to the above (1), or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof,
- the present invention provides a smooth muscle relaxant containing the above-mentioned chromane derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and an effective amount of the above-mentioned chromane derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
- the present invention relates to a method for preventing or treating various symptoms associated with smooth muscle contraction, which is characterized by being administered to a mammal.
- the compound name of the chromane derivative of the present invention include trans- 1 3 -hydroxy 6 -cyan 3 and 4- 1 Dihydro 1, 2 — Dimethylene 4 — ⁇ 2 — Okifour 4 — (2 — Dioxochetyl) 1 1 — Piperazinyl ⁇ -2 H 1 benzo [ b] pyran or its pharmaceutically acceptable acid addition
- examples of the halogen in the halogeno lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. No. The number of halogen atoms present in the lower alkyl group is 1 to 7. Examples of the halogeno lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
- lower alkyl groups having 6 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl ⁇ -pill, iso-propyl, ⁇ -butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentinole, and Pentyl, n-hexyl group and the like.
- the aryl group has, for example, a substituent such as phenyl, 0, m, or p—tri ', o, m, or p—methoxyphenyl group. And a phenyl group and a 1- or 2-naphthyl group.
- Examples of the lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms include alkynoleca such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl ', octylyl, and oxylynole groups. Norebonil group and the like.
- Examples of the arylsyl group include benzyl, 0, m, and benzyl groups which may have a substituent such as p-cyclobenzoyl group.
- Examples of the lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms include methansnolephonyl, benzenesulfonyl, and 2-butanesulfonyl group.
- arylsulfonyl group examples include a benzenesulfonyl group which may have a substituent such as benzenesulfonyl, 0, m or p-toluenesulfonyl group.
- Aralkyl group For example, benzil, 0, m or p-methylbenzil, 0, m or p-methoxybenzil, 0-black ventilated, 2, 4-dichlorobenzil Examples thereof include a benzyl group which may have a substituent such as an benzyl group.
- Examples of the lower alkoxy carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms include ethyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, amilooxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, and the like. It is.
- Examples of arylalkoxycarbonyl groups include, for example, benzyloxycarbonyl, ⁇ -methoxybenzoyloxycarbonyl, 0—cyclohexylcarbonyl, 2,4—dichloro.
- a benzyloxycarbonyl group which may have a substituent such as a benzyloxycarbonyl group is exemplified.
- Examples of the silyl group include trimethylsilyl, triethylsilanol, t-butyldimethylaminosilyl, t-butynol diphenylsilyl, and getylisopropynole.
- Examples include various substituted silyl derivatives such as a silyl group.
- Examples of the (poly) methylene group having 1 to 18 carbon atoms include methylene, ethylene, trimethylene, butylene, pentylene, and hexylene.
- a lower alkyl-substituted (poly) methylene group is also included.
- a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl groups.
- Examples of the lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms include vinyl, acrylyl, and phomoaryl.
- Nitrogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- a lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is a group obtained by removing two hydrogen atoms in an aliphatic hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms and having an unsaturated double bond.
- — CH 2 —CH CH—CH 2 —
- —CH 2 —CH 2 —CH CH—
- (poly) methylene groups include ethylene, propylene, trimethylene, butylene, and pentylene groups.
- the ester bond is — C O O — or — O C O — force, and the amino bond is
- R 22 represents H or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), etc., but the amide bond is one C 0 NR 23 —,
- R 23 represents H or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- substituents are, for example, a cyano group as R 1 and an OA group as R 2 (where A is a hydrogen atom or a nitrogen atom). a group) is, or whether is a R 3 illustrates a water atom, R 2 and R 3 is one of the bonds formed one Do together one is a R 4 Y 1 - V n group, or one Y 1 —T—Y 2 —V n group.
- Y ′ is a poly (C) having 1 to 18 carbon atoms, preferably 2 to 18 carbon atoms.
- M is a methylene group (which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), or a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, and T is an ester, An amide or amino bond, Y 2 is a (poly) methylene group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms (however, a lower group having 1 to 3 carbon atoms) May be substituted with an alkyl group), V represents an X group or an OA group, X represents a halogen, A represents a hydrogen atom or a nitro group, and the number of n represents 1-3. The case is preferred.
- Representative compounds of the present invention include, for example, compounds 1 to 470 shown in Tables 1 to 11 and the like. The numbers in the table indicate compound numbers.
- Ph phenyl
- Ms methansulfonyl
- Bz benzoyl
- Ac acetyl
- TBS t-butyldimethylsilyl
- compounds 1-256 preferred are, for example, compounds 1-256, and more preferred are, for example, compounds 1-64, which are particularly preferred.
- examples of the compound include compounds 1 to 16 and 49 to 64.
- Some of the compounds of the present invention have an asymmetric carbon at the 3- and 4-positions of the chromane ring (and, in some cases, in the substituents on the 2—oxo—1—piperazinyl group). In some cases, there are multiple isomers.
- the compounds of the present invention include each of the purely isolated optically active forms and their racemates, but the preferred stereo is 3S, 4R. It also includes cis or trans isomers based on the 3rd and 4th conformations, but the preferred coordination is the trans isomer.
- an inorganic acid salt of the compound of the present invention with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc., acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, lingic acid
- Pharmaceutically acceptable salts of organic acids such as, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methansulfonate, ⁇ -toluenesulfonate, ascorbic acid, etc.
- Such acid addition salts, further hydrates, or various solvates are also included in the present invention.
- the compound of the present invention can be produced by any one of the following production methods 1 to 10, but it is always necessary to use these methods. It is not limited to only the manufacturing method.
- R 1 RRR 4 has the same meaning as above.
- the compound of the present invention represented by the general formula [1] is produced by reacting a 6-substituted epoxy derivative [3] with a 4_substituted-2-substituted oxopiperazine derivative [4]. Is done.
- the 6-substituted epoxy derivative [3] and the 4-monosubstituted 12-oxopiperazine derivative [4] used here can be obtained by known methods.
- epoxi derivative [3] to 4 monosubstituted—2—oxopiperazine derivative [4] is used in an amount of about 0.5 to 10-fold mol, and more preferably 1 to 10 times. Use about 3 times mole.
- a catalyst can be used if necessary, and the use of a catalyst gives better results.
- the catalyst may be a base catalyst or an acid catalyst, but it is preferable to use a base catalyst.
- the base catalyst for example, sodium hydride, water Alkali metal hydrides, such as lithium metal hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.Alkali metal hydroxides, potassium carbonate Alkali metal carbonates and other inorganic bases such as sodium metal carbonate, sodium methyl carbonate, alkali metal alcohols such as potassium hydroxide Side tertiary amines, preferably tertiary amines, tertiary (C 1-6) alkyl pyridines, pyridines, 4 — dimethylamino pyridines Organic bases such as pyridin derivatives which may be substituted, such as pyridine, are used, but alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride are preferred.
- the catalyst is used in an amount of about 0.01 to 100 times, and more preferably about 0.1 to 10 times, the molar amount of the 6-substituted epoxy derivative [3].
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- the organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol and phenol, dioxane, and the like.
- Ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyformamide Forces in which polar non-protonic solvents such as tylsulfoxide are used Polar non-protonic solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide are preferred.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, normal temperature, or heating, but is preferably 5 to 40 ° C. The reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably 1 to 4 hours. It takes 8 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [1] is isolated by a usual isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 10 to 100%. Examples of the production by this method include Examples 1 to 5.
- Compounds produced by this method include, for example, compounds 1 to 16, 49 to 80, 113 to 144, 177 to 208, and 241 to 28 2, 335 to 416, 422 to 426 and the like.
- R 'in here, R 2, R 3 are of the same meaning.
- R 5 represents a Z are same as the means by Z group (here), W group
- X has the same meaning as above, and A is water Elementary atoms, nitro groups, lower acyl groups having 1 to 6 carbon atoms, aryl sulyl groups, lower alkyl sulphonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, aryl sulphonyl groups, carbon number!
- each V group may be the same or different from each other.
- Y 1 _V n group (where Y 1 and n have the same meanings as above, V represents an X group or —OA group, and V group represents any carbon atom of the Y 1 group And X has the same meaning as described above, and A represents a hydrogen atom, a nitro group, a lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl acryl group, or a carbon number.
- lower alkylsulfonyl groups 1 to 6 lower alkylsulfonyl groups, arylsulfonyl groups, lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, aryl groups, aryl Alkenyl, tetrahydrobiranyl, lower alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, or aryl with 1 to 6 carbon atoms.
- A represents a hydrogen atom
- each V group may be the same or different from each other, but at least one or more A in the V group of formula (I) is a hydrogen atom), or one Y 1 -T-Y 2 -V n group (where Y 1 , T, ⁇ 2 , V and ⁇ have the same meanings as described above) And the group V may be bonded to any of the carbon atoms of the group 2 ).
- the compound represented by the general formula [6] is a compound represented by the general formula [1] obtained by the production method 1 and represented by R 4 formula [but the compound represented by the general formula [5] corresponding to R 5, earthenware pots Chi R 4 of the compound represented by the resulting formula in the production method described below 3 [8] corresponds to R 5 5]
- the compound represented by the general formula [5] obtained by the following production method 4 and the compound represented by the general formula [14] obtained by the production method 5 Of the compounds represented by the general formula [5] wherein 9 corresponds to R 5 or the compounds represented by the general formula [16] obtained by the production method 6, R 11 corresponds to R 5 It is produced by removing the protecting group from the compound represented by the general formula [5].
- the deprotection reaction of the compound represented by the general formula [5] is performed using an acid catalyst, a base catalyst, a quaternary ammonium salt, or the like.
- the acid catalyst include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid, hydrobromic acid, and hydrogen fluoride, and organic acids such as P-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
- an acidic resin to which a sulfonate group or the like is bonded is used, but hydrochloric acid is preferred.
- These acid catalysts are used in an amount of about 0.01 to 100 times, more preferably about 0.1 to 10 times, the mole of the compound represented by the general formula [5].
- the base catalyst examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, and the like.
- Alkali metal hydroxides such as lime, inorganic carbonates such as alkali metal carbonates, etc. Group, sodium methylate, potassium t-Alkali metal alkoxides such as butoxide, tertiary amine, preferably triethylamine Tertiary (C1-6) alkylene, pyridin, 4-dimethylmethylaminopyridin, etc., which may be substituted Organic bases and the like are used, but alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate are preferred.
- These base catalysts have the general formula
- the compound represented by the formula [5] is used in a molar amount of about 0.01 to 100 times, and more preferably about 0.1 to 10 times.
- the quaternary ammonium salt include ammonium fluoride and fluorine salt tetra- ⁇ -butylammonium. These quaternary ammonium salts are used in an amount of about 0.01 to 100-fold the molar amount of the compound represented by the general formula [5], and more preferably about 0.1 times. Use about 10-fold molar.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- organic solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, and tereol.
- Ethers such as transhydrofuran, methylene chloride, nitrogen-based hydrocarbons such as black-mouthed form, acetonitril, dimethylformamide, dimethylsulfoxy Polar non-protonic solvents such as solvent are used, and they are appropriately selected from these and used according to the reagent.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, normal temperature, or heating, but is preferably ⁇ 5 to 40 ° C. Good.
- the reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for ⁇ 48 hours.
- the deprotection reaction of the compound represented by the general formula [5] can also be performed by a reduction reaction.
- the reduction reaction is performed by using a metal hydride or by catalytic reduction using hydrogen gas.
- Metal hydrides include, for example, lithium borohydride, sodium borohydride, aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride. And the like. These metal hydrides are used in an amount of about 0.01 to 100 times the molar amount of the compound represented by the general formula [5], and more preferably 0.1 to 10 times. Use about twice the mol.
- the catalytic reduction uses, for example, palladium carbon, Raney nickel or the like in an amount of about 0.01 to 3 times the molar amount of the compound represented by the general formula [5] as a catalyst. It is carried out under a hydrogen atmosphere, at normal pressure, or under pressure.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- organic solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylen; alcohols such as methanol and ethanol; dioxane; Ethers such as hydridiofuran, methylene chloride, nitrogen-containing hydrocarbons such as black mouth form, acetonitrile, dimethylformamide, Examples include polar nonprotonic solvents such as dimethylsulfoxide, etc., which are appropriately selected and used according to the reagent.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, room temperature, or heating, but is preferably 15 to 40 degrees C. Good. The reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [6] is isolated by a conventional isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 10 to 100%. Examples of the production by this method include Reference Examples 6 to 8, and Examples 12, 18, 18, 19, 24, 26, 48 to 50, 53, and 54. .
- Compounds produced by this method include, for example, compounds 257 to 282, 417, 422 and the like.
- R 2 1 is X group, or an OA group (here A is hydrogen atom, two collected by filtration group, having 1-6 carbon lower Acyl group, aryl group, carbon number
- R 3 1 is hydrogen.
- the compound represented by the general formula [8] is a compound represented by the general formula [1] obtained by the production method 1 and represented by R 2
- R 2 1, R 3 force R 3 compound represented by 1 der Ru general formula [7] Chi sales of the compound represented by the general formula [6] obtained in production method 2
- R 2 force R 2 1 a compound represented by the general formula [7]
- R 3 R 3 'and R 6 corresponds to R 4
- R 3 is R 3 1 der of is, compounds wherein R 5 is the table by the general formula [7] corresponding to R 4, the production method described below 5 obtained in the general formula [14] the Hare Chi R 2 table the compound is the R 2 1, R 3 in Ri Ah in R 3 1, R 9 is represented by reduction compounds with the general formula [7] corresponding to R 4, Or a compound represented by the general formula [16]
- the elimination reaction of the compound represented by the general formula [7] is performed Ri by an X group or ⁇ A group R 2 1 in the arc Ru desorbed with R 3 1 hydrogen atom.
- the reaction is carried out using an acid catalyst or a base catalyst.
- the acid catalyst include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid, and hydrobromic acid; organic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid; and sulfonic acids.
- An acidic resin to which groups are bonded is used, but p-toluene Organic acids such as sulfonic acid are preferred.
- Base catalysts include, for example, sodium hydride, lithium hydride and other metal hydrides, lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxylation.
- Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as potassium, potassium carbonate, sodium carbonate, etc., sodium methylate, potassium Alkali metal alkoxides such as butoxymide, tertiary amines, preferably tertiary tertiary such as triethylamine (C1-6 alkylamines, Pyridin, 4-dimethylmethylaminopyridin, etc., may be substituted, pyridin derivative, 1,8-diazavicine [5.4.0] —7 — Indecen, 1, 5 — Diazabicyclo [4.3.0] — 5 — Organic bases such as cyclic amides such as nonane are used.
- Alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-dendene, 1, 5—Diazabicyclo [4.3.0] —preferably cyclic amides such as 5_nonenone, these catalysts are used in the range of 0.01 to 1 for compound [7].
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but is preferably carried out in an organic solvent, in water or without a solvent.
- Organic solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methanol, ethanol and the like.
- Ethers such as alcohols, dioxane and tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form; acetate Door Li Le, di Examples include polar nonprotonic solvents such as methylformamide and dimethylsulfoxide, and these are appropriately selected and used from these depending on the reagent.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, normal temperature, or heating, but is preferably 5 to 150 ° C. The reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- R 2 1 is X Motodea Ru compound of the compound represented by the general formula [7], or 0
- a group sulfo phosphate ester der Ru compound is a compound represented by the general formula [1]
- the compound can also be produced by subjecting R 2 of the compound in which R 2 is a hydroxyl group to halogenation or sulfonate esterification.
- the reagent for sulfonylation include sulfonic anhydrides such as methansulfonic anhydride, p-toluenesulfonate anhydride, and trifluoromethan sulfonate anhydride.
- Examples thereof include sulfonyl halides such as methansulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, and triphenylphenol sulfonyl chloride.
- Examples of the reaction reagent for the logification include cesium fluoride, lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium bromide, and sodium bromide.
- Metal halides such as aluminum, potassium bromide, sodium iodide, and lithium iodide, methanesulfonyl chloride, triflorenolome chloride
- Acid halides such as sulfonyl, acetyl chloride, thionyl chloride, and oxalyl chloride; halogens such as chlorine, bromine and iodine; and halogens such as carbon tetrachloride and carbon tetrabromide Alkyl chloride, N — Chromic acid N — Halogenated compounds such as bromoconic acid imide and ammonium chloride, and halo compounds such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus chloride, phosphorus bromide, and phosphorus oxychloride And halogenated complexes such as phosphorus genide, dioxane monobromine complex, and pyridinium bromide perbromide
- reaction reagents are used in an amount of about 0.1 to 10 times, more preferably about 0.5 to 3 times, the molar amount of the compound represented by the general formula [1].
- a base catalyst can be used if necessary, and the use of a base catalyst gives better results.
- the base catalyst include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
- Inorganic bases such as alkali metal hydroxides, such as alkali metal hydroxides, potassium carbonate, sodium carbonate, etc., sodium methylate, potassium t — Alkoxy metal alcohols such as butoxide, tertiary amines, preferably tertiary (1-6 carbon atoms) alkylamines such as triethylamine, Organic bases such as pyridin derivatives which may be substituted, such as pyridin and 4-dimethylaminopyrrolidine, may be used.Lithium hydroxide, water Preference is given to alkali metal hydroxides, such as sodium oxide, hydroxylated lithium, or organic bases.
- the base catalyst is used in an amount of about 0.01 to 100 times, and more preferably about 0.1 to 10 times, the mole of the compound represented by the general formula [1].
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- Organic solvents include, for example, benzene, Aromatic hydrocarbons such as luene and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran Polar hydrocarbons, such as halogenated hydrocarbons such as methyl chloride, methyl chloride, and black mouth porphyrin, acetonitrinole, dimethyl methyl amide, and dimethyl sulfoxide Protonic solvents and the like can be mentioned, and these are appropriately selected and used according to the reagents.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, room temperature, or heating, and is preferably —5 to 150 ° C. The reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [8] is isolated by a usual isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 10 to 100%. Examples of production by this method include Examples 9, 10, 11, 25, and the like.
- Compounds produced by this method include, for example, compounds 49-64, 113-128, 177-192, 241-256, 270 ⁇ 282, 296 ⁇ 308, 322 ⁇ 334, 348 ⁇ 360, 374 ⁇ 386, 400 ⁇ 412, 417 ⁇ 4 26 and the like.
- the compound of the present invention represented by the general formula [5], wherein R 5 is a Z group, can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [9] to alkoxycarbylation.
- the reaction reagent for alkoxycarbonylation include di-tert-butyl dicarbonyl, canolepobenzoxy chloride, and the like. These reagents are represented by the general formula [9].
- the compound to be used is used in an amount of about 0.1 to 10 times, and more preferably about 0.5 to 3 times.
- a base catalyst can be used if necessary, and the use of a base catalyst gives better results.
- the base catalyst examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, and the like.
- Alkali metal carbonates and other inorganic bases such as metal carbonates, sodium methylate and potassium t —
- Alkali metal alkoxides such as butoxide, tertiary amines, preferably tertiary (1-6 carbon atoms) alkylamines, such as triethylamine
- Organic bases such as pyridin derivatives which may be substituted, such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, may be used.
- the base catalyst is used in an amount of about 0.1 to 100 times, more preferably about 0.1 to 10 times, the amount of the compound represented by the general formula [9]. I do.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or in the absence of a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- the organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, and tereol.
- Ethers such as transhydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxyl Polarity Oral solvents and the like can be mentioned, and these are appropriately selected and used according to the reagents.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, normal temperature, or heating, but is preferably 15 to 40 ° C.
- the reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- R 5 has the same meaning as described above.
- Examples of the leaving group used herein include a lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonyl group, and a halogen.
- Organic bases such as optionally substituted pyridin derivatives such as tertiary (C1-6) alkylamines, pyridines, and 4-dimethylaminopyridines
- alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, or organic bases are preferred.
- the base catalyst has the general formula
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, phenols such as methanol and ethanol, dioxane, and tereol.
- Ethers such as transhydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxy
- a polar nonprotonic solvent such as a side is mentioned, and it is appropriately selected from these and used according to the reagent.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, room temperature, or heating, but is preferably -5 to 150 ° C.
- the reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- R 7 is a hydrogen atom, a (poly) methylene group having 1 to 16 carbon atoms (however, May be substituted with up to 3 lower alkyl groups), a lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or one Y 1 —V n group (where Y 1 is a group having 1 to 16 carbon atoms) (Poly) represents a methylene group (which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) or a lower alkylene group having 2 to 4 carbon atoms.
- X group or -.
- n Ri 1-2 integer der
- V group may be bonded to any carbon atom of Y 1 groups
- X a is the a same meaning
- A represents a hydrogen atom, a nitro group, a lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylsyl group, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an arylsulfonyl group.
- the epoxyradical derivative represented by the general formula [12] is used in an amount of about 0.5 to 10 times the molar amount of the piperazinone derivative represented by the general formula [9]. Use about 3 times the mole.
- a base catalyst can be used if necessary, and a base catalyst gives good results. Examples of the base catalyst include alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
- Alkali metal hydroxides such as calcium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, etc.
- inorganic metal salts such as sodium carbonate, sodium methylate, calcium t —
- Alkali metal alcohols such as butoxide, tertiary amines, preferably tertiary (1-6 carbon atoms) alkylamines such as triethylamine, pyridines
- 4-substituted organic bases such as pyrimidine derivatives which may be substituted, such as dimethylaminopyridine.
- the basic catalyst is piperazino represented by the general formula [9]. It is used in a molar amount of about 0.01 to 100 times, and more preferably about 1 to 10 times, based on the molar amount of the derivative.
- the reaction is usually performed in an organic solvent, in water or in the absence of a solvent, but is preferably performed in an organic solvent.
- organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; alcohols such as methanol and ethanol; dioxane; Ethers such as lahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
- a polar nonprotonic solvent is used, but alcohols such as methanol and ethanol are preferred.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, normal temperature, or heating, but is preferably 5 to 150 ° C.
- the reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [5] can be isolated by a conventional isolation method such as extraction, reconstitution, chromatography or the like.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 10 to 100%. Examples of production by this method include Examples 13 to 17, 22, 23, 29, 30, 33 to 35, 38, 41, 46, 47. 55, 56 and the like.
- Compounds produced by this method include, for example, compounds 1-116, 49-80, 113-144, 177-208, 241-41 6, 422 to 426 and the like. Manufacturing method 5
- each V group may be the same or different from each other, but A in at least one or more V groups is a hydrogen atom), and R s is One Y 1 — V n group (where Y 1 and n are The meaning same, V is the group X, or - indicates OA group, V group may be bonded to any carbon atom of Y 1 groups.
- X has the same meaning as above, and A is a hydrogen atom, a lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl sacyl group, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, Reelsulfonyl group, lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl group, arylalkyl group, tetrahydrobiranyl group, lower alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl Represents an alkoxycarbonyl group or a silyl group.
- A represents a group other than a hydrogen atom, and when n is 2 or more, each V group is the same (provided that A, except that is a hydrogen atom) or-or may be different groups).
- the compound represented by the general formula [14] is the same as the compound represented by the general formula [1] obtained in the production method 1.
- R 6 corresponds to R 8 A compound represented by the general formula [13]
- R 4 of the compound represented by the general formula [8] obtained in the production method 3 corresponds to R 8 A compound represented by the general formula [13]
- R 5 corresponds to R 8 among the compounds represented by the general formula [5] obtained in the production method 4, or the production method 6 described below. It is produced from the compound represented by the general formula [13] in which R 11 corresponds to R 8 among the obtained compounds represented by the general formula [16].
- Reagents for sulfonylation include, for example, methansulphonic anhydride, p-toluenesulphonic anhydride, trifluoro ⁇ -methansulphonic anhydride, etc.
- Halogenated sulfonates such as acid anhydrides, such as methansulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, P-tonolence norefoninol chloride, and trifzoleolomethane chloride sulfonyl chloride And the like.
- the reaction reagent for halogenation include cesium fluoride, lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium bromide, and sodium bromide.
- Metal potassium bromide, sodium iodide, metal halides such as potassium iodide, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride Acid halides such as acetyl chloride, thionyl chloride, and oxalyl chloride; halogens such as chlorine, bromine and iodine; and halogenated alkyls such as carbon tetrachloride and carbon tetrabromide , N — Chlorosuccinic acid imid, N — Bromoconoic acid imid, Halogenide such as ammonium chloride, Lin trichloride, Li tribromide Halogenated phosphorus such as phosphorus bromide, phosphorus chloride, etc.
- metal halides such as potassium iodide, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride Acid halides such as acet
- Examples thereof include halogen complexes such as san-bromine complex and pyridinium bromide perbromide.
- Examples of the reaction reagent for acylation include acid anhydrides such as acetic anhydride and propionic anhydride, and acid halides such as acetyl chloride and propionyl chloride.
- Examples of the alkylating reagent include alkyl halides such as methyl iodide and bromide, ethyl chloride, and the like, benzyl chloride, benzyl bromide, and p-methoxybenzene bromide.
- alkylating agents such as arylogenated alkylalkyl such as jyl, dimethyl sulfate, dibutyl sulfate and the like.
- the reaction reagent for tetrahydrobiranylation includes, for example, dihydrobilane.
- the reaction reagent for alkoxycarbonylation includes, for example, di-t-butyl dicarbonate, potassium benzoxyl chloride and the like.
- Reagents for silylation include, for example, hexamethyldisilazane, trimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butynolediphenylsilyl chloride, And silylating agents such as acetylsilyl chloride.
- the use of an acid catalyst or a base catalyst as required gives good results.
- the acid catalyst include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and the like.
- An acidic resin to which a sulfonate group or the like is bonded is used.
- the base catalyst include alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
- Alkali metal such as um Substances
- inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and sodium carbonate, sodium methylate, sodium t-butoxide, etc.
- Metal alkoxides tertiary amines, preferably tertiary (C 1-6) alkylamines, pyridines, 4-dimers such as triethylamine
- pyridin derivatives such as tilaminopyridine, 18-diazabicyclo [5.4.0] —7-dendene, 1,5—diazabisic B [4.3.0] _ 5 —
- Organic bases such as cyclic amides such as nonane are used, but lithium hydroxide, sodium hydroxide, and calcium hydroxide are used. Alkali metal hydroxides such as um, or organic bases are preferred.
- reaction reagents are used in an amount of about 0.1 to 100 times, more preferably 0.1 to 10 times, the amount of the compound represented by the general formula [13].
- catalyst is used in an amount of about 0.01 to 100 times, more preferably about 0.1 to 10 times, the amount of the compound represented by the general formula [13].
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, and tereol.
- Ethers such as trahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, and black mouth form, acetonitril, dimethylformamide, dimethyl Examples include polar nonprotonic solvents such as ruthulfoxide and the like, which are appropriately selected and used according to the reagent.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, room temperature, or heating, but is preferably 15 to 150 ° C. The reaction is carried out for 0.5100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [14] is isolated by a conventional isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 10 to 100. Examples of production by this method include Examples 20 27, 31, 36, 39, 42, 44, 49 to 51, and the like.
- Compounds produced by this method include, for example, compounds 283 to 412 and the like.
- Rl fl is one Y 1 — V n group (where Y 1 and n have the same meanings as above)
- V is the group X, or -. indicates OA group
- V group may be bonded to any carbon atom of Y 1 groups also
- X is the same as the A represents a hydrogen atom, a lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfyl group, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonyl group, and a carbon atom having 1 carbon atom.
- aryl groups Up to 6 lower alkyl groups, aryl groups, arylalkyl groups, tetrahydrobiranyl groups, lower alkoxycarbonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, arylalkoxycarbonyl X represents a halogen when n is 1, or A represents a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, or aryl group.
- each V group may be the same or different from each other, but at least one V group X in the group represents a halogen, or A is a hydrogen atom 1 to 6 lower alkyl Rusuruhoniru group carbon, or ⁇ indicates one of Li Rusuruhoniru group),.
- R 1 1 is - Y 1 - V n group (Y 1 in here, n represents shows the the same meaning, V is the group X, or - indicates OA group, V group which the Y 1 group X may have the same meaning as described above, and A may represent a hydrogen atom, a nitro group, a lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl acyl group.
- the compound represented by the general formula [16] is a compound represented by the general formula [1] obtained by the production method 1.
- R 4 corresponds to R 1
- R 6 is at R 1 ° applicable general formula [1 5]
- a compound represented by the general formula cormorants Chi R 4 of the compound represented by the general formula [8] obtained in production method 3 corresponds to R l fl [1 5]
- reaction reagents for nitric acid esterification include, for example, a mixture of nitric acid and other acids, such as a mixture of sulfuric acid and nitric acid, a mixture of acetic acid and nitric acid, and a mixture of sulfonic acid and nitric acid.
- Nitrite such as ammonium nitrate, tetramethylammonium nitrate, tetraethylammonium nitrate, tetranitrate nitrate — nitrate such as tetrabutylammonium, tetrabutylammonium nitrate, etc.
- Laa Metal salts of nitric acid such as rutile ammonium, silver nitrate, sodium nitrate, and copper nitrate.
- the reagent for the hydroxylation include silver hydroxide and the like.
- the acylation reagent include silver acetate and silver benzoate.
- the sulfonylation reaction reagent examples include silver memesulfonate and silver benzenesulfonate. These reaction reagents are used in an amount of about 0.1 to 10 times, and more preferably about 0.5 to 3 times, the molar amount of the compound represented by the general formula [15]. use.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- the organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, and tetrazole.
- Ethers such as hydrofuran; norogeneic hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
- a polar non-protonic solvent or the like is used, but a polar non-protonic solvent such as acetonitrile is preferred.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, normal temperature, or heating, but is preferably 15 to 150 ° C. The reaction is carried out for 0,5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [16] is isolated by a conventional isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction depends on the starting material, although it depends on the reaction conditions and the like, it is generally in the range of 10 to 100%. Examples of production by this method include Examples 211, 32, 37, 40, 43, 45, 52 and the like. Compounds produced by this method include, for example, compounds 1-282, 309-386, and the like. Manufacturing method 7
- R 1 , R 2 and R 3 show the same taste as above.
- the compound represented by the general formula [1 7], the present compound sac Chi R 4 of the general formula obtained by the process 1 [1] is represented by the general formula [9] is a hydrogen atom
- a compound represented by the general formula [9], wherein R 6 is a hydrogen atom among the compounds represented by the general formula [6] obtained by the production method 2, or a compound obtained by the production method 3 Compound represented by the formula [8] It is produced from a compound represented by the general formula [9], wherein R 4 is a hydrogen atom.
- a compound in which R 12 represented by the general formula [17] is —Y 1 —COOH group leads to a compound represented by the general formula [9] into an alkoxycarbonylalkyl derivative, followed by a hydrolysis reaction. Can be manufactured.
- alkoxycarbonyl alkylation reaction reagent examples include methyl bromoacetate and ethyl bromoacetate. These reaction reagents are used in an amount of about 0.1 to 10 times, preferably 0.5 to 3 times, the amount of the compound represented by the general formula [9]. use.
- a base catalyst can be added as needed, and good results are obtained when a base catalyst is used.
- Preferable examples of the base catalyst include potassium carbonate, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the base catalyst is represented by the general formula [9].
- the compound is used in an amount of about 0.01 to 10 times, more preferably about 0.1 to 3 times, the amount of the compound.
- the reaction is usually performed in an organic solvent or in the absence of a solvent, but is preferably performed in an organic solvent.
- organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol and phenol, dioxane, and the like.
- Ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl Polar nonprotic solvents such as methyl sulfoxide are used, but polar solvents such as dimethylformamide are used.
- Nonprotic solvents are preferred.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, normal temperature, or heating, but is preferably 15 ° C. to around the boiling point of the solvent. Reaction is 0.5
- the intermediate ester compound is isolated by a conventional isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the ester compound is hydrolyzed by an acid or base catalyst.
- the acid catalyst include hydrochloric acid and hydrobromic acid
- examples of the base catalyst include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate.
- the acid catalyst or the base catalyst is used in an amount of about 0.01 to 10 times, more preferably about 0.1 to 3 times the mole of the ester compound.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or in a mixture of an organic solvent and water, but is preferably carried out in an organic solvent or a mixture of an organic solvent and water.
- the organic solvent for example, alcohols such as methanol, ethanol, and pronool, or a mixed solvent of water and alcohols are appropriately selected and used according to the reagents. Used.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, room temperature, or heating, but is preferably ⁇ 5 to 100 ° C.
- the reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- the compound represented by the general formula [17] can be extracted, recrystallized, or purified by chromatography. It is isolated by a conventional isolation method such as chromatography.
- the reaction yield of this reaction depends on the starting materials and reaction conditions. Generally, it is in the range of 20 to 95%, though it depends on the case.
- R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as described above.
- R 13 is a group of Y 1 -T -Y 2 —V n (where Y 1 and n have the same meanings as above, and T is —C ⁇ ⁇ one, —CONH—, -C 0 NR 14 - (R 14 is a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms),
- Y 2 is the number 2-6 (Po Li) method Chi Le emissions group (however carbon number of 1 to 3 lower alkyl carbon V may represent an X group or an OA group, and the V group may be bonded to any carbon atom of the Y 2 group.
- the compound represented by the general formula [18] is a compound represented by the general formula [17] obtained by the production method 7. Manufactured by esterification or amide formation.
- esterification reaction reagent examples include, for example, 2—dioxypropyl bromide, 3—nitropropyl propyl bromide, 2—dioxypropyl propyl bromide, 2—Hydroxy Shechizole Promide, 3—Hydroxy Propyl Bromide, 2—Hydroxy Propir Bromide and the like.
- reaction reagents are used in an amount of about 0.1 to 10 times, preferably 0.5 to 3 times, mol of the compound represented by the general formula [17]. Use degree.
- the base catalyst include potassium carbonate, triethylamine, 4-dimethylaminopyrrolidine, etc.
- These base catalysts are represented by the general formula [17]
- the compound represented by the formula is used in an amount of about 0.01 to 10 times, more preferably about 0.1 to 3 times.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent or without a solvent, but is preferably carried out in an organic solvent.
- the organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzenetoluene and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, and tetrazole.
- Ethers such as flavonoids, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroforms, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide
- Polar non-protonic solvents such as dimethylformamide
- a non-protonic solvent is preferred, but it is appropriately selected and used according to the reagent.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling normal temperature or heating, but is preferably 15 ° C. to around the boiling point of the solvent.
- the reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [18] is isolated by a conventional isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 20 to 95%. Examples of the production by this method include Examples 59, 60, 61, 62, 64, 65, 69, and the like. Examples of the compound produced by this method include 427 to 454 and the like.
- esterification reaction reagent examples include 2-dimethoxyethanol, 3-dioxoprono, 0 -nor, and 2-nitro.
- 2-hydroxyhydranol and the like examples of the esterification reaction reagents are used in an amount of about 0.1 to 10 times, and more preferably about 0.5 to 3 times, the molar amount of the compound represented by the general formula [17].
- the acid catalyst hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, thionyl chloride and the like are preferable.
- These acid catalysts are used in the range of 0.01 to 1 with respect to the compound represented by the general formula [17]. It is used in a molar amount of about 0 times, and more preferably about 0.1 to 3 times.
- the reaction is usually performed in an organic solvent or without solvent
- the reaction is preferably performed in an organic solvent.
- the organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, and tetrazole.
- Ethers such as lahydrofuran, methylene chloride, chlorocarbons such as black mouth form, etc., acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxy
- a polar nonprotonic solvent such as a solvent is used. It is appropriately selected and used according to the reagent.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, room temperature, or heating, but is preferably 15 ° C. to around the boiling point of the solvent.
- the reaction occurs in 0.5100 hours, and more preferably in 1448 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [18] is isolated by a conventional isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, etc., but is generally in the range of 295%. Examples of the production by this method include Example 596061666646569. As the compound produced by this method, for example, 427454 is mentioned.
- examples of the esterification reaction reagent include 2-nitrooxyethanol, 3-nitrite, 0 -norepoxy, and 2-nitroxoxy.
- the reaction reagent is used in an amount of about 0.1 to 10 times, and more preferably about 0.5 to 3 times, the mole of the compound represented by the general formula [17].
- N, N 'one-pot luponyl diimidabour, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, and the like are preferred.
- These condensing agents are represented by the general formula [
- the compound represented by the formula [17] is used in a molar amount of about 0.01 to 10 times, and more preferably about 0.1 to 3 times.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent or without a solvent, but is preferably carried out in an organic solvent.
- the organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and methyl chloride.
- Hydrogen-based hydrocarbons such as methane and chloroform are used, and preferably dioxane, terephthalene and the like, such as methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform and the like. Ethers such as trahydrofuran are used. It is appropriately selected and used according to the reagent.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, room temperature, or heating, but is preferably 15 ° C. to around the boiling point of the solvent. The reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [18] is isolated by a common isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 20 to 95%. Examples of production by this method include Example 59, 60, 61, 62, 64, 65, 69 and the like. Examples of the compound produced by this method include 427 to 454 and the like.
- amide-forming reagent examples include 2_nitroxethylamine, N-methyl-2-nitroquinethylamine, and pyrazine. These reagents are used in an amount of about 0.1 to 10 times, more preferably about 0.5 to 3 times, the amount of the compound represented by the general formula [17]. Use If necessary, a condensing agent or a base catalyst can be used, which gives good results. Examples of the condensing agent include N, N'-carbonyldiimidazole, N,
- Preferred base catalysts such as N'-cyclohexylcarboximide, are potassium carbonate, triethylamine, and 41-dimethylaminopyridine. These condensing agents or base catalysts are used in an amount of about 0.01 to 10 times, more preferably 0.1 to 10 times, the amount of the compound represented by the general formula [17]. Use about 1 to 3 times mol.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- the organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, and tetrazole.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, usually m, or under heating, but is preferably ⁇ 5 ° C. to around the boiling point of the solvent. 0 hours, more preferably 1 to 48 hours
- the compound of the present invention represented by the general formula [18] is isolated by a common isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 20 to 95%. Examples of production by this method include Examples 63 and 70. Compounds produced by this method include, for example, 455 to 462 and the like.
- R 1 , R and R 3 have the same meaning as described above.
- R 1 5 is - Y 1 - T - Y 2 one V n group (here in Y 1, n represents the previous SL and the same meaning, T represents - NH - or - NR 1 6 - (R 1 6 is Y 2 is a (poly) methylene group having 2 to 6 carbon atoms (however, even if it is substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) V) represents an X group or a —OA group, and the V group may be bonded to any carbon atom of the Y 2 group.
- the compound represented by the general formula [19] has a structure in which R 5 of the general formula [14] obtained by the production method 5 has —Y 1 —V n group (where Y 1 and n have the same meanings as above, V is X group or OA group (A is lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl sulfonyl
- R 5 of the general formula [14] obtained by the production method 5 has —Y 1 —V n group (where Y 1 and n have the same meanings as above, V is X group or OA group (A is lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl sulfonyl
- A is lower alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl sulfonyl
- R 15 is represented by —Y 1 —NH—Y 2 —V n group or —Y 1 -NR 16 —Y 2 —V n group
- R 5 in the general formula [14] is —Y 1 —V n group (where Y 1 and n have the same meanings as described above, V is an X group or an OA group (A is 1-6 lower alkylsulfonyl groups and arylsulfonyl groups) are produced by aminating the compound.
- aminating reagent examples include 2-nitroxyethylamine N-methynole-1--2-ethoxylethylamine. It is. These reaction reagents are used in an amount of about 0.1 to 10 times, preferably 0.5 to 3 times, the amount of the compound represented by the general formula [14]. Use about A base catalyst can be added as needed, and good results are obtained when a base catalyst is used. Preferable examples of the base catalyst include potassium carbonate, triethylamine, and 4-dimethylaminopyridine. The condensing agent or the base catalyst is preferably The compound represented by the general formula [14] is used in an amount of about 0.1 to 10 times, and more preferably about 0.1 to 3 times.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent.
- organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, and the like.
- Ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black mouth holm, acetonitrile, dimethylformamide,
- a polar non-protonic solvent such as dimethyl sulfoxide is used.
- a polar non-protonic solvent such as methylformamide is preferred, but it is appropriately selected and used depending on the reagent. Is done.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, room temperature, or heating, but is preferably 15 ° C. to around the boiling point of the solvent.
- the reaction takes place in 0.5 to 100 hours, more preferably in 1 to 48 hours.
- the compound of the present invention represented by the general formula [19] can be used in a usual isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography. It is thus isolated.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 20 to 95%. Examples of production by this method include Example 67. Compounds produced by this method include, for example, 463 to 470 and the like.
- a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound of the present invention represented by the general formula [1] is obtained by treating the compound represented by the general formula [1] obtained by the production methods 1 to 6 with an acid.
- the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, lingic acid, and the like.
- Organic acids such as tartaric acid, maleic acid maleic acid, fumaric acid, methansulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and ascorbic acid.
- the acid treatment is usually performed in an organic solvent, in water or in a non-solvent, but preferably in an organic solvent.
- organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene and xylene, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane and tetrahydro.
- Ethers such as flavonoids, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
- Polar non-protonic solvents, etc. are used, but methanol, ethanol, etc. Alcohols are preferred.
- the reaction temperature is not particularly limited, and may be cooling, normal temperature, or heating, but is preferably 15 to 40 ° C.
- the reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
- a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound of the present invention represented by the general formula [1] can be isolated by a conventional isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography. It is.
- the reaction yield of this reaction varies depending on the starting materials, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 10 to 100%. Examples of the production by this method include Reference Examples 7 and 8, Examples 12 to 16, 21 to 23, 28 to 30, 32 to 35, 37, and 38. , 40, 43, 45, 46, 53 to 56, and the like.
- Compounds produced by this method include, for example, hydrochlorides of compounds 1-412, 415-417, 420-422, 425-470. And methansulfonate.
- the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a drug, it is usually mixed with pharmaceutically acceptable additives such as carriers, excipients, diluents, and solubilizers, and tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets) are prepared. ), Capsules, powders, granules, injections, infusions, suppositories, etc. It can be safely orally or parenterally administered to mammals.
- the ratio of the compound of the present invention in the preparation is preferably from 01 to 99%.
- the dose varies depending on the administration method, it is usually about 0.01 to 20 mg / kg / day. Next, the action of the compound of the present invention will be described. Experimental example
- the thoracic aorta of a male SD rat was excised and a 3 mm wide ring specimen was prepared. Specimens were suspended under a static tension of 1.0 g in a 10 ml organ bath filled with Krebs-Henseleit solution. Nutrient solution was maintained at 3 7 ° C, 9 5% 0 2 - and aerated with 5% C 0 2. Muscle isometric tension was measured with an FD pick-up and recorded with a recorder.
- the present invention compound is administered cumulatively to investigate the contractile remission action ( Controls). Further, Guanire one preparative consequent La one peptidase inhibitor main Chi les Nbu Lou - after pretreatment 2 0 minutes (1 0 5 M), 1 0 - in 6 M full E D Le unfavorable down elicit contraction A similar experiment was performed (methylene blue group). Shrinkage remission action of the compounds of the present invention hydrochloric Papabe Li down 1 0 - represented by 4 the maximum relaxation obtained with M 1 0 0% a to percent inhibition. IC 5 of the compound of the present invention. (50% relaxation concentration) was determined from the concentration-action curve, and the efficacy was expressed as a pD 2 (—10 g IC 5 ) value.
- the compound of the present invention showed a 02 value of 3.99 to 6.89 in the control group for the action of ameliorating contraction of vascular smooth muscle.
- Compound N 0.1, 2, 3, 14, 14, 16, 63, 25, 27, 58, 59, 26, 26, 26, 26, 26, 27, A value of 0 indicates that pure palladium-on-channel opening action is involved, since pD 2 was not reduced in the methylene blue group.
- Compounds Nos. 6, 11, 12, 13, 13, 15 and 49 show that the pD2 value in the methylene blue group is lower than that in the control group. Therefore, it is considered that the action by N ⁇ is also involved.
- the compounds of the present invention have a potentiometric channel opening action, and some of the compounds also have an action by NO, and have a tracheal smoothing effect. It is useful as a relaxing agent for smooth muscle such as muscle, bladder smooth muscle, vascular smooth muscle, etc., and new circulatory agents such as antihypertensives, therapeutic agents for angina, cerebral circulation improving agents, anti-asthmatic agents, uterus For disorders associated with smooth muscle contraction of the bladder, or diseases due to disorders associated with smooth muscle contraction of the bladder or urinary tract, for example, for treatment of pollakiuria, urinary incontinence, dysuria, etc., and anticonvulsants such as epilepsy It is useful as such.
- reaction solution is concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate are added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate.
- the organic layer is washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. dry.
- the inorganic substance is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to gel gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate Z methanol).
- 6-Cyano—2,2—dimethyl 4- (2—oxo-1—piperazinyl) -12H—benzo [b] pyra 0.23 g is obtained.
- Example 1 In an argon atmosphere, the trans_ 3 —hydroquinone 6_cyano_3,4-dihydrohydr 1-2,2—dimethylyl 41— ⁇ 2—o ⁇ obtained in Example 1 was obtained in Example 1. 4- (t-butoxycarbonyl) -1 1-piperazinyl ⁇ -12H-benzo [b] silane 3.00 g of tetrahydrofuran 6 Dissolve in 0 ml. Next, 0.33 g of 60% oily sodium hydrogen hydride is added to this solution at room temperature, and the mixture is reacted under reflux for 3 hours.
- Example 3 Hydroxy 6 — Cyan 3, 4 — Dihydro 2, 2 — Dimethizole 4 — ⁇ 2 _ 4 — (t-butoxy norebonyl) 11 — piperazinyl ⁇ 12 H — benzo
- villane 44.0 g was dissolved in 500 ml of methylene chloride, and Add 61.0 ml of riethylamine. Then, to this solution, 25.4 ml of methanesulfonyl chloride was added dropwise at 0 ° C, and the solution was added at 0 ° C.
- the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and a 1% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the residue.
- the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was extracted with a 1% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. Wash sequentially with saturated saline and dry over anhydrous magnesium sulfate. Then, the inorganic substance is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
- reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and methylene chloride and water are added to the residue.
- the mixture is extracted with methylene chloride, and the organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. I do.
- the inorganic substance is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
- aqueous layer is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer is washed with a saturated saline solution and dried with anhydrous sodium sulfate. After that, the organic matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a product, which was trans-hydroxy 3 — hydroxy 6 — cyano 1-3, 4 — dihydro 1-2, 2.
- Dimethyl 4- 1 ⁇ 2 — oxo 1 4 — (2 — hydroxy shetyl) 1 1 — piperazinyl ⁇ 1 2 H — benzo [b] pyran 508 mg is obtained.
- the reaction was quenched by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, followed by extraction with ethyl acetate.
- the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry with anhydrous magnesium sulfate. Then, the inorganic substance is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was isolated and purified by silica gel chromatography chromatography (developing solvent: ethyl acetate), and trans- 13 —hydroxy 16 — cyano was used.
- 6-cyano-2,2-dimethyl-4-1,2- (oxo) _4-1 (2,2-nitroshethyl) obtained by the above reaction —1—piperazinyl ⁇ —2H—be Dissolve 4.20 g of benzo [b] pyran in a mixed solvent of methanol (1 ml) and ether (5 ml), and add 3.0 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution at room temperature. In addition, react at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 6-cyano-1,2,2-dimethinolate as white crystals.
- 6-cyano-2,2-dimethyi 4- (2-oxo-1-piperazinyl) _2H obtained in Example 12-2 benzo
- pilla Of sodium hydrochloride 450 mg, ethylene bromohydrin 0.40 ml and anhydrous calcium carbonate 583 mg in dimethylformamide 1.4 ml
- the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water are added to the residue, extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the inorganic substance is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
- the reaction was quenched by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate.
- the organic layer was sequentially extracted with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. Wash and dry with magnesium sulfate anhydride. Then, the inorganic substance is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
- 6-Cyan-1,2,2-dimethyl-1 4-1 ⁇ 2—oxo 1-41 (2—methanthylhonyloxy shetyl) obtained by the above reaction under argon atmosphere—1—pipera Dissolve 89 mg of dinyl ' ⁇ -1H-benzo [b] pyran in 22 ml of tetrahydrofuran, and add anhydrous lithium bromide to this solution at room temperature. Three Add 1.5 mg and reflux for 1.5 hours. The reaction is quenched by adding aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate.The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. .
- Example 31 (Compounds N 0.310 and 284) Trans 1 3 — Hydroxy 1 6 — Cyan 3, 4-Hydro 1, 2 — Dimethinole 1 4 1 ⁇ 2 — Oxo 1 4 1 (2 — Metasulfonyloxypro Pill) 1 1-piperazinyl ⁇ 1 2 H—benzo [b] pyran and trans 1 3 — hydroxy 1 6 — cyano 1 3 and 4 — dihydro 1 2 and 2 Methynoreth 4 — ⁇ 2 — Oxo 1-4-1 (2 — Bromopropyl) 1-piperazinyl ⁇ — 2 H — Production of benzo [b] silane
- Example 30 In an argon atmosphere, the trans obtained in Example 30 was obtained in the same manner as the trans-III-hydroxy-1 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- ⁇ 2-oxo Ph 4 (2—Hydroxycip mouth pill) 1-1-Piperazinyl ⁇ -12H—Benzo [b] pyran 7.19 g is dissolved in 100 ml of methylene chloride And add the triethylamine 4.20 ml. Then, 1.70 ml of methanesulfonyl chloride is added dropwise to this solution at 0 ° C, and reacted at 0 ° C for 30 minutes.
- the reaction was quenched by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate to the reaction solution, and then leached with methylene chloride.
- the organic layer was washed with a saturated saline solution and magnesium sulfate was removed. Dry with. Thereafter, the inorganic substances are filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
- the reaction was quenched by adding 1% aqueous sodium hydrogen carbonate to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. dry. Then, the inorganic substance is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
- Example 36 In an argon atmosphere, (3S, 4R) obtained in Example 36 was obtained. — 3—Hydroxy 1 6—Cyano 1 3 and 4—Dihydro 1 2 and 2—Dimethyl Chill 4 1 ⁇ 2 — oxo 1 4 — (6 — methansulfonyl) — 1 — piperazinyl ⁇ -2 H — Dissolve 62.5 mg of benzo [b] pyran in 5 ml of toluene and add 1.19 g of tetranitrate nitrate to this solution at room temperature, and add 90 g of this solution. Incubate at ° C for 3 hours.
- Example 39 (Compound N 0.319) (3 S, 4 R) 1 3 — Hydroxy 1 6 — Cyan 1 3,4-Dihydro 2, 2 — Dimethyl 1 4 — ⁇ 2 — Oxo 1
- Example 41 In an argon atmosphere, the trans- stance obtained in Example 41 was obtained.
- 3 -Hydroquinone 6 cyano 3, 4 — dihydro 1, 2,2-dimethinole _ 4
- Dissolve 2.05 g of 1 (2 — oxo 1 — 4 — arylin 1 — piperazinyl) 1 2H — benzo
- [b] pyran in 18 ml of methylene chloride To this solution, add 2.56 g of pyridinium perbromide at 0 ° C and react at 0 for 3 hours.
- ms-FAB positive: m / z; 500, 520, 504
- Example 4 In an argon atmosphere, the trans obtained in Example 4 2 3 — Hydroxy 6 — Cyan 13, 4 — Dihydro, ⁇ — 2, 2, 2-Dimethyl 1 4 1 ⁇ 2 — Oxo 1 4 — (2,3 — dibromopropyl) 1 1 — Piperazinyl ⁇ 1 2 H — Benzo [b] pyran 17.5 g Dissolve in 350 ml of acetonitrile and add 13.8 g of anhydrous silver nitrate to this solution at room temperature. Incubate for 15 hours.
- Example 4 In an argon atmosphere, (3S, 4R) 13 obtained in Example 4 was obtained in Example 4. Hydroxy 6-cyano 13 and 4-dihydro 2, 2-dimethyl 4- Dissolve 6.83 g of (2—oxo-4—arinole-1-piperazinyl) -12H—benzo [b] pyran in 80 ml of methylene chloride, After cooling to 170 ° C, a solution of 12.8 g of bromine in methylene chloride (40 ml) is added dropwise to the solution and reacted at 0 ° C for 1 hour. The reaction solution was added to a 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfite to stop the reaction, and then vinegar was added.
- Example 3 In an argon atmosphere, the (3S, 4R) -13 obtained in Example 44 was obtained.
- Example 3 4—Hydroxy 1 6—Cyano 1 3,4—Di Hydro 1,2—2 Methyl 4 — ⁇ 2 — oxo 1 4 — (2,3 — dipropropropyl) 1 1-piperazinil ' ⁇ — 2 H — benzo
- the reaction was quenched by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction solution, followed by extraction with methylene chloride.
- the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. And dry it. Then, the inorganic substance is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
- the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ether and a 1N aqueous hydrochloric acid solution are added to the residue, and the mixture is extracted with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the aqueous layer is concentrated under reduced pressure.
- Example 55 (Compound N 0.15) (3 S, 4 R) 1 3 — Hydroxy 1 6 — Cyan 1 3, 4 — Dihydro 2, 2 — Dimethinolay 4 — ⁇ 2 — Oxo 1 4 1 (2 — Production of 1-doxy 2- (3-methoxypropyl) -1—piperazinyl ⁇ -12-H-benzo [b] pyran and its hydrochloride
- the suspension was purified by refluxing with 10 ml of ether under reflux, and white crystals of (3S, 4R) — 3 — hydridic acid 6 — cyano 3, 4 — dihydro 2, 2 — Dimethyl 4-1 [2_ oxo 1-4 1 ⁇ 3-(2-2-Troxethylethylaminocarbonyl)-1-propyl]-1-piperazinyl]-1H-Ben Obtain 266 mg of zo [b] pyran.
- 6-cyano_2,2—dimethinole 4— (2—okifo 1—piperazinyl) —2H—benzo [b] pi obtained in Example 9 1.27 g of lan hydrochloride and 1.66 g of potassium carbonate anhydride are suspended in dimethylformamide 5 ra 1 and 1.56 g of ethyl-4-bromobutyric acid is added. And react at room temperature for 19 hours. The reaction is quenched by adding a phosphate buffer (pH 27) to the reaction mixture, extraction is performed with ethyl acetate, the organic layer is washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. .
- a phosphate buffer pH 27
- the compounds of the present invention have a PCO action, and some of them also have an action by N 0, and are useful as new circulatory agents, anticonvulsants and the like. You.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
明 細 ク ロ マ ン誘導体及びその用途 技術分野
本発明は新規ク ロマ ン誘導体及びその用途に関する。 本発明化合物は新たな降圧剤、 狭心症治療剤、 脳循環改 善剤等の循環系薬剤、 抗喘息剤、 子宮の平滑筋収縮に伴 う 障害の治療剤、 膀胱、 又は尿路の平滑筋収縮に伴う 障 害によ る疾患、 例えば頻尿、 尿失禁、 排尿困難症等の治 療剤、 及びてんかん等の抗痙攣剤等と して有用である。 背景技術
カ リ ウ ムイ オ ンチ ャ ン ネルオープナー ( P C O ) 作用に よ る降圧薬、 喘息治療薬と して期待される下記式
[ 2 ]
で示される化合物が知られている (特開昭 5 8 — 6 7 6 8 3 -^- ; Br. J. Pharmac. ( 1 9 8 6 ) , 8 8 , 1 0 3 - 1 1 1 ; Br. J. Pharmac. ( 1 9 8 6 ) , 8 9 , 3 9 5 - 4 0 5 ) 。 しか し、 こ の化合物は効果や持続性、 バイ オア
ベイ ラ ピ リ テ ィ ー、 副作用等の点で必ず し も十分な の ではない。
本発明は P C 0作用、 又は P C 0作用 と N 0 作用の両 作用を有する新規ク ロ マ ン誘導体の創製を 目 的 とする。 発明の開示
本発明は、
( 1 ) 一般式 [ 1 ]
[式中、 R 1 は シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 3 個の ノヽ ロ ゲノ 低級アルキル基、 又は — S 0 2 — R 2 °基 ( こ こ で R 2 °は炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 又はァ リ ー ル基を示す) 、 R 2 は X基 ( こ こ で X はハ ロ ゲ ンを示 す) 、 又は 一 O A基 ( こ こ で A は水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭 素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルス ルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ 二ル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ア ル コ キ シカ ルボニル基、 ァ リ 一 ルア ル コ キ シ力 ルボニル基、 又は シ リ ル基を示す) 、
R 3 は水素原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つ て 1 つの結合を形成する。 R 4 は水素原子、 Z基 ( こ
,
こで Z は炭素数 1 〜 6 個の低級アルコキシカルボニル基、 ァ リ ールアルコキシカルボ二ル基を示す) 、 W基 ( こ こ で Wは直鎖、 又は分技鎖状の炭素数 2 〜 6 個の低級ァル ケニル基を示す) 、 一 Y 1 — V n基 ( こ こ で Y ' は炭素 5 数 1 〜 ! 8 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よい) 、 又は 炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 Vは X基 又は— O A基を示し、 n は 1 〜 3 の整数であ り、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 Aは
1 0 前記と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な った基であって も よい。 ) 、 又は— Y 1 - T - Y 2 — V n基 ( こ こ で Y 1 は前記と同 じ意味を示す。 Tはエステル、 ァ ミ ノ 又はァ ミ ド結合を示 し、 Y 2 は炭素数 1 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ
1 5 レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換 されていて も よい) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケ 二 レ ン基を示す。 Vは X基又は— 〇 A基を示し、 n は 1 〜 3 の整数であ り、 V基は Y 2 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 Aは前記と同 じ意味を示すが、 n
20 が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互 いに異な っ た基であ って も よい。 ) を示す。 但 し、
R 1 がシァ ノ 基である場合、 R 4 は水素原子以外の基で ある。 ] で表わされる ク ロマ ン誘導体、 又はその製薬上 許容 し得る酸付加塩、
25 更に具体的には、
( 2 ) R 1 がシァ ノ 基、 R 2 が X基 ( こ こ で X はハ ロ ゲ ンを示す) 、 又は — G A基 ( こ こ で A は水素原子、 二 ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シ ル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 又は シ リ ル基を示す) 、 R 3 が水 素原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つ て 1 つ の結合を形成 し、 R 4 が W基 ( こ こ で Wは直鎖、 又は分 枝鎖状の炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニル基を示す) 、 - Y 1 — V n 基 ( こ こ で Y 1 は炭素数 1 〜 1 8 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級ア ルキル 基で置換さ れていて も よ い) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低 級ァルケ二 レ ン基を示す。 V は X基又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y 1 基の どの炭素原子 に結合 して も よ い。 又、 X、 Aは前記 と同 じ意味を示す が、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或い はお互いに異な っ た基であ っ て も よい。 ) 又は 一 Y 1 ― T - Y 2 — V n 基 ( こ こ で Y 1 は前記と同 じ意味をを示 す。 Tはエステル、 ァ ミ ノ 又はア ミ ド結合を示 し、 Y 2 は炭素数 1 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れていて も よ い) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 V は X基又は— O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V 基は Y 2 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 A は前記 と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ つ
て も よ い。 ) であ る上記 ( 1 ) 記載の ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、
( 3 ) R 1 がシァ ノ 基、 R 2 がー 0 A基 ( こ こ で Aは 水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルス ルホニル基、 又はァ リ 一ルスルホニル基を示す) 、 R 3 が水素原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つ て 1 つの結合を形成 し、 R 4 が— Y 1 — V n 基 ( こ こ で Y 1 が炭素数 1 〜 1 8 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れていて も よ い) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 Vが X基又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X はハロ ゲ ンを示 し、 Aは前記と同 じ意味を示すが、 n力 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互い に異な っ た基であ っ て も よい。 ) であ る上記 ( 1 ) 記載 の ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、 ( 4 ) R 1 がシァ ノ 基、 R 2 が水酸基、 R 3 が水素原 子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つ て 1 つの結 合を形成 し、 R 4 が— Y 1 — V n基 ( こ こ で Y 1 がェチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ペ ンチ レ ン基、 へキ シ レ ン基、 ヘプチ レ ン基、 ォ ク チ レ ン基、 ノ ニ レ ン基、 デシ レ ン基、 ゥ ン デシ レ ン基、 ドデ シ レ ン基、 ト リ デシ レ ン基、 テ ト ラ デシ レ ン基、 ペ ン 夕 デシ レ ン基、 へキサデシ レ ン基、 ヘプ夕 デシ レ ン基、 又 はォ ク タ デシ レ ン基を示す。 Vがー O A基を示 し、 n は
1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結 合 して も よい。 又、 Αが水素原子、 又はニ ト ロ基を示す 力 、 n 力 1 の場合には A はニ ト ロ 基を示 し、 n 力 2 以上 の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な つ た基であ って も よ いが、 少な く と も 1 つ以上の V基に おいて A はニ ト ロ基であ る) であ る上記 ( 1 ) 記載の ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、 ( 5 ) R 1 がシァ ノ 基、 R 2 力 一 0 A基 ( こ こ で A は 水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルス ルホニル基、 又はァ リ 一ルスルホニル基を示す) 、 R 3 が水素原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つて 1 つの結合を形成 し、 R 4 がー Y 1 - T - Y 2 一 V n 基 〔 こ こ で Y 1 が炭素数 1 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級ア ルキル基で置換さ れて いて も よ い) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級ア ルケニ レ ン 基を示す。 Tは、 エステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結合を示 す。 γ 2 は炭素数 1 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れていて も よ い) を示 し Vが X基又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の 整数であ り 、 V基は Y 2 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 又、 X はハ ロ ゲ ンを示 し、 A は前記 と同 じ意味を 示すが、 n が 2 以上の場合には、 各 々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よい。 ) であ る上 記 ( 1 ) 記載の ク ロマ ン誘導体、 又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩、
及び、
( 6 ) R 1 がシァ ノ 基、 R 2 が水酸基、 R 3 が水素原 子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つて 1 つの結 合を形成 し、 R 4 が— Y 1 - T - Y 2 _ V n基 ( こ こ で Y 1 、 Y 2 は メ チ レ ン基、 エチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ペンチ レ ン基又はへキ シ レ ン基を示 し、 Y ' と Y 2 は同一か、 或いは異な っ た基 であ って も よい。 Tは、 エステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結 合を示す。 Vは一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り、 V基は Y 2 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 Aが水素原子、 又はニ ト ロ基を示すが、 n が 1 の場合に は Aはニ ト ロ基を示し、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異なった基であって も よ いが、 少な く と も 1 つ以上の V基において Aはニ ト ロ基 である) である上記 ( 1 ) 記載の ク ロマ ン誘導体、 又は その製薬上許容 し得る酸付加塩、
に関する。
更に本発明は、 上記ク ロマ ン誘導体又はその製薬上許 容 し得る酸付加塩を含む平滑筋弛緩剤、 及び、 上記ク ロ マ ン誘導体又はその製薬上許容 し得る酸付加塩の有効量 を哺乳動物に投与する こ とを特徴とする平滑筋の収縮に 伴な う諸症状の予防又は治療方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の ク ロマ ン誘導体の具体的な化合物名を挙げる と、 ト ラ ンス一 3 — ヒ ドロキシー 6 — シァ ノ ー 3, 4 一
ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォ キ フ ー 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又 はそ の製薬上許容 し得 る 酸付加
^ιπιヽ
6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } ― 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製薬上許容 し得 る 酸 付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 —
( 2 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又 はそ の製薬上許容 し得 る 酸付 加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 —
( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニノレ } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又 はそ の製薬上許容 し得 る 酸付 加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 —
( 6 — 二 ト ロ キ シへキ シ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又 はそ の製薬上許容 し得 る 酸付 加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 —
( 1 1 — ニ ト ロ キ シゥ ン デシル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る 酸付加塩、
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキシ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 1 , 3 — ジニ ト ロキ シ一 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許 容 し得る酸付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 _ シァ ノ _ 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 , 3 — ジニ ト ロキシプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩、
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一
( 3 — ヒ ドロ キ シ ー 2 —二 ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピ ペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬 上許容 し得る酸付加塩、
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ _ 4 一
( 2 — ヒ ドロ キ シ ー 3 —二 ト ロキ シプロ ピル) 一 1 ー ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬 上許容 し得る酸付加塩、
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シ ー 3 — 二 ト ロ キ シプロ ピル) 一 1
ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の 製薬上許容 し得る酸付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 — ヒ ド ロ キ シ — 3 — 二 ト ロ キ シ ー 2 — プロ ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 — { 3 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチノレ ) ォキ シ カ ル ボニルプ ロ ピル } — 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) ォ キ シ カ ル ボニル プ 口 ピ ル } 一 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ ン 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) ォキ シ カ ルボ二ル メ チ ル ー 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — 〔 2 — ォ キ ソ _ 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) ォ キ シ カ ル ボニル プ
口 ピル } — 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 _ ジ メ チ ル ー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ルァ ミ ノ カ ルボニル) プ ロ ピル } 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 _ ニ ト ロ キ シェチ ル シア ミ ノ ) プ ロ ピル } 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 〔 2 — 才キ ソ 一 4 — { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) ォキ シ カ ル ボ二 ル プ ロ ピル } — 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付加塩、
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 - { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ノレア ミ ノ カ ル ボニル) プ ロ ピル } 一 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、
6 — シ ァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 — { 3 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル) ォキ シ カ ル ボニル プ ロ ピノレ } 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩、
等であ る。
上記一般式 [ 1 ] において、 炭素数 1 〜 3 個のハ ロ ゲ ノ 低級アルキル基におけるノヽ ロ ゲ ン と しては フ ッ 素、 塩 素、 臭素、 ヨ ウ素が挙げ られ、 該ハロ ゲ ノ 低級ァ ルキル 基中に存在するハロ ゲ ン原子の数は 1 〜 7 個であ る。 炭 素数 1 〜 3 個のハロ ゲノ 低級アルキル基 と しては例えば ト リ フ ルォ ロ メ チル、 ペ ン タ フ ルォ ロェチル基等が举げ られる。 炭素数 〜 6 個の低級アルキル基 と しては、 例 えばメ チル、 ェチル、 n — プ α ピル、 イ ソ プロ ピル、 η — ブチル、 s — ブチル、 t ー ブチル、 n —ペ ンチノレ、 ィ ソペ ンチル、 n —へキ シル基等が挙げ られる。 ァ リ ール 基 と しては、 、 例えばフ ヱ ニル、 0 、 m又は p — ト リ ル'、 o 、 m又は p — メ ト キ シ フ ヱ ニル基等の置換基を有 して いて も よい フ ヱニル基、 1 又は 2 — ナ フ チル基等が挙げ られる。 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基 と しては、 例え ばァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ル、 イ ソ ブチ リ ル'、 ノく レ リ ル、 ピ ノくロ イ ノレ基等のアルキノレカ ノレボ二ル基等力 挙げ られる。 ァ リ ールァ シル基 と しては、 例えばベ ン ゾ ィ ル、 0 、 m又は p _ ク ロ 口ベ ン ゾィ ル基等の置換基を 有 していて も よいベ ン ゾィ ル基等が挙げ られる。 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基 と しては、 例えば メ タ ンスノレホニル、 ェ夕 ン スルホニル、 2 — ブタ ンスル ホニル基等が挙げ られる。 ァ リ ールスルホニル基 と して は、 例えばベ ンゼ ンスルホニル、 0 、 m又は p — ト ル'ェ ン ス ルホニル基等の置換基を有 していて も よいベ ン ゼ ン スルホニル基等が挙げ られ る。 ァ リ ールァルキル基 と し
ては、 例えばベ ン ジル、 0、 m又は p — メ チルベ ン ジル、 0 、 m又は p — メ ト キ シベ ン ジル、 0 — ク ロ 口 ベ ン ジル、 2 , 4 ー ジ ク ロ 口ベ ン ジル基等の置換基を有 していて も よいベ ン ジル基等が挙げ られる。 炭素数 1 〜 6 個の 級 アルコ キ シカ ルボニル基 と しては、 例えばェチルォキ シ カ ルボニル、 イ ソ プロ ピルォキ シカ ルボニル、 ア ミ ルォ キ シカ ルボニル、 t 一 ブ ト キ シカ ルボニル基等が挙げ ら れる。 ァ リ ールアルコ キ シカ ルボニル基 と しては、 例え ばべ ン ジルォキ シカ ルボニル、 ρ — メ ト キ シベ ン ジルォ キ シカ ルボニル、 0 — ク ロ 口べン ジルォキ シカ ルボニル、 2 , 4 — ジ ク ロ 口べ ン ジルォキシカ ルボニル基等の置換 基を有 していて も よいべ ン ジルォキ シカ ルボニル基等が 挙げ られる。 シ リ ル基 と しては、 例えば ト リ メ チル シ リ ル、 ト リ ェチル シ リ ノレ、 t 一 ブチル ジ メ チノレ シ リ ノレ、 t — ブチノレ ジ フ エ 二ルシ リ ル、 ジェチルイ ソ プロ ピノレ シ リ ル基等の各種置換シ リ ル誘導体等が挙げ られる。 炭素数 1 〜 1 8 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 と しては、 メ チ レ ン、 エチ レ ン、 ト リ メ チ レ ン、 ブチ レ ン、 ペ ンチ レ ン、 へキ シ レ ン、 ヘプチ レ ン、 ォ ク チ レ ン、 ノ ニ レ ン、 デシ レ ン、 ゥ ンデシ レ ン、 ドデシ レ ン、 ト リ デシ レ ン、 テ ト ラ デシ レ ン、 ペ ン 夕 デシ レ ン、 へキサデシ レ ン、 ヘプ夕 デシ レ ン、 ネオ ク タ デシ レ ン基等が挙げ られ、 又、 例えばプロ ピ レ ン、 1 又は 2 — メ チルプロ ピ レ ン等の炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル置換の (ポ リ ) メ チ レ ン基等 も挙げ ら れる。 こ こ で言 う 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基 と し
ては、 例えば メ チル、 ェチ几 、 n — プロ ピル、 イ ソ プロ ピル基等が挙げ られる。 炭素数 2 〜 6 個の低級ア ル ケニ ル基 と しては、 ビニル、 了 リ ル、 ホモア リ ル基等が挙げ られる。 ノヽロ ゲ ン と しては フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素 が举げ られる。
炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基は、 不飽和二重結 合を有する炭素数が 2 〜 6 個の脂肪族炭化水素中の 2 個 の水素原子を除いた基であ り 、 例えば、 — C H 2 - C H = C H - C H 2 -、 - C H 2 - C H 2 - C H = C H -、 - C H 2 一 C H二 C H—等が挙げ られる。
炭素数 ! 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 と しては、 ェチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ぺ ンチ レ ン基、 へキ シ レ ン基等が挙げ られる。 エステル結 合は — C O O — 又は— O C O —力 、 ァ ミ ノ 結合は
一 N R 22— ( R 22は H又は炭素数 1 〜 6 個の低級ア ルキ ル基を示す) 等が、 ア ミ ド結合は一 C 0 N R 23— 、
- N R 23 C 0 - ( R 23は H又は炭素数 1 〜 6 個の低級ァ ルキル基を示す) 等が挙げ られる。
こ れ らの置換基の う ち好ま しい も の と しては、 例えば R 1 と しては シァ ノ 基が、 R 2 と しては O A基 ( こ こ で Aは水素原子又はニ ト ロ基を示す) が、 R 3 と しては水 素原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つ て形成 さ れた 1 つの結合が、 R 4 と しては 一 Y 1 — V n 基、 又 は 一 Y 1 — T — Y 2 — V n 基が挙げ られ る。 こ こ で Y ' は炭素数 1 〜 1 8 個、 好ま し く は 2 〜 1 8 個の (ポ リ )
メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で 置換さ れていて も よい) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級ァ ルケ二 レ ン基を、 T はエステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結合 を、 Y 2 は炭素数 1 〜 6 個、 好ま し く は 2 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル 基で置換さ れていて も よい) 、 Vは X基又は一 O A基を、 X はハロ ゲ ンを、 A は水素原子、 又はニ ト ロ基を、 n の 数は 1 〜 3 を示す場合が好ま しい。
本発明の代表的な化合物 と しては、 例えば表 1 〜 1 1 に示 した化合物 1 〜 4 7 0 等が挙げ られる。 なお、 表中 の番号は化合物の番号を示す。
表 1
I ?2, R3 R A
R1 V - C I! 2 C H C 1!3
R2 R3 - (C H2)2 -V 1 - (C H2)3 - V - (C H2) r V
V
C N ト ランス 0 Η Η 0 02 1 2 3 4
C N 卜 ラ ンス 0 Ν 02 Η 0 ιΝ' 02 1 7 1 8 1 9 20
C N シス 0 Ν02 H 0 Ν02 3 3 3 4 3 5 36
C N ft
0 Ν02 49 5 0 5 1 5 2
C F 3 卜ラ ンス 0 Η H 0Ν02 6 5 6 6 6 7 6 8
C F a 卜ラ ンス 0 Ν02 Η 0 Ν 02 8 1 8 2 83 84
C F 3 シス 0 Ν02 Η 0 Ν 02 9 7 9 8 99 1 00
C F 3 i!i
0 Ν 02 1 1 3 1 1 1 1 5 1 1 6
N02 トラ ンス 0 Η Η 0 Ν02 1 29 1 3 0 1 3 1 1 32
N02 卜 ラ ンス 0 Ν02 Η 0 Ν02 1 4 5 1 4 6 1 4 7 1 48
N02 シス 0 Ν02 Η 0 ΝΟ 1 6 1 1 62 1 63 1 64
N02 t-a α 0 Ν02 1 7 7 1 7 8 1 79 1 80
P h S 02 卜ラ ンス 0 Η Η 0 Ν02 1 9 3 1 94 1 9 5 1 96
P h S 02 卜ラ ンス 0 Ν02 Η 0 02 2 09 2 1 0 2 1 1 2 1 2
P h S 02 シス 0 Ν02 Η 0 02 2 2 5 22 6 22 7 2 28
P h S 02 0 Ν θ2 2 4 1 2 4 2 243 244
O
d f 0 b M cl z ¾
8
61
00I 6dillDd ΙΪ91ΖΙΡ6 OM
表 5
R2 , R3 4
R2 R3 V
一 ( C H" iOi 9 - V v ~ r Π2 r u fJ ru uug 、し H2 3一 V
1 !
V
C N ト ラ ンス 0 Η II 0 H 2 5 7 ύ Q c J: 0 Q
<: D y 260
C N fa a O H 2 7 0 27 1 2 7 2 2 7 3
C N ト ラ ンス O H H B r 28 3 2 84 2 85 2 86
C N Ta n D r 2 9 6 297 29 8 299
C N ト ラ ンス 0 Η II OM s 3 0 9 3 1 0 ί 1 1 3 1 2
C N ii^
OM s 3 2 2 3 23 3 2 4 3 25
C N ト ランス O H H 0 B z 3 3 5 3 3 6 3 3 7 338
C N Ta σ 0 B z 3 4 8 34 9 3 5 0 35 1
C N ト ランス O H H OA c 3 6 1 3 6 2 3 6 3 36.4
C N ii:八
0 A c 3 7 4 3 7 5 3 7 6 3 7 7
C N ト ラ ンス O H II 0 T B S 3 8 7 3 8 8 389 3 90
C N 4± Δ.
†q 0 T B S 4 0 0 40 I 4 0 2 40 3
表 6
R2 R3 R4
R1 2 R3 V
- (CH2)6 -V - (CH2) 7 - V
r M 1 ラ ンス リ π u n u Π 261 262 263 264
CN OH 274 275 276 277
CN 卜ランス 0 H H B r 287 288 289 290
CN H: A
iu a B r 300 301 302 303
CN トランス OH H OM s 313 314 315 316
CN 口 a OM s 32 7 328 329
CN トランス 0 H H 0 B z 33一 6 32
9 340 341 342
CN 拮会 0 B z 352 : < 353 354 355
CN トランス OH H 0 A c 365 366 367 368
CN f 0 A c 378 379 380 381
CN 卜ランス OH H 0 T B S 391 392 393 394
CN in a 0 T B S Ί 04 405 A 06 407
: a
-
Π-
Z 2: :2: 2 2 2 :2 ^ 2: 2: 2:
^- π
〇 〇 〇 〇 〇
〇H
π ΰ
くe-
〇 o
〇 〇 o o o 〇
> > 〇 〇
s:
V
I
< t m00/P6d£/LDd ΙΪ91Ζ/ 6 OM
表 8
, R3 4
Rl t一ブトキシ ペンジルォキシ ビュル 了リル
R2 力ルポニル カルボニル
水素原子 (B 0 c) (Z) -CH2CH= CH2
CN 卜 ラ ンス OH H 413 1 415 416
CN ト ラ ンス OM s H 417 418 419 420 421
CN fcfcA
ic p 422 423 424 425 426
II
¾ 9
R2 , Rs : — Y〖― T一 Υ2— V n
化合物
Yl 丁 γϋ— v N o .
C トランス OH ΪΙ CH2 COO (CH2)2"0N02 427
42a
CK 口 CH2 coo (CH2)2-0 02
429
CN トランス Oil I] CH2 coo
CN 口 Cli coo 430
CN トランス OH H CH2 coo (CH2)s-0N02 431
CN 結台 CH2 coo (CH2)3-ON02 43Z
CN トラ'ノス OH H CH2 coo 433 t
o o o
CN -ム CH2 coo 434
CN トランス OH 11 coo f-H2>2-0 0^ 435
CN 結台 (Cil2)s coo (CH2> -0Nr02 436
CN トランス OH H (Cii2)3 coo (CH2)2 - OH 437
CN (Cil2)3 coo 43 &
C.\ トランス OH II (CII2)3 coo (CHl')3-0NO2 439
CN 結台 (CU2)3 coo (じ H2)3 - 0N02 440
CN トランス OH H (CH2)8 coo {CH2)3-0H 441
CN (CH2)3 coo (CH )s-OH 442
O slAVリ /1 d
表 1 l
こ れ らの化合物の う ち好ま しい も の と しては、 例えば 化合物 1 〜 2 5 6 が、 更に好ま しい物 と しては、 例えば 化合物 1 〜 6 4 が、 特に好ま しい物 と しては、 例えば化 合物 1 〜 1 6 、 4 9 〜 6 4 が挙げ られる。
尚、 本発明化合物の中には、 ク ロマ ン環の 3 位及び 4 位 (場合に よ り 更に 2 — ォキ ソ — 1 — ピペラ ジニル基上 の置換基中に) に不斉炭素を有 している も のがあ り 、 そ の場合には複数の異性体が存在する。 本発明の化合物は、 純粋に単離さ れた各光学活性体お よ び、 それ らのラ セ ミ 体を包含するが、 好ま しい立体は 3 S、 4 Rであ る。 又、 3 位お よ び 4 位の立体配座に基づ く シス、 又は ト ラ ンス 異性体 も 包含する が、 好ま しい配位は ト ラ ンス異性体で あ 6 o
更に、 本発明化合物の塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン 酸、 硝酸等 との無機酸塩や酢酸、 プロ ピオ ン酸、 コハ ク 酸、 グ リ コ ール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 マ レ イ ン酸、 フマル酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 ρ — ト ルェ ンスルホ ン酸、 ァス コ ル ビ ン酸等 との有機酸塩等の製薬 上許容 し う る酸付加塩、 更に水和物、 又は各種の溶媒和 物 も本発明に包含さ れる。
本発明化合物は下記製造方法 1 〜 1 0 のいずれかの方 法に よ っ て製造する こ とができ るが、 必ず し も こ れ らの
製造方法のみに限定さ れる も のではない。
製造方法 1
( こ こ で R 1 R R R 4 は前記 と同 じ意味を示 す。 )
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物は、 6 — 置換ェ ポキ シ誘導体 [ 3 ] と 4 _ 置換— 2 — 才キ ソ ピペラ ジ ン 誘導体 [ 4 ] を反応させる こ と に よ り 製造さ れる。 こ こ で使用する 6 — 置換エポキ シ誘導体 [ 3 ] と 4 一 置換一 2 — ォキ ソ ピペラ ジ ン誘導体 [ 4 ] は公知の方法に よ つ て得 られる。
6 —置換エポキ シ誘導体 [ 3 ] に対 して 4 一 置換— 2 — ォキ ソ ピペラ ジ ン誘導体 [ 4 ] を 0 . 5 〜 1 0 倍モル 程度使用 し、 よ り 好ま し く は 1 〜 3 倍モル程度を使用す る。 必要に応 じて触媒を使用する こ とが出来、 触媒を用 いる こ と に よ り 良い結果を与える。 触媒は塩基触媒又は 酸触媒のいずれで も よいが、 塩基触媒を用いる方が好ま しい。 塩基触媒 と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水
素化 リ チ ウ ム等のアル力 リ 金属水素化物、 水酸化 リ チウ 厶、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金 属水酸化物、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアル力 リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー 卜、 力 リ ウ 厶 t 一 ブ ト キ シ ド等のアルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ ェチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 ) ア ルキルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 — ジ メ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も よ い ピ リ ジ ン 誘導体等の有機塩基等が使用 さ れるが、 水素化ナ ト リ ウ 厶、 水素化 リ チウ ム等のアルカ リ 金属水素化物が好ま し い。 触媒は 6 — 置換エポキ シ誘導体 [ 3 ] に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等 のハロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホル 厶ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性 溶媒等が使用 さ れる力 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チ ルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒が好ま しい。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下い ずれで も よいが、 好ま し く は 5 〜 4 0 度 Cがよい。 反応 は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4
8 時間で行なわれる。
一般式 [ 1 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再結 晶、 或いは ク ロ マ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法に よ つ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反 応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 1 〜 5 等が挙げ られる。 こ の方法に よ っ て製造さ れる 化合物 と しては例えば化合物 1 〜 1 6 、 4 9 〜 8 0 、 1 1 3 〜 1 4 4 、 1 7 7 〜 2 0 8 、 2 4 1 〜 2 8 2 、 3 3 5 〜 4 1 6 、 4 2 2 〜 4 2 6 等が挙げ られる。
製造方法 2
[ 5 ] [ 6 ]
( こ こ で R ' 、 R 2 、 R 3 は前記 と同 じ意味を示す。 R 5 は Z 基 ( こ こ で Z は前記と同 じ意味を示す) 、 W基
( こ こ で Wは前記 と 同 じ意味を示す) 又は — Y 1 — V n 基 ( こ こ で Y 1 、 η は前記と同 じ意味を示 し、 Vは X基 又は — O A基を示 し、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結 合 して も よ い。 又、 X は前記と同 じ意味を示 し、 A は水
素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ア ルキルスルホ ニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 炭素数 ! 〜 6 個の低級 アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アル コ キ シ力 ルポ二ル基、 ァ リ ールアルコ キ シ力 ルボニル基、 又は シ リ ル基を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は 同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ って も よい) 、 R 6 は水素原子、 又は 一 Y 1 _ V n 基 ( こ こ で Y 1 、 n は前記 と 同 じ意味を示 し、 Vは X基、 又は— O A基を示 し、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X は前記 と同 じ意味を示 し、 A は水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭 素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルス ルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルコ キ シカ ルボニル基、 ァ リ 一 ルアルコ キ シカ ルボニル基、 又は シ リ ル基を示すが、 n 力 1 の場合には Aは水素原子を示 し、 n が 2 以上の場合 には、 各 々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た 基であ っ て も よ いが、 少な く と も 1 つ以上の V基にお け る A は水素原子であ る) 、 又は 一 Y 1 - T - Y 2 - V n 基 ( こ こ で Y 1 、 T、 Υ 2 、 V、 η は前記 と同 じ意味を 示 し、 V基は Υ 2 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 ) を示す。
一般式 [ 1 ] で表さ れる本発明化合物の う ち、 一般式 [ 6 ] で表さ れる 化合物は、 製造方法 1 で得 られた一般 式 [ 1 ] で表さ れる 化合物の う ち R 4 が R 5 に該当する 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物、 後記の製造方法 3 で得 られた一般式 [ 8 ] で表さ れる 化合物の う ち R 4 が R 5 に該当する一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物、 後記の製造 方法 4 で得 られた一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物、 製造 方法 5 で得 られた一般式 [ 1 4 ] で表さ れる化合物の う ち R 9 が R 5 に該当する一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物、 又は製造方法 6 で得 られた一般式 [ 1 6 ] で表さ れる 化 合物の う ち R 1 1が R 5 に該当する一般式 [ 5 ] で表さ れ る 化合物か ら、 保護基を除去する こ と に よ り 製造さ れる。 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物の脱保護反応は酸触媒、 又は塩基触媒、 或いは 4 級ア ンモニゥ塩等に よ っ て行う 。 酸触媒 と しては、 例えば硫酸、 塩酸、 酢酸、 臭化水素酸、 フ ッ 化水素等の無機酸、 P — ト ルエ ンスルホ ン酸、 カ ン フ ア ースルホ ン酸等の有機酸 も し く はスルホ ン酸基等の 結合 した酸性型樹脂等が使用 さ れるが、 塩酸が好ま しい。 こ れ らの酸触媒は、 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 塩基触媒 と して は、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チ ウ ム等のァル カ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のア ルカ リ 金属炭酸塩等の無機塩
基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等 のアルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 卜 リ エチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 ) ア ルキルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換 さ れていて も よ い ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 さ れるが、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金属炭酸塩が好ま しい。 こ れ らの塩基触媒は、 一般式
[ 5 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度 を使用する。 4 級ア ンモニゥ 厶塩と しては、 例えばフ ッ 化ア ンモニゥ 厶、 フ ッ ί匕テ ト ラ 一 η — ブチルア ンモニゥ 厶等が挙げ られる。 こ れ らの 4 級ア ンモニゥ ム塩は、 一 般式 [ 5 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . i 〜 1 0 倍モル 程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは 無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま し い。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等 のア ル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等の エーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のノヽロ ゲ ン 系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が举 げ られ、 こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は 加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は— 5 〜 4 0 度 C 力
よい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 〜 4 8 時間で行なわれる。
又、 一般式 [ 5 ] で表さ れる化合物の脱保護反応は還 元反応に よ っ て も行う こ とができ る。 還元反応は、 金属 水素化物を用いるか、 又は水素ガスを用いた接触還元で 行われる。 金属水素化物 と しては、 例えば水素化ほ う 素 リ チ ウ ム、 水素化ほ う 素ナ ト リ ウ ム、 水素化ア ル ミ ニ ゥ ム リ チウ ム、 水素化ジイ ソ ブチルアル ミ ニウ ム等が挙げ られる。 こ れ らの金属水素化物は、 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 接 触還元は触媒 と して、 例えばパラ ジウ ム炭素、 ラ ネ一 二 ッ ケル等を一般式 〔 5 〕 で表さ れる 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 3 倍モ ル程度使用 し、 水素雰囲気下、 常圧、 又は 加圧下で行われる。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或い は無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ ジ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ー ル、 エタ ノ ール 等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等 のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホル ム等のノヽロ ゲ ン系炭化水素、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ、 ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が挙 げ られ、 こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は 加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は 一 5 〜 4 0 度 C 力く
よ い。 反応は 0 . 5〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。
一般式 [ 6 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再結 晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ つ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反 応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 1 0〜 1 0 0 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては参考例 6〜 8、 実施例 1 2、 1 8、 1 9、 2 4、 2 6、 4 8〜 5 0、 5 3、 5 4 等が挙げ られる。 こ の方法に よ っ て製造さ れる 化合物 と しては例えば化合物 2 5 7〜 2 8 2、 4 1 7、 4 2 2 等が挙げ られる。
製造方法 3
( こ こ で R 1 、 R 4 は前記と同 じ意味を示す。 R 2 1は X 基、 又は O A基 ( こ こ で A は水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素 数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数
1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルスルホ ニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルコ キ シカ ルボニル基
又はァ リ ールアル コ キ シカ ルボ二ル基を示す) 、 R 3 1は 水素原子を示す。 )
一般式 [ 1 ] で表さ れる本発明化合物の う ち、 一般式 [ 8 ] で表さ れる 化合物は、 製造方法 1 で得 られた一般 式 [ 1 ] で表さ れる 化合物の う ち R 2 が R 2 1、 R 3 力 R 3 1であ る一般式 [ 7 ] で表さ れる化合物、 製造方法 2 で得 られた一般式 [ 6 ] で表さ れる化合物の う ち R 2 力 R 2 1、 R 3 が R 3 'であ り 、 R 6 が R 4 に該当する一般式 [ 7 ] で表さ れる化合物、 後記の製造方法 4 で得 られた 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物の う ち R 2 が R 2 1、 R 3 が R 3 1であ り 、 R 5 が R 4 に該当する一般式 [ 7 ] で表 さ れる化合物、 後記の製造方法 5 で得られた一般式 [ 1 4 ] で表 さ れる 化合物の う ち R 2 が R 2 1、 R 3 が R 3 1で あ り 、 R 9 が R 4 に該当する一般式 [ 7 ] で表さ れる 化 合物、 又は後記の製造方法 6 で得 られた一般式 [ 1 6 ] で表 さ れる 化合物の う ち R 2 が R 2 1、 R 3 が R 3 1であ り 、 R 1 1が R 4 に該当する一般式 [ 7 ] で表さ れる 化合物よ り 製造さ れる。
即ち、 一般式 [ 7 ] で表さ れる 化合物の脱離反応は、 R 2 1の X基又は 〇 A基を R 3 1の水素原子 と共に脱離さ せ る こ と に よ り 行う 。 反応は酸触媒或いは塩基触媒に よ つ て行う 。 酸触媒 と しては、 例えば硫酸、 塩酸、 酢酸、 臭 化水素酸等の無機酸、 p — ト ルエ ンスルホ ン酸、 カ ン フ ア ースルホ ン酸等の有機酸、 も し く はスルホ ン酸基等の 結合 した酸性型樹脂等が使用 さ れるが、 p — ト ルエ ン ス
ルホ ン酸等の有機酸が好ま しい。 塩基触媒 と しては、 例 えば水素化ナ ト リ ゥ 厶、 水素化 リ チウ ム等のアル力 リ 金 属水素化物、 水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸 化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チラ ー ト、 カ リ ウ ム t 一 ブ ト キ シ ド等のァ ルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ エチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 アルキルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も ょ レ、 ピ リ ジ ン誘導体、 1 , 8 — ジァザ ビシ ク 口 [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン、 1 , 5 — ジァザ ビ シ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5 — ノ ネ ン等の環状ア ミ ジ ン等 の有機塩基等が使用 さ れるが、 水素化ナ ト リ ウ ム、 水素 化 リ チ ウ ム等のアルカ リ 金属水素化物、 又は 1 , 8 — ジ ァザ ビシ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン、 1 , 5 — ジァザ ビシ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5 _ ノ ネ ン等の環状 ア ミ ジ ンが好ま しい。 こ れ らの触媒は化合物 [ 7 ] に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有 機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれ るが、 有機溶媒 中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばべ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のア ル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口ホルム等のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ トニ ト リ ル、 ジ
メ チルホルムァ ミ ド、 ジ メ チルスル ホキ シ ド等の極性非 プロ ト ン性溶媒等が挙げ られ、 こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せ ず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は 5 〜 1 5 0 度 C 力 よい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間 で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。
又、 一般式 [ 7 ] で表さ れる 化合物の R 2 1が X基であ る化合物、 又は 0 A基がスルホ ン酸エステルであ る 化合 物は、 一般式 [ 1 ] で表さ れる 化合物の う ち R 2 が水酸 基であ る 化合物の R 2 をハロ ゲ ン化又はスルホ ン酸エス テル化する こ と に よ って も製造でき る。 スルホニル化の 反応試薬 と しては、 例えばメ タ ンスルホ ン酸無水物、 p 一 ト ルエ ンスルホ ン酸無水物、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ンスル ホ ン酸無水物等のスルホ ン酸無水物、 塩化メ 夕 ンスルホ ニル、 塩化ベ ンゼ ンスルホニル、 塩化 p — ト ルエ ンスル' ホニル、 塩化 ト リ フ ノレオ ロ メ 夕 ン スルホニル等のハロ ゲ ン化スルホニル等が挙げ られる。 ロ ゲ ン化の反応試薬 と しては、 例えばフ ッ 化セ シウ ム、 塩化 リ チ ウ ム、 塩化 ナ ト リ ウ ム、 塩化カ リ ウ ム、 臭化 リ チウ ム、 臭化ナ ト リ ゥ 厶、 臭化カ リ ウ ム、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウ 化力 リ ウ ム等の金属ハ ロ ゲ ン化物、 塩化 メ タ ンスルホニ儿、 塩化 ト リ フ ノレオ ロ メ タ ンスルホニル、 塩化ァセチル、 塩化チ ォニル、 塩化ォキザ リ ル等の酸ハ ロ ゲ ン 化物、 塩素、 臭 素、 ヨ ウ素等のハ ロ ゲ ン、 四塩化炭素、 四臭化炭素等の ロ ゲ ン化アルキル、 N — ク ロ ヽ ク酸 N —
ブロ モ コ ノヽ ク酸ィ ミ ド、 塩化ア ンモニゥ 厶等のハロ ゲ ン 化物、 三塩化 リ ン、 三臭化 リ ン、 塩化 リ ン、 臭化 リ ン、 ォキ シ塩化 リ ン等のハロ ゲ ン化 リ ン、 ジォキサ ン 一臭素 錯体、 臭化 ピ リ ジニゥ ム過臭化物等のハ ロ ゲ ン錯体等が 挙げ られる。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 1 ] で表さ れ る 化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程度を使用する。 必要に応 じて塩基触媒を使用する こ とができ、 塩基触媒を用いる こ と に よ り 良い結果を与え る。 塩基触媒と しては、 例え ば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チウ ム等のアルカ リ 金属 水素化物、 水酸化 リ チウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化 カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウ ム、 炭 酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等のアル カ リ 金属ア ル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ ェチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 ) アルキルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れて いて も よ い ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 される が、 水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 又は有機塩基が好ま しい。 塩基触媒は一般式 [ 1 ] で表される 化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト
ルェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ーノレ等のァノレ コ ール類、 ジォキサ ン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエー テ ル類、 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ 儿 厶等 のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ、 ジ メ チ ル ホ ル ムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性 溶媒等が挙げ られ、 こ れ ら の中か ら試薬に応 じて適宜選 択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は — 5 〜 1 5 0 度 C がよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。
一般式 [ 8 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再結 晶、 或い は ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ つ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反 応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 9 、 1 0 、 1 1 、 2 5 等が挙げ られる。 こ の方法に よ っ て製造 さ れる 化合物 と しては例えば化合物 4 9 〜 6 4 、 1 1 3 〜 1 2 8 、 1 7 7 〜 1 9 2 、 2 4 1 〜 2 5 6 、 2 7 0 〜 2 8 2 、 2 9 6 〜 3 0 8 、 3 2 2 〜 3 3 4 、 3 4 8 〜 3 6 0 、 3 7 4 〜 3 8 6 、 4 0 0 〜 4 1 2 、 4 1 7 〜 4 2 6 等が挙げ られる。
製造方法 4
( こ こ で R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 5 は前記と同 じ意味を示 す。 )
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の う ち、 一般式 [ 5 ] で表される化合物は、 製造方法 1 で得られた一般 式 [ 1 ] で表される本発明化合物の う ち R 4 が水素原子 である一般式 [ 9 ] で表される化合物、 製造方法 2 で得 られた一般式 [ 6 ] で表される化合物の う ち R 6 が水素 原子である一般式 [ 9 ] で表される化合物、 又は製造方 法 3 で得られた一般式 [ 8 ] で表される化合物の う ち R 4 が水素原子である一般式 [ 9 ] で表される化合物よ り製造される。
一般式 [ 5 ] で表される本発明化合物のう ち R 5 が Z 基である化合物は、 一般式 [ 9 ] で表される化合物をァ ルコキシカルボ二ル化する こ とによ り製造でき る。 アル コキシカルボニル化の反応試薬と しては、 例えばジー t 一ブチルジ力ルボネ一 ト、 カノレポベンゾキシ ク ロ ラ イ ド 等が挙げられる。 これらの反応試薬は一般式 [ 9 ] で表
さ れる化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 必要 に応 じて塩基触媒を使用する こ とができ、 塩基触媒を用 いる こ と に よ り 良い結果を与える。 塩基触媒と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チウ ム等のアルカ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水 酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウ ム . 炭酸ナ ト リ ゥ ム等のアル力 リ 金属炭酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト 、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等のァ ルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ エチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 ) アルキルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も よ い ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 さ れるが、 水酸化 リ チウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ゥ 厶等のアル力 リ 金属水酸化物、 又は有機塩基が好ま しい。 塩基触媒は一般式 [ 9 ] で表さ れる化合物に対 し て 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有機 溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中 で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ 夕 ノ ール、 エタ ノ ー ル等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プ
口 ト ン性溶媒等が挙げられ、 これらの中から試薬に応じ て適宜選択 して使用 される。 反応温度は、 特に限定せず 冷却、 常温、 又は加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は 一 5〜 4 0 度 Cがよい。 反応は 0 . 5〜 1 0 0 時間で行 われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。
又、 一般式 [ 5 ] で表される化合物は、 一般式 [ 9 ] で表される ピペラ ジノ ン誘導体と一般式 [ 1 0 ]
U - R5
[1 0]
( こ こ で U は脱離基を、 R 5 は前記 と 同 じ意味を示 す。 ) で表される化合物とを反応させる こ とによ り製造 される。 こ こ で用いられる脱離基と しては炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ一ルスルホニル基 又はハロゲ ン等が挙げられる。
一般式 [ 9 ] で表される ピペラ ジノ ン誘導体に対して 一般式 [ 1 0 ] で表される化合物を 0 . 5〜 1 0 倍モル 程度使用 し、 よ り好ま し く は 1 〜 3 倍モル程度を使用す る。 必要に応じて塩基触媒を使用する こ とができ、 塩基 触媒を用いる と良い結果を与える。 塩基触媒と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウム、 水素化 リ チウム等のアルカ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水 酸化カ リ ウム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム 炭酸ナ ト リ ゥム等のアル力 リ 金属炭酸塩等の無機塩基、
ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等のァ ルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ エチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 ) アルキルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も よい ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 さ れるが、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金 属炭酸塩、 又は有機塩基が好ま しい。 塩基触媒は一般式
[ 9 ] で表さ れる ピペラ ジ ノ ン誘導体に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水 中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方 が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のァノレコ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等の ハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶 媒等が挙げ られ、 こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常 温、 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は _ 5 〜 1 5 0 度 C がよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。
更に、 一般式 [ 5 ] で表さ れる 化合物の う ち一般式 [ 1 1 ]
( こ こ で R 1 、 R 2 、 R 3 は前記と同 じ意味を示す。 R 7 は水素原子、 炭素数 1 〜 1 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン 基 (但し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換され ていて も よい) 、 炭素数 2 〜 4 個の低級アルケニル基、 又は一 Y 1 — V n基 ( こ こ で Y 1 は炭素数 1 〜 1 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アル キル基で置換されていて も よい) 、 又は炭素数 2 〜 4 個 の低級アルケニ レ ン基を示す。 Vは X基又は— 〇 A基を 示 し、 n は 1 〜 2 の整数であ り、 V基は Y 1 基の どの炭 素原子に結合 して も よい。 又、 Xは前記と同 じ意味を示 し、 Aは水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アル キルスルホニル基、 ァ リ 一ルスルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールアルキル 基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ ルコキシカルボニル基、 ァ リ ールアルコキシカルボニル 基、 又はシ リ ル基を示すが、 nが 2 以上の場合には、 各
各の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よい。 ) を示す。 ) で表さ れる化合物は、 一般式
[ 9 ] で表さ れる ピペラ ジ ノ ン誘導体 と一般式 [ 1 2 ]
R7
[ 1 2]
( こ こ で R 7 は前記と同 じ意味を示す。 )
で表さ れるエポキ シ誘導体 とを反応させる こ と に よ り 製 造さ れる。
一般式 [ 9 ] で表さ れる ピペラ ジノ ン誘導体に対 して 一般式 [ 1 2 ] で表さ れるエポキ シ誘導体を 0 . 5 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 1 〜 3 倍モル程度 を使用する。 必要に応 じて塩基触媒を用いる こ とができ 塩基触媒を用 いる と良い結果を与える。 塩基触媒 と して は、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チ ウ ム等のアル カ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化物、 炭酸力 リ ウ 厶、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のアルカ リ 金属炭酸塩等の無機塩 基、 ナ ト リ ウ ム メ チラ ー ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等 のアルカ リ 金属アル コ キ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は ト リ ェチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 ) アルキルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換 さ れていて も よ い ピ リ ジ ン誘導体等の有機塩基等が使用 さ れる。 塩基触媒は一般式 [ 9 ] で表さ れる ピペラ ジ ノ
ン誘導体に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 1 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 反 応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれる が、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と して は、 例えばベ ンゼン、 ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭 化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のア ルコ ール類、 ジ ォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト 二 ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が使用 さ れるが、 メ タ ノ —ル、 エタ ノ ール等のアルコ ール類が好ま しい。 反応温 度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は 5 〜 1 5 0 度 Cがよい。 反応は 0 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間 で行なわれる。
一般式 [ 5 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再結 曰 、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ つ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反 応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範 囲であ る。 こ の方法によ る製造例 と しては実施例 1 3 〜 1 7 、 2 2、 2 3、 2 9 、 3 0、 3 3 〜 3 5、 3 8、 4 1 、 4 6 、 4 7 . 5 5 , 5 6 等が挙げ られる。 こ の方法 に よ つ て製造さ れる化合物 と しては例えば化合物 1 〜 1 6、 4 9 〜 8 0 、 1 1 3 〜 1 4 4 、 1 7 7 〜 2 0 8 、 2 4 1 〜 4 1 6 、 4 2 2 〜 4 2 6 等が挙げ られる。
製造方法 5
[ 1 3 ] [ 1 ]
( こ こ で R 1 、 R 2 、 R 3 は前記 と同 じ意味を示す。 R 8 は W基 ( こ こで Wは前記と同 じ意味を示す) 、 又は - Y 1 — V n 基 ( こ こで Y 1 、 n は前記と同 じ意味を示 し、 Vは X基、 又は一 〇 A基を示 し、 V基は Y 1 基の ど の炭素原子に結合 して も よい。 又、 X は前記と同 じ意味 を示 し、 Aは水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低 級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級 アルキルスルホニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールアル キル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ル基、 炭素数 1 〜 6 個の低 級アル コ キ シ力 ルボ二ル基、 ァ リ ールアルコ キ シ力 ノレボ ニル基、 又は シ リ ル基を示すが、 n 力 1 の場合には A は 水素原子を示 し、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は 同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よいが、 少な く と も 1 つ以上の V基における A は水素原子であ る) 、 R s は一 Y 1 — V n 基 ( こ こで Y 1 、 n は前記と
同 じ意味を示し、 Vは X基、 又は— O A基を示 し、 V基 は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 Xは前 記と同 じ意味を示し、 Aは水素原子、 炭素数 1 〜 6 個の 低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低 級アルキルスルホニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 炭素 数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールァ ルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の 低級アルコキシカルボニル基、 ァ リ ールアルコキシカル ボニル基、 又はシ リ ル基を示すが、 n力 1 の場合には A は水素原子以外の基を示し、 nが 2 以上の場合には、 各 各の V基は同一 (但し A、 が水素原子の場合を除 く ) か- 或いはお互いに異な った基であって も よい) を示す。 ) 一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物のう ち、 一般式 [ 1 4 ] で表される化合物は、 製造方法 1 で得られた一 般式 [ 1 ] で表される化合物のう ち R 4 が R 8 に該当す る一般式 [ 1 3 ] で表される化合物、 製造方法 2 で得ら れた一般式 [ 6 ] で表される化合物のう ち R 6 が R 8 に 該当する一般式 [ 1 3 ] で表される化合物、 製造方法 3 で得られた一般式 [ 8 ] で表される化合物のう ち R 4 が R 8 に該当する一般式 [ 1 3 ] で表される化合物、 製造 方法 4 で得られた一般式 [ 5 ] で表される化合物の う ち R 5 が R 8 に該当する一般式 [ 1 3 ] で表される化合物. 又は後記の製造方法 6 で得られた一般式 [ 1 6 ] で表さ れる化合物のう ち R 1 1が R 8 に該当する一般式 [ 1 3 ] で表される化合物よ り製造される。
一般式 [ 1 3 ] で表さ れる 化合物は、 必要に応 じて、 以下に示す試薬を用いる こ と に よ っ て一般式 [ 1 4 ] で 表される種々 の誘導体に導 く こ とができ る。 アルゲ ンの 酸化的開裂に用い られる反応試薬 と しては四酸化ォス ミ ゥ 厶、 過マ ンガン酸カ リ ウ ム、 オ ゾ ン等の酸化剤等が挙 げ られる。 エポキ シ化の反応試薬 と しては、 例えば過酸 化水素、 t — プチル ヒ ドロペルォキ シ ド、 過安息香酸、 m — ク ロ 口過安息香酸、 N — プロ モ コハ ク酸イ ミ ド等が 挙げ られる。 スルホニル化の反応試薬と しては、 例えば メ タ ン ス ル ホ ン酸無水物、 p _ ト ルエ ンス ル ホ ン酸無水 物、 ト リ フ ルォ π メ 夕 ン ス ルホ ン酸無水物等の酸無水物 塩化メ タ ン ス ルホニル、 塩化ベ ン ゼ ン ス ル ホニル、 塩化 P - ト ノレエ ン ス ノレホ二ノレ、 塩化 ト リ フ ゾレオ ロ メ タ ン ス ル ホニル等のハロ ゲ ン化スルホ ン等が挙げ られる。 ハロ ゲ ン化の反応試薬 と しては、 例えばフ ッ 化セ シ ウ ム、 塩化 リ チウ ム、 塩化ナ ト リ ウ ム、 塩化カ リ ウ ム、 臭化 リ チウ 厶、 臭化ナ ト リ ウ ム、 臭化カ リ ウ ム、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム . ヨ ウ化カ リ ウ ム等の金属ハロ ゲ ン化物、 塩化メ タ ンスル ホニル、 塩化 ト リ フ ルォ ロ メ タ ンスルホニル、 塩化ァセ チル、 塩化チォニル、 塩化ォキザ リ ル等の酸ハロ ゲ ン化 物、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素等のハロ ゲ ン、 四塩化炭素、 四 臭化炭素等のハロ ゲ ン化アルキル、 N — ク ロ ロ コハ ク酸 イ ミ ド、 N — ブ ロ モ コ ノヽ ク酸イ ミ ド、 塩化ア ン モ ニ ゥ 厶 等のハ ロ ゲ ン化物、 三塩化 リ ン、 三臭化 リ ン、 塩化 リ ン . 臭化 リ ン、 ォキ シ塩化 リ ン等のハロ ゲ ン化 リ ン、 ジォキ
サ ン 一臭素錯体、 臭化 ピ リ ジニゥ 厶過臭化物等のハロ ゲ ン錯体等が挙げ られる。 ァ シ ル化の反応試薬 と しては、 例えば無水酢酸、 無水プロ ピオ ン酸等の酸無水物及び塩 化ァセチル、 塩化プロ ピオニル等の酸ハロ ゲ ン化物等が 挙げ られる。 アルキル化の反応試薬と しては、 例えばよ ぅ 化メ チル、 臭化.ェチル等のハロ ゲ ン化アルキル、 塩化 ベ ン ジル、 臭化ベ ン ジル、 臭化一 p ー メ ト キ シベ ン ジル 等のノヽ ロ ゲ ン化ァ リ ールアルキル、 ジ メ チル硫酸、 ジブ チル硫酸等のアルキル化剤等が挙げ られる。 テ ト ラ ヒ ド ロ ビラ ニル化の反応試薬 と しては、 例えばジ ヒ ドロ ビラ ン等が挙げ られる。 アルコキ シカルボニル化の反応試薬 と しては、 例えばジ一 t 一 プチルジカ ルボネ ー ト、 力 ル ボベ ン ゾキシ ク ロ ラ イ ド等が挙げ られる。 シ リ ル化の反 応試薬 と しては、 例えばへキサメ チルジ シラザン、 塩化 ト リ メ チルシ リ ル、 塩化 t 一 プチル ジ メ チル シ リ ル、 塩 化 t — ブチノレ ジ フ ヱ ニルシ リ ル、 塩化ジェチルイ ソ プ口 ピル シ リ ル等の シ リ ル化剤等が挙げ られる。 こ れ らの反 応において、 必要に応 じて酸触媒又は塩基触媒を使用す る と良い結果を与える。 酸触媒と しては、 例えば硫酸、 塩酸、 酢酸、 臭化水素酸等の無機酸、 p - ト ルエ ン ス ル ホ ン酸、 カ ン フ ァ ースルホ ン酸等の有機酸、 も し く はス ルホ ン酸基等の結合 した酸性型樹脂等が使用 さ れる。 塩 基触媒 と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化 リ チ ゥ ム等のアルカ リ 金属水素化物、 水酸化 リ チウ ム、 水酸 化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化
物、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等のア ルカ リ 金属炭 酸塩等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チラ 一 ト、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ド等のア ル力 リ 金属アルコキ シ ド、 3 級ァ ミ ン、 好ま し く は、 ト リ ェチルァ ミ ン等の 3 級 (炭素数 1 〜 6 ) アルキルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の置換さ れていて も よい ピ リ ジ ン誘導体、 1 8 — ジァザ ビシ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン、 1 , 5 — ジァザ ビシ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] _ 5 — ノ ネ ン等 の環状ア ミ ジ ン等の有機塩基等が使用 さ れるが、 水酸化 リ チウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアル カ リ 金属水酸化物、 又は有機塩基が好ま しい。 こ れ らの 反応試薬は一般式 [ 1 3 ] で表される化合物に対 して 0 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を使用する。 又、 触媒は一般式 [ 1 3 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モ ル 程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度を 使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒 で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有 機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ シ 等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテ ル類、 塩化 メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハ ロ ゲ ン系炭化 水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チ ルス ルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が挙げ られ こ れ らの中か ら試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。
反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下い ずれでも よいが、 好ま し く は一 5 〜 1 5 0 度 Cがよい。 反応は 0 . 5 1 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で なわれる。
一般式 [ 1 4 ] で表される本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いはク ロマ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法に よ つて単離される。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等によ って異なるが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 の 範囲である。 こ の方法によ る製造例と しては実施例 2 0 2 7 、 3 1 、 3 6 、 3 9 、 4 2 、 4 4 、 4 9 〜 5 1 等が 挙げられる。 こ の方法によ つて製造される化合物と して は例えば化合物 2 8 3 〜 4 1 2 等が挙げられる。
製造方法 6
[ 1 5] [ 1 63
( こ こ で R 1 、 R 2 、 R 3 は前記と同 じ意味を示す。 R l flは 一 Y 1 — V n基 ( こ こ で Y 1 、 n は前記と同 じ意 味を示 し、 Vは X基、 又は— O A基を示 し、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X は前記と同
じ意味を示 し、 A は水素原子、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アル キルスルホニル基、 ァ リ ールスルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァ リ ールアルキル 基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ ル コ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ールアル コ キ シカ ルボ二ル 基、 又は シ リ ル基を示すが、 n 力 1 の場合には Xがハロ ゲ ンを示すか、 或いは Aが水素原子、 炭素数 1 〜 6 個の 低級アルキルスルホニル基、 又はァ リ 一ルスルホニル基 のいずれかを示 し、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基 は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であって も よいが 少な く と も 1 つ以上の V基における Xがハロ ゲ ンを示す か、 或いは Aが水素原子、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキ ルスルホニル基、 又はァ リ ールスルホニル基のいずれか を示す) を示す。 R 1 1は— Y 1 — V n 基 ( こ こ で Y 1 、 n は前記 と同 じ意味を示 し、 Vは X基、 又は— O A基を 示 し、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 又、 X は前記 と同 じ意味を示 し、 Aは水素原子、 ニ ト ロ 基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ ール スルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基 炭素数 1 〜 6 個の低級アル コ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ー ルアル コ キ シカ ルボニル基、 又は シ リ ル基を示すが、 n 力 1 の場合には Aはニ ト ロ基を示 し、 n が 2 以上の場合
には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基 であって も よいが、 少な く と も 1 つ以上の V基における Aはニ ト ロ基である) を示す。 )
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物のう ち、 一般式 [ 1 6 ] で表される化合物は、 製造方法 1 で得られた一 般式 [ 1 ] で表される化合物の う ち R 4 が R 1 "に該当す る一般式 [ 1 5 ] で表される化合物、 製造方法 2 で得ら れた一般式 [ 6 ] で表される化合物のう ち R 6 が R 1 °に 該当する一般式 [ 1 5 ] で表される化合物、 製造方法 3 で得られた一般式 [ 8 ] で表される化合物の う ち R 4 が R l flに該当する一般式 [ 1 5 ] で表される化合物、 製造 方法 4 で得られた一般式 [ 5 ] で表される化合物のう ち R が R 1 Qに該当する一般式 [ 1 5 ] で表される化合物 又は製造方法 5 で得られた一般式 [ 1 4 ] で表される化 合物の う ち R 9 が R 1 °に該当する一般式 [ 1 5 ] で表さ れる化合物よ り製造される。
一般式 [ 1 5 ] で表される化合物は、 必要に応じて、 以下に示す試薬を用いる とによ って一般式 [ 1 6 ] で表 される種々 の誘導体に導 く こ とができ る。 硝酸エステル 化の反応試薬と しては、 例えば硫酸一硝酸混合物、 酢酸 一硝酸混合物、 スルホ ン酸一硝酸混合物等の硝酸と他の 酸の混合物、 テ ト ラ フ ルォ ロ ほ う 酸二 ト ロニゥ 厶等の二 ト ロ化剤、 硝酸テ ト ラ メ チルア ンモニゥ 厶、 硝酸テ ト ラ ェチルア ンモニゥ 厶、 硝酸テ ト ラ n — ブチルア ンモニゥ ム、 硝酸テ ト ラべン ジルア ンモニゥ厶等の硝酸テ ト ラァ
ルキルア ンモニゥ 厶、 硝酸銀、 硝酸ナ ト リ ウ ム、 硝酸銅 等の硝酸の金属塩等が挙げ られる。 ヒ ドロ キ シル化の反 応試薬 と しては、 例えば水酸化銀等が挙げ られる。 ァ シ ル化の反応試薬 と しては、 例えば酢酸銀、 安息香酸銀等 が挙げ られる。 スルホニル化の反応試薬 と しては、 例え ばメ 夕 ンスルホ ン酸銀、 ベ ンゼ ンスルホ ン酸銀等が挙げ られる。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 1 5 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好 ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程度を使用する。 反応は通常 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶 媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えば ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ 夕 ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ ロ ホルム等のノヽ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ トニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性 非プロ ト ン性溶媒等が使用 されるが、 ァセ ト ニ ト リ ル等 の極性非プロ ト ン性溶媒が好ま しい。 反応温度は、 特に 限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は 一 5 〜 1 5 0 度 C 力 よい。 反応は 0 , 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行な われる。
一般式 [ 1 6 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離される。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、
反応条件等によ って異なるが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の 範囲である。 こ の方法によ る製造例と しては実施例 2 1 2 8 、 3 2 、 3 7 、 4 0 、 4 3 、 4 5 、 5 2 等が挙げら れる。 こ の方法によ って製造される化合物と しては例え ば化合物 1 〜 2 8 2 、 3 0 9 〜 3 8 6 等が挙げられる。 製造方法 7
[9] [1 7]
で R 1 、 R 2 、 R 3 は前記と同 じ 、味を示す。
R 12は _ Y ' _ C 0 〇 H基 ( こ こで Y 1 は炭素数 1 〜 1
- ,、.
8 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但し、 灰素数 1 〜 3個の低 級ァルキル基で置換されていて も よい) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級ァルケ二 レ ン基を示す 0 )
一般式 [ 1 7 ] で表される化合物は、 製造方法 1 で得 られた一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物のう ち R 4 が水素原子である一般式 [ 9 ] で表される化合物、 製造 方法 2 で得られた一般式 [ 6 ] で表される化合物の う ち R 6 が水素原子である一般式 [ 9 ] で表される化合物、 又は製造方法 3 で得られた一般式 [ 8 ] で表される化合
物の う ち R 4 が水素原子であ る一般式 [ 9 ] で表さ れる 化合物よ り 製造さ れる。
一般式 [ 1 7 ] で表さ れる R 1 2が— Y 1 — C O O H基 であ る化合物は一般式 [ 9 ] で表さ れる化合物をアル コ キ シカ ルボニルアルキル誘導体に導き、 次いで加水分解 反応に よ り 製造でき る。
アル コ キ シカ ルボニルアルキル化反応試薬 と しては、 例 えばブロ モ酢酸メ チル、 ブロ モ酢酸ェチル等が挙げ られ る。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 9 ] で表さ れる 化合物 に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 必要に応 じて塩基 触媒を加える こ とができ、 塩基触媒を用いた場合良い結 果を与え る。 塩基触媒 と しては、 例えば炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェチルア ミ ン、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等が好 ま し く 、 塩基触媒は一般式 [ 9 ] で表される化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶 媒中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ール等のアル コ ー ル類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等 のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホル 厶ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性 溶媒等が使用 さ れるが、 ジ メ チルホルムア ミ ド等の極性
非プロ ト ン性溶媒が好ま しい。 反応温度は、 特に限定さ れず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は一 5 度 C〜溶媒の沸点付近がよい。 反応は 0 . 5
〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で 行なわれる。 中間体であるエステル化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いはク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離される。
次に、 エステル化合物を酸或いは塩基触媒によ り加水 分解する。 酸触媒と しては、 塩酸、 臭化水素酸等、 塩基 触媒と しては、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭 酸カ リ ウム等が挙げられる。 酸触媒又は塩基触媒は、 ェ ステル化合物に対して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し よ り好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モル程度を使用する。 反応 は通常、 有機溶媒中、 水中或いは有機溶媒と水の混合物 中で行なわれるが、 有機溶媒中或いは有機溶媒と水の混 合物中で行な う方が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例え ばメ 夕 ノ 一ノレ、 エタ ノ ール、 プロ ノ ノ ール等のアルコ ー ル類、 或いは水とアルコール類混合溶媒等、 試薬に応じ て適宜選択 して使.用される。 反応温度は、 特に限定され ず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は— 5 〜 1 0 0 度 Cがよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時 間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる 一般式 [ 1 7 ] で表される化合物は、 抽出、 再結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法によ って 単離される。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条
件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範囲であ る。
製造方法 8
[ 1 7 ] [ 1 8]
こ こ で R 1 、 R 2 、 R 3 は前記と同 じ意味を示す。 R 13は一 Y 1 - T - Y 2 — V n基 ( こ こ で Y 1 、 n は前 記と同 じ意味を示 し、 Tは— C 〇 〇 一、 — C O N H―、 - C 0 N R 14 - ( R 14は炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル 基) 、 Y 2 は炭素数 2 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よい) 、 Vは X基、 又は一 O A基を示 し、 V基は Y 2 基の どの炭素原子に結合 して も よい。
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の う ち、 一般式 [ 1 8 ] で表さ れる化合物は、 製造方法 7 で得 られた一 般式 [ 1 7 ] で表さ れた化合物をエステル化或いはア ミ ド化する こ と に よ り 製造さ れる。
一般式 [ 1 8 ] で表さ れる本発明化合物の う ち、 R 1 3 がー Y 1 - C 0 0 - Y 2 — V n基であ る 化合物は一般式
[ 1 7 ] で表さ れた化合物をエステル化する こ と に よ り 製造さ れる。 そ の場合、 ( 1 ) 塩基触媒下の反応 ( 2 ) 酸触媒下の反応 ( 3 ) 縮合剤によ る反応があ るが何れの 方法で も合成でき る。
( 1 ) 塩基触媒下の反応の場合、 エス テル化反応試薬 と しては、 例えば 2 —二 ト ロキ シェチルブロマイ ド、 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピルブロマイ ド、 2 — 二 ト ロ キ シプロ ピルブロマイ ド、 2 — ヒ ドロ キ シェチゾレプロマイ ド、 3 ー ヒ ド ロキ シプロ ピルブロマイ ド、 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピルブロマイ ド等が挙げ られる。 こ れ らの反応試薬は一 般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍 モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度 を使用する。 塩基触媒と しては、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェ チルア ミ ン、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等が好ま し く こ れ らの塩基触媒は、 一般式 [ 1 7 ] で表さ れる 化合物 に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有 機溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行 な う 方が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ン ゼ ン ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム 等のハロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホ ルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン 性溶媒等が使用 さ れるが、 ジ メ チルホルムア ミ ド等の極
性非プロ ト ン性溶媒が好ま しいが、 試薬に応 じて適宜選 択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定さ れず、 冷却 常温、 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は 一 5 度 C〜溶媒の沸点付近がよ い。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間 で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。
一般式 [ 1 8 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ っ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 5 9 、 6 0 、 6 1 、 6 2 、 6 4 、 6 5 、 6 9 等が挙げ られる。 こ の方法で製造さ れる化合物 と しては、 例えば 4 2 7 〜 4 5 4 等が挙げ られる。
( 2 ) 酸触媒下の反応の場合、 エステル化反応試薬 と しては、 例えば 2 — 二 ト ロ キ シエタ ノ ール、 3 —二 ト ロ キ シプロ ノ、0ノ ール、 2 — 二 ト aキ シプロ ノ、。ノ ール、 2 — ヒ ドロ キ シエタ ノ ール、 3 — ヒ ドロ キ シプロ ノ、。ノ ール、 2 — ヒ ドロ キ シプロ ノ ノ ール等が挙げ られる。 こ れ らの 反応試薬は一般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程度を使用する。 酸触媒 と しては、 塩酸、 硫酸、 塩化水素、 塩化チォニル等が好ま し く こ れ らの酸触媒は . 一般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モル 程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中或いは無溶媒
で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有 機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン 等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のェ一テ ル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等の ロ ゲ ン系炭化 水素、 ァセ ト ニ ト リ ノレ、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ ルスルホキシ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が使用 され る。 試薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は 特に限定さ れず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は一 5 度 C〜溶媒の沸点付近がよい。 反 応は 0 . 5 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 4 8 時間で行なわれる。
一般式 [ 1 8 ] で表される本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法によ る製造例 と しては実施例 5 9 6 0 6 1 6 2 6 4 6 5 6 9 等が挙げ られる。 こ の方法で製造される化合物 と しては、 例えば 4 2 7 4 5 4 等が挙げ られる。
( 3 ) 縮合剤によ る反応の場合、 エステル化反応試薬 と しては、 例えば 2 —二 ト ロ キ シエタ ノ ール、 3 — ニ ト 口キ シプ 0ノ ーノレ、 2 — 二 ト ロキ シプ 0ノ ーノレ、 2 — ヒ ドロ キ シエタ ノ ール、 3 — ヒ ドロキ シプ 0ノ ール 2 — ヒ ドロ キ シプ ノ ール等が挙げ られる。 こ れ らの
反応試薬は一般式 [ 1 7 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程度を使用する。 縮合剤 と しては、 N , N ' 一 力 ルポニル ジイ ミ ダブール、 N, N ' — ジ シ ク ロへキ シル カ ルボジィ ミ ド等が好ま し く こ れ らの縮合剤は、 一般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モル程度を 使用する。 反応は通常、 有機溶媒中或いは無溶媒で行な われるが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳 香族炭化水素、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のェ 一テル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のノヽロ ゲ ン系 炭化水素等が使用 さ れるが、 好ま し く は塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハロ ゲ ン系炭化水素等、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類等が使用 さ れる。 試 薬に応 じて適宜選択 して使用 さ れる。 反応温度は、 特に 限定さ れず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よいが 好ま し く は一 5 度 C〜溶媒の沸点付近がよい。 反応は 0 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間 で行なわれる。
一般式 [ 1 8 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 5 9 、
6 0 、 6 1 、 6 2 、 6 4 、 6 5 、 6 9 等が挙げ られる。 こ の方法で製造さ れる化合物 と しては、 例えば 4 2 7 〜 4 5 4 等が挙げ られる。
一般式 [ 1 8 ] で表さ れる R 1 3がー Y 1 - C 0 N H - Y 2 一 V n 基、 — Y 1 - C 0 N R 1 4 - Y 2 — V n 基の本 発明化合物は一般式 [ 1 7 ] で表された化合物をア ミ ド 化する こ と に よ り製造さ れる。
ア ミ ド化試薬 と しては、 2 _ニ ト ロ キ シェチルァ ミ ン N — メ チルー 2 —二 ト ロキ ンルェチルァ ミ ン、 ピぺラ ジ ン等が挙げ られる。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 1 7 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 必要に応 じて、 縮合剤或いは塩基触媒を使用する こ とが でき、 こ れ らを用いた場合良い結果を与える。 縮合剤 と しては、 N , N ' 一 カ ルボニルジイ ミ ダゾ一ル、 N ,
N ' ー ジ シ ク ロへキ シルカ ルポジイ ミ ド等、 塩基触媒 と しては、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 4 一 ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等が好ま し く こ れ らの縮合剤、 或いは 塩基触媒は、 一般式 [ 1 7 ] で表される化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中 或いは無溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行な う 方が 好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ンゼン、 ト ルェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 ェタ ノ —ル等のアルコ ー ル類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ
ン等のエーテル類、 塩化 メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム等のノヽ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムァ ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プ口 ト ン性溶媒 等が使用 さ れるが、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等 のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホル厶等のハロ ゲ ン系炭化水素が好ま しいが、 試薬に応 じて適宜選択 して 使用 さ れる。 反応温度は、 特に限定さ れず 、 ί"Ρ却、 常 ¾m 又は加熱下いずれで も よいが、 好ま し く は - 5 度 C〜溶 媒の沸点付近がよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行わ れ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれ 0
一般式 [ 1 8 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に よ って単離さ れる。 こ の反応の反応収率は 、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法に よ る製造例 と しては実施例 6 3 、 7 0 等が挙げ られる。 こ の方法で製造さ れる化合物 と し ては、 例えば 4 5 5 〜 4 6 2 等が挙げ られ
製造方法 9
[ 1 4 ] [ 1 9 ]
こ こで R 1 、 R 、 R 3 は前記と同 じ意味を示す。 R 1 5は— Y 1 - T - Y 2 一 V n基 ( こ こ で Y 1 、 n は前 記と同 じ意味を示し、 Tは— N H —又は— N R 1 6— ( R 1 6は炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基) 、 Y 2 は炭 素数 2〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よい) 、 Vは X基、 又は— O A基を示 し、 V基は Y 2 基の どの炭素原 子に結合 して も よい。
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物のう ち、 一般式 [ 1 9 ] で表される化合物は製造方法 5 で得られた一般 式 [ 1 4 ] の R 5 が— Y 1 — V n基 (こ こで Y 1 、 n は 前記と同 じ意味を示し、 Vは X基、 又は O A基 ( Aは、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ ール スルホ二ル基を示す) で表される化合物をァ ミ ノ 化する こ とによ り製造される。
一般式 [ 1 9 ] で表される本発明化合物即ち、 、 R 1 5 が— Y 1 - N H - Y 2 — V n基又は— Y 1 - N R 1 6— Y 2 一 V n基で示される化合物は一般式 [ 1 4 ] の R 5 が— Y 1 — V n基 ( こ こで Y 1 、 n は前記と同 じ意味を 示し、 Vは X基、 又は O A基 ( Aは、 炭素数 1 〜 6 個の 低級アルキルスルホニル基、 ァ リ ールスルホ二ル基を示 す) で表される化合物をァ ミ ノ 化する こ とによ り製造さ れる。
ア ミ ノ 化試薬と しては、 2 —ニ ト ロキシェチルァ ミ ン N— メ チノレ一 2 —二 ト ロキシルェチルア ミ ン等が挙げら
れる。 こ れ らの反応試薬は一般式 [ 1 4 ] で表さ れる化 合物に対 して 0 . 1 〜 1 0 倍モ ル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モ ル程度を使用する。 必要に応 じて 塩基触媒を加え る こ とができ、 塩基触媒を用いた場合良 い結果を与える。 塩基触媒 と しては、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ エチ ルア ミ ン、 4 — ジ メ チ ルア ミ ノ ピ リ ジ ン 等が好 ま し く こ れ らの縮合剤、 或いは塩基触媒は、 一般式 [ 1 4 ] で表さ れる化合物に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 倍モ ル程 度使用 し、 よ り 好ま し く は 0 . 1 〜 3 倍モ ル程度を使用 する。 反応は通常、 有機溶媒中或いは無溶媒で行なわれ るが、 有機溶媒中で行な う 方が好ま しい。 有機溶媒 と し ては、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族 炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のア ル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエー テル類、 塩化 メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホ ルム等のハ ロ ゲ ン系炭化水素、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が使用 さ れるが、 ヂメ チルホルムァ ミ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒が好ま しい が、 試薬に応 じて適宜選択 して使用 される。 反応温度は 特に限定さ れず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれで も よ いが、 好ま し く は 一 5 度 C 〜溶媒の沸点付近がよ い。 反 応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り 好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。
一般式 [ 1 9 ] で表さ れる本発明化合物は、 抽出、 再 結晶、 或いは ク ロ マ ト グラ フ ィ ー等の通常の単離方法に
よ っ て単離さ れる。 こ の反応の反応収率は、 出発物質、 反応条件等に よ っ て異な るが、 一般に 2 0 〜 9 5 %の範 囲であ る。 こ の方法によ る製造例 と しては実施例 6 7 等 が挙げ られる。 こ の方法で製造さ れる化合物 と しては、 例えば 4 6 3 〜 4 7 0 等が挙げ られる。
製造方法 1 0
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の、 製薬上許容 し得る酸付加塩は、 製造方法 1 〜 6 で得 られた一般式 [ 1 ] で表さ れる化合物を酸で処理する こ と に よ り 製造 さ れる。 酸 と しては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸等の無機酸、 酢酸、 プロ ピオ ン酸、 コハ ク 酸、 グ リ コ ール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸 マ レ イ ン酸、 フマル酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 p — ト ルェ ンスルホ ン酸、 ァス コ ル ビ ン酸等の有機酸等が挙げ られ る。 こ れ らの酸は、 一般式 [ 1 ] で表さ れる 化合物に対 して 0 . 5 〜 2 0 倍モル程度使用 し、 よ り 好ま し く は 1 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 酸処理は通常、 有機溶媒 中、 水中或いは無.溶媒で行なわれるが、 有機溶媒中で行 な う 方が好ま しい。 有機溶媒と しては、 例えばベ ンゼン ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアル コ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム 等のハロ ゲ ン系炭化水素、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホ ルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等の極性非プロ ト ン 性溶媒等が使用 さ れるが、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等の
アルコ ール類が好ま しい。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 又は加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は 一 5 〜 4 0 度 Cがよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行 われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行なわれる。
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の、 製薬上許容 し 得る酸付加塩は、 抽出、 再結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法によ って単離される。 こ の反応 の反応収率は、 出発物質、 反応条件等によ って異なるが 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範囲である。 こ の方法によ る製 造例と しては参考例 7 、 8 、 実施例 1 2 〜 1 6 、 2 1 〜 2 3 、 2 8 〜 3 0 、 3 2 〜 3 5 、 3 7 、 3 8 、 4 0 、 4 3 、 4 5 、 4 6 、 5 3 〜 5 6 等が挙げられる。 こ の方法 によ って製造される化合物と しては例えば化合物 1 〜 4 1 2 、 4 1 5 〜 4 1 7 、 4 2 0 〜 4 2 2 、 4 2 5 〜 4 7 0 の塩酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物を医薬品と して用いる場合は、 通常、 担 体、 賦形剤、 希釈剤、 溶解補助剤等の製薬上許容 し得る 添加剤と混合 し、 錠剤 (糖衣錠、 フ ィ ルムコ ー ト錠を含 む) 、 カ プセル剤、 散剤、 顆粒、 注射剤、 点滴剤、 坐剤. ハ ッ プ剤等の製剤形態で経口、 又は非経口 に安全に哺乳 動物に投与し得る。 製剤中の本発明化合物の割合は、 0 0 1 ― 9 9 %である こ とが好ま しい。 投与量は投与法に よ り異なるが、 通常 0 . 0 1 - 2 0 mg/kg/day 程度であ 次に本発明化合物の作用について説明する。
実験例
<方法 >
雄性 S D系ラ ッ ト の胸部大動脈を摘出 し幅 3 mmの リ ン グ標本を作成した。 標本は Krebs— Henselei t 液を満た した 1 0 mlの organ bath中に 1 . 0 gの静止張力をかけ 懸垂した。 栄養液は 3 7 °Cに保持し、 9 5 % 02 — 5 % C 0 2 で通気した。 筋の等尺性張力は F D ピ ッ ク ア ッ プ にて測定し、 記録計にて記録 した。
1 時間程度の平衡時間の後、 1 0 — 6 Mフ エ二 レ フ リ ン で惹起される持続的収縮に対して、 本発明化合物を累積 的に投与し、 その収縮寛解作用を調べた (コ ン ト ロール 群) 。 又、 グァニレ一 ト シク ラ一ゼ阻害剤のメ チ レ ンブ ルー ( 1 0 — 5 M ) で 2 0 分間前処置した後、 1 0 — 6 Mフ ェニ レ フ リ ンで収縮を惹起し、 同様の実験を行った ( メ チ レ ンブルー群) 。 本発明化合物の収縮寛解作用は塩酸 パパべ リ ン 1 0 — 4 Mで得られた最大弛緩を 1 0 0 % と し て抑制率で表わされた。 本発明化合物の I C 5。 ( 5 0 % 弛緩濃度) を濃度作用曲線から求め、 p D 2 (— 1 0 g I C 5。) 値と してその効力を表わ した。
結果を表 1 2, 1 3 に示す π
¾ 1 2
±y { inl
実 5ui V"i N o . 化合物 N o . P D 2値 (:にノト Π - IV M ) P D 2値 (メチレンフ- ルー B¥〉
1 3 , 2 1 ラ セ 、 1 5 . 5 2 ± 0 . 1 6 ( n 3 ) 5 . 4 7 ± 0 . 0 Λ < n = 3 )
1 4 3 S ( 4 R 1 5 . 7 9 ± 0 . 0 6 ( n 3 ) 5 . 7 5 ± 0 . 0 6 ( n = 3 )
3 2 ラ セ 2 4 . 7 9 ± 0 . 0 9 ( n 3 ) 4 . 6 9 士 0 . 0 9 ( n = 3 )
3 3 3 s t 4 R 3 5 . 7 6 ± 0 . 1 3 < n 3 ) 5 . 8 0 士 0 . 2 1 ( n = 3 )
3 7 3 s f 4 R 6 6 . 8 9 ± 0 . 1 2 ( n 3 ) 5 . 1 9 ± 0 . 1 3 ( n = 4 )
4 0 3 s , 4 R 1 1 6 . 6 4 ± 0 . 2 0 ( n 4 ) 5 . 3 7 士 0 . 2 3 ( n = 3 )
4 5 3 s 4 R 1 2 5 . 7 8 ± 0 . 1 1 ( n 4 ) 5 . 0 0 土 0 . 0 9 ( n = 4 )
A 5 3 s 4 R 1 3 6 . 1 3 ± 0 . 1 0 ( n 4 ) 5 . 1 2 土 0 . 2 6 ( n = 3 )
5 4 3 s , 4 R 1 4 4 . 6 5 ± 0 . 0 4 ( n 3 ) 4 . 7 9 士 0 . 1 2 ( n = 3 )
5 5 3 s 4 R 1 5 4 . 3 2 ± 0 . 0 5 ( n 3 ) 3 . 9 2 土 0 . 0 2 ( n = 3 )
5 3 3 s 4 R 1 6 4 . 2 5 ± 0 . 0 9 ( n 3 ) 4 , 6 0 ± 0 . 1 1 ( n = 3 )
2 2 , 2 8 4 9 5 . 5 l 土 0 . 0 8 ( n 3 ) 5 . 1 4 土 0 . 0 9 C n = 3 )
5 6 6 3 4 . 4 5 ± 0 . 0 8 ( n 3 ) 4 . 5 5 土 0 . 1 1 ( n = 3 )
1 6 3 s 4 R 2 5 7 4 . 3 ± 0 . 1 6 < n 3 ) N o t T e s t d
3 0 ラ セ 2 5 8 4 . 6 1 土 0 . 2 7 ( 、 n 3 ) N o t T e s t : d
¾ 1 3
実施例 o 化合物 N o . P D 2値 (i a-m p D 2値 (メチレンフ- -群)
3 4 3 S, 4 R 2 5 9 4 . 2 1 ± 0 . 0 n = 3 ) N o t T e s t e d
3 5 3 S , 4 R 2 6 2 4 . 8 9 ± 0 . 1 2 n = 4 ) N o t T e s t e d
3 8 3 S , 4 2 6 7 4 . 6 1 ± 0 . 1 0 n = 3 ) N o t T e s t e d
5 0 3 S , 4 R 2 6 8 Λ . 0 8 土 0 . 0 9 n = 4 ) N o t T e s t e d
4 8 3 S , 4 R 2 6 9 3 . 9 9 ± 0 . 0 3 n = 3 ) N o t T e s t e d
2 3, 2 4 , 2 6 2 7 0 4. 3 6 ± 0 . 1 1 n = 4 ) o t T e s t e d
6 2 3 S , 4 R 4 3 1 6 . 2 7 土 0 . 2 2 n = 3 ) 4 . 3 ( n = 3 ) 6 9 4 3 2 7 . 0 5 n = 2 ) 4 . 9 8 ( n = 2 ) 6 5 3 S , 4 R 4 3 3 4 . 0 > n = 2 ) N o t T e s t e d 6 0 3 S , 4 R 4 3 9 7 . 0 6 ± 0 . 1 4 n = 3 ) 4 . 7 ^ ( n = 3 ) 6 4 4 4 1 4 . 0 > n = 3 ) N o t T e s t e d
6 3 3 S , 4 R 4 5 5 5 . 1 7 n = 3 ) 4 . 0 > ( n = 2 )
7 0 4 5 6 5 . 8 7 ± 0 . 0 7 n = 3 ) 4 . 2 ( n = 3 ) 6 7 3 S , 4 R 4 6 3 4 . 0 > n = 3 ) 4 . 0 > ( n = 3 )
即ち、 本発明化合物の血管平滑筋に対する収縮寛解作 用 は コ ン ト ロ ール群で 3 . 9 9 〜 6 . 8 9 の 02 値を 示 した。 又、 化合物 N 0 . 1 、 2 、 3 、 1 4 、 1 6 、 6 3 、 2 5 7 、 2 5 8 、 2 5 9 、 2 6 2 、 2 6 7 、 2 6 8 2 6 9 、 2 7 0 は、 p D 2 値が メ チ レ ンブルー群で減少 しなか っ た こ と よ り 、 純粋なカ リ ウ ムイ オ ンチ ャ ン ネル オープニ ン グ作用が関与 している と考え られる。 更に、 化合物 N o . 6 、 1 1 、 1 2 、 1 3 、 1 5 、 4 9 は、 メ チ レ ンブルー群で p D 2 値がコ ン ト ロ ール群よ り 減少 し ている こ と よ り 、 N 〇 に よ る作用 も関与 している と考え られる。
以上か ら明 らかな よ う に本発明化合物は力 リ ゥ ムィ ォ ンチ ヤ ン ネルオープニ ン グ作用を、 又その中のい く つか の化合物は N O に よ る作用 も併せ持つ てお り 、 気管平滑 筋、 膀胱平滑筋、 血管平滑筋等の平滑筋の弛緩剤 と して 有用であ り、 新たな降圧剤、 狭心症治療剤、 脳循環改善 剤等の循環系薬剤、 抗喘息剤、 子宮の平滑筋収縮に伴う 障害の治療剤、 膀胱、 又は尿路の平滑筋収縮に伴う 障害 に よ る疾患、 例えば頻尿、 尿失禁、 排尿困難症等の治療 剤、 及びてんかん等の抗痙攣剤等と して有用であ る。 実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明す るが、 本発明は こ れ ら実施例に限定さ れる ものではない 実施例 1 (化合物 N 0 . 4 1 3 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ
ヒ ド π — 2, 2 — ジ メ チル— 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( t 一ブ トキ シカ ルボ二ル) _ 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造
ァルゴ ン雰囲気下、 2 一 ォキ ソ 一 4 一 ( t — ブ ト キ シ カ ルボニル ) 一 1 ー ピぺラ ジ ン 5 6 . l g の ジ メ チルス ルホキ シ ド ( 3 4 0 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウム 1 1 . 2 gを加え、 この混合物に、 室温で 3, 4 一 ェポキシー 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 6 — シァ ノ ー 2, 2 ー ジ メ チル一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 5 6 . 3 gの ジ メ チルスルホキ シ ド ( 5 0 0 ml) 溶液を滴下し、 室温で 8 時間反応させる。 反応液に氷水を加えて反応を停止し た後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 その後 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド D - 2, 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( t ー ブ ト キ シカ ルボニル) — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 1 . 3 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ : 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 0 ( s , 9 Η ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 2 . 9 0 — 3 . 0 0 ( m , 1 Η) , 3 1 5 - 3 . 3 0 ( m , 2 Η ) , 3 . 3 8 - 3 . 5 3 ( m 1 H ) , 3 . 7 0 - 3 . 8 7 ( m , 2 Η ) , 4 . 2 8 ( d d, 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 Η ) , 6 . 9 1 ( d 1 H ) , 7 . 2 9 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 8 ( d d, 1
H )
実施例 2 (化合物 N o . 4 1 3 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t 一 ブ ト キ シカ ルボニル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 2 _ ォキ ソ 一 4 一 ( t — ブ ト キ シ カ ルボニル) 一 1 ー ピペラ ジ ン 1 5 0 g の ジ メ チルスル ホキ シ ド ( 7 5 0 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ 厶 3 0 . 0 g を加え、 こ の混合物に、 室温で ( 3 S 4 S ) 一 エポキ シ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 6 — シァ ノ 一 2 2 — ジ メ チル _ 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 2 6 g の ジ メ チルスルホキ シ ド ( 6 5 0 ml) 溶液を滴下 し、 室温で 9 時間反応させる。 反応液に氷水を加えて反応を停止 し た後、 析出する結晶をろ取 し、 水で洗浄する。 得 られた 結晶を酢酸ェチルー へキサ ンか ら再結晶 し、 白色結晶 と して ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キシ 一 6 — シァ ノ ー 3 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一
4 一 ( t 一 ブ ト キ シカ ルボニル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 0 6 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 9 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 0 ( s , 9 H ) , 1 . 5
5 ( s , 3 H ) , 2 . 9 0 - 3 . 0 0 ( m , 1 Η ) , 3 1 5 - 3 . 3 0 ( m, 2 Η ) , 3 . 3 8 - 3 . 5 3 ( m 1 Η ) , 3 . 7 0 - 3 . 8 7 ( m , 2 Η ) , 4 . 2 8
( d d , 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) , 6 . 9 1 ( d 1 H ) , 7 . 2 9 ( s , 1 H ) , 7 . 4 8 ( d d, 1
H )
実施例 3 (化合物 N o . 4 1 6 及び 4 2 6 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル— 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 4 ー ァ リ ノレ一 1 — ピペラ ジニル ) — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 及び 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 ( 2 — ォキ ソ — 4 — ァ リ ノレー 1 — ピぺラ ジニル) _ 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ンの製造
アルゴン雰囲気下、 2 — ォキ ソ 一 4 一 ァ リ ルー 1 一 ピ ペラ ジ ン 1 . 4 0 g の ジ メ チルスルホキ シ ド ( 1 0 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ ム 0 . 4 0 g を加 え、 こ の混合物に、 室温で 3 , 4 — ェポキ シ一 3 , 4 一 ジ ヒ ドロ 一 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 . 0 1 g の ジ メ チルスルホキ シ K ( 2 0 Mml 溶液を滴下し、 室温で 9 時間反応 せる。 反応液 に氷水を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を 減圧下濃縮した後、 こ の得られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル/メ タ ノ
— ノレ = 1 / 0 〜 2 0 / 1 ) で単離精製 し、 卜 ラ ンス 一 3 ー ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド π — 2 , 2 一 ジ メ チノレ 一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ル一 1 — ピぺ
ラ ジニル) 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 9 9 g及び 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — ( 2 — ォ キ ソ 一 4 ー ァ リ ル _ 1 — ピペ ラ ジニル) 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 9 2 g を得 る。
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 ( 2 — ォキ ツ ー 4 — ァ リ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニル) 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン (化合物 N 0 . 4 1 6 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , に 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 0 — 3 . 6 6 ( m., 1 H ) , 2 . 7 6 - 2 . 9 6 ( m ,
2 H ) , 3 . 1 0 ( d d, 2 H ) , 3 . 1 8 - 3 . 2 6 ( m , 1 H ) , 3 . 3 7 ( d d , 2 H ) , 3 . 5 9 - 3 7 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H ) , 5 . 2 0 - 5 . 3 3 ( m , 2 H ) , 5 . 7 3 - 5 . 9 5 ( m, 2 H ) , 6 . 8 9 ( d, 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d, 1 H )
6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ル 一 1 — ピペ ラ ジニル) 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン (化合物 N o . 4 2 6 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 5 2 ( s , 6 Η ) , 2 . 7 2 - 2 . 9 2 ( m , 2 H ) , 3 . 1 4 ( d, 2 H ) , 3 . 3 2 ( d, 2 H ) ,
3 . 4 2 - 3 . 5 8 ( m, 2 H ) , 5 . 2 2 - 5 . 3 5 ( m , 2 H ) , 5 . 7 0 ( s , 1 H ) , 5 . 7 8 - 5 .
9 9 ( m, 1 H ) , 6 . 8 6 ( d, 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d , 1 H )
実施例 4 (化合物 N o . 4 1 6 )
( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ,' 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 _ ( 2 —ォキ ソ 一 4 ー ァ リ ノレ ー 1 ー ピペ ラ ジニル) 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 2 — ォキ ソ 一 4 ー ァ リ ノレ ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ン 8 . 4 O g の ジ メ チ ル ス ル ホキ シ ド ( 5 0 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ ム 2 . 4 0 gを加 え、 こ の混合物に、 室温で ( 3 S , 4 S ) — エポキ シ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 0 . 1 gの ジ メ チ ルス ルホキ シ ド ( 1 0 0 ml ) 溶液を滴下し、 室温で 6 時間反応させ る。 反応液に氷水を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮し、 白色結晶と して ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 2 , 2 _ ジ メ チ ノレ 一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 ー ァ リ ノレ 一 1 ー ピペ ラ ジニル) 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 6 . 3 8 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 0 — 3 . 6 6 ( m, 1 Η ) , 2 . 7 6 — 2 . 9 6 ( m,
2 H ) , 3 . 1 0 ( d d , 2 H ) , 3 . 1 8 — 3
. 2 6 ( m , 1 H ) , 3 . 3 7 ( d d, 2 H ) , 3 . 5 9 一 3 . 7 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 0 ( d, 1 H ) , 5 2 0 - 5 . 3 3 ( m, 2 H ) , 5 . 7 3 - 5 . 9 5 ( m 2 H ) , 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H )
7 . 4 5 ( d d , 1 H )
実施例 5 (化合物 N o . 3 8 7 及び 4 0 0 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — t — ブチル ジ メ チノレ シ リ ルォキ シェチル) 一 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 - t — ブチル ジ メ チル シ リ ルォキ シェチル) 一 1 — ピぺ ラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造
アルゴ ン雰囲気下、 2 — ォキ ソ — 4 一 ( 2 _ t — プチ ルジ メ チル シ リ ルォキ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジ ン 1 .
8 7 g の ジ メ チルスルホキ シ ド ( 1 5 ml) 懸濁液に、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ ム 0 . 2 9 g を加え、 こ の混合 物に、 室温で 3 , 4 —エポキ シ — 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 6 一 シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 1 . 4 6 g の ジ メ チルスルホキ シ ド ( 1 5 m 1 ) 溶液を 滴下し、 室温で 1 6 . 5 時間反応させる。 反応液に氷水 を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液
を減圧下濃縮 した後、 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : n —へキサ ン Z酢 酸ェチル = 1 Z 1 〜 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 ― { 2 — ォキ ソ — 4 — ( 2 — t ー ブチ ルジ メ チル シ リ ルォキ シェチル) _ 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 7 7 g 及び 6 — シァ ノ 一 2, 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 - t 一 ブチル ジ メ チルシ リ ルォキ シェチル) 一 1 — ピぺラ ジ 二ル } ー 2 1"1 —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 5 2 g を得る。 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキシ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 - ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 一 t ー ブチル ジ メ チルシ リ ルォキシェチル) 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } - 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン (化合物 N 0 . 3 8 7 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ : 0 . 0 5 ", 6 Η ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 1 . 2
6 ( s, 3 H ) , 1 . 5 1 ( s, 3 H ) , 1 . 9 8 - 2 1 7 ( m, 1 H ) , 2 . 6 0 ( t , 2 H ) , 2 . 6 5 - 2 . 7 7 ( m , 1 H ) , 2 . 8 0 - 2 . 9 7 ( m , 2 H ) , 3 . 1 2 — 3 . 6 0 ( m, 4 H ) , 3 . 7 6 ( t 2 H ) , 5 . 8 5 ( d, 1 H ) , 6 . 8 6 ( d, 1 H )
7 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 4 8 ( d d , 1 H ) 6 — シ ァ ノ 一 2, 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 一 t 一 プチル ジ メ チルシ リ ルォキ シェチル) — 1 ー ピぺ
ラ ジニル } 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピラ ン (化合物 N 0 . 4 0 0 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 0 . 0 0 ( s , 6 Η ) , 0 . 8 2 ( s , 9 Η ) , 1 . 4 3 ( s , 6 Η ) , 2 . 5 8 ( t , 2 H ) , 2 . 7 8 - 2 9 3 ( m , 2 H ) , 3 . 3 1 ( s , 2 Η ) , 3 . 2 6 - 3 . 4 8 ( m , 2 Η ) , 3 . 7 3 ( t , 2 Η ) , 5 . 6 1 ( s , 1 Η ) , 6 . 7 7 ( d, 1 Η ) , 7 . 0 8 ( d 1 Η ) , 7 . 3 4 ( d d , 1 Η )
参考例 6
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピ ペラ ジニル) — 2 Η—べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造
実施例 1 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 _ ( t — ブ ト キ シカ ノレポニル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 . 0 1 g を メ タ ノ ール 1 0 0 m 1に溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 1 2 . 5 mlを加え、 室温で 1 6 . 5 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に 酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キシ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー
2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニ ル) 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 9 7 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 3 0 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 6 5 ( m, 2 H ) , 2 . 7 6 - 3 . 0 3 ( m, 2 Η ) , 3 . 1 0 - 3 . 3 7 ( m, 2 Η ) , 3 . 7 1 ( s , 2 Η ) , 3 . 7 9 ( d , 1 Η ) , 5 . 9 0 ( d, 1 Η ) , 6 . 8 8 ( d , 1 Η ) , 7 . 3 1 ( s , 1 Η ) 7 . 4 5 ( d d , 1 Η )
参考例 7
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピ ペラ ジニル) — 2 Η—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩の製造 実施例 1 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t — ブ ト キ シカ ルボニル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 . O l gを メ ノ ール 1 0 0 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 1 2 . 5 mlを加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チゾレー 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 2 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 〇 D ) δ :
1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 3 . 1 1 — 3 . 2 2 ( m , 1 H ) , 3 . 4 7 - 3 . 6 8 ( m , 2 H ) , 3 . 8 8 ( d, 2 H ) , 4 . 0 8 ( d d, 2 H ) , 5 . 8 5 ( d , 1 H ) , 6 . 9 6 ( d , 1 H ) , 7 . 5 2 ( s , 1 H ) , 7 . 5 6 ( d, 1 H )
参考例 8
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 の製造
実施例 2 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ— 6 一 シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 _ ォキ ソ — 4 一 ( t — ブ ト キシカ ルボニル) — 1 一 ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 0 0 gを メ タ ノ ール 5 L に溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 5 0 0 mlを加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と し て ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 一 ( 2 — 才キ ソ 一 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 7 6 . 7 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 O D ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 3 . 1 1 — 3 . 2 2 ( m, 1 H ) , 3 . 4 7 — 3 . 6 8 ( m, 2 H ) , 3 . 8 8 ( d , 2 H ) , 4 . 0 8 ( d d, 2
H ) , 5 . 8 5 ( d , 1 H ) , 6 . 9 6 ( d, 1 H ) , 7 . 5 2 ( s , 1 H ) , 7 . 5 6 ( d, 1 H )
実施例 9 (化合物 N o . 4 2 2 )
6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 (第 1 法)
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 _ ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 1 5 g をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 7 0 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に室温で 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウ ム 0 . 3 0 gを加え、 還流下で 3 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に酢酸 ェチル及び飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 した後、 こ の得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル Zメ タ ノ ール = 1 0 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジ ニル) 一 2 H— ベン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 2 3 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 5 2 ( s , 6 H ) , 2 . 0 2 ( m , 1 Η ) , 3 . 2 2 ( t , 2 H ) , 3 . 4 4 - 3 . 5 7 ( m , 2 H ) , 3 7 1 ( d , 2 H ) , 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7
( d, 1 H ) , 7 . 2 0 ( d, 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d 1 H )
実施例 1 0 (化合物 N o . 4 2 3 )
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t — ブ ト キ シカ ルボニル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造 (第 1 法)
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 1 で得た ト ラ ン ス _ 3 — ヒ ドロキ ン 一 6 _ シァ ノ _ 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t — ブ ト キ シカ ルボ ニル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン 3 . 0 0 g をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 6 0 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に室温で 6 0 %油性水素化ナ ト リ ゥ厶 0 . 3 3 gを加え、 還流下で 3 時間反応させる。 反応液 を減圧下濃縮 し、 残澄に酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾 燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し た後、 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チル— 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( t 一 ブ ト キ シカ ノレポニル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } _ 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 6 7 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 5 2 ( s , 1 5 Η ) , 3 . 4 4 — 3 . 7 3 ( m , 3
H ) , 3 . 8 6 - 4 . 0 4 ( m, 1 H ) , 4 . 2 6 ( d 2 H ) , 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 8 ( d, 1 H ) 7 . 1 3 ( d, 1 H ) , 7 . 4 4 ( d d , 1 H ) 実施例 1 1 (化合物 N o . 4 1 8 及び 4 2 3 )
ト ラ ンス 一 3 — メ タ ンスルホニルォキ シ一 6 — シァ ノ
— 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 ( t — ブ ト キ シカ ルボニル) 一 1 — ピペラ ジ 二ル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び 6 — シァ ノ ー 2
2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( t — ブ ト キ シ カ ルボニル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ンの製造 (第 2 法)
アルゴン雰囲気下、 実施例 1 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チゾレー 4 — { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( t 一 ブ ト キ シカ ノレボ ニル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 4 4 . 0 g を塩化メ チ レ ン 5 0 0 mlに溶解 し、 ト リ エ チルァ ミ ン 6 1 . 0 mlを加える。 次いで、 こ の溶液に 0 でで塩化メ タ ンスルホニル 2 5 . 4 m 1を滴下 し、 0 °Cで
3 0 分間反応させる。 反応液に氷水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食 塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その 後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し、 結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — メ タ ンスルホニルォキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( t — ブ ト キ ンカ ノレポニル) 一 1 — ピペラ ジニ
ル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 9 . 5 g を得る。 ] H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ 1 . 3 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 1 . 6 0 ( s , 3 H ) , 2 . 7 8 - 2 . 9 4 ( m , 1 H ) , 3 1 0 ( s , 3 H ) , 3 . 2 4 - 3 . 5 8 ( m , 2 H ) ,
3 . 6 8 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 2 0 — 4 . 3 8 ( m , 2 H ) , 4 . 8 5 ( d , 1 H ) , 6 . 2 2 ( d , 1 H ) , 6 . 9 6 ( d , 1 H ) , 7 . 3 3 ( s , 1 H ) 7 . 5 1 ( d d , 1 H )
ア ル ゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た ト ラ ン ス — 3 — メ タ ン スルホニルォキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( t 一 ブ ト キ シカ ルボニル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 9 . 5 g を ト ノレェ ン 2 5 0 m 1に懸濁 する。 こ の溶液に室温で 1 , 8 — ジァザ ビシ ク ロ [ 5 .
4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン 2 5 . 0 mlを加え、 8 0 でで 2 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した 後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し、 結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 _ ォキ ソ — 4 一 ( t — ブ ト キ シカ ルボニル) — 1 ー ピペラ ジニ ノレ } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 4 . 6 g を得る。 実施例 1 2 (化合物 N o . 4 2 2 )
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 ( 2 — ォキ フ ー
1 — ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 の製造 (第 2 法)
実施例 1 0 で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 - { 2 — ォキ ソ — 4 _ ( t 一 ブ ト キ シカ ルボニル) 一 1 — ピペラ ジニル } _ 2 H —べン ゾ [ b ] ピラ ン 6 5 0 mg をメ タ ノ ール 3 4 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 でで 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 4 . 3 O mlを加え、 室温 で 1 7 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結 曰
HB と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 _ ( 2 — ォ キ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 塩酸塩 5 3 9 mgを得る。
実施例 1 3 (化合物 N 0 . 1 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キシ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 —·ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 (第 1 法) アルゴン雰囲気下、 参考例 6 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 0 1 mg、 2 — ブロモェチルナイ ト レ ー ト 2 0 4 mgと無水炭酸力 リ ゥ 厶 7 6 mgをジ メ チル ホルムア ミ ド 1 mlに懸濁 し、 室温で 2 4 時間反応させる 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を加えて反応を停止 し 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物
をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸 ェチ ル Zメ タ ノ ー ル = 1 0 0 / 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 2 , 2 — ジ メ チ ル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 7.4 mgを得る 。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 9 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 6 2 - 2 . 7 5 ( m, 1 H ) , 2 . 8 1 — 2 . 9 5 ( m , 4 H ) , 3 . 1 8 - 3 . 6 1 ( m, 4 H ) , 3 . 7 9 ( d , 1 H ) , 4 . 6 2 ( m, 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 2 6 ( s , 1 H ) 7 . 4 6 ( d d , 1 H ) :
I R ( K B r ) c m -1
3 4 0 0 , 2 2 2 0 , 1 6 2 5 , 1 4 8 5 , 1 2 7 5 得 ら れた ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 :
4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — 才キ ソ 一
4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 7 4 mgを メ タ ノ ー ル 5 mlに 溶解し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 . 1 0 mlを 加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 一 ォキ ソ 一 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル) _ 1 ー ピペ ラ
ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 3 8 mgを 得る。
m s — F A B : positive:m/z ; 3 9 1 [ +H] + 3 4 6
[M+2H-N02] + negative:m/z; 4 2 5, 4 2 7 [M-H + HC1 ] - 3 4 4 [M-N02] - 実施例 1 4 (化合物 N 0 . 1 )
( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 一 ( 2 —二 ト ロキ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩、 メ タ ンスル ホ ン酸塩の製造
アルゴン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ ー 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 4 3 . 9 g と無水炭 酸カ リ ウ ム 5 3 . 9 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 7 8 mlに 懸濁 し、 2 — ブロ モェチルナイ ト レ ー ト 2 6 . 5 g の ジ メ チルホルムア ミ ド ( 2 6 ml) 溶液を滴下 し、 室温で 2 4 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を 加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有 機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : へキサ ン 酢酸ェチル - S Z T O Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ—
6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 - { 2 — ォキ ソ — 4 一 ( 2 —ニ ト ロ キ シェチル) — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 3 . 6 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ :
1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 6 2 — 2 . 7 5 ( m, 1 H ) , 2 . 8 1 - 2 . 9 5 ( m, 4 H ) , 3 . 1 8 - 3 . 6 1 ( m, 4 H ) , 3 . 7 9 ( d , 1 H ) , 4 . 6 2 ( m, 2 H ) , 5 . 8 7 ( d, 1 H ) , 6 . 9 0 ( d, 1 H ) , 7 . 2 6 ( s , 1 H ) 7 . 4 6 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ — 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ — '4 一 ( 2 —二 ト ロキ シェチル) — 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 3 . 6 g を メ タ ノ ール ( 1 2 0 ml) —エタ ノ ール ( 2 2 0 ml) 混 合溶媒に溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 8 0 mlを加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル一 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 _ ( 2 —二 ト ロキ シェチル) — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸 塩 2 に 1 gを得る。
又、 上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル
- 4 - { 2 _ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 . 1 O gを メ タ ノ ール 4 O mlに溶解 し、 室温でメ タ ン スルホ ン酸 0 . 7 6 gを加え、 室温で 3 0 分間反応させ る。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —二 ト ロキ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ C b ] ピラ ン メ タ ンスルホ ン酸塩 3 . 4 9 gを得る。 実施例 1 5 (化合物 N o . 2 5 7 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キシ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 (第 1 法) ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ン ス — 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 2 . 0 3 g、 エチ レ ンブロ モ ヒ ド リ ン 0 . 8 5 mlと無水炭酸カ リ ウ ム 2 . 4 9 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 6 m 1に懸濁 し、 室温で 1 5 時間反 応させ、 次いでエチ レ ンブロモ ヒ ド リ ン 1 . 7 0 m 1を加 え、 6 0 でで 5 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 酢酸ェチルで抽出を行 い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減
圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル /メ タ ノ ール = 2 0 Z 1 〜 1 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ ン 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 - ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェ チル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 Η— べ ン ゾ [ b ] ビラ ン 1 . 6 7 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 〇 D ) δ 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 2 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 0 — 2 . 7 6 ( m , 4 Η ) , 2 . 8 2 - 3 . 0 1 ( m, 2 Η ) , 3 . 3 4 - 3 . 6 0 ( m, 2 Η ) , 3 . 7 2 ( t , 2 Η ) , 3 . 8 5 ( d, 1 Η ) , 5 . 8 2 ( d , 1 Η ) , 6 . 9 3 ( d, 1 Η ) , 7 . 3 4 ( s, 1 Η ) 7 . 5 3 ( d d , 1 Η )
上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 一 ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロキ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 Η—ベン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 1 gを メ タ ノ ール 3 5 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶 液 8 . 8 0 mlを加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応 液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ド 口キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シェチ ル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 塩酸塩 1 . 3 3 g を得る。
実施例 1 6 (化合物 N o . 2 5 7 )
( 3 S, 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ _ 2, 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチノレ) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造
アルゴン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S, 4 R ) - 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チル一 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g、 ェチ レ ンブロ モ ヒ ド リ ン 0 . 9 4 g と無水炭酸カ リ ウム 2 . 0 7 gをジ メ チルホルムア ミ ド 5 m 1に懸濁 し、 室温で 1 5 時間反応させ、 次いでエチ レ ンブロ モ ヒ ド リ ン 0 . 9 4 gを加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液に リ ン酸 緩衝液 ( pH= 7 ) ·を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで 抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫 酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zメ タ ノ 一ル = 2 0 Z 1 〜 5 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキシ 一 6 — シァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ド 口 一 2, 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 - ヒ ドロキ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 O D ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 6
0 — 2 . 7 6 ( m, 4 H ) , 2 . 8 2 — 3 . 0 1 ( m , 2 H ) , 3 . 3 4 - 3 . 6 0 ( m, 2 H ) , 3 . 7 2 ( t , 2 H ) , 3 . 8 5 ( d , 1 H ) , 5 . 8 2 ( d, 1 H ) , 6 . 9 3 ( d , 1 H ) , 7 . 3 4 ( s , 1 H ) 7 . 5 3 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 - { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル) — 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 Η — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンをェタ ノ 一 ル 1 0 m 1に溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 5 0 mlを加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応液を減 圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S , 4 R ) 一 3 - ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シェチ ル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 塩酸塩 1 . 0 4 g を得る。
実施例 1 7 (化合物 N o . 3 3 5 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — べ ン ゾイ ノレオキ シェチル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピぺラ ジニル) 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 1 0 . 1 3 g と 2 _ベ ン ゾ
イ ノレオキ シェチ ル メ タ ン ス ルホ ネ ー ト 1 0 . 9 9 g をェ 夕 ノ ール 6 0 m 1に懸濁し、 こ の溶液に室温で ト リ ェチル ァ ミ ン 1 0 . 4 5 mlを加え、 還流下 5 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル及び 1 %炭酸 水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出を行い こ の有機層を 1 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 そ の後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残澄をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展 開溶媒 : 酢酸ェチル メ タ ノ ール = 1 0〜 5 Z 1 ) で 単離精製し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ — 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ ー 4 一 { 2 — ォキ ソ ー 4 — ( 2 — ベ ン ゾイ ノレオキ シェチル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 . 9 6 g を得 る 1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 , 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) , 2 . 6 6 — 2 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 8 4 — 3 . 0 2 ( m, 4 H ) , 3 . 1 8 — 3 . 6 7 ( m, 4 H ) , 3 . 7 9 ( d , 1 H ) , 4 . 4 9 ( t , 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d, 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H )' 7 . 4 0 - 7 . 6 2 ( m, 4 H ) , 8 . 0 0 - 8 . 0 8 ( m , 2 H )
実施例 1 8 (化合物 N o . 2 5 7 )
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 —
( 2 — ヒ ドロ キ シェチル) — 1 — ピペラ ジニル } - 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 (第 2 法)
実施例 1 7 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 一 ォキ ソ 一 4 — ( 2 —べ ン ゾイ ノレオキ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 8 0 g を メ タ ノ ール 2 O mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭 酸カ リ ウ ム 0 . 5 5 g を加え、 室温で 2 . 5 時間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に塩化メ チ レ ン及び 水を加え、 塩化メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸.ェチル メ タ ノ ール = 5 Z 1 ) で単離 精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 0 5 g を得る。
実施例 1 9 (化合物 N o . 2 5 7 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 (第 3 法)
実施例 5 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 -
ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — t — ブチル ジ メ チルシ リ ルォキ シェ チル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 7 3 O mgを メ タ ノ ール 6 . 5 mlに溶解する。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 . 6 7 ml を加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣にエーテル及び水を加え、 エーテルで抽出を^ い、 得 られた水層.を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で中 和 し、 酢酸ェチルで抽出する。 こ の有機層を飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無 機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し、 生成物 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 5 0 8 mgを得る。
実施例 2 0 (化合物 N 0 . 3 0 9 及び 2 8 3 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ _ 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — メ タ ンスルホニルォキ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジ 二ル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 - ジ メ チルー 4 — し 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — プロモェチ ル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン の製造
アルゴ ン雰囲気下、 実施例 1 5 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3, 4 - ジ ヒ ドロ ー 2, 2 —
ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シェ チ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ビ ラ ン 3 4 5 mgを塩化メ チ レ ン 1 0 mlに溶解し、 ト リ エチ ル ァ ミ ン 0 . 2 1 m 1を加える。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで 塩化メ タ ンス ルホニル 8 5 〃 1 を滴下し、 0 °Cで 3 0 分 間反応させる。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥する。 そ の後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展 開溶媒 : 酢酸ェチル) で単離精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 _ ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — メ タ ン ス ル ホ二 ルォキ シェチ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 0.4 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 9 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) , 2 . 6 8 - 3 . 0 2 ( m , 5 H ) , 3 . 1 1 ( s , 3 Η ) , 3 . 3 2 - 3 . 8 7 ( m , 5 Η ) , 4 . 3 8 ( t , 2 Η ) , 5 . 8 5 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 8 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 8 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 Η )
ア ル ゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 - ジ メ チ ノレ _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — メ タ ン ス ル ホ
ニルォキ シェチル) — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 0 8 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 4 . 4 mlに溶解し、 こ の溶液に室温で無水臭化 リ チウム 1 7 9 mgを加え、 還流下 1 時間反応させる。 反応液に 1 %炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて反応を停止した後、 酢酸 ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 その後、 無機物をろ 別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル Z塩化メ チ レ ン = 1 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一
3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 ,
2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 — ブロ モェ チル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 4 7 9 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C l s ) δ
1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 6 2 — 2 . 7 8 ( m, 1 H ) , 2 . 8 7 - 2 . 9 5 ( m,
4 H ) , 3 . 2 2 - 3 . 6 2 ( m, 6 H ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H ) , 5 . 8 7 ( d, 1 H ) , 6 . 9 0 ( d, 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d , 1 H )
実施例 2 1 (化合物 N o . 1 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —二 ト ロ キ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H
一 べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 (第 2 法) ア ルゴ ン雰囲気下、 実施例 2 0 で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 ( 2 — ブ ロ モェチ ノレ) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 4 7 9 mgをァ セ ト ニ ト リ ノレ 1 2 m 1に溶解 し、 こ の溶液に 室温で無水硝酸銀 3 9 9 mgを加え、 室温で 1 4 時間反応 させる。 反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸 ェチ ル Z塩化メ チ レ ン = 1 ノ 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ニ ト 口 キ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 3 2 8 mgを得る。
上記の反応で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 2 2 mgを メ 夕 ノ ール 8 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 2 . 0 6 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4
一 { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 — 二 ト ロキ シェチル) — 1 一 ピペ ラ ジニル } _ 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 3 1
3 mgを得る。
実施例 2 2 (化合物 N 0 . 4 9 )
6 _ シァ ノ 一 2, 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一
4 — ( 2 — ニ ト ロキシェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びそ の塩酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩の製造 (第 1 法)
アルゴ ン雰囲気下、 実施例 9 で得た 6 — シァ ノ ー 2, 2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 1 . 9 g、 2 — プロモェ チルナイ ト レ ー ト 1 3 . 3 g と無水炭酸カ リ ウ ム 1 5 .
5 g をジ メ チルホルムア ミ ド 6 0 mlに懸濁 し、 室温で 6 時間反応させる。 次いで 2 — ブロ モェチルナイ ト レ ー ト 2 . 3 0 gを加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液 に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸 ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 5 Z 2〜 3 Z 1 ) で単離精製 し、 6 一 シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 —
( 2 — 二 ト ロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 . 2 0 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ :
1 . 5 2 ( s , 6 H ) , 2 . 8 9 ( t , 2 H ) , 2 . 8 7 — 2 . 9 9 ( m , 2 H ) , 3 . 4 1 ( d , 2 H ) , 3 3 8 - 3 . 5 9 ( m , 2 H ) , 4 . 6 5 ( t , 2 H ) , 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d, 1 H ) , 7 . 1 4 ( d, 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 2 —二 ト ロ キ シェチル) — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 . 2 0 g を メ タ ノ ール ( 1 ml) — エーテル ( 5 ml) 混合溶媒に溶 解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 3 . 0 0 mlを加 え、 室温で 1 0 分間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し . 白色結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一
{ 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 —ニ ト ロ キ シェチル) — 1 ー ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 4 . 3 5 g を得る。
1 R ( K B r ) c m "1 :
2 2 2 5 , 1 6 7 5 , 1 6 4 5 , 1 4 8 5 , 1 2 7 5 m s — F A B : positive:m/z ; 3 7 3 [M+H] + , 3 2 8
[ + 2H-N02] + negat i ve :m/z ; 3 7 1
[M-H] - , 4 0 7 , 4 0 9 [M-H + HCl ] - 又、 上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チル — 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —二 ト ロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 8
3 g をエタ ノ ール 1 mlに溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン 酸 0 . 2 0 mlを加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応
液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ _ 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — 二 ト ロ キ シ ェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン メ タ ンスルホ ン酸塩 0 . 4 9 g を得る。
実施例 2 3 (化合物 N 0 . 2 7 0 )
6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロキ シェチノレ) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 (第 1 法)
アルゴ ン雰囲気下、 実施例 1 2 で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル) _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 4 5 0 mg、 エチ レ ン ブロ モ ヒ ド リ ン 0 . 4 0 mlと無水炭酸カ リ ウ ム 5 8 3 mg を ジ メ チルホルムア ミ ド 1 . 4 m 1に懸濁 し、 6 0 °Cで 7 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に酢酸ェ チル及び水を加え、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 Z 1 ) で 単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 一 ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 7 9 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ : 1 . 5 3 ( s, 6 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 3 6 ( m, 1
H ) , 2 . 7 2 ( t , 2 H ) , 2 . 8 3 - 3 . 0 4 ( m , 2 H ) , 3 . 3 2 - 3 . 6 2 ( m, 4 H ) , 3 . 6 8 - 3 . 7 9 ( m , 2 H ) , 5 . 7 2 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d , 1 H ) , 7 . 1 6 ( d , 1 H ) , 7 . 3 4 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル) ー 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 7 9 mgを メ タ ノ ール 1 1 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸ー ジォキサ ン溶液 2 . 9 0 m 1を加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 _ ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロキ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 3 9 4 mgを得る。
実施例 2 4 (化合物 N 0 . 2 7 0 )
6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチノレ) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 (第 2 法)
実施例 5 で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 2 — t — ブチル ジ メ チノレ シ リ ノレオ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニノレ } 一 2 H — べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 5 2 O mgを メ タ ノ ーノレ 5 mlに溶解する。 次 いで、 こ の溶液に 0 °Cで 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 1 . 2 4 mlを加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 残渣にエー テル及び水を加え、 ェ一テルで抽
出を行い、 得 られた水層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶 液で中和 し、 酢酸ェチルで抽出する。 こ の有機層を飽和 食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その 後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 し、 生成物 と し て 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 3 7 mgを得る。
実施例 2 5 (化合物 N 0 . 3 4 8 )
ト ラ ンス 一 3 — メ タ ンスルホニルォキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 ( 2 _ベ ン ゾィ ルォキ シェチル) 一 1 — ピぺ ラ ジニル } _ 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 び 6 — シ ァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 —べ ン ゾィ ルォキ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 1 7 で得た ト ラ ン ス — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —ベ ン ゾィ ルォ キシェチル) — 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 2 . 1 1 g を塩化メ チ レ ン 9 . 4 m 1に溶解 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 2 . 9 4 mlを加える。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで塩化メ タ ンスルホニル 1 . 2 7 m 1を滴下 し、 0 °Cで 3 0 分間反応させる。 反応液に 2 %炭酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有機層を 2 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム
水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — メ タ ンスルホ二 ノレォキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 —べ ン ゾイ ノレオキ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 1 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ :
1 . 1 3 ( s , 3 Η ) , 1 . 6 0 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 2 - 2 . 9 2 ( m, 4 Η ) , 2 . 9 8 ( s , 3 Η ) , 2 . 9 3 - 3 . 0 6 ( m , 1 Η ) , 3 . 2 5 - 3 . 3 9 ( m , 1 Η ) , 3 . 4 8 ( d , 2 Η ) , 4 . 4 9 ( t , 2 Η ) , 4 . 9 0 ( d , 1 Η ) , 6 . 2 2 ( d , 1 Η ) , 6 . 9 4 ( d , 1 Η ) , 7 . 3 1 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 1 - 7 . 6 4 ( m , 4 Η ) , 8 . 0 1 — 8 . 0 6 ( m , 2 Η ) アルゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た ト ラ ン ス 一 3 — メ タ ンスルホニルォキ シー 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 - ベ ン ゾィ ルォキ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 Η 一 べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 8 5 g を ト ルエ ン 1 4 m 1に懸 濁する。 こ の溶液に室温で 1 , 8 — ジァザ ビシ ク ロ
[ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン 2 . 1 0 mlを加え、 5 0 °Cで 3 時間、 次いで 8 0 °Cで 3 時間反応さ せる。 反応
液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水 硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : メ タ ノ ール Zェ 一テル = 1 Z 5 0 〜 1 / 2 0 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 - ベ ン ゾィ ルォキ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 3 2 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) o : 1 . 5 1 ( s , 6 H ) , 2 . . 8 9 - 3 . 0 7 ( m, 4 H ) , 3 . 4 2 - 3 . 6 0 ( m , 4 H ) , 4 . 5 3 ( t : 2 H ) , 5 . 7 0 ( s , 1 H ) , 6 . 8 6 ( d , 1 H ) ; 7 . 1 6 ( d , 1 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 6 4 ( m, 4 H ) , 8 . 0 3 — 8 . 1 0 ( m, 2 H )
実施例 2 6 (化合物 N o . 2 7 0 及び 3 7 4 )
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロキ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造 (第 3 法) 及び 6 — シ ァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 2 — ァセ ト キ シェチル) — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造
実施例 2 5 で得た 6 — シァ ノ _ 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 —べ ン ゾィ ルォキ シェチル) — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 .
2 9 g を メ タ ノ 一 ノレ 1 5 ml及びテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 6 ml に溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭酸カ リ ウム 0 . 4 2 g を加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液を減圧下濃 縮 し、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 酢酸ェチルで抽 出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ 液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル / メ タ ノ ー ル = 1 0 ノ 1 〜 5 ノ 1 ) で単離精製 し、 6 — シ ァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ノレ) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 3 3 g 及 び 6 — シァ ノ 一 2, 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 — ァ セ ト キ シェチ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 6 5 g を得る。
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 - ( 2 — ァ セ ト キ シェチ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニノレ } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン (化合物 N 0 . 3 7 4 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z, C D C 1 3 ) δ : 1 . 5 2 ( s , 6 Η ) , 2 . 1 1 ( s , 3 H ) , 2 . 7 8 ( t , 2 H ) , 2 . 8 0 - 2 . 9 9 ( m , 2 H ) , 3 . 4 0 ( d, 2 H ) , 3 . 4 0 - 3 . 5 8 ( m , 2 H ) , 4 . 2 6 ( t , 2 H ) , 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d, 1 H ) , 7 . 1 5 ( d , 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d , 1 H )
又、 上記の反応で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル — 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 — ァセ ト キ シェチル) ― 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 5 0 mgを メ タ ノ ール 9 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭 酸力 リ ゥ 厶 2 4 3 mgを加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に塩化メ チ レ ン及び水を加 え、 塩化メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩 水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶 媒 : 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 5 Z 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ 一 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 9 6 mgを得る。
実施例 2 7 (化合物 N 0 . 3 2 2 及び 2 9 6 )
6 — シァ ノ ー 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — メ タ ン スルホニルォキ シェチル) 一 1 — ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チル一 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ブ ロ モェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ンの製造
アルゴン雰囲気下、 実施例 2 3 で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( 2 — メ タ ンス ルホニルォキ シェチル) — 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 7 8 6 mgを塩化 メ チ レ ン 2 4 mlに溶
解 し、 卜 リ エチルァ ミ ン 0 . 5 0 πι 1を加える。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで塩化メ タ ンスルホニル 0 . 2 2 m 1を滴 下 し、 0 °Cで 2 5 分間反応さ せる。 反応液に飽和炭酸水 素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェ チルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧 下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル Z メ タ ノ ール = 5 0 / 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — メ タ ンスルホニルォ キ シェチル) _ 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 9 3 9 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C し ) δ
1 . 5 3 ( s , 6 Η ) , 2 . 7 8 ( s , 2 H ) , 2 . 9 1 ( t , 2 H ) , 2 . 8 8 - 3 . 0 2 ( m , 1 H ) , 3 . 2 2 ( s , 3 H ) , 3 . 4 3 ( s , 2 H ) , 3 . 4 4 一 3 . 6 0 ( m , 1 H ) , 4 . 4 1 ( t , 2 H ) , 5 . 7 4 ( s , 1 H ) , 6 . 8 3 - 6 . 9 3 ( m, 1 H ) , 7 . 1 8 ( d , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )
ア ルゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — メ タ ンス ルホニルォキ シェチル) 一 1 — ピペ ラ ジニル ' } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 8 9 2 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 2 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水臭化 リ チ ウ ム 3 1 3
mgを加え、 還流下 1 . 5 時間反応させる。 反応液に 1 炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機 物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢 酸ェチル Z塩化メ チ レ ン = 1 Z 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ _ 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一
( 2 — ブロ モェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 7 7 3 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ : 1 . 5 2 ( s , 6 H ) , 2 . 8 0 - 3 . 0 4 ( m , 4 H ) , 3 . 2 6 - 3 . 6 7 ( m , 6 H ) , 5 . 7 2 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d , 1 H ) , 7 . 1 5 ( d , 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d , 1 H )
実施例 2 8 (化合物 N o . 4 9 )
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ツ ー 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 (第 2 法)
アルゴ ン雰囲気下、 実施例 2 7 で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ブロモェ チル) _ 1 — ピペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 7 4 2 ragをァセ ト ニ ト リ ノレ 1 9 m 1に溶解 し、 こ の溶液 に室温無水硝酸銀 6 4 6 m g を加え、 室温で 1 9 時間反
応させる。 反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止 した 後、 舴酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶 媒 : 酢酸ェチ ル //塩化 メ チ レ ン = 1 / 1 ) で単離精製 し、
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォ キ ツ ー 4 一 ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ノレ) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 5 6 mgを得る。
得 られた 6 — シ ァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジ 二ル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 6 4 8 mgを メ タ ノ ー ル 1 7 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 4 .
3 5 mlを加え、 室温で 5 分間反応さ せる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チ 儿—— 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸 塩 6 8 8 mgを得る。
実施例 2 9 (化合物 N 0 . 2 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 ,
4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 - ( 2 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル) — 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 びそ の塩酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S , 4 R ) - 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 ,
2 — ジ メ チル _ 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 2 0 . 3 g と無水炭 酸カ リ ウ ム 2 4 . 9 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 6 0 ra 1に 懸濁 し、 2 — ブロ モプロ ピルナイ ト レ ー ト 1 9 . 9 g の ジ メ チルホルムア ミ ド ( 2 0 ml) 溶液を滴下 し、 室温で 2 3 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで 乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮 する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ー (展開溶媒 : へキサ ン Z酢酸ェチル = 1 / 1 〜 1 / 8 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル — 4 — { 2 — ォキ ソ — 4 — ( 2 —二 ト ロ キ シプロ ピル) — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 . 4 0 g を得る。
1 H - N M R ( 2 .0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 3 9 ( d , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 2 - 3 . 0 1 ( m, 5 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 6 2 ( m, 4 H ) , 3 . 7 2 — 3 . 8 6 ( m, 1 H ) , 5 . 2 1 - 5 . 3 6 ( m, 1 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d, 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d, 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロキ シ— 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル ー 4
一 { 2 — ォキ ソ — 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シプロ ピル) — 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 4 . 4 0 g をエタ ノ ール 7 5 m Iに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォ キサ ン溶液 6 . 0 0 m 1を加え、 室温で 3 0 分間反応さ せ る。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チル 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — 二 ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 3 . 3 6 g を得る。
実施例 3 0 (化合物 N 0 . 2 5 8 )
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チノレ ー 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造
参考例 7 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ビラ ン塩酸塩 1 0 . l g と 卜 リ エチノレア ミ ン 4 . 6 0 mlをェ タ ノ 一ノレ 6 0 m 1に溶解 し、 次いでプロ ピ レ ンォキ シ ド 4 . 2 Ο ίπΐを加え、 封管中、 室温で 2 4 時間反応さ せる。 更 にプロ ピ レ ンォキ シ ド 1 . 0 5 m 1を加え、 封管中、 室温 で 1 8 時間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣に 塩化 メ チ レ ン及び飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ 厶水溶液を加え、 塩化 メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で 洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無
機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残 渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 _ ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ ー 4 _ ( 2 — ヒ ドロ キ ジプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 9 . 9 7 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ : 1 . 1 8 ( d, 3 H ) , 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 2 . 3 5 - 2 . 6 0 ( m, 2 H ) , 2 . 6 4 - 2 . 9 4 ( m, 2 H ) , 2 . 9 6 - 4 . 3 0 ( m , 8 H ) , 5 . 8 4 ( d, 1 H ) , 6 . 8 9 ( d, 1 H ) , 7 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d, 1 H )
上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 3 0 g を メ 夕 ノ ール 3 6 ralに溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン 溶液 9 . 0 5 m 1を加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反 応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス — 3 _ ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ビラ ン塩酸塩 1 . 3 6 g を得る。
実施例 3 1 (化合物 N 0 . 3 1 0 及び 2 8 4 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — メ タ ンスルホニルォキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 ー ジ メ チノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ブロ モプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン の製造
アルゴ ン雰囲気下、 実施例 3 0 で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 - ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シプ 口 ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 7 . 1 9 g を塩化メ チ レ ン 1 0 0 m lに溶解 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 4 . 2 0 m 1を加える。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで塩化 メ タ ン スルホニル 1 . 7 0 m 1を滴下 し、 0 °C で 3 0 分間反応さ せる。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 塩化メ チ レ ンで柚 出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸 マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ 液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル) で単 離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3, 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — メ タ ン ス ノレホニルォキ シプロ ピル) 一 1 — ピ ペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 6 2 g を
得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 4 3 ( d, 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 3 4 - 3 . 0 6 ( m, 5 H ) , 3 1 0 ( s , 1 H ) , 3 . 1 4 - 3 . 6 6 ( m , 4 H ) , 3 . 7 3 - 3 . 8 8 ( m, 1 H ) , 4 . 8 4 - 5 . 0 4 ( m, 1 H ) , 5 . 8 6 ( d, 1 H ) , 6 . 8 9 ( d, 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , l H ) , 7 . 4 5 ( d d, 1 H )
アルゴ ン雰囲気下、 上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 - ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — メ タ ンスルホ ニルォキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 1 3 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 4 ml に溶解 し、 こ の溶液に室温で無水臭化 リ チウ ム 1 8 2 mg を加え、 還流下 1 時間反応させる。 反応液に 1 %炭酸水 素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェ チルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ 別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ブロ モプ 口 ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ
ラ ン 2 2 8 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 4 ( d , 3 H ) , 2 . 6 1 - 2 . 7 6 ( m, 2 H ) , 2 8 0 - 2 . 9 7 ( m, 3 H ) , 3 . 1 6 - 3 . 6 3 ( m 4 H ) , 3 . 7 4 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 0 4 - 4 . 1 9 ( m, 1 H ) , 5 . 8 8 ( d, 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d, 1 H )
実施例 3 2 (化合物 N o . 2 )
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 — ニ ト ロ キ ジ プ ロ ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 びそ の塩酸塩の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 3 1 で得た ト ラ ン ス — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 - ジ メ チ ル 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ブ ロ モ プ ロ ピ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 2 2 0 mgをァセ トニ ト リ ル 5 . 2 mlに溶解し、 こ の溶液 に室温で無水硝酸銀 1 7 7 mgを加え、 室温で 4 0 時間反 応させる。 反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止 した 後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥する 。 そ の後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた 残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (展開溶
媒 : 塩化メ チ レ ンノ酢酸ェチル = 1 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 —ニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 6 2 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) ό : 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 3 9 ( d , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 Η ) , 2 . 5 2 - 3 . 0 1 ( m, 5 Η ) , 3 . 1 2 - 3 . 6 2 ( m , 4 Η ) , 3 . 7 2 - 3 . 8 6 ( m, 1 Η ) , 5 . 2 1 - 5 . 3 6 ( m, 1 Η ) , 5 . 8 6 ( d , 1 Η ) , 6 . 9 0 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 7 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 6 ( d d , 1 Η )
上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 —ニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } — 2 Η — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 5 7 mgを メ タ ノ ール 3 . 9 m 1に溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン 溶液 0 . 9 7 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応 液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ド 口 キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 _ニ ト ロ キ シプロ ピ ル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 塩酸塩 1 6 3 mgを得る。
実施例 3 3 (化合物 N 0 . 3 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ,
4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩、 メ タ ン ス ルホ ン酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S , 4 R ) - 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — ( 2 — ォキ ツ ー 1 — ピペラ ジニル) — 2 H _ ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g と無水炭 酸カ リ ウ ム 2 . 0 7 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 3 m 1に懸 濁 し、 3 — ブロ モプロ ピルナイ ト レ ー ト 1 . 3 8 g の ジ メ チルホルムア ミ ド ( 1 ml) 溶液を滴下 し、 室温で 2 4 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加 えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : へキサ ン Z酢酸ェチル二 1 Z 1 〜 1 Z 8 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 - { 2 — ォキ フ ー 4 _ ( 3 — 二 ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 1 9 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) o : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 1 . 8 7 — 2 . 0 5 ( m, 2 H ) , 2 . 5 3 - 2 . 6 5 ( m,
3 H ) , 2 . 7 4 - 2 . 9 5 ( m, 2 H ) , 3 . 1 7 - 3 . 5 4 ( m, 4 H ) , 3 . 7 3 — 3 . 8 6 ( m, 1 H ) , 4 . 5 8 ( t , 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 7 2 mg をエタ ノ ール 1 0 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキ サ ン溶液 1 8 . 0 m 1を加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 3 —ニ ト ロキ シプロ ピル) _ 1 — ピペラ ジニル } _ 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 3 4 2 mgを得る。
又、 上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル — 4 一 { 2 — ォキ ソ — 4 一 ( 3 —ニ ト ロキ シプロ ピル) — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 1 9 g をエタ ノ ール 1 0 mlに溶解 し、 室温でメ タ ンスル ホ ン酸 0 . 3 7 g を加え、 室温で 3 0 分間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 , 2 — ジ メ チル ー 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( 3 — 二 ト ロ キ
シ プ ロ ピノレ) _ 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ
[ b ] ピ ラ ン メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 0 . 8 1 g を得 る 。 実施例 3 4 (化合物 N 0 . 2 5 9 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S , 4 R ) 一
3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペ ラ ジニル) — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g 、 3 — ブ ロ モ プロノ、0 ノ ー ル 1 . 0 4 g と無水炭酸カ リ ウ ム 2 . 0 7 g を ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ド 5 m 1に懸濁 し、 室温で 2 4 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を加 えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する こ の得 ら れた残渣を シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル Z メ タ ノ ー ル = 2 0 Z 1 〜 5 Ζ 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ — 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一
4 — { 2 _ ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 Η — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 . 5 0 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 0 — 1 . 8 7 ( m , 2 H ) , 2 . 4 1 - 2 . 5 7 ( m , 1 H ) , 2 . 6 9 ( t , 2 H ) , 2 . 7 8 - 3 . 4 4 ( m, 5 H ) , 3 . 6 0 - 3 . 8 4 ( m, 4 H ) , 4 . 2 1 - 4 . 3 9 ( m, 1 H ) , 5 . 8 3 ( d, 1 H ) , 6 . 8 8 ( d , 1 H ) , 7 . 2 5 ( s , 1 H ) , 7 . 4
5 ( d d, 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー
6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン をェ 夕 ノ —ル 1 0 mlに溶解し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液
3 . 0 0 mlを加え、 室温で 1 0 分間反応させる。 反応液 を減圧下濃縮し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ _ 2 , 2 - ジ メ チ ル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピル) _ 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 1 . 1 5 gを得る。
実施例 3 5 (化合物 N 0 . 2 6 2 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ,
4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 6 — ヒ ド ロ キ ンへキ シ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H —べン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ,
2 — ジ メ チル一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル) — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 0 1 g、 6 — ブ ロ モへキサノ ール 1 . 0 9 g と無水炭酸カ リ ウ ム 1 . 2 4 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 5 m 1に懸濁 し、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 し、 酢 酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸 ェチル Zメ タ ノ ー ル = 3 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 6 — ヒ ドロ キ ジへキ シル) 一 1 — ピペラ ジニノレ } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 0 2 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 0 : 1 . 3 0 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 - 1 . 6 5 ( m , 1 1 H ) , 2 . 1 0 - 2 . 3 0 ( m , 1 H ) , 2 . 4 4 - 2 . 5 9 ( m, 3 H ) , 2 . 7 9 — 2 . 9 8 ( m, 2 H ) , 3 . 1 4 - 3 . 6 1 ( m, 3 H ) , 3 . 6 6 ( t , 2 H ) , 3 . 8 1 ( d , 1 H ) , 4 . 2 2 — 4 . 4 3 ( m , 1 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 ― { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 6 — ヒ ドロ キ ンへキ ジノレ) 一 1
ー ピペラ ジニル } _ 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 6 0 mg をェ夕 ノ 一ル 2 m Iに溶解 し、 室温で 4 N —塩酸— ジォキ シサ ン溶液 1 . 0 0 m 1を加え、 室温で 1 0 分間反応させ る。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 6 — ヒ ドロキ シへキ シル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 2 3 8 ragを得る。
実施例 3 6 (化合物 N 0 . 3 1 4 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 — ( 6 — メ タ ンスルホ二ルォキ シへキ シル) 一 1 — ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造
ア ルゴ ン雰囲気下、 実施例 3 5 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 6 — ヒ ドロ キ シへキ シル) _ 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 1 . O l g を塩化メ チ レ ン 4 mlに溶解 し、 こ の溶液を一 3 0 °Cに冷却 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 0 . 7 0 m 1を加え、 次いで塩化メ タ ンスルホニル 0 . 2 2 m 1を 滴下 し、 一 4 0 °C〜 一 2 0 °Cで 1 時間反応させる。 反応 液に水を加えて反応を停止 した後、 塩化メ チ レ ンで抽出 を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液 を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ
厶 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル Zメ 夕 ノ ー ル = 1 5 0 Z 1 〜 3 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 6 — メ タ ン ス ル ホ二ルォキ シへキ シ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニ ル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 6 4 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 - 1 . 6 0 ( m , 9 H ) , 1 . 7 0 - 1 . 8 6 ( m, 2 H ) , 2 . 4 5 ( t 2 H ) , 2 . 5 1 - 2 . 6 6 ( m , 1 H ) , 2 . 7 1 - 2 . 9 8 ( m , 3 H ) , 3 . 0 2 ( s , 3 H ) , 3 . 1 6 — 3 . 5 3 ( m , 3 H ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H ) , 4 2 4 ( t , 2 H ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H ) 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 4 5 ( d d , 1 H )
実施例 3 7 (化合物 N o . 6 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — 才 キ ソ 一 4 一 ( 6 — ニ ト ロ キ シへキ シル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びそ の メ タ ン ス ル ホ ン酸 塩の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 3 6 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 6 — メ タ ン ス ル ホニ 儿 ォ キ ンへキ シ ル) — 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H
— ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 2 5 mgを ト ルエ ン 5 m 1に溶解 し - こ の溶液に室温で硝酸テ ト ラ — n — プチルア ンモニゥ ム 1 . 1 9 g を加え、 9 0 °Cで 3 時間反応させる。 反応液 に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行 い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減 圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク 口 マ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 5 0 / 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 6 — 二 ト ロ キ シへキ シル) 一 1 — ピペラ ジニル } _ 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン 2 3 8 mgを得る。
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 6 —ニ ト ロ キ シへキ シル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 3 8 mg を メ タ ノ ール 3 m 1に溶解 し、 室温でメ タ ンスルホ ン酸 6 O mgを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下 濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル — 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 6 — ニ ト ロ キ シへキ シル) — 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ン スルホ ン酸塩 2 5 O mgを得る。
' H — N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ :
1 . 2 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 8 - 1 . 5 3 ( m, 4 H ) , 1 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 4 - 1 . 9 3 ( m 4 H ) , 2 . 8 1 ( s , 3 H ) 2 . 9 4 - 3 . 1 0 ( m , 1 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 2 8 ( m, 2 H ) , 3 . 3 7 - 3 . 7 6 ( m, 3 H ) , 3 . 8 0 - 4 . 3 8 ( m
3 H ) , 4 . 4 3 ( t , 2 H ) 5 . 4 6 - 5 . 6 6 ( m , 1 H ) , 5 . 8 0 ( d , 1 H ) , 6 . 4 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) 7 . 4 6 ( d d , 1 H ) , 7 • 5 9 ( s , 1 H )
実施例 3 8 (化合物 N o . 2 6 7 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 ー シァ ノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一
4 — ( 1 1 ー ヒ ドロ キ シゥ ンデシル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル } - 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 ァ ルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 - ヒ ド口キ シ ー 6 — シァ ノ _ 3, 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) - 2 H - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 0 . 8 5 g、 1 1 - ブロ モウ ン デカ ノ ール 1 . 2 6 g と無水炭酸カ リ ウ ム 1 0 4 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 5 tn 1に懸濁 し、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機 物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢
酸ェチル Zメ タ ノ ール = 3 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3
5 , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一
( 1 1 ー ヒ ドロ キ シゥ ンデシル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 6 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 1 9 - 1 . 6 6 ( m , 2 0 H ) , 1 . 7 5 — 1 . 9 4 ( m, 4 H ) , 2 . 4 4 ( t , 2 H ) , 2 . 5 2 — 2 .
6 3 ( m , 1 H ) , 2 . 7 6 - 2 . 9 4 ( m, 2 H ) , 3 . 1 7 - 3 . 5 8 ( m, 4 H ) , 3 . 6 3 ( t , 2
H ) , 3 . 7 4 - 3 . 9 4 ( m , 2 H ) , 5 .. 8 7 ( d, 1 H ) , 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) ,
7 . 4 5 ( d d, 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 1 — ヒ ドロキ シゥ ンデシル) — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 2 O mgを メ タ ノ ール 1 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸ー ジォ キサ ン溶液 1 . 0 0 m 1を加え、 室温で 1 0 分間反応させ る。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 1 - ヒ ドロ キ シゥ ン デシル) 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 2 5 mgを得る。
実施例 3 9 (化合物 N 0 . 3 1 9 )
( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一
4 — ( 1 1 — メ タ ン ス ル ホ二ルォキ シ ゥ ン デ シ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 3 8 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2, 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォキ ツ ー 4 — ( 1 1 — ヒ ド ロ キ シ ゥ ン デ シ ル) 一 I ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 . 4 4 g を塩化メ チ レ ン 2 . 5 m 1に溶解 し、 こ の溶液を — 3 0 °Cに冷却 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 0 .
5 2 m 1を加え、 次いで塩化 メ タ ン ス ルホニル 0 . 2 3 ml を滴下 し、 — 3 0 °C〜 一 2 0 °Cで 3 0 分間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した後、 塩化メ チ レ ン で 抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ム で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル / メ 夕 ノ ー ル = 6 0 Z 1 〜 4 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド 口 一 2, 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 1 — メ タ ン ス ル ホ二ルォ キ シ ゥ ン デ シル) 一 1 ー ピペ ラ ジ 二ル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 8 7 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 1 8 - 1 . 6 2 ( m, 2 0 H ) , 1 . 6 7 — 1 . 9 2 ( m , 4 H ) , 2 . 4 3 ( t , 2 H ) , 2 . 5 0 — 2 .
6 6 ( m , 1 H ) , 2 . 7 2 - 2 . 9 7 ( m , 2 H ) , 3 . 0 1 ( s , 3 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 5 3 ( m , 4 H ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H ) , 4 . 2 3 ( t , 2 H ) , 5 . 8 8 ( d, 1 H ) , 6 . 8 9 ( d, 1 H ) , 7 . 2 9 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d , 1 H )
実施例 4 0 (化合物 N o . 1 1 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 1 一二 ト ロキ シゥ ンデシル) 一 1 ー ピペラ ジニ ノレ } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその メ タ ンスルホ ン酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 実施例 3 9 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 1 1 一 メ タ ン スルホ二ルォキ シゥ ンデシル) — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 5 0 mgを ト ルエ ン 5 mlに溶 解 し、 こ の溶液に室温で硝酸テ ト ラ _ n — ブチルア ンモ ニゥ 厶 5 8 2 mgを加え、 9 0 °Cで 3 時間反応させる。 反 応液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出 を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液 を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ ール = 3 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 ー ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 2, 2
— ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 1 — ニ ト ロ キ シゥ ン デシル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 3 0 1 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 1 8 - 1 . 6 1 ( m, 2 0 H ) , 1 . 6 3 — 1 . 8 0 ( m, 2 H ) , 2 . 0 3 - 2 . 2 3 ( m , 2 Η ) , 2 . 4 4 ( t , 2 Η ) , 2 . 5 0 - 2 . 6 4 ( m , 1 Η ) , 2 . 7 4 - 2 . 9 6 ( m, 2 Η ) , 3 . 1 7 - 3 . 5 4 ( m, 4 Η ) , 3 . 8 0 ( d , 1 Η ) , 4 . 4 5 ( t , 2 Η ) , 5 . 8 7 ( d, 1 Η ) , 6 . 8 9 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 8 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 5 ( d d, 1 Η )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 1 1 一二 ト ロキ シゥ ンデシル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 0 1 mgを メ タ ノ ール 5 m 1に溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン 酸 6 0 mgを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減 圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 1 —ニ ト ロ キ ンゥ ン デシル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン メ タ ン スルホ ン酸塩 8 0 mgを得る。
実施例 4 1 (化合物 N 0 . 4 1 6 )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ
リ ル 一 1 ー ピペ ラ ジニル) 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2, 2 — ジ メ チルー 4 一 ( 2 —ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 3 . 3 8 g と臭化ァ リ ノレ 1 3 0 mlをエタ ノ ール 2 0 mlに懸濁 し、 こ の溶液に室温で ト リ ェチルァ ミ ン 4 . 1 8 mlを加え、 還流下 2 時間反応 させる。 反応液に 0 . 5 N炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を 加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ム で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃 縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル Zメ タ ノ ー ル = 1 0 0 Z 1 〜 2 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ト ラ ンス — 3 — ヒ ド 口 キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2, 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニ ル) 一 2 Η—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 . 0 2 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ
1 , 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 2 — 2 . 6 6 ( m, 1 H ) , 2 . 7 3 - 2 . 9 7 ( m, 2 H ) , 3 . 0 6 - 3 . 1 4 ( d, 2 H ) , 3 . 1 4 — 3 . 5 2 ( m, 4 H ) , 3 . 7 9 ( d, 1 H ) , 5 . 2 0 — 5 . 3 3 ( m , 2 H ) , 5 . 7 3 - 5 . 9 5 ( m, 2 H ) , 6 . 8 9 ( d, 1 H ) , 7 . 2 9 ( s , 1 H ) ,
7 . 4 6 ( d d , 1 H )
実施例 4 2 (化合物 N o . 2 9 5 )
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブロ モプロ ピル) — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 1 で得た ト ラ ン ス — 3 - ヒ ド ロ キ ン 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 - ジ メ チノレ _ 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ノレ一 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 . 0 5 g を塩化 メ チ レ ン 1 8 m 1に溶解 し、 こ の溶液に 0 °Cで臭化 ピ リ ジ 二ゥ 厶過臭化物 2 . 5 6 g を加え、 0 で 3 時間反応さ せる。 さ ら に こ の反応液に 0 °Cで臭化 ピ リ ジニゥ 厶過臭 化物 1 . 7 l g を加え、 室温で 2 時間反応させる。 反応 液に 0 . 5 N炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を 停止 した後、 塩化 メ チ レ ン で抽出を行い、 こ の有機層を 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 4 Z 1 ) で単 離精製 し、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブロ モプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 . 1 1 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ :
1 , 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 2 . 7
0 — 3 . 1 2 ( m , 5 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 3 2 ( m ,
2 H ) , 3 . 4 0 - 3 . 6 8 ( m, 2 H ) , 3 . 7 3 -
3 . 9 6 ( m , 3 H ) , 4 . 1 6 — 4 . 2 9 ( m, 1 H ) , 5 . 8 8 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) ,
7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 7 ( d d, 1 H )
1 R ( K B r ) c m "1 :
3 4 2 5 , 2 2 2 5 , 1 6 3 5 , 1 4 8 5
m s 一 F A B : positive: m/z; 5 0 0 , 5 0 2 , 5 0 4
[M+H] 十
実施例 4 3 (化合物 N o . 1 2 及び 1 3 )
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ ー 2 — プ ロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン、 ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド□ — 2 , 2 - ジ メ チ ル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 , 3 — ジ二 'ト ロ キ シ プ ロ ピル) _ 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 2 で得た ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド、 π — 2 , 2 - ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブ ロ モ プ ロ ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 7 . 5 g をァ セ ト ニ ト リ ノレ 3 5 0 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水硝酸銀 1 3 . 8 g を加え、 室温で
1 5 時間反応さ せる。 反応液に飽和食塩水を加えて反応 を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 ) で単 離精製 し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一
4 — ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ ン 一 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 8 . 4 4 g 及 び ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 8 g を得る。
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル) — 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン (化合物 N 0. 1 2 ) 1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 , 2 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 7 8 — 3 . 1 0 ( m, 3 H ) , 3 . 1 0 - 3 . 2 7 ( m , 1 Η ) , 3 . 3 0 - 3 . 4 6 ( m, 2 Η ) , 3 . 6 4 ( s , 2 Η ) , 3 . 7 0 - 3 . 8 6 ( m, 1 Η ) , 4 .
5 0 - 4 . .6 4 ( m, 2 Η ) , 4 . 6 6 - 4 . 8 0 ( m, 2 Η ) , 5 . 8 5 ( d , 1 Η ) , 6 . 9 0 ( d , 1 Η ) ,
7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 7 ( d d , 1 H )
ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン (化合物 N o . 1 3 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 , 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 6 8 — 3 . 0 2 ( m , 5 H ) , 3 . 1 0 — 3 . 3 2 ( m , 2 Η ) , 3 . 3 5 - 3 . 6 4 ( m , 2 Η ) , 3 . 7 0 — 3 . 8 5 ( m , 1 Η ) , 4 . 5 8 - 4 . 7 1 ( m , 2
Η ) , 4 . 8 0 - 4 . 9 4 ( m , 2 Η ) , 5 . 3 3 - 5 . 4 9 ( m, 1 Η ) , 5 . 8 6 ( d, 1 Η ) , 6 . 9 0 ( d, 1 Η ) , 7 . 2 6 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 7 ( d d, 1 Η )
上記の反応で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ ン 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 一 ォキ ソ 一 4 一 ( 1 , 3 — ジニ ト ロキ シ — 2 — プロ ピ ル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン
8 . 4 4 g を メ タ ノ ール 1 8 1 mlに溶解 し、 室温で 4 N 塩酸一 ジォキサ ン溶液 5 . 4 4 mlを加え、 室温で 5 分間 反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル) -一 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 H—べン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 8 . 1 1 g を得
る。
上記の反応で得た ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ ー 4 — ( 2 , 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピル) — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 8 g を メ タ ノ ール 1 0 . 7 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 . 2 8 mlを加え、 室温で 5 分間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ン ス — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 , 3 — ジニ ト ロ キ ンプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 9 3 g を得る。
実施例 4 4 (化合物 N 0 . 2 9 5 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブロ モプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 で得た ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 — ァ リ ノレ 一 1 ー ピ ペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 . 8 3 g を 塩化メ チ レ ン 8 0 m 1に溶解 し、 一 7 0 °Cに冷却 し、 こ の 溶液に臭素 1 2 . 8 g の塩化メ チ レ ン溶液 ( 4 0 m 1 ) を 滴下 し、 0 °Cで 1 時間反応さ せる。 反応液を 1 0 %亜硫 酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液に加えて反応を停止 した後、 酢
酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化 メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 2 / 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キシ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブロ モプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 . 3 1 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) o :
1 , 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 2 . 7
0 — 3 . 1 2 ( m, 5 H ) , 3 . 1 2 — 3 . 3 2 ( m, 2 H ) , 3 . 4 0 - 3 . 6 8 ( m , 2 H ) , 3 . 7 3 - 3 . 9 6 ( m, 3 H ) , 4 . 1 6 - 4 . 2 9 ( m , 1 H ) , 5 . 8 8 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 7 ( d d , 1 H )
1 R ( K B r ) c m " 1 :
3 4 2 5 , 2 2 2 5 , 1 6 3 5 , 1 4 8 5
実施例 4 5 (化合物 N o . 1 2 及び 1 3 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 ,
4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ ジ 一 2 — プロ ピル) _ 1 — ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 , 3
ー ジニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) — 1 — ピペ ラ ジニル } - 2 H 一 べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 びそ の塩酸塩の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 4 で得た ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2, 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジブ ロ 乇 プ ロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル ' } — 2 H — ベ ン ゾ
[ b ] ピ ラ ン 6 8 . 2 g をァ セ ト ニ ト リ ノレ 1 . 3 6 L に 溶解 し、 こ の溶液に室温で無水硝酸銀 9 2 . 4 g を加え、 室温で 2 4 時間反応させる。 反応液に飽和食塩水を加え て反応を停止した後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 こ の有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 ら れた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチ ル = 1 Z 1 ) で 単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキシ— 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 一 ォ キ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 2 . l g 及 び ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジニ ト ロキシプロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 0 . 5 g を得る。
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォ キ ソ 一 4
一 ( 1 , 3 — ジニ ト ロキ シ — 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン (化合物 N 0 . 1 2 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 , 2 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 Η ) , 2 . 7 8 — 3 . 1 0 ( m , 3 H ) , 3 . 1 0 — 3 . 2 7 ( m , 1 H ) , 3 . 3 0 - 3 . 4 6 ( m , 2 Η ) , 3 . 6 4 ( s , 2 Η ) , 3 . 7 0 - 3 . 8 6 ( m, 1 Η ) , 4 . 5 0 - 4 . 6 4 ( m, 2 Η ) , 4 . 6 6 - 4 . 8 0 ( m, 2 Η ) , 5 . 8 5 ( d, 1 Η ) , 6 . 9 0 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 7 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 7 ( d d, 1 Η )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキシー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジニ ト ロキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン (化合物 N 0 . 1 3 ) 1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 , 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 6 8 — 3 . 0 2 ( m , 5 H ) , 3 . 1 0 — 3 . 3 2 ( m , 2 H ) , 3 . 3 5 - 3 . 6 4 ( m, 2 Η ) , 3 . 7 0 - 3 . 8 5 ( m , 1 H ) , 4 . 5 8 - 4 . 7 1 ( m , 2
H ) , 4 . 8 0 - 4 . 9 4 ( m , 2 H ) , 5 . 3 3 - 5 . 4 9 ( m , 1 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 4 7 ( d d, 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ ー
6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 ― { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プ 口 ピル) _ 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 2 0 . 0 g を メ タ ノ ーノレ 4 2 9 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 3 2 . 2 mlを加え、 室温で 1 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ツ ー 4 一 ( 1 , 3 — ジニ ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル) _ 1 ー ピ ペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 8 . 3 g を得る。
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 - { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピ ル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン
7 . 6 2 £ を メ 夕 ノ ー ノレ 4 1 [111に溶解 し、 室温で 4 1^塩 酸— ジォキサ ン溶液 5 . 0 0 mlを加え、 室温で 3 0 分間 反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キシ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 2 , 3 — ジニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 5 . 7 0 g を得
Ό o
実施例 4 6 (化合物 N 0 . 2 6 9 )
ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ
ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2, 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニ ル } — 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその塩酸塩の製造 アルゴ ン雰囲気下、 参考例 7 で得た ト ラ ンス ー 3 - ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ 一 3, 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 _ ( 2 —ォキソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g と 3 — ブロ モ ー 1 , 2 — プロノ、0 ン ジオール 1 . 0 3 mlをエタ ノ ール 1 0 m 1に懸濁 し、 こ の溶液に室温で ト リ ェチルァ ミ ン 2 . 0 9 mlを加え、 還流下 4 時間反応させる。 反応液に 0 . 5 N炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルーテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン ( 1 Z 1 ) 混合溶媒で 抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zメ 夕 ノ ール = 1 ノ 0〜 5 / 1 ) 、 次いでシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ —ル = 1 5 / / 1 〜 1 0 / 1 ) で単離精製し、 ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 4 _ { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 9 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) d : 1 , 2 6 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 3
8 - 3 . 5 9 ( m, 1 0 H ) , 3 . 6 3 - 4 . 0 0 ( m , 4 H ) , 4 . 9 0 - 5 . 3 0 ( m, 1 H ) , 5 . 8 2 ( d , 2 H ) , 6 . 8 8 ( d , 1 H ) , 7 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロキ シ — 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 一 ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キシプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 9 g を メ タ ノ ール 3 4 . 4 mlに溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 8 . 2 0 m 1を加え、 室温で 5 分間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ト ラ ンス — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニノレ } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 2 8 g を得る。
実施例 4 7
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 3 — べ ン ゾイ ノレオキ シ ー 2 — ヒ ドロキ シプロ ピ ル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン の製造
参考例 8 で得た ( 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 ( 2 — 才キ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 1 6 . 9 g と ト リ エチルァ ミ ン 7 .
7 0 m 1をエタ ノ ール 5 0 m 1に溶解 し、 次いで 1 — ベ ン ゾ ィ ルォキ シ ー 2 , 3 _ エポキ シプロノ、0 ン 1 7 . 8 g のェ 夕 ノ ール ( 5 0 ml) 溶液を加え、 室温で 4 7 時間反応さ せる。 反応液に 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え反 応を停止 した後、 塩化メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥 する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチル) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 —ベ ン ゾイ ノレオキ シ ー 2 — ヒ ドロキ シプロ ピル) 一 1 — ピぺ ラ ジニル } — 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 5 . 3 gを得 o
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 3 ( s , 3 Η ) , 2 . 5 0 - 3 . 7 2 ( m, 1 0 H ) , 3 . 7 9 ( d, 1 H ) , 4 . 0 9 - 4 . 2 3 ( m , 1 Η ) , 4 . 2 7 — 4 . 4 7 ( m, 2 Η ) , 5 . 8 4 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 8 ( d, 1 H ) , 7 . 2 5 ( s , 1 H ) , 7 . 3 8 - 7 . 4 9 ( m, 3 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 6 2 (m , 1 H ) , 8 . 0 1 - 8 . 1 0 ( m, 2 H )
実施例 4 8 (化合物 N o . 2 6 9 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一
4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジ 二ル } — 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造
実施例 4 7 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 3 — ベ ン ゾイ ノレオキ シ ー 2 — ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 9 5 9 mgを メ タ ノ ール 1 0 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭酸カ リ ウ ム 2 7 6 mgを加え、 室 温で 1 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチル— テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン ( 1 Z 1 ) 混 合溶媒で抽出を行い、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) で 単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ ー 4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 5 9 9 mg を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ :
1 , 2 6 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 3 8 - 3 . 5 9 ( m, 1 0 H ) , 3 . 6 3 — 4 . 0 0 ( m, 4 H ) , 4 . 9 0 - 5 . 3 0 ( m , 1 H ) , 5 . 8 2 ( d , 1 H ) , 6 . 8 8 ( d , 1 H ) , 7 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )
実施例 4 9 (化合物 N o . 3 7 2、 3 7 3、 2 6 8 及び 2 6 9 )
( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3, 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 1 , 3 — ビスァセ ト キ シ ー 2 _ プロ ピル) 一 1 一 ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン、 ( 3 S,
4 R ) - 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド
D - 2, 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 , 3 — ビスァセ ト キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } -
2 Η - ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド 口 キ シ— 6 ー シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジ ヒ ドロキシ — 2 - プロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ビラ ン及び ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 2, 2 _ ジ メ チルー 4 一
{ 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル) — 1 ー ピぺラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製 アルゴ ン雰囲気下、 実施例 4 4 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 _ シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2, 3 — ジブ ロ モプロ ピル) _ 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 1 . 0 0 g をァセ ト ニ ト リ ル 2 0 m 1に溶解 し、 こ の溶液に室温で無水酢酸銀 1 . 3 4 g を加え、 室 温で 6 4 時間反応させる。 反応液に飽和食塩水を加えて
反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機 層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥す る。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチル) で精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ ン 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 _ ジ メ チルー 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ビス ァセ ト キ シ — 2 — プロ ピル) — 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン と ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 _ ( 2 , 3 — ビスァセ ト キ シ プロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの混合物 0 . 4 4 g を得る。
上記の反応で得 られた ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル — 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 , 3 — ビスァセ ト キ シ 一 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン と ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 , 3 — ビスァセ ト キ シプロ ピ ル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン の混合物 4 1 4 mgを メ タ ノ 一ノレ 4 . 5 mlに溶解 し、 こ の 溶液に室温で無水炭酸力 リ ゥ 厶 1 2 4 mgを加え、 室温で 2 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した 後、 酢酸ェチルー テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン ( 1 Z 1 ) 混合溶
媒で抽出を行い、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 そ の後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展 開溶媒 : 酢酸ェチルノメ タ ノ ール = 5 ノ 1 ) で精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 , 3 — ジ ヒ ドロキ シ ー 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン と ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H — ベ ンゾ [ b ] ピラ ンの混合物 (約 4 / 1 ) 2 9 0 mgを 得る。
実施例 5 0 (化合物 N o . 2 6 8 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キシ 一 6 — シァ ノ ー 3 ,
4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 1 , 3 _ ビス 一 t 一 プチル ジ フ エ ニル シ リ ルォキ シ 一 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び ( 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - { 2 — ォキ フ ー 4 _ ( 1 , 3 — ジ ヒ ドロ キシ 一 2 — プ 口 ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ンの製造
アルゴ ン雰囲気下、 実施例 4 9 で得た ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 ,
2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 — プロ ピル) — 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン と ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 _ ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ビラ ンの混合物 (約 4 Z 1 ) 2 8 0 mgを塩化メ チ レ ン 5 m 1に 溶解 し、 ト リ エチルア ミ ン 3 0 5 mgを加える。 次いで塩 化 t 一 プチル ジ フ エ ニル シ リ ル 3 7 6 mgの塩化メ チ レ ン ( 5 ml) 溶液を加え、 室温で 1 時間反応させた後、 ジ メ チルホルムア ミ ド 1 m 1を加え、 2 時間反応させる。 更に、 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン 1 0 mgと、 塩化 t 一 ブチル ジ フ エニ ノレ シ リ ノレ 6 0 0 mgの塩化メ チ レ ン ( 6 ml) 溶液 を加え、 室温で 8 時間反応さ せる。 反応液に飽和炭酸水 素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えて反応を停止 した後、 塩化メ チ レ ン で抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 0 Z 1 〜 0 Z 1 ) で精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 2 , 2 _ ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 , 3 — ビス 一 t — ブチル ジ フ エ 二ル シ リ ノレォキ シ一 2 — プ 口 ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 1 4 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ
1 . 0 3 ( s , 1 8 ) , 1 , 2 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 6 5 - 3 . 0 8 ( m , 5 H ) , 3 .
2 3 - 3 . 3 4 ( m , 1 H ) , 3 . 5 3 - 3 . 6 2 ( m, 2 H ) , 3 . 6 9 - 3 . 8 6 ( m , 5 H ) , 5 . 8 4
( d , 1 H ) , 6 . 8 8 ( d, 1 H ) , 7 . 2 3 ( s , 1 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 4 8 ( m, 1 3 H ) , 7 . 5 8 — 7 . 6 6 ( m, 8 H )
上記の反応で得 られた ( 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ _ 2 , 2 — ジ メ チ ル — 4 — { 2 — ォキ ソ _ 4 一 ( 1 , 3 — ビス 一 t 一 ブチル ジ フ エ ニル シ リ ルォキ シ 一 2 — プ ロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 3 1 4 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 0 m 1に溶解 し、 こ の溶液に室温で 1 Mテ ト ラ ー n — プチルア ンモニゥ 厶 フ ルオ ラ ィ ドテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン溶液 1 . 4 7 m 1を加え、 室温で 4 . 5 時間反応 させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣にエーテル及び 1 N塩酸水溶液を加え、 1 N塩酸水溶液で抽出を行い、 こ の水層を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を H P — 2 0 樹脂カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (展開溶媒 : 水 Zメ タ ノ ー ル = 1 0 0 Z 0 〜 0 Z 1 0 0 ) で精製 し、 ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ ン 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 ,
3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニ ノレ } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 4 2 mgを得る。
! H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 , 2 6 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 3 0 — 4 . 2 2 ( m , 1 4 H ) , 4 . 9 6 - 5 . 1 8 ( m, 1 H ) , 5 . 8 1 ( d , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d, 1 H ) , 7 . 2 9 ( s , 1 H ) , 7 . 4 4 ( d d, 1 H )
実施例 5 1
( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — 才 キ ソ 一 4 - ( 3 — べ ン ゾイ ノレオキ シ 一 2 — メ タ ン ス ルホニルォ キ シ プロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ
[ b ] ピ ラ ン 及 び ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 ( 3 一 ベ ン ゾィ ルォキ シ 一 2 — ブ ロ モ プ ロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ
[ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 4 7 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — べ ン ゾィ ノレォキ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ プロ ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニ ノレ ) 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 , 9 6 g を塩化 メ チ レ ン 1 0 πι 1に溶解 し、 ト リ ェチ ノレア ミ ン 0 . 4 2 m 1を力 Π え る。 次いで、 こ の溶液に 0 °Cで塩化 メ タ ン ス ル ホニル 0 . 1 7 ίΐι1を滴下 し、 0 °Cで 3 0 分間反応 さ せ る 。 反応 液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グ
ネ シゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を 減圧下濃縮 し、 粗生成物 と して ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 —ベ ン ソ ィ ルォキ シー 2 — メ タ ンスルホニルォキ シプロ ピル) 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 1 4 g を得 る o
アルゴン雰囲気下、 上記の反応で得た粗 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 —べ ン ソ ィ ルォキ シ一 2 — メ タ ンスルホニルォキ シプロ ピ ル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 1 4 g をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 0 mlに溶解 し、 こ の 溶液に室温で無水臭化 リ チウ ム 3 2 4 mgを加え、 還流下 3 時間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した 後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶 媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 3 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ベ ン フ ィ ルォキ シ 一 2 — ブロ モプロ ピノレ) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 6 3 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 6
1 — 3 . 8 6 ( m, 1 0 H ) , 4 . 2 7 - 4 . 4 2 ( m, 1 H ) , 4 . 5 6 - 4 . 8 1 ( m , 2 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 5 3 ( m, 3 H ) , 7 . 5 4 - 7 . 6 6 ( m , 1 H ) , 8 . 0 0 — 8 . 1 1 ( m, 2 H )
実施例 5 2
( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 ,
4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 — ベ ン ゾィ ルォキ シ 一 3 — ニ ト ロ キ シ ー 2 — プ 口 ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 び ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ — 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — { 2 — ォ キ フ ー 4 - ( 3 — ベ ン ゾイ ノレオ キ ン 一 —二 ト 口 キ シ プ 口 ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 5 1 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ,
2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — べ ン ゾィ ルォキ シ 一 2 — ブ ロ モ プ ロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 4 . 8 8 g をァ セ ト ニ ト リ ノレ 9 0 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水硝酸銀 3 . 0 6 g を加え、 室温で 1 7 時間反応させる。 反応液に飽和
食塩水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グ ネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を 減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ンノ酢酸ェ チル = 1 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 4 _ { 2 _ ォキ ソ _ 4 一 ( 1 一べ ン ゾィ ルォキ シ一 3 —二 ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ノレ } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 7 1 g及 び ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド 口一 2, 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 - ベ ン ゾイ ノレオキ シ一 2 — 二 ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピ ペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 9 9 g を 得る。
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ ン 一 6 — シァ ノ 一 3, 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 1 一ベ ン ゾィ ルォキ シ 一 3 — 二 ト ロ キ シ ー 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ビラ ン
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) , 2 . 7 6 - 3 . 8 6 ( m , 8 H ) , 4 . 3 4 — 4 . 5 3 ( m, 2 H ) , 4 . 5 4 - 4 . 7 2 ( m, 2 H ) , 4 . 7 3 - 4 . 8 6 ( m , 1 H ) , 5 . 8 4 ( d, 1 H ) , 6 . 8
7 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 0 — 7 .
5 4 ( m, 3 H ) , 7 . 5 6 - 7 . 6 7 ( m , 1 H ) , 7 . 9 9 - 8 . 0 7 ( m, 2 H )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 3 — ベ ン ゾィ ル ォ キ シ 一 2 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 7 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 9 — 3 . 0 7 ( m , 5 H ) , 3 . 1 8 - 3 . 8 6 ( m, 5 Η ) , 4 . 4 1 - 4 . 5 5 ( m, 2 Η ) , 4 . 6 3 - 4 . 7 7 ( m, 2 Η ) , 5 . 4 7 — 5 . 6 3 ( m, 1 Η ) , 5 . 8 5 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 9 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 6 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 1 - 7 . 5 2 ( m, 3 Η ) , 7 . 5 5 - 7 . 6 5 ( m , 1 Η ) , 7 . 9 7 - 8 . 0 6 ( m, 2 Η )
実施例 5 3 (化合物 Ν ο . 1 6 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) — 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 Η — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及 びそ の 塩酸塩の製造
実施例 5 2 で得た ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ—
6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 - { 2 — ォ キ ソ 一 4 一 ( 3 — べ ン ゾイ ノレオキ シ 一 2 — 二
ト ロキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 9 4 4 mgを メ タ ノ ール 9 mlに溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭酸カ リ ウ ム 2 4 9 mgを加え、 室温 で 3 0 分間反応させる。 反応液に水を加えて反応を停止 した後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル) で単離精製し、
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 3 — ヒ ドロキ シ一 2 —二 ト ロキ シプロ ピル) _ 1 一 ピペラ ジニル } _ 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 6 1 2 mgを 得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 , 2 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 5 3 - 3 . 1 2 ( m , 5 H ) , 3 . 2 4 - 3 . 4 3 ( m , 3 H ) , 3 . 5 3 - 4 . 0 2 ( m , 5 H ) , 5 . 1 8 -
5 . 3 3 ( m , 1 Η ) , 5 . 8 1 ( d , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d, 1 H ) , 7 . 2 4 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d, 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ ー
6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - { 2 _ォキ ソ 一 4 — ( 3 — ヒ ドロ キ シ一 2 —二 ト ロ キ シプロ ピル) — 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 6 1 2 mgを メ タ ノ ール 3 . 5 mlに溶解 し、
室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 0 . 4 4 mlを加え、 室 温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結 晶 と して ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォ キ ソ — 4 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ニ ト ロ キ シ プロ ピ ノレ) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 塩酸塩 5 9 0 mgを得る。
実施例 5 4 (化合物 N 0 . 1 4 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — 才キ ソ 一 4 — ( 1 ー ヒ ド ロ キ ン — 3 — ニ ト ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及びその塩酸塩の製造
実施例 5 2 で得た ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 1 —ベ ン ゾィ ルォキ シ一 3 —二 ト ロ キ シ ー 2 — プロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 6 8 g を メ タ ノ ール 3 2 mlに 溶解 し、 こ の溶液に室温で無水炭酸カ リ ウ ム 4 4 2 mgを 加え、 室温で 1 時間反応させる。 反応液に水を加えて反 応を停止 した後、 酢酸ェチ ルで抽出を行い、 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液 を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸 ェチル = 1 Z 9 ) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) - 3 —
ヒ ドロ キ ン 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 ー ヒ ドロ キ シ ー 3 —ニ ト ロキ シ — 2 _ プロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 2 4 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C l s ) δ
1 , 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) , 2 . 5
6 — 3 . 1 7 ( m, 5 H ) , 3 . 2 7 - 3 . 4 4 ( m, 1 H ) , 3 . 5 8 - 3 . 8 5 ( m, 4 H ) , 4 . 1 5 — 4 . 3 1 ( m, 1 H ) , 4 . 5 0 - 4 . 7 5 ( m, 2 H ) , 4 . 9 5 - 5 . 0 5 ( m , 1 H ) , 5 . 8 2 ( d , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d, 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) ,
7 . 4 4 ( d d, 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キシー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 - { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 ー ヒ ドロ キ シ一 3 —二 ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } _ 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 0 . 9 6 g を メ タ ノ ール 5 . 5 m 1に溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 0 . 6 9 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色 結晶 と して ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 - ォキ ソ 一 4 一 ( 1 — ヒ ドロ キ シ _ 3 —二 ト ロ キ シ 一 2 — プロ ピル) _ 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 1 1 g を得る。
実施例 5 5 (化合物 N 0 . 1 5 )
( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シ 一 3 — 二 ト ロ キ シプロ ピル) ー 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその 塩酸塩の製造
参考例 8 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ _ 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 6 9 g と ト リ エチルァ ミ ン 0 . 7 7 mlをエタ ノ ール 4 mlに溶解 し、 次いで 1 —ニ ト ロキ シ 一 2 , 3 — エポキ シプロノ、0 ン 1 . 1 9 g のエタ ノ ール ( 6 ml) 溶液を加え、 室温で 2 0 時間反応さ せる。 反応 液に 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え反応を停止 し た後、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩 水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた 残澄をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶 媒 : 塩化メ チ レ ン Z酢酸ェチル = 1 Z 6 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ ン 一 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 _ ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 . 9 3 g を得る。
' H — N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) d : 1 . 2 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 4
9 - 3 . 0 8 ( m, 4 H ) , 3 . 1 6 - 3 . 8 5 ( m, 6 H ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 9 ( m , 2 H ) , 4 . 3 8 - 4 . 5 0 ( m, 1 H ) , 4 . 5 3 - 4 . 6 5 ( m , 1 H ) , 5 . 8 3 ( d , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d, 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d, 2 H )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 - { 2 — ォキ ツ ー 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キシ一 3 _ニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 1 . 9 0 g を メ タ ノ ール 1 1 m 1に溶解 し、 室温で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 . 3 6 mlを加え、 室 温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結 曰
と して ( 3 S, 4 R ) ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — 才 キ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シ ー 3 —二 ト ロ キシプロ ピ ル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 塩酸塩 1 . 9 2 g を得る。
実施例 5 6 (化合物 N o . 3 1 )
6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シ 一 3 —ニ ト ロキ シプロ ピル) _ 1 ー ピペラ ジニル } _ 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及びその 塩酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩の製造
実施例 9 又は 1 2 で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 一 ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 3 0 5 mgと ト リ エチルァ ミ ン 0 .
1 3 m 1をエタ ノ ール 1 0 m 1に溶解 し、 次いで 1 一 二 ト ロ キ シ 一 2 , 3 一 エポキ シプロノ、0 ン 2 4 l mgのエタ ノ ール
( l ml) 溶液を加え、 室温で 2 0 時間反応さ せる。 反応 液を減圧下濃縮 し、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 酢 酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物 をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸 ェチル) で単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル 一 4 — { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シ 一 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル) _ 1 — ピペラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 2 7 4 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 5 3 ( s , 6 Η ) , 2 . 5 7 - 2 . 7 4 ( m, 2 H ) , 2 . 8 1 - 3 . 1 ( m , 3 H ) , 3 . 2 6 - 3 . 6 8 ( m, 4 Η ) , 4 . 0 4 — 4 . 1 9 ( m, 1 Η ) , 4 . 4 1 - 4 . 5 4 ( m , 1 Η ) , 4 . 5 8 — 4 . 6 9 ( m, 1 Η ) , 5 . 7 3 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 8 ( d , 1 Η ) , 7 . 1 4 ( d , 1 Η ) , 7 . 4 4 ( d d , 2 Η )
上記の反応で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル— 4 - { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 Η — ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 2 6 6 mgをエタ ノ ール 4 mlに溶解 し、 室温 で 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 0 . 3 0 mlを加え、 室温で
5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ — 4 — ( 2 — ヒ ドロ キ シ一 3 —二 ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 2 7 3 mgを得る。
上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シ ー 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 2 0 O mgをェタ ノ 一ノレ 5 mlに溶解 し、 室温 でメ タ ンス ルホ ン酸 4 8 . 2 mgを加え、 室温で 5 分間反 応さ せる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロ キ シ一 3 —二 ト ロキシプロ ピル) 一 1 — ピ ペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスルホ ン酸塩 2 1 4 mgを得る。
参考例 5 7
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 _ カ ルボキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ンおよ びその塩酸塩の製造 アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S, 4 R ) - 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 _ ( 2 — ォキ ソ 一 1 — ピペラ ジニル) — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 6 . 0 0 g、 無水炭 酸カ リ ウ ム 7 . 3 6 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 1 0 mlに
懸濁 し、 4 一 ブ ロ モ酪酸ェチル 5 . 2 2 g を加えて室温 で 1 5 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル Z塩化メ チ レ ン 二 1 Z 1 〜 1 Z 0 、 次いで酢酸ェチル /メ タ ノ ール = 5 0 Z l 〜 1 0 Z l ) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ ン 一 6 — シ ァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォ キ ソ 一 4 — ( 3 — エ ト キ シ カ ノレ ボニルプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピ ラ ン 6 . 2 0 g を得る。
上記で得 られた ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 ー シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — エ ト キ シカ ノレボニルプロ ピ ル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 6 . 0 0 g に メ タ ノ ーノレ 2 0 mlと 1 0 %水酸化カ リ ウ ム 1 8 mlを室温で 7 0 分間反応させる。 反応液を濃塩酸で 中和 し減圧下濃縮する。 さ らに、 メ タ ノ ール、 ア セ ト ン を順次加え減圧下濃縮 し、 ア セ ト ンを加え、 無機物をろ 別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣に メ 夕 ノ ール 1 0 mし 4 N塩酸 Zジォキサ ン 5 mlを加え減圧下 濃縮 し、 酢酸ェチ ル 1 0 0 m 1を加えろ別 し、 白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3,
4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一
4 — ( 3 _ カ ルボキ シプロ ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 5 . 3 9 g を得る。
' H— N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 O D ) δ : 1 . 2 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 1 . 7 7 - 1 . 9 2 ( m, 2 H ) , 2 . 3 8 ( t , 2 H ) , 2 .
5 5 ( t , 2 H ) , 2 . 8 2 - 3 . 0 6 ( m, 2 H ) , 3 . 2 4 - 3 . 5 2 ( m , 5 H ) , 3 . 8 5 ( d , 1 H ) , 5 . 8 1 ( d, 1 H ) , 6 . 9 3 ( d, 1 H ) , 7 . 3 3 ( s , 1 H ) , 7 . 5 3 ( d d, 1 H )
参考例 5 8
( 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 一 力 ル ポキ シ メ チ ル 一 1 ー ピペ ラ ジニル) 一 2 H— べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン お よ びそ の塩酸塩の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — ( 2 —ォキソ 一 1 ー ピペラ ジニル) — 2 H— ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 5 . 0 0 g、 無水炭 酸カ リ ウム 6 . 1 3 gをジメ チルホルムア ミ ド 1 0 m 1に 懸濁 し、 ブロモ酢酸メ チル 3 . 6 3 gを加えて室温で 1 7 . 5 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( PH =
7 ) を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下
濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル /へキサ ン = 2 Z 1 〜 Z 0 、 次いで酢酸ェチ ル / メ タ ノ 一 ノレ = 5 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 4 ー メ ト キ シカ ル ボニル メ チ ル) 一 1 ― ピペ ラ ジニル } _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 4 . 3 5 g を得 る 。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) o : 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 2 . 7 7 — 3 . 0 6 ( m , 5 H ) , 3 . 2 9 — 3 . 5 0 ( m, 4 Η ) , 3 . 6 4 - 3 . 8 6 ( m, 4 Η ) , 5 . 8 7 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 9 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 H )
上記で得 ら れた ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ — 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 ( 2 — ォ キ ソ 一 4 — メ ト キ シ カ ル ボ二ル メ チル ー 1 — ピ ペ ラ ジニル) 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 4 . 6 5 g に メ タ ノ ー ノレ 1 O mlと 2 0 %水酸化カ リ ウ ム 1 2 mlを室温 で 1 0 0 分間反応させる。 反応液を濃塩酸で中和 し減圧 下濃縮する。 さ らに、 アセ ト ンを加え減圧下濃縮 し、 ァ セ ト ンを加え、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣に メ タ ノ ール 1 0 m 1、 4 N塩酸 Zジォ キサ ン 5 mlを加え減圧下濃縮 し、 酢酸ェチル 1 0 0 mlを 加えろ別 し、 白色結晶 と して ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド
ロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チノレー 4 - ( 2 — ォキ ソ 一 4 — カ ルボキ シ メ チル一 1 一 ピペラ ジニル) 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 5 . 0 3 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 O D ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s, 3 H ) , 3 . 1 8 - 3 . 3 4 ( m, 2 H ) , 3 . 6 0 — 4 . 4 7 ( m, 8 H ) , 5 . 8 4 ( d, 1 H ) , 6 . 9 6 ( d, 1 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 6 0 ( m, 2 H )
実施例 5 9 (化合物 N o . 4 3 5 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チノレー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 —ニ ト ロキ シェチル) — ォキ シカ ルボニル プロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベン ゾ [ b ] ピラ ン及びその メ タ ンスルホ ン酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ _ 6 — シァ ノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 _ ォキ ソ 一 4 — ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 4 0 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 4 2 8 mgを ジ メ チルホルムア ミ ド 3 m 1に懸濁 し、 2 —ニ ト ロキ シェチルブロマイ ド 3 5 1 mgを加えて室温で 1 9 時間 反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加えて 反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥する。
その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチル Z塩化メ チ レ ン = 1 / 1 〜 1 Z 0 、 次いで酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 0 Z l 〜 5 0 Ζ 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 _ { 3 - ( 3 —ニ ト ロ キ シェチ ル) 一 ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニ ル〕 一 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 1 5 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ :
1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 7 — 1 . 9 3 ( m, 2 H ) , 2 . 4 3 ( t , 2 H ) , 2 . 4 9 ( t , 2 H ) , 2 . 7 3 — 2 . 9 6 ( m, 3 H ) , 3 . 1 6 - 3 . 4 8 ( m , 4 H ) , 3 . 7 5 — 3 . 8 5 ( m, 1 H ) , 4 . 3 5 - 4 . 4 0 ( m, 2 H ) , 4 . 6 7 - 4 . 7 2 ( m, 2 H ) , 5 . 8 7 ( d, 1 H ) , 6 . 9 2 ( d, 1 H ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3, 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 3 — 二 ト ロキ シェチ ル) — ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 1 5 mgを塩化メ チ レ ン 2 ml に溶解、 室温で メ タ ンス ルホ ン酸 7 0 mgを加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 エーテル
1 0 mlを加え結晶化させ、 白色結晶の ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ,
2 — ジ メ チル一 4 _ 〔 2 _ ォキ ソ 一 4 _ { 3 - ( 3 —二 ト ロ キ シェチル) 一 ォキ シカ ルボニルプロ ピル } — 1 一 ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスル ホ ン酸塩 2 2 5 mgを得る。
I R ( K B r ) c m :
3 3 5 0 , 2 9 5 0 , 2 3 4 0 , 2 2 3 0 , 1 7 4 0 ,
1 6 5 0 , 1 2 8 0
実施例 6 0 (化合物 N 0 . 4 3 9 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキシ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 3 —二 ト ロ キ シプロ ピル) 一 ォキ シカ ルボ二 ルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン及びその メ タ ンスルホ ン酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ,
2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 5 1 5 mgと無水炭酸カ リ ウム 3 6 7 mgをジ メ チルホルムア ミ ド 4 m 1に懸濁 し、 3 —二 ト ロ キ シプロ ピルプロ マイ ド 2 4 5 mgを加えて室温で 2 3 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加えて反応を 停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食 塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その
後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 ら れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開 溶媒 : 酢酸ェチルノ塩化 メ チ レ ン = 1 Z 1 〜 1 ノ 0 ) で 単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シー 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — 〔 2 一 ォキ ソ _ 4 一 { 3 - ( 3 —二 ト ロ キ ンプロ ピル) ォキ シカ ノレボニノレプロ ピル } — 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 8 7 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 8 - 1 . 9 2 ( m , 2 Η ) , 2 . 0 3 — 2 . 1 5 ( m, 2 Η ) , 2 . 4 0 ( t , 2 Η ) , 2 . 4 9 ( t , 2 Η ) , 2 . 7 7 - 2 . 9 8 ( m、 3 Η ) , 3 . 1 8 - 3 . 5 8 ( m, 4 Η ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 3 ( m , 1 Η ) , 4 . 2 0 ( t , 2 Η ) , 4 . 5 7 ( t , 2 Η ) , 5 . 8 6 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 9 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 7 " , 1 Η ) , 7 . 4 5 ( d d , 1 Η )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 - 〔 2 — ォキ ソ — 4 一 { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピ ノレ) ォキ シ力 ルボニルプロ ピル } - 1 — ピペラ ジニル〕 — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 3 8 7 mgをエ タ ノ ール 5 ml に溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン酸 7 0 mgを加え、 室温 で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 エーテ ル 1 5 m 1を加え結晶化さ せ、 白色結晶の ( 3 S, 4 R )
— 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 3 —二 ト ロキ シプロ ピル) ォキシカ ルボニルプロ ピル) — 1 一 ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスル ホ ン酸塩 3 9 3 mgを得る。
I R ( K B r ) c m—1 :
3 3 9 0 , 2 9 9 0 , 2 3 3 0 , 2 2 3 0 , 1 7 4 0 , 1 6 5 0 , 1 2 8 0
実施例 6 1 (化合物 N 0 . 4 4 3 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 _ ォキ ソ ー 4 - { 3 - ( 2 —ニ ト ロ キシプロ ピル) ォキシカ ルボニル プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ビラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造
ア ルゴン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た ( 3 S, 4 R ) _ 3 — ヒ ドロキ シ一 6 _ シァ ノ _ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — 力 ノレボキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 4 0 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 4 2 8 mgをジ メ チルホルムア ミ ド 3 mlに懸濁 し、 2 —二 ト ロ キ シプロ ピルプロマイ ド 3 8 0 mgを加えて室温で 1 9 時間 反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を加えて 反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の
得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル /塩化メ チ レ ン = 1 Z 1 〜 1 Z 0 、 次いで酢酸ェチル Zメ タ ノ ール二 1 0 / 1 ) で単離 精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 —ニ ト ロキ シプロ ピル) ォキ シ力 ルボニルプロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 7 0 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C " ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 4 0 ( d , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 2 ( s , 1 H ) , 1 . 7 8 — 1 . 9 2 ( m, 2 H ) , 2 . 4 2 ( t , 2 H ) , 2 . 4 8 ( t , 2 H ) , 2 . 7 6 - 2 . 9 2 ( m , 2 H ) , 3 . 1 0 - 3 . 4 9 ( m , 4 H ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 7 ( m , 1 H ) , 4 . 2 9 — 4 . 4 0 ( m , 1 H ) , 5 . 3 1 - 5 . 4 0 ( m, 1 H ) , 5 . 8 8 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 - 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロキ シプロ ピ ル) ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 3 5 mgを塩化メ チ レ ン 1 mlに溶解、 室温で メ タ ン スルホ ン酸 3 O mgを加え、 室温 で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 エーテ
ル 1 m 1を加え結晶化させ、 白色結晶の ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2,
2 — ジ メ チルー 4 _ 〔 2 _ ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 —二 ト ロキ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスル ホ ン酸塩 1 4 5 mgを得る。
I R ( K B r ) c m -1 :
3 4 0 0 , 2 9 5 0 , 2 3 5 0 , 2 2 5 0 , 1 7 4 0 ,
1 6 4 0 , 1 2 8 0
実施例 6 2 (化合物 N o . 4 3 1 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ ン一 6 — シァ ノ 一 3, 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2, 2 — ジ メ チル一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニル メ チル 一 1 ー ピペラ ジニル〕 _ 2 Η —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び その メ タ ンスルホ ン酸塩の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 5 8 で得た ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2,
2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — カ ルボキ シ メ チ ルー 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩 酸塩 3 5 O mgと無水炭酸力 リ ゥ 厶 3 6 8 mgをジ メ チルホ ルムア ミ ド 7 m 1に懸濁 し、 3 —二 ト ロキ シプロ ピルブロ マイ ド 2 4 5 mgを加えて室温で 2 0 時間反応させる。 反 応液に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機
物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣 をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢 酸ェチル /塩化メ チ レ ン = l Z l 〜 l / 0 、 次いで酢酸 ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ニ ト ロキ シプロ ピル) ォキ シカ ルボ二ル メ チルー 1 — ピ ペラ ジニル〕 一 2 Η — ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 8 9 mgを得 る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 Η ) , 2 . 0
6 - 2 . 1 8 ( m , 2 Η ) , 2 . 7 0 — 3 . 0 9 ( m , 4 H ) , 3 . 1 9 - 3 . 8 9 ( m , 6 H ) , 4 . 2 8 ( d , 2 H ) , 4 . 5 7 ( d , 2 H ) , 5 . 8 9 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ) , 7 . 3 0 ( s , 1 H ) ,
7 . 4 6 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シー 6 — シァ ノ _ 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — 二 ト ロキ シプロ ピル) — ォ キ シカ ルボ二ル メ チルー 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 8 9 mgを メ タ ノ ール 5 m 1に溶解 し、 室温でメ タ ンス ルホ ン酸 6 5 mgを加え、 室温で 3 0 分間 反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 へキサ ン 1 0 mlと 酢酸ェチル 1 0 mlを加え結晶化さ せ、 白色結晶の ( 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド
口 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル) ォキ シカ ルボ二ル メ チルー 1 ー ピ ペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスルホ ン酸塩 2 5 9 mgを得る。
I R ( K B r ) c m "1 :
3 4 0 0 , 2 9 5 0 , 2 3 4 0 , 2 2 4 0 , 1 7 4 0 , 1 6 5 0 , 1 2 8 0
実施例 6 3 (化合物 N 0 . 4 5 5 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 _ ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 - { 3 - ( 2 —二 ト ロキ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル) プ 口 ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 6 1 0 mgを塩化メ チ レ ン 8 mlに溶解 し、 N, N ' — カ ルボニル ジイ ミ ダゾ一ノレ 2 9 2 mgを加 え室温で 3 0 分間反応さ せた。 次に、 2 —二 ト ロ キ シェ チルア ミ ン塩酸塩 3 2 2 mgと ト リ ェチルア ミ ン 0 . 5 5 mlを加え、 室温で 1 8 時間反応させる。 反応液に水を加 えて反応を停止 し、 塩化メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有 機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾 燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮す
る。 こ の得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル /メ タ ノ ール = 2 5 / 1 〜 4 Z 1 ) で精製 し、 さ らに、 エーテル 1 0 mlで還流下、 懸濁精製を して、 白色結晶の ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド 口 キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 _ ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ キ シ ェチルァ ミ ノ カ ルボニル) 一 プロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジ ニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 6 6 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s, 3 H ) , 1 . 7 8 - に 9 6 ( m, 2 H ) , 2 . 3 2 ( d , 2 Η ) , 2 . 5 0 ( d, 2 Η ) , 2 . 5 7 - 2 . 6 5 ( m, 1 Η ) , 2 . 7 5 - 2 . 9 3 ( m , 2 Η ) , 3 . 1 8 — 3 . 5 0 ( m , 5 Η ) , 3 . 5 7 - 3 . 6 5 ( m , 2 Η ) , 3 . 8 0 ( d , 1 Η ) , 4 . 6 6 ( t , 2 Η ) , 5 . 8 6 ( d , 1 Η ) , 6 . 3 6 - 6 . 4 2 ( m, 1 Η ) , 6 . 9 0 ( d, 1 Η ) , 7 . 4 6 ( d d, 1 H )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) _ 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 —二 ト ロ キ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル) プロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 6 6 mgを塩化メ チ レ ン 5 mlに 溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン酸 5 4 mgを加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 エーテル を加えて結晶化させ、 白色結晶の ( 3 S, 4 R ) 一 3 -
ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 - ジ メ チノレ一 4 — 〔 2 _ ォキ ソ _ 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ キ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル) プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 _ 2 Η —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスルホ ン酸 塩 3 2 6 mgを得る。
I R ( K B r ) c m "1 :
3 3 0 0 , 2 9 4 0 , 2 3 1 0 , 2 2 1 0 , 1 6 3 0 ,
1 4 8 0 , 1 2 7 0
実施例 6 4 (化合物 N 0 . 4 4 1 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 - { 3 - ( 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニル プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベン ゾ [ b ] ビラ ン及びその塩酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 7 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 ,
2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 4 0 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 3 9 1 mgを ジ メ チルホルムア ミ ド 2 ra 1に懸濁 し、 3 — ブロ モプ ロ ノヽ。ノ ール 2 1 5 mgを加えて室温で 1 4 . 5 時間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を加えて反応を 停止し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食 塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その 後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得ら
れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開 溶媒 : 酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 0 Z 1 〜 5 Z 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ — 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一
〔 2 — ォキ フ ー 4 一 { 3 - ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニルプロ ピル } — 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 Η — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 8 9 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 O D ) δ : 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 0 — 1 . 9 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 9 - 2 . 1 7 ( m , 2 H ) , 2 . 5 3 ( t , 2 H ) , 3 . 2 7 - 3 . 3 5
( m , 6 H ) , 3 . 6 3 ( t , 4 H ) , 3 . 8 9 ( d , 1 H ) , 4 . 1 5 - 4 . 2 5 ( m, 4 H ) , 5 . 8 2
( d , 1 H ) , 6 . 9 6 ( d , 1 H ) , 7 . 4 8 - 7 . 5 8 ( m , 2 H )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 一 〔 2 — ォキ フ ー 4 _ { 3 - ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピ ル) ォキ シ力 ルボニルプロ ピル } - 1 ー ピペラ ジニル〕 — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 8 9 mgを塩化メ チ レ ン 2 m 1に溶解 して 4 N塩酸一 ジォキサ ン溶液 1 m 1を加え、 室 温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 白色結 曰
HB と して ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 _ シァ ノ
- 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 — 才 キ ソ ー 4 _ { 3 - ( 3 — ヒ ドロ キ シプロ ピル) ォキ シ力
ル ボニル プ ロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 1 4 6 mgを得る。
実施例 6 5 (化合物 N 0 . 4 3 3 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル) ォキ シ カ ル ボニル メ チ ル 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン及び その塩酸塩の製造
ア ルゴ ン雰囲気下、 参考例 5 8 で得た ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 _ ( 2 — ォ キ ソ 一 4 一 力 ノレボキ シ メ チ ル 一 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩 酸塩 3 5 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 3 6 8 mgを ジ メ チルホ ル厶 ア ミ ド 2 m 1に懸濁 し、 3 — ブ ロ モ プロノ、0 ノ ー ノレ 2 4 7 ingを加えて室温で 1 4 . 5 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェ チルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ 別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル / メ タ ノ ー ル = 1 0 〜 1 0 1 ) で単離精製 し、 ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニル メ チル 一 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 4
7 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D 3 O D ) δ : 1 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 6 - 1 . 9 9 ( m, 2 H ) , 2 . 8 9 ( s , 1 H ) , 3 . 0 3 ( s , 1 H ) , 3 . 2 3 - 3 . 3 6 ( m , 3 H ) ,
3 . 7 7 ( t , 4 H ) , 3 . 8 9 ( d , 1 H ) , 4 . 3
0 — 4 . 4 3 ( m, 5 H ) , 5 . 8 6 ( d , 1 H ) , 6 . 9 2 ( d , 1 H ) , 7 . 4 8 - 7 . 5 8 ( m, 2 H ) 上記の反応で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ— 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 - 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル) ォキ シカ ノレポニル メ チル一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 4 7 ragを メ タ ノ ール 3 mlに溶解 し、 室 温で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 0 . 5 0 mlを加え、 室温 で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 酢酸ェチ ルを加えて白色結晶 と して ( 3 S, 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ルー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — ヒ ドロキ シプロ ピ ノレ) ォキ シカ ルボ二ル メ チルー 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 8 5 mgを得る。
実施例 6 6 (化合物 N 0 . 2 8 5 )
( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル ー 4 一 { 2 — ォキ フ ー
4 - ( 3 — ブロモプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } - 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ンの製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 8 で得た ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロキン一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — ( 2 — ォキ ソ 一 1 ー ピペラ ジニル) 一 2 H—ベ ンゾ [ b ] ピラ ン塩酸塩 1 . 3 5 1 g、 無水 炭酸カ リ ウ ム 1 . 6 5 8 g をジ メ チルホルムア ミ ド 5 ml に懸濁 し、 1 , 3 _ ジブロ モプロノ ン 4 . 8 4 5 gを加 えて室温で 1 9 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出を 行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネ シゥ 厶で乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を 減圧下濃縮する。 こ の得られた残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル /塩化メ チ レ ン = 1 / 1 〜 1 Z 0 、 次いで酢酸ェチル メ タ ノ ール = 3 0 Z 1 〜 1 0 Z 1 ) で単離精製し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 _ォキ ソ _ 4 一 ( 3 — ブロ モプ 口 ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 0 . 8 9 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 5 — 1 . 9 0 ( m , 1 H ) , 2 . 0 0 — 2 . 2 3 ( m, 2 Η ) , 2 . 6 8 ( t , 2 Η ) , 2 . 7 7 — 2 . 9 6 ( m , 2 Η ) 3 . 1 8 - 3 . 5 3 ( m, 6 Η ) , 3 . 7 7 - 3 . 8 6 ( m , 1 Η ) , 5 . 8 7 ( d, 1 Η ) , 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 9 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6
( d d, 1 H )
実施例 6 7 (化合物 N o . 4 6 3 )
( 3 S , 4 R ) 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチルァ ミ ノ ) — プロ ピ ノレ ) 一 1 — ピペ ラ ジ ニル 〕 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 及びその塩酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 実施例 6 6 で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ド□ キ シ ー 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル 一 4 一 { 2 — ォキ フ ー 4 一 ( 3 — ブロモプ 口 ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 2 6 0 mg、 無水炭酸カ リ ウ ム 2 5 5 mgをジ メ チルホ ルムア ミ ド 2 m 1に溶解 し、 2 —二 ト ロ キ シェチルァ ミ ン 塩酸塩 1 5 O mgを加えて室温で 5 時間反応さ せる。 反応 液に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加えて反応を停止 し、 塩 化 メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥する。 その後、 無機 物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 塩 化 メ チ レ ン Zメ タ ノ ール = 5 0 / 1 〜 1 5 Z 1 ) で精製 し、 更に シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (展開溶 媒 : 酢酸ェチル Z メ タ ノ ール = 2 0 Z 1 〜 5 / 1 ) で単 離精製 し、 ( 3 S, 4 R ) — 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 — ォキ ツ ー 4 一 { 3 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチルァ ミ ノ ) プ
口 ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H—べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 8 6 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 1 - 1 . 8 5 ( m , 2 Η ) , 2 . 5 2 ( d , 2 Η ) , 2 .
5 8 - 2 . 9 8 ( m , 4 Η ) , 3 . 1 7 - 3 . 4 0 ( m,
6 Η ) , 3 . 5 9 ( d , 2 Η ) , 3 . 7 7 - 3 . 8 5 ( m , 1 Η ) , 4 . 3 5 ( d , 2 Η ) , 5 . 8 7 ( d , 1 Η ) , 6 . 9 0 ( d , 1 Η ) , 7 . 2 8 ( s , 1 Η ) , 7 . 4 6 ( d d , 1 Η )
上記の反応で得た ( 3 S , 4 R ) — 3 — ヒ ドロキ シー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 一 〔 2 — ォキ ソ — 4 一 { 3 - ( 2 —二 ト ロ キシェチルァ ミ ノ ) プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 Η —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 8 6 mgを塩化メ チ レ ン 3 mlに溶解 し、 室温 で 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 0 . 5 0 mlを加え、 室温で 5 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 エーテルを 加えて減圧下濃縮 し、 白色結晶 と して ( 3 S , 4 R ) - 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ _ 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 —二 ト ロキ シェチルァ ミ ノ ) プロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル〕 一 2 H—ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 2 塩酸塩 8 5 mgを得る。 I R ( K B r ) c m -1 :
3 4 0 0 , 2 9 4 0 , 2 3 1 0 , 2 2 1 0 , 1 7 2 0 , 1 6 5 0 , 1 4 8 0 , 1 2 6 0
参考例 6 8
6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 3 _ 力 ノレボキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン の製造
ア ル ゴ ン雰囲気下、 実施例 9 で得た 6 — シァ ノ _ 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — ( 2 — ォキ フ ー 1 — ピペラ ジニル) — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン塩酸塩 1 . 2 7 g と無水炭 酸カ リ ウ ム 1 . 6 6 g をジ メ チルホルムア ミ ド 5 ra 1に懸 濁 し、 ェチル— 4 — ブロ モ酪酸 1 . 5 6 g を加えて室温 で 1 9 時間反応させる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH二 7 ) を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下 濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zへキサ ン = 1 Z 2 〜 1 / 0 、 次いで酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 5 0 / 1 〜 1 0 Z l ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル _ 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 —エ ト キ シカ ルボ二 ルプ π ピル) _ 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 Η —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン 1 . 2 2 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 2 8 ( t , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 6 H ) , 1 . 8 0 — 1 . 9 5 ( m, 2 Η ) , 2 . 4 1 ( t , 2 Η ) , 2 5 2 ( t , 2 Η ) , 2 . 7 8 ( s , 1 Η ) , 2 . 9 6 ( s , 1 Η ) , 3 . 1 8 - 3 . 6 5 ( m , 4 Η ) , 4 .
1 5 ( q, 2 H ) , 5 . 7 0 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d , 1 H ) , 7 . 1 5 ( d, 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d, 1 H )
上記で得られた 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジメ チル— 4 — { 2 _ォキ ソ — 4 — ( 3 — エ ト キ シ カ ル ボニルプ ロ ピ ル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 . 2 2 g に メ タ ノ ール 5 mlと 1 0 %水酸化カ リ ウム 3 mlを室温で 4 0 分間反応させる。 反応液を濃塩酸で中和 し減圧下濃縮する。 濃縮残渣に酢酸ェチル 1 0 ml、 へキ サン 2 5 mlを加え室温で 3 0 分撹拌後、 ろ取 し、 更に、 結晶を水 1 0 mlで室温下 3 0 分撹拌後、 ろ取し、 ァ セ ト ン 2 0 mlに溶解し、 4 N塩酸 Zジォキサン l mlを加え減 圧下濃縮し、 白色結晶 と して 6 — シァノ 一 2 , 2 — ジメ チ ル ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 _ 力 ノレ ボキ シプ ロ ピ ノレ) 一 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 塩酸塩 2 . 5 0 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ :
1 . 4 1 ( s , 6 Η ) , 2 . 1 4 - 2 . 2 4 ( m , 2 H ) , 2 . 5 3 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 3 . 4 0 - 3 . 6 0 ( m, 2 Η ) , 3 . 7 0 ( s , 2 Η ) 3 . 8 0 — 4 . 2 5 ( m, 4 Η ) , 5 . 8 5 ( s , 1 H ) , 6 . 7 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 3 8 ( d, 1 H )
実施例 6 9 (化合物 N o . 4 3 2 )
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4
- { 3 — ( 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニル プロ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ビラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 6 8 で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 3 — カ ノレボキ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 3 0 O mgと無水炭酸カ リ ウ ム 3 4 0 mgをジ メ チルホルムア ミ ド 7 m 1に懸濁 し、 3 —二 ト ロキ シプロ ピルプロマイ ド 2 7 2 mgを加えて室温で 3 . 7 時 間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH = 7 ) を加え て反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層 を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥す る。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ― (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zへキサ ンノ塩化メ チ レ ン = 1 / 2 Z 1 〜 1 Z 0 Z 1 、 次いで塩化メ チ レ ン /メ タ ノ —ル = 1 0 / 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 2 , 2 - ジ メ チル ー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピぺ ラ ジニル〕 一 2 Η —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 3 0 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 1 . 5 2 ( s , 6 Η ) , 1 . 8 1 - 1 . 9 0 ( m, 2 H ) , 2 . 0 4 - 2 . 1 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 4 ( t , 2 Η ) , 2 . 5 2 ( t , 2 Η ) , 2 . 7 6 — 2 . 9 6 ( m, 2 H ) , 3 . 3 0 ( d , 2 H ) , 3 . 3 8 — 3 .
5 7 ( m , 2 H ) , 4 . 2 1 ( t , 2 H ) , 4 . 5 7 ( t , 2 H ) , 5 . 8 0 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d , 1 H ) , 7 . 1 5 ( d, 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d , 1 H )
上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チル— 4 一 〔 2 — ォキ フ ー 4 — { 3 — ( 3 — 二 ト ロ キシプロ ピ ル) ォキ シカ ルボニルプロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 3 0 mgを酢酸ェチル 5 m 1 に溶解 し、 室温で メ タ ンスルホ ン酸 2 8 mgを加え、 室温 で 3 0 分間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 ェ一テ ル 5 ml加え減圧下濃縮 し、 白色結晶の 6 — シァ ノ — 2 ,
2 — ジ メ チル一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 _ { 3 - ( 3 —二 ト ロ キ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニルプロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン メ タ ンスル ホ ン酸塩 1 4 6 mgを得る。
I R ( K B r ) c m—1 :
3 0 0 0 , 2 3 5 0 , 2 2 5 0 , 1 7 4 0 , 1 6 4 0 , 1 4 9 0 , 1 2 8 0
実施例 7 0 (化合物 N 0 . 4 5 6 )
6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 —ニ ト ロキ シェチルァ ミ ノ カ ノレボニル) プ 口 ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造
ア ルゴ ン雰囲気下、 参考例 6 8 で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル■ _ 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — カ ルボキ
シプロ ピル) — 1 — ピペラ ジニル } — 2 H —べ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 5 0 O mgを塩化メ チ レ ン 8 mlに溶解 し、 N, N ' — カ ルボニル ジイ ミ ダブール 2 6 3 mgを加 え室温で 5 分間反応させた。 次に、 2 —ニ ト ロ キ シェチ ルァ ミ ン塩酸塩 2 9 O mgと ト リ エチルァ ミ ン 0 . 4 mlを 加え、 室温で 1 4 . 5 時間反応させる。 反応液に水を加 えて反応を停止 し、 塩化 メ チ レ ンで抽出を行い、 こ の有 機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾 燥する。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮す る。 こ の得られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (展開溶媒 : 酢酸ェチ ル Zメ タ ノ ー ル = 5 0 Z 1 〜 1 0 Z 1 ) 単離精製 し、 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 〔 2 — ォキ ツ ー 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ シキエチルア ミ ノ カ ルボニル) プロ ピル } — 1 — ピペ ラ ジニル〕 一 2 Η — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 1 8 3 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ に 5 2 ( s , 6 Η ) , 1 . 8 2 — 1 . 9 6 ( m, 2 H ) , 2 . 3 3 ( t , 2 Η ) , 2 . 5 3 ( t , 2 Η ) , 2 . 8 0 - 2 . 8 8 ( m , 2 Η ) , 3 . 3 0 ( s , 2
Η ) , 3 . 4 0 - 3 . 5 3 ( m, 2 Η ) , 3 . 6 3 ( q , 2 Η ) , 4 . 5 7 ( t , 2 Η ) , 5 . 7 2 ( s , 1 Η ) , 6 . 1 2 — 6 . 1 8 ( m, 1 Η ) , 6 . 8 7 ( d , 1 Η ) , 7 . 1 6 ( d, 1 Η ) , 7 . 4 3 ( d d, 1 Η ) 上記の反応で得た 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チル _ 4
- 〔 2 — ォキ ソ — 4 一 { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル) プロ ピル } 一 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 8 3 mgを酢酸ェチル 2 . 5 ml とエーテル 2 . 5 m 1に溶解 し、 室温でメ タ ンスルホ ン酸 3 8 mgを加え、 室温で 3 0 分間反応させる。 反応液を減 圧下濃縮 し、 エーテルを加え結晶化させ、 白色結晶の 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 — 二 ト ロキ シェチルァ ミ ノ カ ルボニル) プロ ピル } _ 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ビラ ン メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 2 1 7 mgを得る
I R ( K B r ) c m "1 :
2 9 3 0 , 2 3 1 0 , 2 2 1 0 , 1 6 4 0 , 1 2 8 0 , 1 1 9 0
実施例 7 1 (化合物 N 0 . 4 2 8 )
6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4
- { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチル) ォキ シカ ルボニルプ 口 ピル } — 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン及びその メ 夕 ンスルホ ン酸塩の製造
アルゴ ン雰囲気下、 参考例 6 8 で得た 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ
[ b ] ピラ ン塩酸塩 2 2 5 mgと無水炭酸カ リ ウ ム 2 5 3 mgを ジ メ チルホルムア ミ ド 3 m 1に懸濁 し、 2 —ニ ト ロ キ シェチルブ□マイ ド 1 8 6 mgを加えて室温で 2 1 . 5 時 間反応さ せる。 反応液に リ ン酸緩衝液 ( pH= 7 ) を加え
て反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出を行い、 こ の有機層 を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥す る。 その後、 無機物をろ別 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 こ の得 られた残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (展開溶媒 : 酢酸ェチル Zへキサ ン = 2 Z 1 〜 1 / 0、 次いで酢酸ェチルノメ タ ノ ール = 5 0 Z 1 〜 2 5 / 1 ) で単離精製 し、 6 — シァ ノ — 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一
〔 2 — ォキ ソ _ 4 一 { 3 - ( 2 —二 ト ロ キ シェチル) ォ キ シカ ルボニルプ□ ピル } 一 1 ー ピペラ ジニル〕 — 2 H 一べ ン ゾ [ b ] ピラ ン 1 9 2 mgを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ
1 . 5 2 ( s , 6 Η ) , 1 . 8 1 - に 9 0 ( m, 2 H ) , 2 . 4 2 - 2 . 5 6 ( m, 4 H ) , 2 . 7 0 — 2 . 9 0 ( m, 2 H ) , 3 . 3 0 - 3 . 3 1 ( m, 2 H ) , 3 . 3 9 - 3 . 5 7 ( m , 2 H ) , 4 . 3 7 — 4 . 4 1 ( m , 2 H ) , 4 . 6 7 - 4 . 7 2 ( m , 2 H ) , 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d, 1 H ) , 7 . 1 5 ( d , 1 H ) , 7 . 4 3 ( d d , 1 H )
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 P C O作用を有 し、 又、 その う ち のい く つかは N 0 に よ る作用 も併せ持つ てお り 、 新たな 循環系薬剤、 抗痙攣剤等 と して有用であ る。
Claims
1 . 一般式 [ 1 ]
[式中、 R 1 は シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 3 個の ハロ ゲノ 低級アルキル基、 又は一 S 0 2 — R 2 °基 ( こ こ で R 2。は炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 又はァ リ ー ル基を示す) 、 R 2 は X基 ( こ こ で X はハロ ゲ ンを示 す) 、 又は — O A基 ( こ こ で Aは水素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル基、 炭 素数 1 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ 一ルス ルホニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァ リ ールアルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アル コ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ー ルアル コ キ シカ ルボニル基、 又は シ リ ル基を示す) 、 R 3 は水素原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つ て 1 つの結合を形成する。 R 4 は水素原子、 Z基 ( こ こ で Z は炭素数 1 〜 6 個の低級アル コ キ シカ ルボニル基 ァ リ ールアル コ キ シカ ルボ二ル基を示す) 、 W基 ( こ こ
で Wは直鎖、 又は分技鎖状の炭素数 2 〜 6 個の低級ァ ル ケニル基を示す) 、 — Y 1 — V n 基 ( こ こ で Y 1 は炭素 数 1 〜 1 8 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れてい "^ も よ い) 、 又は 炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 V は X基 又は— O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 A は 前記 と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よ い。 ) 、 又は— Y 1 — T — Y 2 — V n 基 ( こ こ で Y 1 は前記 と同 じ意味をを示す。 T はエステル、 ァ ミ ノ 又は ア ミ ド結合を示 し、 Y 2 は炭素数 1 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置 換さ れていて も よい) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アル ケニ レ ン基を示す。 Vは X基又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y 2 基の どの炭素原子に結 合 して も よい。 又、 X、 A は前記 と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお 互いに異な っ た基であ っ て も よい。 ) を示す。 但 し、 R 1 がシァ ノ 基であ る場合、 R 4 は水素原子以外の基で あ る。 ] で表わさ れる ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上 許容 し得る酸付加塩。
2. R 1 がシァ ノ 基、 R 2 が X基 ( こ こ で X は ノヽ ロ ゲ ンを示す) 、 又は— O A基 ( こ こ で A は水素原子、 ニ ト 口基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ァ シル基、 ァ リ ールァ シル
基、 炭素数 ! 〜 6 個の低級アルキルスルホニル基、 ァ リ —ルスルホニル基、 又はシ リ ル基を示す) 、 R 3 が水素 原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 がー緖にな って 1 つの 結合を形成 し、 R 4 が W基 ( こ こ で Wは直鎖、 又は分技 鎖状の炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニル基を示す) 、 - Y 1 — V n基 ( こ こで Y 1 は炭素数 1 〜 1 8 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル 基で置換されていて も よい) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低 級ァルケ二 レ ン基を示す。 Vは X基又は— O A基を示 し、 n は 〜 3 の整数であ り、 V基は Y 1 基の どの炭素原子 に結合 して も よい。 又、 X、 Aは前記と同 じ意味を示す が、 n力 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或い はお互いに異な った基であって も よい。 ) 又は一 Y 1 - T - Y 2 _ V n基 ( こ こ で Y ' は前記と同 じ意味を示す。 Tはエステル、 ァ ミ ノ 又はア ミ ド結合を示し、 Y 2 は炭 素数 〗 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素数 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よい) 、 又は 炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 Vは X基 又は一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り、 V基は Y 2 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 X、 Aは 前記と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異なった基であ って も よい。 ) である請求の範囲第 1 項のク 口マ ン誘導体、 又 はその製薬上許容 し得る酸付加塩。
3. R 1 がシァ ノ 基、 R 2 がー 0 A基 (こ こで Aは水
素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級ア ルキルス ル ホニル基、 又はァ リ 一ルスルホニル基を示す) 、 R 3 力く 水素原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つ て 1 つの結合を形成 し、 R 4 が— Y ' — V n 基 ( こ こ で Y 】 が炭素数 1 〜 1 8 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、 炭素 数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換さ れていて も よい) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン基を示す。 V力 X基又は 一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V 基は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 又、 は ノヽ ロ ゲ ンを示 し、 A は前記 と同 じ意味を示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに 異な っ た基であ っ て も よい。 ) であ る請求の範囲第 1 項 の ク ロ マ ン誘導体、 又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。
4 . R 1 がシァ ノ 基、 R 2 が水酸基、 R 3 が水素原子 を示すか或いは、 R 2 と R 3 が一緒にな つ て 1 つの結合 を形成 し、 R 4 がー Y 1 — V n 基 ( こ こ で Y ' がェチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ぺ ン チ レ ン基、 へキ シ レ ン基、 ヘプチ レ ン基、 ォ ク チ レ ン 基、 ノ ニ レ ン基、 デ シ レ ン基、 ゥ ン デ シ レ ン基、 ドデ シ レ ン基、 ト リ デシ レ ン基、 テ ト ラ デシ レ ン基、 ペ ン 夕 デ シ レ ン基、 へキサデシ レ ン基、 ヘプ夕 デシ レ ン基、 又は ォ ク タ デシ レ ン基を示す。 Vが— O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y 1 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 Aが水素原子、 又はニ ト ロ基を示すが、 n 力 1 の場合には A はニ ト ロ基を示 し、 n が 2 以上の場
合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た 基であって も よいが、 少な く と も 1 つ以上の V基にぉレ、 て Aはニ ト ロ基である) である請求の範囲第 1 項の ク ロ マ ン誘導体、 又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
5 5. R 1 がシァ ノ 基、 R 2 か一 0 A基 ( こ こ で Aは水 素原子、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキルスル ホニル基、 又はァ リ ールスルホニル基を示す) 、 R 3 が 水素原子を示すか或いは、 R 2 と R 3 がー緖になって 1 つの結合を形成し、 R 4 がー Y 1 - T - Y 2 — V n基
10 〔こ こ で Y 1 が炭素数 1 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基
(但し、 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されて いて も よい) 、 又は炭素数 2 〜 6 個の低級アルケニ レ ン 基を示す。 Tは、 エステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結合を示 す。 Y 2 は炭素数 1 〜 6 個の (ポ リ ) メ チ レ ン基 (但 し、
15 炭素数 1 〜 3 個の低級アルキル基で置換されていて も よ い) を示 し Vが X基又は一 O A基を示し、 n は 1 〜 3 の 整数であ り、 V基は Y 2 基の どの炭素原子に結合 して も よい。 又、 Xはハロゲンを示し、 Aは前記と同 じ意味を 示すが、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、
20 或いはお互いに異なった基であって も よい。 ) である請 求の範囲第 1 項の ク ロマ ン誘導体、 又はその製薬上許容 響 し得る酸付加塩。
6. R 1 がシァ ノ 基、 R 2 が水酸基、 R 3 が水素原子 を示すか或いは、 R 2 と R 3 がー緖にな って 1 つの結合
25 を形成し、 R 4 がー Y 1 — T — Y 2 _ V n基 ( こ こ で
Y 1 、 Y 2 は メ チ レ ン基、 エチ レ ン基、 プロ ピ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 ブチ レ ン基、 ペ ンチ レ ン基又はへキ シ レ ン基を示 し、 Υ 1 と Υ 2 は同一か、 或いは異な っ た基 であ っ て も よ い。 Τは、 エステル、 ア ミ ド又はア ミ ノ 結 合を示す。 Vは 一 O A基を示 し、 n は 1 〜 3 の整数であ り 、 V基は Y 2 基の どの炭素原子に結合 して も よ い。 又、 Aが水素原子、 又はニ ト ロ基を示すが、 n が 1 の場合に は A はニ ト ロ基を示 し、 n が 2 以上の場合には、 各々 の V基は同一か、 或いはお互いに異な っ た基であ っ て も よ いが、 少な く と も 1 つ以上の V基において A はニ ト ロ基 であ る) であ る請求の範囲第 1 項の ク ロマ ン誘導体、 又 はその製薬上許容 し得る酸付加塩。
7. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 _ { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ニ ト ロ キ シェチル) 一 1 ー ピペラ ジニル } - 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付 加塩。
8 . 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ニ ト ロ キ シェチル) 一 1 — ピペラ ジニ ル } — 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩。
9 . ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 — ニ ト ロキ シプ π ピル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸
付加塩。
10. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ ー 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 ― ( 3 — 二 ト ロキ シプロ ピル) 一 1 — ピペラ ジニル } 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸 付加塩。
11. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キシ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — { 2 _ ォキ ソ ー 4 一 ( 6 —ニ ト ロ キ シへキ シル) 一 1 ー ピペラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸 付加塩。
12. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキシ 一 6 — シァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 { 2 —ォキ ソ 一 4 一 ( 1 1 一 二 ト ロキ シゥ ンデシル) 一 1 — ピペラ ジニ ル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し 得る酸付加塩。
13. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キシ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 一 { 2 — ォキ ソ _ 4 - ( 1 , 3 — ジニ ト ロキシ 一 2 — プロ ピル) 一 1 ー ピぺ ラ ジニル } — 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上 許容 し得る酸付加塩。
14. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 2 , 3 — ジニ ト ロキ シプロ ピル) 一 1 ー ピペラ ジニ ル } 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し
得る酸付加塩。
15. ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 一 { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ ジ 一 2 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル) 一 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製 薬上許容 し得る酸付加塩。
16. ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 — { 2 — ォ キ ソ 一 4 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — 二 ト ロ キ シ プ ロ ピル) — 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又はそ の製 薬上許容 し得る酸付加塩。
17. 6 — シァ ノ 一 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) — 1 — ピペ ラ ジニル } — 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又は そ の製薬上許容 し得る酸付加塩。
18. ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ー 4 — { 2 — ォキ ソ 一 4 一 ( 1 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — 二 ト ロ キ シ ー 2 — プ ロ ピル) — 1 — ピペ ラ ジニル } 一 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン 又は そ の製薬上許容 し得る酸付加塩。
19. ト ラ ン ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 〔 2 — ォ キ ソ 一 4 - { 3 — ( 2 — 二 ト ロ キ シェチ ル) ォキ シ カ ル ボニル プ 口 ピル } — 1 — ピペ ラ ジニル〕 _ 2 H — ベ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。
20. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 — ( 3 — 二 ト ロキ ンプロ ピル) ォキ シカ ルボニル プロ ピル } _ 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付加塩。
21. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレー 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 - ( 3 —ニ ト ロ キ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニル メ チル — 1 ー ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピラ ン又は その製薬上許容 し得る酸付加塩。
22. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロキ シ一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チル一 4 — 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 — ( 2 —ニ ト ロキ シプロ ピル) ォキ シカ ルボニル プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又はその製薬上許容 し得る酸付加塩。
23. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ドロ キ シ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 一 〔 2 — ォキ ツ ー 4 - { 3 - ( 2 —二 ト ロキシェチルァ ミ ノ カ ルボニル) プ 口 ピル } — 1 — ピペラ ジニル〕 一 2 H —べ ン ゾ [ b ] ピ ラ ン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
24. ト ラ ンス 一 3 — ヒ ド口 キシ 一 6 — シァ ノ 一 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 , 2 — ジ メ チノレ 一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 一 { 3 - ( 2 — 二 ト ロ キ シェチノレ シァ ミ ノ ) プロ ピル } — 1 — ピペラ ジニル } — 2 Η —ベ ン ゾ [ b ] ピラ ン又は その製薬上許容 し得る酸付加塩。
25. 6 — シァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 4 — 〔 2 — ォキ ソ ー 4 — { 3 - ( 3 — ニ ト ロ キ シ プ ロ ピル) ォキ シ カ ル ボニルプ ロ ピル) 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ
[ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。
26. 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 一 〔 2 — ォキ ソ 一 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ルァ ミ ノ カ ノレ ボニ ル) プ ロ ピル } 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 — 2 H — ベ ン ゾ
[ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。
27. 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 4 _ 〔 2 — ォキ ソ — 4 — { 3 - ( 2 — ニ ト ロ キ シェチ ル) ォキ シ カ ル ボ ニル プ ロ ピル } 一 1 ー ピペ ラ ジニル〕 一 2 H — ベ ン ゾ
[ b ] ピ ラ ン又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩。
28. 請求の範囲第 1 項から第 2 7 項のいずれかに記載 の ク ロマ ン誘導体又はそ の製薬上許容 し得る酸付加塩を 含む平滑筋弛緩剤。
29. 請求の範囲第 1 項か ら第 2 7 項のいずれかに記載 の ク ロマ ン誘導体又はその製薬上許容 し得る酸付加塩の 有効量を哺乳動物に投与する こ とを特徴とする、 平滑筋 の収縮に伴な う諸症状の予防又は治療方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1997000239A1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | Sankyo Company, Limited | Medicament contre l'angine contenant un derive nitroxy comme ingredient actif |
WO2001079184A1 (fr) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Composes de piperazine substitues |
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- 1994-03-18 WO PCT/JP1994/000448 patent/WO1994021631A1/ja active Application Filing
- 1994-03-18 AU AU62642/94A patent/AU6264294A/en not_active Abandoned
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