CN105307680B - 用于作为佐剂使用的β-糖脂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及β‑糖脂衍生物、其制剂和其在疫苗中作为适合于与用于疫苗预防和治疗的抗原共施用的佐剂的用途。在某些实施方案中，本发明的β‑糖脂衍生物还以其成盐或络合物形式适合于与用于治疗和预防目的两者或用于疫苗预防和治疗两者的抗原共施用。

Description

用于作为佐剂使用的β-糖脂
技术领域
本发明涉及β-糖脂衍生物、其在疫苗中作为佐剂的制剂和用途。
本发明发生于药物领域并特别发生于用于疫苗的佐剂领域。
具体地，本发明涉及β-糖脂衍生物、及其在疫苗中作为适合于与用于细菌性和病毒性疾病的抗原共施用的疫苗佐剂的用途。
背景技术
佐剂是当连同抗原一起施用时增强生物体的免疫应答的物质。疫苗制剂中使用的佐剂旨在通过施用可能的最小量的抗原引发免疫应答，并因此避免源自暴露于大剂量抗原的任何可能的风险。以该方式进行的疫苗程序促进能够以其特异性和记忆引发“二次应答”的免疫记忆的形成，并允许生物体在重复暴露的过程中以较低效率和速度识别外源性抗原。基于预形成的抗体的存在和对给定抗原的较大频率的细胞特异性的二次应答，允许快速消除病原体(抗原衍生自该病原体)，并防止由该病原体本身诱发的疾病所基于的生理病理过程。因此，佐剂是疫苗制剂中的不可缺少的组分，并且事实上已是配制现代疫苗制剂所必需的要求。例如，它们存在于抗甲型肝炎病毒和抗乙型肝炎病毒、抗人乳头瘤病毒(HPV)、抗乙型流感嗜血杆菌(B-type Haemophilus influenzae)、抗肺炎球菌感染和抗许多其他感染的疫苗制剂中。
佐剂尽管增加免疫应答的持续时间和强度，对免疫系统既不引起特异性效应也不引起持久效应。此外，它们还可被用于其他目的，诸如降低多组分疫苗的毒性或改善多组分疫苗的稳定性。出于这些原因，佐剂的选择对使用通常包含天然或合成抗原物质以避免由减毒或灭活的病原体的使用诱发的问题的现代疫苗通常是关键的。
目前，更通常使用的人类疫苗的佐剂是铝盐，典型地氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝钾。
最近，先天免疫的原则已被用于开发新类别的佐剂，其包含多种类型的油乳剂或脂质体、细菌产物诸如脂质A、病毒产物和皂苷。
对于这些物质中的许多，尽管确切的作用机制是未知的，存在如下的证据：表明它们通过先天免疫系统的细胞的募集效应和活化效应起作用、改进细胞处理和呈递抗原以特别地目的在于引发特异性免疫应答或甚至特异性靶向机制或储存效应的能力。最近，鉴定和开发新的佐剂的巨大推动力已通过降低包含高度纯化的抗原的疫苗和抗慢性病诸如例如HIV、寄生虫疾病和某些肿瘤形式的疫苗中的毒性的需求来确定。
已知α-磺基奎诺糖苷存在于所有光合生物体，诸如藻类和陆生植物中。(H.DANIEL等，1961.The plant sulfolipid.Identification of 6-sulfo quinovose,JACS,83,1765-1766；M.LEPAGEH等，1961.The Plant Sulfolipid.Isolation and Properties ofSulfoglycosyl Glycerol,JACS,83,157-159；M.MIYANO等，1962.The PlantSulfolipid.VI.Configuration of the Glycerol Moiety,JACS,84,57-58；L.Y.Okaya,1964.The plant sulfolipid:a crystallographic study.Acta Cryst.17,1276-1282；Frank D.等，The Lipid Handbook第3版，CRC Press,Boca Raton,2007,123-128页)。
发明内容
目前，因此存在对发现作为疫苗佐剂应用的生理学上可接受的物质的强烈需求。
本发明的目的是发现适合于作为疫苗制剂中的药学上可接受的佐剂的物质。
所述目的通过用于作为疫苗佐剂使用的具有式(I)的β-糖脂衍生物：
Figure GDA0001122757260000031
其盐或金属络合物来实现，
其中
异头碳的缩醛键(acetalic bond)具有β(贝塔)构型，
A1和A2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链或支链的C1-C30烷基，或分别是酰基-(CO)R1和酰基-(CO)R2，其中R1和R2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链或支链的C1-C29烷基，并且
X是磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)、磷酸基(-OPO3H2)或膦酸基(-PO3H2)。
在另一个方面，本发明涉及包含至少一种式(I)的β-糖脂衍生物和疫苗的产品，作为组合制剂用于在预防或治疗细菌性和/或病毒性感染中同时、单独或相继使用。
在另外的方面，本发明提供包含至少一种式(I)的β-糖脂衍生物的产品，用于在与免疫应答的改变相关的病理阶段的治疗中使用。
在另一个方面，本发明提供式(I)的β-糖脂衍生物，用于在动物的免疫中使用，任选地与动物必须针对其被免疫的抗原共施用。
附图说明
本发明的特征和优点将从以下详细描述、从被提供用于例证性且非限制性目的的工作实施例、以及从附图中是清楚的，其中：
-图1示出通过化学合成获得的并在体外和体内在系统上测定的一些式(I)的β-糖脂衍生物的结构；
-图2示出用于制备式(I)的β-糖脂衍生物的优选的合成方案，其中R1＝酰基1，诸如棕榈酰基、油酰基、硬脂酰基、肉豆蔻酰基、辛酰基、异油酰基或月桂酰基，且R2＝酰基2，诸如棕榈酰基、油酰基、硬脂酰基、肉豆蔻酰基、辛酰基、异油酰基或月桂酰基；
-图3示出在人类树突细胞中II类HLA分子表达的比较，所述树突细胞用TNF以及通过以存在于光合生物体中的天然化合物的模型合成的α-磺基奎诺糖苷的混合物(图3A)以及通过具有通式(I)的合成的β-磺基奎诺糖苷的混合物(图3B)共刺激。II类HLA表达表征这些细胞的成熟，并使它们能够以有效的方式引发免疫应答。结果示出，天然α-磺基奎诺糖苷在刺激树突细胞上是无效的，而β-磺基奎诺糖苷确定成熟程度中的深度变化。用脂多糖代替TNF的共刺激或用两类硫脂的刺激取得了相同结果；
Figure GDA0001122757260000041
对照；
Figure GDA0001122757260000042
用TNF刺激的人类树突细胞；(☆)用TNF和α-磺基奎诺糖苷共刺激的人类树突细胞；(★)用TNF和β-磺基奎诺糖苷共刺激的人类树突细胞；
-图4示出β-磺基奎诺糖苷(特别是优选的化合物β-磺基奎诺糖基二棕榈酰基-甘油)对由TNF和脂多糖(LPS)(阳性对照)刺激的人类树突细胞中的II类HLA分子表达的干扰。应答示出不同类别分子之间不存在相互作用；
Figure GDA0001122757260000043
人类树突细胞对照；
Figure GDA0001122757260000044
用TNF共刺激的人类树突细胞；(☆)用脂多糖共刺激的人类树突细胞；(★)用TNF和脂多糖和β-磺基奎诺糖基-二棕榈酰基-甘油共刺激的人类树突细胞；
-图5示出优选的化合物β-磺基奎诺糖基二棕榈酰基-甘油对从正常供体的外周血液获得的树突细胞的剂量依赖性的效应；虚曲线：人类树突细胞对照；实曲线：用从10ng/ml至100μg/ml的渐增浓度的β-磺基奎诺糖基-二棕榈酰基-甘油刺激的人类树突细胞；
-图6示出对从用以下刺激的树突细胞产生白细胞介素12(IL12)的效应：图6A＝从微藻类纯化的包含α-磺基奎诺糖苷和半乳糖脂的天然糖脂的混合物；图6B＝式(I)的β-糖脂的钠盐的混合物；图6C＝α-磺基奎诺糖基-二硬脂酰基甘油和α-磺基奎诺糖基-二棕榈酰基甘油的钠盐的1:1混合物；图6D＝式(I)的β-磺基奎诺糖苷的钠盐的混合物；图6E＝β-磺基奎诺糖基二硬脂酰基-甘油和β-磺基奎诺糖基二棕榈酰基-甘油的钠盐的1:1混合物；图6F＝纯的β-磺基奎诺糖基二棕榈酰基-甘油的钠盐。
-图7示出在用卵白蛋白加优选化合物β-磺基奎诺糖基二棕榈酰基-甘油(物质)注射的小鼠的体内免疫之后特异性抗体滴度的值。该实验与用卵白蛋白和两个新一代的商业级佐剂Freund(油滴和被杀死的结核杆菌的水性乳液)和TiterMax(包含角鲨烯的油性乳液)免疫的动物相比较来进行。单独的DMSO是阴性对照，所述DMSO被用作施用β-磺基奎诺糖基二棕榈酰基-甘油的载体。特异性IgG值示出β-磺基奎诺糖基二棕榈酰基-甘油的佐剂效应，这可比得上目前已经用于疫苗制剂的两个佐剂的佐剂效应。
具体实施方式
因此，本发明的目的是用于作为疫苗佐剂使用的具有式(I)的β-糖脂衍生物：
其盐或金属络合物，
其中
异头碳的缩醛键具有β(贝塔)构型，
A1和A2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链或支链的C1-C30烷基，或分别是酰基-(CO)R1和酰基-(CO)R2，其中R1和R2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链或支链的C1-C29烷基，并且
X是磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)、磷酸基(-OPHO3H2)或膦酸基(-PO3H2)。
碳水化合物部分源自具有β构型异头碳的己醛糖或合成的结构类似物。
事实上，已令人惊讶地发现，这些化合物增强和/或调节在将抗原施用至生物体后的免疫应答。
在式(I)的化合物之中的β-磺基奎诺糖苷仅通过化学合成是可获得的，因为在自然界中仅存在具有α-构型的糖异头碳的α-磺基奎诺糖苷，且目前提取工艺不允许将它们分离为纯的化合物，而仅分离为混合物。
优选地，A1和A2或R1和R2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链C6-C24烷基；例如，A1和A2或R1和R2彼此独立地是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或木蜡酸的部分。
更优选地，A1和A2或R1和R2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链C14-C18烷基。
在优选的实施方案中，A1和A2分别是酰基-(CO)R1和酰基-(CO)R2，其中R1和R2彼此独立地是十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸或硬脂酸的部分。
在其他实施方案中，式(I)的β-糖脂衍生物呈其盐的形式，其中X是-SO3 -、-OSO3 -、-OPO3 2-、-PO3 2-、碱金属基团或碱土金属基团。
在特别优选的实施方案中，在式(I)的β-糖脂衍生物中，X是-SO3H、-SO3Na或-SO3K。
在另外的实施方案中，式(I)的β-糖脂衍生物呈其与铝的络合物的形式。
在一些方面，本发明提供疫苗佐剂，所述疫苗佐剂包含至少一种式(I)的β-糖脂衍生物、其药学上可接受的盐或络合物。式(I)的β-糖脂衍生物的药学上可接受的盐的实例包括一价阳离子诸如钠或钾的盐。
特别优选的式(I)的化合物是：
1,2-二酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油的钠盐或钾盐、
1,2-二硬脂酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油、
1,2-二棕榈酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油、
1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油、和
1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油。
根据另一个方面，本发明涉及式(I)的β-糖脂衍生物和抗原或疫苗，作为组合制剂用于在预防或治疗感染性疾病中同时、单独或相继使用。
通常，发现本发明的化合物在预防和/或治疗细菌性、病毒性或混合型的感染性疾病中的应用。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的β-糖脂衍生物作为疫苗佐剂的用途。
根据另外的方面，本发明提供式(I)的β-糖脂衍生物用于在与免疫应答的改变相关的病理阶段的治疗或预防中使用。
根据另外的方面，本发明提供式(I)的β-糖脂衍生物用于在哺乳动物的免疫中施用，任选地与哺乳动物必须针对其被免疫的抗原共施用。
发现本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物特别是在治疗人类中的应用。
另外发现，式(I)的β-糖脂衍生物通过使外周血液的单核细胞循环来刺激特定组的细胞因子的产生。特别地，式(I)的β-糖脂衍生物能够增加白细胞介素(例如，IL12)的产生并维持特异性免疫应答。
如将从以下实施例变得清楚，与式(I)的β-糖脂衍生物不同，具有α构型的糖异头碳的天然糖脂(包括从藻类和陆生植物获得的天然α-磺基奎诺糖苷)不具有任何佐剂活性(图3)。
根据该方面，本发明还提供用于通过将有效量的至少一种式(I)的β-糖脂衍生物施用至生物体来增加免疫球蛋白和淋巴因子的产生、并维持特异性免疫应答的方法。
在另外的方面，本发明提供包含至少一种式(I)的β-糖脂衍生物的药物组合物，用于在治疗或预防细菌性或病毒性感染中使用。
本发明的药物组合物包括通过混合本发明的式(I)的β-糖脂衍生物和药学上可接受的载体产生的任何组合物。此类组合物适合于在动物或人类中的药物使用。本发明的药物组合物包含治疗有效量的一种或更多种式(I)的β-糖脂衍生物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
组合物可便利地以单剂量形式存在并通过药学领域已知的任何方法来制备。
药物组合物可任选地包含其他活性成分，通常一种或更多种疫苗。
术语‘载体’包括与本发明的糖脂一起被施用的任何赋形剂或稀释剂。
预期适合于用于施用的期望的制剂的任何载体或赋形剂用于与上文描述的式(I)的β-糖脂衍生物一起使用。载体可取决于期望用于施用例如口服或肠胃外(包括静脉内施用)的制剂的形式而采取多种形式。在制备用于口服剂型形式的组合物中，使用任何常用制药手段是可能的，在液体口服制剂诸如例如悬浮液、酏剂和溶液的情况下，所述任何常用制药手段诸如，例如，水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在固体口服制剂诸如例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂的情况下，所述任何常用制药手段诸如，例如载体，诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，且相对于液体制剂，固体口服制剂是优选的。
在一些实施方案中，本发明的式(I)的β-糖脂衍生物可与具有相同或不同活性的另外的化合物一起使用以制备药物组合物。
在某些实施方案中，本发明的式(I)的β-糖脂衍生物可与疫苗在具有合适的药物载体和/或赋形剂的混合物中根据药物化合物的常规制造技术组合。
组合物包括适合于肠胃外施用的组合物，所述肠胃外施用包括皮下、肌内和静脉内施用、肺、鼻、直肠、局部或口服施用。
施用的示例性途径是肠胃外途径。例如，式(I)的β-糖脂衍生物或包含式(I)的β-糖脂衍生物作为活性成分的药物组合物，可被肌内地、静脉内地、皮内地或皮下地施用。待被肠胃外施用的药物组合物或制剂可如下配制：通过使用常用的制药技术将至少一种式(I)的β-糖脂衍生物溶解、悬浮或乳化在合适的水基或油基溶剂，诸如例如植物油、具有脂肪酸的甘油酯、高级脂肪酸的酯中。用于肠胃外使用的药物组合物或制剂可包含至少一种赋形剂或载体，诸如，例如，增溶剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
在某些实施方案中，此类组合物和制剂可包含至少0.1％的至少一种式(I)的β-糖脂衍生物。当然，糖脂在这些组合物中的比例可以是不同的，并可便利地具有按单位重量计的约1％至约60％。式(I)的β-糖脂衍生物在此类预防上或治疗上有用的组合物中的量使得治疗上或预防上有效的剂量将被实现。
组合物的施用通过遵循足以确定或增加被治疗的受试者中的免疫应答的方案和剂量来进行。在某些实施方案中，式(I)的β-糖脂衍生物在本发明的药物组合物中通常以剂量单位被配制。剂量单位可包含从0.1mg至1000mg的式(I)的β-糖脂衍生物且每个剂量单位用于每日施用。在一些实施方案中，用于制剂的有效量将取决于疾病、紊乱或状况的严重性，取决于先前的治疗，取决于个体的健康且取决于对药物的应答。在一些实施方案中，剂量在制剂的按重量计0.001％至按重量计60％的范围内。当与一种或更多种其他活性成分通常疫苗组合使用时，本发明的式(I)的β-糖脂衍生物和其他活性成分可以以比当每个单独地被使用时更小的剂量来使用。对于与任何种类的施用途径相关的制剂，用于施用药物的合适的方法和合适的剂型被公开在以下中：Remington’s Pharmaceutical Sciences,第XVII版，Gennaro等编著，Mack Publishing Co.,1985，和Remington’s PharmaceuticalSciences,Gennaro AR编著，第XX版，2000,Williams&Wilkins PA,USA,和Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第XXI版,Lippincott Williams&Wilkins编著，2005；和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第VIII版,Lippincott Williams&Wilkins编著，2005。
本发明的式(I)的β-糖脂衍生物的施用剂量取决于施用的形式和途径及预防或治疗的疾病的类型而变化。
例如，在肠胃外施用的情况下，式(I)的β-糖脂衍生物的日剂量可以是体重的0.1至100mg/kg。
定义
除非另外指明，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
除非另外定义，否则在本申请的说明书和权利要求书中使用的以下术语，具有在下文中指定的含义。
在本发明的范围内，术语“烷基”意指包含1个至30个碳的直链或支链的饱和的或单不饱和的烃基。在某些实施方案中，特别地，烷基指的是具有6个至24个碳的链。
此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、戊基、二十烷基。
任何烷基可以是非取代的或用一个或更多个取代基取代的。
术语“酰基”指示相应于不含其-OH基团的羧酸的官能团。
术语“己醛糖”意指具有六个碳且在C-1处具有醛官能的糖。
在本发明的范围内，术语“疫苗”意指提供支持和增强抗感染性疾病的药剂的免疫应答的物质。此类药剂可包含通过化学或物理手段灭活同时保持适当的免疫原性性质的生物体、通常不含任何毒性或被处理以减轻其毒性同时保持合适的免疫原性性质的活生物体、从感染原提取或由感染原分泌的抗原、通过重组DNA技术产生的抗原、在接种疫苗的宿主中在体内产生抗原的重组载体、DNA质粒、通过体外合成产生的抗原。
在一个实施方案中，本发明的式(I)的β-糖脂衍生物根据图2中描述的合成方案从预乙酰化的D-葡萄糖开始制备。
在用苄胺使异头位置选择性脱乙酰化后，与甘油1,2-O-亚异丙基通过三氯乙酰亚胺酯方法偶联导致葡糖基-亚异丙基衍生物，具有接近80％的收率。乙酯基，特别是在位置2上的乙酯基，决定具有β-取向的新形成的糖苷键的反应的高度立体选择性，如通过1H-NMR光谱中H-1’(δ＝4.51、J＝7.8Hz)的值所示。
在亚异丙基部分通过六水合硝酸锌在乙腈中选择性水解后，与一个或两个当量的有机酸(例如，硬脂酸或棕榈酸)缩合可选择地产生单酰基或二酰基衍生物。以这种方式，该方法允许在甘油位置处逐步地引入不同的取代基。由于伯羟基在与等摩尔量反应物的偶联反应中被广泛地促进，引入顺序允许控制在甘油的位置sn-1和sn-2(sn＝亲核取代)处的取代类型，因此建立在合成的糖-甘油上的取代的区域特异性。
用一水合肼选择性除去吡喃葡萄糖上的乙酰基产生β-葡糖基-二酰基甘油。特别地，每摩尔乙酰基使用2.4摩尔肼并且温度低于45℃，反应导致β-葡糖基-二酰基甘油，具有高于88％的收率。
在对糖的伯醇三苯甲基化(化合物13-15,70％)和仲官能团的乙酰化(89％)后，获得对羟基的两个正交保护基团的引入。除去三苯甲基(82％)，随后通过甲苯磺酰化活化伯羟基官能团，允许通过以高收率(93％)形成硫代乙酸酯引入硫-碳键。该后者化合物的硫酯官能团容易被氧化为相应的磺酸酯(65％)，该磺酸酯通过用肼的选择性水解导致β-磺基奎诺糖基二酰基甘油，其中具有优选的化合物β-磺基奎诺糖基-二棕榈酰基甘油(86％)。在甘油上引入不同有机酸的可能性允许将该合成方案应用于所有式(I)的β-糖脂衍生物。此外，图2的合成顺序还允许制备多种己醛糖(例如，阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖和半乳糖)的在位置6处被磷酸基(H2PO4)、膦酸基(H2PO3)、硫酸基(HSO4)、磺酸基(HSO3)取代的衍生物。从具有已知手性的1,2-O-亚异丙基开始，图2的合成方案还允许合成在对映异构体上(enantiomerically)纯的磺基-糖基-1,2-二酰基-甘油或磷酸基-糖基-1,2-二酰基-甘油。
应当理解，还类似地描述如在上文报道的过程的优选方面的所有可能的组合。
如图3-7中所示，以纯的形式或以混合物的式(I)的β-糖脂衍生物能够通过活化通常称为抗原呈递细胞(APC)的专门的细胞系引发体外和体内的细胞应答而对免疫系统起作用。
特别地，过程涉及树突细胞，所述树突细胞呈递用于初始T淋巴细胞(virgin Tlymphocyte)的抗原，引发从头免疫应答(immune response de novo)。树突细胞可基本上以“关”(未成熟的细胞)和“开”(成熟细胞)状态存在。成熟意味着能够调节T细胞应答的引发物分子例如特异性细胞因子的产生水平的增加，并转变细胞使得它们可使外源性抗原内化并处理它们以用于通过II类MHC分子介导的之后的呈递。
根据这些机制，以混合物或以纯的形式的式(I)的β-糖脂衍生物，诸如例如β-磺基奎诺糖基-二棕榈酰基-甘油，能够引起树突细胞的成熟，如通过II类MHC分子表达的增加(图3-5)和通过细胞因子诸如例如白细胞介素12产生的增加(图6)所示。
与之不同，如特别地在图3中所见，包括由藻类和陆生植物获得的α-磺基奎诺糖的具有α构型的糖异头碳的天然化合物，不具有任何刺激树突细胞的能力。
通过本发明的β-衍生物诱导的成熟导致免疫的增加和捕获并处理抗原的能力的降低。
如以优选的化合物β-磺基奎诺糖基-二棕榈酰基-甘油例示，式(I)的β-糖脂衍生物还已被用作佐剂以与卵白蛋白一起使4组雌性C56Bl/6小鼠免疫(n＝5)(图7)。根据常规免疫方案，50μg蛋白连同在DMSO中的0.5mgβ-磺基奎诺糖基-二棕榈酰基-甘油被共施用。产物的免疫原性的能力还通过根据制造商用于Titermax和Freund的说明书比较小鼠对与两种最新代的佐剂(Titermax和Freund)共施用的卵白蛋白的应答来验证。第四组小鼠用作对照，并以单独的DMSO来处理。小鼠然后在第7天、第15天和第21天经历眼球后出血，并且IgM、IgA、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3的水平通过ELISA来测量。OVA-特异性免疫球蛋白特别是IgG1的产生在两种佐剂和β-磺基奎诺糖基二棕榈酰基甘油之间是可比较的，这证明本发明的化合物具有免疫原性性质并可用作疫苗佐剂。
应当理解，如在上文报道的本发明的式(I)的化合物的优选方面的所有可能的组合也被描述并因此被类似地优选。
还应当理解，确定为对式(I)的化合物优选的和有益的所有方面还被认为是对于式(I)的化合物的制备和用途是同等优选的和有益的。
本发明的工作实施例出于例证性目的在下文提供。
实施例
用于合成1,2-O-二酰基-3-[1’-β-葡糖基]-甘油—对合成式(I)的β-糖脂衍生物有用的化合物—的一般方法(见图2)：
1,2-O-亚异丙基甘油：将2,2-二甲氧基丙烷(2,2-dimetoxypropane)(4ml)和对甲苯磺酸(paratoluenesulphonic acid)(300mg)添加至溶解于N,N-二甲基甲酰胺中的甘油(2.0g,0.022mo1)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用冰和二氯甲烷来提取，并且有机相使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化以获得1,2-O-亚异丙基甘油(2.0g,0.015mol,68％)。
预乙酰化的葡萄糖：将D-葡萄糖(1.00g,0.0056mo1)溶解于吡啶(13mL)和乙酸酐(5mL)中。3小时后，反应混合物用氯仿和水提取，并且有机相使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化以获得预乙酰化的葡萄糖(2.10g,0.0054mo1,94％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.32(1H,d,J＝3.3Hz,H-1’,α-异头物),5.71(1H,d,J＝8.18Hz,H-1’,β-异头物),5.46(1H,dd,J＝9.7,9.7Hz,H-4’),5.12(1H,H-2’),5.11(1H,H-3’),4.29(1H,m,H-5’),4.26(1H,dd,J＝6.37,11.1Hz,H-6’a),4.11(1H,dd,J＝6.7,11.1Hz,H-6’b),2.17-2.00(15H,-COCH3)；HRESIMS m/z 413.1064[M+Na]+(对于C16H22O11Na计算值为413.1060)。
2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖：将1.5苄胺当量添加至在四氢呋喃(10mL)中的预乙酰化的葡萄糖(1.00g,0.0026mo1)。在室温下一夜后，并在用水和氯仿提取后，有机相使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化。获得0.66g2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖(0.0019mol,73％)。HRESIMS m/z 371.0957[M+Na]+(对于C14H20O10Na计算值为371.0954)。
葡萄糖2,3,4,6-四乙酰基-1-三氯乙酰亚胺酯：将2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖(0.66g,0.0019mol)溶解于6ml无水二氯甲烷中。然后将混合物用10当量的三氯乙腈和0.2当量的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)补充。在
Figure GDA0001122757260000131
分子筛上在0℃下搅拌2小时之后，将反应混合物过滤并使用梯度的石油醚和乙酸乙酯在硅胶柱上纯化以获得0.77g葡萄糖2,3,4,6-四乙酰基-1-三氯乙酰亚胺酯(0.0016mol,82％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.56(1H,d,J＝3.8Hz,H-1’),5.57(1H,dd,J＝9.2,9.2Hz,H-3’),5.18(1H,dd,J＝9.2,9.2Hz,H-4’),5.14(1H,dd,J＝3.5,9.2Hz,H-2’),4.28(1H,m,H-6’a),4.26(1H,m,H-5’),4.13(1H,m,H2-6’b),2.09-2.01(12H,COCH3)；HRESIMS m/z 514.0047[M+Na]+(对于C16H20C13NO10Na计算值为514.0050)。
1,2-O-亚异丙基-3-[1’β-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油：将葡萄糖2,3,4,6-四乙酰基-1-三氯乙酰亚胺酯(0.74g,0.0015mol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)中并用1.5当量的1,2-O-亚异丙基甘油和三氟化硼醚化物(81μL,0.33mmol)在-20℃下在氩气下在分子筛上处理。在搅拌2小时之后，添加另外的81μL三氟化硼醚化物(0.33mmol)且允许反应缓慢加温直到达到室温。在搅拌过夜之后，将反应混合物用三乙胺(130μL)中和并在硅藻土(celite)上过滤。然后将滤液使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化以获得0.55g 1,2-O-亚异丙基-3-[1’β-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油(0.0012mol,80％)。光谱数据与文献中的那些相同。HRESIMS m/z 485.1639[M+Na]+(对于C20H30O12Na计算值为485.1635)。
2’,3’,4’,6’-四乙酰基葡糖基-(1’β→3)-甘油：将1,2-O-亚异丙基-3-[1’β-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油(0.55g,0.0012mol)和5当量的六水合硝酸锌悬浮于乙腈(8mL)中。在50℃下6小时后，将溶剂在减压下蒸发，并且将反应粗制物使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化。获得0.38g2’,3’,4’,6’-四乙酰基葡糖基-(1’β→3)-甘油(0.0009mol,75％)。化合物的光谱数据与文献中的那些相同，HRESIMS m/z 445.1319[M+Na]+(对于C17H26O12Na计算值为445.1322)。
1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油：在无水条件下，将1当量的2’,3’,4’,6’-四乙酰基葡糖基-(1’β→3)-甘油、2当量的二环己基碳二亚胺和0.1当量的DMAP溶解于无水二氯甲烷(每0.l mmol葡糖基衍生物1mL)中。向该溶液中，缓慢添加1.05当量的脂肪酸，并将反应混合物在室温下在搅拌下保持12小时。在这段时间过去后，向溶液中添加另外的1.05当量的具有与第一脂肪酸相同的结构或不同的结构的脂肪酸。将混合物在室温下在搅拌下保持24小时。在减压下蒸发溶剂后，粗制反应混合物使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化。该方法导致高于90％收率的1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油。
1,2-二酰基-3-[1’-β-葡糖基]-甘油：将1当量的1,2-二酰基-3-[1’-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油和1.1当量的一水合肼溶解于乙醇/水85:15(每0.1mmol葡糖基衍生物1.5mL)中。将反应混合物在44℃下在搅拌下保持6小时，并然后在减压下进行干燥。随后用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化产生相应的1,2-二酰基-3-[1’-β-葡糖基]-甘油，具有接近90％的收率。
1,2-二棕榈酰基-3-[1’-葡糖基]-甘油：将1,2-二棕榈酰基-3-[1’-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油(0.416g,0.00044mol)和一水合肼(0.262g,0.0052mo1)溶解于8ml乙醇/水85:15中。将反应混合物在44℃下在搅拌下保持6小时，并然后在减压下进行干燥。随后用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化允许分离0.292g 1,2-二棕榈酰基-3-[1’-葡糖基]-甘油(0.00037mo1,85％)。化合物的光谱学数据与文献中的那些相同；HRESIMS m/z 753.5497[M+Na]+(对于C41H78O10Na计算值为753.5493)。
1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-3-[1’-葡糖基]-甘油：将1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-3-[1’-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油(0.402g,0.00043mo1)和一水合肼(0.253g,0.0050mo1)溶解于8ml乙醇/水85:15中。将反应混合物在44℃下在搅拌下保持6小时，并然后在减压下进行干燥。随后用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化允许分离0.283g 1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-3-[1’-葡糖基]-甘油(0.00036mo1,86％)。化合物的光谱学数据与文献中的那些相同；HRESIMS m/z 781.5801[M+Na]+(对于C43H82O10Na计算值为781.5806)。
1,2-二硬脂酰基-3-[1’-葡糖基]-甘油：将1,2-二硬脂酰基-3-[1’-(2’,3’,4’,6’-四乙酰基)-葡糖基]-甘油(0.438g,0.00046mo1)和一水合肼(0.276g,0.0055mo1)溶解于8ml乙醇/水85:15中。将反应混合物在44℃下在搅拌下保持6小时，并然后在减压下进行干燥。随后用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化允许分离0.318g 1,2-二硬脂酰基-3-[1’-葡糖基]-甘油(0.00040mol,88％)。化合物的光谱学和光谱测定数据与文献中的那些相同；HRESIMS m/z 809.6116[M+Na]+(对于C45H86O10Na计算值为809.6119)。
用于合成1,2-O-二酰基-3-[1’-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油的一般方法(见图2)
1,2-二酰基-3-[1’-β-(6’-三苯甲基)-葡糖基]-甘油：将1当量的如上文所示获得的1,2-二酰基-3-[1’-β-葡糖基]-甘油、1.6当量的三苯甲基氯和0.4当量的DMAP溶解于吡啶(每mmol二酰基葡糖基甘油10ml)。将反应混合物在60℃下在搅拌下保持3小时，并蒸发，并用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化。该方法通常允许获得至少70％摩尔收率的1,2-二酰基-3-[1’-β-(6’-三苯甲基)-葡糖基]-甘油。
1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-三苯甲基)-葡糖基]-甘油：将1当量的1,2-二酰基-3-[1’-(6’-三苯甲基)-葡糖基]-甘油与乙酸酐(每mmol葡糖基甘油约10ml)在无水吡啶(每mmol产物约20ml)中反应。在搅拌3小时后，将反应混合物用氯仿和水提取，并且有机相使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化。该方法通常导致高于90％收率的1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-三苯甲基)-葡糖基]-甘油。
1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基)-葡糖基]-甘油：将1当量1,2-二酰基-3-[1’-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-三苯甲基)-葡糖基]-甘油溶解于2％的碘在甲醇中的溶液(每mmol葡糖基甘油约50ml)中。在60℃下连续搅拌48小时之后，将反应混合物使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化以获得具有通常高于80％收率的1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基)-葡糖基]-甘油。
1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-甲苯磺酰基)-葡糖基]-甘油：将1当量的1,2-二酰基-3-[1’-(2’,3’,4’-三乙酰基)-葡糖基]-甘油、1当量对甲苯磺酰氯和1当量的DMAP在0℃下且在氩气下溶解于无水吡啶(每mmol葡糖基甘油约30ml)中。在搅拌14小时之后，将反应混合物在减压下进行干燥并使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化。该方法允许获得1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-甲苯磺酰基)-葡糖基]-甘油，具有等于或高于80％的收率。
1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-乙酰基硫代)-6’-脱氧-葡糖基]-甘油：将1当量1,2-二酰基-3-[1’-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-甲苯磺酰基)-葡糖基]-甘油和2.5当量的乙酸钾溶解于2-丁酮(每mmol葡糖基甘油100ml)中。将反应混合物在80℃下在搅拌下保持2.5小时并然后在减压下蒸发。将反应粗制物使用梯度的石油醚和乙醚在硅胶柱上纯化以获得1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-乙酰基硫代)-6’-脱氧-葡糖基]-甘油，具有高于90％的收率。
1,2-二酰基-3-[1’-β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-磺基)-奎诺糖基]-甘油：将1当量的1,2-二酰基-3-[1’-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-乙酰基硫代)-6’-脱氧-葡糖基]-甘油溶解于包含5当量的乙酸钾、34％w/v过氧化氢(每mmol葡糖基甘油2.5ml)和乙酸(每mmol葡糖基甘油约30ml)的含水混合物中。将反应混合物在40℃下在搅拌下保持14小时，然后在减压下进行干燥，并然后冷冻干燥。然后将反应粗制物使用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化以获得1,2-二酰基-3-[1’β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-磺基)-奎诺糖基]-甘油，具有高于60％的收率。
1,2-二酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油的钾盐：将1当量的1,2-二酰基-3-[1’β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6’-磺基)-奎诺糖基]-甘油和10当量的一水合肼溶解于乙醇/水85:15(每mmol磺基奎诺糖基甘油约10ml)中。将混合物在44℃下在反应下保持3小时，然后在减压下进行干燥。将样品在硅胶柱上纯化以获得1,2-二酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油，具有等于或高于80％的收率。
1,2-二硬脂酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油：将根据上文所示的一般方案制备的1,2-二硬脂酰基-3-[1’β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6-磺基)-奎诺糖基]-甘油(0.044g,0.043mmol)和一水合肼(0.017g,0.361mmol)溶解于4.7mL含水乙醇(85％)中。在44℃下3小时之后，将反应混合物蒸发并使用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化以获得1,2-二硬脂酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油(钾盐)(化合物24)(0.030g,0.034mmol,80％)。Rf(氯仿/甲醇7:3)＝0.15；IR(液膜)vmax 3400,2940,2862,1750,1351,1343cm-1；1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ5.29(1H,m,H-2),4.34和4.32(各自为1H,d,7.8Hz,H-1’),4.19(1H,m,H-1a),4.11(1H,m,H-3a),4.09(1H,m,H-lb),3.79-3.75(3H,m,H-3b,H-3’,H-4’),3.42(1H,m,H-5’),3.24(1H,m,H-2’),3.18(1H,m,H-6’a),2.98(1H,m,H-6’b),2.43-2.35(4H,m,烷基链的α亚甲基),1.69-1.58(4H,m,烷基链的β亚甲基),1.43-1.29(烷基链的质子),0.94(6H,2CH3)；HRESIMS m/z 911.5300[M+Na]+(对于C45H85NaO12KS计算值为911.5297)。
1,2-二棕榈酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油：将根据上文所示的一般方案制备的1,2-二棕榈酰基-3-[1’β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6-磺基)-奎诺糖基]-甘油(0.022g,0.022mmol)和一水合肼(0.008g,0.180mmol)溶解于2.3mL含水乙醇(85％)中。在44℃下3小时之后，将反应混合物蒸发并使用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化以获得1,2-二棕榈酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油(钾盐)(0.014g,0.016mmol,74％)(化合物19)；Rf(氯仿/甲醇7:3)＝0.15；IR(液膜)vmax 3400,2940,2862,1750,1351,1343cm-1；1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ5.29(1H,m,H-2),4.34和4.32(各自为1H,d,7.8Hz,H-1’),4.19(1H,m,H-1a),4.11(1H,m,H-3a),4.09(1H,m,H-lb),3.79-3.75(3H,m,H-3b,H-3’,H-4’),3.42(1H,m,H-5’),3.24(1H,m,H-2’),3.18(1H,m,H-6’a),2.98(1H,m,H-6’b),2.43-2.35(4H,m,烷基链的α亚甲基),1.69-1.58(4H,m,烷基链的β亚甲基),1.43-1.29(烷基链的质子),0.94(6H,2CH3)；HRESIMS m/z 855.4675[M+Na]+(对于C41H77NaO12KS计算值为855.4671)。
1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油：将根据上文所示的一般方案制备的1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-3-[1’β-(2’,3’,4’-三乙酰基-6-磺基)-奎诺糖基]-甘油(0.035g,0.034mmol)和一水合肼(0.014g,0.289mmol)溶解于4.7mL含水乙醇(85％)(4.7mL)中。在44℃下3小时之后，将反应混合物蒸发并使用梯度的氯仿和甲醇在硅胶柱上纯化以获得1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油(钾盐)(0.021g,0.024mmol,70％)。Rf(氯仿/甲醇7:3)＝0.15；IR(液膜)vmax 3400,2940,2862,1750,1351,1343cm-1,1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ5.29(1H,m,H-2),4.34和4.32(各自为1H,d,7.8Hz,H-1’),4.19(1H,m,H-la),4.11(1H,m,H-3a),4.09(1H,m,H-lb),3.79-3.75(3H,m,H-3b,H-3’,H4’),3.42(1H,m,H-5’),3.24(1H,m,H-2’),3.18(1H,m,H-6’a),2.98(1H,m,H-6’b),2.43-2.35(4H,m,烷基链的α亚甲基),1.69-1.58(4H,m,烷基链的β亚甲基),1.43-1.29(烷基链的质子),0.94(6H,2CH3)；HRESIMS m/z 883.4986[M+Na]+(对于C43H81NaO12KS计算值为883.4984)。

Claims (24)

1.式(I)的β-糖脂衍生物，其盐或金属络合物在制备在哺乳动物的免疫中使用的药物组合物中作为疫苗佐剂的用途，通过经由引发树突细胞对免疫系统起作用，
Figure FDA0002161467540000011
其中
异头碳的缩醛键具有β构型，
A1和A2分别是-(CO)R1和-(CO)R2，其中R1和R2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链或支链的C1-C29烷基，并且
X是-SO3H、-OSO3H、-OPO3H2或-PO3H2。
2.如权利要求1所述的用途，其中R1和R2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链C6-C24烷基。
3.如权利要求2所述的用途，其中R1和R2彼此独立地是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或木蜡酸的部分。
4.如权利要求2所述的用途，其中R1和R2彼此独立地是饱和的或单不饱和的直链C14-C18烷基。
5.如权利要求1所述的用途，其中R1和R2彼此独立地是十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸或硬脂酸的部分。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述式(I)的β-糖脂衍生物呈其盐的形式，其中X是-SO3H、-OSO3H、-OPO3H2、或-PO3H2，且X与碱金属或碱土金属形成盐。
7.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其中X是-SO3H。
8.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述式(I)的β-糖脂衍生物呈其与铝的络合物的形式。
9.如权利要求1所述的用途，所述式(I)的β-糖脂衍生物是1,2-二酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油的钠盐或钾盐。
10.如权利要求1所述的用途，所述式(I)的β-糖脂衍生物是1,2-二硬脂酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油。
11.如权利要求1所述的用途，所述式(I)的β-糖脂衍生物是1,2-二棕榈酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油。
12.如权利要求1所述的用途，所述式(I)的β-糖脂衍生物是1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油或1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-3-[1’β-(6-磺基)-奎诺糖基]-甘油。
13.如权利要求1-5和9-12中任一项所述的用途，其中所述β-糖脂衍生物是在产品、组合物或试剂盒中，所述产品、组合物或试剂盒还包含抗原或疫苗，作为组合制剂用于在预防或治疗感染性疾病中同时、单独或相继使用。
14.如权利要求6所述的用途，其中所述β-糖脂衍生物是在产品、组合物或试剂盒中，所述产品、组合物或试剂盒还包含抗原或疫苗，作为组合制剂用于在预防或治疗感染性疾病中同时、单独或相继使用。
15.如权利要求7所述的用途，其中所述β-糖脂衍生物是在产品、组合物或试剂盒中，所述产品、组合物或试剂盒还包含抗原或疫苗，作为组合制剂用于在预防或治疗感染性疾病中同时、单独或相继使用。
16.如权利要求8所述的用途，其中所述β-糖脂衍生物是在产品、组合物或试剂盒中，所述产品、组合物或试剂盒还包含抗原或疫苗，作为组合制剂用于在预防或治疗感染性疾病中同时、单独或相继使用。
17.如权利要求1-5和9-12中任一项所述的用途，所述式(I)的β-糖脂衍生物与所述哺乳动物必须针对其被免疫的抗原共施用。
18.如权利要求6所述的用途，所述式(I)的β-糖脂衍生物与所述哺乳动物必须针对其被免疫的抗原共施用。
19.如权利要求7所述的用途，所述式(I)的β-糖脂衍生物与所述哺乳动物必须针对其被免疫的抗原共施用。
20.如权利要求8所述的用途，所述式(I)的β-糖脂衍生物与所述哺乳动物必须针对其被免疫的抗原共施用。
21.如权利要求1-5和9-12中任一项所述的用途，所述药物组合物在治疗或预防细菌性感染或病毒性感染中使用。
22.如权利要求6所述的用途，所述药物组合物在治疗或预防细菌性感染或病毒性感染中使用。
23.如权利要求7所述的用途，所述药物组合物在治疗或预防细菌性感染或病毒性感染中使用。
24.如权利要求8所述的用途，所述药物组合物在治疗或预防细菌性感染或病毒性感染中使用。
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