WO1994020514A1 - Lewis-associated compound, process for producing the same, and anti-inflammatory - Google Patents

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WO1994020514A1
WO1994020514A1 PCT/JP1994/000352 JP9400352W WO9420514A1 WO 1994020514 A1 WO1994020514 A1 WO 1994020514A1 JP 9400352 W JP9400352 W JP 9400352W WO 9420514 A1 WO9420514 A1 WO 9420514A1
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compound
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hydrogen atom
residue
stirred
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PCT/JP1994/000352
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Masaaki Numata
Shigeki Nunomura
Shuji Fujita
Masami Iida
Akira Endo
Takayuki Ishii
Tomoya Ogawa
Mamoru Sugimoto
Ryoichi Osawa
Masamichi Fujita
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Mect Corporation
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    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
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    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
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    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages

Definitions

  • Lewis-related compounds in particular Lewis X (Le “:), Lewis a (Le a), relates to an anti-inflammatory agent comprising as preparation and active ingredient it its.
  • Lewis X (Le x ) and Lewis a (Le a ) are generic names of oligosaccharide chains in which fucose is bound to type II and type I lactosamine at 1 ⁇ 3 or ⁇ 1 ⁇ 4, respectively.
  • Is called Shiariru Le x and Xia Lil Le a the elongated sugar chain sialic acid strength non-reducing terminal as a sugar of et.
  • Glycolipids and glycoproteins with Le x , Le a , sialyl Le x and sialyl L structures widely appear on animal cell membranes as fetal antigens and cancer-related antigens, signaling and recognition between cells. It is suggested that it plays an important role in the mechanism.
  • the present inventors have focused on L and e a , which have such a variety of biological functions, synthesized related sugar chain derivatives, and further developed physiological activities for the synthesized compounds. To complete the present invention. Disclosure of the invention
  • Lewis related compounds particularly Le x and Le 'related compounds
  • An object of the present invention is to provide an anti-inflammatory agent comprising the preparation and the same as an active ingredient.
  • the present invention provides a Lewis-related compound represented by the following general formula (I), (11), (III), (IV), (V) or (VI).
  • R ′ represents a hydrogen atom, SCM, CH.C00M (M represents a hydrogen atom, an alkali metal (sodium, potassium, lithium, etc.) or a lower alkyl group (methyl group, ethyl group, propyl group, etc.)), An acetyl group, a bivaloyl group or a levulinoyl group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, SO 3 M, CH 2 C00M (M represents a hydrogen atom, an alkali metal (eg, sodium, potassium, lithium, etc.) or a lower alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group).) Represents an acetyl group, a levulinyl group or a cyanoleic acid residue,
  • R 3 represents a hydrogen atom, SO 3 M, CH 2 C00M (M represents a hydrogen atom, an alkali metal (sodium, potassium, lithium, etc.) or a lower alkyl group (methyl group, ethyl group, propyl group, etc.)) Represents an acetyl group or a levulinyl group;
  • R 2 and R 3 may together form a benzylidene group
  • R 5 is 0-lower alkyl group, 0-lower alkenyl group, 0-1 imino 2,2,2-trichloroethyl group, fluorine atom, 0-aryl group (for example, p-methoxyphenyl group) , 0-ceramide residue, 0-mannose residue, 0-galactose residue or 0-lactose residue,
  • R 6 represents an acetylamino group, a phthaloylamino group, a hydroxyl group, or a 0-bivaloyl group;
  • R ′ represents a hydrogen atom, an acetyl group, a benzyl group or a bivaloyl group
  • R B represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 10 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 30 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 40 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 60 represents an acetylamino group or a phthaloylamino group
  • R 70 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 80 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group.
  • R represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 12 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R ′ 3 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group, R 12 and R 13 may together form a benzylidene group,
  • R 15 represents a hydrogen atom or a bivaloyl group
  • R 16 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, a benzyloxy group or a 0-ceramide residue.
  • the present invention also provides a Lewis-related compound represented by the following general formula (VII) (VII1), (IX) or (X).
  • R 1 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 2 represents an acetyl group or an N-acetyl neuraminic acid residue
  • R 3 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 4 represents a benzyl group
  • R 5 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, an alkylthio group, a fluorine atom, a 0-mannose residue or an O-galactose residue;
  • R 6 represents an acetylamino or phthaloylamino group
  • R 7 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a benzyl group
  • R 7 and R B may together form a benzylidene group.
  • the present invention further provides the above general formula (1), ( ⁇ ), (III), (IV). (V) or (VI) smell Te R 1 to R 8 ° force, 'Lewis related compounds are the following Or an anti-inflammatory agent comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a hydrogen atom, S0 3 H indicates CH 2 C00H or N- ⁇ cetyl neuraminic acid residue
  • R 3 is a hydrogen atom, S0 3 H or CH 2 C00H
  • R 5 represents a 0-lower alkyl group, a 0-ceramide residue, a 0-mannose residue, a ⁇ -galactose residue or a 0-lactose residue,
  • R 8 represents a hydrogen atom
  • R '° force indicates a hydrogen atom
  • R 40 represents a hydrogen atom
  • R 60 represents an acetylamino group
  • R 70 represents a hydrogen atom
  • R B0 represents a hydrogen atom
  • R "force ⁇ , indicates a hydrogen atom
  • V ' 1 represents a hydrogen atom
  • R ' 3 represents a hydrogen atom
  • R represents an acetylamino group
  • R 16 represents a hydroxyl group or a 0-ceramide residue.
  • R ′ and R 3 are hydrogen atoms
  • R 2 is an ⁇ -N-acetyl neuraminic acid residue
  • R 5 is a galactose residue having no protecting group.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention include a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt, an ammonium salt and the like.
  • reaction solution was dissolved in 100 ml of methanol, 5 Oml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was treated by a conventional method to obtain 30 g of compound R15 (51% in three steps).
  • Compounds 2 to 18 can be synthesized, for example, by the following route.
  • Compounds 22 to 32 can be synthesized, for example, by the following route.
  • Compounds 33 to 62 and 120 to 123 can be synthesized, for example, by the following route.
  • Compounds 148 to 166 can be synthesized, for example, by the following route. 2 Deallylation 1 4 8 (Example 1 1 2) 48 Fluorination 1 4 9 (Example 1 1 3) 49 Acetylation 1 50 (Example 1 1 4) 50 + R 14 ⁇ Glycosylation ⁇ 1 5 1 (Example 1 1 5) 5 1 ⁇ Deacetylate ⁇ 1 5 2 (Example 1 1 6) 52 + R 12 ⁇ Glycosyl ⁇ 1 53 (Example 1 1 7) 53 ⁇ Debenzylate ⁇ Acetylation ⁇ 1 5 4 (Example 1 1 8) 54 ⁇ Deacetylate ⁇ 1 5 5 (Example 1 1 9) 5 5 — Imidation ⁇ 1 5 6 (Example 1 20) 56 + R 1 9 ⁇ Cerado 1 57 (Example 1 2 1) 57 Azide reduction ⁇ 1 58 (Example 1 22) 5 8 Lithiation ⁇ 1 59 (Example 1 23)
  • Compounds 167 to 174 can be synthesized, for example, by the following route. 6 4 + 1 6 6 ⁇ glycosylation ⁇ 1 67 (Example 13 1) 6 7 ⁇ debenzylation ⁇ acetylation ⁇ 16 8 (Example 13 2) 6 8-deacetylation ⁇ 1 69 (execution Example 1 3 3) 6 9 — Imidate ⁇ 17 0 (Example 1 34) 7 0 + R 19 ⁇ Ceramide ⁇ 17 1 (Example 13 5) 7 1 — Azide reduction ⁇ 1 7 2 (Example 1 3 6) 7 2 — Lithiation ⁇ 1 7 3 (Example 1 3 7) 73 ⁇ De-acylation
  • Compounds 175 to 207 can be synthesized, for example, by the following route: 5 b Debenzylation 1 75 (Example 1 39) 5 c Debenzylation 1 76 (Example 140) 4 9 Alkyl etherification 1 7 7 (Example 1 4 1) 77 ⁇ Dephthaloylation-acetylation ⁇ 1 7 8 (Example 1 4 2) 7 8 ⁇ Debenzylation ⁇ 1 7 9 (Example 14 3 ) 2 ⁇ ⁇ Dephtaloyirido-acetylation ⁇ 180 (Example 144) 80 ⁇ Deacetylation ⁇ 181 (Example 145) 81 ⁇ Debenzylation ⁇ 182 (Example) 1 4 6) 82 ⁇ Sulfation ⁇ : 18 3 to 1 8 7 (Example 1 4 7) 8 3 '1 87 ⁇ Debenzylation ⁇ 1 8 8 to 1 9 2 (Example 1 4 8) 6 6 ⁇ Delevulinylation ⁇ 1
  • Intermediates 208 to 212 can be synthesized, for example, by the following route.
  • Compounds 21 to 221 can be synthesized, for example, by the following route. 1 2 + 4 2 ⁇ Glycosylic ⁇ 2 13 (Example 16 8) 1 3 ⁇ acetylation ⁇ 2 14 (Example 16 9) 14 ⁇ Debenzylation ⁇ 2 15 (Example 17) 0) 1 5 ⁇ acetilui-dani ⁇ 2 1 6 example 1 7 1 1 6 ⁇ partial deacetylation ⁇ 2 1 7 (example 1 7 2) 1 7 ⁇ imidation ⁇ 2 1 8 (example 1 7 3) 2 18 + R 18 ⁇ conversion to ceramide 2 1 9 (Example 17 4)
  • Example 1 8 5 suitably reagents that can be used in the synthesis process of the compounds of the present invention, which describes the reaction conditions below.
  • the number indicates the number of the compound.
  • Reagents Combination of reducing agents such as BH 3 -NMe 3 , NaBH 3 CN, NaBH 4 and Lewis acids such as BF 3 ⁇ Et 20 , AlC, SnC and TMSOTf
  • Reagent DAST Getylaminosulfur trifluoride
  • Trimethylamine sulfur trioxide Trimethylamine sulfur trioxide, pyridine sulfur trioxide, piperidine sulfur trioxide, triethylamine sulfur trioxide
  • the active ingredient of the anti-inflammatory agent of the present invention are the following compounds: 10, 12, 17, 17, 18, 26, 30, 31, 32, 40, 46, 4 9, 53, 62, 77, 78, 86, 90, 102, 107, 121, 121, 123, 144, 144, 146, 170 4, 1 75, 1 76, 1 79, 1 82, 1 88, 1 89, 1 90, 1 91, 1 92, 1 97, 2 07, 2 21 and 2 3 0.
  • the anti-inflammatory agent of the present invention is a drug containing the above-mentioned active ingredient, regardless of its dosage form, excipient to be used, and administration form, as long as it exhibits the intended effect of the present invention.
  • the dosage form of the anti-inflammatory agent of the present invention may be an oral dosage form or a parenteral dosage form, but an oral dosage form is preferred.
  • Oral dosage forms include soft and hard capsules, tablets, granules, fine granules, and powders
  • parenteral dosage forms include intravenous injections, drops, suppositories, and the like.
  • oral administration, parenteral administration, especially injection solutions, preferably isotonic aqueous solutions or suspensions are suitable.
  • These can be prepared before use from lyophilized preparations containing a carrier, for example, mannitol or cyclodextrin.
  • Such preparations may optionally contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents and Z or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating osmotic pressure and / or buffering agents.
  • the preparations according to the invention can optionally contain further active agents and are produced by methods known per se, for example by mixing, dissolving or lyophilizing.
  • the anti-inflammatory agent of the present invention contains the above-mentioned active ingredient compound in an amount of, for example, about 0.1 to 99.9% by weight, preferably about 1.0 to 99.0% by weight, and 1% in the case of freeze-drying. It can be contained up to 100% by weight. Of course, it is not limited to the above range.
  • the administration of the drug of the present invention is performed by the optimal administration method and unit administration according to the patient's condition.
  • the ability to choose the amount of a specialist Generally, once to several times a day, usually about 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1, as a dosage unit for a person weighing about 50 to 70 Okg. It can be chosen to be ⁇ 10 Omg.
  • Test example 1 simple acute toxicity test
  • the compound of the present invention was administered to mice by intravenous injection, and a simple acute toxicity test was performed.
  • a compound of the present invention was dissolved in physiological saline in a ddY male mouse weighing 18 to 20 g bred in an environment of a temperature of 23 ⁇ 1 ° C and a humidity of 55 ⁇ 7%.
  • a solution prepared to be 0.2 ml per 20 g was injected into the tail vein.
  • the dose was 2 doses of 5 OmgZkg and 50 OmgZkg.
  • the results are shown in Table 20. No mortality was observed with Compounds 77, 78 and 86 after administration of 5 OmgZkg. Other compounds No deaths were observed at 50 OmgZkg.
  • the passive Alsace reaction was carried out according to the method of Riki Tayama et al. [Kayama, S. et al., Arzeim-Fors ch., 31.1196 (1981)]. That is, guinea pigs were sensitized by intravenously administering 2.5 ml Zkg of anti-ovalbumin heron serum. Thirty minutes later, 0.05 ml of an antigen solution containing 0.1 mg of ovalbumin was intradermally administered to the shaved abdomen the day before to induce a reaction. Two hours after antigen challenge, the area of bleeding at the stimulation site was measured and used as an index of the degree of reaction. The test compound was administered intravenously 30 minutes before the antigen administration. Guinea pigs were 4 in each group.
  • Table 21 shows the inhibition rate of the passive Alsace reaction of each compound.
  • the inhibition rate is represented by the size (%) of the bleeding area at the stimulation site in each compound administration group, where the bleeding area at the severe site in the physiological saline administration group is 100%. An inhibitory effect was observed for all compounds.
  • the results of the Alsatian reaction indicate that the compound of the present invention has a type III allergy suppressing effect.
  • the Alsace reaction is an inflammatory reaction observed as edema and bleeding particularly in the skin, and typical diseases thereof include systemic lupus erythematosus, immunocomplex glomerulitis, and serum sickness.
  • Test example 3 anti-inflammatory effect test
  • HUVEC human umbilical vein vascular endothelial cells: Kurabo Industries
  • Adhesion inhibition rate (%) 1 X 100
  • Table 23 shows the results. Table 23 shows the adhesion P ratio of each test compound between HUVEC and HL-60.
  • the ribosome body alone (PC + CL: containing no test compound) hardly showed an adhesion inhibitory effect, but all liposomes containing the test compound showed an adhesion inhibitory effect.

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Description

明細書
ルイス関連化合物、 その製造方法及び抗炎症剤 技術分野
本発明は、 ルイス関連化合物、 特にルイス X (Le" ：) 、 ルイス a (Lea ) 、 そ の製造方法及びそれを有効成分として含有する抗炎症剤に関する。 発明の背景
ルイス X (Lex ) 及びルイス a (Lea ) は、 I I型及び I型ラクトサミンにフコ ースがそれぞれな 1→3、 又は α 1→4で結合したオリゴ糖鎖の総称である。 さ らに構成糖としてシアル酸力非還元末端に伸長した糖鎖をシァリル Lex 及びシァ リル Lea と呼んでいる。 Lex 、 Lea 、 シァリル Lex 及びシァリル L 構造を有す る糖脂質、 糖タンパクは胎児性抗原として、 また、 ガン関連抗原として動物細胞 膜上に広く出現し、 細胞間の情報伝達、 認識機構に重要な役割を演じていること が示唆されている。
近年、 これらの構造を含有する糖鎖、 とりわけシァリル Lex が白血球細胞の接 着に密接に関与していること力報告されている。 また、 その構造的二量体である シァリルダイメリック Lex はガン細胞表面抗原として出現すると共にガンの転移 機構に関与していることが報告されている。 また、 シアル酸が結合する位置に、 代わりに硫酸基が置換した Lex 、 Lea 糖鎖がガン組織から見出されている。 以下の文献は本発明の背景となる技術を開示するものである。
1. J. Am. Chem. So 114 : 9283-9298 (1992)
2. Bi ochemistry 31 : 9126-9131 (1992)
3. Proc. Nat l. Acad. Sci. USA 88 : 6224-6228 (1991)
4. J. Am. Chem. Soc. 114 : 3126-3128 (1992)
5. Bi ochem Biophys. Res. Connnun. 188 : 244-251 (1992)
6. Carbohydrate Research 209 : cl- c4 (1991)
7. Bi oorgani c & Medi cinal Chemi stry Let ters Vol. KNo. 8) : 425-428(1991) 8. 特開平 2- 174696
本発明者らは、 このように生物学的に多彩な機能を有している L 及びし ea に 注目し、 関連した糖鎖誘導体の合成を行い、 さらに合成した化合物カ洧用な生理 活性を示すことを見出し、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
本発明の目的は、 ルイス関連化合物、 特に Lex 及び Le' 関連化合物、 その製造 方法及びそれを有効成分として含有する抗炎症剤を提供することである。
本発明は、 下記の一般式（I) 、 （11)、 (I I I) 、 (IV), (V) 又は (VI)で表される ルイス関連化合物を提供するものである。
Figure imgf000004_0001
( I ) ( " )
Figure imgf000004_0002
( "I )
Figure imgf000005_0001
( IV )
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
式中、
R 'は、 水素原子、 SC M、 CH.C00M (Mは、 水素原子、 アルカリ金属 （ナトリウム、 カリウム、 リチウム等） 又は低級アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 プロピル基 等） を示す。 ） 、 ァセチル基、 ビバロイル基又はレブリノィル基を示し、
R2は、 水素原子、 S03M、 CH2C00M (Mは、 水素原子、 アルカリ金属 （ナトリウム、 カリウム、 リチウム等） 又は低級アルキル基 (メチル基、 ェチル基、 プロピル基 等） を示す。 ） 、 ァセチル基、 レブリノィル基又はシァノレ酸残基を示し、
R3は、 水素原子、 S03M、 CH2C00M (Mは、 水素原子、 アルカリ金属 （ナトリウム、 カリウム、 リチウム等） 又は低級アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 プロピル基 等） を示す。 ） 、 ァセチル基又はレブリノィル基を示し、
R2と R3は共同してべンジリデン基を形成してもよく、
は、 水素原子、 ァセチル基、 ベンジル基又はビバロイル基を示し、
R5は、 0—低級アルキル基、 0—低級アルケニル基、 0— 1一イミノー 2， 2， 2—トリクロローェチル基、 フッ素原子、 0—ァリール基 （例えば、 p—メ トキ シフエニル基） 、 0—セラミ ド残基、 0—マンノース残基、 0—ガラク トース残 基又は 0—ラクトース残基を示し、
R6は、 ァセチルァミノ基、 フタロイルァミノ基、 ヒドロキシノレ基又は 0—ビバ ロイル基を示し、
R'は、 水素原子、 ァセチル基、 ベンジル基又はビバロイル基を示し、
RBは、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R1 0 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R3 0 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、 /1 ,
R4 0 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R60 は、 ァセチルァミノ基又はフタロイルァミノ基を示し、
R7 0 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R8 0 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示す。
R " は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R1 2 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R ' 3 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、 R12 と R13 は共同してベンジリデン基を形成してもよく、
は、 ァセチルァミノ基又はフタロイルァミノ基を示し、
R15 は、 水素原子又はビバロイル基を示し、
R16 は、 ヒ ドロキシル基、 ァセチルォキン基、 ベンジルォキシ基又は 0—セラ ミ ド残基を示す。
但し、 IT R3 R\ R7及び R8が水素原子であり、 R2が α— N—ァセチルノイラ ミン酸残基であり、 R5が保護基をもたないガラク トース残基である場合は含まれ ない。 本発明はまた、 下記の一般式 (VII) （VII1)、 （IX)又は (X) で表されるルイス 関連化合物を提供するものである。
Figure imgf000007_0001
( VIII )
( VII )
Figure imgf000007_0002
( i )
Figure imgf000007_0003
( ) 式中、
R 1は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R2は、 ァセチル基又は N—ァセチルノイラミン酸残基を示し、
R3は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R4は、 ベンジル基を示し、
R5は、 ヒドロキシル基、 ァセチルォキシ基、 アルキルチオ基、 フッ素原子、 0 一マンノース残基又は O—ガラク トース残基を示し、
R6は、 ァセチルァミノ基又はフタロイルァミノ基を示し、
R7は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R7及び RBは共同してベンジリデン基を形成してもよい。 本発明はさらに、 上記一般式（1) 、 (Π)、 (I I I) 、 (IV). (V) 又は (VI)におい て R 1〜R8 ° 力、'下記のものであるルイス関連化合物又はその薬学的に許容される塩 を有効成分として含有する抗炎症剤を提供するものである。
R'力 <、 水素原子、 S03H又は CH2C00H を示し、
が、 水素原子、 S03H、 CH2C00H又は N—ァセチルノイラミン酸残基を示し、 R3が、 水素原子、 S03H又は CH2C00H を示し、
が、 水素原子を示し、
R5が、 0—低級アルキル基、 0—セラミ ド残基、 0—マンノース残基、 〇—ガ ラク トース残基又は 0—ラク トース残基を示し、
が、 ァセチルァミノ基を示し、
が、 水素原子を示し、
R8が、 水素原子を示し、
R ' ° 力 水素原子を示し、
R3 0 力 <、 水素原子を示し、
R4 0 が、 水素原子を示し、
R6 0 が、 ァセチルァミノ基を示し、
R7 0 が、 水素原子を示し、 RB0 が、 水素原子を示し、 -
R" 力 <、 水素原子を示し、 ,
V'1 が、 水素原子を示し、
R'3 が、 水素原子を示し、
R が、 ァセチルァミノ基を示し、
15 が、 水素原子を示し、
R16 が、 ヒドロキシル基又は 0—セラミ ド残基を示す。
但し、 R'及び R3が水素原子であり、 R2が α— N—ァセチルノイラミン酸残基で あり、 R5が保護基をもたないガラク トース残基である場合を含む。 本発明の薬学的に許容される塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウ ム塩、 アンモニゥム塩等が挙げられる。
上記抗炎症作用を有する化合物の具体例を以下に示す。
Figure imgf000010_0001
10
Figure imgf000010_0002
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Figure imgf000010_0004
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
49
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53
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
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go
Figure imgf000013_0001
86
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
本発明の一般式（1) 、 （1 1)、 ( I I I) 、 ( IV)ヽ (V) 又は（VI )で表される化合物の 具体例を以下の表に示す。
〔表 1〕 一般式（I) で表される化合物 （Le' )
化合物 R' R2 5 R6 R: R8
2 Ac Ac Ac Bn 0A11 NPhth Bn Bn
3 H H H Bn 0A11 NPhth Bn Bn
4 Ac Ac Ac Bn 0A11 NHAc Bn Bn
5 H H H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
6 H H H Bn OPr NHAc Bn Bn
7a H Lev H Bn OPr NHAc Bn Bn
7b Lev H H Bn OPr NHAc Bn Bn
7c Lev Lev H Bn OPr NHAc Bn Bn
8 Ac Lev Ac Bn OPr NHAc Bn Bn
9 Ac SOsNa Ac Bn OPr NHAc Bn Bn
10 H SOaNa H H OPr NHAc H H
11 S03Na S03Na SOaNa Bn 0A11 NHAc Bn Bn
12 S03Na SOaNa S03Na H OPr NHAc H H
13a H CH2C02Me H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
13b CH2C02Me H H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
14 CH2C02 e CH2C02Me H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
15 Ac CH2C02Me Ac Bn 0A11 NHAc Bn Bn
16 CH2C02Me CH2C02Me Ac Bn 0A11 NHAc Bn Bn
17 H CH2C02Na H H OPr NHAc H H
18 CH2C02Na CH2C02Na H H OPr NHAc H H
〔表 2〕 ―般式（I) で表される化合物 （Lex )
化合物 1 R1 R2 r R6 R7 RR
33 H AcNeuAc β (Me) H Bn 0A11 NPhth Bn Bn
34 H AcNeuAc β (Me) H Bn 0A11 NHAc Bn Bn 35 H AcNeuAca (Me) H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
36 H AcNeuAc a (Me) H Bn 0A11 NPhth Bn Bn
37 Ac AcNeuAca (Me) Ac Bn 0A11 NPhth Bn Bn
38 Ac AcNeuAc 3 (Me) Ac Bn OAU NHAc Bn Bn
39 H NeuAcS(Na) H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
40 H NeuAc ^(Na) H H OPr NHAc H H 41 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn OH NPhth Bn Bn
42 Ac AcNeuAc (Me) Ac Bn OC(NH)CC NPhth Bn Bn
43 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn OBzCer(^S) NPhth Bn Bn
44 Ac AcNeuAca (Li) Ac Bn OBzCer(^) NPhth Bn Bn
45 H NeuAca (Na) H Bn OCer(^) NHAc Bn Bn
46 H NeuAc a (Na) H H OCer (H)(^) NHAc H H
〔表 3〕 一般式（1) で表される化合物 （Lex )
化合物 R1 R2 R3 r R5
47a Ac AcNeuAcな（Me) Ac Bn 0(Bn)ManAl 1 NPhth Bn Bn
47b Ac AcNeuAc (Li) Ac Bn 0(Bn)ManAl 1 NPhth Bn Bn
48 H NeuAc (Na) H Bn 0(Bn)ManAl 1 NHAc Bn Bn
49 H NeuAc a (Na) H H OManPr NHAc H H
50 Ac AcNeuAc (Me) Ac Bn 0(Bn)6Gal NPhth Bn Bn 51 Ac AcNeuAca (Li) Ac Bn 0(Bn)6Gal NPhth Bn Bn
52 H NeuAc a (Na) H Bn 0(Bn)6Gal NHAc Bn Bn
53 H NeuAc a (Na) H H 06Gal NHAc H H (既知）
54 a Ac Ac Ac Bn OPr NPhth Bn Bn
54 b Ac Ac Ac Bn OH NPhth Bn Bn
55 Ac Ac Ac Bn F NPhth Bn Bn
56 Ac Ac Ac Bn 0C(NH)CC1: NPhth Bn Bn
57 Ac Ac Ac Bn 0(Bn)3Gal: NPhth Bn Bn 58 H H H Bn 0(Bn)3Gal* NHAc Bn Bn
59 H AcNeuAca(Me) H Bn 0(Bn)3Gal* NHAc Bn Bn
60 H AcNeuAca(Me) H Bn 0(Bn)3Gal NHAc Bn Bn 61 H NeuAca(Na) H Bn 0(Bn)3Gal NHAc Bn Bn
62 H NeuAca(Na) H H 03Gal NHAc H H (既知)
(Gal* = 6-OTBDPSガラク トース残基）
〔表 4〕 一般式（0 で表される化合物 （Lex )
：合物 R' R2 r R6 R7 Re
63 Ac Ac Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NPhth Bn Bn
64 Ac Ac Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NHAc Bn Bn
65 H H H Bn 0(Bn)3Lac* OBn NHAc Bn Bn
66 Lev Lev N Bn 0(Bn)3Lac* OBn NHAc Bn Bn
67 Lev Lev Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NHAc Bn Bn
□o Lev Lev
Figure imgf000016_0001
れ Arし しノ ύί><!し リ し Λし nし
69 Lev Lev Ac Ac 0(Ac)3Lac* OH NHAc Ac Ac
70 Lev Lev Ac Ac 0(Ac)3Lac* 0C(NH)CC1S , NHAc Ac Ac
71 Lev し ev Ac Ac 0(Ac)3Lac* OBzCer NHAc Ac Ac
72 H H Ac Ac 0(Ac)3Lac* OBzCer NHAc Ac Ac
73 Lev H Ac Ac 0(Ac)3Lac* OBzCer NHAc Ac Ac
74 H Lev Ac Ac 0(Ac)3Lac* OBzCer NHAc Ac Ac
75 S03Na S03Na Ac Ac 0(Ac)3Lac* OBzCer NHAc Ac Ac
76 H S03Na Ac Ac 0(Ac)3Lac* OBzCer NHAc Ac Ac
77 S03Na S03Na H H 03LacCer NHAc H H
78 H SO.,Na H H 03LacCer NHAc H H
(Lac* = 2-OPivラク トース残基）
〔表 5〕 一般式（1) で表される化合物 （Lex )
化合物 R' R2 R RE R7 Rf 120 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn OA11 NHAc Bn Bn
121 H NeuAc a (Na) H H OPr NHAc H H (既知)
〔表 6〕 -般式（！） で表される化合物 （Lex )
化合物 R1 R3 IT R5 R6 R7 r
133 Piv - C(CH3) 2 " Piv OMP OPiv Pi v Bn
134 Piv H H Piv OMP OPiv Pi v Bn
135 Piv lev H Piv OMP OPiv Piv Bn
136 Piv Lev Ac Piv OMP OPiv Piv Bn
137 Piv Lev Ac Piv OMP OPiv Piv Ac
138 Piv H SOaNa Pi v OMP OPiv Piv Bn
139 Pi v S03Na S03Na Pi v 5 OMP OPiv Pi v Bn
140 Piv H Ac Piv OMP OPiv Piv Bn
141 Piv SOsNa Ac Piv OMP OPiv Piv Bn
142 Piv S03Na H H OMP OPiv H H
143 H SOaNa H H OMP OH H H
144 H H SOsNa H OMP OH H H
145 Piv S03Na S03Na Piv OMP OPiv Piv H
〔表 7〕 -般式（11) ( a Fuc)で表される化合物 （Le' )
化合物 R1 R2 R3 5 6 R7 R8
22 α Ac Ac Ac Bn 0A11 NPhth Bn Bn
23 H H H Bn 0A11 NPhth Bn Bn
24 H H H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
25a H S03Na H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
25b S03Na H H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
25 c S03Na S03Na S03Na Bn 0A11 NHAc Bn Bn
26 H S03Na H H OPr NHAc H H
27 H CH2C02Na H Bn 0A11 NHAc Bn Bn 28 CH2C02Na CH2C02Na H Bn OA11 NHAc Bn Bn
29 CH2C02Na H H Bn 0A1 1 隱 c Bn Bn
30 H CH2C02Na H H OPr NHAc 11 H
31 CH2C02Na CH2C02Na H H OPr NHAc 11 H
32 CH2C02Na H H H OPr NHAc H H
〔表 8〕 一般式（I I) ( a Fuc)で表される化合物 （Le' )
化合物 R' R2 R3 r r R7 Rl
87な H AcNeuAc a (Me) H Bn 0A11 NPhth Bn Bn
87 yS H AcNeuAc ^ (Me) H Bn OA11 NPhth Bn Bn
88 H AcNeuAc S (Li) H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
1
89 H AcNeuAc ;5 (Na) H Bn OA 611 NHAc Bn Bn
90 H NeuAc ^S (Na) H H OPr NHAc H H
100 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn 0(Bn)Man* Al l NPhth Bn Bn 101 Ac AcNeuAc a (Li) Ac Bn 0(Bn)ManAl 1 NPhth Bn Bn 102 H NeuAc a (Na) H H OManPr NHAc H H
105 Ac AcNeuAc (Me) Ac Bn 0(Bn)Gal * Al l NPhth Bn Bn
106 Ac AcNeuAc a (Li ) Ac Bn 0(Bn)Gal * Al l NP th Bn Bn
107 H NeuAc a (Na) H H OGal NHAc H H
122 H NeuAc a (Na) H Bn OA11 NHAc Bn Bn
123 H NeuAc a (Na) H H OPr NHAc H H (既知）
〔表 9〕 一般式（I I) ( a Fuc)で表される化合物 （Lea )
化合物 R1 R2 3 R5 R7 RE
147 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn F NPhth Bn Bn
148 Ac Ac Ac Bn OH NPhth Bn Bn
149 Ac Ac Ac Bn F NPhth Bn Bn 150 Η H H Bn F NPhth Bn Bn
151 Η AcNeuAc a (Me) H Bn F NPhth Bn Bn
152 Ac AcNeuAc α (Me) Ac Bn F NPhth Bn Bn
153 Ac AcNeuAoa (Me) Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NPhth Bn Bn
154 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OAc NPhth Ac Ac
155 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OH NPhth Ac Ac
156 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* 0C(NH)CC NPhth Ac Ac
157 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OR* NPhth Ac Ac
158 Ac AcNeuAc (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OR" NPhth Ac Ac
Ac AcNeuAc a (Li ) Ar Ar nCAr'JSl ar* OR** NPhth Ac Ac
160 Ac NeuAc a (Na) H H 0-3LacOCer NHAc H H
161 Ac AcNeuAc (Me) Ac Bn 0A11 NPhth Bn Bn
162 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn OH NPhth Bn Bn
163 Ac AcNeuAc (Me) Ac Bn 0C(NH)CC13 NPhth Bn Bn
164 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn SCH3 NPhth Bn Bn
165 Ac Ac Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NPhth Bn Bn
166 H H H Bn 0(Bn)3Lac* OBn NHAc Bn Bn
198 H Lev H Bn 0(Bn)3Lac* OBn NHAc Bn Bn
199 lev Lev H Bn 0(Bn)3Lac* OBn NHAc Bn Bn
200 Ac lev Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NHAc Bn Bn
201 Ac Lev Ac Ac 0(Ac)3Lac* OAc NHAc Ac Ac
202 Ac lev Ac Ac 0(Ac)3Lac* OH NHAc Ac Ac
203 Ac Lev Ac Ac 0(Ac)3Lac* 0C(NH)CC1 3 NHAc Ac Ac
204 Ac Lev Ac Ac 0(Ac)3Lac* OR*" NHAc Ac Ac
205 Ac H Ac Ac 0(Ac)3Lac* OR*" NHAc Ac Ac
206 Ac S03Na Ac Ac 0(Ac)3Lac* OR*** NHAc Ac Ac
207 H S03Na H H 0-3LacOR **** NHAc H H
(Gal * = 6-OLevガラク ト一ス残基） (Man* 2-OAc マンノース残基）
(R * CH.CNi CHCOSitBuPh CH^CIIC, ,H,7)
(R " CH NHC0C231し 7)CH(0SitBuPh2)CH=CHCl 3H )
(R CH2(NHC0C2aH47)CH(0Bz)CH=CHC,.-)H27)
(R CH 2
Figure imgf000020_0001
〔表 1 0〕 一般式（11) (aFuc)で表される化合物 （Le1 )
化合物 R1 R2 R6 R7 R"
175 S03Na H H H OPr NHAc H H
176 S03Na SOsNa SOaNa H OPr NHAc H H
177 Ac Ac Ac Bn 0C8H, 7 NPhth Bn Bn
178 H H H Bn 0C8H,7 NHAc Bn Bn
179 H H H H 0C8H,, NHAc H H
〔表 1 1〕 一 -般式（II) ( SFuc)で表される化合物 (Lea )
化合物 R1 R2 3 r R5 R6 R7 RB
22$ Ac Ac Ac Bn 0A11 NPhth Bn Bn
180 Ac Ac Ac Bn 0A11 NHAc Bn Bn
181 H H H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
182 H H H H OPr NHAc H H
183 S03Na H H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
184 H SOaNa H Bn 0A11 NHAc Bn Bn
185 H H SOaNa Bn 0A11 NHAc Bn Bn
186 S03Na H S03Na Bn 0A11 NHAc Bn Bn
187 H S03Na SOaNa Bn 0A11 NHAc Bn Bn
188 S03Na H H H OPr NHAc H H
189 H S03Na H H OPr NHAc H H
190 H H SOaNa H OPr NHAc H H
191 S03Na H SO H OPr NHAc H H 192 H SO S03Na H OPr NHAc H H
193 Ac Ac Ac Bn OH NPhth Bn Bn
194 Ac Ac Ac Bn 0C(NH)CCl:i NPhth Bn Bn
195 Ac Ac Ac Bn 0C8H,7 NPhth Bn Bn
196 H H H Bn 0C8H,7 NHAc Bn Bn
197 H H H H OCBH NHAc H H
〔表 1 2〕 —般式（III) で表される化合物 （Lex -Lex )
化合物 R1 R2 R3 R4 R51 R1 R"
R10 R30 ° R70 R80
79 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NPhth Bn Bn H H Bn NHAc Bn Bn
80 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NPhth Bn Bn Ac Ac Bn NHAc Bn Bn
80a Ac AcNeuAc a (Me) Ac H 03Lac* OH NPhth H H
Ac Ac H NHAc H H
81 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OAc NPhth Ac Ac
Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
82 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OH NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
83 Ac AcNeuAc （Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* 0C(NH)CC1; NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
84 Ac AcNeuAcな（Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OBzCer NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
85 Ac AcNeuAc a (Li) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OBzCer NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
86 H NeuAca(Na) H H 03LacCer NHAc H H (既知) H H H NHAc H H (Lac* = 2-OPivラク トース残基）
〔表 1 3〕 一般式（IV)で表される化合物 （Lea -Lea )
化合物 R1 R2 R:' IT R5 ° R6 R7 R8
1 0 R3 0 ° R6 0 R7 0 R8 0
167 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn 0(Bn)3Lac* OBn NPhth Bn Bn H H Bn NHAc Bn Bn
168 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Bn)3Lac* OAc NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
169 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OH NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
170 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* 0C(NH)CC13 NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
171 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OR* NPhth Ac Ac
Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
172 Ac AcNeuAcな（Me) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OR** NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
173 Ac AcNeuAc a (Li) Ac Ac 0(Ac)3Lac* OR** NPhth Ac Ac Ac Ac Ac NHAc Ac Ac
174 Ac AcNeuAc a (Na) H H 03Lac* Cer NHAc H H Ac H H NHAc H H
(Lac* = 2-OPivラク トース残基）
(R * = CH2(N3)CH(0S BuPh2)CH=CHC1 3H27)
(R " = CH 2 (NHCOC 2 3 H 4 7 ) CH (OS i t BuPh 2 ) CH=CHC , 3 H 2 7 )
〔表 1 4〕 一般式 (V) で表される化合物 （Lex + 4糖）
化合物 R2 R3 r 6 R7 R8 R" R1 2 R1 4 R1 5 1 6
213 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn NPhth Bn Bn H Bn NHAc Piv OBn
214 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn NPhth Bn Bn Ac Bn NHAc Piv OBn 215 Ac AcNeuAca(Me) Ac H NPhth H H Ac H NHAc Piv OH
216 Ac AcNeuAca(Me) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac NHAc Piv OAc
217 Ac AcNeuAca(Me) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac NHAc Piv OH
218 Ac AcNeuAca(Me) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac NHAc Piv 0C(NH)CC1:)
219 Ac AcNeuAca(Me) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac NHAc Piv OBzCer
220 Ac AcNeuAca(Li) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac NHAc Piv OBzCer
221 H _ NeuAca(Na) H H NHAc H H H H NHAc H OCer
〔表 1 5〕 一般式 (VI)で表される化合物 （Lea +4糖）
化合物 R' R2 R3 IT RG R7 RB R9 R" R12 R13 RM R15 R16 一
224 Ac AcNeuAca(Me) Ac Bn NPhth Bn Bn H H CHPh NPhth Piv OBn
225 Ac AcNeuAca(Me) Ac Bn NPhth Bn Bn Ac H CHPh NPhth Piv OBn
226 Ac AcNeuAca(Me) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac Ac Ac NPhth Piv OAc
227 Ac AcNeuAca(Me) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac Ac Ac NPhth Piv OH
228 Ac AcNeuAca(Me) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac Ac Ac NPhth Piv OC(NH)CC
229 Ac AcNeuAcな（Me) Ac Ac NPhth Ac Ac Ac Ac Ac Ac NPhth Piv OBzCer
230 H NeuAcor(Na) H H NHAc H H H H H H NHAc H OCer 次に本発明の一般式 (VII) 、 （VI 11)、 （IX)又は (X) で表される中間体化合物の 具体例を以下に示す。
〔表 1 6〕 一般式 (VII) で表される化合物
'匕合物 R1 R2 R3 IT 5 R6 R7 RB
94 H AcNeuAca(Me) H Bn F NPhth CHPh
95 H AcNeuAoS(Me) H Bn F NPhth CHPh
96 Ac AcNeuAc (Me) Ac Bn F NPhth CHPh
97 Ac AcNeuAc (Me) Ac Bn 0(Bn)Man* All NPhth CHPh
98 Ac AcNeuAca (Me) Ac Bn 0(BnAc) anAl 1 NPhth CHPh
99 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn 0(BnAc)ManAll NPhth H Bn
103 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn 0(Bn)Gal* All NPhth CHPh 104 Ac AcNeuAc a (Me) Ac Bn 0(Bn)Gal* All NPhth H Bn
146 Ac AcNeuAca (Me) Ac Bn F NPhth H Bn
〔表 1 7〕 一般式 (VIII)で表される化合物
化合物 R1 R2 3 R4 R5 R6 R7 RB
208 Ac Ac Ac Bn OH NPhth H Bn
209 Ac Ac Ac Bn OAc NPhth Ac Bn
210 Ac Ac Ac Bn SCH3 NPhth Ac Bn
〔表 1 8〕 一般式（IX)で表される化合物
化合物 R1 R2 R3 R6 R7
211 Ac Ac Ac Bn NPhth Ac
212 H H H Bn NHAc H 表 1 9〕 一般式 (X) で表される化合物
化合物 R
222 Ac
223 H 本発明で使用する出発物質及び本発明の化合物の構造式を以下に示す。 これら のうち、 Rのついたもの及び化合物 5 3、 6 2、 8 6、 1 2 1及び 1 2 3は既知 化合物である。 なおこの明細書中、 以下の略号を使用することがある。
All ァリル基
Ac ァセチル基
Bn ベンジル基
Bz ベンゾィル基
Cer セラミ ド基 (0CH2CH(NHC0C23H47)CH(0H)CH=CHC,3H27)
Cer(H) ジヒ ドロセラミ ド基 (0CH2CH(NHC0C23H47)CH(0H) 5H31)
CHPh ベンジリデン基 Et ェチル基
Fuc フコース残基
Gal ガラク トース残基
Lac ラク トース残基
し ev レブリノィル基
Man マンノース残基
Me メチル基
MP P-メ トキシフエ二ゾレ基
NeuAc N -ァセチルノイラミン酸残基
Piv ピノくロイノレ基
Pr プロピル基
Phth フタロイル基
MS モレキュラーシーブス
TBDPS t-ブチルジフヱニルシリル基
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
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7a
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7b
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Figure imgf000028_0003
Na。3S 3 F=:4 3GICNA
10
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Na03S—2
Na03S— 3 Gal{il-*4GlcNAcf51-»Pr Na03S— 4 3
ί
Fucul
12
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13a
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13b
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14
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15
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16
NaOOCH2C-.3GalPl-.4 ,cNA pr
Fucal— 3
17
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Fucal
18
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20
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21
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22S<
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23
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24
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Fucal— »4
Na03S— 3Gaipi— 3GlcNA邙1— Pr
26
Figure imgf000033_0001
27
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28
Figure imgf000033_0003
29
Fucal-*4
NaOOCH2C— 3Gaipi— 3 GlcNAcP1-*Pr
30
Fucal
i
NaOOCH C
H2c—— 2 4
NaOOC Galfil— 3GlcNA邙 1— Pr
31
Fucal— »4
NaOOCH2C— 2Gaipi— 3 GicNAcP1_*Pr
32
Figure imgf000033_0004
33
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34
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35
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36
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37
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38
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3Θ
NeuAcP2→3GalPl-.4 G,cNA _pr
Fucal— 3
40
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42
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45
NeuAca2— 3Ga^l—4
ΘΙοΝΑοβΙ— Cer Fucal— 3
46
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46-1
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47
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48
NeuAco2-»3Gaipi-*4 G|cNAc 6Manai— Pr
Fucal— 3
4Θ
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52
NeuAco2-.3Gaipi-4 G|cNAcp 6Ga|
Fucal— 3
53
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54
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55
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56
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57
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58
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NeuAca2-.3Gaip 4 G|eNAcpi— 3Gal
Fucal-*3
62
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Na03S— 3 Λ
Na03S— 2 GalPl—4( leNAcpl— 3Gaipi— 4Glcpl— Cer
3
†
Fucal 77
Na03S-*3Gaipi^4G_lcNAcpi—3Gaipi— 4Glc i→Cer
Fucal 78
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86
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SZa
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.
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88
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89
Fucal—4 l( NeuA邙 2— 3Gaipi— 3 GlcNAcpl— Pr
90
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94 95
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96
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97
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100
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102
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104
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105
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10B
Fucal-4G|cNAcpi_3Gal NeuAco2— 3Gaipi— 3
107
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NeuAco2— 3Gaipi— 4 GlcNAcpi_Pr
Fucal— 3
121
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122
Fucal—4 GlcNAcfH— Pr NeuAca2— 3Ga!pl—3
123
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54-1
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5り
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147
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HCOC23H47
HO " ^¾ ^ノ C13H27 AcNH
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m
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188
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m
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12Q
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O
OH OH
NHCOC23H47
HOi
AcNH
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182
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OAcOAc
ACOIK OBti AcNH
OBn
BnO
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C13H27
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222 R = Ac
223 R = H
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228 R = C(NH)CCI3
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cx> OH OH
COONa
HCOC23H47
HOi
AcNH
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R5 R6 R7
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以下、 本発明の化合物の製造方法について説明するが、 その出発物質について まず説明する。 化合物 R 4、 R 5、 R7、 R 1 0、 R 1 1、 R 1 2、 R 1 3及び R 1 4については以下の文献に記載されている。
R 4 J. Carbohydr. Chem., 9(2): 333-343 (1990)
R 5 Carbohydr. Res. , 101： 263 (1982)
R7 Pure & Appl. Chem, 56: 779-795 (1984)
R 1 0 Carbohydr. Res., 167: 197 (1987) T. Oga a
R 1 1 Carbohydr. Res., 167: 197 (1987) T. Ogawa
R 1 2 Tetrahedron Letters, 29: 4097 (1988) T. Ogawa
R 1 3 Chem. Ber.， 99: 611 (1966)
R 1 4 J. Carbohydr. Chem., 7: 501 (1988)
〔化合物 R 6の合成〕
化合物 R 5 1. 0 g (2. 220 國 ol)を DMF 1 0mlに溶解し、 t—プチルジ フエニルクロロシラン 7 9 3 mg (2. 8 86 minol)とィミダゾール 363mg (5.3 2 8 mmol)を加え、 2 0°Cで 6時間攪拌した。 反応液を水、 エーテルで希釈し、 . 有機層を NaHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄後 MgS04 で乾燥し、 減圧留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 3 0 0、 1 0 0 g、 トルエン： 酢酸ェチル =6 ： 1) で精製した。
〔化合物 R6〕
1. 5 0 0 g (9 8%)
Rf =0. 8 4 (トルエン：酢酸ェチル = 3 : 1)
5 0 0MHz, 'H-NMRCCDCla, TMS) 5H ； 1.073 (s, 9H, 'Bu)， 3.485 (t， 1H， J=5.7, 7.0Hz, H-6), 3.960 (d, 1H， J=L 5Hz, H- 4)， 4.390 (d， 1H， J:7.3Hz， H- 1)。
元素分析
理論値 C ； 74.86 H ； 7.16
測定値 C ； 74.90 H ； 7.15 〔化合物 R 8の合成〕
MS 4 A 5.7g、 化合物 R7 5.3g (0. 0 1 1 mol ) の 1, 2—ジクロロエタ ン （1 1 4ml) 懸濁液にァリルアルコール （1· 3 4 g、 0. 0 2 3 mol)を加えた後 0°Cで TMS- 0S02CF3(5. 1 1 g、 0. 0 2 3 mol ) を滴下し、 1時間 4 0分攪拌した。 反応液をセライトにて濾過し、 クロ口ホルムで希釈し、 重曹水及び飽和食塩水で 洗浄後、 MgSO. で乾燥し溶媒除去後、 シリカゲル C— 30 0クロマトグラフィー により、 溶出溶媒として 3 ： 1 トルエン一酢酸ェチルを用い化合物 R 8 (4. 3 g) を無色固型物質として単離した （収率 7 7%)。
〔化合物 R 8〕
Rf 0.4 1 (5 : 1 トルエン一酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC13)5 : 5.87 (1H, m, CH =CH2), 5.39(1H, dd, J=3.3, 1.8 Hz; H- 2)， 4.90 1H, d, J=10.6 Hz, CH2- Ph)， 4.86 (1H， d, J=1.8 Hz, H- 1), 4.71 (1H, d, J=ll Hz, Cl^-Ph), 4.55C1H, d， J=10.6 Hz, ClhPh), 4.54 (1H, d， J= 11 Hz, CHzPWo
〔化合物 R 9の合成〕
化合物 R 8 4.0 8 g (0. 0084 mol ) を乾燥メタノール 1 0mlに溶解し、 2 8% MeONa 0. 1 mlを加え、 室温で 3時間 3 0分攪拌した。 ダウエックス 5 0 WX 8 (H+ タイプ） で中和後溶媒除去し、 化合物 R 9 3. 3 9 gを黄色シロッ ブ状物質として得た。 （収率定量的）
〔化合物 R9〕
Rf 0. 36 (2 : 5 トルエン一酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC13)5 : 7.35〜7.25 (10H, m, Ph), 5.86(1H， m， CH =CH2)， 4.92 (1H, s， H- 1)， 4.88C1H, d, J=ll Hz, CHsPh), 4.70(2H， s, CH2Ph)， 4.66(1H， d， J=llHz, CHzPh), 4.05 (1H， s， H- 2)。
〔化合物 R 1 5の合成〕
A. Lipta' k, Acta Chim. Acad. Sci. Hung.， 101 (1979) 81-92 に従って合成 したべンジルガラク トシド 2 8 g (3 1 mmol)をピリジン 2 0 0 mlに溶かし、 Tr CI 1 3 g (46. 5 mmol), 触媒量のジメチルビリジンを加え、 2 0 °Cで 1 8時間 攪拌した。 反応液を常法により処理した。 残渣を DMF 2 0 0mlに溶力、し、 5 0 %水素化ナトリゥム 5. 1 9 g (1 0 8腿 ol) を冷却攪拌下で加え、 ベンジルブ口 ミ ド 12. 9ml (1 0 8 讓 ol)を加え、 2 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を常法 により処理した後、 反応液をメタノール 1 0 0mlに溶かし、 トリフルォロ酢酸 5 Omlを加え、 2 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液を常法により処理し、 化合物 R 1 5を 3 0 g ( 3工程で 5 1 %) 得た。
〔化合物 R 1 5〕
元素分析
理論値 C; 75.5 %, H; 6.7 ¾
測定値 C; 75.1 ¾， H; 6.8 ¾
〔化合物 R 1 6の合成〕
ァリル一 2—デォキシ一 2— N—フタロイル一; S— D—ダルコピラノシドをべ ンズアルデヒドを用いて、 ベンジリデン化することにより合成した。
〔硫酸化、 酢酸化 Lex 関連化合物 2〜 1 8の合成〕
化合物 2〜1 8は、 例えば、 以下の経路で合成することができる。
R 4 + R 1 0 → グリコシルィ匕 1 (参考例 1 )
1 + R 1 1 → グリコシル化 2 (実施例 1 )
2 ■→ 脱ァセチルイ匕 ~ 3 (実施例 2 )
2 - ^ 脱フタロイル化— ァセチル化 4 (：実施例 3 )
4 → ァセチルイ匕 5 (実施例 4 )
2 - 54 a → 脱ァセチル化 6 (実施例 5 )
6 → レブリノィル化 7 a、 b、 c (実施例 6)
7 a → ァセチル化 8 (実施例 7 )
8 → 硫酸化 9 (：実施例 8 )
9 → 脱ベンジル化 1 0 (実施例 9 )
5 → 硫酸化 1 1 (実施例 1 0 )
1 1 → 脱ベンジル化 1 2 (実施例 1 1 )
5 → 酢酸化 → 1 3 3、 b、 c、 1 4 (実施例 1 2 ) 1 3 a ァセチル化 1 5 (：実施例 1 3 ) 1 4 ァセチル化 1 6 (実施例 1 3 ) 1 3 a 脱ベンジル化 1 7 (実施例 1 4 ) 1 6 脱ベンジル化 1 8 (実施例 1 5 )
〔硫酸化、 酢酸化 Lea 関連化合物 2 2 ~ 3 2の合成〕
化合物 2 2 〜3 2は、 例えば、 以下の経路で合成することができる。
R 1 4 + R 1 6 → グリコシル化 2 0 (参考例 2 )
2 0 → 脱べンジリデン化 2 1 (参考例 3 )
2 1 + R 1 1 → グリコシル化 2 2 α、 β (実施例 1 6 )
2 2 α → 脱ァセチル化 2 3 (実施例 1 Ί )
2 2 α → 脱フタロイル化→ ァセチル化 → 2 4 (実施例 1 8 )
2 4 - 硫酸化 2 5 a、 b、 c (実施例 1 9 )
2 5 a → 脱べンジルイ匕 2 6 (実施例 2 0 )
2 4 → 酢酸化 2 7〜 2 9 (実施例 2 1 )
2 7 → 脱ベンジル化 3 0 (実施例 2 2 )
2 8 → 脱ベンジル化 3 1 (実施例 2 3 )
2 9 → 脱ベンジル化 3 2 (実施例 2 4 )
〔シァリル Lex 関連化合物 3 3〜 6 2、 1 2 0 〜 1 2 3の合成〕
化合物 3 3 〜6 2、 1 2 0〜1 2 3は、 例えば、 以下の経路で合成するこ できる。
5 + R 1 3 → グリコシル化 3 3 , 3 5 (実施例 2 5 )
3 + R 1 3 → グリコシル化 3 4 , 3 6 (実施例 2 6 )
3 6 → ァセチルイ匕 3 7 (実施例 2 7 )
3 3 → ァセチル化 3 8 (実施例 2 8 )
3 8 → 脱ァセチルイ匕 3 9 (実施例 2 9 )
3 9 → 脱ベンジル化 4 0 (実施例 3 0 )
3 7 → 脱ァリルイ匕 4 1 (実施例 3 1 ) → イミデート化 4 2 (荬施例 3 2〕
→ セラミ ド化 4 3 (実施例 3 3 )
― リチウム化 4 4 (実施例 3 4 )
→ 脱ァセチル化 4 5 (実施例 3 5 )
→ 脱ベンジル化 4 6 (実施例 3 6 )
R 9 → グリコシル化 4 7 a (実施例 3 7 ) a → リチウム化 → 4 7 b (実施例 3 8 ) b → 脱ァセチル化 4 8 (実施例 3 9 )
→ 脱ベンジル化 → 4 9 (実施例 4 0 )
+ R 1 5 → グリコシル化 → 5 0 (実施例 4 1 )
→ リチウム化 5 1 (実施例 4 2 )
→ 脱ァセチルイ匕 5 2 (実施例 4 3 )
→ 脱ベンジル化 5 3 (実施例 4 4 )
― 脱ァリル化 >
5 4 b (：実施例 4 5 ) b → フッ素化 5 5 (実施例 4 6 )
→ イミデート化 5 6 (実施例 4 7 )
+ R 6 → グリコシル化 5 7 (実施例 4 8 )→ 脱フタロイル化→ ァセチルイ匕 5 8 (実施例 4 9 )
+ R 1 → グリコシル化 → 5 9 (実施例 5 0 )
→ 脱シリル化 → 6 0 (実施例 5 1 )
→ 脱ァセチルイ匕 → 6 1 (実施例 5 2 )
→ 脱べンジルイ匕 → 6 2 (実施例 5 3 )
→ ァセチル化 1 2 0 (実施例 8 8 ) 0 → 脱保護 1 2 1 f宝^;饰 !/Ci例T^J fi O 3nノ
→ ァセチル化 1 2 2 (実施例 9 0 ) 2 → 脱保護 1 2 3 (実施例 9 1 ) 3 1 → ビバロイル化 ― 1 3 2 (参考例 4 ) 3 2 + R 1 1 ― グリコシル化 ― 1 3 3 (実施例 9 2 ) 3 3 → 脱イソプロピリデン化 → 1 3 4 (実施例 9 3 ) 34 → レブリノィル化 → 1 3 5 (実施例 94 ) 34 → 硫酸化 - 1 3 8 + 1 3 9 (実施例 9 5 ) 3 5 → ァセチル化 → 1 3 6 (実施例 9 6 ) 36 脱ベンジル化 - ァセチル化 → 1 3 7 (実施例 97 ) 36 → 脱レブリノィル化 ■→ 1 4 0 (実施例 98 ) 4 0 → 硫酸化 → 1 4 1 (実施例 9 9 ) 4 1 脱ベンジル化 → 脱ァセチル化 → 1 4 2 (実施例 1 00) 42 → 脱ビバロイル化 → 1 4 3 (実施例 1 0 1) 38 → 脱ビバロイル化 → 1 4 4 (実施例 1 0 2) 39 → 脱ビバロイル化 → 1 4 5 (実施例 1 03)
〔シァリルダイメリック Lex 及び硫酸化 Lex 関連化合物 6 3〜 8 6の合成〕 化合物 6 3〜86は、 例えば、 以下の経路で合成することができる。
6 + R 1 1 → グリコシル化 — 63 (実施例 54 ) 5 + R 1 1 → グリコシル化 → 6 3 (実施例 5 5 ) 3— 脱フタロイル化→ ァセチル化 ― 64、 6 5 (実施例 56 ) 3 → 脱フタ口イノレイヒ ~ 64 (実施例 57 ) 4 → ァセチル化 → 6 5 (実施例 57 ) 5 → レブリノィル化 → 66 (実施例 58 ) 6 → ァセチル化 → 67 (実施例 5 9 ) 7→ 脱ベンジル化 → ァセチルイヒ → 6 8 (実施例 60 ) 8 → 脱部分ァセチル化 → 69 (実施例 6 1 ) 9 → イミデート化 → 7 0 (実施例 6 2 ) 0 → セラミ ド化 → 7 1 (実施例 6 3 ) 1 → 脱部分レブリノィル化 → 7 2-7 4 (実施例 6 4 ) 2 → 硫酸化 ― 7 5 (実施例 6 5 ) 7 3 硫酸化 (実施例 6 6 ) 7 5 脱保護 (実施例 6 7 ) 7 6 脱保護 7 8 (実施例 6 8 )
4 2 + 6 5 → グリコシル化 → 7 9 (実施例 6 9 )
7 9 → ァセチル化 → 8 0 (実施例 7 0 )
8 0 → 脱ベンジル化 → 8 0 a (実施例 7 1 ) 8 0 a → ァセチル化 → 8 1 (実施例 7 2 )
8 1 → 脱部分ァセチル化 ― 8 2 (実施例 7 3 )
8 2 → イミデート化 — 8 3 (実施例 7 4 )
8 3 — セラミ ド化 — 84 (実施例 7 5 )
8 4 — リチウム化 → 8 5 (実施例 7 6 )
8 5 → 脱保護 ― 8 6 (実施例 77 )
〔シァリル Lea 関連化合物 8 7〜1 0 2、 1 0 5〜 1 07、 1 4 6〜 1 4 7の合 成〕
化合物 9 1〜1 07は、 例えば、 以下の経路で合成する とができる。
2 3 + R 1 3 → グリコシルイ匕 → 87 (実施例 7 8 )
87 → リチウム化 — 8 8 (実施例 7 9 ) 8 8→ 脱フタロイル化→ ァセチル化 → 8 9 (実施例 8 0 )
8 9 → 脱べンジルイヒ → 9 0 (実施例 8 1 ) 2 0 — 脱ァリル化 → 9 1 (実施例 8 2 ) 9 1 → フッ素化 — 9 2 (実施例 8 3 )
9 2 → 脱ァセチルイヒ → 93 (実施例 84 ) 5 + 9 3 — グリコシル化 → 94 95 (実施例 8 5 ) 9 4 → ァセチル化 — 9 6 (実施例 8 6 ) 9 6 + R 9 → グリコシル化 → 97 (実施例 8 7 ) 9 7 → ァセチル化 — 9 8 (実施例 1 0 4) 9 8 → ベンジリデン還元的開裂→ 9 9 (実施例 1 0 5) 9 + R 1 1 → グリコシル化 → 1 0 0 (実施例 1 0 6) 0 0 → リチウム化 → 脱ァシル化 → N—ァセチルイヒ →
1 0 1 → 脱ベンジル化 → 1 0 2 (実施例 1 0 7) 6 → ベンジリデン還元的開裂→ 1 4 6 (実施例 1 08) 4 6 + R 1 1 → グリコシル化 → 1 4 7 (実施例 1 09) 47 + R 1 7 → グリコシル化 → 1 0 5 (実施例 1 1 0) 0 5 → リチウム化 → 脱ァシル化 → N—ァセチル化 →
1 06 → 脱ベンジル化 → 1 07 (実施例 1 1 1)
〔シァリル Lea 関連化合物 1 4 8〜1 6 6の合成〕
化合物 1 4 8〜1 6 6は、 例えば、 以下の経路で合成することができる。 2 脱ァリル化 1 4 8 (実施例 1 1 2) 48 フッ素化 1 4 9 (実施例 1 1 3) 49 ァセチル化 1 50 (実施例 1 1 4) 50 + R 1 4 → グリコシル化 → 1 5 1 (実施例 1 1 5) 5 1 → 脱ァセチルイヒ → 1 5 2 (実施例 1 1 6) 52 + R 1 2 → グリコシル → 1 53 (実施例 1 1 7) 53 → 脱べンジルイヒ → ァセチル化 → 1 5 4 (実施例 1 1 8) 54 → 脱ァセチルイヒ → 1 5 5 (実施例 1 1 9) 5 5 — イミデート化 → 1 5 6 (実施例 1 20) 56 + R 1 9 → セラ ド化 1 57 (実施例 1 2 1) 57 アジド還元 → 1 58 (実施例 1 22) 5 8 リチウム化 → 1 59 (実施例 1 23) 59 脱ァシル化 一 N—ァセチル化
→ 脱シリル化 1 6 0 (実施例 1 24) 7 a ァセチル化 1 6 1 (実施例 1 2 5) 6 1 脱ァリル化 1 6 2 (実施例 1 2 6) 62 イミデート化 1 6 3 (実施例 1 27) 6 3 チォグリコシド化 1 64 (実施例 1 2 8) 4 9 + R 1 2 → グリコシル化 → 1 6 5 (実施例 1 2 9) 6 5 → 脱ァシル化 ― N—ァセチル化 ― 1 6 6 (実施例 1 3 0 )
〔シァリルダイメリック Lea 関連化合物 1 6 7〜 1 7 4の合成〕
化合物 1 6 7〜1 7 4は、 例えば、 以下の経路で合成することができる。 6 4 + 1 6 6 → グリコシル化 → 1 67 (実施例 1 3 1) 6 7 → 脱ベンジル化 → ァセチル化 → 1 6 8 (実施例 1 3 2) 6 8 - 脱ァセチル化 → 1 69 (実施例 1 3 3) 6 9 — イミデート化 → 1 7 0 (実施例 1 34) 7 0 + R 1 9 → セラミ ド化 → 1 7 1 (実施例 1 3 5) 7 1 — アジド還元 →→ 1 7 2 (実施例 1 3 6) 7 2 — リチウム化 →→ 1 7 3 (実施例 1 3 7) 73 → 脱ァシル化 一 N—ァセチルイ匕
→ 脱シリル化 → 1 74 (実施例 1 3 8) 〔シァリル Le1 関連化合物 1 7 5〜20 7の合成〕
化合物 1 7 5〜2 07は、 例えば、 以下の経路で合成することができる 5 b 脱ベンジル化 1 7 5 (実施例 1 39) 5 c 脱ベンジル化 1 7 6 (実施例 1 4 0) 4 9 アルキルエーテル化 1 7 7 (実施例 1 4 1 ) 77 → 脱フタロイル化 - ァセチル化 → 1 7 8 (実施例 1 4 2) 7 8 → 脱べンジルイ匕 → 1 7 9 (実施例 1 4 3) 2 β → 脱フタロイルイ匕 ― ァセチル化 → 1 8 0 (実施例 1 4 4) 80 → 脱ァセチル化 → 1 8 1 (実施例 1 4 5) 8 1 → 脱ベンジル化 → 1 8 2 (実施例 1 4 6) 82 → 硫酸化 → ： 1 8 3〜1 8 7 (実施例 1 4 7) 8 3' 1 87 → 脱ベンジル化 → 1 8 8〜 1 9 2 (実施例 1 4 8) 6 6 → 脱レブリノィル化 → 1 9 8, 1 9 9 (実施例 1 4 9) 9 8 → ァセチル化 → 2 0 0 (実施例 1 5 0) 0 0 脱ベンジル化 ァセチル化 2 0 1 (実施例 1 5 1) 2 0 1 → 脱ァセチル化 ― 2 0 2 (実施例 1 5 2)
2 0 2 → イミデート化 → 2 0 3 (実施例 1 5 3)
2 0 3 + R 1 8 → セラミ ド化 → 2 04 (実施例 1 5 4)
2 0 4 → 脱レブリノィル化 → 2 0 5 (実施例 1 5 5)
2 0 5 → 硫酸化 → 2 0 6 (実施例 1 5 6)
2 0 6 → 脱保護 → 2 0 7 (実施例 1 5 7)
1 8 0 → 脱ァリル化 → 1 9 3 (実施例 1 5 8)
1 9 3 → イミデート化 → 1 9 4 (実施例 1 5 9)
1 9 4 → アルキルエーテル化 → 1 9 5 (実施例 1 6 0)
1 9 5 → 脱ァセチル化 → 1 96 (実施例 1 6 1) l g 6 → 脱ベンジル化 -→ 1 9 7 (実施例 1 6 2)
〔中間体 20 8〜 2 1 2の合成〕
中間体 20 8〜2 1 2は、 例えば、 以下の経路で合成することができる。
1 → 脱ァリル化 → 20 8 (実施例 1 6 3)
2 0 8 → ァセチル化 → 2 09 (実施例 1 6 4)
2 0 9 → チォグリコシド化 → 2 1 0 (実施例 1 6 5) 1 0 + R 1 2 → グリコシルイ匕 → 2 1 1 (実施例 1 6 6)
2 1 1 ― 脱ァセチルイ匕 → 2 1 2 (実施例 1 6 7)
〔シァリル Lex 関連化合物 2 1 3〜2 2 1の合成〕
化合物 2 1 3〜22 1は、 例えば、 以下の経路で合成することができる。 1 2 + 4 2 → グリコシルイヒ → 2 1 3 (実施例 1 6 8) 1 3 → ァセチル化 → 2 1 4 (実施例 1 6 9) 1 4 → 脱ベンジル化 → 2 1 5 (実施例 1 7 0) 1 5 → ァセチルイ匕 → 2 1 6 施例 1 7 1 1 6 → 部分脱ァセチル化 → 2 1 7 (実施例 1 7 2) 1 7 → イミデート化 → 2 1 8 (実施例 1 7 3) 2 1 8 + R 1 8 → セラミ ド化 2 1 9 (実施例 1 7 4)
2 1 9 - リチウム化 2 2 0 (実施例 1 7 5) 2 2 0 → 脱保護 22 1 (実施例 1 7 6)
〔シァリル Lea 関連化合物 2 2 2 2 3 0の合成〕
化合物 2 2 2 ~ 2 3 0は、 例えば、 以下の経路で合成することができる,
Q 9 十 K r> 11 0 Δ ― ^ ゲ 1リ1 J ノ WレjJ 1iV匚 → L L ^ mv^ i l l )
2 2 2 → 脱ァセチル化 → 2 2 3 実施例 1 7 8)
1 4 7 + 2 2 3 → グリコシル化 → 2 2 4 (実施例 1 7 9)
2 2 4 → ァセチル化 → 2 2 5 (実施例 1 8 0)
2 2 5 脱ベンジル化 ― ァセチル化 → 2 2 6 (実施例 1 8 1 )
2 2 6 → 部分脱ァセチル化 ― 2 2 7 (実施例 1 8 2)
2 2 7 → イミデート化 ·→ 2 2 8 (：実施例 1 8 3)
2 2 8 + R 1 8 → セラミ ド化 → 2 2 9 (実施例 1 8 4)
2 2 9 → 脱保 sk → 2 3 0 (実施例 1 8 5) 本発明の化合物の各合成工程に好適に使用できる試薬、 反応条件等を以下に説 明する。 番号は化合物の番号を示す。
〔1〕 グリコシル化 R4 + R10 →1, R4 + R16 →20, 1→2 , 21— 22等 試薬 メチルトリフラート （MeOTf), N—ョードスクシンイミ ド （NIS), フエ二 ルセレネニル一トリフラート （PhSeTf) CuBr2-AgOTf-nBu4NBr , ジメチルメチ ルチオスルホニゥムトリフルォロメタンスルホネ一ト （DMTST)
溶媒 CH2C12, E 0 THF, CHsCN, EtCN, CICH2CH2CI , トルエン， CH
時間 2時間〜 2日間
温度 一 2 0 °C 3 0 C
〔2〕 グリコシル化 3 +R13 →33 + 36, 5 +R13 ·→34+35, 23+R13 →87+87 a等
試薬 HgBr2-Hg(CN)2 AgOTf
溶媒 CH3CN CH2CI2, C1CH2CH2C1, THF, トルエン， CH3N02， エーテル 時間 3時間〜 4曰間
温度 0 °C〜 4 0 °C
〔3〕 還元的開製 20→21等
試薬 BH3 - NMe3, NaBH3CN, NaBH4等の還元剤と、 BF3 · Et20、 AlC , SnCし， TMSOTf等のルイス酸の組合せ
溶媒 THF, トルエン， エーテル， CH2C12， C1CH2CH2C1
時間 3 0分〜 8時間
温度 — 5 °C〜 4 0 °C
〔4〕 脱ァシルイヒ 2→3， 4→5, 22→23， 38→39， 60→61， 64→65， 120→12 1等
試薬 NaOCHa, K2C03， Na2C03, Et3N
溶媒 CH30H， EtOH
時間 2 0分〜 2 4時間
温度 0 °C〜 5 0 °C
〔 5〕 酌酸基の導入 5→13a, 13b, 14； 24→27, 28, 29等
触媒 NaH, DBU, 國， K0H,
試薬 BrCH2C02Me， ClCH2C02Me, ICH2C02Me,
溶媒 DMF, THF, ジォキサン， DMSO, MeCN
時間 3 0分〜 2 4時間
温度 0 °C〜 4 0 °C
〔6〕 ァセチル化 7a→8, 13a→15， 14→16， 34→38， 36→37, 35→120, 66→ 67, 79→80等
試薬 Ac20-D AP, AcCl, Ac20-HC104, Ac20
溶媒 ピリジン， CH2C12， DMF, THF
時間 1時間〜 5曰間
温度 0 °C〜 5 0 °C
〔7〕 還元的脱べンジルイヒ 11→12, 25→26, 39→40， 48→49, 52→53， 61→62, 67—68， 80→80a, 89→90等 ' .
触媒 5〜10% Pd-C, 10〜20% Pd(0H) 2 - C， Pt02
溶媒 CH30H， CH30H- H20， AcOH, EtOAc, CHC1 3及びその混合溶媒
時間 2時間〜 5 0時間
温度 0 °C〜 5 0 °C
〔8〕 脱フタロイル化と Ν, Ο- または Ν-ァチセル化
2→4, 63→64, 63→65, 22→24， 47—48， 44→45, 51→52, 57→58, 88→89等 試薬 （脱フタロイル化） NH2NH2， NH2-NHCH3, CH3NH2, nBuNH2
溶媒 （脱フタロイル化） CH30H， EtOH
時間 1時間〜 4 8時間
温度 室温〜 1 1 0 °C
試薬 （N，0-ァセチル化） Ac20- DMAP， AcCl, Ac20，
(N-ァセチル化） Ac20, ァセトキシスクシンイミ ド
溶媒 （Ν, Ο-ァセチル化） ピリジン， DMF，
(N，ァセチル化） CHsOH, EtOH, DMF, THF,
時間 2 0分〜 3 6時間
温度 0 °C〜 6 0 ^
〔9〕 脱メチル化 43→44, 46→47, 50→51, 87→88等
試薬 Li l, Nal, KI
溶媒 ピリジン， コリジン， ピコリン
時間 1時間〜 2 4時間
温度 4 0 °C〜 1 2 0 °C
〔10〕 脱ァリルィヒ 2→54, 37→41， 20→91等
試薬
Figure imgf000084_0001
， PdCh-AcONa, Ph3PRhCl-I 2, Ph3PRhCl-HgCl 2-HgO 溶媒 THF, AcOH-H20, MeOH-H20, EtOH-ベンゼン- H20
時間 1時間〜 2 4時間
温度 1 0 °C〜 8 0 °C
〔11〕 還元末端のイミデート化 41—42, 54→56， 69→70, 82—83等 試薬 DBU-CChCN, NaH-CChCN, K2C03-CC13CN
溶媒 C1CH2CH2C1， CHsC , トルエン， ベンゼン
時間 1時間〜 4時間
温度 — 5 °C〜 3 0 °C
〔12〕 還元末端のフッ素化 54→55， 91→92等
試薬 DAST (ジェチルァミノスルファートリフロリ ド）
溶媒 C1CH2CH2C1, CH2C12， THF, CH3CN
時間 2 0分〜 3時間
温度 一 2 0 °C〜 4 0 °C
〔13〕 イミデート基によるグリコシル化 70→71, 42 + 65→79, 83→84, 42+R1 5→50, 42→43， 42+R9→46等
試薬 BF3-Et 20, TMSOTf
溶媒 CH2C , CHCh, CICH2CH2CI, THF, トルエン， CM, EtCN ,
時間 3 0分〜 2 4時間
温度 一 4 0 °C〜3 0 V
〔14〕 フッ素基によるグリコシル化 55→63, 55+R6→57, R9 + 96—97等 試薬 TMSOTf, AgOTf-Cp2ZnCl 2, AgOTf-Cp2HfCl 2, BF3 · Et 20, Sn(0Tf) 2， AgCl 04-SnCl 2， AgC10rCp2HfCl 2
溶媒 ClCHzCHzCl, CH2CI 2, CH3CN, トルエン， CH3N02， THF
時間 3 0分〜 6 0時間
温度 - 5 0 °C〜 3 0 °C
(15) 還元末端へミアセタールィヒ 68—69, 81→82等
試薬 ピぺリジン酢酸塩、 ヒドラジン酢酸塩
溶媒 THF, CH2CI 2, C1CH2CH2C1, DMF,
時間 3 0分〜 2 4時間
温度 2 0 °C〜 6 0 °C
〔16〕 選択的脱レブリノィル化 71—72 + 73 + 74， 8→9等
試薬 ヒ ドラジン酢酸塩， ピぺリジン酢酸塩 溶媒 EtOH, EtOH-トルエン， DMF
時間 3 0分〜 2 4時間
一
温度 一 1 5 °C〜4 0 °C
〔17〕 硫酸化 5 →11, 8 →9， 72 →75， 73→74等
試薬 トリメチルアミンサルファートリオキシド， ピリジンサルファートリオキ シド， ピぺリジンサルファートリオキシド， トリェチルアミンサルファートリオ キシド
溶媒 DMF， DMSO, THF
時間 1 5分〜 2 4時間
温度 7 0 °C〜 1 2 0 °C
〔18〕 位置選択的レブリノィル化 6→7a+7b+7c, 65→66等
試薬 レブリン酸無水物- DMAP, レブリン酸クロリ ド -DMAP, レブリン酸- 2 -ク ロロ- 1-メチルピリジニゥムョージド-トリブチルアミン、 レブリン酸活性エス テル
溶媒 ピリジン， CH2C1 2， C1CH2CH2C1
時間 2時間〜 2 4時間
温度 0 °C〜5 0 °C
〔19〕 加水分解と還元 9 →10, 15→17， 16→18， 27-→30, 28→31， 29→32等 試薬 （加水分解） NaOH, KOH, K2C03， Bt 3N, CH30Na
溶媒 （加水分解） MeOH-H20， H20, BtOH-H20
時間 （加水分解） 3 0分〜 2 4時間
温度 （加水分解） 0 °C〜 4 0 V
還元反応の条件は 〔7〕 と同様の条件
〔20〕 脱ァシル化 75→77, 76→78等
試薬 NaOH, K2CO3, Na2C03, Et 3N
溶媒 THF-MeOH， MeOH,
時間 3 0分〜 2 4時間
温度 0 °C〜6 0 °C 〔21〕 脱シリル化 59→60等
試薬 nBu4NF, CF3COOH, CH3COOH, KF
溶媒 THF, CH2C12, C1CH2CH2C1,
時間 3 0分〜 2 0時間
温度 0 ° (〜 4 0 °C
次に本発明の抗炎症剤について説明する。
本発明の抗炎症剤の有効成分として特に好ましいものは、 ィ匕合物 1 0、 1 2、 1 7、 1 8、 2 6、 3 0、 3 1、 3 2、 4 0、 4 6、 4 9、 5 3、 6 2、 7 7、 7 8、 8 6、 9 0、 1 0 2、 1 0 7、 1 2 1、 1 2 3、 1 4 3、 1 4 4 , 1 6 0、 1 7 4、 1 7 5、 1 7 6、 1 7 9、 1 8 2、 1 8 8、 1 8 9、 1 9 0、 1 9 1、 1 9 2、 1 9 7、 2 0 7、 2 2 1及び 2 3 0である。
本発明の抗炎症剤は、 上記有効成分を含む薬剤であって、 本発明の目的とする 効能を奏するものであればその剤形ならびに使用する賦形剤、 および投与形態を 問わない。
本発明の抗炎症剤の剤形は、 経口投与形態であっても、 非経口投与形態であつ てもよいが、 経口投与形態が好ましい。 経口投与形態としては、 軟*硬カプセル 剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤が、 また非経口投与形態としては、 静注用注射 剤、 点滴剤、 座薬等が挙げられる。 一般的に、 経口投与剤、 非経口投与剤、 特に 注射液、 好ましくは等張性水溶液または懸濁液力《適する。 これらは、 担体、 例え ばマンニトールあるいはサイクロデキストリンを含む凍結乾燥製剤から使用前に 調製することが出来る。 このような製剤は、 必要により補助剤、 例えば防腐剤、 安定剤、 湿潤剤及び Z又は乳化剤、 可溶化剤、 浸透圧を調製する塩及び/又は緩 衝剤等を含むことができる。
本発明の製剤は、 場合によりさらに別の効能を有する薬剤を含有することがで き、 それ自体既知の方法、 例えば混合、 溶解又は凍結乾燥によって製造される。 本発明の抗炎症剤は上記有効成分化合物を、 例えば、 約 0. 1〜99. 9重量％、 好 ましくは、 約 1. 0〜99. 0重量％、 また凍結乾燥の場合には 1 0 0重量％まで含 む事が出来る。 もちろん、 上記範囲に限定されるわけではない。
本発明の薬剤の投与は、 患者の病態に応じてその最適の投与方法及び単位投与 量を専門医力選ぶことが出来る力 一般に 1日 1回から数回、 通常、 体重約 5 0 〜7 Okgの人に対する投与単位として、 約 0. 0 1〜 1 0 0 0mg、 好ましくは 0. 1 〜1 0 Omgとなるように選ぶことができる。 実施例
以下、 本発明を製剤例、 試験例及び合成例について説明する。
製剤例 1 (錠剤）
下記の成分を均一に混合し、 打錠機にて圧縮して一錠 1 0 Omgの錠剤を作成し た。 この錠剤 1錠には有効成分である本発明の化合物 lmgが含有されている。 コーンスターチ 4. 8 g
結晶セルロース 4. 5 g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 0. 5 g
軽質無水珪酸 0. 0 5 g
ステアリン酸マグネシウム 0. 0 5 g
化合物 26 0. 1 g
計 1 0 g 製剤例 2 (注射用アンプル）
化合物 1 2 3 1 gを注射用生理食塩水 1 00 0mlに溶解し、 これを 1 0 0 0 本のアンプルに分注した。 試験例 1 (簡易急性毒性試験）
本発明の化合物をマウスに静脈内注射により投与してその簡易急性毒性試験を 行った。
温度 2 3± 1°C、 湿度 5 5 ±7%の環境で飼育した体重 1 8〜2 0 gの ddY系 雄性マウスに、 本発明の化合物を生理食塩水に溶解し、 投与量がマウス体重 2 0 g当たり 0. 2mlとなるように調製したものを、 尾静脈内に注射した。投与量は、 5 OmgZkg及び 5 0 OmgZkgの 2用量とした。 結果を表 2 0に示す。 化合物 7 7、 7 8、 8 6では、 5 OmgZkgの投与で死亡例は認められなかった。 その他の化合 物では 5 0 OmgZkgの投与で死亡例は認められなかった。
〔表 2 0〕
死 亡 率 (%)
被験化合物
5 0 mg/kg 5 0 0 mg/kg 化合物 1 0 0/3 0/3
化合物 1 2 0/3 0/3
化合物 1 7 0/3 0/3
化合物 1 8 0/3 0/3
化合物 26 0/3 0/3
化合物 30 0/3 0/3
化合物 3 1 0/3 0/3
化合物 32 0/3 0/3
化合物 40 0/3 0/3
化合物 46 0/3 0/3
化合物 4 9 0/3 0/3
化合物 53 0/3 0/3
化合物 62 0/3 0/3
化合物 77 0/3
化合物 7 8 0/3
化合物 86 0/3
化合物 90 0/3 0/3
化合物 1 2 1 0/3 0/3
化合物 1 23 0/3 0/3
試験例 2 (抗炎症作用効果試験）
(1) 実験動物
体重 2 0 0〜2 5 0 gのハトレイ （Hartley)系雄性モルモットを用いた (2) 実験材料
抗血清は抗ォバルブミンゥサギ血清 （抗体価 = 1 80000)を、 抗原はォバル ブミ ンを用いた。
(3) 実験方法
受身アルザス反応は、 力タヤマらの方法 〔Ka yama， S. et al.， Arzeim-Fors ch.， 31. 1196 (1981)〕 に準じて行った。 すなわち、 モルモットに抗ォバルブミ ンゥサギ血清 2. 5 mlZkgを静脈内投与することにより感作した。 その 3 0分後に、 ォバルブミン 0. 1 O mgを含む抗原液 0. 0 5 mlを前日剪毛しておいた腹部に皮内投 与して反応を惹起した。 抗原チャレンジ 2時間後、 刺激部位における出血の面積 を測定し反応の程度の指標とした。 また、 被験化合物は抗原投与 3 0分前に静脈 内投与した。 モルモットは各群 4例とした。
(4) 実験結果
表 2 1は、 各化合物の受身アルザス反応の抑制率を示す。 抑制率は、 生理食塩 水投与群の朿 «激部位における出血面積を 1 0 0 %としたときの、 各化合物投与群 の刺激部位における出血面積の大きさ （％) で表す。 全ての化合物で抑制効果が 認められた。
〔表 2 1〕
抑 制 率 （％)
被験化合物
0. 1 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 化合物 1 0 2 5. 5 ± 1 7. 4 6 4. 8土 3. 4 化合物 1 2 4 5. 3土 6. 7 6 7. 8土 5. 2 化合物 1 7 4 5. 5土 3. 5 1 4. 9 ± 1 4. 5 化合物 1 8 7 5. 7土 3. 9 6 0. 8土 9. 8 化合物 2 6 7 5. 5土 1. 6 7 7. 3土 8. 0 化合物 3 0 2 1. 0土 5. 9 1 5. 4土 5. 3 化合物 3 1 7 4. 5土 6. 7 1 5. 9土 6. 4 化合物 3 2 6 1. 0土 4. 2 5 7· 4土 8. 7 化合物 4 0 47. 3土 7. 4 63. 5土 8. 3 化合物 4 6 25. 6 ± 11. 3 74. 4 ± 16. 3 化合物 4 9 38. 4土 5. 1 39. 3土 4. 1 化合物 5 3 44. 8 ± 15. 0 58.7土 9. 5 化合物 6 2 41. 9土 8. 9 57. 4土 7.3 化合物 7 7 40. 4土 5. 1
化合物 7 8 32. 5土 7. 3
化合物 8 6 37. 2 ± 10. 5
化合物 9 0 65. 4 ± 8. 5 69. 6土 6. 3 化合物 1 2 1 42. 1士 8. 3 59.8土 5.3 化合物 1 2 3 76. 8 ± 12. 0 84.5 ± 5. 1
(5)判定
上記アルザス反応の結果は、 上記本発明の化合物が III 型アレルギー抑制効果 を有して居ることを示している。 アルザス反応は特に皮膚において浮腫及び出血 として観察される炎症反応であり、 その代表的な疾患として全身性エリテマトー デス、 免疫複合体性糸球体肾炎、 血清病等が考えられる。 試験例 3 (抗炎症作用効果試験）
試験例 2と同様に、 本発明の化合物について抗炎症作用効果試験を行った。 結 果を表 2 2に示す。
〔表 22〕
0. OOlmg/kg 0.01mg/kg 0. lmg/kg 1 mg/kg 化合物 1 0 2 25.6±13.7 31.5士 7.7 31.7±12.8
化合物 1 0 7 30.7±19.4 46.6±15.9 48.1±16.4
化合物 1 4 2 - 3.3土 2.7 57.6±12.6 84.8土 4.6 化合物 1 4 3 84.1± 5.2 52.5±12.2 70.1土 1.8 化合物 1 4 4 -15.2土 6.7 22.0±30.1 23.9±14.7 化合物 1 7 5 44.6±20.1 62.5±16.1 67.1土 4.4 化合物 1 7 6 57.5±14.7 83·9±10.1 92.4土 3.8 化合物 1 8 8 84.2土 5.4 57.2±14.5 86.2土 1.7
化合物 1 8 9 90.9土 4.0 73.6土 8.9 '59.8土 9.7
化 J 合物 J 1 Q 0 12 7+ 6 3 79 3+ 4 7 7fi Q+ 1
化合物 191, 192 82.1土 1.7 78.4土 5.6 88.0± 2.5
化合物 1 9 7 53.7±15.4 77.6土 7.4 87.5土 3.0
試験例 4
一培養細胞の接着分子を介した細胞間接着に対する作用一
〔実験材料及び方法〕
(1腿化合物
化合物 7 7
化合物 7 8
化合物 8 6
化合物 1 6 0
化合物 2 0 7
化合物 2 2 1
(2)実験方法及び材料
HUVE C (ヒト臍帯静脈血管内皮細胞：クラボウ） を E- GM UV培地にて 5 X 103 cells/mlに調製し、 96穴マイクロプレートに 100〃 1づっ分注し、 5 %C02 •37 °Cで 2 4時間培養後に培地交換した。 更に 5日間培養し、 細胞がコンフルェ ントになったことを確認後、 以降の実験を行った。
まず HUVEC上に ELAM— 1を発現させるため、 I L— 1 ;S (IL-l^, Hu man, Recombinant:ゼンザィム社) を培地に添加 (終濃度101111 3/1111) し 4時間培 養後、 レシチンとコレステロールでリボソーム化した被検化合物 （終濃度 10 g/ ml) を加えて 1時間培養した。 次に別に培養したヒト前骨髄性白血病株 HL— 6 0を最終的に 5 X105 cells/mlとなるように加えて 1 5分培養した。 接着してい ない HL— 6 0を除くために、 培地で 3回洗浄した後、 HUVECに接着した H L- 6 0を剝すため、 一晩培養し軽く撹拌した後、 HL— 6 0の細胞数を算定し 次式により接着阻害率を求めた [Margaret J. Polley et al. Prov. Natl. Acad. Sci. USA, 88， 6224 (1991)]。
被検化合物添加時の細胞数
接着阻害率 （％) = 1 X 1 0 0
コントロールの細胞数
〔実験結果〕
表 2 3に結果を示す。 表 2 3は各被検化合物の HUVECと HL— 6 0の接着 P且害率を示している。 リボソーム体のみ （PC + CL：被検化合物を含まない） では殆ど接着阻害作用は示さないが、 被検化合物を含むリポソーム体はいずれも 接着阻害作用を示した。
〔表 2 3〕 被験化合物の接着阻害作用
被験化合物 接着阻害作用 （％)
PC + CL 1 9士 1 6
化合物 77 2 1 0 ± 1 5 0
化合物 7 8 20 7士 3 7
化合物 8 6 38. 0 ± 1 0 6
化合物 1 60 4 9. 0土 5 1
化合物 2 0 7 4 3. 8土 1 9
化合物 22 1 3 2. 9土 4 5
〔判定〕
上記の結果より、 これらの化合物は白血球と内皮細胞の接着を阻害する作用を 有することが明らかとなった。 この結果は、 これらの化合物が細胞表面糖鎖が重 要な役割を果たすと考えられている癌転移あるいは慢性間接リゥマチを代表とす る種々の炎症疾患の治療薬として有効であることを示している。 参考例 1 (化合物 1の合成）
活性化した MS— 4 A 8 gに、 アルゴン雰囲気下、 化合物 R 4 3. 3 6 0 g (7. 4 8議 ol) 、 化合物 R 1 0 2. 8 8 5 g (6. 5 6議 ol) のジェチルエーテル 1 Oml溶液を加え、 一 1 5 °C冷却攪拌下 MeOTf 1. 3 0 9ml ( 11. 5 6讓 ol) を 加え、 そのまま一夜攪拌した。 反応溶液に Et3N 2 mlを加え、 EtOAcで希釈し、 NaHC03水溶液中にセラィ ト濾過した。 濾液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （c— 300、 4 0 0 g、 トルエン： EtOAc =4 : 1 ) で精製した。 〔化合物 1〕
3. 627 g (6 8%)
Rf =0. 4 4 (トルエン： EtOAc = 2 : 1)
[a] D 27—4. 8° (C=0. 5、 CHCh)
500 MHz Ή-N R (CDC", TMS)5H ； 1.968、 1.992、 2.030 (3S, 3H x3, Ac), 3.635 (m, 1H， H-5a)， 3.840 (t, 1H， J =6.2Hz, H - 5b)， 4.224 (dd, 1H， J=8.8, 10.6Hz， H-2a)， 4.309 (d， 1H， J=7.7Hz, CHzPh), 4.494 (d， 1H， J= 7.7Hz， H - lb)， 4.533 (d, 1H， J=12.5Hz, CH2Ph), 4.739 (d, 1H, J=12.5Hz, CH2Ph), 4.927 (dd, 1H， J=3.3, 10.6Hz， H- 3b)， 5.163 (dd, 1H， J=8.1, 10.3 Hz, H-2b), 5.205 (d， 1H， J=8.4Hz, H-la), 5.366 (bd, 1H, J=3.7Hz, H- 4b)， 5.730 (m, 1H， CH2CH=CH2) 。 実施例 1 (化合物 2の合成）
活性化した MS— 4 A 6 0 0 gにアルゴン雰囲気下、 化合物 1 1 0 0 g
(0. 1 2mmol) 、 化合物 R 1 1 68. 6 g (0. 1 5mmol) のジェチルエーテル 5 ml溶液を加え、 一 2 0 °C冷却下 MeOTf 35〃】を加え、 0てで 3時間半攪拌し た。 次で一夜一 1 0°Cに放置後、 反応液に Et3Nを加えて塩基性とし、 EtOAcで希 釈した。 反応液を NaHC03水溶液中にセラィ ト濾過し、 濾液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 MgS04 で乾燥後減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(c— 3 0 0、 22 g、 トルエン： EtOAc =4 : 1 ) で精製した。 〔化合物 2〕
1 44. 5mg (94. 3 %)
Rf =0. 3 5 (トルエン： EtOAc = 3 : 1)
[a] D 2 - 11. 1 ° (C=0. 4、 CHC13)
500 MHz Ή-NMR (CDC , TMS) ； 1.264 (d， 3H， J=9.2Hz, H- 6c), 1.768、 1.948、 2.001 (3s, 9H， Acx3), 4.144 (t， 1H， J=9.5Hz, H- 2b)， 4.179 (d, 1H， J = 12.5Hz, CH.Ph), 4.365 (d, IH, J=12.1Hz, CH^Ph), 4.400 (d， 1H， J= 12.1Hz, CH2Ph), 4.421 (dd, IH, J=8.4, 10.6Hz, H- 2a)， 4.458 (d， IH, J=11.4 Hz, CH2Ph), 4.486 (d, IH, J=12.1Hz, CHzPh), 4.550 (d， IH, J=11.7Hz, Cl Ph), 4.678 (d， IH, J=8.1Hz, H-lb), 4.710 (dd, IH, J=9.2, 10.6Hz， H- 3a)， 4.781 (dd, 1H， J=3.7, 10.3Hz, H-3b)， 4.978 (d， IH, J=10.3Hz, CHzPh), 5.091 (d， 1H， J=8.8Hz, H-la), 5.366 (bd, 1H， J=2.6Hz, H-4b), 5.635 (m, IH, CH2CH=CH2) 。 実施例 2 (化合物 3の合成）
化合物 2 4. 7 54 g(3. 7 06 mmol)を無水メタノール 5 Omlに溶解し、 28 %ナトリウムメ トキシドを触媒量加え、 2 5 で 6時間攪拌した。 反応液を減圧 留去し、 残渣をセフアデックス （LH— 2 0 ；メタノール） 、 次いでシリカゲル カラムクロマトグラフィー （C— 3 0 0、 25 0 g、 CHC ： MeOH= 2 0 ： 1) で精製した。
〔化合物 3〕
3. 5 3 6 g ( 86. 8 %)
Rf =0. 6 1 (CHCh ： MeOH= 1 2 : 1)
[a] D 26 - 13. 2° (C=0. 3、 CHC )
500 MHz !H-NMR (CD30D, TMS) δ H ； 1.126 (d， 3H， J=6.6Hz, H-6c)， 3.521 (dd, 1H， J=7.7， 9.5Hz, H- 2b)， 3.651 (dd, 1H， J =3.3, 10.3Hz, H-3b), 3.873 (dd, 1H， J=l.5, 11.0Hz, H- 2c)， 4.103 (dd, 1H， J=3.3, 11.0Hz, H- 3c)， 4.184 (d， 1H， J=12.5Hz， CHsPh), 4.290 (dd, IH, J=8.4, 10.6Hz, H- 3a)， 5.129 (d, IH, J=8. Hz, H-la), 5.660 (m, IH, CH2CH=CH2) 。 実施例 3 (化合物 4の合成）
化合物 2 1. 0 2 8 g (0. 8 2 5腿 ol) をメチルァミン 2 0 mlに溶かし、 2 0 °Cで 4 2時間攪拌した。 反応液を減圧留去後、 残渣をピリジン 1 0ml、 無水酢酸 1 Oinlに溶解し、 2 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （C— 3 0 0、 1 0 0 g、 トルエン：酢酸ェチ ル= 3 : 2) 、 次いでセフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。 〔化合物 4〕
6 87. 2 mg ( 71. 9 )
Rf =0. 4 1 (トルエン：酢酸ェチル = 1 : 1)
[a] D 26 - 54. 5 ° (c=0. 2、 CHCh)
500 MHz, Ή-N R (CDCh, TMS)5H ； 1.074 (d， 3H， J=6.6Hz, H-6c), 1.825、 1.910 、 1.965 、 2.012 (4S, 12H, Acx4), 3.386 (t， 1H, J=8.1Hz, H-6b)、 4.512 (d， 1H， J=8.1Hz, H-lb)、 4.898 (dd, 1H， J=3.7, 10.6Hz, H-3b), 5.043 (dd， 1H， J=8.1, 10.6Hz, H-2b), 5.094 (d, 1H， J=3.3Hz, H-lc), 5.419 (d, 1H， J=3.7Hz, H-4b)， 5.801 (m, 1H, CHZCH=CH2), 6.010 (d, 1H， J=8.4Hz, NH), 7.15〜7.37 (m, 25H， CH2Ph) 。 実施例 4 (化合物 5の合成）
化合物 4 6 0 Omg (0. 5 1 8議 ol) をメタノール 3 0 mlに溶かし、 触媒量の ナトリウムメ トキシドを加え、 2 0°Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣をセフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。
〔化合物 5〕
5 3 5 mg ( 1 00 %)
Rf =0. 1 6 (トルエン：メタノール = 1 0 : 1)
[a] D 27— 55. 1 ° (c=0. 2、 CHaOH)
500 MHz, Ή-N R (CD30D, TMS)5H ； 1.145 (d, 3H， J=6.2Hz， H- 6c)， 1.926 (s， 3H， NHCOCHs), 4.404 (d， 1H， J=7.7Hz, H - la or H- lb), 5.282 (d， 1H, J=3.7Hz, H-lc), 5.871 (m, 1H， CH2CH=CH2), 7.16-7.37 (m, 25H, CH2Ph) c 実施例 5 (化合物 6の合成）
(1) 化合物 2 ( 6 4 5 mg、 0. 5 2 3 誦 ol)、 水素で活性化した lr complex (1 2 3mg、0. 1 mmol)、 THF 1 5 mlの混合物を室温で 1 4時間攪拌した。 溶媒 を留去した残渣に THF 3 OmK Hz0 1 OmK I 2 ( 3 9 8mg、 1. 6 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和 Na :,水溶液、 飽和食塩水 の順に洗浄し、 有機層を MgSf で乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラム精製して （へキサン Z酢酸ェチル = 1 : 1) 、 化合物 5 4 aを 5 1 3mg
(79. 5%) 、 化合物 54 bを 1 1 2mg (1 8%) 得た。
〔化合物 5 4 a〕
Rf =0. 54 (へキサン Z酢酸ェチル = 1 : 1 )
500 MHz, Ή-N R (CD30D， TMS) ； 7.80〜6.98 (m, 29H, Ph), 5.367 (d, 1H, J=3.3 Hz, H-4b), 5.045(d, 1H， 7=8.5 Hz, H - la)， 4.988 (dd, 1H， J=8.4, 10.2 Hz, H- 2b)， 4.830 (d， 1H， J=3.3 Hz, H- lc), 4.674 (d， 1H, J=8.0 Hz, H -lb), 2.000, 1.948, 1.769 (3s, 9H, 3xAc), 1.173 (d, 3H， J=6.2 Hz, H-6c), 0.609 (t, 3H， J=7.3 Hz, -CHzCHs )0
(2) 化合物 54 a ( 4 5 8 mg, 0. 3 7 mmol), EtOH 18mK H2NNH2 · H20 2 ml の混合物を 2 8時間還流した。 溶媒を留去後、 LH- 2 0 (MeOH) による精製を して得たアミノ体に、 MeOHl OmK Ac20 2mlを加え、 室温で 3 0分攪拌した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して （CHC13 / Me0H= 2 0 : 1) 、 化合物 6を 3 1 Omg (8 2%) 得た。 〔化合物 6〕
Rf =0. 4 3 (CHCl:, /MeOH= 1 5 : 1)
500 MHz, Ή-NMR (CD30D, TMS) δ„ ; 7.50〜7.22 (m, 25H, Ph), 5.919 (d, 1H， J=7. OHz, NH)， 5.132 (d, 1H， J=3.7Hz, H- lc)， 4.764 (d, 1H, J =7.7Hz, H-la), 4.510 (d, 1H, J=7.3Hz， H-lb), 1.641 (s， 3H， Ac), 1.123 (d， 3H， J= 6.2Hz, H- 6c)， 0.840 (t， 3H, J=7.3Hz， CH.CH:, ) 実施例 6 (化合物 7の合成）
化合物 6 (1 0 2mg、 0. lmmol) 、 LeV20/ClCH2CH2Cl ( 1 N溶液、 0. 5画 1)、 ピリジン 5ml、 触媒量の 4一 DMA Pの混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 反応 溶液をメタノールで冷却後、 溶媒を留去した。 残渣を LH— 2 0 (MeOH) 濾過し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （酢酸ェチル： トルエン = 4 ： 1) して化合物 7 aを 4 5mg (4 0%) 、 化合物 7 bを 1 Omg
(8%) 、 化合物 7 cを 1 2mg (1 0%) 得た。 そして化合物 6を 2 5mg (25 % 回収した。
〔化合物 Ί a〕
Rf = 0.19 (AcOEtZトルエン = 5 ： 1 )
<5H 7.46〜7.20 (m, 25H， 芳香族 H)， 5.892 (d, 1H, J=8.3Hz， NH), 5.129 (d, 1H， J=3.7Hz, H-lc), 4.777 (d， 1H， J=7.7Hz, H-la), 4.562 (d， 1H， J=7.7Hz, H-lb), 2.90〜2.50 (m, 4H， -CH2CH2- )， 2.179 (s， 3H， Me), 1.635 (s， 3H， NH Ac), 1.133 (d, 3H， J=6.2Hz, H- 6c)， 0.838 (t, 3H， J二 7.3Hz， Me) 〔化合物 7 b〕
Rf = 0.28 (AcOEt トルエン = 5 : 1 )
d 7.42〜7.20 (m, 25H, 芳香族 H)， 5.916 (d， IH, J =7.7Hz, N H)， 5.112 (d, 1H， J=3.7Hz, H-lc)， 4.914 (dd, 1H， J=8.0, 9.5Hz， H-2b), 2.90〜 2.48 (m, 4H， - CH2CH2- )， 2.181 (s， 3H, Me), 1.735 (s， 3H， NH Ac), 1.082 (d， 3H, J=6.2Hz, H- 6c)， 0.831 (t, 3H, J=7.3Hz, Me)
〔化合物 7 c〕
Rf = 0.38 (AcOEtZトルエン = 5 ： 1)
6u 7·39〜7.20 (m, 25H, 芳香族 H)， 5.867 (d， 1H， J=7.7Hz, NHAc), 5.180 (dd, IH, J=8.0, 10.2Hz， H-2b)， 5.080 (d， 1H， J=3.6Hz， H- lc), 4.803 (d, 1H， J=8.5Hz, H-la), 4.742 (dd, IH, J=3.7, 10.2Hz， H-3b)， 4.525 (d, 1H， J=8.0Hz, H - lb), 2.85〜2.40(m, 8H, 2x -CH2CH2-)， 2.183、 2.167 (2s, 6H， 2xMe), 1.613 (s， 3H, NH Ac), 1.106 (d， 3H， J=6.6Hz, H-6c)， 0.880 (t, 3H， J=7.3Hz， Me)
[a] D 22— 23. 4 ° (c=l.4 7、 CHC13) 実施例 7 (化合物 8の合成）
化合物 7 (4 0mg、 0. 0 3 6mmol) 、 ピリジン 2ml、 AC20 2 ml、 触媒量の 4 — DMA Pの混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 溶媒をトルエンで共沸後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー精製して （AcOEt Zトルエン = 5 ： 1) 化合物 8を 4 3mg (定量的） 得た。
〔化合物 8〕
Rf = 0.59 (AcOEt/トルエン = 5 ： 1)
(5H 7.41〜7.16 (m, 25H, 芳香族 H)， 5.906 (d， IH, J-8. OHz, NHAc), 5.381 (d， 1H， J=3.2Hz, H- 4b)， 5.082 (d， 1H， J=3.7Hz, H-lc)， 5.019 (dd, 1
H， J=8.0, 10.2Hz, H-2b), 4.862 (dd, 1H， J=3.3， 10.2Hz， H- 3b)， 4.539 (d， 1H， J=8.4Hz, H-lb), 2.81〜2.50 (m， 4H， - CH2CH2- )， 2.162、 2.042、 1.878、 1.775 (4S， 12H, 3 xAc， Me), 1.098 (d， 3H， J=6.2Hz, H- 6c)， 0.841 (t， 3H, J二 7.3Hz， Me) 実施例 8 (化合物 9の合成）
化合物 8 (4 lmg、 0.034mmol)、 H2NNH2 · AcOH (16mg、 0.17議 ol) 、 EtOH 2 mlの混合物を室温で 1時間攪拌後、 LH-20 (MeOH)精製して脱レブ リノィル体を 31 mg ( 82 %)得た。 このうち 28mg (0.025譲 ol) 、 Me3N - S03 ( 44mg、 0.32議 ol)、 DMF 0.8 mlの混合物を 90°Cで 2時間攪拌し た。 反応液を LH— 20 (MeOH)で流した後、 Dowex (CHC ： Me0H= 1 ： 1) でイオン交換を行い、 最後に、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （CHC13 /MeOH= 4 : 1) して、 化合物 9を 27 mg ( 88 得た。
〔化合物 9〕
Rf=0.56 (CHCl3ZMeOH= 6 ： 1)
[a] D 22— 47.6° (c=1.8、 CHC )
<5H (CDaOD) 7·42〜7.14 (m, 25H， 芳香族 H)
5.585 (d， 1H， J=3.7Hz， H-4b)
5.317 (d, 1H， J=2.6Hz， H-lc)
4.986 (dd, 1H， J=8.0， 10.3Hz, H- 2b) 4.370 (dd, 1H， J=3.7, 10.3Hz, H- 3b)
2.066 、 1.958 、 1.945 (3S, 9H， 3xAc)
1.200 (d， 3H, J=6.6Hz, H- 6c)
0.903 (t, 3H, J=7.3Hz, Me) 実施例 9 (化合物 1 0の合成）
化合物 9 (2 6mg、 2 2 mol)、 2 0 %Pd(0H), 一 C (2 6mg) 、 MeOH-Η,Ο (4 : 1 ) 2 mlの混合物を室温で接触還元した。 触媒を濾去後、 濾液に 1 Ν · NaOH 0. 3 mlを加え室温で 2時間攪拌した。 反応液を LH— 20 (MeOH) により 精製して、 化合物 1 0を 7 4mg (定量的） 得た。
〔化合物 1 0〕
Rf = 0.48 (nBuOH： EtOH： H20 = 2 ： 1 ： 1 )
δΗ (CD30D) 5.036 (d, 1H, J =4.0Hz, H-lc)
4.562 (d， 1H， J=7.7Hz, H- lb)
4.439 (d, 1H， J=8.1Hz, H-la)
4.225 (dd, 1H, J=3.3, 9.5Hz, H-3b)
4.216 (d， 1H, J=3.3Hz， H- 4b)
1.958 (s， 3H， NHAc)
1.166 (d, 3H， J=6.6Hz, H-6c)
0.907 (t， 3H， J=7.4Hz， Me) 実施例 1 0 (化合物 1 1の合成）
化合物 5 (2 3mg、 2 3 /zmol)、 Me3N - S03 ( 3 1 mg、 0. 2 2mmol) 、 無水 DMF 1mlの混合物を 9 0°Cで 4 0分攪拌した。 反応溶液を LH— 2 0 (CHC13 /Me0H= 1 ： 1) 処理後、 Dowex (MeOH— H20 = 8 : 1) にてイオン交換を行い、 得られた混合物をプレパラティブ TLC (CHC13 /Me0H= 2 ： 1) で分離精製後 再度 LH— 2 0 (CHC /Me0H= 1 ： 1) 精製して化合物 1 1を 5. 4mg (1 8%〕 得た。 〔化合物 1 1〕
Rf = 0.26 (CHCl3/MeOH= 2 : 1)
δη (CD30D:CDC13=1:1) 7.50〜7.15 (m, 25H, 芳香族 H)
5.868 (m, 1H， -0-CH2-CH^)
5.073 (d， 1H, J=2.6Hz, H- 4b)
4.637 (d， 1H， J=8.1Hz, H-lb)
1.939 (s， 311, NI1A.C)
1.285 (d, 3H， J=5.9Hz, H-6c) 実施例 1 1 (化合物 1 2の合成）
化合物 1 1 (5mg、 3. 8 1)、 MeOH-H20 (4 ： 1) 2ml、 2 0%Pd(OH)2 一 C 8mgの混合物を室温で接触還元した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧留去し、 残 渣を LH— 2 0 (MeOH) 精製して化合物 1 2を （3mg、 9 1 %) 得た。
〔化合物 1 2〕
Rf = 0.39 (nBuOH： BtOH： H20 = 2 ： 1 ： 1 )
δη (CDaOD) 5.076 (d， 1H， J=2.9Hz, H-4b)
5.041 (d， 1H， J=3.7Hz, H-lc)
4.727 (d， 1H， J=7.3Hz, H-lb)
4.426 (d， 1H, J=8.4Hz， H- la)
4.423 (t, 1H， J=12.5Hz, H-2b)
4.069 (dd, 1H， J=2.9, 12.5Hz， H-3b)
1.951 (s， 3H， C02 e)
1.557 (m， 2H， -CH2-)
1.280 (d， 3H， J=6.6Hz, H- 6c)
0.903 (t， 3H, J=7.3Hz, CH3) 実施例 1 2 (化合物 1 3及び 1 4の合成）
化合物 5 (1 6 Om 1 5 7〃mol)の DMF 5ml溶液を室温攪拌下、 60% NaH (3 lmg、 7 7 5 mol)を加え 1 5分攪拌後、 ブロム酢酸メチル （6 0 し 6 3 4 ^ mo 1)を氷冷攪拌下に加えた。 0 °C〜室温で 2時間攪拌後、 MeOHを加え過 剰の NaH を分解した。 溶媒を留去し、 残渣を AcOEt 抽出し、 飽和の重曹水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （AcOEt /トルエン = 3 ： 1 ) 精製して、 化合物 1 3 aを 8 lmg (4 7%) 、 化合物 1 4を 4 6 mg( 2 5 %)、 化合物 1 3 bを 1 0 mg (6%) 得た。
〔化合物 1 3 a〕
Rf = 0.28 (AcOEt/トルエン = 4 ： 1)
[a] D 22 -42.4° (c=0.5、 CHC13)
C61H73N017 · H20 C(X) H(¾) N(¾)
計算値 65.99 6.76 1.26
測定値 66.34 6.72 1.14
6 7.42〜7.15 芳香族 H， 25H), 5.870 (d, IH, J=7. OHz, NH) 5.825 (m, IH, -0-CH2-CH ), 5.109 (d， IH, J=2.2Hz, H-lc) 4.380 (d， 1H， J=17.6Hz， -CH2C02Me)
4.237 (d， IH, J=17.6Hz, -CH2C02Me)
3.771 (s， 3H， C02Me), 3.183 (dd, 1H， J =3.3， 9.6Hz， H-3b) 1.653 (s， 3H， NHAc), 1.106 (d, 3H， J =6.6Hz, H- 6c)。 〔化合物 1 4〕
Rf = 0.38 (AcOEt,トルエン = 2 ： 1)
δη 7.40〜7.20 (m，芳香族 H， 25H)， 5.850 (m, 1H， -0- CH2- C^)
5.742 (d， IH, J=7. OHz, NH), 5.086 (d， 1H， J=7.7Hz, H-la) 5.026 (d， 1H， J=3.7Hz, H-lc)
3.767、 3.731 (2S， 6H， 2x C02Me ), 1.649 (s, 3H， NHAc) 1.106 (d， 3H， J=6.6Hz, H- 6c)。
〔化合物 1 3 b〕
Rf=0.44 (AcOEtノトルエン = 2 ： 1)
[a D 22— 20.9° (c=0.33、 CHC ) δΗ 7.40〜7.20 (m，芳香族 H， 25H)， 5.849 (m, 1H, -0-CH2-CH ) 5.703 (d， 1H， J=6.6Hz, NH), 4.928 (d, 1H, J =4.0Hz, H-lc)
3.770 (s， 3H， C02Me ), 3.183 (t， 1H， J=8.4Hz， H- 2b) 1.624 (s， 3H, Ac), 1.014 (d， 3H, J=6.6Hz, H- 6c)。 実施例 1 3 (化合物 1 5及び 1 6の合成）
化合物 1 3 a (8. 5mg、 7. 8 mol)、 ピリジン 1 ml、 Ac lml、 触媒量の 4 — DMAPの混合物を室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー精製して （AcOEt /トルエン =3 ： 1) 化合物 1 5を 7.4mg (84%) 得た。
〔化合物 1 5〕
Rf = 0.43 (AcOEt/トルエン = 3 ： 1)
5H 7.40〜7.16 (m, 25H, 芳香族 H), 6.050 (d， 1H, J=8.5Hz, N H) 5.798 (m， 1H， -0-CH2-CH ), 5.470 (d, 1H, J=3.3Hz, H- 4b) 5.117 (d, 1H， J=4.1Hz, H-lc)
4.968 (dd, 1H, J=8.4, 9.9Hz， H-2b)
4.121 (d， 1H, J=16.9Hz, -CH2C02Me)
4.065 (d, 1H， J=16.9Hz, - C^C02Me)， 3.728 (s， 3H， C02Me) 2.098 、 1.954 、 1.842 (3S， 9H, 3xAc)
1.065 (d， 3H， J=6.2Hz, H- 6c)
化合物 1 4 (44mg、 1 9 mol)を同様にァセチル化し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一精製して （AcOEt ノトルエン =2 ： 1) 化合物 1 6 (3 4mg、 7 5 %) を得た。
〔化合物 1 6〕
Rf = 0.43 (AcOEt/トルエン = 2 ： 1)
δΗ 7.40〜了 .15 (m, 25H, 芳香族 H)， 5.892 (d， 1H, J=7.3Hz， N H) 5.831 (m, 1H， - 0- CH2- C^)， 5.401 (d， 1H， J=2.9Hz， H- 4b) 5.088 (d， 1H， J=3.7Hz， H-lc), 5.002 (d， 1H， J=7.2Hz, H-la) 3.723 、 3.715 (2S, 6H， 2x C02Me) 1.859、 1.691 (2S， 6H， 2xNHAc), 1.080 (d, 3H, J=6.6Hz, H - 6c) 実施例 1 4 (化合物 1 Ίの合成）
化合物 1 3 (1 4mg、 12. 8〃mol)に 2 0% PdCOH);; 2 0 mg及び MeOH— H20 (4 : 1 ) 3 Omlの混合物を加え室温で接触還元した。 触媒を除去し、 濾液を留 去し、 残渣に 0. 1 N NaOH2 5 0 z l、 MeOH 5 0 0〃 1を加え、 室温で 1時間攪 拌後、 LH— 2 0 (MeOH) による精製を行い、 化合物 1 7を 8· 3mg ( 9 9%) 得 た。
〔化合物 1 7〕
Rf = 0.30 (nBuOH/EtOH/HzO =2 : 1 : 1)
(5H (CDaOD) 5.034 (d， 1H， J-3.7Hz, H-lc)
4.484 (d， 1H， J=7.7Hz, H-lb)
4.432 (d, 1H， J=7.7Hz, H-la)
4.049 (d， 1H， J=16. lHz， -CH^COzNa)
4.006 (d, 1H， J=16.1Hz, -«02Ν )
3.927 (d， 1H， J=3.0Hz, H-4b)
3.267 (dd, 1H， J=3.0, 9.6Hz， H-3b)
1.952 (s， 3H, NHAc)
Figure imgf000106_0001
1.173 (d， 3H， J=6.2Hz, H- 6c)
0.907 (t， 3H， J=7.3Hz， CH,) 実施例 1 5 (化合物 1 8の合成）
化合物 1 6 (2 0mg、 1 6〃mol)に MeOH 1 mK 0. 1 N NaOH 0. 5 mlの混合 物を加え室温で 1時間攪拌後、 1 0 %Pd- C 2 0 mgを加え室温で一晚接触還元 した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧留去し、 残渣に MeOH 2. 8 mし H20 0. 2 mK 2 0%Pd(0H)2 2 5 mgを加え 4 2時間、 接触還元した。 触媒を除去し、 濾液を減 圧留去後、 残渣を LH— 2 0 (MeOH) で流した後、 プレパラティブ TL Cにて精 製し、 化合物 1 8を 7. 5mg (6 6%) 得た。 〔化合物 1 8〕
Rf-0.27 (nBuOH/EtOH/HnO = 2 : 1 : 1 )
5„ (CD30D) 5.043 (d， 1H， J二 3.7Hz， H- lc)
4.619 (d， 1H， J=7.3Hz， H-lb)
4.412 (d， 1H， J=8.4Hz， H- la)
4.352 (d， 1H， J=15.2Hz, - C^C02Na)
4.142 (d， 1H, J=15.2Hz, -CH^CO^Na)
1.956 (s， 1H， NHAc)
1.557 (m, 1H， -CH2-)
1.212 (d， 3H， J =6.2Hz, H- 6c)
0.905 (t, 3H， J =7.0Hz, CH3) 参考例 2 (化合物 2 0の合成）
化合物 R 1 4 11. 9 9 g ( 28. 1 1 mmol) 及び化合物 R 1 6 8. 2 0 g (18.74 mmol) を MS 4 A 32. 8 g存在下、 CH2C12 1 8 8mlに溶解し、 氷冷 下、 MeOTf 3.4ml (30. 0 4 mmol) を加え攪拌した。 16. 5時間後 MeOTf 6 80 ml (6.0 lmmol) を追加し、 更に 24時間攪拌した。 セライ ト濾過によって MS を除去した後、 CHC13 で抽出、 NaHC03水溶液及びブラインで洗浄し、 MgS04 で乾 燥した。 MgS04 を濾別、 溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (PhMe： AcOEt = 3 : 1) で精製し化合物 2 0を 13. 5 8 g ( 88. 8 %) 得た c 〔化合物 20〕
Rf 0.38 (PhMe ： AcOEt = 3 ： 1) 、 [な] 。 一 20.9。 （cl.O 、 CHCh) Ή-NMR (CDC13)5 1.543 (3H， s， Ac), 1.836 (3H， s， Ac), 1.987 (3H， s， Ac), 3.283 (1H， dd, J66. =9.0Hz, J65=5.5Hz, H6- b)， 3.342 (1H， dd， J6. e = 9.5Hz, J6. 5=7.0Hz， H6' -b), 3.490 (1H， brt, J56=J56. =6.5Hz， H5-b), 3.603 (1H， dt， J =4.5Hz, J54=9.5Hz， H5- a), 3.806 (2H， m, H4- a及び H6- a)， 4.002 (1H， tdd, J=l.5, 6.5， 13.0Hz, H3- All), 4.193 (1H， d， J=11.5Hz， CH2 Ph)， 4.253 (1H， tdd, J=l.5, 4.0， 13.5Hz， H3' -All), 4.339 (1H, dd, J2I = 8.5， J23=10.5Hz, H2-a), 4.342 (1H， dd, J6. 5=5.0， J6.6=10.5Hz， H6' -a), 4.388 (1H， d， J = 11.5Hz, CH2Ph), 4.547 (1H, d， J12=8.5Hz， HI- b)， 4.736 (1H, dd, =9.0， J32 = 10.5Hz, H3- a)， 4.755 (1H, dd, J34=3.0 , J32 = 10.5Hz, H3 - b)， 4.959 (1H, dd, J2 I二 8.0, J23 = 10.0Hz， H2-b), 5.019 (1H, dd, J = 1.5, 10.5Hz, H1C 15 -All), 5.105 (1H, dd, J=l.5, 17.0Hz, Hl,ra -All), 5.183 (1H， d， J,
Figure imgf000108_0001
H4-b), 5.499 (1H， s， CHPh), 5.650 (1H， m， H2-A11), 7. i4〜7.19 (4H, m, Ph), 7· 24〜7.36 (4H, m, Ph)， 7.44 〜7, 46 (2H, m， Ph), 7.75〜7.78 (2H， m, Phth), 7.87 (2H， m, Phth)
参考例 3 (化合物 2 1の合成）
化合物 2 0 6. 0 g (7. 5mmol) 、 BH3 · NMe3 1. 07 g ( 14.6 7mmol) を THF 3 Omlに溶解し、 氷冷下 TMSOTf 1. 3 3ml (7. 3 3議 ol) を加え 4時間攪 拌した。 AcOEt で抽出し、 NaHCiL水溶液及びブラインで洗浄後 MgS0< で乾燥した。
MgS04 を除去、 溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （PhMe : AcOEt = 3 : 1) で精製し、 化合物 2 1を 5. 3 7 g (89. 3%) 得た。
〔化合物 2 1〕
Rf 0.24 (PhMe ： AcOEt = 3 ： 1) 、 [ ] D — 16.9° ( c 1.0 、 CHC13) Ή-NMR (CDC13)5 1.399 (3H， s, Ac), 1.867 (3H， s, Ac), 2.041 (3H， s, Ac), 3.447 (1H， dd, J6 r,=7.5, J66 =9.5Hz, H6- b)， 3.531 (1H， dd, J6 5=7.5， J 6· H6' -b)， 3.605〜3.685 (2H， m, H4- a及び H6-a)， 3.729 (1H， dd, J6 5=5.5, J6- 6=11.0Hz, H6' -a), 3· 858〜3.892 (2H, m, H5- a及び H5- b)， 4.001 (1H, tdd, J=1.5， 6.5, 13.0Hz, H3- All), 4.242 (1H， d， J=2.0Hz, 0H4- a), 4.257 (1H, tdd, J=l.5, 2.0， 15.0Hz, H3' -All), 4.273 (1H， dd, J21 = 9.0， J23=ll.0Hz, H2-a), 4.417 (1H， d， J=ll.0, CH2Ph), 4.420 (1H， d, J12 =8.0Hz, Hl-b), 4.486 (1H, dd, J =8.0， J32=ll.0Hz, H3- a), 4.529 (1H, d, J=12.0Hz, CHzPh), 4.620 (2H， s, CHzPh), 4.809 (1H， dd, J =3.0， J32=10.0 Hz, H3-b), 4.991 (1H, dd, J=l.5, 10.5Hz, Hlc,s -All), 5.061 (1H， d, J12 =8.5Hz， Hl-a), 5.074 (1H， dd, J=1.5, 17.5Hz, HI ans -All), 5.106 (1H， dd, J2
Figure imgf000108_0002
， H4-6), 5.625 〜 5.702 (1H, m, H2-A11), 7.261〜7.376 (10H， m, Ph), 7.763 (2H, dd, J=3.0, 5.5Hz， Phth), 7.872 (2H， dd， J=3.0, 5.5Hz， Phth) 実施例 1 6 (化合物 2 2 α及び 2 2 ^の合成）
化合物 2 1 4. 0 9 g (5. 0 0 mol)、 化合物 R 1 1 4. 6 5 g ( 10. 0 lmmol) を MS 3 A 1 6 g存在下 CH3CN 50mlに溶解し、 氷冷下 MeOTf 1. 1 ml ( 10. 0 3 mmol) を加え攪拌した。 セライ ト濾過によって MSを除去した後、 AcOEtで抽出、 NaHC03水溶液及びブラインで洗浄後、 MgS04 で乾燥した。 MgSC を濾別後、 溶媒 を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （PhMe : AcOEt = 3 ： 1 ) で精 製し、 化合物 2 2を 4. 6 8 g (75. 8%) 得た。
〔化合物 22な〕
Rf 0.45 (PhMe ： AcOEt = 3 ： 1) 、 [な] 。 一29. Γ ( c 1· 0、 CHCh) Ή-NMR (CDCh)d 1.281 (3H, d， J=6.5Hz, H-6c)， 1.678 (3H, s， Ac), 1.841 (3H， s， Ac), 1.989 (3H， s， Ac), 3.338 (1H, t， J56=J56 =8.0Hz, H5-b), 3.521 (1H， td, J56=J56. =2.0， J5、=7.5Hz, H5-a)， 3.581〜3.640 (3H， m, H6 - a, H6-b及び H4- c), 3.89〜3.955 (3H， m, H6' -b, H3-c及び H3- All), 3.986 (1H, t， J4
Figure imgf000109_0001
H2-c)， 4.187 (1H, tdd, J=l.5, 5.0, 13.0, H3 ' -All), 4.194 (1H, d, J12=7.5Hz, HI - b)， 4.255 (1H， d, J=12.0Hz, CH2Ph)， 4.276 (1H， dd, J2,=8.5， J23=10.5 Hz, H2- a), 4.427 (1H， dd, J34=3.5， J32=10.5Hz, H3-b), 4.445 (2H, s， CH2
Ph), 4.463 (1H， dd, J6.5=5.5， J6.6=12.5Hz, H6' -a), 4.590 (1H, d， J=11.0 Hz, CHzPh), 4.630 (1H, d, J=11.5Hz, CH2Ph), 4.695 (1H， d， J=11.0Hz, CH2 Ph), 4.71 (1H, m, H5—c)， 4.734 (1H, d, J=12.5Hz, CH2Ph), 4.790 (1H， dd,
Figure imgf000109_0002
H3-a)， 4.812 (1H, d, J=11.0Hz, CH2Ph)， 4.952 (1H， d， J,
Figure imgf000109_0003
J23=10.5Hz， H2- b), 4.95 (3H， m, Hlc, s -All, CH2Ph)， 5.029 (1H， ddd, J = l.5, 3.0， 17.5Hz, HI a n s— All), 5.159 (1H， d， J12=4.0Hz, Hl-c), 5.339 (1H, d, J43=3.0Hz, H4- b)， 5.626 (1H, m, H2-A11), 7.108〜7.408 (25H, m, Ph), 7.789 (2H， dd, J=3.0, 5.5Hz, Phth), 7.871 (2H， dd, J=3.0， 5.5Hz， Phth)
〔化合物 2 2 Rf 0. 4 8 (Ph e:AcOEt=3:l)
'H— NMR (CDC ) δ 1.020 (3H， d, J =6. 0 Hz, H- 6c)， 1.820 (3H, s, Ac), 1.872 (3H， s， Ac), 1.907 (3H， s, Ac), 3.186 (1H, q, J =6.5Hz,
H-5c), 3.989 (1H, br. dd, J =6.5, 13.0 Hz, OCHzCH^CH^), 4.064 (1H, d， J=9.5Hz, H-lc), 4.118 (1H， d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.539 (1H, d, J=12.5Hz， CH2Ph), 4.587 (1H， d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4.598 (1H, d， J =11.5Hz， CH2Ph), 4.666 (1H, d， J =12.5Hz, CH,Ph), 4.698 (1H， d， J =12.5Hz, CH2Ph), 4.767 (1H, d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.808 (1H， dd, J =8. 0， 10.5Hz, H-2b), 4.923 (1H, d， J =8.0 Hz, H-la), 4.976 (1H， dd, J =2. 0， 10.5Hz, 0CH2CH=CH2cis), 5.056 (1H, dd, J =1.5 , 17.5Hz, 0CH2CH=CH2 trans), 5.121 (1H, d， J =8.5Hz, H-lb), 5.180 (1H, d, J=3.5Hz， H- 4b)， 5.61-5.67 (1H， m, 0CH2CH=CH2), 7.14-7.40
(25H, m， Ph x5), 7.74-7.87 (4 H, m, Phth) 実施例 Ϊ 7 (化合物 23の合成）
化合物 2 2 1 43. 1 mg ( 1 15.9 /imol)を MeOH 2mlに溶解し、 2 8 % NaO Me— MeOH溶液 7. lml ( 34. 8 / mol)を加え、 7. 5時間室温で攪拌した。 溶媒を留 去後、 LH- 2 0 (MeOH) 及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC13 ： Me0H= 1 9 : 1) で精製し、 化合物 2 3を 86. 5mg (67. 3%) 得た。
〔化合物 2 3〕
Rf 0.59 (CHC1 ： MeOH=19： 1)、 [a] D 一 46.6° (cl.0、 CHC13) 'H-NMR (CDC13)<5 1.098 (3H， d, J=7.0Hz， H-6c), 3.417 (2H， m, H2-b及び H6-a)， 4.039 (1H， d, J12=7.5Hz， Hl-b), 4.049 (1H, dd, J.I 2=3.5, J23=10.0H z，H2- c)， 4.216C1H, tdd, J=l.5, 5.0, 13.0Hz, H-3A11), 4.331 (1H， dd, Jl 2 = 8.5, J23=11.0Hz, H2-a), 4.55 (1H, m, H5- c)， 4.569 (1H， d, J=ll.5Hz, CH2Ph), 4.614 (1H， d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.692 (1H, d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.730 (1H， d， J=11.5Hz, CH2Ph)， 4.915 (1H, d, J=ll.5Hz, _CH2Ph), 4.990 (1H， dd, J=l.5, 10.5Hz, H1C,S-A11)， 5.049 (1H， d, J12=8.5Hz, HI- a)， 5.060 (1H， dd, J=1.5, 17.0Hz, Hlt rans-All)， 5.134 (1H, d, JI 2=3.5Hz, HI- c)， 5.65 (1H， m， H2-A11), 7.2〜7.4 (25H, m， Ph)， 7.679 (2H, dd, J=3.0, 5.5Hz, Phth), 7.778 (2H， dd, J =3.0, 5.5Hz, Phth) 実施例 1 8 (化合物 2 4の合成）
化合物 22 ( 3 08. 4mg、 249. 8〃mol)を EtOH 6. 6 mlに溶解し、 これに MeNHNH2 13.2ml ( 2 50. 4mmol) を加え、 7 5 °Cで 17. 5時間攪拌した。 EtOH MeNHNH, を減圧留去後、 Α 0 1. 5mK MeOH 3. 0 mlを加え室温で 2 4時間攪拌 した。 Ac20 MeOHを減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC13
： MeOH= 1 9 : 1) で精製し、 化合物 2 4を 249. 0 mg ( 97. 7 %) 得た。
〔化合物 24〕
Rf 0.27 (CHCh ： MeOH =19： 1) 、 [ ] 。 -62.16 。 ( c 1.0 、 CHC ) Ή-NMR (CD30D) δ 1.198(3H, d, J=6.5Hz, H- 6c)， 1.929 (3H， s， Ac), 3.393 (1H， ddd, J 56=2.5, J56. =3.0, J =9.0Hz， H5- a)， 3.433 (1H， dd, J34=3.5, J H2 - b)， 3.794 (1H, t, J
Figure imgf000111_0001
， 3.930 (1H， dd, J2I =4.0， J23=6.5Hz， H2-c)， 3.945 (1H， t， J32=J34=9.5Hz, H3-a)， 4.026 (1H, tdd, J=l.5, 5.5， 13.0Hz, H3-A11), 4.266 (1H， tdd, J=l.5， 5.0， 13.0Hz， H3' -All), 4.370 (1H， d， J=12. OHz, CH2Ph), 4.434 (1H， d, JI 2=9.0Hz, Hl-b), 4.436 (1H, d, J, 2 =7.5Hz, Hl-a), 4.482 (1H, d， J=11.0Hz, CH2Ph)， 4.501 (2H, s， CH2Ph)， 4.513 (1H， d, J=12. OHz, CH^h), 4.607 (1H, d， J=11.0Hz, CH2PI1), 4.626 (1H, d， J=12. OHz, CH2Ph), 4.710 (1H， d， J=11.5Hz， CH2Ph), 4.719 (1H， d， J=12. OHz, CH2Ph)， 4.880 (1H, d, J=11.5Hz, CH2Ph)， 5.039 (1H， d, J,
Figure imgf000111_0002
HI- c)， 5.126 (1H， tdd, J=l.5, 2.0， 10.5Hz， Hlc,s -All), 5.243 (1H， tdd, J=l.5, 2.0， 17.5Hz, HI ans-All)， 5.885 (1H， m, H2-A11), 7.167〜7.361 (25H， m, Ph) 実施例 1 9 (化合物 2 5の合成）
化合物 24 48. 5 mg (47. 5 /zmol ) 、 Et3N« SO 3 17. 2 mg ( 94. 9 fimol を DM F 3 mlに溶解し、 9 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液をそのまま LH 2 0ゲ ル濾過 （CHC ： MeOH= 1 ： 1) に した後、 Dowex50(Na4 型）（CHC13 ： MeOH = 1 : 1) を用い Na塩に変換した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC ： Me0H=10： 1 ) で精製し、 化合物 2 5 aを 23· 3 mg ( 43.7 %)、 25 bを 1. 6 mg ( 3.0 %) , 2 5 cを 2.6mg (4· 1 %) 得た。
〔化合物 2 5 a〕
Rf 0. 5 (CHC ： eOH = 5 : 1) 、 〔な〕 D — 63. 5。 （cO.92， CHCh) 'H-NMR(CD30D) 61.181 (3H, d, J二 6.5Hz, H- 6c)， 1.957(3H, s， Ac), 3.700(1H, dd， 3.930 (IH, (1H, dd,
Figure imgf000112_0001
H3-b), 4.279(1H, d, J, 3=3.0Hz, H4- b)， 4.355(1H， d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4. 20 (IH, d， J i
Figure imgf000112_0002
Hl-a), 4.473(1H, d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4.505(1H， d， J =12.0Hz, CH2Ph), 4.512(1H， d, J=12.0Hz, CH2Ph), 4.539(1H， d,J12=7.5Hz, HI- b)， 4.607(1H, d, J=11.5Hz, CH2Ph)， 4.70K1H, d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.716C1H, d, J=11.5Hz, CH2Ph),4.871 (IH, d, J=11.5Hz, CH2Ph), 5.034 (IH, d， J 12=3.5Hz, Hl-c), 5.126(1H， dd, J=l.5, 10.5Hz, Hlc,s -All), 5.242(1H, dd, J=l.5, 17.5Hz, HIけ ans- All), 5.864(1H, m, H2-A11), 7.148〜7.362 (25H, m, Ph)
〔化合物 2 5 b〕
Ή-N R (CD30D) δ 1.266 (3H, d, J=6.5Hz, H- 6c)， 2.009 (3H， s, Ac), 3.677 (1H， dd, J =3.5, 9.5Hz, H-3b)， 4.033 (IH, tdd, J=1.5, 6.0， 13.0Hz, 0CH2CH=CH2), 4.060 (1H， dd, J =2.0， 10.0Hz, H-3c)，
4.257 (IH, tdd, J =1.5, 5.5， 13.0 Hz, 0CH2CH=CH2), 4.335 (IH, d, J =12. OH z, OCHzPh), 4.413 (IH, dd, J =8.0， 9.5Hz， H-2b)， 4.536 (1H， d， J =8. 0 Hz, H-lb), 4.611 (1H， d， J=11.5Hz, 0CH2Ph), 4.622 (1H， d， J=11.5Hz， 0CH2Ph), 4.708 (1H， d， J=11.5Hz, 0CH2Ph), 4.719 (IH, d， J=11.5Hz, 0CH2Ph), 4.965 (IH, q, H = 6.5Hz, H- 5c)， 5.022 (IH, d， J=4.0Hz, H-lc), 5.129 (IH, ddd, J =1.0, 1.5， 10.5Hz，
0CH2CH=CH2 cis), 5.240 (1H， ddd, J =1.0， 1.5， 17.0Hz, 0CH2CH=CH2 trans), 5.85(1H， m， 0CH2CH=CH2), 7.15-7.36 (25H, m， Ph x5)
〔化合物 2 5 c〕
1 H-NMR (CD30D) 6 1.441 (3H， d， J =6.0Hz, H- 6c)， 2.085 (3H， s， Ac), 3.938 (1H， dd， J =3.5， lO.OHz, H-2c), 4.023 (1H， br. dd, J = 6.0， 13.0Hz, 0CH2CH=CH2), 4.078 (1H， dd, J -2.5, 10.0Hz, H-3c), 4.248 (IH, br.dd, J=5.0, 13.0Hz, 0CH2CH=CH2), 4.328 (IH, d, J = 11.5Hz, 0CH2Ph), 4.471 (IH, dd, J =3.0， 9.0Hz, H-3b), 4.488 (IH, d, J=2.0Hz， H-4c), 4.502 (IH, d， J =12. OH z, OCH.Ph), 4.517 (IH, d， J =11.5Hz, 0CH2Ph), 4.600 (IH, dd, J =7.5, 9.5Hz, H-2b), 4.625 (IH, d， J =11.5Hz, OCHzPh), 4.691 (1H， d， J =7.5Hz, H-lb), 4.720 (IH, d， J =11.5Hz, 0CH2Ph), 4.785 (IH, d, J =11.5Hz, 0CH2Ph), 4.960 (1H， q, J =7.5Hz, H-5c), 5.019 (IH, d， J =3.5Hz, H-lc), 5.126 (1 H， br.dd, J=1.0， 10.5Hz, 0CH2CH=CH2 cis), 5.163 (IH, d， J=3.0Hz, H-4b), 5.234 (IH, br.dd, J =2. 0, 17.5Hz， 0CH2CH=CH2 trans), 5.85 (IH, m, 0CH2CH=CH2), 7.13-7.38 (25H, m, Ph x5)
'H-NMRCCDaOD) 51.44K3H, d, J=6. OHz, 実施例 2 0 (化合物 2 6の合成）
化合物 2 5 28. 1 mg (25. 0〃mol)を MeOH 1. 6ml、 H20 0. 4 mlの混合溶液 に溶解し、 2 0 % Pd(0H)2— C 2 8mg存在下、 H2 雰囲気中 3時間攪拌した。 セ ライト濾過によって 2 0 % Pd(0H)2— Cを除去し、 LH— 2 0ゲル濾過 （MeOH) で精製を行ない、 化合物 2 6を 16.9mg (定量的％) 得た。
〔化合物 2 6〕
Rf 0.44 (nBuOH ： EtOH： H20 = 2 ： 1 ： 1 ) 、
[a] D 一 63.4° (c 1.14 , MeOH)
1 H-NMR (CD3OD) δ 0.908 (3H， t, J=7.5Hz, OCH2CH2CH3 ), 1.169 (3H, d， J =6.5Hz, H- 6c), 1.559 (2H， m, OCH2CH2CH3), 1.974 (3H， s， Ac), 3.394 (1 H， td，
Figure imgf000114_0001
H5- a)， 3.427 (1H， td, J=6.5, 9.5Hz， OCH2CH2CH3), 3.667 (1H， dd, J2,=7.5, J23=9.5， H2- b)， 3.818 (1H， td, J= 6.5, 9.5Hz, OCH2CH2CH3), 4.015 (1H， t，
Figure imgf000114_0002
H3- a)， 4.148 (1H， dd，
Figure imgf000115_0001
， H4- b), 4.470
(1H， d， J, 2=8.5Hz, HI- a), 4.492 (1H， d， J12=7.5Hz, HI- b)， 5.040 (1H， d,
Figure imgf000115_0002
実施例 2 1 (化合物 2 7、 2 8及び 2 9の合成）
化合物 24 1 01. 3 mg( 99. 3 mol)、 NaH( 6 0 %) 7. 9 mg ( 1 97. 5〃mol) を01^? 51111に溶解した後、 81"(112(；001^ 18. 8 1 ( 1 98. 6〃mol)を加え 0 °Cで 1. 5時間攪拌した。 MeOH 5 mlを加え 3 0分攪拌した後 AcOEt で抽出、 NaHC 03水溶液及びブラインで洗浄を行ない MgS04 で乾燥した。 MgSC を除去、 溶媒を 留去後、 LH- 2 0ゲル濾過 （MeOH) に供し、 HPLC (CHCh ： MeOH = 5 0 ：
1) で精製し、 化合物 2 8 27. 7mg (23. 9%) 、 化合物 27 22. 6mg (2 0. 8 %) 、 化合物 2 9 18.4 mg ( 16. 9 %) を得た。
〔化合物 2 8〕
Rf 0.77 (CHCla ： MeOH=19:l) 、 [な] 。 一 42. (c 1.51、 CHCh)
Ή-NMR (CDC13)(5 1.109 (3H， d， J=6.5Hz, H- 6c)， 1.852 (3H， s， Ac), 3.16 8 (IH, brdd, H2-a), 3.301 (1H， dd， J3<=3.0， J32=9.0Hz, H3-b)， 3.382 (1H, brs, 0H4-b)， 3.443 (1H， dd, J2.=8.0, J23=9.0Hz, H2-b)， 3.700 (IH, brs, H4- c)， 3.837 (1H， t, J43=J"=8.0Hz, H4-a), 4.004 (1H， brs, H4- b)， 4.036 (1H， dd, J2
Figure imgf000115_0003
J23=10.5Hz， H2-c)， 4.081 (1H， tdd, J=l.5, 5.5, 13.0Hz,
H3-A11), 4.159 (1H， d， J=17.5Hz, CHaCOOMe), 4.277 (1H， tdd, J-l.5, 5.5， 13.0Hz, H3' -All), 4.331 (1H， t， J32=J =8.0Hz， H3- a)， 4.338 (1H， d， J=l 6.0Hz, CH2C00Me)， 4.431 (IH, d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4.438 (2H， s， CHzPh),
4.446 (1H， d， J, 2=7.5Hz, Hl-b), 4.454 (1H， d， J=15.5Hz, CH2C00Me), 4.46 0 (1H， d， J=17.0Hz, CH2C00Me)， 4.465 (1H， d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4.591
(IH, d, J=ll.5Hz, CH2Ph), 4.601 (1H， d, J=11.5Hz， CH2Ph), 4.658 (IH, d，
J=11.5Hz， CH2Ph)， 4.695 (IH, d， J=11.5Hz, CHgPh), 4.928 (1H， d， J=12. OH z， CH2Ph)， 5.108 (1H， d， J12=3.5Hz， Hl-c), 5.112 (1H， d, J,2=7.5Hz, Hl-a), 5.143 (1H， ddd， J=1.5, 2.0， 10.0Hz, HI c , s -All), 5.249 (1H， ddd, J=l.5, 2.0， 17.0Hz, Hl. r a n s -All), 5.895 (1H， m, H2- All), 7.22-7.36 (26H， m, NHAc, Ph)
〔化合物 27〕
Rf 0.68 (CHC ： MeOH=19:l) 、 [a] 。 —66.7° (c 0.34、 CHC )
Ή-NMR (CDC13)5 1.111 (3H， d， J=6. OHz, H- 6c)， 1.516 (3H， s， Ac), 3.37 9 (1H， dd, J =3.0， J =10. OHz, H3- b)， 3.599 (IH, brd, 13=2. CHz, H4-c)，
3.815 (1H， dd, J34=2.5， J32=10.0Hz， H3- c)， 3.877 (1H， dd, J=6.0, 11. OHz, H5-c), 3.967 (1H， d， J43=3. OHz, H4_b), 4.058 (1H， dd, J21=4.0， J,n=10.5
Hz, H2-c), 4.141 (1H， tdd, J=l.5， 6.0， 12.5Hz, H3-A11), 4.272 (1H， d, J=17.5Hz, CH2C00Me), 4.324 (1H， tdd, J=l.5, 5.5， 13. OHz, H3' -All), 4.3 90 (IH, d， J 12=7.5Hz, Hl-b), 4.408 (1H， d, J=11.0Hz, CH2Ph), 4.452 (IH, d， J=12. OHz, CHzPh), 4.543 (1H， d， J=17.0Hz, CH2C00Me), 4.552 (2H, S， CH2Ph), 4.596 (IH, d, J=11.5Hz， CH2Ph), 4.634 (1H， d, J=11.0Hz， CH2Ph),
4.687 (1H， d， J=11.5Hz, CHzPh), 4.714 (IH, d， J=11.0Hz, CH2Ph), 4.750
(1H， d, J=ll.5Hz， CH2Ph), 4.946 (IH, d, J=ll. OHz, CHzPh), 5.026 (1H， br d， J=4. OHz, HI -a), 5.145 (1H， d， JI2=3.5Hz, Hl-c), 5.207 (IH, dd, J=l.5, 10.5Hz, Hlc.s-All), 5.281 (1H， dd, J=l.5, 17. OHz, HI ， ns-All)， 5.85 〜5.92(1H， m, H2-A11), 7.058 (IH, d， J =8. OHz, NHAc), 7.22〜7.35 (25H， m， Ph)
〔化合物 29〕
Rf 0.61 (CHCh ： MeOH=19:l) 、 [ ] D 一 51.4° (c 1.03、 CHC )
'H-腿 (CDCh)5 1.037 (3H， d， J=6. OHz, H- 6c)， 1.669 (3H, s， Ac), 3.23 8 (1H， dd, J21=7.5, J23=9.5Hz, H2- b)， 3.633 (IH, dd, J3<=3.5, J32=9. OHz,
H3-b), 3.823 (1H， dd, J34=3.0， J32=10. OHz, H3-c), 4.000 (1H， d, J,s=3.5 Hz, H4- b)， 4.173 (1H， brq, J=7. OHz, H5-c)， 4.310 (1H， tdd, J=l.5， 5.5， 1 2.5Hz, H3-A11), 4.358 (IH, d， J=18. OHz, CH2圆 e)， 4.464 (2H， s， CH2Ph)，
4.450 (1H， d, J=17. OHz, CH2C00Me), 4.460 (1H， d， J=12. OHz, CH2Ph), 4.4 75 (1H， d， J=11.0Hz, CH2Ph)， 4.518 (1H， d， J12=7.5Hz, Hl-b), 4.582 (IH, d， J=ll.5Hz, CH.Ph), 4.626 (1H， d， J=ll. OHz, CH2Ph), 4.663 (1H， d， J=ll. 5Hz， CH2Ph), 4.668 (1H， d, J12=7.5Hz, HI - a)， 4.711 (1H， d, J=ll. OHz, CH2Ph), 4.716 (1H， d， J=11.0Hz， CH2Ph), 4.931 (1H， d, J=11.5Hz, CHz Ph), 5.150 (1H， dd, J=l.5， 10. OHz, Hlc ， -All), 5.189 (1H， d， J12-3.5Hz, Hl-c), 5.252 (1H， dd, J=l.5, 16.5Hz, Hlt rans -All), 5.83〜5.91 (1H, m, H2-A11), 6.523 (1H, d， J=9.5Hz， NHAc), 7.2〜7.4 (25H, m, Ph) 実施例 22 (化合物 30の合成）
化合物 27 13. 9 mg (12. 7〃mol)を MeOH 0. 6mK Η,Ο 0. 1 5 mlの混合溶 媒に溶解し、 20% Pd(0H)2— C 1 4mg存在下、 H2 雰囲気中 3時間攢拌した。 セライト濾過によって Pd(0H)2— Cを除去し、 溶媒を留去した。 濃縮残渣を MeOH ImK H20 2 mlの混合溶液に溶解し 1 N— NaOH水溶液 3 0 1を加え、 1 5分攪 拌した。 溶媒を留去した後、 G— 1 0ゲル （H20)及び LH— 2 0ゲル （MeOH) に より精製を行ない、 化合物 3 0を 7.9mg (95.3 %) 得た。
〔化合物 30〕
Rf 0.35 (nBuOH ： EtOH ： H20=2:l:l)
[a] D -77.2° (c 0.53、 MeOH)
Ή-NMR (CDaOD) 6 0.908 (3H, t, J=7.5Hz, 0CH2CH2 CH3), 1.181 (3H, d, J =6.5Hz, H-6c), 1.559 (2H， m, 0CH2CH2CH3)， 3.222 (1H， dd, J34=3.5, J32= 10.0Hz, H3-b)， 3.631 (1H， dd, J21=8.0， J23=9.5Hz， H2-b), 3.913 (1H， d， J
Figure imgf000117_0001
J34=10.0Hz, H3- a)， 4.103 (1H, d， J=16.5Hz, CH2_C00Na), 4.412 (1H， d， J,
Figure imgf000117_0002
Hl-c) 実施例 2 3 (化合物 3 1の合成）
化合物 28 22. 6 mg (19. 4 mol)を MeOH 0. 8ml、 H200. 2 mlの混合溶液 に溶解し、 2 0% Pd(0H)2-C 2 3mg存在下、 H2 雰囲気中 3時間攪拌した。 セライト濾過によって Pd(0H)2— Cを除去し、 溶媒を留去した。 濃縮残渣を MeO H 2mK H2O 4 mlの混合溶液に溶かし 1 N— Na0H7溶液 1 0 0 1を加え、 1 5 分攪拌した。 溶媒を留去した後、 G— 1 0ゲル （H20)及び LH— 2 0ゲル （MeOH) により精製を行ない化合物 3 1を 14. Omg (99. 0 %) 得た。
〔化合物 3 1 ]
Rf 0.22 (nBuOH ： EtOH ： H20=2:l:l)
[な 一 46.7。 (c 0.59、 MeOH)
Ή-NMR (CD30D)5 0.904 (3H， t, J=7.5Hz, 0CH2CH2CH3), 1.205 (3H, d, J =6.5Hz, H-6c), 1.549 (2H， m, 0CH2CH2CH3), 1.979 (3H， s, Ac), 4.007 (1H， d， J=15.5Hz, CH.COONa), 4.044 (1H， d， J=15.5Hz, CH.COONa), 4.224 (1H， d， J=15.0Hz, CHzCOONa), 4.318 (1H, d, J=15.0Hz, CH2C00Na)， 4.526 (1H， d， J=7.0Hz, Hl-b), 4.691 (1H， brs, Hl-a), 5.024 (1H, d, J=4.0Hz, Hl-c) 実施例 2 4 (化合物 3 2の合成）
化合物 2 9 13. 1 mg ( 12. 0 [/mol)を MeOH 0. 6 ml、 H200. 1 5 mlの混合溶 液に溶解し、 2 0% Pd(0H)2— C 1 4mg存在下、 H2 雰囲気中 3時間攪拌した。 セライト據過によって Pd(0H)2— Cを除去し、 溶媒を留去した。 濃縮残渣を MeOH lml、 H20 2 mlの混合溶液に溶解し 1 N— NaOH水溶液 3 0 1を加え、 1 5分攪 拌した。 溶媒を留去した後、 G— 1 0ゲル （H20)及び LH— 20ゲル （MeOH) に より精製を行ない化合物 3 2を 6. 7 Omg (85.7%) 得た。
〔化合物 3 2〕
Rf 0.43 (nBuOH ： EtOH ： H20=2:l:l)、 [α] D 32— 48.1。 (c 0.45、 MeOH) Ή-NMR (CD30D) 6 0.908 (3H， t， J=7.5Hz, OCH2CH2CH3), 1.142 (3H, d, J =6.5Hz， H - 6c)， 1.557 (2H， m, 0CH2CH2CH3), 1.950 (3H， s, Ac), 3.30 (H2- b， CD30Dとオーバーラップ)， 3.500 (1H， dd， J3<=3.0, J32=9.5Hz, H3-b)， 3.7 24 (1H， dd, J2.=4.0, J23=10.0Hz, H2- c), 3.808 (1H, d， J43=2.0Hz, H4- b)， 4. Ill (1H， d, J=17.5Hz, CH2議 a)， 4.198 (1H， d， J=17.5Hz, CH2圆 a), 4.421 (1H， d, J
Figure imgf000118_0001
Hl-a), 4.535 (1H， d， J, 2=8.0Hz, Hl-b), 5.016 (1 H， d, J,
Figure imgf000118_0002
Hl-c) 実施例 2 5 (化合物 3 3 ( 体） 及び 3 5 ( 体） の合成）
活性化した MS— 4 A 6 0 Omgにアルゴン雰囲気下で臭化水銀—シアン化水 銀 （ 1 ： 1 ) 3 6 lmg (0. 5 8 Ommol) 中、 化合物 5 1 0 Omg (0. 0 97mmol) のァセトニ卜リル 1. 5 ml溶液を加えて 1時間攪拌後、 化合物 R 1 3 1 4 8mg (0.2 9 Ommol) のァセトニトリル 1. 5 ml溶液を加え、 2 5 °Cで 1 8時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 セライト濾過した。 有機層を NaHC03水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水 MgSO で乾燥後減圧留去した。 残渣を Bio_Rad S-X 3 (トルエン） 、 ローバーカラム （トノレェン： メタノール = 20 ： 1 ) で 精製し、 化合物 3 3及び 3 5を得た。
〔化合物 3 5 (な体） 〕
31. 8 mg ( 21. 8 %)
la] D 3 0— 34. 1 ° (c =0. 1、 CHCh)
500 MHz, *H-NMR (CDC", TMS) δ H ； 1.115 (d, 3H， J=6.6Hz, H- 6d)， 1.680、 1.896、 1.983、 2.033 、 2.085、 2.098 (6S， 18H， AcX6), 2.534 (d， 1H， J=3.7Hz, OH), 2.679 (dd, 1H， J=4.4, 13.2Hz, H - 3ceq)， 3.128 (s, 1H， OH), 3.772 (s, 3H， 0CH3), 4.843 (d, 1H， J=11.4Hz, CHzPh), 4.915 (d， 1H, J=11.7Hz， CH2Ph), 4.965 (m, 1H， H-4c), 5.312 (dd, 1H， J=l.8, 8.8Hz， H-7 c), 5.418 (m, 1H， H-8c), 5.806 (m, 1H， CH2CH=CH2), 5.997 (d， 1H, J=7.7 Hz, NH) 。
〔化合物 3 3 (;S体） 〕
15.7 mg ( 15. 2 %)
[a] D 25— 41. 8 ° (c =0. 9、 CHCh)
500 MHz, Ή-N R (CDC , TMS) δ H ； 1.128 (d, 3H, J=6.2Hz， H-6d), 1.677、 1.854、 1.929、 2.004 、 2.010、 2.133 (6S， 18H, AcX6), 2.605 (d d， 1H， J=4.8, 13.2Hz, H-3ceq), 3.757 (s， 3H， 0CH3)， 5.191 (m, 1H， H- 4c)， 5.376 (t, 1H， J=2.9Hz, H-7c), 5.400 (m, 1H， H-8c)， 5.643 (d， 1H, J=10. 3Hz， NH), 5.795 (m, 1H， CH2C H=CH2), 6.089 (d， 1H， J=7.3Hz， NH) 。 実施例 2 6 (化合物 3 4 (yS体） 及び 3 6 (a体） の合成）
活性化した MS— 4 A 1 Omgにアルゴン雰囲気下で臭化水銀—シアン化水銀 ( 1 ： 1 ) 7. 6 64mg中、 化合物 3 2.27 8 mg (2. 0 5 5mmol) ノァセトニト リル 3 Oml溶液を加え、 1時間攪拌後、 化合物 R 1 3 3. 1 4 4 g (6. 1 6 6 mm ol) ノアセトニトリル 3 Oml溶液を加え、 2 5°Cで 2日間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 セライ ト濾過した。 有機層を NaHC03水溶液、 飽和食塩水の順 に洗浄し、 無水 MgSC で乾燥後減圧留去した。 残渣を Bio— Rad S— X 3 (トル ェン） 、 ローバーカラム （トルエン ： メタノ一ル= 1 0 : 1 ) で精製した。
〔化合物 3 6 体） 〕
1. 3 4 1 g (41. 2 %)
Rf = 0. 1 4 (トルエン： メタノール = 1 0 : 1)
[な] D 2 4 -4. 9° (c=0. 3、 CHCh)
500 MHz, Ή-NMR (CDCh, TMS)(5H ； 1.066 (d， 3H， J=6.6Hz, H- 6d), 1.901 、 1.999 、 2.036、 2.099、 2.110 (5S, 15H， AcX5), 2.430 (d， 1H, J= 4.0Hz, OH), 2.671 (dd, 1H， J =4.8, 13.2Hz, H-3ceq), 3.152 (d, 1H， J=l.1Hz, 0H)， 3.753 (s, 3H, C00CH3)， 4.056 (dd, 1H, J=5.1， 12.5Hz, H-9b), 4.458
(d， 1H， J=12.1Hz, CHzPh), 4.659 (d， 1H, J=7.3Hz, H-lb), 4.919 (d， 1H， J=3.0Hz, H-ld), 4.954 (m, 1H, H-4c)， 5.175 (d, 1H, J=8.8Hz, H-la), 5.327
(dd, 1H， J=l.8, 8.8Hz, H-7c), 5.447 (m, 1H， H-8c), 5.671 (m, 1H， CHZCH= CH2)
〔化合物 3 4 (^体） 〕
6 1 5 mg ( 18. 9 %)
Rf = 0. 1 9 (トルエン： メタノール = 1 0 : 1 )
500 MHz, Ή-N R (CDC13， TMS)5H ； 1.076 (d， 3H, J=6.6Hz, H-6d), 1.822、 1.938、 1.967、 2.005、 2.123(5S, 15H， AcX5), 2.353(s, 1H， OH), 2.599 (dd, 1H， J=4.4， 13.6Hz， H- 3ceq)， 3.138 (d， 1H， J=4.0Hz, OH), 3.707 (s， 3H， 0CH3)， 5.188 (d， 1H, J=8.8Hz, H-la), 5.242 (m, 1H， H- 8c)， 5.349 (m， 1H, H- 4c), 5.356 (dd, 1H, J=2.2, 4.0Hz, H- 7c), 5.452 (d， 1H， J=9.9H z, NH), 5.695 (m, 1H, CH2CH=CH2) 。 実施例 2 7 (化合物 3 7の合成）
化合物 3 6 1. 2 64 g (0. 7 9 9誦 ol) をピリジン 1 0ml、 無水酢酸 1 0ml に溶解し、 2 5 °Cで 2日間攪拌後ジメチルァミノピリジン 50 mgを加え、 5時間 攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C— 3 0 0、 1 0 0 g、 トルエン： メタノール = 9 ： 1 ) 、 セフアデックス LH- 2 0 (メタノール） で精製した。
〔化合物 3 7〕
1. 1 5 4 g ( 86.7 %)
Rf = 0. 2 5 (トノレェン ： メタノール = 9 : 1)
la] D 24— 9. 1 ° (c=0. 2、 CHC )
500 MHz, Ή- MR (CDC , TMS) δ Η ； 1.207 (d, 3Η， J=6.2Hz, Η- 6d)， 1.784、 1.854、 1.996、 2.004 、 2.059、 2.081 、 2.224 (7S, 21H, AcX7)， 2.542 (dd， 1H， J=4.8, 12.5Hz, H- 3ceq)， 4.908 (m, 1H， H- 4c)， 5.058 (d， 1H， J=3.3Hz， H-4b), 5.119 (d， 1H， J=8.4Hz, H- la)， 5.391 (dd， 1H， J =2.6, 9.5 Hz, H-7c), 5.580 (m, 1H， H-8c), 5.640 (m, 1H, CH2Cji=CH2) 。 実施例 2 8 (化合物 3 8の合成）
化合物 3 3 1 34. 6 mg (0. 0 8 9 mmol) をピリジン 5 mlと無水酢酸 5 mlに溶 解し、 触媒量のジメチルァミノピリジンを加え、 2 5°Cで 1 8時間攪拌した。 反 応液を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （c一 3 0 0、 3 0 g、 トルエン：メタノール = 1 0 : 1) 次いでセフアデックス LH— 3 0 (メタノー ル） で精製した。
〔化合物 3 8〕
1 03. 4 g ( 72. 8 %)
Rf=0. 2 1 (トルエン：メタノール = 1 0 ： 1 )
[a] D 24— 44. Ί。 (c=0. 1、 CHCh)
500 MHz, Ή-NMR (CDCh, TMS) ； 1.139 (d, 3H， J=6.3Hz, H-6d)， 1.784 (t， 1H, J=13.2Hz, H-3cax) 、 1.879、 1.922、 1.962、 1.989、 1.999 、 2.07 6、 2.147、 2.175 (8S， 24H, Acx8)， 2.480 (dd， 1H, J=4.8， 13.6Hz, H- 3ceq ), 4.382 (d， 1H， J=12.1Hz, Cl^Ph), 4.406 (d， 1H， J=12.1Hz, CH2Ph)， 4.51 4 (d， 1H， J=8.1Hz, H-lb), 4.917 (d， 1H， J=11.7Hz， CHzPh), 5.031 (m, 1H， H- 4c), 5.316 (td， 1H， J=2.6， 9.5Hz, H- 8c)， 5.386 (t， 1H， J=2.2Hz, H- 7c)， 5.414 (d, 1H， J=2.9Hz, H- 4b)， 5.676 (d, 1H, J=10.3Hz, NH), 5.767 (m, 1H, CH2CH_=CH2), 6.297 (d， 1H， J=8.8Hz, NH) 実施例 2 9 (化合物 3 9の合成）
化合物 3 8 8 3 mg (0. 0 5 2mmol) を無水メタノール 5 mlに溶解し、 触媒量 のナトリウムメ トキシドを加えて 2 0°Cで 5時間攪拌後減圧留去した。 残渣をメ タノール 8ml、 水 lmlに溶解し、 2 0 °Cで 1 8時間攪拌後減圧留去した。 残渣を セフアデックス LH— 20 (メタノール） で精製した。
〔化合物 3 9〕
68. 2mg (97. 1 %)
Rf = 0. 5 8 (ブタノール：エタノール：水 = 2 ： 1 ： 1)
[な] D 22— 48. 2。 （c=0. 1、 CHCla)
500 MHz, Ή-N R (CD30D, TMS)5H ； 1.156 (d, 3H, J=6.2Hz, CH3)， 1.926、 1.977 (2S， 6H， Ac X2), 2.418 (dd， 1H, J=4.8, 12.5Hz, H-3eq c), 3.044 (t， 1H, J =6.2Hz， H-6b), 4.330 (d， 1H， J=7.7Hz, H-lb), 4.507 (d, 1H, J=12.1 Hz, Cl^Ph), 4.535 (d， 1H， J=11.4Hz, CH2Ph), 4.639 (d， 1H, J=ll.7Hz, CH2 Ph)， 4.643 (d， 1H, J=11.7Hz, CHzPh), 4.695 (d， 1H， J=ll.7Hz, CH2Ph)， 2.6 06 (d， 1H, J=11.7Hz， CljUPh), 5.298 (d, 1H， J=3.7Hz, H-ld), 5.870 (m, 1H，
Figure imgf000122_0001
ノ o 実施例 3 0 (化合物 4 0の合成）
化合物 3 9 60. 9 mg (0. 0 4 5鹂 ol) をメタノール 8 mlに溶解し、 1 0 %Pd 一 C 6 0 mgを加えて接触還元を 2 0 °Cで 1 8時間行った。 反応液をクロマトデ イスクで濾過後、 溶媒を留去した。 残渣をセフアデックス LH— 20 (メタノー ル） で精製した。
〔化合物 4 0〕
40. 6 mg ( 99. 3 %)
Rf = 0. 4 4 (ブタノール：エタノール：水 = 2 ： 1 ： 1 ) [a] D 54. 8 ° (c =0. 2、 CH30H)
500 MHz, Ή-NMR (CD30D, TMS) 6„ ； 0.903 (t, 3H, J=7.3Hz， CH.CHs), 1.188 (d， 3H, J=6.6Hz, H- 6d), 1.643 (t, 1H， J=12.5Hz, H-3cax) 、 1.946、 1.972 (2S, 6H， Ac x2), 2.402 (dd， 1H, J =4.8, 12.5Hz, H- 3ceq)， 4.230 (m, 1H， H- 4c), 4.409 (d, 1H, J=8.1Hz, H-la), 4.472 (d, 1H， J:7.7Hz, H- lb)， 5.035 (d， 1H， J =4. OHz, H-ld)。 実施例 3 1 (化合物 4 1の合成）
化合物 3 7 (1 5 Omg、 0. 0 9mmol) をテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、 H: ガスで活性化したィリジゥムコンプレックスのテトラヒドロフラン溶液 （10. 6 mg/THF 5mK 0. 1 eq) を加え室温で 1. 5時間攪拌した。 次に H20 (2. 3ml) , I 2 (1 35. 5mg) を加えさらに 3 0分間攪拌した。 クロ口ホルムで希釈後、 チ ォ硫酸ナトリウム溶液、 炭酸水素ナトリウム溶液、 塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 その残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （ヮコ一ゲル c— 3 0 0、 トルエン： MeOH=5 ： 1) 精製を行い、 ィ匕合物 4 1を 1 22. 2mg (83. 5%) 得た。
〔化合物 4 1〕
Rf 0. 37 (トルエン： MeOH= 5 : 1)
隱 CDC TMS
δη 5.579 (1H， m, Η- 8c)
5.389 (1Η, dd, J=2.9， 9.5Hz， H-7c)
5.267 (1H， t, J=8.6Hz, H-3a)
5.065 (1H, d， J=3.3Hz, H-4b)
4.872 (1H， d， J=3.7Hz, H-ld)
4.640 (1H, q, J=6.6Hz， H- 5d)
3.831 (3H， s， OMe)
2.540 (1H， dd, J=12.8, 4.8Hz, H-3cq)
2.227、 2.066、 2.066 、 2.006、 1.984、 1.854 、 1.783
(7S， 21H， 7Ac) 1.224 (3H, d， J=6.6Hz, H-6d)
実施例 3 2 (化合物 4 2の合成）
化合物 4 1 (2 45. 7mg、 0. 1 5 1誦 ol) を、 0 °C、 Arガス下、 1, 2—ジク ロロエタン 2 mlで攪拌した。 卜リクロロァセトニトリル （2 36. 1 〃 1、 2. 3 5 mmol) 、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5， 4， 0〕 7—ゥンデセン （16.2 1、 0. 1 06 mmol) を加え、 2時間攪拌した。 この溶液をそのままシリカゲルカラム クロマトグラフィー （ヮコ一ゲル c— 3 0 0、 トルエン：酢酸ェチル = (1 ： 3) で精製を行い、 化合物 4 2を 2 13. 9 mg (80. 0%) 得た。
〔化合物 4 2〕
Rf 0. 3 3 (クロ口ホルム：アセトン 3 : 1)
N R CDC , TMS.
δη 8.518 (s， 1H, NH)
6.394 (d， 1H， J=8.8Hz, H-la)
5.577 (m, 1H, H-8c)
5.388 (dd， 1H， H-7c)
4.887 (d, 1H， J =4.03 H-ld)
4.842 (dd, 1H， J=10.6， 8.4Hz, H-2a)
4.680 (dd, 1H, J=10.6, 8.8Hz， H-2b)
3.822 (s， 3H， OMe)
2.233、 2.080 、 2.071 、 2.007 、 1.986 、 1.795 、 1.855 (7S, 21H, 7Ac) 実施例 3 3 (化合物 4 3の合成）
アルゴン雰囲気下、 活性ィ匕した MS— 4 A 2 gにジクロロメタン 4mlに溶解 した化合物 4 2 3 5 8 mg (0. 2 0 2 mmol) とべンゾィルセラミ ド体 R 1 8 3 0 5mg (0. 4 0 4 mmol) を加え、 5 °C冷却攪拌下 BF3 · Et20 4 0 1 (0. 3 3 Ommol) を加えてそのまま 1 8時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 NaHC03水溶液中にセラィ ト濾過した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水 MgS04 で 乾燥し、 留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （c— 3 0 0、 1 2 0 g、 クロ口ホルム ： アセトン = 8 ： 1次で 6 ： 1 ) で精製した。
〔化合物 4 3〕
2 62. 8 mg ( 5 5 %)
Rf = 0. 4 5 (クロ口ホルム ： アセトン =4 ： 1)
500 MHz, Ή-N R (CDC , TMS) δ ,, ； 0.878 (t, 6H， J=6.6Hz, 2CH2CH3), 1 .691 (t， 1H， J=12.5Hz, H - 3cax)、 1.847、 2.000、 2.007、 2.033、 2.049、 2.126、 2.141 (7S, 21H, AcX7), 2.564 (dd, 1H， J=4.4, 12.5Hz， H- 3ceq)， 3 .816 (s， 3H， OCH3), 3.904 (dd, 1H, J=6.6, 12.5Hz, H-9c)， 4.749 (d， 1H， J =8.1Hz, H-lb), 4.857 (m, 1H, H- 4c)， 4.889 (d， 1H， J=3.6Hz， H-ld), 5.177 (d， 1H, J=8.8Hz, H-la), 5.328 (dd, 1H， J =2.9, 9.2Hz， H-7c)， 5.367 (dd, 1H, J=7.3, 15.0Hz, H- 4Cer)， 5.444 (t， 1H, J=6.6Hz， H-3Cer)， 5.535 (m, 1H, H- 8c)， 5.673 (dt, 1H， J=12.1， 6.6Hz, H-5Cer)， 5.687 (d, 1H, J=9.2Hz， NH)C 実施例 34 (化合物 4 4の合成）
乾燥したョー化リチウム 66. 4mg (4 9 6 mol)にピリジン 2 mlに溶解した化 合物 43 1 96mg (8 3 //mol)を加え、 1 1 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液 をセフアデックス LH— 20 (メタノール） 、 次いでシリカゲルクロマトグラフ ィー （c— 3 0 0、 5 0 g、 クロ口ホルム： アセトン =2 0 ： 1、 1 0 ： 1) で 精製した。
〔化合物 4 4〕
1 67.4 mg ( 85. 7 %)
Rf=0. 5 8 (クロ口ホルム ： メタノール = 7 : 1)
500 MHz, Ή-NMR (CDCh, TMS)5H ； 0.882 (t， 6H， J=6.6Hz, CH2CH3X2)， 1.809、 1.979、 2.003、 2.041 、 2.069、 2.088、 2.167 (7S， 21H， AcX7), 2.568 (dd, 1H， J=4.8, 12.5Hz, H-3ceq), 4.533 (d， 1H， J=3.7Hz, H-ld), 4.8 12 (d， 1H， J-7.7Hz， H-lb), 5.193 (d, 1H， J=8.4Hz, H-la), 5.325 (dd, 1H， J=1.8, 8. lHz， H- 7c)， 5.368 (dd, 1H， J=7.3, 15.4Hz, H- 4Cer)， 5.461(t, 1H， J=7.3Hz, H-3Cer)， 5.529 (m, 1H， H- 8c)， 5.708 (dt, 1H, J=15.4, 7.4Hz, H- 5Cer) 。 実施例 3 5 (化合物 4 5の合成）
化合物 4 4 1 6 6 mg ( 7 1〃mol)をエタノール 4 mlに溶解し、 メチルヒ ドラ ジン 1 Omlを加え、 9 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 セフアデ ックス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。 残渣をメタノールとクロ口ホルム/ (1 0 : 1 ) の混合溶媒に溶解し、 少量の無水酢酸を加え、 2 0°Cで 3 0分攪拌 した。 反応液を NaOH水溶液で塩基性とした後、 セフアデックス LH— 2 0 (クロ 口ホルム：メタノ一ル= 1 : 3) で精製した。
〔化合物 4 5〕
93. 1 mg ( 68. 2 %)
Rf=0. 6 1 (クロ口ホルム： メタノール = 3 ： 1)
500 MHz, Ή-N R (CDCl3/CD30D=l/3, TMS)<5H ； 0.887 (t, 6H, J=6.2Hz, CHZCH3 X2), 1.987 、 2.025 (2S, 6H, Ac X2)， 5.439 (dd， 1H， J=7.3, 15.0Hz, H-4Cer), 5.694 (dt, 1H， J=14.7, 7.3Hz, H- 5Cer)。 実施例 3 6 (化合物 4 6の合成）
化合物 4 5 9 2mg (47. 5 /zmol)をメタノール 3ml、 クロ口ホルム lml、 水 0. 5 mlの混合溶媒に溶解し、 2 0%水酸化パラジウム炭素 9 2 mgを加え、 2 0°C で 1 8時間接触還元を行つた。 反応液をクロマトディスク処理を行ない、 セファ デックス LH— 2 0 (クロ口ホルム：メタノール = 1 : 3) で精製した。
〔化合物 4 6〕
61. 1 mg ( 8 7 %)
Rf = 0. 6 0 (ブタノール：エタノール：水 = 2 ： 1 ： 1 )
500 MHz, Ή-N R (CDCl3/CD30D=l/3, TMS) δ Η ； 0.890 (t， 6Η， J=6.6Ηζ， CH2CH3X2)， 1.235 (d， 3H， J=7.0Hz， H- 6d)， 2.000 、 2.034 (2S, 6H, Ac x2)， 2.855 (dd, 1H, J =4.2, 12.6Hz, H-3ceq), 4.324 (d, 1H， J=8.6Hz, H-lb又は H-la), 4.423 (d， 1H， J=7.70, H - la又は H-lb), 4.650 (bs， 1H, H-ld) 実施例 3 7 (化合物 4 7 aの合成）
活性化した MS— 4 A、 3 A (1 ： 1 ) 2 0 0 mgのアルゴン雰囲気下、 化合物 4 2 92. 7 mg (0. 0 5 2mmol) 、 化合物 R 9 41. 9mg (0. 1 0 5mmol) のァ セトニトリノレ 1. 5 ml中、 0. 1 M-TMSOTf 1 3 0〃 1を一 4 0 °C冷却下で加え、 2時間攪拌後一 2 5 °Cで ί時間攪拌した。 反応液をトリェチルァミ ンで塩基性と した後、 クロ口ホルムで希釈し、 重曹中にセラィ ト濾過した。 有機層を水、 飽和 食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残渣を Bio -Rad S-X3 (トルエン） 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （c— 3 0 0、 2 0 g、 トルエン—酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製した。
〔化合物 4 7 a〕
88. 8 mg ( 84. 4 %)
Rf=0. 5 0 (クロ口ホルム： メタノール =2 4 : 1)
500 MHz, Ή-NMR (CDC , TMS)<5H ； 1.203 (d， 3H, J=6.2Hz, H- 6e)， 1.71 2 (t, 1H， J=12.4Hz, H-3dax), 1.785、 1.854、 1.988、 2.006、 2.057 、 2.08
4、 2.224 (7S, 21H, AcX7), 2.542 (dd, 1H, J =4.8, 12.8Hz, H-3deq), 3.287 (t， 1H, J =9.2Hz, H-6c), 3.831 (s， 3H， 0CH3), 4.170 (d， 1H， J=12.5Hz, CH
APh), 4.230 (d， 1H, J=11.7Hz, CHzPh), 4.361 、 4.400 (2d, 2H, J=12.1Hz, C HzPh), 4.434 (d， 1H， J=11.4Hz, CH2Ph)， 4.435 (dd, 1H， J=8.4Hz, H-2b), 4. 900 (d， 1H， J =8.4Hz, H-lc), 5.034 (d, 1H， J=10.3Hz, NH), 5.058 (d, 1H， J =3.3Hz, H-le), 5.131 (d， 1H， J=8.4Hz, H-lb), 5.390 (dd, 1H， J=2.2, 9.1Hz, H-7d), 5.571 (m, 1H， H- 8d)， 5.720 (m, 1H， CH2CH=CH2) 。 実施例 3 8 (化合物 4 7 bの合成）
1 2 0°Cで 4時間乾燥したョー化リチウム 66.4mg (0.4 9 6mmol) 中に化合 物 4 7 a 5 5 mg (0. 0 27 mmol) のピリジン 1 ml溶液を加え、 1 1 0 °Cで 1 8 時間攪拌した。 反応液をセフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。 〔化合物 47 b〕
51. 5 mg (94. 0%)
Rf = 0. 0 7 (クロ口ホルム ： メタノール =24 : 1)
500 MHz, Ή-NMR (CD30D, TMS) δ Η ； 1.213 (d， 3Η, J-6.6Hz, H-6e), 1.79
5、 1.878 、 1.929 、 1.971 、 1.989、 2.061 、 2.286 (7S, 21H， AcX7), 2.58 5 (dd, 1H， J=4.6, 12.5Hz， H-3deq), 4.396 (d， 1H, J=6.6Hz, H-lb or H-lc), 4.420(d, 1H， J = l.5Hz, H- la)， 4.470 (d， 1H, J=ll.4Hz, Cl Ph), 4.502 (d， 1H, J=12.1Hz, CM), 4.533 (d， 1H， J=11.4Hz, CHsPh), 4.539 (d, 1H， J=10 .6Hz， CHzPh), 4.573 (d， 1H, J=12.4Hz, CH2PI), 5.665 (m, 1H， H-8d), 5.735 (m, 1H， CH2C H=CH2) 。 実施例 3 9 (化合物 4 8の合成）
化合物 4 7 5 1 mg (0. 0 2 5mmol) をエタノール 3mlに溶解し、 メチルヒド ラジン lmlを加えて 8 0°C、 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去後トルエンを 加えて共沸した。 残渣をセフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製し生成 物 37.4mgを得た。 次いでこれをメタノール 2 mlに溶解し、 無水酢酸 0. 5 mlを加 え 2 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液に NaOHを加えて塩基性とした後、 セフアデッ クス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。
〔化合物 4 8〕
35. 5 g ( 78.9 %)
Rf=0.4 3 (クロ口ホルム： メタノール =3 ： 1 ；ニンヒ ドリン （一） ） 500 MHz, Ή-N R (CD30D, TMS)« H ； 1.125 (d, 3H， J=6.6Hz, H- 6e), 1.73 2 (t， 1H, J=12.2Hz, H-3dax), 1.877、 1.984 (2S， 6H, Ac X2)， 2.901 (dd, 1 H, J=4.4, 12.5Hz, H- 3deq), 4.312 (d, 1H, J=12.1Hz, CHzPh), 4.371 (d, 1H， J=11.4Hz, CHzPh), 4.475 (d， 1H， J=8.1Hz, H-lb or H-lc), 4.568、 4.596 (2 d， 2H， J=12.1Hz, Ci^Ph), 5.261 (d, 1H, J=3.3Hz， H-le), 5.890 (m, 1H, CH
Figure imgf000128_0001
ノ 実施例 4 0 (化合物 4 9の合成）
化合物 4 8 3 4 mg (0. 0 1 9mmol) をメタノール 4mlと水 1 mlに溶解し、 1 0 %Pd-C 3 5mgを加え 2 0 °Cで 1 8時間接触還元を行った。 反応液をクロマ トディスクで濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をセフアデックス LH— 2 0
(メタノール） で精製した。
〔化合物 4 9〕 20. 2mg ( 1 0 0 %)
Rf = 0. 0 7 (酢酸ェチル：エタノール：水 = 5 ： 2 ： 1 )
500 MHz, Ή-NMR (CD30D )5,, ； 0.946 (t, 3H， J=7.7Hz， CH2CH3), 1.156 (d， 3H， J=6.6Hz， H-6e), 1.715 (t, 1H， J=12.1Hz, H-3dax), 1.951 、 2.004 (2S， 6H, Ac X2), 2.873 (dd, 1H， J二 4.1， 12.5Hz, H-3deq), 4.485 (d， 1H, J =7.0Hz, H-lb or H-lc), 4.500 (d， 1H， J=7.7Hz, H- lc or H-lb), 4.683 (d， 1 H, J=l.5Hz, H-la), 5.031 (d， 1H， J=4.0Hz, H-le) 。 実施例 4 1 (化合物 5 0の合成）
アルゴン雰囲気下活性化した MS— 4 A 4 0 Omgにジクロロメタン 4mlに溶 解した化合物 4 2 2 3 Omg (1 3 0〃mol)と化合物 R 1 5 1 40.6 mg (2 6 0 t inol)を加えて 1時間攪拌後、 0てで BF3 · Et20 0 \ ( 33 0 mol)を 加え、 そのまま 1 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 セライト濂過 した。 有機層を NaHC03水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水 MgSO, で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （c— 300、 6 0 g、 クロ口ホルム： アセトン =7 ： 1) で精製した。
〔化合物 50〕
1 8 4 mg ( 65. 9 %)
Rf = 0. 2 9 (トルエン ： メタノール =9 ： 1)
500 MHz, Ή-NMR (CD30D， TMS ) δΗ ； 1.209 (d, 3H， J=6.6Hz， H- 6e)， 1. 713 (t， 1H， J=12.8Hz, H-3dax), 1.778、 1.857、 1.995、 2.007、 2.057、 2. 075、 2.220 (7S, 21H， AcX7), 2.537 (dd, 1H, J =4.8， 12.8Hz， H-3deq), 3.8 26 (s, 3H， 0CH3), 4.264 (d, 1H， J=7.7Hz, H-la or H-lb), 4.330 (d, 1H， J= 8.1Hz, H-lb or H-la), 4.862 (d， 1H， J=3.7Hz, H-le), 4.914 (m， 1H， H- 4d)， 5.051 (d， 1H, J=4.0Hz, H-4c), 5.150 (d， 1H， J=8. Hz, NH), 5.388 (dd, 1H， J =2.6, 9.2Hz， H-7d), 5.579 (m, 1H, H- 8d)， 7.00〜7.37 (m， 45H， Ph)， 7.5 0 (m, 3H， Ph), 7.71 (m, 1H， Ph) 。 実施例 4 2 (化合物 5 1の合成） 乾燥したョー化リチウム 1 9 8mg (1. 4 7 9mmol) にピリジン 2mlに溶解した 化合物 5 0 1 76. 5 mg (0. 0 8 2議 ol) を加え、 1 0 5 °Cで 1 8時間攪拌した。 反応液をセフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。
〔化合物 5 1〕
1 5 5mg (88.2%)
Rf = 0. 1 9 (クロ口ホルム：メタノール = 2 4 : 1)
500 MHz, Ή-NMR (CD30D， TMS ) <5H ； 1.220 (d， 3H， J=6.6Hz, H - 6e)， 1. 403 (t, 1H， J=12.4Hz, H-3dax), 1.798、 1.880 、 1.935 、 1.969 、 1.997 、 2. 052 (7S, 21H， AcX7), 2.556 (dd, 1H, J=4.5, 12.4Hz, H-3deq), 4.309 (d， 1 H， J=7.69Hz， H-la or H-lb), 5.101 (m, 1H, H-4d)， 5.200 (d, 1H, J=8.4Hz， H-lb), 5.365 (d， 1H， J=2.2Hz, H-4c)， 5.389 (dd, 1H， J=2.6, 9.2Hz, H-7d), 5.667 (m， 1H, H- 8d)， 7.36 〜6.80 (m, 40H, CH2Ph) 。 実施例 4 3 (化合物 52の合成）
化合物 5 1 1 5 0 mg ( 7 0 zmol)をエタノール 5 mlに溶解し、 メチルヒドラ ジン 2 0mlを加え 8 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去後セフアデック ス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。 残澄をメタノール lmlに溶解し、 無水 酢酸を 0. 5 ml加え、 20 °Cで 1 5分攪拌後水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性とし、 セフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。
〔化合物 52〕
1 2 5 mg ( 98. 3 %)
Rf=0. 1 2 (クロ口ホルム：メタノール = 6 : 1)
500 MHz, Ή-NMR (CD30D, TMS ) 5H ； 1.133 (d， 3H， J=6.2Hz， H- 6e)， 1. 735 (t, 1H， J=12.8Hz, H- 3dax), 1.915、 2.015 (2S， 6H, AcX2), 2.903 (dd, 1H， J=4.8, 12.8Hz, H- 3deq)， 5.303 (d， 1H, J=3.7Hz, H-le), 7.098〜7.369 (m, 45H, Ph)。 実施例 4 4 (化合物 5 3の合成）
化合物 5 2 1 2 5 mg ( 68. 8 mol)を水 1 ml、 メタノール 4 mlに溶解し、 2 0 %水酸化パラジゥム炭素を加え、 2 0 °Cで 1 8時間接触還元を行った。 反応 液をクロマトグディスク 2 5 Aで濾過した後、 セフアデックス G— 1 0 (水） で 精製した。
〔化合物 5 3 )
46. 8 mg ( 66. 7 %)
Rf=0. 1 8 (ブタノール：エタノール：水 = 2 ： 1 ： 1 )
500 MHz, Ή-N R (CD30D， TMS ) 5,, ； 1.154 (d, 3H， J=6.6Hz, H- 6e)， 1. 715 (t, 1H， J=12.5Hz, H- 3dax), 1.963、 1.971 (2S, 3H， Ac), 2.004 (s， 3H， Ac), 2.873 (dd， 1H, J=4.0, 12.5Hz, H-3deq), 4.398 (d, 0.6H, J=7.3Hz, H-l b β), 4.450 (d, 0.4H, J=8.1Hz, H-lb ), 4.491 (d， 1H， J=7.7Hz, H - lc)， 4 .934 (d, 0.4H, J=5.0Hz, H - laな）， 5.031 (d， 0.6H， J=4.0Hz, H-le^), 5.112 (d， 0.4H, J=3.0Hz, H-lea)。 実施例 4 5 (化合物 54の合成）
H2 ガスにより活性化したィリジゥムコンプレックス [Ig(CoD)(PMePh2)2]PF6 の 4 lmlTHF溶液 （0. 1 eq) の中に、 化合物 2 (1. 0 g、 0.81mmol) を加え、 1時間攪拌した。 次いで、 H20、 20. 5ml、 I 2 、 1 2 1 9mgを加え、 さらに 1 時間攪拌した。 CHC13 で希釈後、 チォ硫酸 Na溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー精製 （トルエンノ酢酸ェチル = 2 ： 1 ) して、 化合 物 5 4を 7 84. 5 mg ( 8 1 %) 得た。
中間体 （ァリル異性体） Rf 0.36、 0.48 (トルエン：酢酸ェチル = 3 : 1) 〔化合物 54〕 Rf 0.07 (トルエン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 賺 CDC TMS
< H 5.366 (1H， d， J=3.3Hz, H-4b)
5.250 (1H， t， J=8.8Hz, H-3a)
4.981 (1H， dd， J=8.1Hz, 10.6Hz, H - 4a)
4.631 (1H， d, J=8.4Hz， H- lb)
4.282 (1H， dd， J=8.8Hz, 10.6Hz, H- 2a) 1.990 、 1.948 、 1.765 (3S， 9H, 3Ac)
1.176 (3H, d， J=6.23Hz, H- 6c) 実施例 4 6 (化合物 5 5の合成）
化合物 5 4 (2. 3 4 g、 1. 9 6議 ol) の 8 mlジクロロェタン溶液を— 1 5てで 攪拌した。 次いでジェチルアミノサルファートリフルオラィ ド （DAST) 1. 0 ml (4eq) を加え、 4 0分攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （トルエン：酢酸ェチル （2 ： 1) ) し て、 化合物 5 5を 2. 3 0 g ( 98. 2 %) 得た。
〔化合物 5 5〕
Rf = 0.60 (トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1)
N R CDC TMS
δΗ 1.153 (d， J=6.22Hz, H- 5c (β
1.222 (d， J=6.59Hz, H-5c (a))
1.754 、 1.777,、 1.951 、 1.956、 1.997 、 2.004 (6S， 18H， Ac (な， /S))
4.658 (d， J=8. lHz， H-lb)
4.714 (dd， J=8.8Hz, J=10.6Hz, H-4a)
4.987 (dd, J=8.1Hz, J=9.9Hz， H-2b(^))
5.360 (d， J=3.3Hz, H-4b β))
5.375 (d, J=3.7Hz, H- 4b (a))
5.822 (dd, J=7.7Hz, 54.6Hz， H-la ( ）) 実施例 4 7 (化合物 5 6の合成）
化合物 5 4 ( 2 61. 2mg、 0. 22mmol) の 4 mlジクロロェタン溶液を 0 °Cで攪 拌した。 1， 8—ジァザビシクロ 〔5， 4， 0〕 7—ゥンデセン （DBU) (2 3 1、 0. 7eq) と CC13CN ( 3 1 9 1、 1 5 eq) を加え、 さらに 2時間攪拌し た。 この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （トルエン：酢酸ェチ ル = 3 ： 1 ) して化合物 5 6を 2 2 8 nig ( 77. 7 %) で得た。
〔化合物 5 6〕
Rf = 0.60 (トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1)
[a] D 23 6.2 ° (c=1.00 クロ口ホルム）
nnir CDCh, TMS
(5„ 6.365 (1H， d， J=8.8Hz, H-la)
5.368 (1H， d, J=3.3Hz, H-4b)
5.001 (1H， dd, J=8.1, 10.3Hz, H-2b)
4.838 (1H， d, J=3.7Hz, H-lc)
4.697 (1H, d, J=8.1Hz, H-lb)
4.594 (1H, q, J=7.0Hz, H—5c)
2.009、 1.790、 1.779 (3S, 9H， 3Ac)
1.179 (3H, d, J=6.6Hz, H-6c) 実施例 4 8 (化合物 57の合成）
アルゴン雰囲気下活性化した MS— 4 A 1. 5 gに化合物 R 6 603mg (0.
9 0 Ommol) 、 化合物 55 54 4mg (0.4 5 Ommol) 、 ジクロロメタン 4mlを 加えて 1時間攪拌後— 2 0°C冷却下にて CpHfCl2 5 12. 6 mg (1. 3 5mmol) と Ag OTf 6 93. 9 mg (2. 7mmol) のジクロロメタン溶液を加え、 1時間攪拌した。 反 応液を齚酸ェチルで希釈し、 重曹中にセラィト濾過した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （c— 3 00、 4 0 g、 トルエン：酢酸ェチル = 6 ：
1、 2 : 1) で精製した。
〔化合物 5 7〕
98. 8mg (53. 0 )
Rf=0. 5 6 (トルエン：酢酸ェチル = 4 : 1)
500 MHz, Ή-N R (CDCh, TMS ) <5H ； 1.025 (s， 9H， tBu), 1.172 (d, 3H J=6.6Hz, H- 6d)， 1.759、 1.949、 1.991 (3S, 9H， Ac X3), 3.295 (t， 1H, J= 8.8Hz, H- 6c' ), 4.262 (d， 1H, J=7.7Hz, H-la), 4.502 (dd, 1H, J=8.4, 10. 3Hz， H- 2b)， 4.613 (q, 1H， J=7.0Hz, H-5d)， 4.672 (d， 1H， J=8.1Hz, H- lc)， 4.986 (dd, 1H， J=8, 8， 10.3Hz, H- 2c)， 5.357 (d, 1H, J-3.3Hz, H- 4c), 5.445 (d, 1H， J=8.4Hz, H-lb), 7.431〜6.965 (m, 50H， Ph)， 7.591 (d， 2H, J=8.1H z， Ph)， 7.632 (d， 2H, J=8. lHz， Ph)。 実施例 4 9 (化合物 5 8の合成）
化合物 5 7 1 0 0 mg (0. 0 5 4mmol) をエタノール 6 mlに溶解し、 メチルヒ ドラジン 20mlを加え 8 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣を セフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。 次いでメタノール 2mlに 溶解し、 無水酢酸 0. 2 mlを加え 2 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液に NaOHを加えて 塩基性とした後セフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製した。
〔化合物 5 8〕
83. 6 mg ( 90. 9 %)
Rf=0. 5 9 (クロ口ホルム：メタノール = 1 8 : 1)
500 MHz, Ή-NMR (CD30D, TMS ) 5H ； 1.025 (s, 9H, ' Bu)， 1.129 (d, 3 H， J=6.6Hz, H-6d), 1.707 (s， 3H， NHC0CH3), 4.436 (d, 1H, J=8.1Hz, H-la), 4.730 (q, 1H， J=7. OHz, H-5d), 5.315 (d， 1H， J =3.7Hz, H-ld), 7.430〜7.06 5 (m, 46H， Ph), 7.598 (d， 2H， J=7.3Hz, Ph), 7.647 (d, 2H， J=6.6Hz, Ph)。 実施例 5 0 (化合物 5 9の合成）
ァルゴン雰囲気下活性化した MS— 4 A 5 0 0 mgに化合物 5 8 2 0 Omg
(0. 1 1 7mmol) 、 化合物 R 1 4 (シアル酸の SCH3体） 86. 4mg (0. 1 7 5腿 ol) 、 ァセトニトリル 2 mlを加えて 1時間攪拌後、 一 4 0 °C冷却下で AgOTf 1 57. 3mg
(0. 6 1 2議 ol) 、 PhSeCl 1 17. 2 mg (0. 6 1 2mmol) のァセトニトリル溶液 を順次加え、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 重曹中にセラィト 濾過した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣を Bio— Rad S-X3 (トノレェン） 、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （c— 3 0 0、 4 0 g、 トルエン： アセトン = 2 ： 1) で精製した c 〔化合物 5 9〕
71. 3mg (28. 3 %)
Rf = 0. 2 4 (トルエン ： アセトン = 2 ： 1 )
500 MHz, Ή-NMR (CDC"， TMS ) <5„ ； 1.025 (s， 9H, tBu), 1.107 (d, 3H, J=6.2Hz, H-6e), 2.098 、 2.073、 2.038、 1.959、 1.901 (5S， 15H， Acx5)， 2.681 (dd， 1H， J=4.4, 13.2Hz， H-3deq), 3.764 (s， 3H, 0CH3)， 4.963 (m, 1H ， H-4d)， 5.124 (d， 1H， J=3.7Hz, H- le)， 5.192 (d， 1H， J=9.9Hz， NH), 5.316
(dd， 1H， J=1.8, 8.8Hz， H-7d), 5.432 (m, 1H， H-8d), 5.440 (d， 1H， J=7.7H z， H)o 実施例 5 1 (化合物 6 0の合成）
化合物 59 4 4mg (0. 0 2 3mmol) をテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 0 °Cで 1 M—テトラプチルアンモニゥムフロリ ド 1 39 1 (0. 1 39讓 ol) 、 齚 酸 2 Omg (0.33 3mmol) を加え、 20 °Cで 1 8時間攪拌した。 反応液をクロ口 ホルムで希釈し、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 溶媒を減圧留去した。 残渣を TLC (トルエン： アセトン = 1 ： 1) により精製 した。
〔化合物 6 0〕
14. 3 mg ( 36. 6 %)
Rf=0.47 (トルエン： アセトン = 1 ： 1 )
[a] D 22— 12.0° (c=1.0、 CHCh)
500 MHz, Ή-N R (CDC13, TMS ) δη ； 1.111 (d, 3H, J=6.2Hz, H-6e), 1. 462、 1.900、 1.971 、 2.038、 2.074、 2.099 (6S， 18H, Acx6), 2.694 (dd, 1H， J=4.4, 12.8Hz, H- 3deq)， 3.764 (s, 3H， 0CH3), 5.185 (d， 1H， J=3.7Hz， H-le), 5.220 (d， 1H， J=9.9Hz, NH), 5.316 (dd, 1H， J=l.8, 9.2Hz, H- 7d)， 5.443 (m, 1H, H- 8d)， 5.543 (d， 1H， J=8.4Hz， NH), 7.171〜7.390 (m, 40H, P h) 実施例 5 2 (化合物 6 1の合成）
化合物 6 0 14. 3 mg (7. 4 ^mol ) をメタノ一ル 2 mlに溶解し、 触媒量のナ トリウムメ トキシドを加え 2 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去後残渣 をメタノール：水 = 2 ： 1 2mlに溶解し、 20°Cで 5時間攪拌した。 残渣をセ フアデックス LH— 2 0 (メタノール） にて精製した。
〔化合物 6 1〕
12. 1 mg ( 92. 4 %)
Rf = 0.19 (クロ口ホルム： メタノール = 3 : 1)
〔な〕 D 25—25.6° (c=0.5、 CHaOH )
500MHz, 'H-N RCCDaOD, TMS)<5H ； 1.114 (d, 3H， J=6.2 Hz, H-6e), 1.721, 2.012 (2S， 6H， NAc), 2.906 (dd， 1H， J=4.4， 12.8 Hz, H-3deq)， 4.454 (d， 1H， J=7.7 Hz, H-la), 5.329 (d, 1H， J=3.7 Hz, H-le), 7.157〜7.384 (m, 40 H， Ph) 。 実施例 5 3 (化合物 6 2の合成）
化合物 6 1 12. 1 mg (6. 8 ^mol ) をメタノール 2 mlと水 0. 5 mlに溶解し、 Pd(0H)2- C 1 Omgを加え、 2 0 °Cで 1 8時間接触還元を行った。 反応液をクロ マトディスクで濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をセフアデックス G— 1 0 (水） で精製した。
〔化合物 6 2〕
7.0 mg ( 99. 7 %)
Rf=0.17 (ブタノール：エタノール：水 = 2 : 1 : 1 )
500MHz, 'H-NMR(CD30D, TMS)5H ； 1.196 (d， 3H， J=6.6 Hz, H-6e)， 1.771 (t， 1H， J=11.7 Hz, H- 3dax)， 2.038， 2.058 (2s, 6H, Ac x2)， 2.851 (dd, 1H， J=4. , 12.5 Hz, H-3deq), 4.511 (d, 1H， J=7.7 Hz, H-lc), 4.537 (d, 1H， J=7.7 Hz, H-lb), 4.543 (d, 0.5 H， J=7.7 Hz, H-la β), 5.109 (d, 1H， J= 4.0 Hz, H-le), 5.189 (bs， 0.5 H， H-la a)。 実施例 54 (化合物 6 3の合成） 化合物 5 6 ( 2 7 mgヽ 2 0 /imo\ ) 、 化合物 R 1 1 ( 3 9 mg、 4 0 ^zmol ) . M S 4 A 5 0 0 mg、 CH3CN 1 mlの混合物を一 3 8 °Cで攪拌下、 トリメチルシリル トリフラート 1 1 の CHaCN 1 0 0 /1 溶液を加え、 1時間攪拌した。 酢酸ェチ ルで希釈後、 セライ ト濾過し、 濾液を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一精製 （トルエン/酢酸ェチル = 3 : 1) して、 化合物 6 3を 1 8mg (4 2 %) 得た。 そして、 へミアセタール体 5 4を 7mg (29%) 回収した。
〔化合物 6 3〕
Rf=0.33 (トルエン：酢酸ェチル = 4 ： 1)
〔な〕 D 22—26° (c=0.93、 クロ口ホルム）
C (%) H (%) N (%)
理論値 70.61 6.35 0.65
実測値 70.40 6.36 0.61
<5H 7.90〜6.85 (m, 59H, 芳香族 H), 5.382 (d， 1H， J=3.7 Hz, H- 4d), 5.338 (d, 1H， J=8.4 Hz, H-lc), 3.978 (d， 1H， J=2.6 Hz, H-4b), 2.005, 1.951, 1 .763 (3s, 9H, 3xAc)， 1.170 (d, 3H， J =6.6 Hz, H-5e)， 1.089 (s， 9H， tBu)。 実施例 5 5 (化合物 6 3の合成） （フッ素法）
化合物 R 1 1 (1. 4 3 g、 1.4 8mmol) をジクロロェタン 4mlに溶解し、 MS 4 A 4 gとともに攪拌した。 ハフノセンジクロライド （1. 4 6 g、 3. 8 5mmol) . シルバートリフルォロメタンスルホネート （1. 9 8 g、 7.7 Ommol) を加え、 一 4 0°C1 5分間攪拌した。 これに、 化合物 5 5 (2. 3 0 g、 1. 9 3nunol) を加え、 一 4 0°C、 4時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 トリェチルァミンを加え、 飽 和重曹水、 飽和食塩水、 で洗浄し、 その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C — 3 0 0、 トルエン：酢酸ェチル 4 ： 1) 精製し、 化合物 6 3を 2. 3 8 g (7 5 %) 得た。
〔化合物 6 3〕
Rf = 0.33 (トルエン：酢酸ェチル 3 ： 1) 元素分析 C126H,35030N
理論値 C， 70.61, H， 6.35， N, 0.65
C, 70.36， H， 6.33， N， 0.64
NMR CDCh TMS
6 5.382 (d， 1H, J=3.3 Hz, H-4d)，
5.335 (d， 1H， J=8.4 Hz, H-lc),
4.703 (d, 1H， J=8.1 Hz, H-lb),
4.612 (q, 1H, J=7.3 Hz, H-5e)，
3.977 (d， 1H, J=2.9 Hz, H— 4b)，
2.007， 1.953, 1.759 (3S， 9H, 3Ac),
1.169 (d, 3H， J=6.59 Hz, H-6e)，
1.091 (s， 9H， （CH3)3C)。 実施例 5 6 (化合物 65の合成）
化合物 6 3 (2. 2 5 g、 1. 0 5mmol) を EtOH 5 2 mlに懸濁した後、 抱水ヒド ラジン 5. 2ml (1 05.3mmol) を加え、 1 1 0 °C油浴上 1 2時間攪拌した。 溶媒 を留去したのち、 その残渣を LH— 2 0 (MeOH) カラム精製した。 次に MeOH 1 7 OmK 無水酢酸 21.2mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去したのち、 さらに MeOH 5 2ml、 NaOMe I I 2 \ を加え、 室温で 1時間攪拌した。 アンバ 一リスト 1 5 Εにて処理後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （ヮコ一ゲル C一 3 0 0、 トルエン：酢酸ェチル （1 : 6) ) 精製する ことにより、 化合物 6 5を 1. 9 2 g (90. 4%) 得た。
〔化合物 6 5〕
Rf = 0.30 (THF ：へキサン- 3 : 2)
Rf=0.29 (酢酸ェチルノトルエン: = 3 ： 1)
〔な〕 V 22— 38.2。 （c=1.6、 CHCh )
C (%) H (%) N {%)
理論値 70.60 6.86 0.58
実測値 70.97 6.74 0.73 5„ 7·40〜7.05 (m, 55H， Arom H), 5.542 (d, 1H， J=7.0 Hz, NH), 1.304 (s， 3H， Ac), 1.117 (s， 9H， tBu), 1.100 (d, 3H, J=6.6 Hz, H- 5e：)。 実施例 5 7 (化合物 6 4及び 6 5の合成）
化合物 6 3 (1 3mg、 6 fi ol ) 、 EtOH 2ml、 CH3NHNH2 0. 5 mlの混合物を 22時間還流した。 溶媒を留去し、 残渣を LH— 2 0 ( MeOH ) で処理後、 溶媒 を留去した。 残渣にピリジン 0. 5ml、 AC20 0. 5 ml、 触媒量の 4—DMA P を加え室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー精製して （トルエン： AcoEt= 1 : 1) 化合物 6 4を 10.4mg (8 3 %) 得た。 次に化合物 64 ( 10. 4mg、 5 / mol ) 、 MeOH 1 ml、 5.2 Nの CH3 ONa 1 0 \ の混合物を室温で 3 0分攪拌した。 反応液をアンバーリスト 1 5で中 和後、 プレパラティブ TLCによる精製を行い （ AcOEt/トルエン = 3 ： 1 ) 、 化合物 6 5を 7mg (6 0%) 得た。
〔化合物 64〕
Rf=0.52 ( AcOEtZトルエン = 1 ： 1)
δη 7.42〜7.08 (m, 55 H， Arom H), 5.498 (d, 1H， J=8.0 Hz, NH), 5.391 (d， 1H， J=3.7 Hz, H-4d), 5.117 (d， 1H， J=3.7 Hz, H-le), 5.080 (dd， 1H，
J=8.1, 9.5 Hz, H- 2a)， 1.958, 1.957， 1.815， 1.415 (4s, 12H， 4XAc), 1.1
24 (s， 3H， tBu)。
〔化合物 6 5〕
Rf = 0.29 ( AcOEtZトルエン = 3 ： 1)
〔ひ〕 D 22— 38.2° (c=1.6、 CHCh )
6H 7.40〜7.08 On, 55 H，芳香族 H)， 5.542 (d， 1H, J=7.0 Hz, NH), 1.304 ( s， 3H Ac), 1.117 (s, 9 H， tBu), 1.100 (d, 3H， J=6.6 Hz, H- 6e)。
C (%) H (%) N (%)
計算値 （ C,l 4H129N026 ) 70.97 6.74 0.73
実測値 70.60 6.86 0.58 実施例 5 8 (化合物 6 6の合成） ィ匕合物 6 5 ( 4 0 5mg、 0· 2 1 mmol) 、 LeVsOZClCHsCHsCI ( 1 N溶液、 1 5 ml) 、 ピリジン 1 2 mT、 触媒量の 4— DMA Pの混合物を室温で 1 5時間攪拌 した。 反応溶液をトルエンで共沸後、 残渣を LH— 2 0 ( MeOH ) 濾過し、 溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラム精製 （酢酸ェチル： トルエン = 5 ： 3) し て、 化合物 6 6を 3 4 1 mg ( 76. 5 %) 得た。
〔化合物 6 6〕
Rf = 0.43 (酢酸ェチル /トルエン = 5 ： 3)
〔a〕 D 22— 55.9° (c=0.87、 CHCh)
CI 24HH，N03。 C (%) H (%) N (%)
計算値 70.07 6.69 0.66
実測値 69.63 6.63 0.52
6u 7.40〜7.10 (m, 55 H, Arom H)， 5.497 (d， 1H, J=8.5 Hz, NH), 5.145 (dd, 1H J=8.1, 10.3 Hz, H- 2d), 2.87〜2.35 (in, 8H， 2x- CH2CH3-)， 2.184, 2.123 (2S， 6H， 2 xMe), 1.351 (s， 3H， Ac), 1.121 (s， 9H, tBu)。 実施例 5 9 (化合物 6 7の合成）
化合物 6 6 ( 3 3 7mg、 0. 1 5 8 mmol) 、 ピリジン 1 0ml、 Ac20 1 0ml、 触媒量 4— DMAPの混合物を室温で 1 5時間攪拌後、 溶媒をトルエン共沸し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して （トルエン：酢酸ェチル = 1 : 1) 、 化合物 6 7を 3 3 5 mg ( 97. 5 %) 得た。
〔化合物 6 7〕
Rf = 0.37 (酢酸ェチル： トルエン =5 ： 3)
[a D 22 - 51.9° (c=0.93 、 CHCh )
C (%) H (%) N (%)
理論値 69.82 6.65 0.65
実測値 69.58 6.69 0.52
6u 7.40〜7.08 (m, 55 H，芳香族 H)， 5.472 (d, 1H, J =8.4 Hz, NH), 5.350 (d， 1H， J=4.0 Hz, H-4d)， 5.139 (d， 1H， J=3.7 Hz, H- le)， 5.083 (dd, 1H， J=8.1， 9.2 Hz, H-2a)， 4.956 (dd, 1H， J=8.0， 10.6 Hz, H- 2d), 2.85〜2.32 (m, 8H, 2X-CH2CH2-), 2.166, 2.114 (2s, 6H， 2xMe), 1.782, 1.408 (2S， 6 H, 2xAc), 1.126 (s， 9H, tBu) 。 実施例 6 0 (化合物 6 8の合成）
化合物 6 7 ( 3 3 5 mg, 0. 1 5 5 mmol) 、 2 0 % Pd(0H)2- C ( 3 3 5 mg) 、 2 0%含水 MeOH 3 0mlの混合物を室温で接触還元した。 触媒を濾去し、 濾液を 減圧留去後、 残渣にピリジン 1 0ml、 Ac20 1 OmK 触媒量の 4一 DMA Pを加 え、 室温で一晚攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一精製して、 化合物 6 8を 2 3 4mg (9 5%) 得た。 （;9/な =2 ： 1) 〔化合物 6 8〕
Rf = 0.33 ( CHCl3 MeOH= 30 : 1)
C7,H9BN042 C (%) H (%) N (%)
δΗ 6.290 (d, 0.33 H， J=3.7 Hz, H-laa),
5.699 (d, 0.67 H， J=8.1 Hz, H-laS),
1.179 (d， 0.99 H， J=6.6 Hz, H-6eな），
1.126 (d， 2.01 H， J=6.6 Hz, H- 6e^S)。 実施例 6 1 (化合物 6 9の合成）
化合物 6 8 ( 2 30mg、 0. 1 4 mmol) 、 ピペリジン酔酸塩 （1 4 2mg、 0. 9 8 mmol) 、 乾燥 THF 1 0 mlの混合物を室温で 1時間、 超音波振とうで 3時間反応 を行った。 酢酸ェチル抽出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一精製して （CHC13 ： MeOH =3 5 : 1) 、 化合物 6 9を 1 64 mg ( 7 4%) 得た。 そして αグリコシドを主とする化合物 6 8を 4 lmg (1 8%) 回収 した。
〔化合物 6 9〕
Rf=0.42 ( CHCl3 MeOH= 1 8 : 1 )
C6 flH97N04, C (%) H (%) N (%)
理論値 51.91 6.12 0.88 実測値 52.09 6.17 0.79 実施例 6 2 (化合物 7 0の合成）
化合物 6 9 (1 0 0mg、 6 3 zmol ) の C1CH2CH2C12 ml溶液を氷冷攪拌下、 ト リクロロァセトニトリノレ （6 4 1 、 6 3 8 zmol ) , DBU (1 9 1 7 //mol ) を順次加えさらに 2時間攪拌した。 反応溶液をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一精製して （CHC1 ： MeOH = 3 0 : 1 ) 化合物 7 0を 1 0 2 mg
( 92. 7 %) 得た。
〔化合物 7 0〕
Rf = 0.40 (CHCh /Me0H= 2 5 : 1)
ία) D 22 - 0.8 ° (c-0.37 、 CHCh )
δΗ 8.649 (s， 1H， = NH ), 6.506 (d, 1H, J=3.7 Hz, H - la), 5.575 (t， 1 H J=9.5 Hz, H-3a)， 5.400 (d， 1H, J=8.0 Hz, NH), 5.375 (d， 1H， J=2.6 Hz, H-4d)， 5.352 (d, 1H, J =3.3 Hz, H-4e)， 5.318 (d, 1H, J =3.6 Hz, H-le), 5 .302 (d, 1 H, J=4.0 Hz, H-4b), 5.183 (dd， 1H, J=3.6， 10.7 Hz, H-2e)， 4.6 33 (d， 1H， J=7.3 Hz, H-ld), 4.409 (d， 1H, J=7.7 Hz, H-lb), 2.90〜2.35 (m, 8H， 2 x- CH2CH2- ), 2.199, 2.176， 2.165， 2.142, 2.141, 2.123, 2.116， 2.115, 2.113， 2.075 X2, 2.011, 1.968， 1939 (14s, 42H， 14xAc), 1.179 (d， 3H， J=6.6 Hz, H- 6e)， 1.129 (s， 9H, tBu)。 実施例 6 3 (化合物 7 1の合成）
化合物 7 0 ( 94mg、 5 4 /mol ) 、 ベンゾィルセラミ ド （R 1 8) (8 1 m , 1 0 7 zmol )、 MS 4 A 1 g、 CHCh 2 mlの混合物を室温で 1 5分攪拌後、 — 1 5°Cで 1 5分攪拌した。 BF3 - 0Et2 (1 5 /zl 、 1 64 //mol ) を加え、 さ らに 1時間攪拌した。 反応液を Et3Nで中和後、 セライト濾過し、 CHC13 で抽出 した。 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を MgS04で乾燥後、 溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して （CHC13 ： MeOH = 6 0 : 1) 、 化合物 7 1を 7 8mg (6 1 %) 得た。
〔化合物 7 1〕 Rf=0.48 ( CHCh/MeOH= 2 6 : 1)
〔 〕 p 22— 19.5° (c=l.l 、 CHC )
δη 8.20〜7.42 (m, 5H，芳香族 H)， 5.872 (dt, 1H, J=7.4, 15.0 Hz, H-5cer), 5.738 (d， 1H, J=9.2 Hz, NH), 5.539 (t, 1H， J=7.7 Hz, H- 3 cer), 5.454 (dd, 1H, J=7.7, 15.4 Hz, H-4cer)， 5.375 (d， 1H, J=3.0 Hz, H- 4d)， 5.350 (d， 1H， J=3.3 Hz, H- 4e)， 4.626 (d, 1H， J=7.3 Hz, H-ld), 4.411 (d， 1H, J =7.7 Hz, H-la), 4.314 (d， 1H， J=8.0 Hz, H-lb), 2.90〜2.38 (m, 8H， 2X-C H2CH2 -）, 2.198， 2.174, 2.161, 2.142, 2.141， 2.132， 2.102， 2.101, 2.073， 2.034， 1.987， 1.966, 1928, 1.919 (14s, 42H, 12xAc +12 Me), 1.178 (d, 3H， J=6.6 Hz, H-6e), 1.140 (s， 9H， tBu), 0.578 (t， 6H, J=7.0 Hz, 2 CH2CH3ソ o 実施例 64 (化合物 72、 7 3及び 74の合成）
1) 化合物 7 1 (1 6mg、 6. 9 fi ol ) 、 EtOH lml、 H2NNH2-AcOH (6.2 mg、 6.7 ^mol ) の混合物を室温で 3 0分攪拌した。 反応液を CHC13で希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を MgS04で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を LH— 20 (CHCh ： MeOH 1 : 1) で精製し、 化合物 72を 1 1 mg
(7 5%) 得た。
2) 化合物 7 1 (3 5mg、 1 5 jt/mol ) 、 EtOH 3ml、 H2NNH2-AcOH (5mg、 5 4 mol ) の混合物を一 1 2°C〜一 3 °Cで 1.5時間攪拌後、 1) と同様の後処 理後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （トルエン：アセトン =8 ： 5) 続いてプレパラティブ TLCによる分離精製を行い、 化合物 7 3を 6.8mg (2 1 %) 、 化合物 7 4を 3. 4mg (1 0%) 、 化合物 72を 6.2mg (2 0 %) 得た。
〔化合物 7 2〕
Rf=0.37 ( CHCl3 eOH= 2 5 : 1)
ία] D 22— 21.5° (c=l 、 CHCh )
5H 8.02〜7.42 (m, 5H,芳香族 H), 5.872 (dt, 1H, J=7.7, 15.0 Hz, H-5cer), 5.742 (d， 1H, J=9.2 Hz, N H), 5.538 (t, 1H， J=7.7 Hz, H— 3cer)， 5.453 (dd, 1H， J=7.7, 15.0 Hz, H-4cer)， 4.432 (d， 1H， J=8.1 Hz, H-ld), 4.411 (d， 1H， J-7.7 Hz, H-la), 4.305 (d， 1H, J=8.0 Hz, H - lb)， 2.174， 2.144， 2. 139, 2.124， 2.105， 2.104， 2.085, 2.031， 1.986, 1.976, 1922， 1.916 (12s, 36H， 12xAc)， 1.142 (s， 9H， tBu), 1.101 (d, 3H， J= 6 Hz, H- 6e)， 0.878 (t， 6H, J=7.0 Hz, 2 CH2CH3) 。
〔化合物 7 3 )
δη 8.02〜7.41 On, 5H，芳香族 H)， 5.872 (dt， 1H, J=7.7, 15.4 Hz, H- 5cer), 5.724 (d， 1H， J=9.1 Hz, NH), 5.537 (t, 1H， J=7.7 Hz, H- 3cer)， 5.454 (dd， 1H， J=7.7, 15.4 Hz, H- 4cer)， 5.377 (d， 1H, J=3.7 Hz, H-4d), 4.533 (d, 1H, J=8.4 Hz, H-ld), 4.410 (d， 1H， J=7.7 Hz, H-la), 4.303 (d， 1H， J =8.0 Hz, H-lb), 2.201, 2.195， 2.171, 2.157, 2.137, 2.124， 2.101， 2.094， 2.032， 1.985， 1970, 1.921， 1.920 (13s, 39H, 12 xAc + lxMe), 1.159 (d， 3H, J=6.6 Hz, H-6e)， 1.140 (s, 9H, tBu), 0.880 (t, 6H， J=7.0 Hz, 2 CH2C
Rf=0.45 (トルエン//アセトン =7 ： 5)
ία) D 22 - 8.2 ° (c=0.17 、 CHCh )
〔化合物 7 4〕
Rf=0.42 (トルエン//アセトン =8 ： 5)
(5„ 8.02〜7·41 (m, 5H，芳香族 H), 5.870 (dt， 1H, J=7.7, 15.4 Hz, H-5cer), 5.717 (d， 1H， J=9.2 Hz, NH), 5.521 (t, 1H， J=7.7 Hz, H- 3cer)， 4.410 (d， 1H, J=8.0 Hz, H-la), 1.159 (d， 3H， J=7.0 Hz, H-6e)， 1.139 (s， 9H， tB u ), 0.878 (t， 6H, J=7.0 Hz, 2 CH2CH3)。 実施例 6 5 (化合物 Ί 5の合成）
化合物 7 2 (1 4mg、 6. 6 //mol ) 、 Me3N · S03 (1 4mg、 1 0 0 zmol ) 、 DMF 0. 8mlの混合物を 9 0 °Cで 1 5分攪拌した。 反応溶液を LH— 20 ( C HCh： MeOH = 1 : 1) で処理し、 溶媒を留去した残渣を、 Dowex 5 0 (Na+) でイオン交換を行った （ MeOH : H20 = 9 ： 1) 。 最後にプレパラティブ TL C
( CHC ： MeOH = 4 : 1) による精製を行い、 化合物 7 5を 11. 2 mg ( 7 3 得た。 〔化合物 75〕
Rf = 0.30 ( CHCl3/MeOH= 4 : 1)
ία) — 2° (c=0.25、 CHC13 )
δη (CD30D) 8.02〜7.43 (m, 5H，芳香族 H)， 5.874 (dt, 1H， J=7.7, 15.1 Hz, H-5 cer), 5.692 (d， 1H， J=2.6 Hz, H-4e)， 5.560 (t, 1H， J=7.7 Hz, H- 3cer)， 5.497 (dd, 1H， J=7.7, 15.1 Hz, H-4cer), 5.377 (d, 1H， J=3.3 Hz, H- 4 d), 5.350 (d， 1H， J=3.3 Hz, H— 4b)， 5.323 (d， 1H， J=4.1 Hz, H-le), 5.220 (dd, 1H， J=3.3, 10.6 Hz, H- 3d)， 5.174 (t， 1H， J=9.5 Hz, H-2a)， 4.938 (dd, 1H， J=4.1, 11.0 Hz, H-2e), 4.629 (d， 1H， J=8.0 Hz, H-ld), 3.853 (dd, 1H, J=3 .7, 10.3 Hz, H-3b), 2.150， 2.140, 2.125, 2.097, 2.094， 2.085， 2.081, 2.0 34， 1.988, 1.982， 1.922， 1865 (12s, 36H, 12xAc), 1.190 (d, 3H, J=6.6 H z， H- 6e)， 1.145 (s， 9H， tBu), 0.895 (t， 6H, 2 CH2CH3)。 実施例 66 (化合物 7 6の合成）
化合物 73 (4mg、 1. 8 mol )、 Me3N · S03 (1 4mg、 1 00 ^mol )、 DMFO.4 mlの混合物を 9 0 °Cで 1. 5時間攪拌した。 化合物 7 5の合成の際と同 様の後処理を行い、 化合物 7 6を 3. 2mg (7 7%) 得た。
〔化合物 76〕
Rf=0.46 ( CHCh： MeOH = 1 6 : 3)
Ca) D 22—22° (c=0. 1、 CHCh )
δη (CD30D) 8.02〜7.42 (m, 5H，芳香族 H)， 5.873 (dt, J=7.7, 15.0 Hz, H-5 cer), 5.658 (d, 1H， J=3.7 Hz, H- 4e)， 5.559 (t， 1H， J=7.7 Hz, H - 3cer)， 5 .495 (dd, J=7.7, 15.0 Hz, H-4cer), 5.394 (d， 1H， J=3.0 Hz, H- 4d)， 5.368 (d, 1H， J=3.6 Hz, H-4b), 5.304 (d, 1H， J=4.0 Hz, H- 1 e)， 5.217 (dd, 1H， J=3.3， 11.0 Hz, H-3 d)， 5.174 (d， 1H， J=9.5 Hz, H-2a), 4.943 (dd, 1H， J= 3.7, 11.0 Hz, H— 2e), 4.722 (d， 1H， J=8.1 Hz, H-lc), 4.625 (d， 1H， J=8.0 Hz, H-ld), 4.565 (dd, 1H, J=3.7， 9.9 Hz, H-3e)， 4.446 (d， 1H, J=8.1 Hz, H-la), 3.850 (dd, 1H， J=3.7, 10.3 Hz, H- 3b)， 2.80〜2.60 (m, 4H， -0CH2C H2COCH3), 2.183, 2.162, 2.143, 2.124， 2.100， 2.094， 2.080， 2.076， 2.036 ， 1.981， 1.924, 1.896， 1.857 (13s, 39H， 13 xAc), 1.282 (brs， 64H), 1.1 71 (d， 3H， J=6.2 Hz, H- 6e), 1.145 (s, 9H， tBu), 0.895 (t, 6H， 2CH2CH3)。 実施例 6 7 (化合物 7 7の合成）
化合物 7 5 (10. 2mg、 4. 4 ^動 1 ：) 、 THF ： MeOH (1 ： 1) 0. 7mK 1 N NaOH ϋ. 3 mlの混合物を室温で 2時間攪拌した。 LH— 2 0 ( CHC ： MeOH
： H20 = 6 0 ： 3 0 ： 5) による精製を行い、 化合物 7 7を 6mg (8 2 %) 得た。
〔化合物 7 7〕
Rf = 0.48 (nBuOH ： EtOH ： H20 = 2 ： 1 ： 1 )
5H (DMS0d6： D20= 4 9 : 1 ) 、 5.560 (dt， 1H， J=7.0, 15.4 Hz, H- 5cer)，
5.373 (dd, 1H， J=7.0， 15.4 Hz, H-4cer), 4.972 (d, 1H， J=7.6 Hz, H - 1 c)， 4.922 (d, 1H, J=2.9 Hz, H-le), 4.432 (d， 1H， J=7.7 Hz, H-ld), 4.316 (d， 1H， J=3.0 Hz, H-4d), 4.285 (d， 1H， J=8.1 Hz), 4.277 (t， 1H， J=8.0 Hz),
4.232 (q, 1H， J=6.6 Hz, H-5e)， 4.174 (d， 1H， J=7.7 Hz, H-la), 4.032 (dd, 1H， J=3.0, 9.5 Hz, H- 3d), 2.046 (t, 2H， J=7.2 Hz), 1.837 (s, 3H, NHA c), 1.092 (d, 3H， J=6.6 Hz, H-6e), 0.860 (t, 6H， J=7.0 Hz, 2 CH2CH3) 。 実施例 6 8 (化合物 7 8の合成）
化合物 7 6 (3. 2mg、 1. 4〃mol ) を、 実施例 6 7と同様による脱保護精製を 行い、 化合物 7 8を 2. lmg (9 7%) 得た。
〔化合物 7 8〕
Rf=0.55 (nBuOH ： EtOH ： H20 = 2 ： 1 ： 1)
(5H (画： D20= 4 9 : 1 )
5.556 (dt， J=15.4, 7. OHz, H- 5 cer),
5.376 (dd, J=15.4, 7. OHz, H-4 cer),
4.881 (d, 1H， J=3.7 Hz, H-le),
4.725 (d， 1H， J=7.7 Hz, H- lc)，
4.396 (d， 1H， J=7.7 Hz, H-ld), 4.280 (d, 1H, J=7.7 Hz, H-lb),
4.173 (d， 1H， J=7.7 Hz, H-la),
3.968 (dd, 1H， J =3.0, 9.5Hz， H- 3d),
3.952 (d， 1H, J=3.0Hz， H-4d),
1.833 (s， 3H， NHAc),
1.017 (d, 3H， J=6.6Hz, H-6e),
0.858 (t， 6H， J=7. OHz, 2CH2CH3) 。 実施例 6 9 (化合物 Ί 9の合成）
化合物 6 5 ( 82. 2mg、 0. 0 4 3議 ol) をァセトニトリル 1. 0mlに溶解し、 M S 3 A 4 00 mgと室温で 1 0分間攪拌した。 — 4 0 にして化合物 4 2 (1 1 3mg、 0. 0 64mmol) を加えさらに 1 0分間攪拌した。 次に BF30Et2 (8. 5〃1 、 0.064mmol) を加え、 1時間攪拌した。 酔酸ェチルで希釈し、 トリェチルアミ ンを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で、 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 有 機層を留去した。 その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 3 00、 クロ口ホルム：アセトン = (5 ： 1) ) 精製した。 さらに、 SX— 1 (トルエン） カラム精製を行い、 化合物 7 9を 77. 7mg (51. 6%) 得た。
〔化合物 79〕
Rf 0.48 (クロ口ホルム：アセトン 3 ： 1 )
〔な〕 D -22.8 (c=l. 0、 CHCh )
元素分析 C^HzzsOssNa
理論値 C 67.58， H 6.35， N 1.19
実測値 C 67.62， H 6.69， N 1.01
隱 CDCh, TMS
6H， 5.508 (m, 1H, H-8g)
5.399 (dd, 1H， J=2.6， 11.7 Hz, H-7g)
5.346 (d， 1H， J=8.4, H- le)
4.896 (d， 1H， J=3.7, H - li又は H-lh)
3.835 (s， 3H, OMe) 2.531 (dd， 1H， J=12.5， 4.8 Hz, H-3g eq ),
2.246， 2.079， 2.066, 2.007, 2.007， 1.969， 1.855, 1.788(8s, 24H, OMe)
1.114 (s， 9H， (CH3)3C)
0.796 (d， 3H， J=6.23 Hz, H-6i 又は H-6h)。 実施例 Ί 0 (化合物 8 0の合成）
化合物 7 9 ( 77. 7mg、 0. 0 22讓 ol) 、 無水酢酸 lml、 ピリジン lmlを加え、 室温で 2 4時間攪拌後、 4—DMAPを加え、 3日間攪拌した。 溶液に MeOHを 加え、 トルエンで共沸させ、 留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （ヮコ一ゲル C一 30 0、 クロ口ホルム：アセトン （4 ： 1 ) ) で精製し、 化合物 8 0を 74. 5mg (93.7%) 得た。
〔化合物 8 0〕
Rf 0.7 (クロ口ホルム：アセトン 3 : 1)
a D 一 19.2 (c=0.8、 CHCh )
NMR CDCh, TMS
δπ， 5.470 (d, 1H, J=4.0 Hz, H- 4d),
5.390 (dd, 1H, J=2.6， 9.2 Hz, H-7g),
5.015 (d, 1H， J=3.7 Hz, H-li 又は H-lh),
4.942 (d, 1H， J=2.9 Hz, H - 4f )，
3.844 (s， 3H， OMe),
3.599 (dd, 1H， J=10.6， 2.9 Hz, H- 3d， 又は H3f),
2.229, 2.132， 2.058， 2.007， 1.981， 1.967， 1.856， 1.777, 1.754， 1.
607 (10s, 30H， lOAc),
1.215 (d， 3H， J=6.59 Hz, H- 6h) ，
1.121 (s， 9H， （CH3)3C)，
0.882 (d， 3H, J=6.23 Hz, H-6i)。 実施例 7 1 (化合物 8 0 aの合成） 化合物 8 0 ( 24. 2 mg. 6. 7 6 ^mol ) を MeOH ： H20 (4 : 1) 4 mlに溶解 し、 Arガス下 1 0 % Pd(0H)2-C (24. 2mg) を加え、 H2ガスで置換し 2 6時間攪 拌した。 セライ卜ろ過後、 溶媒を留去し、 化合物 8 0 aを 14. 3mg (97. 1 %) 得た。
〔化合物 8 0 a〕
Rf 0.21 (BuOH： EtOH ： H20 5 : 2 : 1 )
0.29 (BuOH： EtOH ： H20 5 : 2 : 1 )
NMR CDaOD, TMS
Figure imgf000149_0001
5.451 (d， 1H， H-4d)，
3.862 (s， 3H, OMe),
2.304， 2.190， 2.134， 2.089, 2.080， 2.074, 1.974， 1.939, 1.815 (9s, 27H, 9Ac),
1.217 (s， 9H, (CH3)3C)
0.986 (d， 3H， J=6.2 Hz, H-6i)。 実施例 7 2 (化合物 8 1の合成）
化合物 80 a ( 14.3 mg、 6.56 / mol ) 、 ピリジン 1 ml、 無水醉酸 1 ml、 D MAPを加え、 室温で 20. 5時間攪拌した。 MeOHを加え、 トルエンで共沸させ 留去した後、 その残査を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー ヮコーゲル C — 3 0 0、 クロ口ホルム： MeOH = 2 5 ： 1 ) 精製して化合物 8 1を 18. 5 mg
( 98. 8 %) 得た。
〔化合物 8 1〕
Rf 0.31 (クロ口ホルム： MeOH 2 5 : 1)
0.36 (クロ口ホルム： MeOH 2 5 : 1)
NMR CDC"， TMS
( H 6.286 (d， 0.5H， J =3.6 Hz, H-la(a) )，
5.687 (d， 0.5H, J=8.4 Hz, H-la(^) )，
3.863 (s, 3H, OMe), 2.3〜1.8 (26s, 78H， 26 Ac),
1.129， 1.116 (2s, 18H, (CH3):,C)
1.178 (d， 3H, J=7.0 Hz, H-6h)
0.826 (d， 3H， J=6.6 Hz, H-6i) 実施例 7 3 (化合物 8 2の合成）
化合物 8 1 (48. 8mg、 0. 0 1 7議 ol) を DMF 1 mlに溶解し、 ヒドラジン酢 酸塩 （3. 1 5mg、 0. 0 3 4mmol) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。酔酸ェチル で希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水、 で洗浄し、 その有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し溶媒を留去し、 LH— 2 0カラム （クロ口ホルム： MeOH (1 : 1) ) で精製し、 化合物 8 2を 46. 9mg (97. 5%) 得た。
〔化合物 8 2〕
f 0.35 (クロ口ホルム： MeOH , 20 : 1) 実施例 7 4 (化合物 8 3の合成）
化合物 8 2 (46. 9mg、 0. 0 1 7mmol) をジクロロメタン lmlに溶かし、 0 °C で攪拌した。 トリクロロアセトニトリル （26. 0〃1 、 0. 2 6miD0l) 、 DBU (5. 5 5 1 、 0. 0 3 6mmol) を加え、 1時間攪拌した。 その溶液をそのままシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C— 300、 クロ口ホルム： MeOH = 5 0 : 1) 精製を行い、 化合物 8 3を 45. 3mg (91. 9%) 得た。 〔化合物 8 3〕
Rf 0.38 (クロ口ホルム： MeOH 2 5 : 1)
0.44 (クロ口ホルム： MeOH 25 : 1)
騰 CDCh, TMS
(5H 8.648 (s， 1H， H),
6.498 (d， 1H， J=3.7 Hz, H- la)，
5.559 (t, 1H， J=9.5 Hz, H-3a)，
6.498 (dd， 1H， J=2.6， 9.16 Hz, H-7g),
5.382 (d， 1H， J=3.7 Hz, H-li 又は H-lh), 5.291 (d, 1H， J=3.3 Hz, H - 4i),
3.865 (s， 3H， OMe), ... - 1.177 (d, 3H, J=6.6 Hz, H- 6h)，
1.125 (s， 9H, (CH3)3C),
0.825 (d, 3H, J=6.6 Hz, H- 6i)0 実施例 7 5 (化合物 8 4の合成）
化合物 8 3 ( 5. 3 m . 0. 0 1 5mmol) 、 ベンゾィルセラミ ド （R 1 8) (2 3. lmg、 0. 0 3 lmmol) をクロ口ホルム 1 mlに溶解し、 MS 4 A 5 0 Omgと共 に室温で 1 5分間攪拌後、 一 1 5 °Cに温度を下げ、 BF30Et2 (5. 6 、 0. 0 6 2 mmol) を加え、 1. 5時間攪拌した。 クロ口ホルムで希釈し、 トリェチルァミン を加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水、 で洗浄し、 その有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 4 00 クロ口ホルム： MeOH (2 5 : 1) ) 精製を行い、 化合物 84を 24. 5 mg (45. 1 %) 得た。
〔化合物 84〕
Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノール 2 5 : 1)
0.64 (クロ口ホルム：メタノール 2 5 : 1)
〔 〕 D一 30.6 (c =1. 0、 CHC )
隱 CDC"， TMS
δη 5.872 (dt, 1H， J=14.7, 7.3 Hz, 5cer)，
5.728 (d， 1H， J=9.2 NH),
5.614 (m, 1H， H-8g),
5.534 (t, 1H， J=7.7 Hz, 3cer)，
5.086 (d， 1H， J=3.67 Hz, H-li),
4.904 (d， 1H， J=2.9 Hz, H— 4f )，
4.404 (d, 1H， J=7.7 Hz, H- la)，
4.242 (d， 1H， J=8.1 Hz, H-lb),
3.868 (s， 3H， OMe), 1.183 (d, 3H， J=6.6 Hz, H-6h)，
1.138 (s， 9H, (CH3)3C)，
0.880 (t， 6H， J=6.6 Hz, 2CH2CH3)，
0.802 (d, 3H, J=6.2 Hz, H- 6i)。 実施例 7 6 (化合物 8 5の合成）
化合物 8 4 (7. lmg、 2. 0 0〃mol ) と乾燥させた L i I (5. 5mg、 0. 0 4mm ol) をピリジン 0. 7 mlに溶解し、 1 1 0°C油浴上 1 0時間攪拌した。 この溶液を 濃縮することなく LH— 2 0 ( MeOH ) カラム精製を行い、 さらにシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 30 0、 クロ口ホルム： MeOH = 1 0
： 1) 精製を行い、 化合物 8 5を 4. 5mg (63. 6%) 得た。
〔化合物 85〕
Rf 0.13 (クロ口ホルム： MeOH 1 0 1)
0.76 (クロ口ホルム： MeOH 3 1)
〔な〕 -18.249 (c=0. 5、 CHCh )
nmr CDCh, TMS
6 5.563 (t, 1H， J=6.6 Hz, 3-cer),
1.181 (d， 3H, J=6.6 Hz, H-6h),
0.897 (s， 9H, (CH3)3C)
0.787 (d， 3H， J=6.6 Hz, H- 6i：)。 実施例 Ί 7 (化合物 8 6の合成）
化合物 8 5 (4. 5mg、 1. 2 7
Figure imgf000152_0001
) を EtOH 1mlに溶解し、 MeNH H2 0. 5 mlを加え、 8 0°C油浴上 6時間攪拌した。 この溶液を濃縮し、 残査に MeOH 0. 6 ink 無水酢酸 0. 3 mlを加え 1時間室温で攪拌した。 トルエンで共沸して溶媒を留 去し、 さらにその残査を MeOH ： THF= (1 ： 1) 0· 3mlに溶解し、 1 N NaOH
0. 1mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 この溶液を濃縮することなく LH— 2 0 (クロ口ホルム ： MeOH ： H2O = 6 0 :·3 0 ： 5) カラム精製することにより 化合物 86を 2. 2 mg ( 74. 9 %) 得た。 〔化合物 8 6〕
Rf 0.39 (BuOH： EtOH ： Η,Ο = ( 2 : 1 : 1 ) )
顧 DMS0 ： D20 (5 0 ： 1 ) ， T S
δη 5.572 (dt, 1H， J=15.4 Hz, 7.0 Hz, 5-cer),
5.362 (dd， 1H， J =7.0， 15.4 Hz, 4-cer),
4.914 (d, 2H， J=3.7 Hz, H-lc及び H-lh)，
4.780 (d， 1H， J=7.0 Hz, H-lc 又は H-le),
4.747 (d， 1H, J=7.3 Hz, H-le 又は H-lc),
4.650 (d, 1H, J=6.6 Hz, H-ld又は H-lf),
4.600 (d, 1H， J=6.2 Hz, H-lf 又は H-ld),
4.356 (d, 1H， J=7.0 Hz, H - lb)，
4.200 (d， 1H, J=7.7 Hz, H-la)。 実施例 78 (化合物 8 7 α及び 8 7 Sの合成）
アルゴン雰囲気下活性ィ匕した MS— 4 A、 3 A (1 ： 1) 5 gに臭化水銀ーシ アン化水銀 （1 ： 1 ) 8.4 2 5 g (13. 54mmol) 、 ィ匕合物 2 3 2.500 g (2. 256mmol) 、 ァセトニトリル 4 mlを加え、 20 °Cで 1時間攪拌後、 ァセトニト リル 4 mlに溶解した化合物 R 1 3 3.4 5 1 g (6.7 6 8mmol) を加えて 3日間、 2 0°Cで攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 セライ ト濾過した。 有機層 を重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残渣を Bio-Rad S-X 3 (トルエン） シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(C— 30 0、 トルエン：メタノール = 1 0 : 1) で精製した。
〔化合物 87 〕
1.37 0 g ( 38.4 %)
Rf=0.24 (トルエン：メタノール = 1 0 : 1)
〔 〕 23 D 一 28.4° (c=0.3 、 CHCh )
500MHz, 'H-NMR(CDC13, TMS)<5H ； 1.120 (d, 3H， J=6.6 Hz, CH3)， 1.803 (t,
1H， J=13.2Hz, H-3cax), 1.877, 1.988， 2.022, 2.044, 2.049 (5S， 15H, Ac X5), 2.425 (dd， 1H, J=4.8, 13.2 Hz, H- 3ceq)， 2.433 (bs, 1H， OH), 2.468 (bs， 1H， OH), 3.738 (s, 3H, 0CH3)， 4.350 (dd， 1H， J=8.4, 11.0 Hz, H_3b)， 4.459 (d， 1H， J-7.7 Hz, H - lb)， 4.679 (d， 1H， J=4.0 Hz, H - Id), 4.870 (m, 1H, H- 4c)， 5.071 (d, 1H， J=8.4 Hz, H-la), 5.230 (dd， 1H， J=l.8, 7.7 Hz, H- 7c)， 5.665 (m, 1H， CH2C Η^Η.) 。
〔化合物 8 7 β)
0. 5 2 9 g ( 16. 6 %)
Rf=0.28 (トルエン：メタノール = 1 0 : 1)
500MHz, 'H-NMRCCDC , TMS) ； 1.145 (d, 3H， J=6.6 Hz, CH3), 1.904, 1. 956， 1.969， 2.019, 2.099 (5S， 15H， AcX5)， 2.393 (dd, 1H， J =4.8, 13.6 H z, H-3 ceq), 2.740 (d， 1H, J=2.6 Hz, OH), 3.149 (bs， 1H, OH), 3.520 (s， 3H， 0CH3), 4.323 (dd, 1H, J=8.4, 11.0 Hz, H- 3b), 4.449 (d， 1H， J=7.3 Hz, H-lb), 4.682 (d, 1H， J=4.0 Hz, H-ld), 4.762 (dd, 1H， J=8.8， 11.0 Hz, H- 2a), 5.047 (d, 1H, J=8.8 Hz, H-la), 5.146 (m, 1H, H-8c), 5.324 (dd, 1H， J=2.2， 4.8 Hz, H-7c), 5.466 (d, 1H， J=9.9 Hz, NH), 5.646 (m, 1H， CH2CH ノ o 実施例 7 9 (化合物 8 8の合成）
乾燥したョー化リチウム 9.2mg (0. 0 6 8mmol) にピリジン 1 mlに溶解した化 合物 8 7 54 mg (0. 0 34mmol) を加え、 1 1 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応 液をセフアデックス LH— 2 0 (メタノール） 、 次いでシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （C— 3 0 0、 2 0 g、 クロ口ホルム：メタノール =6 ： 1) で精 製した。
〔化合物 8 8〕
3 1 mg ( 57. 7 %)
Rf = 0.05 (クロ口ホルム：メタノール = 24 : 1)
500MHz, 'H-NMRCCDCU, TMS) δ Η ； 1.125 (d, 3Η， J=6.6 Hz, CH3)， 1.852, 1. 923, 2.003， 2.096, 2.156 (5S, 15H， AcX5), 5.630 (m, 1H， CH2CH=CH2) 実施例 8 0 (化合物 8 9の合成） 化合物 8 8 3 Omg (0. 0 1 9誦 ol) をエタノール 1 mlに溶解し、 メチルヒド ラジン 3mlを加えて 8 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去後トルエンを 加えて共沸を行った。 残渣をセフアデックス LH— 2 0 (メタソール） で精製し た。 これをメタノール 2 mlに溶解し、 無水酢酸 0. 2 5 mlを加え 2 0 °Cで 3 0分攪 拌し、 水酸化ナトリウムを加え塩基性とした後、 セフアデックス LH— 2 0 (メ タノール） 、 次いで TLC (酢酸ェチル：エタノール：水 = 5 : 2 : 1) で精製 した。
〔化合物 8 9〕
9. 2 mg ( 35. 9 %)
500MHz, 'H- MR(CDC13： CD30D= 1 ： 1， TMS) δ Η ； 1.215 (d， 3Η， J=6.6 Hz, CH3), 1.951， 2.023 (2s, 6H, Acx2), 2.433 (dd， 1H， J =4.4, 12.8 Hz, H-3 ceq), 4.384 (d， 1H, J=7.7 Hz, H - la又は H-lb), 4.769 (d， 1H, J=11.0 Hz, CHzPh), 4.922 (d, 1H, J=11.4 Hz, CHzPh), 5.083 (d, 1H， J=3.7 Hz, H-ld), 5.863 (m, 1H, CH2CH=CH2) 。 実施例 8 1 (化合物 90の合成）
化合物 8 9 9.2mg (6. 6〃mol ) をメタノール 2mlと水 0. 5 mlに溶解し、 1 0 % Pd-C 1 Omgを加え 2 0 °Cで 1 8時間接触還元を行った。 反応液をク ロマトディスクで濂過後、 セフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製 した。
〔化合物 9 0〕
6. 0 mg ( 99. 2 %)
Rf=0.20 (ブタノール：エタノール：水 = 2 : 1 : 1)
500MHz, 'H- N R(CD30D, TMS) 6 H ； 0.907 (t, 3H， J=7.3 Hz, CH2CH , 1.1 98 (d, 3H, J=6.6 Hz, CH3)， 1.641 (t， 1H， J=12.5 Hz, H- 3cax)， 1.976， 1,98 4 (2s, 6H， Ac x 2)， 2.399 (dd， 1H， J =4.8， 12.8 Hz, H - 3ceq)， 4.404 (d， 1H， J=7.7 Hz, H- la又は H- lb)， 4.597 (d， 1H， J=8.4 Hz, H- lb又は H-la), 5.046 (d， 1H， J=4.0 Hz, H- ld)。 実施例 82 (化合物 9 1の合成）
lr (C0D)(PMePh2)2]PF6 ( 2 89. 5 mg、 0. 2 4 5腿 ol) を H2ガス雰囲気下に T HF (5ml) に溶解後、 反応容器内を Arガスに置換した。 これに化合物 20 (1. 0011 g, 1.227腿 ol) の THF (7.3ml) 溶液を加え、 室温で 1.5時間攪拌し た。 反応混合物に I 2 (1.559 g、 6. 1 4議 ol) 及び水 (3ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を CHCh (1 0 Oml) で希釈後、 飽和 NaHC03 (1 00 ml) 洗浄した。 洗液を CHC13 (5 Oml) で再抽出し、 CHC13層を飽和 Na2S203 水 溶液 1 0 Omlで洗浄した。 この洗液を CHC13 (50ml) で再抽出後、 CHC13層を 飽和 NaCl (1 0 Oml) で洗浄し、 無水 MgS04で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （メルク Si6 0、 1 00 g、 4 0 %
AcOEt - PhCH3) にて精製し、 化合物 9 1 (0.796 g、 84 %) を得た。
〔化合物 9 1〕
〔な〕 D — 3. 1 ° (c=l.0 CHCh)
Rf 0.29 (Ph e-Ac0Et= 1 1 : 9)
Ή-NMR (CDCh)： δη 5.503， 5.496(2s， 1H, Ph CH), 4.581 (d, 1H， J=7.7 Hz, H-lb), 1.991, 1.981 (2s, 3H, OAc), 1.839， 1.832 (2s, 3H， OAc), 1.573
(s， 3H, OAc) 。 実施例 83 (化合物 92の合成）
化合物 9 1 (789.4mg、 1.02mmol) をジクロロェタン （20 ml) に溶解し、 これに一 1 0。 で DAST ( 265〃1 、 2.0 1腿 ol) を加え、 同温度で 2時間 攪拌した。 反応液を CHC13 (1 00ml) で希釈し、 飽和 NaHC03水溶液 （1 00ml) で洗浄した。 洗液を CHC13(1 00ml)で再抽出し、 CHC13層を飽和 NaCl (200 ml) で洗浄後、 MgS( で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー （メルク Si— 60、 80 g、 25% AcOEt- PhMe)にて精製し、 化合物 92 ( 685.8mg、 87 %) を得た。
〔化合物 92〕
〔な〕 D 一 16.5。 （c =1. 0 CHC13)
Rf 0.45 (PhMe- AcOEt = 3 : 2) Ή-N R (CDC )： δη 5.835 (dd, IH, J=8.1 及び 53.5 Hz, H-la), 5.501 (s，
IH, PhCH), 5.276 (dd, 1H， J=0.9及び 3.5 Hz, H- 4b), 4.960 (dd, 1H， J-7 .9 及び 10.4 Hz, H- 2b)， 4.545 (d， 1H， J=8.1 Hz, H-lb), 2.000, 1.841, 1. 551 (3s, 9H， 3 OAc)。
実施例 84 (化合物 93の合成）
化合物 92 (453.7mg、 0.583讓 ol) を MeOH (1 2ml) に溶解し、 TE A (1.2ml、 8.6 lmmol) を加え、 室温で 40時間攪拌した。 反応液を減圧乾固 し、 残渣を PhMe- AcOEt-MeOHから再結晶し、 化合物 93 ( 320. lmg、 84%) を得た。
〔化合物 93〕
〔な〕 。 一 13. 1 ° (c=l.0, CHC )
Rf 0.34 ( PhMe-Ac0Et-Me0H= 23 : 23 : 4
Ή-N R (CDCh)： δΗ 5.966 (dd, 1H， J=7.3及び 53.2 Hz, H-la), 5.607 (s， IH, PhCil), 4.867 (t， 1H， J=9.2 Hz, H-3a)， 4.241 (d， 1H， J=8.2Hz, H - lb)c 実施例 85 (化合物 94 (な体） 及び 95 (^体） の合成）
化合物 93 (72.5mg、 0. 1 1 lmmol) 及び化合物 R 1 4 (87.4mg、 0. 1 6 8腿 ol) を MS 4 A (0. 1 7 g) 存在下、 EtCN (2.4 ml) 中、 室温で 3時間攪 拌した。 反応混合物を一 35° に冷却し、 AgOTf (95.7mg、 0.369腿 ol) の EtCN (1.2 ml) 溶液を加え、 次いで PhSeCl ( 72.2mg、 0.369讓 ol) の BtCN (1.2ml) 溶液を加え、 同温度で 4時間攪拌した。 反応液を CHC13 (50 ml) で希釈後、 セライト濂過し、 濾液を飽和 NaHC03水溶液、 次いで飽和 NaCl水溶 液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をゲ ルクロマトグラフィー （LH— 20、 28 OmK MeOH ) 、 次いでシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （1 0 g、 6% MeOH - Et20 ) にて精製し、 化合物 9 4 ( 57.9 mg、 46%) 及び 95 (5.9 mg、 5 %) を得た。
〔化合物 94〕 〔な〕 D — 9. 7 ° (c =1. 0， CHCh )
Rf 0.26 ( Et20-MeOH= 9 3 : 7 )
Ή-NMR (CDC )： δη 5.972 (dd, IH, J-7.9 及び 53.3 Hz, H- la)， 5.608 (s， IH, PhCH), 4.430 (d， 1H， J=8.1 Hz, H- lb)， 3.725 (s， 3H， OMe), 2.453 (dd, 1H， J=4.6 及び 13.0 Hz, H-3ceq), 2.054, 2.012， 1.985， 1.976 及び 1.858 (5s, 15H, 5Ac), 1.900 (t, 1H， J=12.7 Hz, H-3cax) 。
〔化合物 9 5〕
[α] —14.5° (c =0.18, CHCh )
Rf 0.33 ( Bt20-MeOH= 9 3 : 7)
Ή-NMR (CDC )： 6 5.950 (dd, 1H， J=8.1 及び 53.1 Hz, H-la), 5.591 (s,
1H， PhCH), 3.401 (s, 3H， OMe), 2.443 (dd, IH, J=4.8及び 13.6 Hz, H- 3 ceq), 2.099, 2.012， 1.985, 1.959 及び 1.849 (5s, 15H， 5Ac), 1.840 (dd, IH, J=11.5 及び 13.4 Hz, H-3 cax)。 実施例 8 6 (化合物 9 6の合成）
化合物 9 4 (1 77. 2mg、 0. 1 04mmol) をピリジン （1. Oml) に溶解し、 4 ージメチルァミノピリジン （1. 5mg、 0.0123mmol) 及び Ac20 (0.50 ml) を加 え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣をゲルクロマトグラフ ィー （Sephadex LH- 2 0、 1 5 0ml、 MeOH ) 、 次いでシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （1 2 g、 4 9 ： 1 CHC -MeOH ) にて精製し、 化合物 9 6
( 1 17. 5 mg、 9 3%) を得た。
〔化合物 9 6〕
( ) 一 18.1° (c=1.0， CHC )
Rf 0.36 ( CHC -MeOH = 97 : 3)
Ή-NMR (CDCh)： δη 5.899 (dd, 1H， J=8.1 及び 53.1 Hz, H-la), 5.532 (s， 1H， PhCH), 4.894 (d， IH, J=3.3 Hz, H-4 b)， 3.778 (s， 3H, OMe), 2.467 (dd, IH, J =4.6 及び 12.6 Hz, H-3ceq), 2.072, 2.006， 2.001, 2.000， 1.959，
1.817 及び 1.704 (7s, 21H, 7Ac), 1.529 (t， 1H， J=12.5 Hz, H-3cax) 。 実施例 8 7 (化合物 9 7の合成）
AgOTf (36. lmg, 0. 1 3 9誦 ol) 及び Cp2HfCl2 (27. 6mg、 0.0713謹 ol) を MS 3 A (1 4 Omg) 存在下、 MeCN (1. 0ml) 中、 0 °Cで 1. 5時間攪拌した。 これに化合物 9 6 ( 27. 4mg、 0.0227 mmol ) 及び化合物 R 9 ( 19. 6mg、 0.04 89 mmol ) の MeCN (1. 3ml) 溶液を加え、 室温で 5 0時間攪拌した。 反応混合 物を CHC13 (2 5ml) で希釈後、 セライ ト濾過し、 濾液を飽和 NaHC03水溶液、 次 いで飽和 NaCl水溶液で洗浄した。 溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留 去した。 残渣をゲルクロマトグラフィー （Sephadex LH— 2 0、 1 5 OmK eOH ) 、 次いで HPLC (GLサイエンス社、 Inertsil PREP-SIL、 20. 0 x 2 5 Omm, 1 5ml/min、 3 % MeOH-CHCh ) にて精製し、 化合物 97 (25. 4 mg、 7 1 %) を得た。
〔化合物 9 7〕
〔な〕 。 一 1.8 ° (c=l.1, CHCh)
Rf 0.39 ( AcOEt-BtOH = 1 9 : 1)
Ή-NMR (CDCla)： <5H 5.744 (m, 1H, A 11)， 5.521 (s， 1H， PhCH), 3.772
(s， 3H, OMe), 2.456 (dd, 1H， J=4.6及び 12.6 Hz, H-3deq), 2.062, 2.019， 1.986， 1.985， 1.951， 1.811 及び 1.691 (7s, 21H， マ Ac), 1.521 (t, 1H， J=l 2.3 Hz, H-3dax) 。 実施例 8 8 (化合物 1 2 0の合成）
ィ匕合物 3 5 229. 7 mg ( 1 5 3 tzmol)をピリジン 5 ml、 無水酢酸 5 mlに溶解 し、 ジメチルァミノピリジンを触媒量加え、 2 0 °Cで 1 8時間攪拌した。 反応液 を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 3 00、 3 0 g、 トルエン：メタノール = 1 0 : 1) 、 次いでセフアデックス LH— 2 0 (メタノ ール） で精製した。
〔化合物 1 2 0〕
2 2 6 mg ( 93. 2 %)
Rf =0. 1 8 (トルエン：メタノール = 1 0 : 1)
[な]2 6 D — 47. 9 ° (C=0.4、 CHC13) ； 500MHz, 'H-NMR(CDC , TMS)5H; 1.006 (t， 3H， J=6.6Hz, CH3)， 1.722(t, 1H， J=12.5Hz, H- 3cax)， 1.855， 1.923， 1.959， 1.981, 2.008， 2.069, 2.114, 2.204(8s， 24H, AcX8)， 2.575(d, 1H, J=4.8, 12.8Hz, H-3ceq)， 3.855(s， 3H, 0CH;i), 4.335, 4.359(2d, 2H， J=12.1Hz, CHsPh), 4.441(d， 1H, J:ll.7Hz， CM), 4.507(d, 1H， J=12.1Hz, CHzPh), 4.907 (m, 1H， H- 4c)， 4.956(dd,l H, J=8.1, 10.2Hz, H-2b)， 5.075(d, 1H， J=8.1Hz, H-la), 5.151(d， 1H, J=3.7 Hz, H-4b), 5.367(dd, 1H， J=2.6, 9.2Hz， H-7c), 5.591 (m, 1H， H-8c)， 5.789 (m, 1H, CH2C H_=CH2) 実施例 8 9 (化合物 1 2 1の合成）
化合物 1 20 1 5 Omg (94. 3 mol)をメタノール 1 Omlに溶解し、 ナトリ ゥムメ トキシド 1 0 0〃1 (51. 8 mol)加え、 2 0 °Cで 6時間攪拌した。 反応 液を留去し、 残渣をメタノール 1 Omlと水 lmlに溶解し、 2 0 °Cで 1 8時間攪拌 した。 反応液を減圧留去後、 残渣をセフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で 精製し、 脱ァセチル化体 1 25. 3mg (98.7%) 、 [な]23 !) — 41, 5 ° (C =0. 1、 CH30H)を得た。 このうち 57 mg (4 2 mol)をメタノール 8 mlに溶解し、 1 0%パラジウム炭素 5 Omgを加え、 2 0°Cで 6時間接触還元を行った。 反応液 をクロマトディスク 2 5 Aで濾過し、 残渣をセフアデックス LH— 20 (メタノ ール） で精製した。
〔化合物 1 2 1〕
34. lmg (9 0%)
Rf =0.4 1 (ブタノール：エタノール：水 = 2 ： 1 ： 1 )
[a]25 D - 43. 5° (c=0. 1、 CH30H )
500MHz, 'H- MR(CD30D, TMS)5H; 0.903 ( t, 3H， J =7.3Hz, CHzCI^), 1.1 54 ( d， 1H， J=6.6Hz， CH3). 1.713 (t, 1H, J=12.8Hz, H-3cax), 1.943， 2.004 (2s, 6H， Ac X2)， 2.872(dd, 1H， J=3.7, 12.8Hz， H- 3ceq)， 4.417(d, 1H， J= 8. lHz， H- la 又は H- lb), 4.506(d， 1H， J=8.1Hz, H-lb 又は H- la)， 5.025(d, 1H, J=3.7Hz, H-ld)。 実施例 9 0 (化合物 1 2 2の合成）
化合物 8 7 β 2 0 Omg (0. 1 2 6 mmol)をピリジン 3 mlと無水酢酸 3 mlに溶 解し、 ジメチルァミノピリジンを加え、 2 0 で 1 8時間攪拌した。 反応液を減 圧留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （C一 3 0 0、 4 0 g、 トルェ ン： メタノール = 1 0 : 1) 、 次いでセフアデックス LH— 2 0 (メタノール） の順に精製した。 残渣をピリジン 4mlに溶解し、 乾燥したョー化リチウム 1 6 0 mg (1.20 2 mmol)に加え、 1 0 0°Cで 6時間攪拌した。 反応液をセフアデック ス LH— 2 0 (メタノール） で精製後、 残渣をエタノール 5 mlに溶解し、 メチル ヒ ドラジン 1 0mlを加え、 8 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 セ フアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精製後、 残渣をメタノール 2 mlに溶解 し、 無水酢酸 2 0 0 (i\ を加え、 2 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を水酸化ナト リウム水溶液で塩基性とした、 後セフアデックス LH— 2 0 (メタノール） で精 製した。
〔化合物 1 22〕
78.7 mg ( 49. 3 %)
Rf =0. 1 4 (クロ口ホルム： メタノール =5 ： 1)
500MHz, 'H-NMRCCDsOD, TMS)5H; 1.176 ( d, 3H， J=6.2Hz, CH3)， 1.747(t, 1H, J=12.5Hz, H-3cax), 1.971, 1.999(2s, 6H， AcX2), 2.868(dd, 1H, J=4.0, 12.5Hz, H - 3ceq)， 4.354 (d, 1H， J=12.1Hz, CHzPh), 4.454(d, 1H， J=11.7Hz, CH2Ph), 4.477 (d, 1H， J=12.1Hz, CHzPh), 4.491 (d, 1H， J=7.7Hz, H-la or H- lb), 4.525 (d, 1H， J=11.7Hz, CHaPh), 4.610(d， 1H， J=11.0Hz, CH^Ph), 5.02 7(d, 1H，
Figure imgf000161_0001
実施例 9 1 (化合物 1 2 3の合成）
化合物 1 22 76. 3 mg (56. 7〃mol)をメタノール 5 mlと水 1 mlに溶解し、 1 0%パラジウム炭素 7 6mgを加え、 2 0°Cで 1 8時間接触還元を行なった。 反 応液をクロマトディスク 2 5 Aで濾過した後、 残渣をセフアデックス LH— 2 0
(メタノール） で精製した。
〔化合物 1 23〕 44. 5mg (89. 2 %)
Rf =0. 2 9 (ブタノール ： ェタノ一ノレ：水 = 2 : 1 : 1 )
500MHz, 'H-NMR(CD30D, TMS)( H; 0.906 ( t， 3H， J=7.3Hz, CH2CH:1)， 1.159 (d， 3H, J=6.2Hz, CH3) . 1.717 (t, 1H, J=12.1Hz, H-3cax), 1.985, 1.997(2s, 6H，NAcX2)， 2.851 (dd, 1H， J=4.4, 4-2.1Hz, H- 3ceq), 4.441 (d, 1H， J=7.7Hz， H - la又は H- lb)， 4.530(d， 1H， J=8.4Hz， H - lb 又は H-ia)， 5.027 (d, 1H， J= 4.0Hz, H-ld)。
参考例 4 (化合物 1 3 2の合成）
化合物 1 3 1 (5. 0 g, 1 1. 5 6mmol) 、 1， 2—ジクロルェタン （1 0 0 ml) , トリェチルァミン （8. 9ml、 6 3. 8mmol) 、 触媒量の 4一 DMA P の混合物を室温で攪拌し、 ピバロイルクロリ ド （7. 9ml, 64mmol) を加え、 室温で 9時間 30分、 攪拌した。 反応溶液をメタノールで冷却後、 クロ口ホルムで 希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 残渣にメタノールを加え、 析出物を濂取して、 化合物 1 3 2を 2. 4 1 g (2 7%) 得た。 母液をシリカゲルカラム精製して （トルエン： 酢酸ェチル =4 ： 1) 、 化合物 1 3 2を 57 8mg (6. 5%) 得た。
〔化合物 1 32〕
Rf =0. 4 0 (トルエン：醉酸ェチル =4 ： 1)
5H (CDCls): 6.923 (d， 2H， J=9.3 Hz, - 0- C6H 0Me)， 6.759 (d, 2H, J= 9.3 Hz, -0- C6H广 0Me)， 5.091 (t， 1H， J=9.5 Hz, H-2b), 4.833 (d， 1H， J- 8.1 Hz, H-la), 4.454 (d, 1H， J=7.7 Hz, H- lb), 3.751 (s， 3H, - 0 - C6H4- OMe), 1.534, 1.319 (2s, 6H， MeX2), 1.224， 1.219， 1.207， 1.202 (4s, 36 H, 4xtBu). 実施例 92 (化合物 1 3 3の合成）
化合物 1 3 2 ( 8 2 5mg, lmmol) 、 R 1 1 (2. 6 g, 5. 6mmol) 、 シル バートリフレート （2. 8 8 g， 1 1. 2mmol) 、 MS 4 A (2 g) 、 ジェチル エーテル 1 0 mlの混合物を室温で 3 0分攪拌後、 フヱニルセレニルクロリ ド (2. 1 5 g， 1 1. 2mmol) のジェチルエーテル 2 0ml溶液を— 1 2。Cで 2 0 分間で滴下した。 3 0分後、 反応溶液をトリエチルァミンで中和し、 セライ ト濾 過し、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、 残渣をシリカゲルカラム精製して （トルエン ：硫酸 ェチル = 5 : 1) 化合物 1 3 3を 1. 1 7 g (9 4. 4 %) 得た。
〔化合物 1 3 3〕
Rf = 0. 6 0 (トルエン：酢酸ェチル = 4 ： 1 )
C69H9202。 C (%) H (%)
計算値 66.76 7. 7
実測値 66.77 7.46
(5H (CDCh); 7.42〜マ.18(m， 15H， 3xPhCH20-), 6.883 (d,2H, J=9.2 Hz, - 0- C6H广 OMe), 6.760(d, 2H, J=9.2Hz, - 0- C6H4-0Me)， 5.349 (d， 1H, J=3.7 Hz)，
5.316 (dd， 1H, J=7.8, 8.8 Hz, H-2b), 4.887 (dd, 1H, J=7.7, 8.4 Hz, H- 2a), 4.834 (d, 1H， J=7.7Hz), 4.311 (d, 1H， J=7.8 Hz, H-lb), 3.745 (s，
3H， 0 Me), 1.403， 1.306 (2s, 6H， Me 2), 1.206, 1.197, 1.127， 1.1 06 (4s, 36H, 4xtBu) 実施例 9 3 (化合物 1 34の合成）
化合物 1 3 3 (8 1 2mg, 0. 6 5mmol) 、 AcOH-H20 ( 4 : 1 ) 5 0mlの混合 物を 8 0°Cで 3時間攪拌した。 溶媒をトルエンで共沸後、 残渣をシリカゲルカラ ム精製 （トルエン ：酢酸ェチル =8 ： 3) して、 化合物 1 3 4を 5 0 Omg (6 4 %) 得た。
〔化合物 1 3 4〕
Rf =0. 3 2 (トルエン：酢酸ェチル = 7 ： 3)
〔な〕 。 2。— 3 0. 10 (C=0.87, CHCh)
C66H8002。 C (%) H (%)
計算値 65.98 7.38
実測値 65.70 7.39
6H (CDCh): 7.38 〜7.13 (m， 15H, 3 xPhCH20_)， 6.822 (d， 2H, J=9.2 Hz, - 0- C6H4- 0Me)， 6.690 (d， 2H， J=9.2 Hz, - 0- C6H4- OMe). 5.297 (t, 1H， J= 8.8Hz, H- 2a)， 5.237 (d， 1H， J=3.6 Hz, H-lc), 4.768 (d, 1H, J=7.7 Hz, H-la), 4.400 (d， 1H， J=8.1 Hz, H-lb), 4.089 (t, 1H, J=9.5 Hz. H - 3a又は H-4a), 3.903 (t， 1H， J=9.5 Hz, H_4a又は H-3a)， 3.766 (br - s， 1H, H - 4c)， 3.677 (s, 3H, OMe), 1.145， 1.081， 1.079, 1.044 (4s, 36H, 42 x tBu), 1.107(d, 3H, J=6.6 Hz, H- 6c) 実施例 9 4 (化合物 1 3 5の合成）
化合物 1 34 ( 2 9 1 mg, 0. 2 4 2mmol) 、 1 Nのレブリン酸無水物 Z 1， 2—ジクロルェタン溶液 4. 6 ml, ピリジン 2ml、 触媒量の 4一 DMA Pの混合 物を室温で 2日間攪拌した。 溶媒をトルエンで減圧留去し、 残渣を SX— 8 (ト ルェン） 精製後、 シリカゲルカラム （トルエン：酢酸ェチル =2 ： 1) で分離精 製して、 化合物 1 3 5を 2 54mg (8 1 %) 得た。 そして化合物 1 3 4を 3 Omg
(1 0%) 回収した。
〔化合物 1 3 5〕
Rf =0. 5 1 (トルエン：齚酸ェチル = 7 ： 3)
[α] V 20- 3 3. 2 ° (C 0.5，クロ口ホルム）
C7 lH9<022 C (%) H ( %)
計算値 65.62 7.29
実測値 65.18 7.28
<5H (CDCh): 7.42〜7.20 (m, 15H, 3 xPh- CH20-)， 6.880 (d, 2H， J=9.2 Hz， -0-C6HrOMe)， 6.757 (d， 2H， J=9.2 Hz, - 0- CeH广 0Me)， 5.346 (t, 1H， J= 9.2 Hz, H-2a), 5.317 (d, 1H， J=3.3 Hz, H-lc), 5.274 (dd, 1H, J =8.4 Hz, 10.3 Hz, H - 2b)， 4.819 (d， 1H， J =7.7 Hz, H-la), 4.760 (dd, 1H， J=2. 9， 10.3Hz, H-3b), 4.509 (d, 1H， J=8.4Hz, H-lb), 3.746 (s, 3H, -OMe), 2.82 〜2.42 (m, 4H, - CH2CH2- )， 2.192 (s， 3H, Me), 1.269 (d, 3H, J=6.2 Hz, H -6c), 1.216， 1.159， 1.137， 1.104 (4s, 36H， 4xtBu) 実施例 9 5 (化合物 1 3 8及び 1 3 9の合成〕 化合物 1 3 4 (3 lmg, 2 6 ^mol ) 、 Me3N · SO:, (3 6 mg, 2 5 8 mol ) 、
DMF lmlの混合物を 9 0°Cで 1時間攪拌した。 反応溶液をセフアデックス LH 一 2 0 (メタノール） で流し、 次に Dowex 50(Naf) でイオン交換処理を行って化 合物 1 3 8及び 1 3 9の混合物を 3 2mg得た。 次にプレパラティブ TLC (クロ 口ホルム ： メタノ一ル = 5 : 1 ) による分離精製を行い、 化合物 1 3 8を 1 4. 6mg (4 4%) 、 化合物 1 3 9を 5mg (1 4%) 得た。
〔化合物 1 3 8〕
Rf = 0. 6 8 (クロ口ホルム ： メタノール = 5 ： 1)
6it (CDC" ： CD30D=1:1): 6.908 (d， 2H， J=9.2Hz, - 0- C6H4-0Me)， 6.789 (d， 2H， J=9.2 Hz, -0- CsHrOMe), 5.280 (d， 1H， J=4.0 Hz, H-lc), 5.258 (dd， 1H， J=8.1， 9.2 Hz, H-2a), 5.179 (dd， 1H， J=8.1， 9.9 Hz, H- 2b). 4.556 (d， 1H， J=8.1 Hz, H-lb), 3.738 (s， 3H， OMe), 1.460(d, 3H， J=6.6 H z, H- 6c), 1.241， 1.225, 1.158， 1.116(4s, 36H, 4 xtBu)
〔化合物 1 39〕
Rf = 0. 4 0 (クロ口ホルム ： メタノール = 5 : 1)
6n (CDsOD): 7.42〜7.18 (m， 15H， 3 xPhCH20-), 6.909 (d， 2H， J=9.2 Hz, -0-C6H广 0Me)， 6.793 (d， 2H, J=9.2 Hz, -0- CsH广 0Me)， 5.275 (d， 1H， J=3. / Hz, H-lc), 5.222 (t， 1H， J=9.2 Hz, H- 2a)， 5.082 (d， 1H, J=2.9 Hz, H- 4b), 3.728 (s， 3H, OMe), 1.396(d， 3H, J=6.2 Hz, H-6c), 1.250， 1.223, 1.102, 1.157(4s, 36H， 4 XtBu) 実施例 9 6 (化合物 1 3 6の合成）
化合物 1 3 5 ( 2 07mg、 0. 1 5 9mmol) 、 ピリジン 5 ml、 Ac205 ml、 触媒 量の 4一 DMAPの混合物を室温で 2日間攪拌後、 溶媒を留去した。 残渣をゲル 濾過精製して （SX— 8、 トルエン） 化合物 1 3 6を 1 54mg (7 2%) 得た。
〔化合物 1 3 6〕
Rf = 0. 5 0 (トルエン：酢酸ェチル = 3 : 1)
〔a〕 D 2°— 2 5. 2 ° (C= 0. 5, クロ口ホルム）
CJ96023 C (%) H (%) 計算値 65.36 7.21
実測値 65.32 7.20
5„ (CDC ) 7.38〜7.20 (m, 15H, 3 xPh- CH20- )， 6.883 (d， 2H, J=9.2 Hz. - 0- C6H广 OMe), 6.763 (d， 2H， J-9.2 Hz, -0-CBH,-0Me), 5.283 (d， 1H， J= 3.3 Hz, H- 4b)， 5.137 (dd， 1H， J:8.1， 10.6 Hz, H-2b), 4.955 (d, 1H，J二 3.3, 10.6 Hz, H- 3b)， 4.852 (d， 1H, J=7.7 Hz, H - la)， 4.543(d， 1H, J=8.4 Hz, H-lb), 3.750 (s, 3H， OMe), 2.80〜 28 (m, 4H， - CH2CH2-)， 2.152 (s， 3 H， Me), 1.790 (s， 3H， Ac), 1.330(d， 3H， J=6.6 Hz, H - 6c)， 1.211, 1.175, 1.140， 1.105 (4s, 36H, 4 X tBu) 実施例 9 7 (化合物 1 3 7の合成）
化合物 1 3 6 (1 4 7mg、 0. 1 0 9mmol)、 MeOH- H20 (4 : 1) 1 OmK 2 0%Pd(0H)2-C (1 4 7mg) の混合物を室温で 3時間接触還元した。 触媒を濾去 後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にピリジン 5ml、 Ac205mK 触媒量の 4一 DMA P を加え室温で 1 4時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラム精製し て （トルエン：酢酸ェチル = 3 : 2) 化合物 1 3 7を 1 04mg (8 1 %) 得た。 〔化合物 1 37〕
Rf =0. 4 6 (トルエン：酢酸ェチル = 3 ： 2)
δΗ (CDCC3): 6.861 (d, 2H, J=9.2 Hz, -0_C6H4- OMe), 6.763 (d, 2H, J-9.2 Hz, -0-C6H4-0Me), 5.486 (br-s, 1H， H - 4c)， 5.395 (d， 1H， J=3.3 Hz, H— 4b)， 5.156(dd， 1H, J=8.1, 10.6 Hz, H-2b), 5.039 (m， 1H， H-5c)， 5.00 9(dd， 1H， J=3.3, 10.6 Hz, H-3b), 4.812(d, 1H， J=7.7 Hz, H-la), 4.537 (d， 1H， J=8.1 Hz, H-lb), 4.103 (t， 1H, J=9.5 Hz, H-3a又は H- 4a)， 3.906 (t, 1H, J=9.5 Hz, H- 4a又は H- 3a)， 3.747(s, 3H， OMe), 2.81〜2.50 (m， 4H, -CH2CH2-), 2.201， 2.169， 2.156， 2.090， 1.944 (5s, 15H, 4xAc+l x Me), 1.244, 1.225, 1.180， 1.173 (4s, 36H, 4 xtBu) 実施例 9 8 (化合物 1 4 0の合成）
化合物 1 3 6 ( 4 8mg、 3 6 /zmol ) 、 ヒ ドラジン酢酸塩 （ 1 6mg、 1 7 4 / mol ) 、 EtOH 2 mlの混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応液を LH— 2 0 (メタ ノール） 精製して、 合物 1 4 0を 4 3mg (9 7 %) 得た。
〔化合物 1 4 0〕
Rf = 0. 4 6 (トルエン：酢酸ェチル- 3 : 1 )
Figure imgf000167_0001
計算値 65.68 7.30
実測値 65.33 7.12
( H (CDCla): 7.40〜7·20 (m, 15H, 3 xPh- CH20- ), 6.895 (d, 2H， J=9.2 Hz， - 0-CsH 0Me)， 6.768 (d， 2H, J=9.2 Hz, -0- C6H4-0Me), 5.237 (d， 1H， J=3.7 Hz, H-4b), 4.880 (d, 1H， J=7.3 Hz, H-la), 4.482 (d, 1H， J=8.1 Hz, H-lb), 4.200 (t， 1H, J=9.5 Hz, H-3a又は H-4a), 3.941(t, 1H， J=9.5 Hz, H - 4a又は H-3a)， 3.751 (s, 3H， OMe), 1.816 (s， 3H， Ac), 1.278 (d， 3H, J =6.6 Hz, H-6c), 1.213， 1.209， 1.136, 1.120 (4s, 36H, 4xtBu) 実施例 9 9 (化合物 1 4 1の合成）
化合物 1 4 0 (3 7mg、 3 0 zmol ) 、 Me3N - S03 (52mg、 0.374腿 ol ) 、 D MF lmlの混合物を 90°Cで 30分間攪拌した。 反応溶液を一度セフアデックス LH- 2 0 (メタノール） で流し、 次に Dowex 50(Na+) でイオン交換処理を行つ て化合物 1 4 1を 3 Omg (7 5 %) 得た。
〔化合物 1 1 ]
Rf = 0. 6 4 (クロ口ホルム： メタノール = 8 ： 1 )
〔ひ〕 D 22— 17.6° (c 0.9、 クロ口ホルム）
<5H (CD3OD): 7.42〜7.30 (m, 15H, 3 xPh- CH20_)， 6.910 (d， 2H， J=9.2 Hz, -0-C6H OMe), 6.796 (d, 2H, J=9.2 Hz, - 0- C6H4-0Me)， 5.693 (d, 1H, J =3.3 Hz, H- 4b)， 5.334 (d， 1H， J=2.6 Hz, H-lc), 5.231 (dd, 1H， J-7.7, 8.8 Hz, H - 2a)， 5.139(dd, 1H， J=8.0, 9.9 Hz,H-2b), 5.073 (d， 1H， J-7.7 Hz, H-la), 4.703 (d， 1H， J-8.0 Hz, H-lb), 4.566 (dd, 1H， J=3.3, 10.7 Hz, H-3b), 4.207 (t， 1H， J=9.2 Hz， H- 3a又は H- 4a)， 3.967 (t， 1H, J=9.2 Hz, H-4a又は H- 3a 3.729 (s， 3H， OMe), 1.973 (s， 3H, Ac), 1.320 (d, 3H， J-6.6 Hz, H-6c), 1.244， 1.207, 1.141， 1.138 (4s, 36H， 4 x tBu) 実施例 1 0 0 (化合物 1 4 2の合成）
化合物 1 4 1 (1 3. 5mg、 lO^zmol ) 、 2 0% Pd(0H)2-C(14mg)、 MeOH_H20
(4 : 1 ) 1mlの混合物を室温で 3時間接触還元した。 触媒を濾去し、 濾液に 1 N-NaOH (0. 2 ml) を加え室温で 1 6時間攪拌した。 反応溶液を LH— 2 0 (メ タノール） で精製し、 化合物 1 4 2を 8. 5mg (9 8%) 得た。
〔化合物 1 4 2〕
Rf = 0. 7 8 (nBuOH ： EtOH： H20 = 2 ： 1 ： 1 )
6H (CDsOD): 6.909(d, 2H， J=9.2 Hz, -0_C6H4- OMe), 6.789 (d， 2H, J=9.2 Hz, -0- C6H广 0Me， 2H)， 5.091 (d, 1H， J=4.0 Hz, H-lc), 5.021 (d， 1H， J= 8.0 Hz, H-la), 4.577 (d， 1H， J=8.0 Hz, H— lb)， 4.347 (dd， 1H， J=3.3， 10.3 Hz, H- 3b)， 4.307 (d， 1H， J=3.3 Hz, H-4b), 4.056 (t, 1H， J=9.5Hz, H- 3a又 は H-4a), 4.003 (t, 1H, J=9.5 Hz, H- 4a又は H- 3a), 3.885 (dd， 1H, J= 3.3, 10.3 Hz, H-3c), 3.781 (d, 1H, J=3.3 Hz, H— 4c)， 3.728 (s， 3H， OMe), 3.641 (dd， 1H， J =4.0， 10.3 Hz, H-2c), 1.282 (d， 3H， J =6.2 Hz, H-6c)， 1.229, 1.216(2s, 18H, 2 x tBu) 実施例 1 0 1 (化合物 1 4 3の合成）
化合物 1 4 2 (5. 5mg、 6. 3 6 fimol ) , 1 N-Na0H0. 2 mlの混合物を 5 0°Cで 2時間攢拌した。 反応液を G— 1 0 (H20 ) で精製し、 凍結乾燥して得 た残渣を LH— 2 0 (メタノール） で再度精製して、 化合物 1 4 3を 4. 4mg
(9 9%) 得た。
〔化合物 1 43〕
Rf = 0. 3 9 (nBUOH： EtOH： H20 = 2 ： 1 ： 1 )
δ» (D20): 7.263( d， 2H， J=9.2 Hz, - 0- C6H4- 0Me)， 7.133 (d, 2H， J=9.2 Hz, -O-CeH.-OMe), 5.619 (d， 1H, J=4.0 Hz, H-lc), 5.142 (d, 1H， J- 8.1 Hz, H-la), 4.909(m, 1H， H- 5c)， 4.698 (d, 1H， J=7.7 Hz, H- lb)， 4.455 (dd, 1H， J=3.3， 9.9 Hz, H-3b), 4.409 (d， 1H， J-3.3 Hz, H- 4b)， 3.955 (s, 3H, OMe), 1.331 (d, 3H, J=6.6 Hz， H_6c) 実施例 1 0 2 (化合物 1 4 4の合成）
化合物 1 3 8 (1 4. 6mg、 1 1. 2 /zmol ) 、 2 0 % PdCOlOr C(12mg ) 、 MeOH- H20 (4 : 1) 1 mlの混合物を 3時間接触還元した。 触媒を濾去し、 溶媒を 留去し、 残渣に THF- MeOH (1 ： 1) link 1 N-NaOH (0. 2ml) を加え、 室温 で 1 1時間攪拌した。 反応液を LH— 2 0 (メタノール） により精製して化合物 1 44を 6. 7 mg ( 8 6 %) 得た。
〔化合物 1 4 4〕
Rf = 0. 5 8 (nBUOH： EtOH： H20 = 2 ： 1 ： 1 )
δΗ (D20, 60°C)： 7.263( d, 2H, J=9.2 Hz, - 0-C6HrOMe)， 7.134 (d， 2H， J =9.2 Hz, -0-C - OMe), 5.598 (d, 1H， J=4.0 Hz, H- 4b)， 5.137(d, 1H， J=7. 7 Hz,H-la), 4.936 (m, 1H， H-5c)， 4.806 (d, 1H， J=3.9 Hz,H-lc), 3.956 (s， 3H， OMe), 1.448 (d, 3H， J=7.7 Hz, H- 6c) 実施例 1 03 (化合物 1 5の合成）
化合物 1 39 (1 0. 5mg、 8. 7 ^mol ) 、 20% Pd(0H)2-C(l Omg) 、 MeOH- H20 (4 : 1) 2 mlの混合物を 3. 5時間、 接触還元した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧留去して得た残渣を、 プレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノ ール =2 ： 1) で精製して、 化合物 1 4 5を 3. 1 mg ( 3 2 %) 得た。
〔化合物 1 4 5〕
Rf = 0. 44 (クロ口ホルム：メタノール = 2 : 1)
6H (CD身 6.907 (d, 2H， J=9.2 Hz, -0- C6H4- 0Me)， 6.789 (d, 2H， J=9.2 Hz, -0-C6H 0Me)， 5.164 (dd， 1H， J=8.0, 10.2Hz, H- 2b)， 5.119 (dd, 1H， J=8.1, 9.9Hz， H- 2a), 5.071 (d， 1H, J=3.0 Hz, H- 4b)， 5.047 (d, 1H， J=8.1 Hz, H-la), 5.043 (d, 1H， J=3.7 Hz, H- lc)， 4.638(d, 1H， J=8.1 Hz, H-lb), 4.472(dd, 1H， J=3.0, 10.3 Hz, H- 3b)， 3.728(s， 3H， OMe), 1.324(d， 3H, J=6.6 Hz, H- 6c)， 1.295， 1.231， 1.221， 1.203 (4s, 36H,4xtBu)
MASS (M-Na) 673 実施例 1 0 4 (化合物 9 8の合成）
化合物 9 7 (実施例 8 7 ) ( 5 7.4 m , 3 6.1 mol)をピリジン （ 0.7 2 ml) に溶解し、 DMAP (0.5mg、 4.1 zmol)及び無水酢酸 （0.2 4ml) を加え、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （メルク Si— 60、 5 g、 2 %EtOH— AcOEt)で精製し、 化合物 9 8 (43.4 mg、 74 %) を得た。
〔化合物 9 8〕
〔な〕 D - 7.8° (C = l.4 9、 CHCh)
5H (CDCh)： 5.757(m, 1H， All), 5.520(S, 1H， PhCH), 3.772(S, 3H， OMe), 2.455(dd、 1H、 J=4.6， 12.6Hz, H-3deq), 2.167， 2.064, 2.017, 1.986, 1.978, 1.949， 1.808, 1.666(8S、 24H、 8Ac)、 1.516(t 、 1H、 J=12.5Hz、 H-3dax) 実施例 1 0 5 (化合物 9 9の合成）
化合物 9 8 (39.4mg、 24.2 mol)及び BH3 · N e3 (4.4mg、 60.3 / mol) を THF (0.1 0ml) に溶解し、 0 °Cで TMSOTf (5.2 K 26.6 mol)を加え、 同温度で 6時間撹拌した。 反応液を CHC13 で希釈し、 飽和重曹水及び飽和食塩水 で洗浄後、 MgS( 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メルク Si— 6 0、 1.7 g、 5 %Me0H-Et20) で精製し、 化合物 9 9 ( 17.4 mg、 4 4%) を得た。
〔化合物 9 9〕
〔な〕 D + 1 0.4° (C= 1.1 6、 CHC13)
δη (CDCh)： 5.742 (m、 1H、 All), 3.790 (S、 3H、 OMe) 、 2.487(dd、 1H、 J= 4.8、 12.5Hz、 H-3deq) 、 2.154、 2.109、 2.091 、 2.019、 1.959、 1.856、 1.797、 1.483 (8S、 24H、 8Ac)、 1.547(t 、 1H、 J=12.5Hz、 H-3dax) 実施例 1 0 6 (化合物 1 0 0の合成）
化合物 9 9 ( 1 7.0 mg、 1 0.4 / mol) 及び化合物 R 1 1 ( 25.7 mg、 5 5.3 zmol)を MS 4 A ( 5 7 mg) 存在下、 Et20 (0.5 0 ml) 、 CH2C12 (0. lml) 中、 室温で 5時間撹拌した。 これに MeOTf(7.5〃 1、 66.3〃 mo 1)を加え室温で 1 8 時間撹拌した。 反応液を CHC13 で希釈し、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、
MgSO, 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （メルク Si— 6 0、 3 g、 3 5 %ァセトン トルエン） にて精製し、 化合物 1 0 0 (1 2. lmg、 5 7%) を得た。
〔化合物 1 0 0〕
〔 〕 D — 1 2.9° (C = 0.8 1、 CHCh)
6 (CDC ) : 5.750(m、 1H、 All), 3.765 (S、 3H、 OMe) 、 2.441 (d、 1H、 J= 4.9、 12.6Hz、 H-3deq) 、 2.136、 2.112、 2.049、 2.033、 1.976、 1.889、 1.814 、 1.698 (8S、 24H、 8Ac)、 1.331(d、 3H、 J=6.6 Hzヽ CH3-5e) 実施例 1 0 7 (化合物 1 0 2の合成）
Li I (1 7.0mg、 1 2 7〃mol)を 7 0°Cオイルバス上で 1 9時間真空乾燥し、 これに化合物 1 0 0 (12. lmg、 5.9 ^mol)のピリジン （0.6ml)溶液を加え、 1 0 0°Cで 2 2時間撹拌した。 反応液をゲル濾過 （LH— 2 0、 25mし MeOH) 後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク Si-60、 1.6 g、 1 0 %Me0H 一 CHC13)にて精製し、 リチウム塩 5.8 mgを得た。
上記リチウム塩 （5.8mg) を EtOH (0.2ml) に溶解し、 メチルヒドラジン（0.3 ml) を加え、 7 5°Cで 2 0時間撹拌後、 反応液をゲル濾過 （LH— 2 0、 1 4ml、 MeOH) し、 脱ァシル体 (4.6mg) を得た。
脱ァシル体 （4.6mg) をメタノール （0.3 0ml) に溶解し、 無水酢酸 （15〃 1) を加え、 室温で 3 0分撹拌後、 反応液に 2 8 %Na0Me を加え pH 9とし、 室温で 30 分撹拌した。 反応液をゲル濾過 （LH— 2 0、 1 OmK MeOH) し、 N—ァセチル 化体 (4.8mg) を得た。
N—ァセチル化体 （4.8mg) を MeOH (0.5 0ml) 及び H20(0.1 0ml) に溶解し 10%Pd-C (8. Omg) を加え、 H2ガス雰囲気下、 室温で 22時間撹拌した。 反応 液をセライト濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をゲル濾過 （LH— 2 0、 lOmK MeOH) し、 化合物 1 0 2 (3.3mg、 5 3%) を得た。
〔化合物 1 0 2〕
〔ひ〕 D — 26, 8° (C = 0.2 0、 MeOH) δη (CD30D)： 5.021(d 、 1H、 J=4.0Hz 、 H-le) 、 4.693(d 、 1H、 J = l.5Hz 、 Ilia) 、 2.856(dd、 1H、 J=4.6 、 12.3Hz、 H- 3deq) 、 1.999 、 1.992 (2s 、 6H、 2N ' Ac) 、 1.711(t 、 1Hゝ J = ll.9Hzヽ H- 3dax) 、 1.163(d 、 3H、 J=6.6 Hzヽ CH:1 - 5e) 、 0.954(t 、 3H、 J-7.3Hz 、 CH2CH3) 実施例 1 0 8 (化合物 1 4 6の合成）
化合物 9 6 ( 1 06.5mg) を化合物 9 9と同様の方法で化合物 1 4 6 ( 90.9 mg、 8 5%) に変換した。
〔化合物 1 4 6〕
ia) D + 1 0· Γ (C = 0.6 5、 CHC )
δη (CDC ) : 5.774(dd、 1Hヽ J=8.1 、 53.1Ηζ、 H-la) 、 4.858 (br 、 d 、 1Hヽ J=2.9Hz 、 H-4b) 、 3.796(S 、 3H、 0Me)、 2.494(dd、 1H、 J=4.6 、 12.6Hz、 H - 3c eq) 、 2.128 、 2.109 、 2.030 、 1.966 、 1.892 、 1.807 、 1.616 (7s 、 21H 、 7Ac：)、 1.553 (t 、 1H、 J=12.5Hz、 H-3cax) 実施例 1 09 (化合物 1 4 7の合成）
化合物 1 4 6 ( 1 26.1 mg、 0.1 0 4 mmol) 及び化合物 R 1 1 ( 1 50.2 mg、 0.3 1 2 mmol) を MS 4 A ( 3 7 0 mg) 存在下、 Et20 (1.0ml) 及び CH2C12
(1.0 ml) 中、 室温で 4時間撹拌した。 これに Me0Tf(4 2 1、 0.3 7 1議 ol) を加え室温で 2 1時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 セライト濾過 し、 濾液を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 MgS04 で乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク Si— 60、 3 0 g、 35%THF— CHC13)にて精製し、 化合物 1 4 7 ( 1 49.5mg、 8 8%) を得た。
〔化合物 1 4 7〕
[a] D - 17.2° (C= 1.0 2、 CHC )
δΗ (CDCh) : 5.597(dd、 1H、 J=7.9 、 54.4Hz、 H-la) 、 3.775 (s、 3H、 OMe)ヽ 2.452(dd、 1H、 J =4.8 、 12.8Hz、 H-3ceq) 、 2.133 、 2.060 、 2.050 、 1.980 、 1.915 、 1.819 、 1.696 (7s 、 21H 、 7Ac)、 1.320(d 、 3H、 J=6.6Hz 、 CH3) 参考例 5 (化合物 R 1 7の合成）
化合物 R 5 ( 4 5 6 mg 1.0 1 mmol) をピリジン （ 1.0 mg) に溶解し、 DMAP
( 1 2. Omg、 0.0 9 8mmol) 及び 1· 0 8mol のレブリン酸無水物のジクロロエタ ン溶液 （9.4ml) を加え、 室温で 2 2時間撹拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク Si—60、 1 8 g、 5 % MeOH - トルエン） で精製し、 化合物 R 1 7 ( 2 7 8mg、 5 0%) を得た。
〔化合物 R 1 7〕
[a] D — 20.7° (C = 0.9 8、 CHCh)
6 (CDCh)： 4.452(d 、 1H、 J=7.3Hz 、 H-l)、 4.317(dd、 1H、 J=6.6 、 11.0Hzヽ H- 6)、 4.151(dd、 1Hゝ J=6.2 、 11.0Hzヽ H-6，） 、 3.082(br、 dd、 J=l.1 、 1.5Hz 、 H- 4)、 2.173(s 、 3H、 CH3) 実施例 1 1 0 (化合物 1 0 5の合成）
AgOTf(28.3mg、 1 0 9 mol)及び Cp2HfCl2 ( 18.9mg、 48.8 mol)を MS3A
(9 Omg) 存在下、 MeCN (0.4ml) 中、 0°Cで 3時間撹拌した。 これに化合物 1 4 7 ( 13.5mg、 8.3 mol)及び化合物 R 1 7 ( 1 3.7mg、 25.0 mol)の MeCN
(0.4 ml) 溶液を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液を CHC13 で希釈し、 セ ライ ト濾過した。 濾液を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 MgS04 で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク Si— 60、 3.6 g、 3 % MeOH- CHCls)にて精製し、 化合物 1 0 5 ( 1 3.4mg、 7 5 %) を得た。
〔化合物 1 0 5〕
〔ひ〕 D — 27.3° (C = 0.6 8、 CHC13)
δη (CDCh)： 3.763(s 、 3H、 0Me)、 2.599(m、 2H、 CH2)、 2.430 (dd 、 1H、 J= 4.8 、 12.5Hz、 H-3deq) 、 2.342 (m、 2H、 CH2)、 2.115 、 2.096 、 2.028 、 2.007 1.968 、 1.888 、 1.803 、 1.679(8s、 24H 、 8Ac)、 1.340(d 、 3H、 J=5.6Hz 、 CH3-5e) 実施例 1 1 1 (化合物 1 0 7の合成） Li I (1 6.7mg、 0.1 2 5難 ol) を 1 0 0 °Cオイルバス上で 1 4時間真空乾燥 し、 これに化合物 1 0 5 (1 3.3mg、 6.1 7 mol)のピリジン （ 0.6 2 ml) 溶液 を加え、 1 0 0°Cで 2 1時間撹拌した。 反応液をゲル濾過 （LH— 2 0、 40mし MeOH) し、 化合物 1 0 5のリチウム塩 （7.6mg) を得た。
上記リチウム塩 （7.6mg、 3.5 4 mol)を EtOH (0.3ml) に溶解し、 MeHNNH 2 (0.3ml) を加え、 9 0°Cで 1 0時間撹拌した。 反応液をゲル濾過 （LH— 2 0、 1 3mK MeOH) し、 脱ァシル体 (4.7mg) を得た。
脱ァシル体 (4.7mg) をメタノール （0.3 0ml) に溶解し、 無水酢酸 (0.1 0 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 2 S% NaOMeを加え pH9とし、 30 分撹拌後、 減圧乾固した。 残渣をゲル濾過 （LH— 2 0、 1 3ml、 MeOH) し、 N ーァセチル体 （3.6mg) を得た。
N—ァセチル体 (3.6mg) をメタノール （0· 5 0 ml) 及び水 （0.1 0 ml) に溶 解し、 1 0% Pd- C (4.3mg) を加え、 H2ガス雰囲気下、 室温で 24時間撹拌し た。 反応液をセライト濾過し、 濾液を減圧乾固した。 残渣をゲル濂過 （LH— 2 0、 5ml、 MeOH) し、 化合物 1 0 7 (1.8mg、 2 9%) を得た。
〔化合物 1 0 7〕
5H (CDaOD) : 2.852(dd、 1H、 J=4.2 、 12.3Hz、 H-3deq) 、 2.013(1.5H) 、 2.01 1(1.5H) 、 1.997(3s、 6H、 2NAc) 、 1.718(t 、 1H、 J=12.4Hz、 H-3dax) 、 1.646 (d、 3H、 J=6.6Hz 、 CH3-5e) 実施例 1 1 2 (化合物 1 4 8の合成）
化合物 2 2 ( 2 4 8 mg、 0. 2 0 1 mmol) 、 Irコンプレックス （ 23. 8 mg、 0· 1 eq) / THF 10. 2 mlを室温で 2時間攪拌した。 次に H20 (5.2ml) 、 I 2 (302.4 mg) を加えさらに 1時間攪拌した。 クロ口ホルムで希釈後、 飽和チォ硫 酸ナトリウム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸 Mgで乾 燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン：酢酸ェチル =
5 : 1 ) して化合物 1 4 8を 2 31· 7 mg ( 96. 6 %) 得た。
〔化合物 1 4 8〕
Rf =0. 2 0 (トルエン：酢酸ェチル = 3 : 1) 元素分析 Cs7H71Ol 9N ..一- 理論値 C% 67. 3 8， H% 5. 9 9， N% 1. 1 7
実測値 C 67. 1 0, H 6. 0 2, N 1.2 3
Ή -N R (CDC ） δ 1.271 (3Η, d， J =6.5Hz, H-6c)， 1.669 (3H, s， Ac), 1.833 (3H， s， Ac), 1.955 (3H, s， Ac), 3.281 (1H, m, H-6a又は H- 5a), 3.61 (3H， m, H- 4c， H-6a，， H- 5a又は H- 6a), 3.901 (1 H, dd, J =2.5, 10.5Hz, H - 2c又は H-3c), 3.963 (1H, t， J =9.5Hz, H-4a), 4.111 (1H， dd, J =3.5, 10.5 Ηζ,Η- 3c又は H- 2c), 4.131 (1 H, dd, J =9.0, 10.5Hz, H-3a), 4.198 (1H, d， J =8.0 Hz, H-lb), 4.251 (1H, d， J =12.5Hz, 0CH2Ph), 4,340 (1 H, d, J=12.5Hz， 0CH2Ph), 4.413 (1H, d, J = 12.0Hz, OCH^Ph), 4.429 (1H， dd, J =3.0， 9.5Hz , H-3b)， 4.454 (1H, d, J =12.0Hz, 0CH2Ph), 4.583 (1H， d, J=11.0Hz, 0CH2Ph), 4.597 (1H, d， J=11.5Hz, 0CH2P ), 4.684 (1H, d, J=11.0Hz, 0CH2Ph), 4.710 (1H, q, J=6.5Hz, H-5c), 4.733 (1H, d， J=12.5Hz， 0CH2Ph), 4.789 (1H， d， J =11.5Hz, 0CH2Ph), 4.819 (1H， dd, J =9.0， 10.5Hz, H-2a)， 4.959 (1H， d, J=11.0Hz, 0CH2Ph), 4.967 (1H, dd, J =8.0, 10.0Hz, H— 2b)， 5.081 (1H, d, J=4.0Hz, H-lc), 5.138 (1H, d, J = 8.0 Hz, H- la)， 5.339 (1H, d， J =3.5Hz, H- 4b), 7.12-7.38 (25H, m, Ph x5), 7.762 (2H, dd, J =3.0, 10.5Hz, Phth), 7.849 (2H, dd, J = 3.0, 10.0Hz, Phth) 実施例 1 1 3 (化合物 1 4 9の合成）
ィ匕合物 1 4 8 ( 2 31.7 mg、 0. 1 94譲 ol) 、 DAST (ジェチルァミノサル ファ トリフルオライ ド） 1 0 4 /z 1 (4eq) 、 1， 2—ジクロロェタン 2 mlを一 1 5°C氷冷下、 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水、 で洗浄した。 有機層を硫酸 Mgで乾燥後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ム精製 （トルエン：酢酸ェチル = 3 : 1) して、 化合物 1 4 9を、 2 31. 9 mg ( 99.9 %) 得た。
〔化合物 1 4 9〕 Rf =0. 5 5 (トルエン ：酢酸ェチル = 2 : 1)
元素分析 C67H7。O18NF
理論値 C% 67. 2 7， H% 5. 9 0， N% 1. 1 7
実測値 C 67. 0 7 , H 5. 9 4, N 1. 2 2
Ή -NMR (CDC ) δ 1.275 (3H， d, J =6.5Hz， H- 6c)， 1.677 (3H， s, Ac), 1.840 (3H, s， Ac), 1.981 (3H， s， Ac), 3.894 (1H, dd, J =2.5， 10.0Hz, H-2c or H-3c), 4.171 (1H, d, J =8.5Hz, H-lb), 4.256 (1H, d, J =12. OH z, 0CH2Ph), 5.132 (1H， d， J=3.5Hz, H-lc), 5.341 (1H， d， J=3.0Hz, H-4b), 5.678 (1H, dd, J =7.5, 54 Hz, H-la), 7.11-7.38 (25H, m， Ph x5)， 7.805 (2H， dd, J =2.5, 5.0Hz, Phth), 7.888 (2H， dd, J =3.0， 5.0Hz, Phth) 実施例 1 1 4 (化合物 1 50の合成）
化合物 1 4 9 ( 97 mg、 0. 0 8 1 mmol) 、 NaOMe (0. 1 N、 4 0 0 1 ) 、 Me 0H7mK 1, 2—ジクロロェタン 2 mlを室温で 2時間攪拌した。 その溶液をアン バーリスト 1 5 Eで処理し、 濾過後、 溶媒を留去した。 その残渣をシリカゲル力 ラム精製 （トルエン：酢酸ェチル = 1 : 1) して、 化合物 1 5 0を 66. 5mg (7 7. 8 %) 得た。
〔化合物 1 5 0〕
Rf =0. 2 2 (トルエン：酢酸ェチル = 1 : 2)
'H-nmrCCDCh, TMS) ； 1.097 (d， 3H, J=6.6Hz， H - 6c)、 4.018 (d， 1H， J= 7.7Hz, H-lb). 4.833 (dd, 1H, J=9.2, 11.0Hz, H-2a) 、 5.112 (d， 1H， J=3.7 Hz, H-lc) 、 5.776 (dd, 1H， J=7.7, 53.9Hz， H-la) 、 7.759 (m, 4H， Phth) 実施例 1 1 5 (化合物 1 5 1の合成）
化合物 1 5 0 (49. lmg、 0.046麵1)、 化合物 R 1 4 ( 64. 2 mg、 3. 0 eq) 、 MS 3 A(300mg) 、 ァセトニトリル （1. 0ml) 、 プロピオ二トリル （0. 5ml) を - 4 0°C (ァセトニトリノレ： ドライアイス） で攪拌した。 次に、 シルバートリフ レート （AgOTf) (41. 1 5mg、 3. 9eq) 、 フエ二ルセレニルクロライ ド （PhSeCl) 30. 6 4 mgX CHnCN (3. 9 eq) を加え Ar ガス下さらに 3時間攪拌した。 酢酸 ェチルで希釈後、 トリェチルァミ ンを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸 Mg で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を SX— 4カラム精製 （トル ェン） 、 シリカゲルカラム精製 （トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 2) して、 化合物
1 5 1を 32. 6 mg ( 4 6 %) 、 体を 10.2 mg ( 14.4 %) 得た。
〔化合物 1 5 1〕
Rf =0. 1 8 (トルエン：酢酸ェチル： = 1 : 3)
0. 2 6 (クロ口ホルム： アセトン = 3 ： 1 )
'H-nmrCCDCh, TMS) δ Η ； 1.120 (d, 3H， J=6.6Hz, H-6d)、 1.878、 1.997、 2.017、 2.047、 2.052 (5s, 15H， 5Ac)、 2.442 (d， 1H， J =4.8Hz, 12.8Hz， H-3ceq) 、 3.733 (s， 3H, 0CH3) 、 4.086 (d, 1H， J=9.2Hz, H-lb)、 4.842 (t, 1H， J=9.9Hz, H- 2a)、 5.056 (m， 1H， H- 8c) 、 5.099 (d, 1H， J=4.0Hz, H-ld)、 5.236 (dd， 1H, J=l.8, 8. lHz， H- 7c)ヽ 5.786 (dd, 1H， J=7.7, 53.9Hz, H-la) 、 7.812 (m, 4H, Phth) 実施例 1 1 6 (化合物 1 5 2の合成）
化合物 1 5 1 ( 1 72. 7mg、 0. 1 1 2讓 ol) 、 無水酔酸 5ml、 ピリジン 5mlを 加え、 5日間攪拌後、 DMAPを加え、 さらに 5日間攪拌した。 トルエンで共沸 させ、 溶媒を留去し、 その残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン： Me0H= 8 ：
1 ) して、 化合物 1 5 2を 1 51. 5 mg ( 83. 2 %) 得た。
〔化合物 1 52〕
Rf =0. 5 0 (トルエン ： MeOH= 5 : 1)
'H-nmrCCDCh, TMS) δ Η ； 1.321 (d, 3Η, J=6.9Hz， H-6d) 、 1.699、 1.818、 1.915、 1.979、 2.049、 2.060、 2.133 (7S, 21H, 7Ac)、 2.452 (dd, 1H， J= 4.8， 12.5Hz, H-3c eq) 、 3.774 (s， 3H， OMe), 4.539 (t， 1H, 8.1， H - 2b)、
5.142 (d, 1H， J=3.7Hz, H - 4b又は H- Id) 、 5.278 (dd, 1H， J=2.6， 8.4Hz， H- 7c), 5.590 (dd, 1H， J:7.7Hz, 54.6Hz， H-la) 、 7.807 (m, 4H， Phth) 実施例 1 1 7 (化合物 1 5 3の合成） 化合物 1 5 2 ( 1 3 5 mg 0. 0 8 3 mmol) 、 化合物 R 1 2 ( 1 20. 4 mg、 1· 5 eq) 、 MS 3 A 1.4 g、 CH3CN 1. 5 mlを、 Ar ガス置換し、 シルバートリフレー ト （AgOTf)76. 5mg (3. 5 eq) 、 ハフノセンダイク口ライ ド （Cp2HfCl2) 56. 6 mg (1. 7 5eq) を一 1 5 °C氷冷下、 4. 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 卜 リエチルァミンを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸 Mg で乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を SX— 3カラム精製 （トルエン） 、 シリカゲ ルカラム精製 （クロ口ホルム：アセトン = 5 ： 1) で精製して、 化合物 1 5 3を
1 37. 7 mg ( 64. 5 %) 得た。
〔化合物 1 5 3〕
Rf =0. 3 3 (トルエン：酢酸ェチル = 1 : 3)
=0. 4 3 (クロ口ホルム：アセトン = 3 ： 1 )
'H-nmrCCDC , TMS)5„ ； 1.086 (s， 9H， Piv)、 1.677、 1.804、 1.874 、 1.969、 2.006、 2.030、 2.084 (7s, 21H， 7Ac). 3.758 (s, 3H, 0Me)、 4.954 (d， 1H， J=4.0Hz, H- 4d)、 5.037 (d， 1H， J=3.7Hz, H- If：)、 5.223 (dd， 1H, J= 2.56， 8.8Hz， H-7e), 7.617 (m, 4H， Phth) 実施例 1 1 8 (化合物 1 54の合成）
化合物 1 5 3 (1 1 9mg、 0. 04 6 mmol) 、 Pd(0H)2- C (1 1 9 mg) 、 MeOH ： H20 (4 : 1) (8ml) を H2 ガス下 1 9時間攪拌した。 セライト濾過して、 その 溶媒を留去した。 脱ベンジル体を 75. 5 mg ( 1 0 0 %) 得た。
Rf =0. 3 8 (BuOH： EtOH： H20 = 2 ： 1 ： 1 )
脱ベンジル体 （75. 5mg、 0.04 8 mmol) 、 無水酢酸 3ml、 ピリジン 3ml、 D MAPを室温で 5日間攪拌した。 トルエンで共沸留去した後、 残渣を LH— 2 0 カラム精製 （クロ口ホルム： Me0H= 1 ： 1) 、 シリカゲルカラム精製 （クロロホ ルム： Me0H= 2 0 : 1) して、 化合物 1 5 4を 85. 7 mg ( 87.1 %) 得た。
〔化合物 1 5 4〕
Rf =0. 2 7 (クロ口ホルム： Me0H= 2 0 : 1 )
'H-nmrCCDCh, TMS) δ Η ； 1.091 、 1.104 (2s, 9Η， Piv) 、 1.274 (d, 3H, J- 6.2Hz, H- 60、 2.463 (dd, 0.5H， J=4.7， 12.8Hz, H-3eeq) 、 3.784 (s, 3H, 0Me)、 4.881 (dd， 0.5H， 3.7， 10.3Hz， H - 2a(a))、 5.198 (d, 0.5H, J=3.7Hz， H - 10 、 5.613 (d, 0.5H, J=8.4Hz， H - la( 3))、 6.237 (d, 0.5H, J=3.7Hz, H- la ( ））、 7.795 (m, 4H, Pht ) 実施例 1 1 9 (化合物 1 5 5の合成）
化合物 1 5 4 ( 97.8 mg、 0.0 4 8mmol) 、 ヒ ドラジン酢酸 8.9mg (2. Oeq) 、 DMF lmlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水、 で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 その残渣を LH— 2 0カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH= 1 ： 1) して、 化合物
1 5 5を 90.3 mg ( 94.3 %) 得た。
〔化合物 1 5 5〕
Rf =0. 4 0 (クロ口ホルム ： MeOH- 1 0 : 1)
'H-nmrCCDCh, TMS)5„ ； 1.149 (s, 9H， Piv)、 1.273 (d, 1H， J=6.6Hz, H- 6f) 、 2.450 (dd， 0.5H， J=4.4, 12.8Hz， H-3eeq) 、 3.783 (s, 3H, OMe). 4.20 8 (d, 0.5H， 8.1Hz, H-lb)、 5.012 (d， 0.5H, J=8.1Hz, H-ld)、 5.220、 5.365 (d, 1H， J=3.3Hz, J=3.9Hz, H-4b又は H-4d)、 5.276、 5.298 (d, 1H, J=3.7Hz, J=3.7Hz, H-lf) 、 7.790 (m, 4H， Phth) 実施例 1 2 0 (化合物 1 5 6の合成）
化合物 1 5 5 ( 90.3 mg、 0.04 5mmol) , 1， 8—ジァザビシクロ 〔5， 4, 0〕 7—ゥンデセン （DBU) 1 5〃 1 (2. leq) 、 トリクロロアセトニトリノレ
(70.3 /z 1、 1 5 eq) 、 ジクロ口エタン 1 mlを 0 °C、 Ar ガス下、 4 5分間攪拌 した。 反応液をそのままシリカゲルカラム精製 （クロ口ホルム： MeOH= 3 0 : 1) して化合物 1 5 6を 89.1 m ( 90.9 %) 得た。
〔化合物 1 5 6〕
Rf =0. 4 5 (クロ口ホルム： MeOH= 1 5 ： 1) '
'H-nmrCCDCh, TMS) δ„ ； 1.099 (s， 9H， Piv)ヽ 1.274 (d， 1H， J=6.6Hz, H_ 6f) 、 1.810 、 1.832 、 1.942 、 1.967 、 2.001 、 2.047 、 2.074 、 2.077、 2.079 、 2.093 、 2.103 、 2.118 、 2.160 、 2.166 (14s, 51H， 17Ac)、 2.462 (dd， 1H， J=4.8, 12.5Hz, H-3eeq) 、 3.782. (s, 3H, 0Me)、 4.229 (d， 1H， -J =
8.1Hz, H-lb) 、 4.470 (d， 1H, J二 8. lHz， H- lc；)、 4.658 (dd, J=8.1， 9.9Hz， H -2b), 4.754 (t， 1H， H- 2d) 、 5.001 (d， 1H， J=7.3Hz, H_ld)、 5.098 (d， 1H，
J=10.3Hz， NH) 、 5.200 (d, 1H， J=3.7Hz, H- lf)、 5.217 (d， 1H， J=3.3 Hz, H- 4d) 、 5.245 (d, 1H， J=2.6Hz, H- 4b)、 6.452 (d， 1H, J二 3.7Hz， H- la)、 7.793
(m, 4H， Phth) 、 8.613 (s， 1H， NH) 実施例 1 2 1 (化合物 1 5 7の合成）
ィ匕合物 1 5 6 (4 9mg、 0.0 2 3mmol) 、 化合物 R 1 9 (P. Zimmerman et al
J. Carbohydr. Chem. 7, 435 (1988)) ( 26.1 mg、 2.0 eq) 、 クロ口ホルム 1 ml、 MS 4 A5 0 Omgを一 1 5 °C、 Ar ガス下、 攪拌し、 BF30Et2 (4.3〃 1、 2.0 eq) を加え、 30分間さらに攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 トリェチルァ ミンを加え、 セライト濾過後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム精製し （ト ルェン：アセトン = 2 ： 1 ) 、 化合物 1 5 7を 5 0mg (85.9%) 得た。
〔化合物 1 57〕
Rf =0. 6 1 (トルエン：アセトン = 1 ： 1 )
〔 〕 2 - 25.7 ( c = 0.7 8 CHCh)
'H-nmrCCDCla, TMS) δ Η ； 1.067 (s， 9Η， Piv)、 1.810、 1.824 、 1.916 、 1.941 、 1.957、 1.967 、 1.999 、 2.047 、 2.060 、 2.072、 2.079 、 2.099 、 2.105、 2.159、 2.161 (15s, 51H， 17Ac), 2.461 (dd, 1H, J=4.8, 12.8Hz， H- 6e eq). 3.783 (s， 3H, 0Me)、 4.172 (d， 1H， 8.1Hz, H-la)、 4.282 (d, 1H， J= 8.1Hz, H-lb). 4.467 (d, 1H， J=7.7Hz, H - lc)、 4.630 (dd, 1H, J=8.1Hz, 9.9Hz, H-2b) 、 4.809 (dd, 1H, J =7.7Hz, 9.5Hz， H- 2d)、 5.010 (d， 1H， J=8.4Hz, H- Id) 、 5.262 (d， 1H, J=2.6Hz, H-4b) 実施例 1 2 2 (化合物 1 5 8の合成）
化合物 1 5 7 ( 3 5 mg、 0.0 1 4誦 ol) をトルエン 2ml、 H20 1mlに溶解し、 卜リフヱニルホスフィン 7.2 mg (2eq) を加え、 1 0 0 °C油浴上 19時間攪拌した c 溶媒を留去した後、 LH— 2 0カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH) - (1 : 1) し、 アミノ体を 28.4 nig ( 8 2 %) 得た。
〔化合物 1 5 8〕
Rf =0. 4 5 (クロ口ホルム： MeOH= 2 5 : 1)
=0. 3 8 (トルエン：アセトン = 1 ： 1 )
アミノ体 （28.4rag、 0.0 1 1 mmol) 、 沃化 2—クロル一 1一メチルピリジニ ゥム (C6H7C1IN) (6.5mg、 2.3 eq) 、 リグノセリン酸 (CH3(CH2)22C00H) 9.3 nig (2.3eq) をジクロロェタン lmlに溶解し室温で攪拌した。 ここにトリブチル アミンを加え、 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した。 その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しセライ ト濾過後、 溶媒を留 去した。 残渣を LH— 2 0カラム精製し （クロ口ホルム： MeOH= 1 ： 1) 、 シリ 力ゲルカラム精製 （トルエン：アセトン =3 ： 1) し、 化合物 1 5 8を 28.4mg ( 8 /.0 8 %o,) 得た c
〔化合物 1 58〕
Rf =0. 38 (クロ口ホルム： MeOH= 25 : 1)
=0.56 (トルエン：アセトン = 3 ： 1 )
Ca) 25D - 18.5 (c = l.0 クロ口ホルム）
'H-nmrCCDC , TMS) 1.092 (s, 9H， Piv)ヽ 1.811 、 1.830 1.929、 1.942、 1.967 、 2.002 、 2.050 、 2.074 、 2.080 、 2.106 、 2.115 2.160 、 2.164 (13s, 51H, 17Ac)、 2.463 (dd， 1H， J=4.4, 12.8Hz, H-3eeq) 3.783 (s， 3H， 0Me)、 4.337 (d， 1H， J=7.7Hz, H-lb)、 4.471 (d, 1H， J=8.1Hz, H- lc)、 4.629 (dd, 1H, J=8.06, 9.5Hz， H - 2b) 、 4.816 (dd， 1H， J=8.1, 9.9 Hz, H-2d) 、 5.013 (d， 1H, J=8.4Hz， H-ld)、 5.408 (d, 1H， J=8.8, NH) 実施例 1 2 3 (化合物 1 5 9の合成）
化合物 1 5 8 ( 28.4 mg、 0.0 1 Ommol) をピリジン 1.5 mlに溶解し、 Lil を 30.2 mg ( 2 2 eq) 加え、 1 1 0 °C油浴上 12.5時間攪拌した。 その溶液をその まま LH— 2 0カラム精製 （クロ口ホルム： Me0H= 1 : 1) し、 化合物 1 5 9を 22.4mg ( 79.1 %) 得た。 〔化合物 1 5 9〕
Rf =0. 6 5 (クロ口ホルム ： MeOH= 5 : 1 )
'H-nmrCCDsOD, TMS) 6 u ； 1.099 (s， 9H， Piv)ヽ 1.801 、 1.823、 1.956、 1.961 、 1.966、 2.028、 2.063、 2.072、 2.105 、 2.110 、 2.129、 2.134 、 2.181 、 2.185 (14s, 51H, 17Ac)ヽ 2.486 (dd, 1H， H- 6eeq)、 4.548 (d， 1H， J= 8.1Hz, H- lc)、 4.641 (dd, 1H， J=8. \ 9Hz, H- 2b)、 4.773 (t， 1H， J=9.2Hz， H-2a) 、 4.815 (dd, 1H, J=8.1Hz, 9.5Hz, H-2d)、 5.075 (d， 1H, J=8.4Hz, H- Id) 実施例 1 24 (化合物 1 6 0の合成）
化合物 1 5 9 ( 22.4 mg、 7· 8 2 mol)にエタノール 5 ml、 メチルヒドラジン 2.5 mlを加え、 8 0°C油浴上 1 8時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 残渣を LH - 20カラム精製 （MeOH) した。 次に無水酢酸 7 0 K MeOH 2 mlを加え、 1時 間攪拌し、 直接その溶液を LH— 2 0カラム精製 （MeOH) した。
最後に、 1 N— NaOH 0.2ml、 THF ： MeOH = (1 ： 1) 溶液 0.6mlとともに 1日間攪拌し、 再度、 LH— 2 0カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH :H20 =6 0 : 30 : 5) し、 シリル体を、 15.9 mg (定量的） 得た。
Rf =0. 3 3 (クロ口ホルム： MeOH： H20 = 6 0 ： 3 0 ： 5 )
シリル体 （4.6mg、 2.3〃mol)とテトラブチルアンモニゥムフルオラィ ド (Bu.NF) 5 2 8 ^ 1 ( 6 0 eq) を 5 0〜 6 0 °C油浴上 1 4時間攪拌した。 反応液 をそのまま LH— 2 0カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH： H20 = 6 0 ： 3 0 ： 5 ) して化合物 1 6 0を 4.0 mg ( 98.5 %) 得た。
〔化合物 1 6 0〕
Rf =0. 2 5 (クロ口ホルム： MeOH： H20 = 6 0 ： 3 0 ： 5 )
'H-nmrCDMSO ： D20 = 50:1、 TMS) δ Η ， 1.023(d, 3H， J=6.6Hz， H-6f)ヽ 1.850、 1.899 (s， 6H， 2Ac)、 2.773 (dd, 1H， J=4.8, 12.1Ηζ， H - 3eeq) 、 4.185 (d， 1H， J=8. lHz， H-la). 4.289 (d， 1H， J=6.6Hz, H-lb)、 4.366 (d， 1H， J=7.7Hz, H- Id) 、 4.771 (d， 1H， J=8.1Hz, H- lc)、 4.813 (d， 1H, J= 3.7Hz, H- lf)、 5.366 (dd, 1H， J=7.0, 15.4Hz, 4- cer)、 5.562 (dt， 1H， J=7.0, 15.0Hz, 5 - cer) 実施例 1 2 5 (化合物 1 6 1の合成）
化合物 8 7 α ( 67.5 mg, 0.0 4 3mmol) に無水酢酸 3ml、 ピリジン 3mlを加 え、 3日間攪拌した。 次に DMAPを入れて、 2 4時間攪拌した。 MeOH処理後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン ： アセトン = 3 ： 1) し て化合物 1 6 1を 58.4 mg ( 82.2 %) 得た。
〔化合物 1 6 1〕
Rf =0. 4 9 (トルエン： MeOH= 5 : 1 )
'H-nmrCCDCh, TMS) H ； 1.262、 1.336 (d, 3H， J=6.2, 6.6Hz， H-6d) 、 1.702、 1.814 、 1.821 、 1.916、 1.931 、 1.977、 1.992 、 2.048、 2.058、 2.074 、 2.137、 2.147、 2.221 (13s, 13Ac) 、 3.773、 3.787 (2s, 3H, 0Me)、 5.521 (m, 1H， -0CH2CH=CH2) 、 7.833 (m, 4H， Phth) 実施例 1 2 6 (化合物 1 6 2の合成）
化合物 1 6 1 (1 87.3mg、 0.1 1 2mmol) に H2 で活性化した I r コンプレ ックス （[Ir(C0D)(PMePh2)2]PF6)、 1 3.4 mgZTH F 6 mgを入れ、 3時間攪拌し た。 次に H20、 3.2mK I 2 、 1 7 2mg、 THFを入れ、 1時間攪拌した。 酢酸 ェチルで希釈し、 飽和チォ硫酸ナトリウム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 セライト濾過後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム精製し （クロ口ホルム ： アセトン = 3 ： 1 ) 、 化合物 1 62を 1 60.2 mg ( 87.6 %) 得た。
〔化合物 1 6 2〕
Rf =0. 1 0 (クロ口ホルム ： アセトン = 3 ： 1)
'H-nmrCCDCh, TMS): 1.249、 1.324 (d， 3H， J=7.0， 6.6Hz， H-6d) 、 1.69、 1.798、 1.806 、 1.913、 1.928 、 1.964 、 1.977、 2.036、 2.041 、 2.067、 2.104 、 2.115 、 2.214 (13s, 39H, 13Ac)、 3.760 、 3.774 (2s, 3H, 0Me)、 7.765 (m, 4H， Phth) 実施例 1 2 7 (化合物 1 6 3の合成）
化合物 1 6 2 ( 1 60.2 m . 0.0 9 9誦 ol) を 1， 2—ジクロロェタン 1 mlに 溶かし、 Ar ガスで置換し 0 でトリクロロアセトニトリル 1 54.5〃 1 (1 5.
6 eq) 、 D B U 1 0.5 1 (0.7eq) を加え 1時間攪拌した。 その反応液を直 接シリカゲルカラム精製 （クロ口ホルム：アセトン = 5 ： 1 ) して、 化合物 1 6
3を 1 44.3 mg ( 82.7 %) 得た。
〔化合物 1 6 3〕
Rf =0. 23 (クロ口ホルム：アセトン = 5 ： 1)
'H-nmrCCDCh, TMS) δ» , 1.337 (d, J=6.6Hz, H-6d)、 2.454 (dd， J =4.8, 12.8Hz, H-3ceq) 、 3.773、 3.788 (2s, 3H， OMe) 、 6.157、 6.170 (d， 1H， J= 8.8Hz， 8.8Hz, H-la) 、 7.762 (m, 4H, Phth) 、 8.407、 8.433 (2s, 1H， NH) 実施例 1 2 8 (化合物 1 6 4の合成）
化合物 1 63 (24.2mg、 0.0 1 4mmol) を 1， 2—ジクロロェタン 1 mlに溶 かし、 Ar ガスで置換し、 n-Bu3SnSMe 1 4 ^ 1 (3eq) 、 BF30Et2 4.8〃 1
(2.6eq) を、 — 15°Cで加え、 2.5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和フ ッ化カリウム溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 セライト濾過後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製 （ クロ口ホルム：アセトン = 4 ： 1 ) し、 化合物 1 6 4を 22.6 mg ( 1 0 0 %) 得 た。
〔化合物 1 64〕
Rf =0. 4 1 (クロ口ホルム：アセトン = (3 ： 1 ) )
'H-nmrCCDCla, TMS) δΗ ， 1.274 、 1.339 (d， 3H， J=6.2, 6.60Hz， H- 6d)、 2.447 (dd, J =4.6, 12.8Hz， H - 3c eq)、 3.774、 3.786 (2s, 3H， OMe) 、 7.796 (m, 4H， Phth) 実施例 1 2 9 (化合物 1 6 5の合成）
(1) 化合物 R 1 2 ( 1 57.7 mg, 1.3 eq) 、 M S 3 A、 6 0 0 mg、 CH3CN ： EtCN (1 : 1) 溶液 1.5 mlを Ar ガス置換し攪拌した。 SnCl2 47.9 mg ( 2 eq) 、 AgOTf 1 3 0.3 mg ( 4 eq) を一 1 5 °Cで加え、 最後に化合物 1 4 9を 1 5 0 mg (0.1 3腿 ol) 加え、 3時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 E Nを加え、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 セラ ィ ト濾過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム精製 （へキサン：酢酸ェ チル = 2 : 1 ) し、 化合物 1 6 5を 2 2 1. 1 mg ( 82.3 %) 得た。 そして R 1 2を 46.7mg回収した。
〔化合物 1 6 5〕
Rf =0.7 0 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)
〔な〕 24 D - 35.4 (c = 1.0、 CHCh)
■H-NMRCCDC ) 51.085C9H, s, Piv), 1.273(3H, d, J=6.5Hz, H-6c), 1.649 (3H， s, Ac), 1.812(3H, s, Ac), 1.947(3H, s， Ac), 2.957 (1H, br. d, J=10. OH z, H- 5a)， 3.230(1H， br. dp J=9.5Hz， H-6a), 3.35(1H, m， H-6d)， 3.358C1H, dd, J=7.5, 9.5Hz， H-2b), 3.465(1H， dd, J =4.0, 11.5Hz, H-6a' ), 3.550(1H, dd, J=5.0, 8.0Hz, H- 5d)， 3.64 (3H, m, H- 5c， H- 6， d， H- 4e)， 3.786(1H, d， J=12.0 Hz, CHzPh), 3.897C1H, t, J=9. OHz, H-4a)， 3.920C1H, d, J=3.0Hz, H-4b), 3.947(1H, m, H-3e), 3.984 (1H, t， J=9. OHz, H - 4c)， 4.061 (1H, d， J=12.0, CH2Ph), 4.119(1H， d， J=8. OHz, H-ld)， 4.143(1H， dd, J=3.5, 10. OHz, H-2e)， 4.182(1H, d， J=8.0, H-lb), 4.202 (1H, d， J=12. OHz, CH2Ph)， 4.241 (1H, d， J-12.0Hz, CH2Ph), 4.258 1H, d， J=12.5Hz, CH2PI1), 4.282(1H, d， J=8. OHz, Ilia), 4.306(1H， t， J=8.0Hz, H-2c), 4.341 (1H, dd, J=3.5, 10. OHz, H- 3d)， 4. 442(1H, J=11.5Hz, CH2Ph), 4.457(1H, d, J=12. OHz, CHzPh), 4.481 (1H, d， J= 12.0Hz, CH2Ph), 4.589C1H, d， J=ll.0Hz, CH2Ph), 4.657 (1H, d， J=12. OHz, CH, Ph), 4.696C1H, d， J=10.5Hz, CH2Ph), 4.717(1H, m, H-5e)， 4.740(1H, d, J=l 2.0Hz CH2Ph), 4.769(1H, d， J=12.5Hz， CHaPh), 4.841 (1H, d， J=11.0Hz， CH, Ph), 4.871 (1H, d， J=9.5Hz, H- 3c)， 4.949(1H, dd, J=8.0, 10. OHz, H-2d),4.9 60(1H, d， J=ll.5Hz, CH2Ph), 5.102(1H, dd, J=8.5, 10. OHz, H-2a), 5.142C1H, d， J=4.0Hz, H-le), 5.193(1H， d， J=8. OHz, H-lc), 5.315(1H, d， J=3.5Hz, H - 4d)， 7.2(55H, m, Ph) (2) 化合物 R 1 2 ( 1 3.8 mg、 0.0 1 4腿 ol) 、 M S 3 A 2 0 0 mg、 CH3CN ： Et CN (1 ： 1 ) 溶液 1.0 mlを Ar ガス置換し攪拌した。 Cp2HfC 1 .2 mg ( 2.
6eq) 、 AgOTf 1 9.2 mg (5.2 eq) を— 1 5 °Cで加え、 さらに化合物 1 4 9を
22.2 mg (1.3eq) 加え、 3時間攪拌した。 CpHf2Cl2 1 4.2 mg、 AgOTf 19.
2mgを追加し、 21時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 Et3Nを加え、 飽和重曹 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 セライト濾 過後、 溶媒を留去した。 残渣を SX— 3カラム精製 （トルエン） し、 化合物
1 6 5を 1 5.8 mg ( 5 1.6 %) 得た。 実施例 1 3 0 (化合物 1 6 6の合成）
化合物 1 6 5 ( 38.1 mg、 0.0 1 8讓 ol) に EtOH 8 9 0〃 1、 抱水ヒドラジ ン 8 9 1 ( 1 0 0 eq) を加え、 1 1 0 °C油浴上 3時間攪拌した。 溶媒を留去し、 LH-2 0カラム精製 （MeOH) した。
次にピリジン 1 ml、 無水酔酸 1 mlを加え、 2時間攪拌した。 MeOHを加え、 トル ェンで共沸させて溶媒を留去した。 LH— 2 0カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH = 1 : 1) した。
最後に NaOMe 1 0 1、 MeOH 1 mlを加え、 1時間攪拌した。 了ンバーリスト A 1 5 Eで中和し、 濾過後、 溶媒を留去した。 化合物 1 66を 29.5 mg ( 86.5 %) 得た。
〔化合物 1 6 6〕
Rf =0.4 2 (トルエン：酢酸ェチル = 1 : 6)
'H-NMR(CDC13) δΐ.110(3H, d， J=6.5Hz, H- 6e)， 1.123(9H, s, Piv)， 1.537 (3H， s， NHAc), 3.340 1H, dd， J=7.5, 8.5Hz， H- 2d)， 3.477(1H, dd, J=3.0, 9.0Hz, H-3d)， 3.562(1H， br. t, J=9.0Hz, H-3a), 3.866(1H， br. d, J=3.0Hz, H- 4d)， 3.923C1H, dd, J=2.5， 10.5Hz, H-3e), 4.025(1H, t， J=10.0Hz, H-4a), 4.038(1H, dd, J=3.5, 10.0Hz, H- 2e), 4.090(1H, d， J=12.0Hz, CH2Ph)， 4.211 (1H， d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4.326(1H, d， J=7.5Hz, H-ld), 4.35K1H, d， J=7. 0Hz, H-lc), 4.375C1H, d， J=12.0Hz, CHsPh), 4.412(1H, d， J=8.0Hz, H-la), 4.449(1H, d, J=11.5Hz, CHsPh), 4.482(1H, d， J=12.0Hz, CH2Ph)， 4.495(1H, d， J=11.5Hz， Cl Ph), 4.541 (1H, d, J-11.5Hz, CH2Ph), 4.569(1H, d, J=11.5
Hz, CH2Ph), 4.606(1H, d， J=11.5Hz, CH^Ph), 4.695(1H, d, J=12. OHz, CH2P ) ,4.725(1H, d， J=11.5Hz， CHsPh), 4.795(1H, d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.833(1H , d, J=12.5Hz, ClhPh), 4.92K1H, d, J=12. OHz, CH2Ph), 5.006(1H, d， J=ll. 0 Hz, CH2Ph)， 5.032(1H, d， J=3.5Hz， H-le), 5.097(1H, dd， J=8.0, 9.5Hz, H- 2a), 7.2(55H, m, Ph) 実施例 1 3 1 (化合物 1 6 7の合成）
化合物 1 6 6 (39.5mg、 0.0 2 Onunol) (1.5eq) 、 MS 3 A 2 5 0mg、 CH3CN 0.5mlを Ar ガス置換し、 室温で 1 5分攪拌した。 温度を— 2 0°Cに氷 冷し、 化合物 1 6 4 ( 22.6 mg、 0· 0 1 4 mmol) /CH3CN ： EtCN ( 1 ： 1 ) 0.5 ml、 AgOTf ( 1 2.7 mg、 3.9 eq) 、 PhSeCl (9.5 mg、 3.9 eq) を加え、 2時間攪 拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 Et3Nを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水、 で洗浄し た。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 セライト濾過後、 溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラム精製 （クロ口ホルム：アセトン = 5 ： 1 ) し、 化合物 1 6 7を 22.6 mg ( 46.8 %) 得た。
〔化合物 1 6 7〕
Rf =0. 6 0 (クロ口ホルム：アセトン = 3 ： 1 )
Ca) 27p - 1 2.3 1 3 (c = 0.5. CHCh)
'H-nmrCCDC , TMS) δΗ， 0.782 (d， 3H， J=6.6Hz, H-6i 又は H- 6h) 、 1.323 (d, 3H， J=6.6Hz， H- 6h 又は H-6i)、 1.819 、 1.913、 1.959、 1.974、 2.022、 2.075、 2.172 (7s, 21H， 7Ac)、 3.772 (s， 3H， OMe)ヽ 5.207 (dd， 1H， J=2.20, 7.33Hz, H-7g) 実施例 1 3 2 (化合物 1 6 8の合成）
化合物 1 6 7 ( 58.8 mg、 0.0 1 7 mmol) を MeOH： H20 ( 4 ： 1 ) 溶液 1 9 ml に懸濁させ、 Pd(0H)2- C 5 8.8mgを加え、 H2 ガスで置換し、 室温で 1日間攪拌 した。 セライ卜濾過後、 溶媒を留去し、 脱ベンジル体を 34.8 mg ( 1 0 0 %) 得 ' た。 脱ベンジル体 34.8 mg (0.0 1 Tmmol) 、 無水酢酸 2ml、 ピリジン 2ml、 DM APを加え 3日間攪拌した。 MeOHを加えた後、 トルエンで共沸させ溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラム精製 （クロ口ホルム ： MeOH= 3 0 : 1) し、 化合物
1 6 8を 4 1.7 mg ( 88.0 %) 得た。
〔化合物 1 6 8〕
Rf =0. 1 7 (クロ口ホルム： MeOH= 2 0 : 1)
'H-nmrCCDCh, TMS) δ„ ： 1.134 (s, 9H, Piv)ヽ 3.786 (s, 3H， OMe), 5.692 (d, 0.5H, J-8.42Hz, H- la(yS))、 6.920 (d， 0.5H, J=4.03Hz, H-la(a)) 実施例 1 3 3 (化合物 1 6 9の合成）
化合物 1 6 8 (6. lnig、 2.1 4〃mol)を DMFO.5mlに溶かし、 ヒ ドラジン酢 酸 （H2NNH2 · AcOH) 0.4 mg ( 2 eq) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチル で希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 セライト濾過後、 溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラム精製 （クロ口ホルム： MeOH=3 0 : 1) し、 化合物
1 6 9を 4.3 mg (71.5%) 得た。
〔化合物 1 6 9〕
Rf =0. 1 3 (クロ口ホルム： Me0H= 2 0 : 1)
'H-nmrCCDCh, T S)5H
0.764 (d, 3H， J = 6.23Hz H6h or 6i)
0.804 (d， 3H， J = 6.96Hz H6h or 6i)
3.717 (s， 3H， OMe)
5.106 (d， 1H, J = 3.7Hz H- lh or li)
5.230 (d， 1H, J =4.0Hz H4h or 4d)
5.286 (d， 1H， J = 3.7Hz H— lh or li) 実施例 1 34 (化合物 1 7 0の合成）
化合物 1 6 9 ( 27.2 mg、 9.6 8 mol)、 を 1， 2—ジクロロェタン 0.5 mlに 溶かし、 Ar ガスで置換し、 0°C氷冷下 DBU3.3 1 (2.1 eq) 、 CChCN 1 5.2〃 1 (1 5eq) を加え、 1時間攪拌した。 反応液を直接シリカゲルカラム精 製 （クロ口ホルム： MeOH= 4 0 : 1) し、 化合物 1 7 0を 25.3 mg ( 88.5 %) 得た。
〔化合物 1 7 0〕
Rf =0. 1 8 (クロ口ホルム ： MeOH= 2 0 ： 1 )
a) ' - 1 3.2 (c = 0.5、 CHC13)
■H-nmrCCDC , TMS) δ„ ： 0.832 (d， 3H, J=6.6Hz, H- 6h 又は H- 60 、 3.785 (s, 3H， OMe), 3.824 (t, 1H， J=9.5Hz， H4a) 、 4.360 (d， 1H， J =7.7Hz, H-lb 又は H-ld) 、 4.376 (d， 1H， J=9.2Hz， H-ld 又は H- lb) 、 4.484 (d， 1H， J=8.4H z, H-le)、 4.948 (d， 1H， J=2.9Hz, H-4f)、 4.976 (d, 1H， J=8.1Hz, H- le)、 5. 035 (dd, 1H， J=3.67, 10.3Hz， H-2a)、 5.177 (b, s， 1H， H-1H又は H- li)、 5. 269 (d， 1H, J=4.4Hz, H-4b 又は H-4d)、 5.306(d, 1H， J=4.0Hz, H - 4d又は H- 4b)、 5.357(bs, 1H, H-li又は H-lh)、 5.568 (t, 1H, H-3a)、 6.505 (d， 1H， J= 3.67Hz, H - la) 、 8.653(s, 1H， NH) 実施例 1 3 5 (化合物 1 7 1の合成）
化合物 R 1 9 (9.7mg、 0.0 1 7讓 ol) ( 2 eq) 、 1, 2—ジクロロェタン 0.5ml、 MS 4 A 5 0 Omgを室温で Ar ガス置換した状態で攪拌した。 温度を— 1 5°Cに氷冷し、 化合物 1 7 0 (25.3mg、 8.56 mol)、 TMSOTf 0.3 3 / 1
(0.3eq) を加え 3.5時間攪拌した。 さらに BF30Et2 4.0 1 ( 2 eq) を追加し、 3 0分間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 Et3Nを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 セライト濾過後、 溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラム精製 （トルエン： アセトン =2 ： 1) し、 化合物 1 7 1を 1 6 mg ( 55.7 %) 得た。
〔化合物 1 7 1〕
Rf =0.4 1 (トルエン： アセトン = 1 ： 1 ) 実施例 1 3 6 (化合物 1 7 2の合成）
化合物 1 7 1 ( 1 0.3 mg、 3.0 7〃mol)、 トリフヱニルフォスフィン （ 1.7 mg、 2.0 eq) にトルエン 2. lml、 H20 0.7 mlを入れ 1 1 0 °C油浴上、 24時間攪拌し た。 溶媒を留去した後、 残査を LH_ 20カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH= 1 ： 1 ) し、 アミンを 8 mg ( 78.3 %) 得た。
Rf =0.26 (クロ口ホルム： MeOH= 20 : 1)
このアミン （8ing、 2· 4 0 / mol)を 1， 2—ジクロロェタン 1.0 mlに溶かし、 Ar ガスで置換し、 沃化 2—クロル一 1一メチルピリジニゥム （C6H7C11N) 1.4 mg (2.3 eq) 、 リグノセリン酸 2.2 mg (2.3 eq) を加え、 室温で攪拌した。 トリ 一 n—プチルァミン 2.4 1を加え 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 H20、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 セライト濾過後、 溶媒を留去した。 残渣を LH— 20カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH= 1 : 1) し化合物 1 72を 8.3 mg (93.9%) 得た。
〔化合物 1 72〕
Rf =0.4 1 (クロ口ホルム： MeOH= 20 ： 1 )
〔な〕 22 D -21.2 ( c = 0.25、 CHCla) 実施例 1 37 (化合物 1 73の合成）
化合物 1 72 (4. lmg、 1.1 1〃moI)をピリジン 1.5mlに溶かし、 Lil 3.4mg ( 22 eq) を加え、 1 1 0°C油浴上 1 7時間攪拌した。 反応液をそのまま LH— 20カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH= 1 : 1) し、 化合物 1 73を 4.1 rag (1 00 %) 得た。
〔化合物 1 73〕
Rf =0.20 (クロ口ホルム： MeOH=5 ： 1) 実施例 1 38 (化合物 1 74の合成）
化合物 1 73 (4. lmg、 1.1 1 /zmol)を EtOH 3 mlに懸濁し、 CH3 HNH2 (メチ ルヒドラジン） 0.36mlを加え 80°C油浴上、 1日間攪拌した。 溶媒を留去し、 LH— 20カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH： H20 = 60 ： 30 ： 5 ) した。
次に無水酢酸 0.1mlと MeOHl.0mlを加え、 1時間攪拌した。 再度溶媒を留去し、 LH- 20カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH： H20 = 60 ： 30 ： 5 ) した。 Me 0H： THF (1 : 1) 0.75mlに溶解し、 1 N— NaOH 0.3mlを加え、 1日間攪 拌した。 反応液を直接、 LH— 2 0カラム （クロ口ホルム： MeOH： H.0 = 6 0 ： 3 0 : 5) 精製した。
次に、 精製物を Bi^NF 5 2 8 1に溶解し、 5 0〜6 0 °C油浴上 1日間攪拌し た。 反応液をそのまま LH— 2 0カラム精製 （クロ口ホルム： MeOH： Η20 = 6 0 : 3 0 : 5) し、 化合物 1 7 4を 1. lmg (1 7 3から 4 3%) を得た。
〔化合物 1 74〕
Rf =0. 1 4 (BuOH： EtOH： H20 = 2 ： 1 ： 1 ) 実施例 1 3 9 (化合物 1 7 5の合成）
化合物 2 5 b 4. 8 mgを MeOH 0. 4ml、 H20 0. 1mlに溶解し、 20% Pd(0H)2
• C 5mgを加え H2 雰囲気下室温で 2 4時間攪拌した。 2 0% Pd(0H)2 - C を除 去後、 溶媒を留去し LH-20 (MeOH) で精製し、 化合物 1 7 5を 2. 9 mg ( 1 00. 7 %) 得た。
〔化合物 1 75〕
l in -55.6 。 (c 0.19, MeOH )
Ή-NMR (CD30D) δ 0.910 (3Η， t, J=7.0Hz, Η- 3Pr)， 1.220 (3Η, d， J =7.0Hz, H-6c), 1.551 (2H, m， H-2Pr), 1.990 (3H, br. s, Ac), 3.643 (1H, dd, J =3.5, 9.5Hz, H— 3b)， 3.858 (1H, d， J=3.5Hz， H-4b), 4.393 (1H, dd, J =8.0, 9.0Hz, H— 2b)， 4.445 (3H， br. d, J = 8.0Hz, H— lb)， 4.930 (1H, q, J =7. 0 Hz, H-5c), 5.032 (1H， d， J =4. 0 Hz, H-lc) 実施例 1 4 0 (化合物 1 7 6の合成）
化合物 2 5 c 9.0 mgを MeOH 0.8 mK H20 0.2 mlに溶解し、 20% Pd(0H)2 • C 9 mgを加え H2 雰囲気下室温で 2 2時間攪拌した。 20 % Pd(0H)2 · C を除 去後、 溶媒を留去し LH-20 (MeOH) で精製し、 化合物 1 7 6を 5.6 mg ( 94. 0 %) 得た。
〔化合物 1 7 6〕
Rf 0.37 (nBuOH:EtOH:H20-2:l:l), [a]D -13.3 ° (c 0.37, MeOH )
FAB-MASS (Glycerin) 876 (M-H), 854(M-Na) Ή -NMR (CD3OD) δ 0.907 (3H，—一 t， J =7.5Hz, H-3Pr)， 1.285 (3H, d， J =6.5Hz, H- 6c)， 1.553(2H， qd, J =7.5, 14.0Hz, H - 2Pr), 2.007 (3H， s， Ac), 3.431 (1H， td， J =7.5, 10.0Hz, H-lPr), 3.713 (1H, dd， J = 4.5， 6.5Hz, H-2c)， 3.753 (1H, t， J=9.0Hz, H- 4a)， 3.856 (1H, dd, J =3.5, 10.0Hz, H— 3c)， 3.944 (1H, d， J =3. OHz, H— 4c), 4.232 (1H, t, J=9.5Hz, H - 3a)， 4.342 (1H， dd, J =3.0， 10. OHz, H- 3b)， 4.476 (1H， dd, J =7.5, 10. OHz, H-2b), 4.519 (1H， d， J=7.5Hz, H-lb), 4.911 (1H， q, J =7. OHz, H-5c), 4.977 (1H, br. d, J =8. OHz, H-la), 5.023 (1H， d， J =4. OHz, H-lc), 5.066 (1H, d, J =3. OHz, H-4b) 実施例 1 4 1 (化合物 1 7 7の合成）
化合物 1 4 9 ( 30. 9mg、 25.8 〃mol)， nC8H,70H 40.8 fi\ (258.7/zmol)を CHaCN 2. 2 mlに溶力、し、 これに Cp2HfCl2 49. Omg (1 29. 1 t mol)、 AgOTf 66.4 mg ( 2 58.4 z mo 1)を加え、 MS3A 300 mg存在下氷冷下 6時間攪拌した。 MS3Aを濾別した後、 AcOEt で抽出、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 MgS0< で乾燥した。 MgS04 を除去後、 溶媒を留去しシリカゲルカラム (Ph e:AcOEt =5:1) で精製を行い化合物 1 7 7を 14. 9 mg ( 44. 2 %) 得た。
〔化合物 1 7 7〕
Rf 0. 3 6 (PhMe:AcOEt=5:l), [ ]。 -37.2 。 (c 0.99， CHC13)
Ή -NMR (CHCh) δ 0.818 (3H， t, J=7.5Hz, H-80ct), 0.88-1.06 (10H， m， CH2 x5), 1.165 (2H, qd, J =7.5, 15. OHz, H- 2 Oct), 1.278 (3H, d， J =6.5Hz, H- 6c)， 1.677 (3H， s, Ac), 1.841 (3H, s， Ac), 1.984 (3H， s， Ac), 3.521 (1H. br. d， J =10. OHz, H-5a), 3.737 (1H， td, J =6.0， 10. OHz, H-10ct), 3.972 (1H, t， J =9.5 Hz, H-4a), 4.117 (1H, dd, J =3.5, 10. OHz, H— 2c)， 4.205 (1H， d， J =8.5Hz, H— lb), 4.231 (1H， dd, J =8.0, 10.5Hz, H- 2a), 4.258 (1H， d， J =12.5 Hz, 0CH2Ph), 4.432 (1H， d， J =13. OHz, 0CH2Ph), 4.444 (1H, dd, J = 3.5， 10.5Hz, H- 3b)， 4.587 (1H, d， J =11. OHz, 0CH2Ph), 4.627 (1H, d, J =11.5Hz, 0CH2Ph), 4.693 (1H, d， J=11.5Hz， 0CH2Ph), 4.718 (1H, m, H-5c)， 4.730 (1H, d， J=12.0Hz， 0CH2P ), 4.778 (1H， dd, J =9.0， 10.5Hz, H_3a)， 4.806 (1H， d， J =11.5Hz, OCH^Ph), 4.885 (1H, d， J =8.0Hz, H-la), 4.959 (1H, d， J =12.0Hz, 0CH2Ph), 4.981 (1H， dd, J =8.5, 10.0Hz, H- 2b)， 5.157 (1H, d， J =3.5Hz, H-lc), 5.343 (1H, d， J =3.5Hz, H_4b)， 7.11-7.39 (25H, m， Ph x5), 7.787 (2H， dd, J =3.0， 5.5Hz， Phth), 7.870 (2H, dd, J =3.0， 5.5Hz， Phth) 実施例 1 4 2 (化合物 1 7 8の合成）
化合物 1 7 7 (14.9mg、 11. 4〃mol)を NH2NH2 3 64 / 1， EtOH 1mlに溶解 し、 Ί 5 °Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去した後， Ac200. 5mK MeOH 1.0ml を加え室温で 1 5分間攪拌した。 溶媒を留去後 LH-20 (MeOH) で精製し、 化合物 1 7 8を 9. 1 mg (73.0%) 得た。
〔化合物 1 7 8〕
Rf 0. 6 3 0 ((CHCl3:MeOH=10:l), [な] D -44.3 ° (c 0.61， CHC13) Ή-NMR (CDC ) δ 0.866 (3H， t, J=7.0Hz, H-8 Oct), 1.125 (3H d， J =6. 0 Hz, H-6c)， 1.254 (10H, m， CH2 x5)， 1.67 (2H， m, H- 2 Oct), 4.047 (1H, dd, J =3.5, 10.0Hz, H— 2c)， 4.397 (1H， br. d， J=6.5Hz, H-la), 4.558 (2H， s， 0CH2Ph), 4.599 (1H, d， J=11.5Hz, 0CH2Ph), 4.637 (1H, d, J =11.0Hz, 0CH2Ph), 4.697 (1H, d， J =11.5Hz, 0CH2Ph), 4.737 (1H, d, J=10.5Hz， 0CH2Ph), 4.760 (1H, d， J =12.0 Hz, 0CH2Ph), 4.950 (1H， d， J=11.5Hz, 0CH2Ph), 5.106 (1H, d, J =4.0Hz, H-lc), 7.008 (1H， d， J=7.5Hz, NH), 7.24-7.35 (25 H, m， Ph x5) 実施例 1 4 3 (化合物 1 7 9の合成）
化合物 1 7 8 9. lmgを MeOH 1. OmK H20 0.25mlに溶解し、 20% Pd (OH) 2 • C 9mgを加え、 H2 雰囲気下室温で 6. 5時間攪拌した。 20% Pd(0H)2 · Cを除 去後、 溶媒を留去し LH- 20 (MeOH) で精製を行い化合物 1 7 9を 4. 2 mg ( 78. 6 %) 得た。
〔化合物 1 7 9〕
Rf 0. 5 4 0 (nBuOH:EtOH:H20=2:l:l), [な] D -57.9 。 （c 0.28, MeOH ) Ή-NMR (CD30D) δ 0.897 (3H, t， J=7.0Hz, H- 8 Oct), 1.177 (3H d， J=6.5Hz, H-6c)， 1.294 (10H， m, CH2 x5), 1.538 (2H, m, H- 2 Oct), 1.961 (3H, s， Ac), 3.453(1 H, td， J =6.5, 9.5Hz, H-lOct), 3.499 (1H, dd, J =7.5, 9.5Hz, H-2b)， 3.955 (1H, t, J=9.5Hz, H-3a), 4.378 (1H， d, J =8.0Hz, H- lb), 4.438 (1H, d， J =8.5Hz, H-la), 5.036 (1H， d, J=3.5Hz, H-lc) 実施例 1 4 4 (化合物 1 8 0の合成）
化合物 2 2 ;5 (2 39. 7 g、 1 9 4〃mol)をエタノール 2 lmlに溶解し、 Me NHNH2 6.3 mlを加え、 75°Cで 1 8時間攪拌した。 冷却後溶媒を留去し Ac20 5 ml、 ピリジン 10 ml を加え室温で 2 0時間攪拌した。 溶媒を留去後、 LH-20 (MeOH) で精製し、 化合物 1 80を 200.4 mg ( 90. 0 %) 得た。
〔化合物 1 8 0〕
Ή-NMR (CDC13) δ 1.063 (3Η, d, J =6.5Hz, H-6c)， 1.621 (3H, s， Ac), 1.951 (3H， s， Ac), 1.976 (3H， s， Ac), 2.063 (3H, s, Ac), 3.183 (1H， q， J =6.5Hz, H-5c)， 3.42(2H, m, H- 4c及び H-6b), 3.453 (1H， dd, J =3. 0， 9.5Hz, H-3b)， 3.495 (1H, dd, J =6.5, 9.5Hz, H-6b')， 3.636 (1H， dd, J =7.5, 10.5Hz, H-6a)， 3.77(2H, m， H-6a， 及び H- 2c)， 3.84 (1H， m， H - 2a)， 3.905QH, br. t, J =6. 0 Hz, H— 5b)， 3.954 (1H, m, H-5a)， 4.029 (1H， dd, J =6.0, 9.5Hz， H- 6a，）， 4.040(1H, br. t, J = 4.5 Hz, H - 4a)， 4.117 (1H， br. t, J =4.5Hz, H-3a), 4.285 (1H, tdd, J =1.5, 3.5， 16.5Hz, 0CH2CH=CH2), 4.320 (1H, d, J =12.0Hz, CH2Ph), 4.430 (1H, d, J=6.5Hz, H-lc), 4.436 (1H， d， J=12.0Hz, CH2PI1), 4.516 (1H, d， J =12.0Hz, CH2Ph), 4.598 (1H， d， J =12.0 Hz, CH2Ph), 4.649 (1H， 1 H， d， J=11.5Hz, CH2Ph)， 4.692 (1H, d, J=11.5Hz， CH2Ph), 4.709 (1H, d, J =6.0 Hz, H-la), 4.727 (1H, d， J =12.5Hz, CH2Ph), 4.776 (1H， d, J -10.5Hz, CH2Ph), 4.862 (IH, 1 H, d， J =11.0Hz, CH2Ph), 4.912 (IH, dd, J =4.0， lO.OHz, H - 3b)， 4.931 (IH, d, J =11.5Hz, CH2Ph), 5.056 (IH, d, J =7.5Hz, H-lb), 5.156 (IH, dd, J =8.0, lO.OHz, H- 2b)， 5.159 (1H， dd, J =1.5, 10.5 Hz, 0CH2CH=CH2cis), 5.255 (IH, dd, J =1.5, 17.0 Hz, 0CH2CH=CH2 trans), 5.394 (IH, d, J -3. 0 Hz, H-4b)， 5.83-5.90 (1H， m， 0CH2CH=CH2), 6.043(1 H, d， J =9. 0 Hz, NH)， 7.20-7.39 (25H, m， Ph x5) 実施例 1 4 5 (化合物 1 8 1の合成）
化合物 1 8 0 ( 92.2 mg 80.4 zmol)を MeOH 3.5mlに溶かし、 28 %NaOMe-Me OH溶液 4. 9 zl (24. 1； mol)を加え室温で 1 6時間攪拌した。 溶媒留去後、 LH- 20(MeOH)で精製し化合物 1 8 1を 77. 3 mg ( 94. 2 %) 得た。
〔化合物 1 8 1〕
Rf 0.2 8 ((CHCl3:MeOH=19:l), [a]D -17.3 。 (c 1.36， MeOH)
Ή-NMR (CDsOD) δ 1.045 (3H， d, J=6.5Hz, H-6c), 1.935(3H， s, Ac), 2.939 (IH, dd, J =3.5, 9.5Hz, H-3b), 3.267 (1H， d, J=3.5Hz, H- 4b), 3.269 (1H， q, J =6.5 Hz, H-5c), 3.434 (IH, dd, J =7.5, 9.5Hz, H-2b), 3.450 (1H， dd, J =7.5, 8.5Hz， H— 2c), 3.568 (IH, d， J =3.5 Hz, H-4b)， 3.611 (IH, dd, J =3.5, 8.5Hz， H- 3c)， 3.777 (1H， dd, J = 8.5， lO.OHz, H-2a), 3.811 (IH, t, J =8.5Hz, H-4a), 4.054 (1H， tdd, J =1.5, 5.5, 13.5Hz, 0CH2CH=CH2), 4.186 (IH, dd, J =8.5, lO.OHz, H -3a), 4.300 (IH, tdd， J =1.5, 5.0， 13.5Hz, 0CH2CH=CH2), 4.327 (1H， d， J =11.0Hz, CH2Ph), 4.358 (IH, d, J=11.0Hz, CH2Ph), 4.498 (IH, d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4.510 (IH, d， J=8.5Hz, H-la), 4.537 (1H， d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4.550 (1H， d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.624 (IH, d, J=12.0Hz, CH2Ph), 4.656 (IH, d， J =12.0Hz, CH2Ph), 4.706 (1H， d， J=7.5Hz, H-lb), 4.792 (IH, d， J =11.0Hz, CH2Ph), 4.906 (IH, d， J =7.5Hz, H— lc)， 5.118 (1H， ddd, J =1.5, 3.0, 10.5Hz, 0CH2CH=CH2cis), 5.259 (IH, ddd, J =1.5, 3.5， 17.5Hz, 0CH2CH=CH2 trans), 5.84-5.91 (1H， m, 0CH2CH=CH,), 7.19-7.40 (25H, m, Ph x5) 実施例 1 4 6 (化合物 1 8 2の合成） '
化合物 1 8 1 (40. 0mg、 39. 2 mol)を MeOH 1.2 ml, 1120 0. 31111に溶カ、 し、 2 0 % Pd(0H)2 · C 4 Omgを加え H2 雰囲気下室温で 6.5 時間攪拌した。 20 %Pd(0H)2 - C を除いた後、 LH-20 (MeOH) で精製し、 化合物 1 8 2を 21. 7 mg ( 96. 8 %) 得た。
〔化合物 1 8 2〕
Rf 0.42 (nBuOH:BtOH:H20=2:l:l, [a]D -7.9。 (c 1.45, MeOH )
■H-NMR (CD30D) δ 0.907 (3H， t， J=7.0Hz, H-3Pr)， 1.274 (3H， d， J=6.5Hz, H- 6c), 1.56 (2H, m, H-2Pr), 1.966 (3H， s, Ac), 3.37 (1H， m, H- 5a)， 3.436C1H, dd, J =3. 5, 10.0Hz, H-3b)， 3.484 (1H, br. t, J =7.0Hz, H-2c), 3.502 (1H， t, J =10.0Hz, H-2b)， 3.509 (1H， dd, J = 2.0， 9.5Hz, H-3c)， 3.595 (1H， dd, J =1.0， 3.0Hz, H-4c), 3.67QH, m， H-5c)， 3.671 (1H, d, J=9.0Hz， H-4a), 3.725 (1H, dd, J =4.5， 11.5Hz, H-6b), 3.938 (1H, dd, J =3.0, 12.5Hz, H- 6a)， 4.066 (1H， dd, J =8.5, 10.5 Hz, H-3a), 4.432 (1H, d， 8. 5 Hz, H-la), 4.451 (1H， d， J =7.5Hz, H-lb), 4.562 (1H, d, J =7.5Hz, H-lc) 実施例 1 4 7 (化合物 1 8 3〜 1 8 7の合成）
化合物 1 8 1 ( 73. 3 mg、 71. 9 /zmol), Et3N · S03 26. 0 mg (143.4 /zmol) の混合物を DM F 4.2mlに溶解し 9 0 °Cで 1. 2 5時間攪拌した。 冷却後、 LH- 20 (CHCh: Me0H=l:l) に供した後、 Dowex50 (Na+type) (CHCh： Me0H=l:l) を用 い Na塩に変換した。 シリカゲルカラム（CHCl3:MeOH=10:l) 及び HPLC(CHC13 :Me0 H=10:l， 15:1) で精製し、 化合物 1 8 3 (5.5 mg、 6. 8 %) , 化合物 1 8 4 (9. 7 mg, 12. 0 ) , 化合物 1 8 5 (5.2 mg. 6· 4 %) 、 化合物 1 8 6及び化合物 1 8 7 (混合比 8 = 1 :1, 33. 2 mg, 31. 1 %) を得た。
〔化合物 1 8 3〕
Rf 0.2 7 (CHCl3:MeOH=5:l), [ ]D -20.7° (c 0.37， MeOH) Ή-NMR (CD30D) δ 0.989 (3H, d, J =6. 0 Hz, H- 6c)， 2.055 (3H， s，
Ac), 2.987 (1H， br. d, J=9.0Hz， H_3b)， 3.19(1 H, m， H- 5c)， 3.780 (1H， t， J =8.5Hz, H— 4a), 3.948 (IH, br. t, J =10.0Hz, H_2a)， 4.155 (1H， dd， J =8.5, 10.5Hz, H- 3a)， 4.26(1H， m, H- 2b)， 4.409(1H, d， J=9.0Hz， H- la)， 5.017 (IH, d, J=7.5Hz, H- lb)
〔化合物 1 84〕
Rf 0.270 (CHCl3:MeOH=5:l)， [な] D -17.4° (c 0.47, MeOH)
Ή-NMR (CD30D) δ 1.014C3H, d， J=6.5Hz, H-6c), 19.78 (3H, s， Ac), 3.179 (IH, d， J=2.5Hz, H—4c)， 3.233 (1H， q, J=6.5Hz, H-5c), 3.43(1H, m， H-5a)， 3.521 (1H， dd, J =8.0， 10.0Hz, H-2c)， 3.606 (1H， dd， J =2.5， 10.0Hz, H-3c), 3.670 (IH, dd, J =7.5, 10.0Hz, H-2b), 3.723 (IH, dd, J =8.5， 9.5Hz， H-4a), 3.752 (IH, dd, J =8.5, 10.5Hz，
H-2a), 3.961 (IH, dd, J=2.5Hz, H-4b), 4.059 (IH, dd, J =2.5, 10.0 Hz, H-3b), 4.147 (IH, dd, J =8.0， 10.5Hz, H-3a), 4.315 (IH, d, J = 11.0Hz， 0CH2Ph), 4.352 (IH, d， J=11.0Hz, 0CH2Ph), 4.444 (1H， d， J=8.5Hz, H-la), 4.499 (IH, d， J=12.5Hz， 0CH2Ph), 4.538 (IH, d, J=12.0Hz, 0CH2Ph), 4.548 (IH, d， J =11.5Hz, 0CH2Ph), 4.603 (1H， d， J =12. OH z, OCHzPh), 4.640 (1H， d, J=12.5Hz, 0CH2Ph), 4.715 (IH, d, J =11.0Hz, 0CH2Ph), 4.878 (1H， d, J =7.5Hz, H-lb), 4.886 (IH, d， J =7.5Hz, H-lc), 5.120 (1H， ddd, J=1.5， 2.0, 10.5Hz, 0CH2CH=CH2 cis), 5.260 (IH, ddd, J =1.5, 2.0， 17.5Hz， 0CH2CH=CH2 trans), 5.85-5.89 (IH, m, 0CH2CH=CH2), 7.20-7.38(25H, m, Ph x5)
〔化合物 1 85〕
Rf 0.2 5 (CHCl3:MeOH=5:l), [a]D -20.7。 (c 0.35, MeOH)
Ή-NMR (CD3OD) 6 1.028 (3H, d, J=6.0Hz, H-6c)， 1.965 (1H， s, Ac), 2.921 (IH, dd, J =3.0， 10.0Hz, H— 3b)， 3.399 (1H， dd, J =7.5, 9.5Hz, H-2b), 3.488 (IH, dd, J =8.0， 10.0Hz, H— 2c)， 3.956 (IH, dd, J =2.0, 10.5Hz, H-6a), 4.063 (1H， tdd, J =1.5, 6.0, 13.0, 0CH2CH=CH2), ' 4.168 (1H， dd, J =8.0, 10.0Hz, H-3a), 4.355 (1H， d， J=11.0Hz, 0CH2Ph), 4.423 (1H, d， J =2.5Hz, H- 4b)， 4.479 (1H， d， J =8.0Hz, H-la), 4.671 (1H， d， J =12.0Hz, 0CH2Ph), 4.708 (1H, d， J =ll.5Hz, 0CH2Ph), 4.737 (1H, d， J=10.5Hz, 0CH2Ph), 4.748 (1H, d， J =7.5 Hz, H-lb), 4.990 (1H, d， J =7.5Hz, H- lc)， 5.127 (1H， ddd， J =1.0,
2.0, 10.0Hz, 0CH2CH=CH2 cis), 5.258 (1H, ddd , J =1.0, 2.0， 17.5Hz, 0CH2CH=CH2 trans), 5.85-5.90 (1H， m， 0CH2CH=CH2), 7.19-7.42 (25H, m， Ph x5)
〔化合物 1 8 6及び 1 8 7〕 （混合比 = 1 : 1)
Ή-NMR (CD30D) δ 0.889 (3Η， d， J =6.0Ηζ, Η- 6c)， 1.000 (3Η， d， J H-6c), 1.970 (3Η, s， Ac), 2.054 (3H, s, Ac), 4.918 (1H, d， J=7.5Hz), 4.965 (1H, d, J=8.0Hz), 5.190 (1H, d， J=7.5Hz)， 5.86 (2H, m, 0CH2CH=CH2 x2), 7.19-7.45 (50H, m, Ph x5 x2) 実施例 1 4 8 (化合物 1 8 8〜 1 9 2の合成）
化合物 1 8 3 (5.5mg) を MeOH 0.6mK H20 0.15 mlに溶解し 20 % Pd(0H)2 · C 6mgを加え H2 棼囲気下室温で 3. 5時間攪拌した。 20% Pd(0H)2 · C を除去 したのち溶媒を留去し LH- 20 (MeOH) で精製し、 化合物 1 8 8を 3. 5 mg ( 1 06.
0 %) 得た。
化合物 1 8 4 (7. Omg) を用い上記と同様の操作を行い化合物 1 8 9を 4. 3mg (1 0 0%) 得た。
化合物 1 8 5 (5.2mg) を用い上記と同様の操作を行い化合物 1 9 0を 2. 9mg ( 92. 9 %) 得た。
化合物 1 8 6と 1 87の混合物 （混合比 = 1 : 1) 17. 6 mgを用い上記と同様 の操作を行い化合物 1 9 1と 1 9 2の混合物 （混合比 = 1 ： 1) を 8, 6mg (77. 1 %) 得た。
〔化合物 1 8 8〕
Rf 0.49 (nBuOH:EtOH:H20=2:l:l, [ a]D 1.0。 (c 0.23, MeOH )
FAB-MASS (Glycerin) 672(M-H), 650(M-Na)
Ή -NMR (CDsOD) δ 0.907 (3H， t, J=7.0Hz, H- 3Pr)， 1.264 (3H, d， J=6.5Hz, H - 6c), 1.55K2H, m, H-2Pr), 1.982 (3H, s， Ac), 3.447 (IH, dd， J =7.5, 9.0Hz, H-2c), 3.563 (IH, dd, J =3.5, 9.0Hz, H- 3c), 3.593 (IH, d, J=3,5Hz， H- 4c)， 3.677 (IH, dd, J =3.5, 9.5Hz, H- 3b), 3.864 (1H， br. d, J =3.0Hz， H— 4b)， 3.907 (1H， dd, J =2.5, 12.5 Hz, H - 6a)， 4.400(1H, dd, J =7.5, 9.5Hz, H_2b)， 4.599(1H， d， J =7.5 Hz, H-lb), 4.718 (1H， d， J=8.0Hz, H-lc)
〔化合物 1 8 9〕
Ή -NMR (CDsOD) δ 0.904 (3H， t， J=7.0Hz, H - 3Pr), 1.269 (3H， d, J =6.5Hz, H- 6c)， 1.553 (2H， q, J =7. 0 Hz, H- 2Pr), 1.977 (3H， s， Ac), 3.452 (IH, dd, J =7.5, 9.5Hz, H-2c), 3.525 (IH, dd, J =3.5, lO.OHz, H— 3c)， 3.595 (IH, d, J=2.0Hz， H— 4c)， 4.128 (IH, t, J =10. OH z, H-3a), 4.192 (1H， dd, J =3.0， 9.5Hz， H-3b)， 4.220 (1H， d， J=3.0Hz, H-4b), 4.465 (1H， br. d, J=8.5Hz, H-la), 4.599 (IH, d， J=7.5Hz, H-lb), 4.614 (IH, d, J=7.5Hz, H-lc)
〔化合物 1 9 0〕
Rf 0.51 (nBuOH:EtOH:H20=2:l:l), [ a]D -5.4。 (c 0.19, MeOH)
FAB-MASS(Glycerin) 672 (M-H), 650(M-Na)
Ή -NMR (CDsOD) δ 0.905 (3H， t, J =7.5Hz, H-3Pr)， 1.268 (3H, d, J=6.5Hz, H- 6c)， 1.555 (2H， m, H-2Pr), 1.965 (3H, s， Ac), 3.415(1H， td, J =6.5, lO.OHz, H-lPr), 3.500 (IH, dd, J =7.5, lO.OHz, H- 2b)， 3.545 (IH, dd, J =3.5, 9·5Ηζ, H— 3c), 3.584 (IH, dd, J =3.0, 10.5Hz, H— 3b), 3.610 (IH, d， J =3.0Hz, H-4c)， 3.926 (IH, dd, J =2.5, 12.5 Hz, H-6a), 4.053 (1H， dd, J =9.0, lO.OHz, H- 3a)， 4.434 (IH, d， J = 8.0Hz, H-la), 4.478 (1H， d， J=7.5Hz, H-lb), 4.630 (1H， d, J = 7.5Hz, H-lc), 4.643 (1H， d， J=3.5Hz, H-4b)
〔化合物 1 9 1及び 1 9 2〕 （混合比 = 1 : 1)
Ή-N R (CD30D) δ 0.904 (3Η， t, J
Figure imgf000199_0001
Η - 3Pr)， 0.906 (3Η， t， J=6.5Hz， H- 6c), 1.55 (4H, m， H- 2Pr x2)， 1.983 (3H， s， Ac), 1.990 (3H, s， Ac), 4.100 (1H， t， J =9.5Hz, H- 3a)， 4.306 (1H， dd, J =3.5, 10.0Hz, H-3b), 4.367 (1H, dd, J =8.0, 10.0Hz, H- 2b)， 4.459 (1H, d， J =8.5Hz, H-la), 4.582 (1H, d， J =7.5Hz, H-lc), 4.598 (1H, d, J = 8.5Hz， H-lb), 4.610 (1H， d， J =8.0Hz, H-lb), 4.667 (1H， d， J = 8.0Hz, H-lc), 4.679 (1H, d， J =4.0Hz, H-4b), 4.955 (1H, d， J = 3.5Hz, H— 4b) 実施例 1 4 9 (化合物 1 9 8及び 1 9 9の合成）
化合物 1 6 6 (2 34. lmg、 1 21. 3〃mol)、 触媒量の DMA Pを 8. 8 mlのピ リジンに溶解し、 1N-Lev20- C1CH2CH2C1 溶液 2. 4ml (2. 4mmol) を加え室温で 1 2時間攪拌した。 1N-Lev20-C1CH2CH2C1 溶液を 4. 8ml追加し、 さらに 8時間攪 拌した。 1N-Lev20-C1CH2CH2C1 溶液をさらに 4. 8ml追加し、 さらに 6 5時間攪拌 した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （nへキサン: AcOEt=l:3) で精製し化合 物 1 9 8を 1 12. 5mg (45. 7%) 、 化合物 1 9 9を 19. 0 mg (7.4 %) 得た。
〔化合物 1 9 8〕
Rf 0.3 9 (nへキサン: AcOEt=l:3)， [な] D -26.3° (c 1.40, CHCh) ■H-N RCCDCh) 51.12K9H, s， Piv)， 1.137 (3H， d， J=6.5Hz, H- 6c), 1.518 (3H， s， NHAc), 2.181(3H， s， 0C0CH2CH2C0CH3)， 2.512 1H, ddd, J=5.0, 6.5， 16.5Hz， OCOCHgCHzCOCHs), 2.635(1H， ddd, J=5.0, 9.0， 16.5Hz， OCOCH2CH2COCH3), 2.778 (1H, ddd, J=4.5, 6.5， 18.5Hz, 0C0CH2CH2C0CH3), 2.884C1H, ddd, J=5.0, 9.0， 19.0Hz, 0C0CH2CH2C0CH3), 3.29(1H, m, H-5a), 3.698(1H, dd, J=7.0, 10.0Hz, H-2d)， 3.778C1H, dd, J=7.0, 10.0Hz， H- 3c)， 3.930 1H, d, J=2.5Hz， H- 4e)， 3.966(1H， d， J=3.0， 10.0Hz, H-3e), 4.018C1H, t, J=10.0, H-4a), 4.032(1H, dd, J=4.0, 10.0Hz， H-2e)， 4.076C1H, br. s, H- 4d)， 4.088(1H, d， J=12.0Hz, CH2Ph), 4.214C1H, d, J=11.5Hz, CHsPh), 4.309 (1H， d， J=7.0Hz, H-ld), 4.316(2H, s， CHsPh), 4.340(1H， d, J=7.0Hz, H-lc), 4.368(1H, d, J=11.5Hz， CH2PI1), 4.405(1H, d, J=7.5Hz, H-la) ,4.559(1H, d, J=12.0Hz, CH2Ph), 4.565(1H, d， J=12.0Hz, CH2Ph)， 4.575(1H， d， J=11.5Hz, CH2PI1), 4.612(1H, d， J=11.5Hz， CHzPh), 4.645(1H, dd, J=3.5, 10.0Hz, H- 3d), 4.797(1H, d， J=11.5Hz, CH2PI1), 4.831 (1H, d， J=12.0Hz， CH2Ph), 4.930(1H， d, J=ll.5Hz, CH^Ph), 4.960(1H, d, J=12.0Hz, CH2Ph), 4.983C1H, d， J = ll.0 Hz, CH2Ph), 5.028C1H, d， J=3.5Hz, H-le), 5.094(1H, dd, J=8.0， 10. OHz, H - 2a), 7.10-7.34(55H, m, Ph)
〔化合物 1 9 9〕
'H-NMR(CDC13) (51.119(9H, s， Piv), 1.213 (3H， d， J =7. OHz, H - 6e)， 1.576 (3H, s， NHAc), 2.051 (3H, s， 0C0CH2CH2C0CH3)， 2.168(3H， s， 0C0CH2CH2C0 ^)， 2.45-2.85(8H, m, 0C0CH2CH2C0CH3x2), 3.558 (1H, dd, J=4.0， 10. OHz, H-3b), 3.889(1H, d, J=3. OHz, H- 4b)， 4.068(1H， d， J=12. OHz, CH2Ph), 4.166C1H, br. s, H- 4d), 4.194C1H, d， J=12. OHz, CH2Ph), 4.334(1H, d， J=6.5Hz, H- lb)， 4.362(1H, d, J=12. OHz, CHzPh), 4.402(1H, d, J=8. OHz, H-la), 4.431(1H, d, J=8. OHz, H-ld), 4.623C1H, d， J=11.0Hz， CHzPh), 4.708(1H, dd, J=3.5, 10.0 Hz, H-3d)， 4.718C1H, 2H， s， CH2Ph), 4.933(1H， d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.950 (1H， d， J=12. OHz, CH2Ph), 4.973(1H, d， J=1L 5Hz, CHzPh), 5.076(1H， d, J= 3. OHz, H-le), 5.090C1H, dd, J=8.0, 9. OHz, H-2a), 5.155(1H， dd, J=8.0, 10. OHz, H-2d)， 7.09-7.36(55H, m, Ph) 実施例 1 5 0 (化合物 2 0 0の合成）
化合物 1 9 8 ( 1 15. 8 mg) を Ac20 5 ml、 ピリジン 5mlに溶かし触媒量の D MAPを加え、 室温で 4時間攪拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （nへ キサン: AcOEt=l:3) および LH- 20 (CHC13 :Me0H=l:l)で精製を行い化合物 2 0 0を 1 21. 2 mg ( 1 0 0 %) 得た。
〔化合物 2 0 0〕
Rf 0. 5 7 (n へキサン： AcOEt=l:2)， 0. 8 3 (CHCh :MeOH=20:l)
[ ] D -31.5。 (c 1.06, CHCh)
■H-NMRCCDC ) 61.122(9H, s， Piv), 1.212 (3H， d， J=6.5Hz, H-6e)， 1.553C3H, s,NHAc), 1.755(3H, s， Ac), 2.025(3H， s， Ac), 2.144(3H, s， OCOCH2CH2COCH3), 2.340(1H, ddd, J=5.0， 6.5, 15.5Hz， 0C0CH2CH2C0CH3), 2.494C1H, ddd, J=5.0, 8.0， 17.0Hz, OCOCH2CH2COCH3), 2.580(1H, ddd, J=5.0, 10.5, 15.5Hz, 0C0CH2CH2C0CH3)， 2.727(1H, ddd, J=6.0, 8.5， 17. OHz, 0C0CH2CH2C0CH3), 3.199(1H, dd， J=5.5, 9. OHz, H- 6a)， 3.297(1H, dd, J=7.0, 9.5Hz， H- 6a)， 3.55K1H, dd, J=4.0, 10. OHz, H- 3b)， 3.590(lH，t， J=9. OHz, H -3a), 3.623(1H, br. d， J=l.5Hz, H- 4e)， 3.65K1H, dd, J=7.5, 10. OHz, H-2b)， 3.896(1H, dd, J=2.5, 10.5Hz, H - 3e)， 4.026(1H, t， J=9. OHz, H - 4a)， 4.066 (1H， d， J:12.0Hz， CH2Ph)， 4.104(1H， dd, J=4.0, 10. OHz, H-2e), 4.179(1H, d, J=12. OHz, CH2Ph), 4.369(1H, d, J=7.5Hz, H-lb), 4.373(1H， d， J=12. OHz, CHzPh), 4.39K1H, d， J=12. OHz, Cl^Ph), 4.421 (1H, d, J=8. OHz, H-la), 4.441 (1H， d， J=12. OHz, CH2Ph)， 4.487 (1H, d, J=12.5Hz, CH2PI1), 4.513(1H, d, J= 11.5Hz, CH2Ph), 4.546(1H， d， J-7. OHz, H-ld), 4.565(1H， d, J=12. OHz, CH2Ph), 4.580(1H, d， J=12.5Hz, Ci Ph), 4.607(1H, d， J=11.5Hz, CH2Ph), 4.615(1H， d， J=11.0Hz, CHzPh), 4.690(1H, d, J=11.5Hz, CH2Ph), 4.719(1H, d, J=11.5Hz, CHzPh), 4.795(1 H， d, J=11.5Hz, CH2Ph), 4.827C1H, dd, J =3.5， 10.5Hz, H-3d)， 5.022(1H, dd, J=8.5, 10.5Hz, H- 2d)， 5.094(1H, dd, J =4. OHz, H-le), 5.105(1H, dd, J=8.0, 9.5Hz, H- 2a)， 5.415(1H, d, J=4. OHz, H-4d), 7.12-7.36(55H, m, Ph) 実施例 1 5 1 (化合物 20 1の合成）
ィ匕合物 20 0 ( 1 02. 0 mg) を MeOH4mし H20 1mlに溶解し、 これに 20% Pd (OH) 2 -C I O Omgを加え H2 雰囲気下室温で 5時間攪拌した。 20% Pd(0H)2
• Cを除去した後溶媒を留去した。 残渣を Ac205ml、 ピリジン 5mlに溶かし、 触 媒量の DMA Pを加え室温で 1 4時間攪拌した。 溶媒を留去しシリカゲルカラム (CHCl3:MeOH=20:l) で精製を行い、 ィヒ合物 2 0 1を 57.4 g ( 75. 1 得た。
〔化合物 2 0 1〕
Rf 0.4 7 (CHCI3:MeOH=20:l)
'H-NMR(CDC13) 51.121(4.5H, s， Piv), 1.134 (4.5H, s， Piv), 1.242(3H， b d， J=6.5Hz, H- 6e)， 1.949， 1.951， 1.997， 2.002, 2.004, 2.013, 2.070，
2.084， 2.098, 2.111， 2.116, 2.117， 2.131, 2.133, 2.136, 2.142， 2.156, 2.173， 2.174 (各 1.5H， s， Ac), 2.052, 2.078， 2.160， 2.164(各 3H， s， Ac ), 2.108(4.5H, br. s, Ac), 2.95 (1H, m, H- 2c)， 4.982 (1H, br. d, J=8. ΟΗζ,Η- lc)， 5.478(0.5H， t， J-10.0Hz, H-3a-a), 5.63(0.5H, br. d， J=7.0Hz,NHAc), 5. 96(0.5H, br. d, J二 7.0Hz， NHAc), 5.704(0.5H, d, J=8.5Hz， H - la- 3)， 6.295(0 .5H， t, J二 4.0Hz, H-la-a) 実施例 1 5 2 (化合物 0 2の合成）
化合物 2 0 1 ( 57. 4mg、 36. 3 mol)、 ピぺリジン- AcOH 36. 9 mg ( 2 54.
1 //mol)を THF 2. 5mlに溶解し室温で 1 6時間攪拌した。 AcOEtで抽出、 飽 和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後 MgS04 で乾燥した。 MgS04 を除去後、 溶媒を留 去しシリカゲルカラム（CHCl3:MeOH=10:l) および LH - 20 (CHCl3:MeOH=l:l)で精製 し、 化合物 2 0 2を 33.4mg (56. 8 %) 得た。
〔化合物 2 0 2〕
'H-NMRCCDC ) 51.176C9H, s， Piv), 1.795, 1948， 2.004, 2.044， 2.052, 2.078， 2.085， 2.088， 2.101, 2.105， 2.110, 2. Ill, 2.135， 2.141， 2.144 2.153, 2.166， 2.173(42H， 14s, Ac), 4.739(1H， dd， J=4.0, 10.0Hz, H- 3d)， 5.087(1H, dd, J =8.5, 10.0Hz, H-2d)， 5.110(1H, d， J=3.5Hz， H-le), 5.181 (1H， dd, J=3.5, 10.5Hz, H-3e)， 5.251 (1H, dd, J=3.5, 10.5Hz, H-2e)， 5.311 (1H， d， J=3.5Hz, H-4b)， 5.367(2H, br. d, J=2.5Hz, H-4d， H-4e)， 5.545(0.7H, t, J=10.0Hz, H-3a), 5.20(0.3H, br. d, J=6.5Hz, NHAc), 5.81(0.7H, br. d, J= 6.5Hz， NHAc) 実施例 1 5 3 (化合物 2 03の合成）
化合物 2 0 2 (33. 4mg、 21. 7 1)を C1CH2CH2C1 0. 5 mlに溶解し、 C"C CN 21.7 zl (2 1 7 ^mol), DBU 6. 5 K 43.4 //mol)を加え 0。Cで 2時 間攪拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラム (CHCl3:MeOH=20:l) に供し化合 物 20 3を 32.7mg ( 89. 5 %) 得た。
〔化合物 2 0 3〕
Rf 0. 5 1 (CHC :MeOH=20:l) , [ ]D -3.4° (c 1.32， CHCh)
'H-NMRCCDCh) δΐ.131 (9H, s， Piv), 1.241 (3H， d， J=7.0Hz, H-6e)， 1.949, 2.011， 2.014, 2.051， 2.076， 2.089， 2.109， 2.110， 2.113, 2.118， 2.132， 2.158， 2.162， 2.174 (各 3H， s， Ac), 2.95(1H, m, H_2c)， 3.490(1H， td, J二 2.5， 10. OHz, H-5c), 3.69- 3.80(5H, m, H-3b， H- 5b， H-4c, H_6c， H-5d), 3.841 (1H, t, J = 10. OHz, H-4a), 4.019(1H, dd， J-6.5, 11. OHz, H- 6b又は H- 6d)， 4.083(1H, dd， J=6.5， 11.5Hz， H- 6， b又は H- 6' d)， 4.116(1H, ddd, J=2.0， 5.0， 10. OHz, H- 5a)， 4.157(1H, dd, J=5.0， 12. OHz, H - 6a), 4.255C1H, dd， J=8.5, 11.5Hz, H- 6d又は H- 6b)， 4.392(1H, br. t, J=9. OHz, H-3c)， 4.393(1H， d, J= 8. OHz, H-lb), 4.437(1H, dd, J =2.0, 12. OHz, Η-6'a), 4.441 (1H, dd, J=6.0, 11.5Hz，H- 6'd又は H- 6，b)， 4.587(1H, d， J=8. OHz, H- Id), 4.848(1H, dd, J= 2.0， 12. OHz, H-6，c), 4.921 (1H, dd, J=3.5, 10.5Hz, H-3d), 4.966(1H， dd, J =7.5, 10. OHz, H-2b), 4.971 (1H, d, J=7.5, H- lc), 5.021 (1H, q, J=6.5Hz, H- 5e)， 5.042(1H， dd, J=4.0, 9.5Hz， H-2a), 5.087(1H, dd, J=8.0, 10.5Hz, H- 2d)， 5.118(1H, d, J=3.5Hz), 5.18K1H, dd, J=3.5, 11. OHz, H-3e), 5.247 (1H， dd, J=3.5, 10.5Hz, H-2e), 5.315(1H, d， J=4. OHz, H - 4b), 5.365(1H， d， J=3.5Hz， H-4e)， 5.373 (1H, d, J=4.5Hz, H-4d), 5.576C1H, t, J=9.5Hz, H-3a), 5.602(1H, d， J=7. OHz, NHAc), 6.510(1H， d, J=4. OHz, H-la), 8.658(1H, s, NHCCh) 実施例 1 5 4 (化合物 2 0 4の合成）
化合物 2 0 3 ( 32. 7 mg、 19. 4〃mol)及び化合物 R 1 8 ( 53. 5 mg、 38. 8 t mol)を CHC13 1. 8 mlに溶解し、 MS4A3 0 Omg存在下、 BF3 · Et20 4. 8 ml
(38. 8 t mol)を加え、 一 1 5 °Cで 2時間攪拌した。 大量の Et3Nを加え 5分間 攪拌し、 濾過によって MSを除去、 CHC で抽出、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗 浄後、 MgS04 で乾燥した。 MgSi を除いた後溶媒を留去し、 シリカゲルカラム (CHCl3:MeOH=40:l, 60:1) で精製し、 化合物 2 0 4を 15.6mg ( 35. 3 %) 得た。
〔化合物 2 04〕
Rf 0. 7 5 (CHCl3:MeOH=20:l) ， [ ]D -20.0° (c 1.04， CHCh)
'H-NMR(CDC13) δ 0.879(6H， t， Me x2), 1.143(9H, s， Piv), 1.929， 1.950， 1.988， 1.992 (各 3H， s， Ac), 2.050(6H, s， Ac), 2.079， 2.094， 2.107, 2.118, 2.126， 2.156, 2.162， 2.172, (各 3H， s， Ac), 2.33-2.97(4H, m, OCOCH2CH2COCH3), 2.96(1H， m， H- 2c)， 3.59(1H, dd, J=4.0， 9.5Hz, H-lCer), 3.806(1H, dd, J=6.5, 8.0Hz, H- 5d)， 4.250(1H, dd, J=8.0, 11.0Hz, H - 6d)， 4.298(1H, d， J=7.5Hz, H_lb)， 4.38(1H, m, H_6' d)， 4.415C1H, d, J-7.5Hz, H-la), 4.44(1H， m, H-2Cer), 4.583C1H, d, J=8. OHz, H_ld)， 4.894(1H, dd, J=8.0, 9. OHz, H- 2a)， 4.905(1H, dd, J =7.0, 10.5Hz， H-2b)， 4.915C1H, dd, J=3.5, 10.5Hz， H- 3d)， 4.961(1H, br. d, J=7.5Hz， H-lc), 5.02K1H, q, J=6.5Hz, H- 5e), 5.082(1H， dd, J=8.0, 9.5Hz, H-2d), 5.100(1H, d， J=3.5Hz, H-le), 5.180(1H, dd, J=3.5, 11. OHz, H- 3e), 5.186(1H， t, J=9.5Hz， H-3a), 5.248 (1H, dd, J=4.0, 11. OHz, H- 2e)， 5.298 (1H, d, J=3.5Hz, H-4b), 5.368 (2H， br. d, J=3.5Hz, H-4d, H-4e)， 5.454C1H, dd, J=7.5, 15.5Hz, H-4Cer), 5.538 1H, t, J=7.5Hz, H-3Cer), 5.693(1H， m, Ac), 5.746C1H, d， J=9. OHz, NH-Cer), 5.874C1H, td， J=7.0, 15. OHz, H- 5Cer)， 7.438(2H, t, J=7.5Hz, Bz)， 7.562(1H, t, J=7.5Hz, Bz)， 8.002 (2H, d, J=7.5Hz, Bz) 実施例 1 5 5 (化合物 205の合成）
化合物 204 ( 15. 6mg、 6. 8 5 //mol). NH2NH2-AcOH 6.2 mg (68. 5 mol) を EtOH 1mlに溶解し、 室温で 4 0分間攪拌した。 CHC13 で抽出、 飽和重曹水及 び飽和食塩水で洗浄後 MgS04 で乾燥した。 MgSCh を除いた後溶媒を留去、 シリカ ゲルカラム（CHCl3:MeOH=10:l) で精製し、 化合物 2 0 5を 7. 6 mg (50.9 %) 得た。
〔化合物 20 5〕
Rf 0. 67 (CHCl3:MeOH=20:l) ， [a]D -12.8° (c 0.51, CHC13)
'H-NMR(CDC13) δ 0.88 (6H, t, J=7.0Hz, Me x2), 1.143(9H， s， Piv), 1.196 (3H， d, J=7.0Hz, H-6e)， 1.929， 1.954, 1.989， 1.991， 2.046， 2.070， 2.076， 2.099， 2.108， 2.118， 2.159， 2.164， 2.195 (各 3H, S， Ac), 3.03(1H, m, H - 2c)， 3.593(1H, dd, J=4.0， 10. OHz, H-lCer), 3.75(H-3d, 他のピークとォ 一バーラップ） ， 4.300(1H， d， J=8. OHz, H- lb)， 4.333(1H, br. t, J=8.5Hz, H- 3c)， 4.390(1H, dd, J=5.5， 11.5Hz, H- 6d)， 4.413C1H, d， J=8. OHz, H-la), 4.463C1H, m, H-2Cer)， 4.554(1H, d， J=8. OHz, H- ld)， 4.872(1H, dd, J=8.0， 9·5Ηζ， H- 2d), 4.895C1H, dd， J=7.5, 10.0Hz, H- 2a), 4.918(1H， dd， J=8.0, 10.0Hz, H- 2b), 4.964(1H, d， J=7.5Hz, H_lc)， 4.978(1H, q, J=6.5Hz, H- 5e), 5.106C1H, d， J=3.5Hz, H- le)， 5.187(1H， t， J=9.5Hz, H- 3a)， 5.194(1H， dd, J=3.5, 11.0Hz, H-3e), 5.245(1H, dd, J=4.0， 11.0Hz, H- 2e), 5.314(1H, d， J=4. OHz, H-4e), 5.335 (2H, d， J二 3. OHz， H- 4b， H- 4d)， 5.454(1H, dd, J=7.5, 15.5Hz， H-4Cer), 5.538(1H, t, J=8. OHz, H-3Cer), 5.617(1H, d, J=7. OHz, NHAc), 5.740(1H, d， NH-Cer), 5.847(1H, td, J =7.0, 15. OHz, H-5Cer), 7.42- 8.01 (5H, m, Bz) 実施例 1 5 6 (化合物 2 0 6の合成）
化合物 2 0 5 (7. 6mg、 3.4 9 / mol)、 Et3N - S03 6. 3 mg ( 34.9 raol)を D MF 0.5 mlに溶解し、 9 0 °Cで 2. 7 5時間攪拌した。 冷却後、 反応液をそのまま LH-20 ゲル濾過（CHCl3:MeOH=l:l)に供した後、 Dowex50(Na type) (CHCl3:MeOH= 1:1)を用い Na塩に変換した。 シリカゲルカラム（CHCl3:MeOH=5:l)で精製し、 化合 物 2 0 6を 6. 4 mg ( 80.4 %) 得た。
〔化合物 206〕
[a]D -14.9° (c 0.43, CHCh)
•H-N RCCDsOD) δ 0.895(3Η， t， J=7. OHz, Me), 0.898(3H， t, J=7. OHz, Me), 1.146(9H, s, Piv), 1.222(3H, d， J=6.5Hz, H-6e)， 1.926， 1.980， 1.984， 1.993， 2.050， 2.063, 2.068， 2.080， 2.086, 2.097, 2.101， 2.109， 2.141， 2.144 (each 3H, s， Ac), 3.685(1H， t， J =9.5Hz, H- 4a)， 3.839(1H， dd, J=3.5, 10.0Hz, H-3b), 4.432(1H, dd, J=3.5, 10.5Hz， H-3d), 4.447(1H, d， J =8. OHz, H-lb), 4.642(1H， d， J=8. OHz, H-la), 4.900(1H, dd, J=8.0, 10. OHz, H-2b), 5.047(1H, J=6.5, 10. OHz, H- 2b)， 5.060(1H， d， J=4. OHz, H-le), 5.136C1H, dd, J=3.5， 11.0Hz, H- 2e)， 5.18K1H, t, J=9.5Hz, H-3a), 5.212(1H， dd, J=3.0, 11. OHz, H- 3e)， 5.357(1H, d, J=3.5Hz, H-4b)， 5.383(1H, d， J=2.5Hz, H- 4e)， 5.499(1H, dd, J=7.5, 15. OHz, H- 4Cer)， 5,563(1H, 1H， t， J=7. OHz, H - 3Cer)， 5.663(1H, d， J=4. OHz, H- 4d)， 5.873(1H, td, J=7.0, 15.5Hz， H - 5Cer)， 7.45-8.01 (5H, m, Bz) 実施例 1 5 7 (化合物 2 0 7の合成）
化合物 2 0 6 (6. 4mg) を THF0.2 5mし MeOHO.2 5 mlに溶解し、 lN-NaOH-水溶 液を 0.2 ml加え 4 0°Cで 4. 5時間攪拌した。 LH-20(CHC13 :MeOH:H20=60:30:5) で精 製し、 化合物 2 0 7を 1. 5mg (33. 7%) 得た。
〔化合物 2 0 7〕
FAB-MASS 1 5 87. 6 (M) ， 1 5 64. 1 (M-Na)
'H-NMR(DMS0-d6:D20=49:l)5 3.860 (m, H-3d， もう一つのピークとオーバーラ ップ） ， 3.992(1H， br. s， H-4d), 4.164(1H， d， J=8.0Hz, H-la), 4.283(1H, d, J=7.0Hz, H- lb), 4.418C1H, d， J=7.0Hz, H-ld), 4.602(1H， q, J=7.5Hz, H-5e)， 4.740(1H, d， J=8. OHz, H-lc), 4.774QH, d， J=3.5Hz, H-le), 5.345 (1H， dd， J=7.0, 15.5Hz, H-4Cer), 5.532C1H, td, J=8.5, 15.5Hz， H-5Cer) 実施例 1 5 8 (化合物 1 9 3の合成）
化合物 1 8 0 ( 24 7mg, 0. 2 ramol) の TH F 3 ml溶液を室温で攪拌下、 水素 ガスで活性ィヒしたイリジウムコンプレックス （24mg) の THF 3 ml溶液を加え、 窒素ガス雰囲気下で 2時間攪拌した。 ヨウ素 （3 0 5mg、 1. 2譲 ol) 、 H20 2ml をこの反応液へ加え室温で 3 0分攪拌した後、 酢酸ェチルで希釈し、 1 0%ハイポ 水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラム精製して （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 、 ィ匕 合物 1 9 3を 1 9 5 mg ( 8 2 %) 得た。
〔化合物 1 9 3〕
Rf =0. 1 3 (へキサン：酔酸ェチル = 4 ： 3)
SH(CDCls) 7.90 〜7.13(m， 29H,芳香族プロトン)， 5.310 (t, 1H， J=8.4 Hz, H- 2a), 5.184 (d， 1H, J=3.7 Hz, H-4b), 1.919， 1.887， 1.821 (3s, 9H, 3 xAc), 1.116(d, 3H， J=6.2 Hz, H— 6c). 実施例 1 5 9 (化合物 1 9 4の合成）
化合物 1 9 3 ( 1 8 0mg、 0. 1 5画01) の1， 2—ジクロルェタン 2 ml溶液を 氷冷攪拌下、 卜リクロロァセトニトリノレ （ 1 5 1 〃 1、 1. 5腿 ol) 、 DBU (4 5 1、 3腿 ol) を順次加え 2時間攪拌した。 反応溶液を直接シリ力ゲル力ラム精 製して （へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 3) 、 化合物 1 9 4を 1 5 9 mg ( 7 9 %) 得 た。
〔化合物 1 9 4〕
Rf = 0. 5 3 (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1)
〔a〕 D 22+ 1 0. 7° (C= 0. 84， クロ口ホルム）
SHCCDC") 8.537 ( s， 1H， =NH ), 7.90〜7.10 (m, 29H, 芳香族プロトン） 、 6.423 (d, 1H， J=8.8 Hz, H-la), 5.191 (d, 1H, J=3.3 Hz, H-4b), 4.875 (t, 1H， J=9.5 Hz, H- 2b)， 4.391 (dd， 1H， J=3.3， 9.5 Hz, H-3b), 4.078 (t， 1H， J= 9.1Hz, H- 4a)， 1.936， 1.878, 1.826 (3s, 9H， 3xAc), 1.016 (d, 3H, J=6.6Hz, H-6c) 実施例 1 60 (化合物 1 9 5の合成）
化合物 1 94 ( 9 6mg、 7 1. 7 ^ ol ) 、 n—才クタノール （23 w 1、 1 4 6 mol ) 、 MS 4 A (8 5 Omg：) 、 1， 2—ジクロルェタン （1. 5ml) の混合 物を室温で 1 0分攪拌後、 反応液を一 1 5 °Cまで冷却し、 BF3 · 0Et2 ( 1 3 1、 1 4 2 / mol ) を加え、 3 0分攪拌した。 反応溶液をトリエチルアミンで中和後、 クロ口ホルムで希釈し、 セライ ト濂過を行い、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次、 洗 浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をゲル濾過精 製 （SX— 4、 トルエン） して、 化合物 1 95を 7 5mg (8 0%) 得た。
〔化合物 1 9 5〕
Rf = 0. 3 3 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 )
〔な〕 D — 1 2. 4。 （C= 0. 4 6， クロ口ホルム）
C75H87N,019
C ( ) H (%) N (%)
計算値 68.95 6.71 1.67
実測値 68.55 6.19 1.25
5H(CDC13) 7.84 〜7.08( m, 29H, 芳香族プロトン）， 5.177(d, 1H， J=3.3 Hz, H -4b), 5.064 (d， 1H， J=8.4 Hz, H - la), 4.777 (t， 1H， J=8.4 Hz，H- 2a)， 4.198 (d d， 1H， J=8.4, 10.3 Hz, H-3a)， 3.892 (t, 1H， J=8.4Hz, H - 4a)， 3.178 (m, 1H, H -5c), 1.911, 1.877, 1.821 (3s, 9H， 3xAc), 1.013(d， 3H， J-6.6 Hz, H-6c), 0.817 (t, 3H, J=7.3 Hz, Me) 実施例 1 6 1 (化合物 1 9 6の合成）
化合物 1 9 5 ( 68mg、 52 /zmol ) 、 EtOH4ml、 抱水ヒドラジン lmlの混合物 を 7時間加熱還流した後、 溶媒をトルエンで共沸し、 残渣を LH— 2 0 (メタノー ル） で精製したァミノ トリオール体に MeOHlmし Ac20 15 μ.1を加え、 室温で 1 0 分攪拌した。 反応液を再度、 LH— 20 (メタノール） で精製して、 化合物 1 9 6 を 4 1 mg (7 2%) 得た。
〔化合物 1 9 6〕
Rf =0. 4 3 (クロ口ホルム：メタノール = 1 5 ： 1 )
〔 〕 D 22— 1 3. 6° (C= 1. 1， クロ口ホルム）
5H(CDC13) 7·42〜7.19( 25Η, 芳香族プロトン)， 5.093(d, 1H, J =6.6 Hz, N H)， 1.774 (s， 3H， Ac), 1.084 (d，3H， J=6.2 Hz, H - 6c)， 0.859 (t, 3H， J= 7.0 Hz, Me) 実施例 1 62 (化合物 1 9 7の合成）
化合物 1 9 6 (1 7mg、 1 5. 5 ^mol ) 、 20 %Pd(0H)2-C(l 7mg) 、 MeOH- H20 (4 : 1、 lml) の混合物を室温で接触還元 （2. 5時間） し、 触媒を濾去後、 LH-2 0 (メタノール） で精製して、 化合物 1 97を 7. 2mg (7 2%) 得た。 〔化合物 1 9 7〕
Rf =0. 4 5 (n-ブタノール：エタノール：水 = 2 ： 1 ： 1 )
5H(CD30D) 4.561 ( d， 1H， J=7.3Hz, H-lc), 4.443(d, 1H， J=7.7 Hz, H-lb), 4.418 (d，lH， J=8.5 Hz, H-la), 4.058 (t， 1H， J=9.5 Hz, H-2a), 3.804(d， 1H, J=2.2 Hz, H- 4b), 3.589 (d， 1H, J=2.2 Hz, H - 4c)， 1.963 (s， 3H, Ac), 1.271 (d, 3H, J=6.6 Hz, H-6c), 0.897 (t, 3H， J二 7.0 Hz, Me)
実施例 1 6 3 (化合物 2 0 8の合成） 水素ガスにより活性化した [Ir(COD)(PMePhUPF,,の THF 25ml溶液に、 化合物 1 (3.340g、 4.109 mmol) の THF 10ml溶液を加え、 25°Cで 30分攪拌した。 反応液 を留去後残渣を 10%含水アセトン 50mlに溶かし、 塩化第 2水銀 6 g (22.099腿 ol) と酸化第 2水銀 （黄色） 120mg(0.554讓 ol) を加え、 25°Cで 1時間攪拌した。 反応 液をクロ口ホルムで希釈後、 セライ ト濾過した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水 溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 MgS04 で乾燥 後減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C-300, 300g, ト ルェン：酢酸ェチル =2:1)で精製し、 化合物 2 0 8を 3.104g (97.8%) 得た。
〔化合物 2 0 8〕
Rf = 0.25 (トルエン ：酢酸ェチル =2:1)
500 MHz, Ή-N R (CDC , TMS)5H ： 1.961， 1.968， 2.038 (3s, 9H, 3Ac),
3.394 (dd, 1H， J =5.5, 9.2 Hz, H- 6), 3.493 (dd， 1H， J =7.3, 9.5 Hz, H- 6), 4.100 (dd, 1H, J=8.4, 11.0 Hz, H-2a), 4.477 (d, 1H， J=8.1 Hz, H-la),
4.923 (dd, 1H， J=3.3, 10.6 Hz, H— 3b)， 5.162 (dd, 1H, J=8.1， 10.6 Hz, H- 2b), 5.339 (d, 1H， J=8.8 Hz, H-lb), 5.364 (bd, 1H， J=2.6 Hz, H-4b) 実施例 1 64 (化合物 2 0 9の合成）
化合物 2 0 8 ( 3.050g、 3.947腿 ol)をピリジン 10mlと無水酢酸 10mlに溶かし、 触媒量の 4ージメチルァミノピリジンを加え、 25°Cで 18時間攪拌した。 反応液を 減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C_300， 240g, トルェ ン：齚酸ェチル =3:1)で精製し、 化合物 2 0 9を 2.600g (76.9! 得た。
〔化合物 2 0 9〕
Rf = 0.43 (トルエン：酢酸ェチル =2:1)
500 MHz, Ή-NMR (CDC , TMS) δ Η ： 1.805, 1.942, 1.948, 1.985， 1.998 (5s, 15Η， 5Ac)， 4.966 (dd, 1H， J=8.1, 10.3Hz, H- 3b), 5.364 (dd, 1H，
J=0.7, 3.3 Hz, H-4b)， 5.756 (dd, 1H， J=8.8， 10.6Hz， H- 2b)， 6.469 (d, 1H， J=8.8Hz, H-lb), 7.730, 7.850 (2m, 4H, Phth) 実施例 1 6 5 (化合物 2 1 0の合成）
化合物 2 0 9 (2.590 g, 3.023腿 ol)を 1， 2-ジクロロェタン 50mlに溶かし、 n-BunSnSCH:, 1.771g(5.252mmol) と SnC 1.095g (4.201議01) を 0 °Cで加え た後、 25°Cで 1時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、 フッ化カリ ゥム水溶液を加えてセライ 卜濾過した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水 MgS04 で乾燥後減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー（C- 300, 240g, トルエン：酢酸ェチル =3:1)で精製し、 化合 物 2 1 0を 2.197 g (86.0J 得た。
〔化合物 2 1 0〕
Rf = 0.44 (トルエン：酢酸ェチル =2:1)
500 MHz, Ή-NMR (CDCh, TMS)5H： 1.814， 1.953， 1.956， 2.005, 2.148 (5s, 15H， 5CH3), 4.847 (dd, 1H， J=3.7, 10.3Hz, H-3b), 5.001 (dd, 1H， J =7.7, 10.6Hz, H_3a)， 5.383 (dd, 1H， J=l.1, 3.7Hz, H-4b), 5.756 (dd, 1H， J=9.2, 10.2Hz, H-2b). 実施例 1 66 (化合物 2 1 1の合成）
アルゴンガス雰囲気下活性化した MS-4A 600 mgに化合物 2 1 0 (534mg, 0.632 mmol)，化合物 R 1 2 ( 306mg, 0.316mraol)、 1, 2-ジクロロェタン 4 mlを加え 25°C で 1時間攪拌後、 -10 °Cに冷却し、 MeOTf 84 / l (0.741議 ol) を加え、 25°Cで 3 日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液中にセ ライ ト濾過した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水 MgSi で乾燥後減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C-300, 200g, トルェ ン：酔酸ェチル =4:1)次いで Bio- Beads S-X3 (トルエン） で精製し、 化合物 2 1 1を 482.8mg
(86.5 )得た。
〔化合物 2 1 1〕
Rf = 0.73 (トルエン：酢酸ェチル =2:1)
500 MHz, Ή-NMR (CDC , TMS) δ Μ： 1.089 (s, 9Η， Piv), 1.778, 1.942， 1.955， 2.003(4s, 12H, 4Ac)， 5.385 (bd， 1H, J=2.9 Hz, H-4d), 5.594 (d， 1H, J=8.1Hz, H-lc), 5.764 (dd, 1H, J=8.8, 10.6Hz, H-2d) 実施例 1 6 7 (化合物 2 1 2の合成）
化合物 2 1 1 (351m g，0.199讓 ol) をエタノール 15mlに溶かし、 メチルヒドラ ジン 20mlを加え、 80°Cで 18時間攪拌した。 反応液をセフアデックス LH- 20 (メタ ノール） で精製した。 残渣をメタノール 5 mlで溶かし、 無水酢酸 100 \ を加え、 25°Cで 15分攪拌した。 反応液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、 セフ アデックス LH- 20 ( メタノール） で精製し、 化合物 2 1 2を 282.5mg (94·2ϋ 得 た。
〔化合物 2 1 2〕
Rf = 0.33 (クロ口ホルム： メタノール =12:1)
500 MHz, Ή-NMR (CDC , TMS) δ η 1.126 (s， 9Η, Piv), 1.469 (s, 3H， NAc), 2.745 (s， 1H， OH), 2.794 (d， 1H， J=3.7Hz, OH), 3.246 (dd, 1H， J=5.5, 9.2Hz, H-6), 5.102 (dd, 1H, J =8.4, 9.2Hz， H-2a) 実施例 1 6 8 (化合物 2 1 3の合成）
アルゴンガス雰囲気下活性化した MS- 4A 600mg に化合物 4 2 (293mg, 0.166mmol), 化合物 2 1 2 (282.5mg，0.187議 ol)、 1, 2-ジクロロェタン 10mlを加え、 25°Cで 30 分攪拌した。 _10 °Cに冷却後、 BF3 - 0Et2 25 \ (0.203mmol) を加え、 そのま ま 25°Cで 18時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 セライ ト濾過した。 有 機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水 MgS04 で乾燥 後減圧留去した。 残渣を Bio- Beads S-X3 (トノレェン） 、 次いでシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （C - 300,200g， クロ口ホルム：メタノール =20:1)で精製し、 化合物 2 1 3を 160.9mg (31.2¾ί)得た。
〔化合物 2 1 3〕
Rf = 0.84 (クロ口ホルム： メタノール =12:1)
500 MHz, Ή-NMR (CDC1;1, TMS) δ Η： 1.119 (s， 9Η， Piv), 1.211 (d, 1H, J=6.2Hz, CH3)， 1.473, 1.789, 1.856， 1.982， 2.007, 2.062， 2.093， 2.211 (8s, 24H， 8Ac), 2.547 (dd, 1H， J=4.8， 12.8Hz, H-3geq), 5.089 (t， 1H， J=9 .2Hz， H- 2a)， 5.302 (d， 1H, J=8. lllz, NH), 5.404 (dd, 1H, J=2.2, 9.2Hz， H- 7g), 5.566 (m, 1H， H-8g) 実施例 1 6 9 (化合物 2 1 4の合成）
化合物 2 1 3 (263.5m g, 0.085mmol)をピリジン 4 mlと無水酢酸 4 mlに溶かし、 4 -ジメチルァミノピリジンを触媒量加え、 25°Cで 18時間攪拌した。 反応液を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C- 300， 100g, トルエン： メタノール =10:1)、 次いでセフアデックス LH- 20 ( メタノール） で精製し、 化合 物 2 1 4を 204 ing (74.4¾) 得た。
〔化合物 2 1 4〕
Rf = 0.77 (クロ口ホルム：メタノール =12:1)
500 MHz, Ή-NMR (CDCh, TMS)dH： 1.117 (s， 9H, Piv), 1.202 (d, 3H， J=6.6Hz, CH3)， 1.419, 1.719， 1.774, 1.814， 1.855， 1.967, 2.006， 2.058， 2.086， 2.137, 2.228 (lis, 33H, 33Ac)， 5.391 (dd, 1H， J=2.6, 9.2Hz, H- 7g)， 5.445 (bd， 1H, J=3.3Hz， H- 4d)， 5.580 (m, 1H， H- 8g) 実施例 1 7 0 (化合物 2 1 5の合成）
化合物 2 1 4 (200m g, 0.062mmol)をメタノール 8 mlと水 2 mlに溶かし、 10% Pd-C 200 mgを加え、 25°Cで 18時間接触還元を行った。 反応液をクロマトデイス ク 25A (0.45 /zm)で濾過し、 化合物 2 1 5を 123 mg (98.1 ) 得た。 実施例 1 7 1 (化合物 2 1 6の合成）
化合物 2 1 5 (123mg, 0.061mmol)をピリジン 4 mlと無水齚酸 4 mlに溶かし、 触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加え、 25°Cで 18時間攪拌した。 反応液を減 圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C-300， lOOg, クロロホ ルム：メタノール =15:1) 、 次いでセフアデックス LH- 20 ( メタノール） で精製 し、 化合物 2 1 6を 148 mg (89.6%) 得た。
〔化合物 2 1 6〕
Rf - 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール =12:1) 500 MHz, Ή-NMR (CDC1,, TMS) 5„： 1.114, 1.127 (2s, 911, Piv), 1.172 (t, 3H, H-6 ), 2.585 (dd， 1H， J=4. , 12.5Hz, H - 3geq)， 3.864 (s， 3H， 0 CH3)， 5.687 (d， 0.5H, J-8.4Hz, H-la β), 6.282 (d, 0.5H, J=4. OHz, H- laひ）， 7.770 (m， 4H, Phth) 実施例 1 7 2 (化合物 2 1 7の合成）
化合物 2 1 6 (140m , 0.051難 ol)を DMF 2 mlに溶かし、 H2 NH2 · AcOH 9.49 mg(0.103mmol) を加え、 25°Cで 1時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 MgSC^ で乾燥後減圧留去した。 残渣をセファ デックス LH-20 ( メタノール） で精製し、 化合物 2 1 7を 132.1 mg (95.95 得 た。
〔化合物 2 1 7〕
Rf = 0.44 (酢酸ェチル：アセトン =8:1)
500 MHz, Ή-NMR (CDCh, TMS)5H： 1.173 (s, 9H, Piv), 1.261 (d, 3H， J=7.0Hz, H-6h)， 2.586 (dd, 1H， J=4.4, 12.5Hz, H- 3geq), 3.865 (s， 3H, 0CH3), 7.780 (m, 4H, Phth) 実施例 1 7 3 (化合物 2 1 8の合成）
化合物 2 1 7 (130m g, 0.048讓 ol)を 1, 2-ジクロロェタン 2 mlに溶かし、 トリ クロロアセトニトリル 30 /1 (0.300議 ol) 、 1， 8-ジァザビンクロ [5.4.0]- 7-ゥン デセン 6 zl (0.040mmol) を加え、 10°Cで 1時間攪拌した。 反応液をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（C-300, 40g， 酢酸ェチル：アセトン =10:1)で精製し、 化合物 2 1 8を
120.9 mg (86.4¾) 得た。
〔化合物 2 1 8〕
Rf = 0.44 (酢酸ェチル：ァセトン =10:1) 実施例 1 7 4 (化合物 2 1 9の合成）
アルゴンガス雰囲気下活性化した MS- 4A 600 mgに化合物 2 1 8 (119mg, 0.042 mmol),化合物 R 1 8 (Bzセラミ ド） 72.8mg(0.097議 ol)、 クロ口ホルム 3mlを加 え、 25°Cで 30分攪拌後、 0 °Cに冷却し、 B ' OE 16 fi \ (0.130mmol) を加え、 そのまま 18時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 炭酸水素ナトリウム 水溶液中にセラィ ト濾過した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 MgSC で乾燥 後減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C- 300， 100g, クロ口ホルム： メタノール =15:1)で精製し、 化合物 2 1 9を 76.6g (53.2»得た c 〔化合物 2 1 9〕
Rf = 0.31 (クロ口ホルム： メタノール =15:1)
500 MHz, Ή-NMR (CDC , TMS) <5 H ： 0.880 (t， 6H, J=6.6 Hz, CH3)，
1.137 (s， 9H， Piv), 1.172 (d, 3H, J=5.9Hz, H-6h), 2.585 (dd， 1H， J=4.4, 12.5Hz， H- 3geq), 3.865 (s， 3H， 0CH3)， 5.449 (dd, 1H， J=7.7, 15.0Hz, H- 4Cer)， 5.530 (t， 1H， J=7.7 Hz, H-3Cer), 5.737 (d, 1H, J=9.2 Hz, NH), 5.867 (dt, 1H， J=7.0, 15.0Hz, H-5Cer) 実施例 1 7 5 (化合物 2 2 0の合成）
120 °Cで 12時間真空乾燥した沃化リチウム 60mg(0.448蘭 ol) に、 アルゴンガス 雰囲気下で化合物 2 1 9 (59.7mg, 0.017譲 ol)のピリジン 2 ml溶液を加え、 110 °Cで 18時間攢拌した。 反応液をセフアデックス LH-20 ( メタノール） で精製し、 化合物 2 2 0を 59.6g (画) 得た。
化合物 〔2 2 0〕
Rf = 0.65 (クロ口ホルム： メタノール =5:1)
500 MHz, Ή-NMR (CD30D， TMS) d H ： 0.893 (t, 6H， J=6.6 Hz, 2CH3)，
1.154 (s， 9H， Piv), 1.160 (d, 3H， J=6.2Hz, H-6h)， 5.565 (t， 1H， J=7.7 Hz, H-3Cer) 実施例 1 7 6 (化合物 2 2 1の合成）
化合物 2 2 0 (34.4mg, 10.4〃mol)をエタノール 6 mlとメチルヒ ドラジン 8 ml に溶かし、 80°Cで 18時間攪拌した。 反応液を減圧留去後、 残渣をセフアデックス LH-20 ( クロ口ホルム： メタノール：水 =10:10:1) で精製した。 次いで残渣をメ 夕ノール 1 ml、 テ卜ラヒ ドロフラン 1 ml、 水 0.5 ml、 クロ口ホルム 1 mlの混合液 に溶かし、 無水酢酸 100 1 を加え、 25°Cで 30分攪拌した。 反応液を水酸化ナト リウ厶で塩基性とした後、 セフアデックス LH- 20 (クロ口ホルム： メタノール： 水 =5:4:1) で精製し、 化合物 2 2 1を 14.3 mg (63.3! 得た。
〔化合物 2 2 1〕
Rf - 0.54 (クロ口ホルム： メタノール：水 =5:4:1)
500 MHz, Ή-NMR (DMSO, TMS) <5„： 0.856 (t, 6H， J=7. OHz, 2CH3), 1.010 (d, 3H， J=6.6Hz, H- 6h)， 1.822 (s， 6H， 2NAc), 1.888 (s， 3H, NAc), 4 .174 (d， 1H, J:7.7Hz， H- la)， 4.280 (m， 3H, H- lb，d，f)， 4.618 (d， 1H， J二 7 .3Hz， H- 5h), 4.686 (d， 1H, J=8.2Hz， H- lc又は H-le)， 4.722 (d, 1H， J=7.7 Hz, H-le又は H-lc), 4.878 (d， 1H， J=3.3Hz, H-lh) 実施例 1 77 (化合物 2 2 2の合成）
AgOTf(271.6mg, 1.05mmol)及び Cp2HfCl2(203.8mg， 0.53mmol)を MS3A(1.03g) 存在下、 MeCN(5.0ml) 中、 0°Cで 5時間撹拌した。 この中に、 化合物 92(202.6 m g, 0.26國 ol)及び化合物 R12(373.6mg， 0.39mmol)の MeCN(5.0ml) 溶液を加え、 室 温で 23時間攪拌した。 反応液を AcOEt で希釈し、 セライト濾過後、 濾液を飽和重 曹水及び飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を MgS で乾燥後、 減圧留去し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク Si-60， 90g, 15%
AcOEt -トルエン） にて精製し、 化合物222(384.3 ， 86%) を得た。
〔化合物 2 22〕
Ca) D -30.6 ° (C=0.87， CHCh)
Rf=0.29 (トルエン酢酸ェチル =4:1)
δπ (CDCh)： 5.515(s, 1H， PhCH), 5.256(d， 1H， J=2.9Hz, H- 4d), 5.175 (dd, 1H, J=8.1, 9.5Hz， H-2a)， 4.721 (dd, 1H， J =3.5， 10.4Hz, H-3d), 4.523 (d， 1H, J=7.7Hz, H-ld), 1.975， 1.817, 1.444(3s, 9H, 3Ac), 1.092(s, 9H， t-Bu) 実施例 1 7 8 (化合物 2 2 3の合成）
化合物 222 (302.3mg, 0.175動 1)を THF(1.6ml) 及び Me0H(l.6ml) に溶解し、 0 で 2.8%NaOMe(0.34ml) を加え、 0 °Cで 2.5時間攪拌した。 反応液をァンバ 一ライト IRC- 50で pH 7とし、 減圧乾固した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （メルク Si- 60， 30 g， 3 %Me0H, CHC13)にて精製し、 化合物 223 (260.1 mg, 93%) を得た。
〔化合物 2 2 3〕
[«) D -35.3 ° (C=1.02, CHC )
Rf=0.55(CHCln： MeOH=24:l)
6u (CDC ) : 5.591 (s， 1H， PhCH), 5.498(d, 1H， J=8.4Hz, H- lc)， 5.011 (dd， 1H， J=8.1, 9.2Hz， H-2a), 1.091(s， 9H, t-Bu) 実施例 1 7 9 (化合物 2 2 4の合成）
AgOTf(204.9mg, 790 zmol)及び Cp2HfCl2(156. lmg， 403 11101)を1^3存在下、 MeCN(1.5ml)中、 0°Cで 6時間撹拌した。 この中に、 化合物 147(91.7mg， 56 mol) 及び化合物 223(218.8mg, 137 /0101)の1^じ^1.31111) 溶液を加え、 室温で 17時間攪 拌した。 反応液を CHC13 で希釈し、 セライト濾過後、 濾液を飽和重曹水及び飽和 食塩水で洗浄した。 溶媒を MgSi で乾燥後、 減圧留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （メルク Si-60， 30g, 4:1 CHC13—アセトン） に て精製し、 化合物 224(73.4mg， 41%) を得た。
〔化合物 224〕
ia) D -30.1 。 (C=0.81， CHC13)
Rf=0.40(CHC13-ァセトン =3:1)
(5H (CDCh) : 5.470 (s， 1H， PhCH), 5.358(d, 1H， J=8.4Hz, H-lc), 5.261 (dd， 1H， J=2.6, 8.4Hz， H-7g), 5.090(d， 1H， J=3.3Hz, H-lh), 3.773(s, 3H, OMe), 2.452(dd， 1H， J=4.6, 12.6Hz， H-3geq), 2.112， 2.060, 2.040， 1.978, 1.899， 1.819, 1.698(7s, 21H， 7Ac), 1.313(d, 3H， J=6.6Hz, CH3-5h)， 1.095 (s， 9H， t-Bu) 実施例 1 8 0 (化合物 2 2 5の合成）
化合物 224 (21.2mg, 6.6〃mol)をピリジン (0.66ml) に溶解し、 DMAP(1.7mg, 13.8//mol)及び Ac20(0.66ml)を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液を減圧乾固 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク Si-60， 4.2g, 20%, アセトン一 CHC13)にて精製し、 化合物 225(20.8mg， 97%) を得た。 〔化合物 225〕
[α] „ -33.4 ° (C=0.96, CHC1;1)
Rf=0.27(CHCla：ァセ卜ン = 4:1)
6u (CDC") : 5.409 (s， 1H， PhCH), 5.301(d, 1H， J=8.4Hz， H- lc)， 5.235 (dd, 1H, J-2.2, 8.8Hz， H-7g), 5.135(d, 1H, J=3.7Hz, H- lh)， 3.747(s, 3H， O e), 2. 06(dd, 1H， J=4.9, 12.6Hz， H-3geq), 2.043, 2.027(6H), 1.986， 1.966, 1.893， 1.808， 1.663(7s, 24H， 8Ac)， 1.090(s, 9H， t-Bu) 実施例 1 8 1 (化合物 2 2 6の合成）
化合物 225 (31.8mg, 9.8 1)を MeOH(2.0ml)、 AcOEt(lOml) 及び水 (0.4ml) に溶解し、 10%Pd- C(29.8mg)を加え、 H2ガス雰囲気下に室温で 21.5時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾過し濾液を減圧乾固した。 残渣をピリジン（1.0ml) に溶解し、 DMAPC9.5mg, 77//mol)及び Ac20(l.0ml) を加え、 室温で 17.5時間攪拌した。 反応 液を減圧乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク Si-60, 5.0g， 4%MeOH-CHCl3) にて精製し、 化合物 226 およびべンジリデン誘導体の混 合物 (22.7mg) を得た。 これを CH2Cl2(1.0ml)に溶解し、 90%CF3C00H水溶液 (0.10ml)を加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液を CHC13 で希釈し、 飽和重曹水 及び飽和食塩水で洗浄後、 MgS04 で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をピリジ ン（0.70ml)に溶解し、 DMAP(1.4mg， 11.3/zmoI)及び Ac20(0.50ml)を加え、 室温で 26時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣をゲル濾過 （sephadex LH-20, 50ml, MeOH) 精製し、 化合物 226(15.9mg， 60%) を得た。
〔化合物 226〕
Rf=0.38(CHC13： MeOH=24:l)
δΗ (CDCh) ： 6.238 (d, 0.4H, J=4.0Hz, H-la ), 6.174(d， 0.6H, J=8.1Hz, H-la^S), 3.776(s, 3H， OMe), 2.453(dd, 1H, J=4.8, 12.5Hz, H-3geq), 1.102 (s, 5.4H, t-Bua), 1.089(s, 3.6H， t-Bu/S) 実施例 1 8 2 (化合物 2 2 7の合成）
化合物 226 (15.9mg, 5.9〃mol)を MF (0.60ml) に溶解し、 ヒドラジン酢酸 (1.3mg, 14. l//mol)を加え、 60°Cオイルバス上で 20分攪拌した。 反応液をゲル濾 過 （sephadex LH-20, 35ml, MeOH) 精製し、 化合物227(15.5]1^， 99%) を得た。 〔化合物 2 2 7〕
Rf=0.27(CHC1;1： e0H=19:l)
6 (CDC ) ： 7.836(m, 4H,芳香族プロトン) ， 7.768(br. s, 4H， 芳香族プロ トン）， 3.774(s, 3H, O e), 2.452(dd, 1H， J=4.9， 13. OHz, H- 3geq)，
1.146(s, 9H， t-Bu) 実施例 1 8 3 (化合物 1 2 8の合成）
化合物 227 (15.5mg, 5.8//mol)を ジクロロェタン （0.17ml) に溶解し、 トリ クロロアセトニトリル （12〃1， 1Π//Π101)及び DBU(1.4〃1， 9.0/ mol)を 0 °Cで 加え、 同温度で 4時間攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(メルク Si-60, 3.2g, 2:3 トルエン一アセトン） にて精製し、 化合物 228(16.2 mg， 99%) を得た。
〔化合物 2 2 8〕
Rf=0.34 (トルエンーァセトン =2:3)
δ» (CDCh) : 8.640(s， 0.2H， C=NH^), 8.613(s， 0.8H, C=NH ）， 6.452(d, 0.8H， J=3.7Hz, H-la ), 3.775(s, 3H, OMe), 2.454(dd， 1H， J=4.6, 12.6Hz, H-3geq), 1.560(t， 1H, J=12.5Hz, H-3gax), 1.106(s， 1.8H， t-Bu^), 1.099 (s， 7.2H, t-Bua) 実施例 1 8 4 (化合物 22 9の合成）
化合物 228 (16.2mg, 5.76^mol)、 化合物 R18 (13.4mg, 17.77 zmol)および MS4A(28mg)のクロ口ホルム (0.60ml) 混合物に、 0 °Cで BF3*0Et2(3.6 1， 29.3
〃mol)を加え、 0°C〜室温で 24時間攪拌した。 反応液にトリェチルァミン（6〃 1) を加え、 セライト濾過し、 濾液を減圧乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メルク Si- 60， 4.8g, 35%, アセトン一 CHC13)にて精製し、 化合 物 229(8.2mg, 40%) を得た。 〔化合物 2 2 9〕
Rf=0.29(CHC1;1 ：アセトン = 13: 7)
(5„ (CDC )： 5.849 (td, 1H， J=7.0, 15.0Hz, H - 5Cer)， 5.507 (t, 1H, J=7.5 Hz, H-3Cer), 5.431 (dd, 1H， J=7.7, 15.4Hz, H- 4Cer)， 3.776(s, 3H， OMe), 2. 52(dd, 1H， J=4.6, 12.6Hz, H-3geq), 1.110(s, 9H， t-Bu) 実施例 1 8 5化合物 （ 2 3 0の合成）
Li I (7.2mg, 58.3/ mo 1)を 80° オイルバス上で 8時間真空乾燥し、 この中に化 合物 229(7.2mg, 2.04 zmol)のピリジン （0.80ml) 溶液を加え、 100°Cで 20時間 攪拌した。 反応液をゲル濾過 （Sephadex LH-20, 20ml, 1:1 CH2Cl2-MeOH)し、 リ ゥチム塩 （7.1mg)を得た。
リチウム塩 （7. lmg)をエタノール （0.30ml) に溶解し、 メチルヒ ドラジン (0.60ml) を加え、 90°Cオイルバス上で 16時間攢拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣をゲル濂過 （LH-20, 10ml, 5:4:1 CHCl3-MeOH- H20)し、 脱ァシル化体 (4.3mg) を得た。
脱ァシル化体 （4.3mg)を CH2Cl2-MeOH-H20(5:4:l) (0.30ml) に溶解し、 無水酢 酸 (0.10ml)を加え、 室温で 15分攪拌した。 反応液を 28% NaOMeにて pH 8とし、 減 圧乾固した。 残渣をゲル濾過 (Sephadex LH-20, 20ml, 5:4:1 CHCl3-MeOH-H20) 精製し、 化合物 230(3.3mg， 72%) を得た。
〔化合物 230〕
Rf=0.43CCHC13-MeOH- H20=5 :4： 1)
(5„ (DMSO-de ， 60。 ):5.566 (td, 1H， J=6.5, 14.7Hz， H- 5Cer)， 5.383(dd,
1H, J=7.1, 15.6Hz， H- 4Cer)， 4.832〜4.773(m, 3H, H-lc, H- le， H-lh), 4. 624(q, 1H, J=6.6Hz, H-5h)， 4.380(d, 1H， J=7.3Hz, H- lb 又は H-ld 又は H-lf), 4.290(d， 1H, J-7.0Hz, H- lb又は H-ld 又は H- 10， 4.227 (br. s, 1H， H - lb又は H- Id 又は H- lf)， 4.182(d, 1H， J=7.7Hz, H - la)， 2.777(dd, 1H， J =5.3， 12.3Hz, H-3geq), 1.893(s, 3H， NAc), 1.839(s, 6H， 2NAc), 1.023(d, 3H， J=6.2Hz, CH3- 5h)， 0.859(t， 6H， J=6.8Hz, 2CH3Cer)

Claims

請求の範囲
1. 下記の一般式（I) (ii)、 (no、 civ). (V) 又は（νυで表されるルイス関 連化合物。
Figure imgf000222_0001
( I )
( II )
Figure imgf000222_0002
( I" ) ( I )
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000223_0002
式中、
R'は、 水素原子、 S0aM、 CH.C00M (Mは、 水素原子、 アルカリ金属又は低級アル キル基を示す。 ） 、 ァセチル基、 ピバロィル基又はレブリノィル棊を示し、
R2は、 水素原子、 S0:,M、 CH2C00M (Mは、 水素原子、 アルカリ金属又は低級アル キル基を示す。 ） 、 ァ.セチル基、 レブリノィル基又はシアル酸残基を示し、
R3は、 水素原子、 S0J、 CH2C00M (Mは、 水素原子、 アルカリ金属又は低級アル キル基を示す。 ） 、 ァセチル基又はレブリノィル基を示し、
R2と R3は共同してべンジリデン基を形成してもよく、
R4は、 水素原子、 ァセチル基、 ベンジル基又はビバロイル基を示し、
R5は、 0—低級アルキル基、 0—低級アルケニル基、 0— 1一イミノー 2， 2、 2—トリクロ口一ェチル基、 フッ素原子、 0—ァリール基、 0—セラミ ド残基、 O—マンノース残基、 0—ガラク トース残基又は 0—ラク トース残基を示し、
R6は、 ァセチルァミノ基、 フタロイルァミノ基、 ヒドロキシル基又は 0—ビバ 口ィル基を示し、
R7は、 水素原子、 ァセチル基、 ベンジル基又はビバロイル基を示し、
R8は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R10 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R30 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R40 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R60 は、 ァセチルァミノ基又はフタロイルァミノ基を示し、
R70 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R80 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R" は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R'2 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R'3 は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R'2 と 3 は共同してベンジリデン基を形成してもよく、
R'4 は、 ァセチルァミノ基又はフタロイルァミノ基を示し、
R'5 は、 水素原子又はビバロイル基を示し、
R'6 は、 ヒドロキシル基、 ァセチルォキシ基、 ベンジルォキシ基又は 0—セラ ミ ド残基を示す。
但し、 R '、 R3、 R\ R7及び R8が水素原子であり、 R2が 一 N—ァセチルノイラ ミン酸残基であり、 R5が保護基をもたないガラク ト一ス残基である場合は含まれ ない。
2. 下記の一般式 (VI I) 、 （VI 1 1)、 （IX)又は (X) で表されるルイス関連化合物。
Figure imgf000225_0001
( VII )
( VIII )
Figure imgf000225_0002
( IX )
Figure imgf000225_0003
( x ) 式中、
は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
は、 ァセチル基又は N—ァセチルノイラミン酸残基を示し、
R3は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
は、 ベンジル基を示し、
R5は、 ヒドロキシル基、 ァセチルォキシ基、 アルキルチオ基、 フッ素原子、 0 一マンノース残基又は 0—ガラク トース残基を示し、
R6は、 ァセチルァミノ基又はフタロイルァミノ基を示し、
R7は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R8は、 水素原子、 ァセチル基又はベンジル基を示し、
R7及び R8は共同してベンジリデン基を形成してもよい。
3. 下記の一般式（I) 、 (11)、 (I I I) 、 (IV). (V) 又は (VI)で表されるルイス関 連化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
Figure imgf000227_0001
( I )
Figure imgf000227_0002
( «I )
Figure imgf000227_0003
( I" )
Figure imgf000228_0001
( Λ )
,ΗΟ. 9"u UO
( ΛΙ )
Figure imgf000228_0002
式中、
R'が、 水素原子、 S0:,H又は CH2C00H を示し、 - R2が、 水素原子、 S0:tH、 CH2C00H又は N—ァセチルノイラミン酸残基を示し、 R3が、 水素原子、 S03H又は CH2C00H を示し、
が、 水素原子を示し、
R5が、 0—低級アルキル基、 0—セラミ ド残基、 0—マンノース残基、 0—ガ ラクトース残基又は O—ラクト一ス残基を示し、
R6が、 ァセチルァミノ基を示し、
R7が、 水素原子を示し、
R8が、 水素原子を示し、
R'D 力 水素原子を示し、
R30 が、 水素原子を示し、
R40 力 \ 水素原子を示し、
R60 が、 ァセチルァミノ基を示し、
R70 が、 水素原子を示し、
R80 が、 水素原子を示し、
R" 力 水素原子を示し、
R12 が、 水素原子を示し、
R'3 が、 水素原子を示し、
R が、 ァセチルァミノ基を示し、
R15 力 水素原子を示し、
R16 が、 ヒドロキシル基又は 0—セラミ ド残基を示す。
但し、 R1及び R3が水素原子であり、 R2が α— N—ァセチルノイラミン酸残基で あり、 R5が保護基をもたないガラクトース残基である場合を含む。
4. 化合物 4 2と化合物 6 5をグリコシル化触媒存在下に反応させて化合物 7 9 を得、 これをァセチル化して化合物 8 0を得、 これを脱ベンジル化後ァセチル化 して化合物 8 1を得、 化合物 8 1の 1一位を脱ァセチル化して化合物 8 2を得、 これにトリクロロアセトニ卜リルを反応させて化合物 8 3を得、 これにべンゾィ ルセラミ ドを反応させて化合物 8 4を得、 これをリチウム塩 8 5とした後、 保護 基を脱離することを特徴とする化合物 8 6の製造法。
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000230_0002
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
§0ミ一0 a
Figure imgf000233_0001
98
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