JPS61277678A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は尿路の平滑筋痙縮に関連した障害の治療及び／
または予防の方法に関する。

従来の技術 欧州特許公告矛７６０７５号、同矛９１７４８号、同オ
９３５３５号、同オ９５３１６号、同第１０７４２３号
、同矛１２０４２６号、四オ１２０４２７号、同矛１２
６３１１号、同矛１２６３５０号、同第１２６３６７号
及び同第１３８１３４号は抗高血圧活性を有するクロマ
ノール類、クロメン類及びクロマン類の群を記載してい
る。

発明が解決しようとする問題点 本発明において、このタイプの化合物はこれらが尿路の
平滑筋痙縮忙関連した障害の治療に潜在的有用性がある
ことを示す行動機構を示すことが見出された。このよう
な障害には失禁も含む。

〔発明の構成〕

従って、本発明は哺乳動物、例えば人間における尿路の
障害の治療及び／または予防方法を提供し、コノ方法は
このような治療及び／または予防の必要な哺乳動物に効
果的及び／または予防酌量の式（１） 〔式中、 Ｒ＋及びＲ２の一方は水素でありそして他方はｃｌ−６
アルキルカルボニル”　１−６アルコキシカルボニル。

Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＩ　Ｃ，６アルキル
ヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフル
オルメチルＩ　Ｃ１−６アルキルスルフイニル。

Ｃ，６アルキルスルホニル、Ｃ□−、アルコキシスルフ
ィニルｔ　Ｃ，、、アルコキシスルホニル：ｃ、−、ア
ルキルカルボニルアミノ、　Ｃ１−、アルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｃ１−６アルキルーチオカルボニル、Ｃ□
−、アルコキシ−チオカルボニル、　Ｃ１−６アルキル
ーチオカルボニルオキシ、　０．６アルキルーチオメチ
ル。

ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニ
ルもしくはアミノカルボニル（但し、ここでアミノ部分
は１または２個の０１−６アルキル基により置換されて
いてもよい）、またはＣ，−ａアルキルスルフィニルア
ミノ１．ｃ、−６アルキルスルホニルアミノ、　Ｃ，６
アルコキシスルフイニルアミノもしくはＣ，、アルコキ
シスルホニルアミノ、またはＣｌ−１アルキルカルボニ
ル、ニトロもしくハシアノにより末端置換されたエチレ
ニル、または−ｃ（ＣＩ−６アルキル）ＮＯＨまたは−
Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＮＨ，からなる群から選択さ
れるか、またはＲ１及びＲ１の一方はニトロ、シアノま
たはＣ１−、アルキルカルボニルであり、そして他方は
メトキシまたは１または２個のＣ１１アルキルによりま
たはＣ２−７アルカノイルにより置換されていてもよい
アミンであり、Ｒ１及び也の一方は水素またはＣ３−４
アルキルであり、そして他方はＣ１−４アルキルである
か、あるいはＲ３及びＲ６は一緒になって０２−、ポリ
メチレンでアリ、Ｒ５は水素、ヒドロキシｌＣ１−ｇア
ルコキシまたはＣ１−７アシルオキシであり、そしてＲ
６は水素であるか、またはＲ３及びＲ６は一緒になって
結合であり、Ｒ２は水素、ヒドロキシｌ　Ｃ１−６アル
コキシ。

Ｃ８−６アルコキシカルボニルもしくはカルボキシによ
り置換されていてもよい０１−６アルキル；ノ・ロゲン
により置換されたＣ１−６アルキル；またはＣ２−６ア
ルケニル；　Ｃ１−、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノｅ　Ｃ０−、
ｊ２゜カルボキシル系アシルまたは１または２個のＣ１
−６アルキル基により置換されていてもよいアミンもし
くはアミノカルボニルからなる群から選択された１個以
上の基もしくは原子により置換されていてもよいアリー
ルまたはへテロアリールのいずれかであり、Ｒ６は水素
またはＣニー、アルキルであるか、及びｎはｍ＋ｎが１
または２となるような０〜２の整数であり、セしてＺは
酸素、硫黄またはＮＲｇ（式中、Ｒ６は水素、Ｃ□−９
アルキルＩ　Ｃｌ−７アルカノイル、フェニルもしくは
ナフチル環において１または２個のＣ１−６アルキルｌ
　Ｃｌ−６アルコキシもしくはハロゲンにより置換され
ていてもよいフェニルＣ１−４アルキル、ナフチルカル
ボニル、フェニル力であり、Ｘは酸素または硫黄であり
、そしてｎは１または２であり、但しＲ，ＮＣＸＲ，部
分はＲ３がヒドロキシ、ｃｔ−ｓアルコキシまたはＣ１
−７アシルオキシであるとき＆基に対してトランスであ
る〕で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩
もしくは溶媒和物を投与することからなる。

作用 Ｒ８及びＲ１の一方が水素であるとき、他方は好まＬ　
＜　４！　Ｃ，、アルキルカルボニルｌ　Ｃ１−６アル
コキシカルポニル、ニトロまたはシアノからなる群がら
選択される。特に、Ｒｏ及びＲ２の一方が水素であると
き、他方は好ましくはアセチル、ニトロまたはシアノ、
特にニトロまたはシアノである。

Ｒ，及びＲ１の一方が水素であるとき、Ｒ２が水素であ
ることが好ましい。

ＲＩ及ヒＲ２の一方カニトロ、シアノまたはＣ１−。

アルキルカルボニルであるとき、他方は好ましくは１ま
たは２個の０１−６アルキルによりまたはＣ２−７アル
カノイルにより置換されていてもよいアミンである。特
に、ＲＩ及びＲ７の一方がニトロ、シアノマタはＣ□−
、アルキルカルボニルであるとき、他方はアミン、メチ
ルアミン、ジメチルアミノまたはアセチルアミノである
。最も好ましくは、ＲＩ及びＲ２の一方はニトロまたは
シア４特にシアノであり、そして他方はアミンである。

ＲＩ及ヒＲ２の一方がニトロ、シアノまたはＣ１−３ア
ルキルカルボニルであるとき、Ｒ８がニトロ、シアノま
たはＣ１−３アルキルカルボニルであることが好ましい
。

Ｒ８及びＲ２としてのアルキル含有基のアルキル基また
はアルキル部分は好ましくはメチルまたは工ずねもメチ
ルである。

馬がＣ１−６アルコキシでありそして＆は水素であると
き、Ｒｓの好ましい例にはメトキシ及びエトキシが含ま
れ、このうちメトキシがより好ましい。

Ｒ３がＣ１−７アシルオキシであり、そして現が水素で
あるとき、好ましい一群のＲ６は非置換カルボキシル系
アシルオキシ、例えハ置換アシルオキシまたはベンゾイ
ルオキシである。

しかしながら、Ｒ３及び亀が一緒になって結合であるか
、またはＲ５及び九がいずねも水素であるか、あるいは
特に馬がヒドロキシであり、そして＆が水素であること
が好ましい。

Ｒ１及びＲ８が一緒に結合していない場合の山として好
適な値には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロ
ピル、　ｎ−，５ｅｃ−及びｔｅｒｔ　−’ｊｆＡ６−
含まれる。有利忙はＲ３は水素またはメチル、最も好ま
しくは水素である。

またＲ１として好適な値には水素、メチル、エチル、ｎ
−及びイソプロピル＊　ｆｌ　−＋　Ｓｅｃ’−及びｔ
ｅｒ　ｔ−ブチル、カルボキシまたはクロルにより置換
さ名たメチルまたはエチル、ビニル、プロプー１−エニ
ル、フロブー２−エニル、１−メチルビニル、　７”　
ト−１−エニル、７’トー２−エニル、フトー３−エニ
ル、　１−メチレンプロビル。１−メチルブロア”−１
−エニル、１−７１チルプログー２−エニル（立体異性
が存在する場合はそれらのＥ及びＺ形態で）、及びヒド
ロキシまたはメトキシにより末端置換されたメチルまた
はエチルが含まねる。

有利にはＲ１はメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロ
ピルまたはビニル、特にメチル、ヒドロキシメチル及び
メトキシメチルである。

好ましくは、Ｒ７はメチルである。

Ｒ７アリールの例にはフェニル及びナフチルが含まれ、
そのうちフェニルが好ましい。

Ｒ７ヘテロアリールの下位概念の一群は５または６員単
環式または９または１０員双環式へテロアリールが含ま
れ、そのうち５または６員単環式へテロアリールが好ま
しい。更に、５または６員単環式または９またはｌｏ員
員環環式テロアリールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄
からなる群から選択さねかつ１個より多いヘテロ原子が
存在するときは同一または異なる１、２または３個のへ
テロ原子を含有する。

酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１、２ま
たは３個のへテロ原子を含有する５または６員単環式へ
テロアリールの例にはフラニル。

チオフェニル、ピリル、オキサシリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル及びチアジアゾリル、及びピリジニル、ピリ
ダジニル、ピリミジル、ピラジニル及びトリアジニルが
含まれる。このような基の好ましい例にはフラニル、チ
オフェニル、ピリル及びピリジル、特に２−及び３−フ
ラニル、２−及び３−ピリル、２−及び３−チオフェニ
ル及び２−２３〜及び４−ピリジニルが含まれる。

酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１、２ま
たは３個のへテロ原子を含有する９またはｌＯ員員環環
式テロアリールの例にはベンゾフラニル、ベンゾチオフ
ェニル、インドニル及ヒインダゾリル、キノリニル及び
インキノリニル及びキナゾニニルが含まれる。

このような基の好ましい例には２−または３−ベンゾフ
ラニル、２−及び３−ベンゾチオフェニル及び２−また
は３−インドリル及び２−及び３−キノリニルが含まれ
る。

好ましくは、アリールまたはへテロアリールの実施任意
の置換のための基または原子の数は】。

２．３または４である。

アリールまたはへテロアリールの実施任意の置換のため
の基または原子の好ましい例にはメチル。

メトキシ、ヒドロキシ、クロル、ニトロマタハシアノが
含まれる。

Ｒ７及びＲ８が一緒に結合しているとき、それらは好ま
しくはＣ４またはＣ，ポリメチレンまたは−Ｃ）１２−
（ＣＨｔ”）　、−Ｚ−（ＣＨ，）ｍ’−（式中、ゴは
０またはｌであり、そしてｍは０または１である）であ
る。

Ｘは好ましくは酸素である。

式Ｈに包含される式ｆＩＩ） （式中、ｐは１または２であり、そして残りの可変基は
式（１）におけると同一の意義を有する）で表わされる
有利な一群の化合物が存在する。

式（１１で表わされる化合物の医薬として適当な塩の例
には式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ８及びＲ７の一方または
他方がアミノまたはアミノ含有基である化合物の酸付加
塩、例えば塩酸及び臭化水素酸塩が含まれる。

式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な溶媒和
物の例には水和物が含まれる。

好ましくは、式（Ｉ）で表わされる化合物は実質的忙純
粋な形態である。

式（Ｉｌで表わされる化合物の例には上記した欧州特許
公告中に記載された実施例が含まれる。

式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ３が水素、ヒドロキシ。

Ｃ１−６アルコキシまたはＣｌ−７アシルオキシであり
かつ山が水素である化合物は非対称であり、従って光学
的異性体の形態で存在できる。本発明は個々に及び混合
物、例えばラセミ体として全てのこのような異性体に及
ぶ。

式（ｒ）で表わされる化合物は上記の欧州特許公告中に
、米国特許、７４４４６１１３号、同第４４８１２１４
号、同オ４４９６５６５号、同才４５１０１５２号、同
第４５４２１４９．同オ４５５５５０９号、同オ４５７
１４０６号、及び同、７４５７５５１１号及び許可され
た米国特許出願才５９２１１５号中に記載されたように
、あるいはそれらと類似方法により製造できる。

式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩の投与は経口、舌下、経皮または非経口投与による
ことができる。

上記した障害を治療するのに効果的な量は治療中の障害
の性質及び程度及び珊乳動物の体重のような通常の因子
により異なる。しかしながら、単位投与量は通常０．１
〜５０ＩＲ９、例えば０．５〜１０９の式（Ｉｌで表わ
される化合物またはその医薬として適当な塩を含有する
であろう。単位投与量は通常７０時の成人に対する８宛
の全投与量が通常０．１へ５０〜、例えば０．５〜１０
■の範囲、すなわち約０．　ＯＯ１〜１　ｍｙ／に９／
日、より普通にはｏ、　。

０５−０．２１ｎｇｔ／に９／日の範囲となるように１
日１回以上、例えば２，３または４回、より普通には１
日当り１〜３回投与されよう。

式（ｔｌで表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩が単位投与量組成物、例えば単位投与量経口または
非経口組成物の剤型として投与するのが非常に好ましい
。

このような組成物は混合により調製され、好適には経口
または非経口投与に適用され、かつそのままで錠剤、カ
プセル剤、経口液体製剤、粉末剤。

顆粒剤、ロゼンジ剤、再調裂用粉末剤、注射用及び注入
用溶液もしくは懸濁液、または生薬の剤型をとることが
できる。経口投与可能な組成物が好ましく、特に成型経
口組成物が好ましいが、それはこれらが一般用途により
好便であるからである経口投与用錠剤及びカプセル剤は
通常単位投与量として提供され、結合剤、充填剤、希釈
剤、打錠剤、滑剤、崩壊剤１着色剤、風味剤及び湿潤剤
のような通常の賦形薬を含有する。錠剤はこの分野でよ
く知ら名だ方法によりコーチングできる。

使用に適した充填剤にはセルロース、マンニトール、乳
糖及び他の同様な薬剤が含まれる。好適な崩壊剤にはデ
ンプン、ポリビニルピロリドン及びデンプングリコール
酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が含まれる。

好適な滑剤には例えばステアリン、酸マグネシウムが含
まれる。好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリル硫
酸ナトリウムが含まれる。

これらの固体経口組成物は混合、充填、打錠等のような
通常の方法により製造できる。多量の充填剤を用いるこ
れら組成物中に活性剤を分布させるため反復混合操作が
使用できる。勿論、このような操作はこの分野で通常の
ものである。

経口液体製剤は例えば水性または油性懸濁液。

溶液、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の
創製をとることができ、あるいは使用前に水または他の
適当な媒体で再調製するための乾燥製品として製造され
てもよい。このような液体展剤は通常の添加剤、例えば
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシエｆ　Ａ／　セルロース、カルボキシメチ
ルセルロース。

ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食性油のよ
うな沈殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエート
またはアラビアゴムのような乳化剤。

アーモンド油、精留ヤシ油、油状エステル（例えばグリ
セリンのエステル）、プロピレングリコール、またはエ
チルアルコールのような非水性媒体（可食注油を含有し
ていてもよい）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしく
はプロピルまたはソルビン酸のような保存剤及び所望な
らば通常の風味剤または着色剤を含有できる。

経口処方はまた通常の放出遅延処方、例えば腸溶性コー
チングされた錠剤または顆粒剤を包含する。

非経口投与の場合、本発明の化合物及び滅菌媒体を含有
する液体単位投与量剤型が製造される。

化合物は媒体及び濃度によって懸濁または溶解のいずれ
かとなりうる。非経口溶液は通常化合物を媒体中に溶解
し、濾過滅菌し、次いで適当なバイアルまたはアンプル
忙充填し、密封することにより製造される。有利には、
局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補薬もまた媒体
中に溶解される。

安定性を高めるためには、組成物はバイアルに充填した
後凍結でき、水は真空下で除去される。

非経口懸濁液は化合物が媒体中和溶解される代りに懸濁
され、エチレンオキシドに暴露されることにより滅菌さ
れ次いで滅菌媒体中和懸濁される点を除けば実質的に同
一の方法により製造される。

有利には、本発明化合物の均質な分布を促進するために
界面活性剤または湿潤剤が含有される。

通常の実施習慣であるように、組成物は通常関連する医
探に使用するための手書または印刷指示書が添付される
。

本発明はまた尿路の障害の治療及び／または予防に使用
するための医薬を製造するための式（Ｉ）で表わされる
化合物またはその医薬として適当な塩を提供する。この
ような治療及び／または予防は上記したように行なうこ
とができる。

本発明は更に式（１）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩及び医薬として適当な担体かうなる、
尿路の障害の治療及び／または予防に用いるための医薬
組成物を提供する。

このような組成物はまた上記したような方法で製造でき
る。

以下の薬理学的データは尿路の障害の治療に潜在的な用
途を有する化合物を示す試験における式（Ｉｌで表わさ
れる化合物の活性を例示している。

注）化合物１は６−シアノ−３１〜６−ジヒドロ−２゜
２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕ヒランー３−オール（
米国特許１４４４６３１３号の実施例１の化合物）であ
る。

化合物２は６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（米国特許、ｔ４５１０１５２号の実施例１の化合物）
である。

化合物３は６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニ
ル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（米国特許２４４４６
１１３号の実施例７の化合物）である。

化合物４はトランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−シ
アノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ〜ベ
ンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール（米国特許才４４４８２
１８号の実施例２の化合物）である。

化合物５は６−シアノ−３１〜６−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−ピペラジニル
）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール（米国特許
、？　４４９６５６５号の実施例７の化合物）である。

化合物６はトランス−６−シアノ−３１〜６−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（Ｎ−メチルウレイド’Ｉ　
−２Ｈ−１−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（米国特
許、１７４５７５５１１号の実施例２の化合物）である
。

雄性５ｐｒａＪｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３
５０Ｉを頭部脱臼により致死させた、門静脈（長さ２〜
３ｃＩＩＬ）を下記の組成（ｍＭ）、すなわちＮａＣ１
１１８、ＮａＨＣｏ、　２５．グ／ｌ／　ニア　−ス５
　、　ＫＨ，Ｐｏ、　１．１８　＋ＫＣｌ　４　、６９
９Ｍｇ５Ｏａ　Ｏ−５９，Ｃａ（’　１２　・ＨｔＯ１
、８７からなるＫｒｅｂｓ−ＨｅＷｓｅｌｅｉ　を溶液
（３７℃）を含有するｌＯｄの組織浴中で０．８−１　
ｆｉの張力下で取りつけた。この組織には９５％酸素及
び５％二酸化炭素の混合物を通気した。Ｄｅｖｉｃｅｓ
張力計及び記録計を用いて同長性張力を記録した。各製
剤は試験化合物の添加前に１時間平衡化した。

添加カルシウム（３ｍＭ　ＣａＣ１，）による痙縮を抑
制する化合物の活性を（自発性痙縮を低下させるため）
　０．０５　ｍＭ　ＣａＣ１ｔを含有するＫｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液中に浸漬させた組織中で決定し
た。

次いで、試験化合物との１５分間の接触時間後に、自発
性痙縮の及び添加カルシウムによる痙縮の振幅の抑制百
分率（平均士Ｓ＃　ｅ＠　ｒｒｌ　＠　ｔ　６〜９組織
）を決定した。

雄性Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ白ラビットから腸間膜動脈
（３朋環）を取出し、３７℃で下記の組成（ｒｒＭ）。

すなわちＮａＣ１１２０，８，ＫＣＩ　５．９．　Ｃａ
Ｃ１，２，５゜ＭｇＣｌ、　１．２．　ＨＥＰＥＳ　５
．８．グルコース１１．５　のリンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ
）液を含有する組織浴１０ｍＪ中で１．５〜ｚｏｇの静
止張力下で取りつげた。浴液に９５％酸素及び５％二酸
化炭素の混合物を吹込んだ。各製剤は平衡化するまで１
〜ＩＴ時間放置した後、組織を痙縮させるため３０また
は９０　ｍＮ（ＫＣＩを添加した。ＫＣＩによる継続痙
縮を弛緩させる試験化合物の活性を試験化合物の様々な
濃度により生じた低下百分率（平均士ｓ、ｅ、ｍ、４〜
９組織）を評価することにより決定した。

結果 自発性Ｃ３２＋（３ｒｒＭ） 化合物　１．２　　　　　１．５ （０゜６７〜７．８）　　（０，８７Ｓ３．５）ＩＣ，
。は痙縮を５０％低下させる化合物の濃度である。かっ
こは９５％信頼限度を示している。

かくして、化合物ｌはこの単離された血管標本において
自発性痙縮及び添加カルシウムによるものの抑制剤とし
て等能である。

３０　ｒｒＭ　ＫＣｌ　　　９０　ｒｒｌＪ　ＫＣ１化
合物５．１　　　　　７１０−’　Ｍ（１，５−１８） 工Ｃ３ｌｌｌはＫＣＪによる痙縮を半減させる化合物の
濃度である。かっこは９５％信頼限界を示している。

かくして、化合物１は完全にではな（・が部分的圧カリ
ウムの減極性濃度にＸる痙縮に対して拮抗する。低濃度
のＫ（”ｌにより媒介さねる痙縮に対する化合物ｌの作
用は膜電位を高分極化させる化合物と一致しており、か
くして電位作用性カルシウム通路を減極刺激に応じて開
きにくくする。この機構に、より、カルシウムの流入が
低下される。

体重３００〜３５０ｇの雄性Ｗｉｓｔｅｒ　Ｃｈａｒｌ
ｅｓＲｉｖｅｒラット（ＣｒＩ：ＷＩＢＲ）を用（・た
。

膀胱を摘出し、３朋幅の長片を尿道から膀胱尖まで切り
取った。

この長片を、２倍のミリモル濃度のグルコース（５，５
５の代りに１１．１　）としかつ蔗糖（１３，３ミリモ
ル濃度）を添加したタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液を含
有する２０ｍＪの浴に直ちに浸漬し、３７℃に保持し、
０２９５％及びＣＯ，ｓ％の混合物を通気した。

タイロード液組成（ｍＭ　）はＮａＣ１１３６，８，Ｋ
Ｃｌ２．６８．ＣａＣ１，ｉ、ｇｏ、Ｍｇ８０＋−７Ｈ
，０１，０５，ＮａＨ，ＰＯ４−Ｈ２Ｏ０１〜６１，Ｎ
ａＨＣＯ３１１，９，グルコース１１．１．Ｍ糖１３．
３であった。この長片は組織浴の頂上と底ｒｌｃｒＩｔ
いた２個の白金電極の一方と直接接触させた。

長片は２ｇの初期張力下に置き、次いで約ｘｇの基底線
まで弛緩させた。５分間の平衡化期間後、下記のパラメ
ータ：すなわち１００秒毎に２秒継続の連続ハルス、ポ
ル）（６０−７０）の正方波動パルス、継続時間０．７
ｍｓ及び３０Ｈｚを用いるＧＲＡＳＳ　Ｓ８８　２チヤ
ンネル刺激器により同長性痙縮を誘発させた。

痙縮が一定になったところ（６０〜９０分）で、長片を
試験化合物に暴露した。同長性痙縮をＢａｔｔａｇｌｉ
ａ　Ｒ，ａｎｇｏｎｉ　４チヤンネル記録計に接続した
Ｂａ５ｉｌｅ　ＤＹ　ｌ力変換器で測定した。

結果は痙縮抑制の百分率として表わした。

結果 １　　　　１　Ｘ　１０−’　　　　−４６１〜６２１
ＸＩＯ−５−５９，７ ３１Ｘ　１０−”　　　　−３４，２ ４１Ｘ　１０−’　　　　−３２，９ ５１Ｘ　１０−’　　　　−３７，２ ６１Ｘ’　Ｉ　Ｑ””　　　　　−４４，２前記の欧州
特許公告及び米国特許に記載された実施例の他の化合物
も試験し、生物学的試験１及び２及び薬理学的試験にお
いて活性であることも判明しうる。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１及びＲ＿２の一方は水素でありそして他方はＣ＿
   １＿−＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコ
   キシカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニルオ
   キシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルヒドロキシメチル、ニト
   ロ、シアノ、クロル、トリフルオルメチル、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルス
   ルホニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシスルフィニル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルコキシスルホニル、Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルキルカルボニルアミン、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカ
   ルボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル−チオカルボ
   ニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキル−チオカルボニルオキシ、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル−チオールメチル、ホルミルまたはア
   ミノスルフィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカ
   ルボニル（但し、ここでアミノ部分は１または２個のＣ
   ＿１＿−＿６アルキル基により置換されていてもよい）
   、またはＣ＿１＿−＿６アルキルスルフィニルアミノ、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルコキシスルフィニルアミノもしくはＣ＿１＿−
   ＿６アルコキシスルホニルアミノ、またはＣ＿１＿−＿
   ６アルキルカルボニル、ニトロもしくはシアノにより末
   端置換されたエチレニル、または−Ｃ（Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   ）ＮＮＨ＿２からなる群から選択されるか、またはＲ＿
   １及びＲ＿２の一方はニトロ、シアノまたはＣ＿１＿−
   ＿３アルキルカルボニルであり、そして他方はメトキシ
   または１または２個のＣ＿１＿−＿６アルキルによりま
   たはＣ＿２＿−＿７アルカノイルにより置換されていて
   もよいアミノであり、Ｒ＿３及びＲ＿４の一方は水素ま
   たはＣ＿１＿−＿４アルキルでありそして他方はＣ＿１
   ＿−＿４アルキルであるか、あるいはＲ＿３及びＲ＿４
   は一緒になつてＣ＿２＿−＿５ポリメチレンであり、Ｒ
   ＿５は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシま
   たはＣ＿１＿−＿７アシルオキシでありそしてＲ＿６は
   水素であるかまたはＲ＿５及びＲ＿６は一緒になつて結
   合であり、Ｒ＿７は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６
   アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニルもし
   くはカルボキシによより置換されていてもよいＣ＿１＿
   −＿６アルキル；ハロゲンにより置換されたＣ＿１＿−
   ＿６アルキル；またはＣ＿２＿−＿６アルケニル；Ｃ＿
   １＿−＿６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフ
   ルオルメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１＿−＿１＿２カ
   ルボキシル系アシルまたは１または２個のＣ＿１＿−＿
   ６アルキル基により置換されていてもよいアミノもしく
   はアミノカルボニルからなる群から選択された１個以上
   の基もしくは原子により置換されていてもよいアリール
   またはヘテロアリールのいずれかであり、 ルは水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであるか、ある
   いはＲ＿７及びＲ＿８は一緒に結合してＣ＿３＿−＿４
   ポリメチレンまたは−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−｛式中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１ま
   たは２となるような０〜２の整数であり、そしてＺは酸
   素、硫黄またはＮＲ＿９（式中、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１
   ＿−＿９アルキル、Ｃ＿２＿−＿７アルカノイル；フェ
   ニルもしくはナフチル環において１または２個のＣ＿１
   ＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシもしくは
   ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルＣ＿１＿
   〜＿４アルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカルボ
   ニルまたはベンジルカルボニル；単または双環式ヘテロ
   アリールカルボニルである）である｝であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、そしてＲ＿８ＮＣＸＲ＿７
   部分はＲ＿５がヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
   またはＣ＿１＿〜＿７アシルオキシであるときＲ＿５基
   に対してトランスである〕 で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩もし
   くは溶媒和物及び医薬として適当な担体からなることを
   特徴とする失禁の治療及び／または予防に使用するため
   の医薬組成物。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２の一方は水素であり、そして他
   方はＣ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシカルボニル、ニトロまたはシアノである特
   許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. （３）Ｒ＿１はシアノであり、そしてＲ＿２は水素であ
   る特許請求の範囲の第（２）項記載の組成物。
4. （４）Ｒ＿３及びＲ＿４はいずれもメチルである特許請
   求の範囲第（１）〜（３）項のいずれか一つの項記載の
   組成物。
5. （５）Ｒ＿５はヒドロキシでありそしてＲ＿６は水素で
   あるか、またはＲ＿５及びＲ＿６は一緒になつて結合で
   ある特許請求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか一つ
   の項記載の組成物。
6. （６）Ｒ＿７及びＲ＿８は結合してＣ＿４またはＣ＿５
   ポリメチレンまたは特許請求の範囲第（１）項における
   と同一の意義を有する−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を形成する特許請求の範囲第（
   １）〜（５）項いずれか一つの項記載の組成物。
7. （７）Ｒ＿７はメチル：フェニルまたはアミノであり、
   後二者はいずれも特許請求の範囲第（１）項にて定義し
   たように置換されていてもよく、そしてＲ＿８はメチル
   、エチルまたは水素である特許請求の範囲第（１）〜（
   ６）項のいずれか一つの項に記載の組成物。
8. （８）式（ I ）で表わされる化合物が式（II）▲数式
   、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｐは１または２であり、そして残りの可変基は
   特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有す
   る）の化合物である特許請求の範囲第（１）項記載の組
   成物。
9. （９）式（ I ）で表わされる化合物が６−シアノ−３
   ，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（
   ２−オキソ−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−ピ
   ラン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項記載
   の組成物。
10. （１０）式（ I ）で表わされる化合物が６−シアノ−
    ２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
    ル）−２Ｈ−１−ベンゾピランである特許請求の範囲第
    （１）項記載の組成物。
11. （１１）式（ I ）で表わされる化合物が６−シアノ−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
    （２−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕ピランである特許請求の範囲第（１）項記載の組成物
    。
12. （１２）式（ I ）で表わされる化合物がトランス−４
    −Ｎ−アセチル−エチルアミノ−６−シアノ−３，４−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−ピ
    ラン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項記載
    の組成物。
13. （１３）式（ I ）で表わされる化合物が６−シアノ−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
    （２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕ピラン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項
    記載の組成物。
14. （１４）式（ I ）で表わされる化合物がトランス−６
    −シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
    （Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−１−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
    ン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項記載の
    組成物。