WO1994006767A1 - Optically active 1-phenylpyrrolidone derivative, intermediate for producing the same, and process for producing both - Google Patents

Description

. 明 細 書

光学活性を有する 1 一フ エニルピロ リ ドン誘導体及びそ の製造中間体並びにそれらの製造方法

技 術 分 野

本発明は新規な光学活性を有する 1 —フ ニニルピロ リ ドン誘導体及びその製造中間体並びにそれらの製造方法 に関する。 本発明化合物は脂肪酸合成阻害作用及びコ レ ステロール合成阻害作用を有する高脂血症治療剤と して 有用な一般式 （Π)

C〇〇R， ^{( Π )}

(式中 R ' は水素原子又は低級アルキル基、 例えば炭素 数 1〜 6の低級アルキル基を示す） で表される化合物の 光学活性体を製造するための中間体と して有用である。

背 景 技 術

—般式 （II) で表される化合物の光学活性を有しない ラセ ミ体については特開平 3 — 2 7 5 6 6 6号公報 （欧 州特許公開 Ν 3 9 3 6 0 7公報） に開示があるが、 その 光学活性体の合成については報告例がない。

発 明 の 開 示 本発明者らは一般式 （ェ1) で表される光学活性を有す る化合物を製造する方法について研究を重ねた結果、 文 献未収載の新規化合物である下記一般式 （ I ) で表され る光学活性を有する 1 —フ エニルピロ リ ド ン誘導体が、 光学活性を有する一般式 （I I) の化合物の製造中間体と して有用である こ とを見出し、 本発明を完成した。 すなわち本発明は一般式 （ I )

〇

(式中 Rは置換基を有していてもよい光学活性な フ ニルェチルァ ミ ノ基を示す） で表される光学活性を有 する 1 ー フ ヱニル ピロ リ ド ン誘導体を提供する。 また、 本発明は、 一般式 （ I ) で表される光学活性を 有する 1 —フニニルピロ リ ド ン誘導体の製造中間体であ る一般式 （ I 一 a ) o

で表される 1 一フ ユニルピロ リ ド ン誘導体を提供する さ らに、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表される光学 活性を有する 1 一フユニルピロ リ ドン誘導体の製造方法 であって、 i ) 上記一般式 （ I — a ) で表される化合物 を反応に関与しない溶媒中でク ロル化剤と反応させて酸 ク ロライ ドに変換する工程、 及び、 ii) 上記工程 i ) で 得られた酸ク ロライ ドを、 反応に関与しない溶媒中で塩 基性化合物の存在下に、 置換基を有していてもよい光学 活性な α—フエニルェチルア ミ ンと反応させるこ とによ り一般式 （ I 一 b )

(

レ ォマ ー混合物を得る工程、 並びに、 iii)必要に応じて上 記工程 ii) で得られたジァステ レオマ ー混合物を分割精 製する こ とにより一般式 （ I 一 b

〇

(I - b，

'

(式中 Rは上記に同じ） で表される光学活体を得る工程 を包含する こ とを特徵とする光学活性を有する 1 一フ エ ニルピロ リ ドン誘導体の製造方法を提供する。

さ らにまた、 本発明は、 一般式 （III)

〇

で表される ラセ ミ 混合物を反応に悪影響を与えない溶媒 中で塩基性化合物の存在下に無水フ タル酸とエステル化 反応させる工程を包含する上記一般式 （ I 一 a ) で表さ れる化合物の製造方法を提供する。

上記一般式 （ I ) の光学活性を有する 1 一フ ユ二ルビ ロ リ ドン誘導体には 4種の光学異性体が存在し、 本発明 はか'かる各光学活性体及びその任意のジァステ レオマ一 (光学活性体） 混合物を も全て包含する ものである。 本発明において Rで示される 「置換基を有していても よい光学活性な _α — フ ユニルェチルァ ミ ノ基」 の置換基 は、 a —フエニルェチルァ ミ ノ基のフエニル基上の 0位、 m位又は p 位に置換する ものであ り、 その中でも特に p 位に置換する ものが好適であ り、 例えば、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素等のハ ロゲン原子、 ニ ト ロ基等が例示でき る。 好ま しい p —置 換フ エニル基と しては、 p — ト リ ノレ基、 p — ブロ モフ エ ニル基、 p 一二 ト ロ フ ヱニル基等が例示でき る。

本発明の一般式 （ I ) で表される光学活性を有する 1 ー フ ヱ ニル ピロ リ ドン誘導体 （ I 一 b、 I - b ' ) は、 下記反応工程式 （ i ) に従って一般式 （III)で表される 化合物のラセ ミ混合物から、 製造中間体である一般式

( I - a ) で表される化合物のラセ ミ混合物を経由 して 合成できる。

反応工程式 （ i )

(式中 Rは前記に同じ） 上記反応工程式 （ i ) における各工程は、 よ り詳細に は'以下の ごと く して実施される。

A工程

上記一般式 （III)で表される公知のラセ ミ 混合物を、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下に無水フ タル酸と 反応 （エステル化反応） させる こ と によ り一般式 （ I — a ) で表される化合物を得る。

溶媒と しては反応に悪影響を与えない ものであれば特 に限定されないが、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホルム等のハ ロ ゲン化炭化水素類、 ベ ンゼン、 ト ル ェン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 ピ リ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン等のア ミ ン類、 N , N — ジメ チルホルムア ミ ド、 N , Ν' - ジメ チルァセ ト ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキシ ド等の非プロ 卜 ン性極性溶媒類が例示 でき る。 これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用 でき る。

塩基性化合物と しては、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン等の第 3級ア ミ ン類等の有機塩基性化合物及び、 水素化ナ ト リ ウ ム等の無機塩基性化合物が例示でき る。 なお、 卜 リ エチルァ ミ ンや ピ リ ジ ン等の塩基性化合物を 溶媒と して使用する場合には、 該溶媒が塩基性化合物と して も作用するので、 必ず し も、 別途に塩基性化合物を 使用する必要はない。

エステル化反応における各原料の使用割合は、 一般式

( II I)の化合物 1 モルに対 して無水フ タル酸を 1 〜 2 モ ル程度、 塩基性化合物を 1 〜 3 モル程度使用するのがよ い。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であ り、 好ま し く は 0 〜 8 0 °C程度である。 反応時間は 0 . 5 〜 4 8 時間 程度であ り 、 好ま し く は 2 〜 2 4時間程度である。

一般式 （ I — a ) で表さ れる化合物は、 本反応によ り 得られる反応混合物から単離して、 又は単離せずに次の 反応工程の原料と して用いる こ とができる。

B工程

A工程で得られた一般式 （ I 一 a ) で表される化合物 を適当な溶媒中、 ク ロル化剤と反応 （ク ロル化反応） さ せて、 酸ク ロライ ドに変換 した後、 適当な溶媒中で、 塩 基性化合物の存在下に、 置換基を有していてもよい光学 活性な 一 フ ヱニルェチルア ミ ン と反応させる こ と によ り一般式 （ I 一 b ) で表される化合物のジァステ レオマ 一混合物を得る。

酸ク ロ ラ イ ドに変換する と きの溶媒と しては反応に関 与しない ものであれば特に限定されないが、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム等のノヽ ロゲン化炭化水素類、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類が例示で き る。 これらは 1種単独で又は 2種以上混合 して使用で き る

ク ロル化剤と しては、 例えば塩化チォニル、 五塩化燐 等が例示でき る。

ク ロル化反応における各原料の使用割合は、 一般式 ( I - a ) の化合物 1 モルに対してク ロ ル化剤を 1 〜 3 モル程度使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の涕 点程度であ り、 好ま し く は 1 0〜 8 0 °C程度である。 反 応時間は 0 . 5〜 1 2時間程度であ り、 好ま し く は 1〜 3時間程度である。

ク 口ル化反応終了後に溶媒又は溶媒及び過剰のク ロル 化剤を留去させれば化合物 （ I 一 a ) の酸ク ロ ライ ドを 定量的に得る こ とができ る。

次に、 得られた酸ク ロ ラ イ ドと置換基を有していても よい光学活性な α — フ ヱニルェチルア ミ ンとを反応させ る （な ー フ ヱニルェチルァ ミ ン導入反応） 。

こ の反応に使用する置換基を有していてもよい光学活 性な α —フ ユニルェチルァ ミ ンは、 一般式 （ IV)

(式中 Xは水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を示す） で表される化合物で あ り、 例えば （ S ) - (一） 一 ー フ ヱニルェチルア ミ ン、 （ S ) — （ 一 ） 一 4 — メ チルー 一 フ ヱ ニルェチル ァ ミ ン、 （ S ) — （ 一 ） 一 4一プロモー 一 フ エニルェ チルァ ミ ン、 （ S ) - (―) 一 4一二 ト ロ ー 一 フ エ二 ルェチルァ ミ ン、 （R) — （ + ) — な 一 フ エ ニルェチル ァ ミ ン、 （R) - ( + ) — 4— メ チル一 α—フ エニルェ チルァ ミ ン、 （R) - ( + ) — 4— プロモー α—フ エ二 ルェチルァ ミ ン又は （R) — ( + ) — 4一二 ト ロ 一 α— フ エニルェチルァ ミ ン等が例示でき る。 なお、 これら一 般式 （IV) で表される化合物はいずれも公知の化合物で あり、 容易に入手されるか、 又は、 公知の方法に準じて 合成する こ とができ る。

— フ ユニルェチルア ミ ン導入反応に使用する溶媒と しては反応に関与 しない ものであれば特に限定されない が、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム等のノヽロゲン化炭化 水素類、 Ν， Ν— ジメ チルホルムア ミ ド、 iヽ—， N— ジメ チルァセ ト ア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒類が例示でき る。 これらは 1種単独で又は 2種以上を混合 して使用でき る。

塩基性化合物と しては、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン等の第 3級ァ ミ ン類等の有機塩基性化合物が例示 でき る。

α—フ ヱニルェチルア ミ ン導入反応における各原料の 使用割合は、 前記酸ク ロ ラ イ ド化合物 1モルに対して置 換基を有していてもよい光学活性な Ω —フ ヱニルェチル ア ミ ンを 1〜 2モル程度、 塩基性化合物を 1〜 5モル程 度使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度 であ り、 好ま し く は 0〜 8 0 °C程度である。 反応時間は 0. 5〜 1 2時間程度であ り、 好ま し く は 1〜 3時間程 度である。

—般式 （ I 一 b ) で表される ジァステ レオマ一混合物 は、 本反応によ り得られる反応混合物から、 通常の分離 方法、 例えばシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 抽 出等によ り'容易に単離精製される。

C工程

一般式 （ I — b ) で示される ジァステ レオマー混合物 から、 適当な溶媒、 例えば、 酢酸ェチル、 メ タ ノ ール、 へキサン—酢酸ェチル混合溶媒を用いる分別再結晶、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一による分割等の従来 公知の方法によ って、 光学活性体 （ I — b ' ) を製造す る こ とができ る。

一般式 （II) で表される化合物の光学活性体は、 下記 反応工程式 （ii) に従って、 本発明の一般式 （ I 一 b' ) の化合物から合成する こ とができ る。 反応工程式 （ii)

Έ工程

(ID

(式中 R' 及び Rは前記に同じ） 上記反応工程式 （ii) における各工程は、 より詳細に は以下のごと く して実施される。 D工程 反応工程式 （ i ) で得られた一般式 （ I 一 b ' ) で表 される （+ ) —体又は （一） —体の化合物をアルカ リ存 在下で加水分解する こ と によ り一般式 （ΠΓ ) で表され る化合物の光学活性体を得る。 アル力 リ と しては、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥ ム等のアルカ リ金属の水酸化物を例示できる。 溶媒と し ては、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロパノ ール等の アルコール類、 水等が例示でき る。

加水分解反応における各原料の使用割合は、 一般式

( I - b ' ) の化合物 1 モルに対してアルカ リ を 1〜 2 モル程度使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸 点程度であ り、 好ま し く は 0〜 8 0 °C程度である。 反応 時間は 0. 2〜 1 2時間程度であ り、 好ま し く は 0. 5 〜 3時間程度である。

E工程

D工程で得られた一般式 （ΠΓ ) で表される化合物か ら特開平 3 — 2 7 5 6 6 6号公報 （欧州特許 3 9 3 6 0 7公報） に記載の方法と同様の操作を行なう こ とにより、 光学活性を有する一般式 （Π) で表される化合物を得る こ とができ る。 一般式 （II) で表される化合物の合成の 詳細については後記の参考例に示す。

こ こで、 従来から知られている一般式 （II) で表され る化合物 （ラセ ミ 体） の製造方法は、 一般式 （III)で表 される化合物 （ラセ ミ体） から直接製造する方法である。 一方、 光学活性を有する一般式 （II) の化合物を製造す るためには、 一般式 （II) で表される化合物 （ラセ ミ体） を直接光学分割する こ と も考え られる。 しか し、 一般式 (II) で表される化合物 （ラセ ミ 体） を本発明によ らず に光学分割する こ とは極めて困難である。 これに対して、 本発明の一般式 （ I — b ) で表される化合物 （ジァステ レオマ 一混合物） からは、 一般式 （ I — b ' ) で表され る光学活性を有する化合物を経由して光学活性を有する —般式 （Π) で表される化合物を容易に製造する こ とが でき る。

発 明 の 効 果

本発明の光学活性を有する 1 一フ ユニルピロ リ ドン誘 導体 （ I ) を中間体と して使用すれば、 従来から公知の 方法を利用 して、 高脂血症治療剤と して有用な一般式 (II) の 4一 〔 1 一 （ 4 — t 一ブチルフ エニル） 一 2— ピロ リ ドン一 4一ィ ル〕 メ トキシ安息香酸又はその低級 アルキルエステルの光学活性体を容易に製造する こ とが でき る。

—すなわち、 本発明の中間体化合物 （"I — a ) を置換基 を有していてもよい光学活性な 一 フ エニルェチルア ミ ンと反応させて得られる本発明の一般式 （ I 一 b ) の化 合物は、 異性体同士の分割が容易にでき、 その結果、 光 学活性を有する本発明の化合物 （ I 一 b ' ) を容易に回 収するこ とができ る。 そ して、 光学活性を有する本発明 の化合物 （ I — b ' ) を原料と して使用する と、 公知の 方法を利用する こ と によ っ て光学活性を有する一般式 (II) の （ 4 — 〔 1 — ( 4 — t 一プチルフ ヱニル） 一 2 一 ピロ リ ドン一 4一ィル〕 メ トキシ安息香酸又はその低 級アルキルエステルを容易に製造する こ とができ る。

そ して、 光学活性を有する一般式 （II) の化合物は、 ラセ ミ体に比べ、 吸収、 薬効が優れ、 しかも副作用が軽 減される。

実 施 例

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を具体的に説 明する。

実施例 1

フ タル酸 モノ 一 〔 1 — ( 4 — t 一ブチルフ エニル） 一 2 _ピロ リ ドン一 4一ィル〕 メ チルエステル （ I 一 a ) の合成

[ I - ( 4一 t 一ブチルフ エニル） 一 2 —ピロ リ ドン - 4一ィ ル〕 メ チルアルコ ール （III) 1 2. 3 5 g ( 5 0 m m 0 1 ) と無水フタル酸 7. 4 g ( 5 0 m m o 1 ) との ジク ロ ロ メ タ ン （ 1 5 O m i ) 溶液に、 ト リ ェチル ァ ミ ン 8. 3 m l ( 6 0 mm o l ) を加え、 2 4時間加 熱還流した。 反応液を希塩酸で洗浄、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮し標記化合物を 1 9. 8 g (収率 定量的） 得た。

融点 ： 1 5 5 ° ( 〜 1 5 7。C

NM Rス ぺ ク ト ノレ （ C D C 1 ₃ ) δ 2. 6 6 (1 H， d d, J = 1 6. 8, 6. 3 H z ) 、 2. 8〜 3. 0 ( 2 H, m) 、 3. 7 2 ( 1 H， d d, J = 9. 9， 5. 3 H z ) 、 3. 9 9 ( 1 H， d d , J = 9. 9， 8. O H z ) 、 4. 3 9 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z ) 、 .7. 3 3 (2 H, d， J = 8. 9 H z ) 、 7. 4 6 ( 2 H , d， J = 8. 9 H z ) 7. 5 0〜 7. 6 0 ( 2 H, m) 、 7. 6 5〜 7. 7 3 ( 2 H, m) 、 7. 8 4〜 7. 9 0 ( 2 H, m)

MA S Sスぺク ト ノレ （F A B ) 3 9 4 (M^÷— 1 ) 実施例 2

(一） - 2 - 〔 （ S ) - 1 - ( 4一 t — プチルフ ヱ二 ル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4 一ィ ル〕 メ ト キ シカルボニル 安息香酸 （ S ) — 一フ エニルェチルア ミ ド

( I 一 b ' ) の合成

実施例 1で得たフ タル酸 モノ — 〔 1 一 （ 4 — t ーブ チルフ エ ニル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4 一ィ ル〕 メ チルェ ステル 1 9. 8 g ( 5 0 m m 0 1 ) と塩化チォニル 7. 3 m l ( 0. I m o l ) と のベ ンゼン （ 1 0 0 m l ) 溶 液を 2時間加熱還流 した。 反応液を減圧下濃縮した後、 ジク ロ ロメ タ ン （1 0 0 m l ) を加え、 氷水冷却下 （ S ) - (一） 一 ひ 一 フ エ ニルェチノレア ミ ン 6. 0 5 g ( 5 0 m m 0 1 ) と ト リ エチルァ ミ ン 1 0. 4 m l ( 7 5 mm o 1 ) との ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 5 0 m l ) 溶液を 1 0分間 で滴下し、 更に室温で 1. 5時間攪拌した。

反応液を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （ 1 0 0 m l ) を加え、 希塩酸、 水で洗浄後、 硫酸マグネ シウムで乾燥 し、 濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を シ リ カゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一にかけ、 ク ロ 口 ホルム 一酢酸 ェチル勾配溶出によ って精製 し、 油状の標記化合物のジ ァステ レオマー混合物 （ I — b ) 1 7. 9 3 g (収率 7 2 %) を得た。

更に、 へキサ ン一酢酸ェチル混合溶媒を加えて結晶化 し、 酢酸ェチルで 2度再結晶を行ない、 片方のジァステ レオマ一である標記化合物 5. 5 g (> 9 9 % d . e . d i a s t e r e o m e r e x c e s s ) ) を得た。 融点 ： 1 8 4 °C〜 1 ¾ 6 °C

比旋光度 ： 〔 α〕 ^ =一 3 3. 0 ° ( c = l . 0 ,

N MRスぺク ト ノレ （ C D C 1 ₃ ) δ

1. 5 9 ( 3 H， d , J = 6. 9 H z ) 、 2. 2 7〜 2. 4 1 ( 1 H， m) 、 2. 5 5〜 2. 7 1 ( 2 H, m) 、 3. 6 8 ( 1 H， d d， J = 1 0. 2 , 5. 3 H z ) 、 3. 9 2 ( 1 H， d d， J = 1 0. 2. 7. 9 H z ) . 4. 1 8〜 4. 3 1 ( 2 H , m) 、 5. 2 9 ( 1 H , d q , J = 7. 9 , 7. 0 H z ) _Λ 6. 1 1 ( 1 H , d， 1 = 7. 9 H z ) 、 7. 2 5 〜 7. 8 8 ( 1 3 H , m) M A S S ス ぺ ク ト ノレ （ E I ) 4 9 8 (M ⁺ )

元素分析 （ ^C ₃₁H ₃₄N ₂ 0₄ と して）

C H N

計算値 7 4. 6 7 6. 8 7 5. 6 2

実測値 7 4. 7 6 6. 9 4 5. 5 2

実施例 3

( + ) - 2 - [ ( R ) — 1 — （ 4 一 t 一 プチルフ ヱ二 ル） 一 2 — ピロ リ ドン一 4 一ィ ル〕 メ トキシカルボニル 安息香酸 （R) — α —フ ヱニルェチルア ミ ド

( I - b ' ) の合成

実施例 2 と同様な方法で、 （ S ) — （一） 一 α — フエ ニルェチルァ ミ ンの代わり に （ R ) - ( + ) — _α — フ エ ニルェチルァ ミ ンを使用 して反応を行ない油状の標記化 合物の ジァステ レオマ ー混合物 （ I 一 b ) を得た （収率 6 8 %) 。

更に、 へキサン一酢酸ェチル混合溶媒を加えて結晶化 し、 メ タ ノ ールで 2度再結晶を行ない、 片方の ジァステ レオマーである標記化合物 （〉 9 9 % d . e . ) を得た。 融点 ： 1 8 6 °C〜 1 8 7 °C

比旋光度 ： 〔《〕 ^ = + 3 2. 4。 （ c = 1 . 0 , ^{C H}2 ^{C }} 2

N M Rスペク ト ル （ C D C 1 ₃ ) δ

1 . 5 9 ( 3 H , d , J = 6 . 9 H z ) , 2 · 2 7〜

2 . 4 1 ( 1 H , m) 、 2. 5 5〜 2. 7 1 ( 2 H， m) 、 3 . 6 8 ( 1 H， d d， J = 1 0. 2 , 5. 3 H z ) 、

3. 9 2 ( 1 H , d d， ] = 1 0. 2 , 7 . 9 H z ) 、

4. 1 8〜 4 . 3 1 ( 2 H , m) 、 5. 2 9 ( 1 H， d q , J = 7 . 9， 7 . 0 H z ) 、 6 . 1 1 ( 1 H， d，

1 = 7. 9 H z ) 、 7. 2 5〜 7 . 8 8 ( 1 3 H , m ) M A S S スぺク ト ノレ （ E I ) 4 9 8 (M + )

元素分析 （ C ₃₁H ₃₄N ₂ 0₄ と して）

C H N

計算値 7 4. 6 7 6 . 8 7 5. 6 2

実測値 7 4 . 7 3 7 . 0 6 5. 6 0

参考例 1

( S ) — ( - ) 一 〔 1 一 （ 4 一 t 一 プチルフ ヱニル） 一 2 — ピロ リ ドン一 4 —ィル〕 メ チルアルコール （ ΠΓ ) の合成

実施例 2 で得た （一） — 2 — 〔 ( S ) - 1 - ( 4 一 t 一 プチノレフ エニル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4 一 ィ ル〕 メ ト キ シカ ルボニル安息香酸 （ S ) — α — フ ユ ニルェチル ア ミ ド （ I 一 b ' ) 4 . 4 7 g ( 8 . 9 8 m m o l ) の エタ ノ ール （ 3 5 m l ) 懸濁液に、 6 0 °Cにて 4 %水酸 化ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 1 8 m 1 ) を滴下し、 3 0分間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 エーテルで 2度抽出 し、 水、 希塩酸、 水で洗浄後、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧下濃縮し標記化合物 2. 1 2 g (収 率 9 6 %、 〉 9 9 % e . e . ( e n a n t i o m e r e x c e s s ) ) を得た。 融点 ： 8 3 ° (： 〜 8 4 °C 比旋光度 ： 〔 な 〕 ^ = ー 1 0. 8 ° ( c = l . 0，

^{C H}2 ^{C 1} 2 ^}

元素分析 （ C ₁₅H₂₁N 0₂ と して）

C H N 計算値 7 2. 8 4 8. 5 6 5. 6 6 実測値 7 2. 9 1 9. 0 2 5. 4 7 参考例 2

(R) ― (十） 一 〔 1 一 （ 4 一 t — プチルフ ヱニル） — 2 — ピロ リ ドン一 4一ィ ル〕 メ チルアルコール （ΙΙΓ ) の合成 参考例 1 と同様な方法で、 （―） — 2 — 〔 （ S ) — 1 - ( 4 一 t ーブチノレフ エニル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4 - ィ ル〕 メ ト キ シカ ルボニル安息香酸 （ S ) — 一フ エ ニルェチルア ミ ドの代わ り に、 実施例 3'で得た （ + ) - 2 - 〔 ( R ) - 1 - ( 4 一 t — ブチルフ エ ニル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4 一ィ ル〕 メ ト キ シカ ルボニル安息香酸 ( R ) — α — フ ヱニルェチルア ミ ドを使用 して反応を行 ない標記化合物 （収率 9 6 %、 > 9 9 % e . e . ) を得 た。

融点 ： 8 3 °C〜 8 4 °C

比旋光度 ： 〔 〕 ² _D ⁵ = + 9. 9 ° ( c = l . 0 , 元素分析 （ C ₁₅H ₂₁N 0₂ と して）

C H N

計算値 7 2. 8 4 8. 5 6 5. 6 6

実測値 7 2. 9 1 8 . 9 2 5. 5 0

参考例 3

メ タ ンスルホ ン酸 （R ) — （一） 一 〔 1 一 （ 4 — t 一 ブチルフ エニル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4 一ィ ル〕 メ チル の合成

参考例 2 で得た （ R ) — ( + ) 一 [ 1 - ( 4 一 t ーブ チルフ ヱニル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4一ィ ル〕 メ チルァ ノレ コ ー ル （I I !T ) 2. 4 2 g ( 9 . 8 0 m m o 1 ) と 卜 リ エチノレア ミ ン 1 . 5 m l ( 1 . 0 8 m m o 1 ) との ジク ロ ロ メ タ ン （ 2 0 m l ) 溶液に氷水冷却下、 塩化メ タ ンスルホニル◦ . 8 3 m l ( 1. 0 8 mm o l ) を滴 下し、 室温で 3 0分間攪拌した。

反応液を酢酸ェチルで希釈後、 塩化ア ンモニゥム水溶 液及び食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 瀘 過後、 瀘液を減圧下濃縮し標記化合物 3. 1 2 g (収率 9 8 %) を得た。

融点 ： 1 0 8 ° (：〜 1 0 9 °C

比^光度 ： 〔 〕 '² _D ⁵ =— l . 7。 （ c = l . 0 , 元素分析 （ C ₁₆H₂₃N〇 Sと して）

C H N

計算値 5 9. 0 5 7. 1 2 4. 3 0

実測値 5 8. 6 2 7. 3 4 4. 4 4

参考例 4

メ タ ンスルホ ン酸 （ S ) - (十） ― 〔 1 — ( 4 一 t - ブチルフ ユニル） 一 2— ピロ リ ドン 一 4 —ィ ル〕 メ チル の合成

参考例 3 と同様な方法で、 （ R ) — ( + ) — 〔 1 一 ( 4一 t 一ブチルフ エ二ノレ） 一 2— ピロ リ ド ン 一 4 —ィ ル〕 メ チルアルコールの代わりに、 参考例 1で得た （ S) 一 （一） 一 〔 1 — ( 4 一 t — プチルフ ヱ ニル） 一 2 — ピ ロ リ ド ン 一 4 ーィノレ〕 メ チルアルコ ール （ I I I - ) を使 用 して反応を行ない標記化合物 （収率 9 9 %) を得た。 融点 ： 1 ◦ 8 °C〜 1 0 9 °C 比旋光度 ： 〔 ひ 〕 ² _D ^s = 丄 2. 0 ° ( c = 1. 0 ,

^{C H}2 ^C 丄 2 )

元素分析 （ C ₁₆H₂ N 0₄ S と して）

C H N 計算値 5 9. 0 5 7. 1 2 4. 3 0 実測値 5 8. 6 4 7. 3 8 4. 3 8 参考例 5

( R ) 一 (一） 一 4一 〔 1 一 （ 4 - t — プチルフ ヱ二 ル） 一 2—ピロ リ ド ン一 4 —ィ ル〕 メ ト キ シ安息香酸メ チル （II) の合成 参考例 3で得たメ タ ンスルホ ン酸 （ R ) — (—） 一 〔 1 一 （ 4 一 t —ブチルフ エ ル） 一 2— ピロ リ ド ン一 4一ィ ル〕 メ チル 3. 0 g ( 9. 2 3 m m 0 1 ) と p — ヒ ドロキン安息香酸メ チル 1. 4 g (9. 2 3 mm o 1 ) と炭酸カ リ ウム 1. 5 3 g (1 1. 1 mm 0 1 ) との N, N—ジメ チルホルムア ミ ド （ 3 0 m l ) 懸濁液を、 7 0 °Cで 1 5時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出 し、 水 及び食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シウムで乾燥 し、 濾過 後、 瀘液を減圧下濃縮し、 メ タ ノ ールで再結晶を行ない 標記化合物 2. 6 8 g (収率 7 2 % > 9 9 % e . e . ) を得た。

融点 ： 1 2 6 °C ~ 1 2 8 °C 比旋光度 ： 〔 〕 ² D⁵ = — 1 8. 1 ( c = 1 0

^{C H}2 ^{C !} 2

MA S Sスペ ク ト ル （ F A B ) 3 8 2 (M + + l ) 元素分析 （C H N 0 , と して）

23 27

C H N 計算値 7 2. 4 2 7. 1 3 3. 6 7 実測値 7 2. 4 9 7. 3 0 3. 6 4 参考例 6

( S ) — （ + ) — 4一 〔 1 — ( 4一 t — プチルフ ヱ 二 ル） 一 2 — ピロ リ ドン一 4 一ィ ル〕 メ トキシ安息香酸メ チル （II) の合成

参考例 5 と同様な方法で、 メ タ ン ス ルホ ン酸 （ R ) - (一） 一 〔 1 — ( 4— 1; ー ブチノレフ エ 二ノレ） 一 2— ピ ロ リ ド ン一 4 —ィ ル〕 メ チルの代わり に、 参考例 4で得た メ タ ン スルホ ン酸 （ S ) — （ + ) - 〔 1 — ( 4— t —ブ チル フ ヱ ニル） 一 2 — ピ ロ リ ド ン 一 4 ー ィ ノレ〕 メ チルを 使用 して反応を行ない標記化合物 （収率 6 7 %、 > 9 9 % e . e . ) を得た。

融点 ： 1 3 0て〜 1 3 1 °C 比旋光度 ： 〔 "〕 ^ = + 1 6. 4 ° ( c = 0，

^{C H}2 ^{C !} 2

M A S Sス ぺ ク ト ノレ （F A B ) 3 8 2 (M + 1 ) 元素分析 （ C 。₇N 0₄ と して）

C H N 計算値 7 2. 4 2 7. 1 3 3. 6 7 実測値 7 2. 4 9 7. 3 9 3. 7 0 参考例 7

(R) — （一） 一 4 一 〔 1 — (4 — t 一 ブチルフ エ二 ル） 一 2— ピロ リ ド ン一 4 —ィ ル〕 メ トキシ安息香酸 (II) の合成

参考例 5で得た （R) ― (―) 一 4— 〔 1 一 ( 4 - t 一 ブチルフ エニル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4 —ィ ノレ〕 メ ト キ シ安息香酸メ チル （II) 2. 1 8 g ( 5. 7 2 mm◦ 1 ) のエタ ノ ール （ 5 5 m l ) 懸濁液に、 6 0。Cにて 8 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 5. 7 m l ) を滴下し、 1 6時間攪拌した。

反応液を減圧下濃縮した後、 希塩酸を加え晶出物を濾 取し標記化合物 2. 0 4 g (収率 9 7 %、 > 9 9 % e . e . ) を得た。

融点 ： 2 4 7 °C〜 2 4 8 °C 比旋光度 ： 〔ひ 〕 ^ = — 2 7. 9 ° ( c = l . 0 , D M F )

MA S Sスぺ ク ト ノレ （F A B ) 3 6 6 (M +

1 ) 元素分析 ( C H N 〇 と して）

23 27¹

C H N

計算値 7 1. 9 1 6. 8 6 3. 8 1

実測値 7 1. 9 2 6. 9 4 3. 6 5

参考例 8

( S ) 一 （ + ) — 4— 〔 1 — ( 4一 t 一 プチルフ ヱ 二 ル） 一 2 — ピロ リ ド ン一 4—ィ ル〕 メ トキシ安息香酸 (II) の合成

参考例 7 と同様な方法で、 （R) - (一） 一 4一 [ 1 一 （ 4一 t —ブチノレフ エニル） 一 2— ピロ リ ド ン 一 4一 ィ ル〕 メ トキシ安息香酸メ チルの代わり に、 参考例 6で 得た （ S ) - '( + ) 一 4— 〔 1 — ( 4 — t — ブチルフ ニ ニル） 一 2— ピロ リ ドン一 4—ィ ル〕 メ トキシ安息香酸 メ チル （II) を使用 して反応を行ない標記化合物 （収率 9 8 %、 > 9 9 % e . e . ) を得た。

融点 ： 2 4 7 °C〜 2 4 8 °C

比旋光度 ： O〕 '² _D ^S = + 2 7. 0 ° ( c = l . 0， D M F )

M A S Sスペ ク ト ル （ F A B ) 3 6 6 ( M ' - 1 ) 元素分析 （ C ₂₃H₂₇N〇 ₄ と して） C H N 計算値 7 1. 9 1 6. 8 6 3. 8 1 実測値 7 1. 7 6 6. 9 3 3. 6 0

Claims

請 求 の 範 囲

① 一般式 （ I )

(式中 Rは置換基を有していてもよい光学活性な 一 つ ニニルェチルァ ミ ノ基を示す） で表される光学活性を有 する 1 ー フ ヱニルピロ リ ド ン誘導体。

② Rが光学活性な一般式

(式中 Xは水素原子、 炭素数 1〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を示す） で表される基である 請求の範囲第 1項記載の光学活性を有する 1 一フニニル ピ口 リ ドン誘導体。

③ Rが光学活性な一般式

N— X

H

(式中 Xは水素原子、 炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を示す） で表される基である 請求の範囲第 1項記載の光学活性を有する 1 一フ ニニル ピ口 リ ドン誘導体。

④ Xが水素原子、 メ チル基、 臭素原子又はニ ト ロ基で ある請求の範囲第 2項記載の光学活性を有する 1 一フ エ ニルピロ リ ド ン誘導体。

⑤ Xが水素原子である請求の範囲第 2項記載の光学活 性を有する 1 — フ ヱニルピロ リ ド ン誘導体。

⑥ 一般式 （ I 一 a )

H

で表される 1 —フヱニル ロ リ ドン誘導体。

⑦ 一般式 （ I )

(式中 Rは置換基を有していてもよい光学活性な ー フ ュニルェチルア ミ ノ基を示す） で表される光学活性を有 する 1 ーフ ヱニルピロ リ ドン誘導体の製造方法であつて、 i ) 一般式 （ I 一 a )

で表される化合物を反応に関与しない溶媒中でク ロル化 剤と反応させて酸ク ロ ラ イ ドに変換する工程、 及び、 ii) 上記工程 i ) で得られた酸ク ロ ライ ドを、 反応に関 与しない溶媒中で塩基性化合物の存在下に、 置換基を有 していてもよい光学活性な α —フ エニルェチルア ミ ンと 反応させる こ とによ り一般式 （ I — b )

o σ- )

(式中 Rは上記に同 じ） で表される化合物のジァステ レ ォマ ー混合物を得る工程、 並びに、

iii)必要に応 じて、 上記工程 ii) で得られた ジァ ステ レ ォマ ー混合物を分割精製する こ と によ り一般式

( I 一 b ' )

(式中 Rは上記に同じ） で表される光学活性体を得るェ 程を包含するこ とを特徴とする光学活性を有する 1 ー フ ュニル ピロ リ ド ン誘導体の製造方法。

⑧ 工程 i ) において使用するク ロル化剤が塩化チォニ ル又は五塩化燐である請求の範囲第 7項記載の 1 一フ エ ニル ピロ リ ド ン誘導体の製造方法。

⑨ 工程 i ) において使用する反応に関与しない溶媒が、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホノレム、 ベ ンゼン、 ト ルエ ン及 びキシレンからなる群から選ばれた少く と も 1種の溶媒 である請求の範囲第 7項記載の 1 ー フヱニルピロ リ ド ン 誘導体の製造方法。

⑩ 工程 i i ) において使用する置換基を有していてもよ い光学活性なひ — フ ヱニルェチルア ミ ンが一般式 （IV)

H (IV)

(式中 Xは水素原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を示す） で表される化合物で ある請求の範囲第 7項記載の 1 —フエニルピロ リ ドン誘 導体の製造方法。

© 工程 i i ) において使用する置換基を有していてもよ い光学活性な α—フ ヱニルェチルア ミ ンが一般式

(式中 X は水素原子、 炭素数 1〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を示す） で表される化合物で ある請求の範囲第 7項記載の 1 ーフ ヱニルピロ リ ドン誘 導体の製造方法。

© 工程 i i ) において使用する塩基性化合物が ト リ ェチ ルァ ミ ン又はピリ ジンである請求の範囲第 7項記載の 1 一フ ニ二ル ビロ リ ド ン誘導体の製造方法。

© —般式 （I I I)

〇

CH₂〇H で表される ラセ ミ体混合物を反応に悪影響を与えない溶 媒中で塩基性化合物の存在下に無水フ タル酸とエステル 化反応させる工程を包含する一般式 （ I 一 a )

〇

で

(Q) 塩基性化合物が、 卜 リ エチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン及び 水素化ナ ト リ ゥムからなる群から選ばれた少く と も 1種 の塩基性化合物であ る請求の範囲第 1 3項記載の 1 ー フ ニニルピロ り ド ン誘導体の製造方法。 ί¾ 反応に悪影響を与えない溶媒が、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホノレム、 ベンゼン、 卜ノレェン、 キシレ ン、 ピ リ ジン、 ピぺ リ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν , Ν—ジメ チルホル ムア ミ ド、 Ν , Ν—ジメ チルァセ ト ア ミ ド及びジメ チル スルホキ シ ドからなる群から選ばれた少く と も 1種の溶 媒である請求の範囲第 1 3項記載の 1 ー フ ヱニルピロ リ ドン誘導体の製造方法。

© 反応温度が 0 〜 8 0 °Cである請求の範囲第 1 3項記 載の 1 — フ ユニル ピロ リ ド ン誘導体の製造方法。