WO1993019053A1 - Derive de depsipeptide, production et utilisation - Google Patents

Derive de depsipeptide, production et utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO1993019053A1
WO1993019053A1 PCT/JP1993/000286 JP9300286W WO9319053A1 WO 1993019053 A1 WO1993019053 A1 WO 1993019053A1 JP 9300286 W JP9300286 W JP 9300286W WO 9319053 A1 WO9319053 A1 WO 9319053A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
meleu
group
production example
lac
nmr
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000286
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hitoshi Nishiyama
Masaru Ohgaki
Ryo Yamanishi
Toshihiko Hara
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26433555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO1993019053(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to DK93905622T priority Critical patent/DK0634408T3/da
Priority to DE69331414T priority patent/DE69331414T2/de
Priority to EP93905622A priority patent/EP0634408B1/en
Priority to AU36483/93A priority patent/AU669883B2/en
Priority to CA002132199A priority patent/CA2132199C/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AT93905622T priority patent/ATE211466T1/de
Priority to US08/295,782 priority patent/US5514773A/en
Priority to DE1993631414 priority patent/DE122005000058I1/de
Publication of WO1993019053A1 publication Critical patent/WO1993019053A1/ja
Priority to HK98103723A priority patent/HK1004481A1/xx
Priority to LU91210C priority patent/LU91210I2/fr
Priority to NL300215C priority patent/NL300215I1/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel depeptide peptide having anthelmintic activity.
  • the depsipeptide derivative (I) which is the target compound of the present invention can be represented by the following general formula.
  • A is a benzyl group having a suitable substituent or a phenyl group which may have a suitable substituent
  • a a is a benzyl group which may have a suitable substituent or A phenyl group which may have a substituent
  • B and D each represent a lower alkyl group
  • C represents a hydrogen or a lower alkyl group
  • the target compound depsipeptide derivative (I) can be produced by the following method.
  • R is a hydrogen or amino protecting group
  • A is a benzyl group with or without a lower alkoxy group
  • a 2 is a nitro group or a benzyl group having a nitro group and a lower alkoxy group
  • a 3 is benzyl group
  • a 4 is mono- or di-lower Arukiruamino base Njiru group having Amino group or Amino group and a lower alkoxy group or a mono- or di-lower ⁇ Rukiruamino
  • a 5 has a cyclic amino group or a benzyl group having a cyclic amino group and a lower alkoxy group
  • a 6 has a hydroxyl group or a benzyl group having a hydroxyl group and a lower alkoxy group
  • a 7 has a lower alkoxy group. Benzyl group).
  • amino acids, peptides, protecting groups, condensing agents, etc. are referred to by the abbreviation by IUPAC-IBB (Biochemical Nomenclature Committee) used in the art for ⁇ !.
  • amino acids and their residues refer to compounds and residues in the L-configuration and compounds and residues in the D-configuration. It is indicated by the following description.
  • 3,4-DMAPh c 3-[(3,4-bis (dimethylamino) phenyl] -2-hydroxyfif: Lnyl] probion »[ ⁇ ⁇ [3,4-bis (dimethylamino) phenyl]? L »]
  • m-FPhLac 3- (3-Fluorophane; Lnyl) -2-hydroxypropion »
  • the non-reactive salts of compound (I) include conventional non-toxic salts, that is, salts with various bases and acid addition salts. More specifically, inorganic bases such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, cesium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), and ammonium salts of Organic salts such as salts, organic amine salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, ⁇ '-dibenzylethylenediamine salt, etc.) Salts with bases, inorganic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic carboxylic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts (eg, formate, acetate, trifluoromethane) Acetate, maleate
  • “Lower” means the range of 1-6, preferably 1-4 atoms, unless otherwise indicated. .
  • substituent in the “benzyl group having a substituent”, the “phenyl group optionally having a substituent” and the “benzyl group optionally having a substituent” include hydroxy, lower alkoxy, Lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxy, halogen, lower alkyl, amino, cyclic amino, nitro, and halogen such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Or it may have two or more.
  • lower alkisoles include 1 to 6 ⁇ atoms such as, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. And a straight-chain or branched-chain alkyl group.
  • lower alkoxy examples include groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, and the like.
  • lower alkoxy lower alkoxy examples include groups such as methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy and ethoxyisopropoxy.
  • lower alkoxy lower alkoxy lower alkoxy J examples include methoxy
  • groups such as methoxhetoxy, methoxhetoxetoxy, methoxetoxypropoxy, and ethoxymethoxyisopropoxy.
  • cyclic amino group refers to an aromatic or alicyclic group having at least one nitrogen atom as a hetero atom, and may be a saturated or unsaturated, monocyclic or condensed polycyclic group. And the ring may further contain one or more hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Further, the cyclic amino group may be a spiro group or a bridged ring.
  • the number of atoms constituting this cyclic amino group is not particularly limited. For example, in the case of a monocyclic group, the number of atoms is 3 to 8 members, and in the case of a bicyclic group, what is it? ⁇ 1 is a one-membered ring.
  • cyclic amino groups include: 1-azetidinyl group, pyrrolidino group, 2-pyrroline-11-inole group, 1-pyrrolyl group, piperidino group, 1,4-dihydroxypyridine-11-yl group, 1,2 Saturated or unsaturated monocyclic groups containing one nitrogen atom as a heteroatom such as 1,5-, 6-tetrahydropyridine-11-inole group, homopiperidino group, 1-imidazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1- Pyrazolyl group, 1-triazolinole group, 1-tetrazolinole group, 1-piperazinyl group, 1-homopiperazinyl group, 1,2-dihydropyridazine-11-inole group, 1,2-dihydropyrimidine-11-yl group, perhydropyrimidine Saturated or unsaturated containing two or more nitrogen atoms as hetero atoms such as, a syn-111-isole group,
  • hetero atom such as m3 ⁇ 4-type group, oxazolidine-13-inole group, 2,3-dihydroisoxazole-2-yl group, morpholino group, 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms
  • Hetero atoms such as saturated or unsaturated monocyclic group, thiazolidine-1-yl group, isothiazoline-2-yl group, thiomorpholino group, containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms Or unsaturated ⁇ formula groups containing indole, 1,2-dihydrobenzenesmidazole-1,1-inole groups, perhydropyro [1,2-a] pyrazine-12-inole groups, etc.
  • Condensed cyclic groups such as 2-azaspiro [4,5] decane-2-yl group, and bridging heterotypes such as 7-azabicyclo [2,2,1] heptane-17-yl group And cyclic groups.
  • lower alkoxy, lower alkyl, amino, and cyclic amino groups are suitable. It may have a substituent, and examples of such a substituent include a mono- or di-substituted lower alkylamino, lower alkenyl group, aralkyl group, aryl group, hydroxy group, hydroxy lower alkyl group, nitro group, A cyano group, a cyclic amino group as described above, a lower alkoxy group as described above, a lower alkoxy lower alkyl group, a halogen atom, a halo lower alkyl group, an amino group, a protected amino group, an amino lower alkyl group, a protected amino group A lower alkyl group, a cyclo lower alkylamino group, and the like.
  • the number of these substituents is not particularly limited, but is preferably 1 to 4, and these substituted components may be the same or different. Further, two identical or different substituents may be substituted on the same atom on the cyclic amino group.
  • one or two lower alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a ⁇ ! ⁇ -butyl group, an H- and a pentyl group are substituted for an amino group.
  • Examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a dimethylamino group, a di-n-propylamino group, a diisopropylamino group, and a dibutylamino group.
  • lower alkenyl group examples include a vinyl group, an aryl group, an isopropyl group and the like.
  • aralkylsole group examples include a benzyl group and a 1-phenylethyl group.
  • aryl group examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • a hydroxy lower alkynole group, an alkoxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, an amino lower alkyl group, and a protected amino lower alkyl group are those in which any atom of the lower alksole group is a hydroxy group or an alkoxy group, respectively.
  • amino protective group examples include lower alkanoinole groups such as formyl, acetyl, propionyl, viva leinole, hexanoizole and the like (for example, mono- or di-chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, etc.
  • Tri) halo (lower) alkanol groups for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, lower alkoxyl carbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl, tertiary pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc .;
  • aroyl groups such as benzoyl, toluoyl and naphthoyl; alkenyl groups such as phenylacetyl and phenylpropionyl; lower alkanol groups such as phenyloxycarbonyl and naphthyloxycarbonyl;
  • aryloxy (lower) alkanol groups such as phenoxyacetyl, phenyloxypropionyl, etc., aryl glyoxylenole groups such as phenyldalioxyloyl, naphthylglyoxyloyl, etc., for example, benzyl Al
  • the above-mentioned amino protecting group includes a protecting group having an action of temporarily protecting an amino group often used in the field of amino acid and peptide chemistry.
  • benzyl group substituted by lower alkoxy examples include, for example, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,4 dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2,3,4 — Lower alkoxy-substituted benzyl groups such as trimethoxybenzyl, 21-ethoxybenzyl and 4-hexyloxybenzyl.
  • benzyl group substituted with halogen examples include 2-fluorobenzene, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl,, 2-benzobenzene, 4-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzene, and the like.
  • Halogen-substituted benzyl groups such as benzyl, 3,4-dichlorobenzene, 2,6-dichlorobenzyl, 2-bromobenzyl, and 2-bromo-4-benzobenzole. .
  • Examples of a "benzyl group substituted with a lower alkyl” include, for example, 4-methylbenzyl, 4-ethylbenzyl, 4-propylbenzyl, and 4-isopropylbenzyl.
  • Lower alkyl-substituted benzene groups such as, 4-dimethylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, etc.
  • phenyl groups having such substituents include, for example, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2- Lower alkoxy-substituted phenyl groups such as ethoxyphenyl and 4-hexyloxyphenyl, for example, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,6-dichloro Halogenated phenyl groups such as mouth phenyl, 2-bromophenyl, 2-bromo-4-chloro mouth phenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl Hydroxy-substituted phenyl groups such as, 4-hydroxyphenyl, lower alkoxy and hydro- xyls such as 2- (hydroxymethoxy
  • benzyl groups having such substituents include, for example, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl.
  • Lower alkoxy-substituted benzyl groups such as benzyl, 2-ethoxybenzyl, and 4-hexyloxybenzyl, for example, 2-chlorobenzene, 4-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, and 3,4-dichlorobenzyl Benzene, 2,6-dichlorobenzyl, 2-bromobenzyl, 2-bromo-4-chlorobenzyl, etc., 2-hydroxybenzyl, 3-hydroxybenzyl, 4-hydroxybenzyl, etc. And hydroxy-substituted benzyl groups such as 2- (hydroxy methoxy) benzyl and the like.
  • optionally substituted cyclic amino group examples include a pyrrolidino group, a morpholino group, 1-piperazino, 4-methylbiperazino, piperidino and the like.
  • the target compound (I) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (II) or a reactive derivative thereof at an amino group or a carboxy group, or a salt thereof to a ring closure reaction.
  • the starting compound (11), a reactive derivative thereof or a salt thereof is novel and can be produced by a method described in Production Examples described later or a method similar thereto.
  • Examples of the reactive derivative of the amino group of the compound (II) include Schiff's basic imino or an enamine tautomer thereof formed by the reaction of the amino group of the compound with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone; A silyl derivative formed by the reaction of an amino group of a compound with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea, etc .; the amino group of the compound and phosphorus trichloride Or derivatives formed by reaction with phosgene.
  • Examples of the reactive derivative in the carboxy group of the compound (II) include an acid halide, an acid anhydride, an activated amide, an activated ester and the like.
  • Examples of reactive derivatives include: acid chlorides; acid azides; aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, and trichloroacetic acid; or aromatic acids such as benzoic acid. Mixed acid anhydrides; symmetrical acid anhydrides and the like.
  • These reactive derivatives can be selected from those described above according to the type of the compound (II) to be used. This reaction is carried out by a method usually used for a ring closure reaction, for example, heating or in the presence of a condensing agent.
  • the R group of the compound (II) is an amino-protecting group, the amino-protecting group is eliminated before the ring-closure reaction.
  • Preferred condensing agents include carbodiimide or a salt thereof [for example, N—N′-dicyclohexyl carbodiimide, N-cyclohexyl-1N′—morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-1N′— ( 4-Jetylaminocyclohexyl) carbodiimid, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or its hydrochloride, diphenylphosphoric azide, decylphosphoric aniside, shirazobis (2-oxo1 , ⁇ '-carbodimidazole, ⁇ , ⁇ '-carbonylbis (2-methylimidazole); ketenimine compounds (for example, pentamethyleneketene-1-cyclohexyl) Silymine, diphenylketene-1-N-cyclohexylimine, etc.); ethoxyacety
  • the reaction under this condensing agent is carried out in a conventional organic solvent that does not interfere with the reaction (eg, dichloromethane, methanol, ethanol, propal, acetonitrile, pyridine, N, N-getylformamide,
  • the reaction is carried out in 4-methyl-12-pentanone, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, or a mixture thereof, and the reaction is not particularly limited, but is usually carried out under cooling or heating.
  • the ring closure reaction under heating can be carried out in an organic solvent as described above by heating to a boiling point of the used solvent or lower.
  • the target compound (Ia) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (III) or a salt thereof to nitration.
  • the starting material compound (III) includes known compounds (JP-A-3-35796) and novel compounds, and these compounds can be produced by the following Production Examples, Examples and methods similar thereto.
  • This reaction is carried out by reacting the compound (III) or a salt thereof with a nitrating agent such as nitric acid.
  • the reaction is usually bad for the reaction!
  • the reaction can also be carried out in a conventional solvent (for example, dichloromethane) which does not exceed ⁇ .
  • the reaction is not particularly limited, but is usually performed under cooling to room temperature. It is a substance, and can be produced, for example, by the method described in Production Examples described later. It can be carried out according to the method described in Example 7 described later.
  • the target compound (Ib) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (Ia) or a salt thereof to a reduction reaction.
  • This reaction can be performed by a conventional method used for reducing nitro to amino, and includes chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents used for chemical reduction include metals (eg, tin, zinc, iron, etc.) or metal compounds (eg, chromium chloride, chromium acetate, etc.) and organic or inorganic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.). Trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.).
  • catalysts used for catalytic reduction include platinum catalysts (for example, platinum plate, platinum sponge, platinum III, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.) and palladium catalysts (for example, palladium «, noradium black, acid oxide, etc.).
  • platinum catalysts for example, platinum plate, platinum sponge, platinum III, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.
  • palladium catalysts for example, palladium «, noradium black, acid oxide, etc.
  • Nickel catalysts for example, reduced nickel, oxidized niger, raney-nickel, etc.
  • nickel catalysts for example, reduced nickel, oxidized niger, raney-nickel, etc.
  • cobalt catalyst eg, reduced cobalt, Raney cobalt, etc.
  • iron catalyst eg, reduced iron, Raney iron, etc.
  • copper catalyst eg, reduced copper, Raney copper, Ullman copper, etc.
  • the reduction is usually performed in a conventional solvent that does not adversely affect the reaction, for example, water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a conventional solvent that does not adversely affect the reaction
  • the acids used for the chemical reduction are liquid, they can be used as a solvent.
  • Suitable solvents for use in the catalytic reduction include self-solvents and other conventional solvents such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like, or mixtures thereof.
  • the reaction for the reduction is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • the target compound (I c) or a salt thereof can be obtained by isolating the compound (I b) or a salt thereof obtained by the production method 3 or without isolating it, and subjecting it to an alkynolelation reaction.
  • This reaction can be performed by a combination of an aldehyde and a reducing agent or a combination of an alkyl halide and a base.
  • Preferred reducing agents include metal water compounds (for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, potassium borohydride, bis (2-methoxetoxy) aluminum hydride, etc.), or hydrogen, formic acid or ammonium formate.
  • palladium catalysts eg, palladium recharge, palladium hydroxide, palladium black, etc.).
  • Preferred bases include inorganic bases (eg, sodium hydrogen carbonate, lium carbonate, etc.) or organic bases (eg, pyridine, triethylamine, etc.). These reactions are usually carried out in a conventional solvent which does not adversely affect the reaction.
  • the reaction using a combination of an aldehyde and a reducing agent can be carried out according to the method described in Production Example 23 or Example 8 described later.
  • reaction using a combination of a compound having two aldehydes and a reducing agent can be performed according to the method described in Example 31 described later.
  • the target compound (Id) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (lb) or a salt thereof obtained by the production method 3 to a cyclic alkylation reaction, with or without isolation. It can.
  • This reaction can be performed by a combination of a compound having two aldehyde groups in the molecule and a reducing agent, or a combination of a compound having two halogen groups and a base.
  • the target compound (Ie) or a salt thereof is to be subjected to a diazotization reaction followed by a hydroxylation reaction by diazolysis without isolation or isolation of the compound (lb) or a salt thereof obtained by the production method 3.
  • a diazotization reaction followed by a hydroxylation reaction by diazolysis without isolation or isolation of the compound (lb) or a salt thereof obtained by the production method 3.
  • compound (Ib) or a salt thereof is reacted with sodium nitrite in the presence of an inorganic or organic acid, and the diazonium salt formed is decomposed in water or an organic acid from room temperature to heating. Then, by hydrolysis, the compound (lb) or a salt thereof is obtained.
  • Compound (Ie) or a salt thereof can be produced by converting the amino group of the compound into a hydroxyl group.
  • Preferred inorganic acids include sulfuric acid, hydrochloric acid, borofluoric acid and the like, and preferred organic acids include acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the target compound (If) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (Ie) or a salt thereof obtained by the production method 6 to an alkylation reaction.
  • This reaction can be produced by a combination of an alkyl halide and a base.
  • Preferred bases include inorganic bases (eg, sodium bicarbonate, carbonated carbonate, etc.) and organic bases (eg, pyridine, triethylamine, etc.).
  • the compounds of the present invention or salts thereof have excellent parasiticidal activity as animal and human anthelmintics. It is especially effective against the following nematodes that infect livestock, poultry and pets such as pigs, sheep, goats, cattle, horses, dogs, cats, and chickens. ,
  • Tricholongis genus Tricho s trongylus
  • Ostertergear genus Tricho rtagia
  • Nematodinoles Nematodinoles (Nema tod i.ru s),
  • Triconema (Tri chon ema)
  • Heterakis He ter ak is
  • Toxocara Toxocara
  • Ancylostoma (Ancystoma)
  • Nematodirus Certain species of the genus Nematodirus, Kupuria and Esophagostomus attack the intestinal tract, whereas only Hemonx and Osterta-Gia parasitize the stomach, and Dictyochaurus parasites It is found in the lung, but is also active.
  • parasites of the family Filariidae and Setarii dae are found in other organs such as the viscera and vascular, subcutaneous and lymphatic tissues. Also show activity. -It is also useful against parasites that infect humans, and the most parasites in the human digestive tract are:
  • Ankystoma (Ancy 1 os toma),
  • Necator Necator
  • Liver worms of the genus Filariae include the genus Wuchereria, the genus Brugia, the genus Onchocerca, the genus Locoa (Loa), and the nematode (Drac) It is also active against the genus Dracun 1us of Uncu li da e), the genus Strongyroides and the genus Trichinella in the special extraintestinal parasite of the intestinal parasite.
  • Example 1 Compounds shown in Example 1, Example 3, Example 4, Example 5, Example 10, Example 17, Example 17, Example 23, Example 24, Example 25 and Example 29
  • the rats used were Wister rats (body weight: 120 g – 130 g, 6-week-old female) and were infected subcutaneously with approximately 3000 infected larvae per rat.
  • the test compound is prepared by dissolving 5 mg of the test compound in 0.25 ml of dimethyl sulfoxide, adding a 0.5% aqueous solution of methylcellulose, and adding 100, 10, 5, 2.5, 1.25, 1.0, 0.63, 0.32 mg. The amount of the solution was adjusted to be a dosage of / kg and used.
  • the test compound On days 7, 8, and 9 after infection, the test compound was orally administered at the above concentration, and on the 11th day, the test rat was dissected and the number of worms in the small intestine was measured.
  • the anthelmintic rate was calculated from the percentage of the number of non-medicated rat (control) worms.
  • the anthelmintic rate was calculated in the same manner as in Test Example 1 except that subcutaneous administration instead of oral administration was performed in Test Example 1. Table 2 shows the results.
  • Two 8-week-old gerbils in one group were infected with 5,000 larvae of an infected larva of Strangoyloides venezuelensis (Strong ylodeidsvenezuelensis) per animal.
  • the test compound suspended on day 10 after infection was orally administered once at each set dosage.
  • the effect was determined based on the number of eggs in the feces and the insects in the intestinal tract.
  • the number of eggs was measured by the 0-ring method, and the number of eggs in 1 g of feces (EPG) was determined before, on the day of, and on days 1, 2, 3, and 4 after dosing.
  • the number of worms was determined by dissecting gerbils on the fourth day after the administration (day 14 of infection). In this measurement method, parasites in the small intestine were emigrated for 1 ⁇ into physiological saline, and the number of parasites was determined as the number of parasites.
  • Table 3 shows the results (average value of each group).
  • Example-1 2.5 mg ⁇ kg Example-3 1.25 mg 1 kg Example-4 2.5 mg / kg Example-5 0.63 mg / kg Example-10 2.5 mg / kg Example-17 2.5 mg 1 kg Example -235 mg / kg Example-245 mg / kg Example-255 mg / kg Example-295 mg / kg Table-2
  • the compound of the present invention When used as an anthelmintic in animals and humans, it can be administered orally as a liquid beverage.
  • the beverage may be a solution, suspension or dispersion in a suitable non-toxic solvent or water with suspending and wetting agents or other excipients such as bentonite.
  • suspending and wetting agents or other excipients such as bentonite.
  • Beverage formulations generally contain from about 0.01 to 0.5% by weight of active compound, preferably from 0.01 to 0.1% by weight. If oral administration in a dry solid unit dosage form is desired, capsules, pills or locks containing the desired amount of the active compound are employed.
  • These forms of use consist of homogeneous incorporation of the active ingredient with suitable finely divided diluents, fillers, disintegrants and / or binders, such as starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable rubber, and the like. It is manufactured by Such unit dosage regimens may vary depending on the type of host animal being treated and the type of parasite. The weight and content of the anthelmintic can vary widely depending on the host and body weight.
  • the final feed When administered via animal feed, it may be dispersed homogeneously in the feed, used as a top dressing or in the form of pellets. In general, the final feed contains 0.0001-2% of the active compound in order to achieve the desired antifeedant effect.
  • a liquid carrier vehicle can be parenterally administered to animals intranasally, intramuscularly, intratracheally or subcutaneously.
  • the active compound is mixed with a suitable vegetable oil, such as peanut oil or cottonseed oil.
  • suitable vegetable oil such as peanut oil or cottonseed oil.
  • Such formulations generally contain from 0.05 to 50% by weight of active compound.
  • a suitable carrier such as dimethyl sulfoxide or a hydrocarbon solvent.
  • This formulation is applied directly to the external surface of the animal by spraying or direct pouring.
  • the optimal amount of active compound used to achieve a g # result depends on the type of animal being treated and the type of parasite infection, but generally ranges from about 0.01 to 1 mg / kg of animal body weight. Can be obtained by orally administering 0.5 to 50.0 mg. Such usage is a one-time or divided usage; It is given over relatively long intervals, such as ⁇ 5 days.
  • Boc-Tyr (Me) -OH (5.1 g) was dissolved in 4N-hydrochloric acid / dioxane (87.5 ml), and the mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours. After dioxane was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in a 6 N aqueous hydrochloric acid solution (45 ml), and sodium nitrite (1.9 g) was added little by little. After stirring for 4 hours as it was, the reaction solution was extracted with ether (100 ml X3). The ether layer was washed with a saturated saline solution, washed with calcium chloride, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was poured into water (150 ml), extracted with ether (100 ml ⁇ 3), washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel chromatography, and eluted with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 8 v / v).
  • the solvent of the eluted fraction containing the desired product was distilled off to obtain Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OBz1 (1.59 g).
  • Bo c-MeLe uDp-MeOPhLa c-OB z 1 (1.36 g) in methanol (15 ml)
  • 10% palladium on carbon 0.4 g
  • 45 g Hydrogenation was performed for minutes. Remove the catalyst and remove the solvent
  • Bo c—MeLeu—D—p—MeOPhLa c—OH (1.08 g) was obtained.
  • NMR (CDC 1 3, ⁇ : . 0. 89- 0. 95 (m, 6 H), 1. 4 (s, 9H), 1. 44-1 79 (m, 3 H), 2.
  • Boc-MeLeu-D-Lac-OBz 1 (1.04 g) was dissolved in 4N-hydrochloric acid-dioxane (12.5 ml), and the mixture was stirred under ice cooling for 3 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, azeotropic distillation was performed twice with toluene (10 ml) to obtain H—MeLeu—D—Lac—OBz1 ⁇ HC1 (1).
  • the product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography, and eluted with a mixture of ethyl acetate-hexane (1: 3 v / v).
  • the solvent of the eluted fraction containing the desired product was distilled off to obtain Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBz1 (1.59 g).
  • Bo c-MeL eu-D-p-MeOPhL ac-OH Instead of Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLa c-Me Leu-D-Lac-OH (0.67 g) — Me Le u— D— La c— OB 2 I ⁇ HC 1 instead of H-Me Leu -D-p -Me OP h L ac -Me L eu -D-L ac – OB z 1 ⁇ HC 1 (0.74 g), except that B oc — Me L eu— D— p— Me OP h L ac— M e L eu— D— L ac— Me L e uDp-Me 0 P h L ac—Me Leu— D— La c— OB z 1 (0 94g).
  • Boc-MeLeuDp-MeOPhLac-OBz1 Instead of Boc-MeLeu—D—p—MeOPhLac—MeLeu—D—Lac-MeLeuDp-MeOPhLac-Me Except that Leu—D— La c— OB z 1 (0.92 g) was used, the procedure was the same as in Production Example 3, so that Bo c— Me Leu— D— p— Me OP hL ac— Me L eu— D— Lac—MeLeu—D—p—MeOPhLa c—M eLeu—D—La c—OH (0.89 g) was obtained. NMR (CDC 1 3,:. . 0. 79 - 0. 99 (m, 24 H), 1. 10-1 80 (m, 27 H), 2. 65-3 10 (m, 16 H), 3 .
  • the crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography and eluted with a mixture of ethyl acetate'hexane (1: 3, V / V).
  • the solvent of the eluted fraction containing the desired product was distilled off to obtain Boc-MeLeu-D-Man-OPac (3 g).
  • Boc-MeLeuD-Man-OH (2.22 g) instead of Boc-MeLeuDp-MeOPhLac-OH, H—MeLeu—D—Lac-OB Boc-MeLe uD-Man in the same manner as in Production Example 5 except that H—Me Le eu—DL ac—OT ce ⁇ HC 1 (2.4 g) was used instead of zl-HCl. -MeLe uD-La c-OTce (3.33 g) was obtained.
  • Bo c— Me Le u— D— Man— Me Leu-D-Lac-OT ce H-MeLeu-D-Man-MeLeu-D-Lac-OTceHC1 (1.3 g) was prepared in the same manner as in Production Example 7 except that 1.5 g) was used. Obtained.
  • Boc-MeLeu-D-p-MeOPLac-OH Boc—MeLeu—D—Man-MeLeu—D—Lac—OH
  • Boc-MeLeu-D-Man-OPac Boc-MeLeu—D—Man—MeLeu—D—Lac—MeLeu—D—
  • the ethyl ethyl drench layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the product obtained was purified by silica gel column chromatography. (1 V / V). The solvent on the elution surface containing the desired product was distilled off under reduced pressure to obtain Boc-MeLeu-D-p-MenNPhLac-OBz1 (1.69 g).
  • the crude product obtained was purified by silica gel column chromatography, and hexane, ethyl acetate, ethanol (60: 35: 5 V / V).
  • the solvent of the eluted fraction containing the desired product is distilled off under reduced pressure and (R) -2-hydroxy-1- (4-morpholinophenyl) benzyl propionate (0.14 g) I got
  • H -D - and Mo r PhL a c-OB z 1 is (0. 90 g) except for using Preparation 24 - -M e o NP h L ac - 0 B instead H- D-p of z 1 Similarly, Boc-MeLeu-D-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (1.36 g) was obtained.
  • -OB z 1 (0.74 g) was used.
  • OB z 1 (0.73 g) was obtained.
  • Negation R (CDC 1 3, ⁇ 1. 95 - 2. 05 (m, 4H), 2, 61 (d, 1 H), 2. 90 (dd, 1H), 3. 03 (dd, 1 H), 3.2—3.3 (m, 4H), 4.43 (ddd, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.45 (d, 2H), 6.99 (d, 2H) ), 7.3-7. 4 (m, 5H)
  • HDp -Me 2 NP hLac -OBzI B-Oc-Me in the same manner as in Production Example 24 except that H-D-p-PyrPhLac-OBz1 (1.34 g) was used in place of I. L eu—D—p—P yr Ph L ac—OB z 1 (1.79 g) was obtained.
  • Boc—MeLeu—D—p—Me 2 NPhLac—OBz 1 In the same manner as in Preparation Example 25 except that Boc—MeLeu—D—p—PyrPhLac—OBzl (1.78 g) was used instead of OBz1. B oc-MeLeu-Dp-PyrPhLa c- OH (1.44 g) was obtained.
  • Boc-MeLeu-D-p-PipPhLac-OH (1.38 g) was used instead of Boc-MeLeu-D-MeNPhLac-OH
  • Boc—MeLeu—D—p—PipPhLac—MeLeu-D-Lac-OBz1 (2.01 g) was obtained.
  • D-La c-OB zl (1.06 g) was obtained.
  • B oc-MeLeu-Dp-MEPhLa c-OH (1.29 g) was used in place of B oc- Me LeuD- -MEPL ac -Me Leu -DLac-OBz1 (1.87 g) was obtained.
  • B o c-Me Le e uDp-MEPhL a c-Me Le eu -DL ac -OB z 1 HC-H-MeLeu-D-p-MEPhLac-MeLeu-D-Lac-OBz1 0.86 g) were obtained.
  • Image R (CDC 1 3, 5) : 0. 79 - 1. 03 (m, 12 H), 1. 21 - 2. 18 (m, 9H), 2. 56 - 2. 72 (m, 3 H) , 2.83-2.99 '(m, 3H), 2.99-3.12 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.8 (m, 3H) 3H), 4.03-4.17 (m, 2H), 5.03-5.
  • B oc -Me L e uD- -Me 2 NPhLa c- OB z 1 instead the B oc -Me Leu- D- p- MEPhLa c- MeLeu- D- La c-Me Leu -Dp -MEP L a c- Boc-MeLeu-Dp-MEPhLac—MeLeu—D—In the same manner as in Production Example 25 except that MeLeu-D-Lac-OBz1 (1.22 g) was used. Lac—MeLeu—D—p—MEPhLa c -MeLeu-D-Lac-OH (1.03 g) was obtained.
  • Toximethyl chloride (0.85 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After dichloromethane was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained product was purified by silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solution of hexane and ethyl acetate (6: 1 V / V).
  • n-tetrabutylammonium was added to a solution of (R) -l-t-butyl-dimethyl-dimethyl-2-methoxymethoxy-3- (2-methoxyphenyl) propane (2.2 g) in tetrahydrofuran.
  • a solution of mufluoride in tetrahydrofuran (Clmo 1 / ⁇ , 6.46 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. After distilling off tetrahydrofuran, water was added, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate.
  • the crude product obtained after evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, and eluted with a mixture of hexane and ethyl acetate (3: 1 V / V).
  • the solvent of the eluted fraction containing the desired product was distilled off under reduced pressure to obtain benzyl (R) -2-hydroxy-3- (2-methoxyphenyl) propionate (1.02 g).
  • B oc -Me Leu-Dp-Me 0 NP L ac-OH B oc was prepared in the same manner as in Production Example 26 except that B oc—MeLeu-Do-MeOPhLa c-OH (1.5 g) was used instead of B oc -MeLeuDo-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (2.09 g) was obtained.
  • Negation R (CDC 1 3, ⁇ ) :.. 1. 9 3 (t, 1H), 2. 06 (d, 1H), 2. 67-2 82 (m, 2 H), 3. 47-3 79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.90-4. 02 (m, 1H), 6.77—6.84 (m, 3H), 7.20- 7.28 (m, 1 H)
  • HD-p-Me 9 NPL ac—OB z 1 instead of H—D—m—MeOPhLa c-OB z 1 (0.6 g), use the same procedure as in Production Example 24, except that Bo c—MeLe u—D—m—MeOPhLa c—OB z 1 (1.06 g) was obtained.
  • Bo c-MeLeu-Dp-Me 2 NPhLa c-OB z 1 In place of Bo c one MeL eu— D— m— MeOPhLa c— Me Le uDL ac-OB z 1 (0.64 g)
  • Boc-MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (0.6 g) was obtained.
  • NMR (CDC 1 3, ⁇ : . 0. 80-0 98 (m, 12 H), 1. 10- 1 ⁇ 75 (m, 18 H), 2. 73 - 3. 22 (m, 8 H), 3.78 (s, 3H), 4.60-5, 85 (m, 4H), 6.75-6.85 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H )
  • Boc-MeLeu-Dp-MegNPhLac-MeLeuD-Lac-OB Instead of OBzl, Boc—MeLeu—D—m—MeOPhLac—MeLeu— HC 1 H-MeLeu-Dm-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac in the same manner as in Production Example 28 except that D— La c— OB zl (0.61) was used. — Obtained OB zl (0.6 g).
  • B oc -Me L e uDp-Me o NPhL a c-0B z Instead of 1, B oc — M e L eu— D— m— M e OP h L ac — M e L eu— D— L ac — MeL eu—D—m—Me OP hL ac—Me L eu—D—L ac—OB z 1.
  • Boc-MeLe uDp-Me NPhLa c-OB z 1 Boc-MeLe uD-3, 4-DMOPhL ac-OB z 1 (0.34 g)
  • Boc—MeLeu—D—3 4-DMOPhLac-OH (0.3 g) was obtained.
  • B oc -M eL e uD-3 4 -DMOPhL ac -Me Le uDL ac-Me Le eu -D- 3
  • Boc-MeLeuDp-MegNPhLac-OBz1 instead of Boc-MeLeu—D—2,4-DMOPhLac-MeLeuDLac-OBz1 (1.1 g ), Except that B oc — Me L eu—D—2,4-DMO Ph h Ac—Me L eu—DL ac—OH (1) was obtained.
  • B oc -Me Le uDp-Me n NPhLa c-OB z 1 Instead of B oc -Me Le eu—D—2,4—DMOPhL ac—Me Le u—D—L ac—Me Le uD-2 , 4— DMOP hL ac—Me L eu— D—L ac— OB zl (1.45 g), except that B oc—Me L eu— D-2, 4-DMOP hLac—MeLeu—D—Lac—MeLeu-D-2, 4-DMOP hLac—MeLeu—D—Lac—OH (1.49 g) was obtained.
  • Boc—M in the same manner as in Production Example 24 except that H—D—3, 4—MODPhLa c-OB z 1 (0.5 g) was used instead of HDp-Me 2 NP hL ac-OB z 1. e Leu-D—3,4-MOD PhLac-OB z 1 (0.74 g) was obtained.
  • Boc-MeLeuDp-MeoNPhLAc-OH was replaced by Boc-MeLeu-D-3,4-MODPhLac-OH (0.63 g).
  • Bo c—Me Le u—D—3,4-MODPhL ac—MeLe u—D—La c—OB zl (0.85 g) was obtained.
  • Boc-MeLeuDp-MegNPhLac-OBz1 Instead of Boc-MeLeu—D—3,4—MODPhLac—MeLeu—D—Lac—OBzl (0.42 Boc—MeLeu—D—3,4-MODPhLac-MeLeuDLac-OH (0.39 g) was obtained in the same manner as in Production Example 25 except that g) was used.
  • B oc -Me L eu-Dp-Me 9 NPhLa c-0Bz instead of 1, B oc -Me L e uD- 3, 4— MODPhL ac— MeL eu-D-L ac-Me Le uD-3, 4 — MODP hL ac— Me L eu— D— L ac— OB zl (0.59 g), except that B oc— Me Le uD- 3, 4— MODP hL ac— Me L eu— D— L ac— MeL eu-D-3, 4 -MOD P hLa c— MeLe u— D— La c— OH
  • N- (t-butoxycarbonyl) -1,3-nitro-l-tyrosine (6.49 g) in dimethylformamide (50 ml) was added potassium carbonate (1.05 g), and methyl iodide (3. 7 ml) and stirred at room temperature for 15 hours.
  • Water (500 ml) was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 3). The ethyl acetate layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane and ether were added to the residue for crystallization to give N- (t-butoxycarbonyl) -10-methyl-3-nitro-l-L-tyrosine methyl ester (6.76 g).
  • Cesium carbonate (6.5 g) was added to a methanol solution (50 ml) containing acetic acid (2, 3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off to obtain cesium acetate. Cesium acid was added to a solution of (S) -2-chloro-3- (4-methoxy-3-nitrophenyl) ethyl propionate (4.51 g) in dimethylformamide and stirred for 4 hours. Water (200 ml) was added, and the mixture was extracted with ether (10 Om 1 ⁇ 1, 50 ml ⁇ 2).
  • the purified product was purified by silica gel column chromatography,
  • H—D—3MA—4MOPhL ac-OB z 1 (0.90 g)
  • B was prepared in the same manner as in Production Example 24.
  • 4 DMAP hL ac—Me L eu— D—L ac—OB zl (0.34 g)
  • B oc—Me Le uD- 3 4 -DMAP L ac -Me Le uDL ac-MeLe uD-3
  • Benzene (20 ml), benzyl alcohol in the residue (1.32 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.33 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour using a Gene-Stark apparatus.
  • OB zl (0.61 g) was used.
  • Boc-MeLeu-D-p-MegNPhLac-MeLeu-DLac-OBz 1 Instead of Boc-MeLeuDp-FPhL ac-MeLeu-DLac HC 1H-MeL e uDp -FPhL ac -Me Le uDL ac -OB z 1 (0.85 g) except that -OB z 1 (0.89 g) was used. g) was obtained.
  • B oc -Me L e uDp -Me gNPhL a c-OB z 1 Instead of B oc —Me L eu—D—p—Me OPhL ac—Me L eu—G 1 yco 1—Me L eu -Dp -Me OPhL ac -Me Leu-Glyco 1 -OB z 1 (0.58 g) Except for using 0.58 g of Boc—MeLeu—D——Me0PhLac—Me L eu—G 1 yco 1—Me L eu—D—p—MeOPhLac—MeLeu—Glycol—OH (0.55 g) was obtained. -IR (KB r): 1742, 1664 cm— 1

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

明 細 書 デプシペプチド誘導体、 その製法およびその用途 技術分野
この発明は駆虫活性を有する新規デブシぺプチド誘導体に関するものである < 背景技術
デブシぺプチ ド誘導体の製造法として微生物を用いる方法が特開平 3 - 3 5 7 9 6号公報に記載されている。 発明の開示
この発明の目的化合物であるデプシペプチド誘導体 ( I ) は次の一般式で表す, とができる。
Figure imgf000003_0001
(I)
(式中、 Aは適当な置換基を有するべンジル基または適当な置換基を有していて もよいフエニル基、 A aは適当な置換基を有していてもよいベンジル基または適 当な置換基を有していてもよいフエ二ノレ基、 Bおよび Dはそれぞれ低級アルキル 基、 Cは水素または低級アルキル基を意味する） 。
この発明によれば、 目的化合物であるデプシペプチド誘導体 ( I ) は下記の方法 で製造できる。
下記製造法においては以下の点を指摘しておく。
すなわち、 D体、 L体および D L体のいずれの場合もこの発明の範囲内に含ま れる。 しかし下記の製造法の説明においては、便: 1LL、特定の D体、 L体の場合 について説明する。
造法 1
閉 at反応
Figure imgf000004_0001
(Π)
またはアミノ基 くはカルポキシ基における
s応性 fit**またはその *
Figure imgf000004_0002
(I)
またはその «
掣造法 2
Figure imgf000004_0003
(ΠΙ)
二トロイ 応
Figure imgf000004_0004
(la)
Figure imgf000005_0001
(la) 兀 R応
Figure imgf000005_0002
(lb) 製造法 4
Figure imgf000005_0003
(lb) アルキルイ!：
Figure imgf000005_0004
(Ic)
3 -
Figure imgf000006_0001
(lb)
mm ·
アルキルイ b
Figure imgf000006_0002
(Id)
製造法 6
Figure imgf000006_0003
ヒドロキシル化反応
(Ie) 製造法 7
Figure imgf000007_0001
(Ie)
アルキル化反応
Figure imgf000007_0002
(If)
(式中、 A、 A a、 B、 Cおよび Dはそれぞれ前と同じ意味であり、 Rは水素ま たはァミノ保護基、 A は低級アルコキシ基を有し若しくは有しないベンジル 基、 A 2はニトロ基若しくはニトロ基と低級アルコキシ基を有するベンジル基、 A 3はァミノ基若しくはァミノ基と低級アルコキシ基を有するベンジル基、 A 4 はモノ若しくはジ低級アルキルァミノべンジル基、 またはモノ若しくはジ低級ァ ルキルァミノ基及び低級アルコキシ基、 A 5は環状ァミノ基または環状ァミノ基 及び低級アルコキシ基を有するべンジル基、 A 6は水酸基または水酸基及び低級 アルコキシ基を有するべンジノレ基、 A 7は低級アルコキシ基を有するべンジノレ基 である） 。
この明細書を通じてアミノ酸、 ペプチド、 保護基、 縮合剤等は、 この技術分野 においては^!に使用される I U P A C— I U B (生化学命名法委員会） によ る略号によって示すことにする。
さらにまた特に指示がなければ、 アミノ酸およびそれらの残基がそのような略 号によって示される場合には、 L型配置の化合物および残基を意味し、 D型配置 の化合物および残基は D—なる記載によって示される。
この発明に用いる略語を以下に示す。 p-MeOPhLac ： 2-ハイドロキシ -3-(4-メ トキシフエニル)プロピオン酸
[β·(Ρ·メ トキシフ Iニル)乳酸]
Man ： 2-ハイドロキシフエニル ft酸
[マンデル酸】 p-Me2NPhLac ： 3-(4-ジメチルァミノフエニル) -2-ハイドロキシプロピオン酸
[β·(Ρ·ジメチルァミノフ Iニル)乳酸] p-PipPhLac ： 2-ハイドロキシ -3-(4-ビペラジノフエニル)プロピオン酸
【β·(ρ·ピベラジノフ I二ル)？ L酸] . p-PyrPhLac ： 2-ハイドロキシ -3-(4-ビロリジノフ Iニル)プロビオン酸
【β·(ρ·ピロリジノフエ二ル)？ Ltt】 p-N02P Lac ： 3-(4-二トロフエニル) -2-ハイドロキシプロビオン酸
[β·(Ρ-二トロフエニル) LS] p-NH2PhLac ： 3-(4·ァミノフエニル) -2-/、イドロキシプロビオン »
【β·(ρ·ァミノフエニル) ¾J»〗 p-Et2NPhLac ： 3·(4·ジェチルアミノフ Iニル) -2-ハイドロキシプロビ才ン酸 ―【β·(ρ·ジェチルァミノフエニル)乳酸〗 p-Hex2NPhLac ： 3-(4-ジ -η-へキシルァミノフエニル) -2-ハイドロキシプロビオン酸
【β·(Ρ*ジ -η-へキシルァミノフ Iニル)乳酸】 p-PyIPhLac ： 2-ハイドロキシ -3-(1Η-ピロール小ィル-フ Iニル)プロピオン酸
[β-[ρ-(1 Η-ビロール- 1 -ィルトフ I二ル〗乳酸】 p-OHPhLac ： 2-ハイドロキシ -3-(4-ハイドロキシフエニル)プロビオン酸
[β·(ρ-ハイド口キシフェ二ル)? L酸】 p-EtOPhLac ： 3-(4-ェトキシフエニル) -2-ハイドロキシプロビオン酸
[β·(ρ-ェトキシフ Iニル)乳酸】 p-HexOPhLac ： 3-(4-η-へキシロキシフエニル) -2-ハイドロキシプロピオン酸
[β·(ρ·η-へキシロキシフ I二ル)？ L酸】 p-MEPhLac ： 2-ハイドロキシ -3-[4-(2-メ トキシェトキシ)フエニル】プロピオン酸 【β^【ρ-(2-メ トキシェ卜キシ)フ Iニル】乳酸] p-MEEPhLac 2-ハイ ドロキシ -3-{4-【2-(2-メ トキシェトキシ)エトキシ】フエニル)プロピオン酸 【β·{ρ-[2-(2-メ トキシェトキシ)ェトキシ]フ: L二ル)?し酸】 o-MeOP Lac 2-ハイ ドロキシ -3-(2-メ トキシフエニル)プロピオン酸
ίβ·(ο·メ 卜キシフエ二ル)? U»j
m-MeOPhLac 2-ハイ ドロキシ -3-(3-メ 卜キシフエニル)プロビ才ン酸
【β·{ηνメ トキシフエ二ル)? L»]
3,4-D OP Lac ： 3-(3,4-ジメ トキシフエニルト 2-ハイ ドロキシプロビオン酸
[β-(3,4-ジメ トキシフ Iニル) SU»】
2,4-DMOPhLac ： 3-(2,4-ジメ トキシフ Iニル) -2-ハイ ドロキシプロピ才ン酸
【β·(3,4-ジメ トキシフエ二ル) ¾»】
3,4-MODPhLac ： 2-ハイドロキシ -3·(3,4-メチレンジォキシフエニル) -プロビオン酸
[β·(3,4-メチレンジォキシフ I二ル)? LM】 3-MA-4-MOPhLac 3- (3-ジメチルァミノ ·4-メ トキシフエニルト 2-ハイ ドロキシプロビオン酸
【β·(3-ジメチルァミノ メ トキシフ Iニル) ¾»〗
3,4-DMAPh c ： 3-【(3,4-ビス (ジメチルァミノ)フエニル】 -2-ハイ ドロキシフ： Lニル】プロビオン » 【β·【3,4-ビス (ジメチルアミノ)フエ二ル】? L»】
o-FPhLac ： 3-(2-フルオロフェニル )-2·ハイドロキシプロビオン酸
【β·(ο-フルオロフ:!:二ル )?L酸】
m-FPhLac ： 3-(3-フルオロフ; Lニル) -2-ハイドロキシプロピオン »
ίβ·(ηη-フルオロフェニル ) 酸】 p-FPhlac ： 3·(4-フルオロフェニル )-2-ハイドロキシプロピオン酸
[ΜΡ·フルオロフ I二ル)？ L酸】
Glycol ： グリコ—ル酸
PhLac ： 2 ハイ ドロキシ一 3—フヱニルプロピオン酸
[ ーフェニル乳酸]
Lac 2—ハイ ドロキシプロピオン酸
[乳酸]
p一 MorPhLac 2—ハイ ド σキシー 3— （4一モルフォ リノ ニル） プロピオン酸 ίβ - (Ρ—モルフオ リノフヱニル） 乳酸]
化合物 ( I ) の龍な塩類は、慣用の無毒性の塩すなわち各種塩基との塩な らびに酸付加塩を挙げることができる。 より具体的には、 アルカリ金属塩 （例え ァば、 ナトリウム塩、 カリウム塩， セシウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例え ば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等） 、 アンモニゥム塩のような無機塩基との 塩、有機ァミン塩 （例えば、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ェ 夕ノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N， Ν' —ジベンジルエチレンジァミン塩等） のような有機塩基との塩、 無機酸付加 塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等） 、有機カルボン酸付加 塩または有機スルホン酸付加塩 （例えば、 ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸 塩、 マレイン酸塩、酒 塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ―トルエンスルホン酸塩等） 、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩（例え ば、 アルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等） 等が挙げられる。
この明細書の以上の記載および以下の記載において、 この発明の範囲内に包含 される種々の定義の適切な例と説明とを以下詳細に説明する。
「低級」 とは特に指示がなければ^^原子 1〜 6個、好ましくは 1〜 4個の範 囲を意味する。 .
「置換基を有するベンジル基」、 「置換基を有していてもよいフエニル基」 お よび「置換基を有していてもよいべンジル基」 における な置換基としては、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ 低級アルコキシ低級アルコキシ、 ハロゲン、低級アルキル、 ァミノ、環状アミ ノ、 ニトロ、例えばフッ素、塩素、臭素、 ヨウ素等のハロゲン、等の基が挙げら れ、 これら置換基は 1または 2以上有していてもよい。 ― 好適な 「低級アルキゾレ基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 η—プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 第三 ブチル基、 ペンチル基、 へキシ ル等の様な^^原子 1個ないし 6個を有する直鎮または分岐鎖ァルキル基などが 挙げられる。
な 「低級アルコキシ」 としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソ プロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 等の基があげられる。
な 「低級アルコキシ低級アルコキシ」 としては、 メ トキシメ トキシ、 メ ト キシエトキシ、 メ トキシプロボキシ、 エトキシイソプロポキシ等の基があげられ る。
な 「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ J としては、 メ トキシ メ トキシェトキシ、 メ トキシェトキシェトキシ、 メ トキシェトキシプロボキシ、 ェトキシメ トキシィソプロポキシ等の基があげられる。
な 「環状アミノ基」 としては、 ヘテロ原子として窒素原子を 1個以上有す る芳香環式または脂環式基であって、 飽和または不飽和の、 単環式または縮合多 環 のいずれであってもよく、 また、 当該環内に更に一または二以上の窒素原 子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ原子を含んでいてもよい。 さらに、 この環状 Ύミノ基はスピロ璟式であっても橋かけ環式であってもよい。 この環状ァミノ基 の構成原子数は特に限定されないが、 例えば単環式の場合は 3〜 8員璟であり、 二環式の場合は？〜 1 1員環である。
かかる環状ァミノ基の例としては、 1一ァゼチジニル基、 ピロリジノ基、 2 - ピロリン一 1—イノレ基、 1 -ピロリル基、 ピペリジノ基、 1， 4—ジヒ ドロピリ ' ジン一 1ーィル基、 1， 2 , 5 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1ーィノレ基、 ホモ ピペリジノ基などのへテロ原子として窒素原子を 1個含有する飽和または不飽和 の単環式基、 1 -イミダゾリジニル基、 1一イミダゾリル基、 1―ピラゾリル 基、 1ー トリアゾリノレ基、 1ーテトラゾリノレ基、 1—ピペラジニル基、 1—ホモ ピペラジニル基、 1 , 2—ジヒドロピリダジン一 1一イノレ基、 1 , 2—ジヒドロ ピリ ミジン一 1ーィル基、 パーヒ ドロピリ ミ、シン一 1一ィゾレ基、 1， 4—ジァザ シクロヘプタン一 1—ィル基、 などのへテロ原子として窒素原子を 2個以上含有 する飽和または不飽和の m¾式基、 ォキサゾリジン一 3—ィノレ基、 2， 3—ジヒ ドロイソォキサゾールー 2—ィル基、 モルホリノ基などのへテロ原子として窒素 原子 1〜3個と酸素原子 1〜2個を含有する飽和または不飽和の単環式基、 チア ゾリジン一 3—ィル基、 イソチアゾリンー 2—ィル基、 チオモルホリノ基などの ヘテロ原子として窒素原子 1〜 3個と硫黄原子 1〜 2個を含有する飽和または不 飽和の^式基、 インドールー 1ーィル基、 1 , 2—ジヒ ドロべンズイ ミダゾー ル一 1ーィノレ基、 パーヒドロピロ口 [ 1， 2— a ] ピラジン一 2 —イ ノレ基などの 縮合環式基、 2—ァザスピロ [ 4， 5 ] デカン— 2—ィル基などのスピロ環式 基、 7—ァザビシクロ [ 2 , 2， 1 ] ヘプタン一 7—ィル基などの橋かけへテロ 環式基等が含まれる。
これらの、 低級アルコキシ、 低級アルキル、 ァミノ、 環状アミノ基等は適当な 置換基を有していてもよく、 そのような置換基としては、 例えば、 モノまたはジ 置換された低級アルキルァミノ、 低級アルケニル基、 ァラルキル基、 ァリール 基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 上記した ような環状アミノ基、 上記した低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル 基、 ハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基、 アミノ基、 保護されたァミノ基、 アミ ノ低級アルキル基、保護されたァミノ低級アルキル基、 シクロ低級アルキルァミ ノ基、 などが挙げられる。
これらの置換基の数は特に限定されな 、が、 好ましくは 1〜 4個であり、 これ らの置換成分は同一であっても異なっていてもよい。 また、 2個の同一もしくは 異なつた置換基が環状ァミノ基上の同一原子に置換して 、てもよい。
「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」 としては、 ァミノ基に例えばメ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 第 Η!δブチル基、 第 H及ペンチル基などの 低級アルキル基が 1または 2個置換した基が挙げられ、 その な例として、 メ チルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ一 n 一プロピルァミノ基、 ジイソプロピルァミノ基、 ジブチルァミノ基などが挙げら れる。
「低級アルケニル基」 としては、 例えばビニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル 基などが挙げられる。
「ァラルキゾレ基」 としては、 例えばべンジル基、 1—フヱニルェチル基などが 挙げられる。
「ァリ一ノレ基」 としては、 例えばフェニル基、 ナフチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキノレ基、 アルコキシ低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 保護されたァミノ低級アルキル基は、 前記 のような低級アルキゾレ基の任意の 原子が、 それぞれヒドロキシ基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 保護されたァミノ基、 で置換されたものであ
「ァミノ保護基」 としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバ ロイノレ、 へキサノィゾレ等の低級アルカノイノレ基、 例えばクロロアセチル、 ブロモ ァセチル、 ジクロロアセチル、 トリフルォロアセチル等のモノ （もしくはジもし くはトリ） ハロ （低級） アルカノィル基、 例えばメ トキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 プロポキシカルボニル 第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチ ルォキシ力ルボニル、 へキシルォキシ力ルボニル等の低級アルコキシ力ルボニル 基、 力ルバモィノレ基、 例えばべンゾィル、 トルオイル、 ナフトイル等のァロイル 基、 例えばフエ二ルァセチル、 フエニルプロピオニル等のアル （低級） アルカノ ィル基、 例えばフヱノキシカルボニル、 ナフチルォキシカルボニル等のァリール ォキシカルボニル基、 例えばフエノキシァセチル、 フヱノキシプロピオニル等の ァリールォキシ （低級） アルカノィル基、 例えばフヱニルダリオキシロイル、 ナ フチルグリオキシロイル等のァリールグリオキシロイノレ基、 例えばべンジルォキ シカルボニル、 フ ネチルォキシカルボニル、 p—二トロべンジルォキシカルボ ニル等の、適当な置換基を有してもよいアル （低級） アルコキシカルボニル基、 等のァシル基、 例えばべンジリデン、 ヒドロキシベンジリデン等の置換されナこま たは非置換アル （低級） 了ルキリデン基、 例えばべンジル、 フヱネチル、 ベンズ ヒドリル、 トリチル等のモノ （またはジまたはトリ） フヱニル （低級） アルキル 基のようなアル （低級） アルキル基等が挙げられる。
上記ァミノ保護基にはァミノ酸やべプチド化学の分野でよく使用されるァミノ 基を一時的に保護する作用を持つ保護基が含まれる。
な 「低級アルコキシで置換されたべンジル基」 としては、 例えば 4ーメ ト キシベンジル、 2， 4—ジメ トキシベンジル、 3， 4ージメ トキシベンジル、 3 , 4， 5—トリメ トキシベンンジル、 2 , 3 , 4—トリメ トシキベンジル、 2 一エトキシベンジル、 4一へキシルォキシベンジル等の低級ァルコキシ置換べン ジル基が挙げられる。
な 「ハロゲンで置換されたべンジル基」 としては、 例えば 2—フルォ口べ ンジル、 3—フルォロベンジル、 4一フルォロベンジル、 、 2—クロ口べンジ ソレ、 4一クロ口ベンジル、 2 , 4—ジクロ口ベンジル、 3 , 4ージクロ口べンジ ル、 2， 6—ジクロ口ベンジル、 2—ブロモベンジル、 2—ブロモ一4一クロ口 ベンジノレ等のハロゲン置換べンジル基が挙げられる。 。
な 「低級アルキルで置換されたべンジル基」 としては、 例えば 4ーメチ ルベンジル、 4一ェチルベンジル、 4一プロピルベンジル、 4一イソプロピルべ ンジル、 4 -ブチルベンジル、 4一^ Tソブチルベンジル、 4—第三級ブチルベン ジル、 4—ペンチルベンジル、 4—へキシルベンジル、 2， 3—ジメチルベンジ ル、 2 , 6—ジメチルベンジル、 3 , 4—ジメチルベンジル、 2 , 4， 6—トリ メチルべンジル、 等の低級ァルキル置換べンジノレ基が挙げられる
そのような置換基を有するフエニル基の な例としては、 例えば 4ーメ トキ シフエニル、 3， 4—ジメ トキシフヱニル、 3 , 4 , 5—トリメ トキシフエ二 ル、 2， 3 , 4ートリメ トキシフヱニル、 2—エトキシフヱニル、 4 _へキシル ォキシフエニル等の低級アルコキシ置換フエ二ノレ基、 例えば 2—クロ口フエ二 ル、 4—クロロフヱニル、 2， 4ージクロ口フエニル、 3， 4—ジクロロフエ二 ル、 2， 6—ジクロ口フエニル、 2—ブロモフエニル、 2—ブロモ一4—クロ口 フエニル、 4—フルオロフ工ニル、 2， 4ージフルオロフヱニル等のハロゲン化 フエ二ノレ基、 2—ヒ ドロキシフヱニル、 3—ヒドロキシフエニル、 4—ヒ ドロキ シフヱ二ノレ等のヒドロキシ置換フヱニル基、 2 - (ヒドロキシメ トキシ） フエ二 ル等の低級ァルコキシおよびヒドロキシ基置換フェ二ル基が挙げられる。 - そのような置換基を有するベンジル基の ¾FiIな例としては、 例えば 4—メ トキ シベンジル、 3 , 4—ジメ トキシベンジル、 3 , 4 , 5—トリメ トキシベンジ ル、 2 , 3 , 4—トリメ トキシベンジル、 2—エトキシベンジル、 4—へキシル ォキシベンジル等の低級アルコキシ置換べンジノレ基、 例えば 2—クロ口べンジ ル、 4—クロ口ベンジル、 2 , 4—ジクロロベンジル、 3 , 4—ジクロ口べンジ ノレ、 2， 6—ジクロロベンジル、 2—ブロモベンジル、 2—ブロモ一4一クロ口 ベンジル等のハ口ゲンィ匕べンジル基、 2—ヒドロキシベンジル、 3—ヒドロキシ ベンジル、 4—ヒドロキシベンジノレ等のヒドロキシ置換べンジル基、 2 - (ヒド 口キシメ トキシ） ベンジル等の低級アルコキシおよびヒドロキシ基置換べンジル 基が挙げられる。
「置換基を有していてもよい環状アミノ基」 のさらに な具体例を挙げる と、 ピロリジノ基、 モルホリノ基、 1—ピペラジノ、 4ーメチルビペラジノ、 ピ ペリジノなどが挙げられる。 。
目的化合物 ( I ) の製造法を以下詳細に説明する。
製造法 1 目的化合物 ( I ) またはその塩は、 ィ匕合物 ( I I ) またはアミノ基もしくは力 ルボキシ基におけるその反応性誘導体、 またはその塩を閉環反応に付することに より製造することができる。
出発化合物 （1 1 ) 、 その反応性誘導体またはその塩は新規であり、 後述の 製造例に記載の方法またはそれと同様の方法により製造することができる。
化合物 （I I ) のアミノ基の反応性誘導体としては、 化合物のァミノ基とァ ルデヒド、 ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ の塩基型ィミノまたはそのェナミン型互変異性体；化合物のァミノ基とビス （ト リメチルシリル） ァセトアミ ド、 モノ （トリメチルシリル） ァセトァミ ド、 ビス (トリメチルシリル） 尿素等のようなシリル化合物との反応によつて生成するシ リル誘導体；化合物のアミノ基と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生 成する誘導体等が挙げられる
化合物 （I I ) のカルボキシ基における な反応性誘導体としては、 酸ハ ロゲン化物、 酸無水物、 活性化アミ ド、 活性化エステル等が挙げられる。 反応性 誘導体の な例としては、 酸塩化物；酸アジド；例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 トリクロ口 酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族力 ルポン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物等が挙げられる。 これらの 反応性誘導体は、 使用すべき化合物 ( I I ) の種類に従って上記のものから選' 択することができる。 この反応は、通常の閉環反応に用いられる方法、 例えば加 熱または縮合剤の存在下で行われる。 ィ匕合物 （I I ) の R基がアミノ保護基であ る場合は、 閉環反応に先立ってァミノ保護基の脱離が行われる。
好ましい縮合剤としては、 カルポジイミ ドまたはその塩 [例えば、 N— N '— ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 N—シクロへキシル一N '—モルホリノェチ ルカルボジイミ ド、 N—シクロへキシル一 N '— （4—ジェチルアミノシクロへ キシル） カルボジイミ ド、 N—ェチルー N '— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ドまたはその塩酸塩、 ジフエニルリン酸アジド、 ジェチルリン酸シ アニド、 塩匕ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾジニル） ホスフィン等] ； , Ν '一カルボジィ ミダゾール、 Ν， Ν '一カルボニルビス一 （2—メチルイ ミダ ゾール） ； ケテンイミン化合物 （例えばペンタメチレンケテン一 Ν—シクロへキ シルイミン、 ジフエ二ルケテン一 N—シクロへキシルイミン等） ；ェトキシァセ チレン； 1—ァノレコキシ一 1—クロロエチレン；ェチル ポリホスフェート ；ィ ソプロピル ポリホスフヱート ；ォキシ塩ィ匕リン；三塩化リン；チォニルク口リ ド；ォキサリクロリ ド； トリフエニルホスフィンと四塩化炭素もしくはシァゼン 力一ボキシレートとの組合わせ； 2—ェチル一 7—ヒドロキシベンズイソキサゾ リウム塩； 2—ェチルー 5— （m—スルホフエニル） イソキサゾリゥムヒドロキ シド分子内塩； 1— ( p—クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） 一 6—クロ口一 1 H—べンゾトリアゾーノレ； 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール； N， N—ジメ チルホルムアミ ドとチォニルクロリ ド、 ホスゲン、 ォキシ塩化リン等との反応に よつて調整したいわゆるビルスマィヤー試薬等が挙げられる。
この縮合剤の 下の反応は、反応に悪雜を与えないような通常の有機溶媒 ' (例えばジクロロメタン、 メタノール、 エタノール、 プロパ ール、 ァセトニト リル、 ピリジン、 N， N—ジェチルホルムアミ ド、 4—メチル一 2—ペンタノ ン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等またはそれらの混合 溶媒中で行われる。 また、反応^ ^は特に限定されないが、通常冷却下ないし加 温下に行われる。 さらに、加熱下における閉環反応は、上記のような有機溶媒中 で、使用した溶媒の沸点以下に加熱して行なうことができる。
製造法 2
目的化合物 （I a ) またはその塩は、 化合物 （I I I ) またはその塩をニトロ ィ [^応に付することにより製造することができる。
出発原料化合物 （I I I ) は公知 （特開平 3— 3 5 7 9 6号） および新規化合 物を含み、該«化合物は後記製造例、実施例およびそれらと同様の方法により 製造できる。
この反応は、 化合物 ( I I I ) またはその塩に例えば硝酸等のニトロ化剤を作 用させることにより行なわれる。
反応は通常、反応に悪！^を及ばさないの慣用の溶媒（例えばジクロルメタン 等) 中で行うこともできる。
反応 は特に限定されないが、通常、冷却下ないし室温で反応が行われる。 物質であり、例えば後述の製造例に記載した方法により製造することができる。 後述の実施例 7記載の方法に準じて行うことができる。
製造法 3
目的化合物 ( l b ) またはその塩は、 化合物 （I a ) またはその塩を還元反応 に付することにより製造することができる。
この反応はニトロをァミノに還元する際に用いられる常法により行うことがで き、化学的還元および接触還元が挙げられる。
化学還元に用いる ¾¾な還元剤としては、 金属 （例えば錫、 亜鉛、 鉄等） また は金属化合物 （例えば塩化クロム、 酢酸クロム等） と有機酸あるいは無機酸 （例 えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 塩酸、 臭化水素酸等） の組み合わせを挙げることができる。
接触還元に使用される な触媒としては、 白金触媒 （例えば白金板、 白金海 綿、 白金黑、 コロイド白金、 酸化白金、 白金線等） 、 パラジウム触媒 （例えばパ ラジウム «、 ノ ラジウム黒、 酸ィ匕ハ。ラジウム、 パラジウム一炭素、 コロイ ドパ ラジウム、 パ' ジゥム一硫酸バリウム、 パラジウム一炭酸バリウム等） 、 二ッケ ル触媒 （例えば還元二ッケル、 酸ィ匕ニッゲル、 ラネ—ニッケル等） 、 コバルト触 媒 （例えば還元コバルト、 ラネーコバルト等） 、 鉄触媒 （例えば還元鉄、 ラネー 鉄等） 、 銅触媒 （例えば還元銅、 ラネー銅、 ウルマン銅等） 等を挙げることがで さる。
還元は通常、 反応に悪 を及ぼさない慣用の溶媒、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 プロバノール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 またはそれらの混 合物等の溶媒中で行われる。 また、 化学還元に用いる前記酸が液状の場合、 これ らは溶媒として使用することもできる。 触媒還元に用いる好適な溶媒としては、 ίίΙ己溶媒、 その他の慣用の溶媒、 例えばジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラ ヒ ドロフラン等あるいはそれらの混合物を挙げることができる。
還元の反応 は特に限定されないか'、 通常、 冷却ないし加温下に反応が行わ れる。
製造法 4
目的化合物 ( I c ) またはその塩は、 製造法 3により得られた化合物 （ I b ) またはその塩を単離し、 もしくは単離せずに、 アルキノレ化反応に付すことにより 製造することができる。 この反応は、 アルデヒドと還元剤との組み合わせまたは アルキルハラィ ドと塩基との組み合わせにより行うことができる。 好ましい還元 剤としては金属水 化合物 （例えば水素化ホウ素ナトリゥム、 水素化シァノホ ゥ素ナトリウム、 水素ィ匕ホウ素カリウム、 ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミ ニゥムハイドライド等） 、 又は水素、 ギ酸もしくはギ酸アンモニゥム等及びパラ ジゥム触媒（例えばパラジウム賺、水酸化パラジウム歸、 パラジウム黒等） が挙げることができる。
好ましい塩基としては、 無機塩基 （例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム 等） または有機塩基 （例えばピリジン、 トリェチルァミン等） が挙げられる。 これらの反応は通常、反応に悪體を及ばさな t、慣用の溶媒中で行われる。 アルデヒドと還元剤の組み合わせによる反応は後述の製造例 2 3または実施例 8 記載の方法に準じて行うことができる。
またアルキルハラィドと塩基の組み合わせによる反応は後述の製造例 4 1記載の 方法に準じて行うことができる。
2つのアルデヒドを有する化合物と還元剤の組み合わせによる反応は、 後述の 実施例 3 1記載の方法に準じて行うことができる。
製造法 5
目的化合物 （I d) またはその塩は製造法 3により得られた化合物 （l b ) ま たはその塩を単離し、 もしくは単離せずに、 環状アルキル化反応に付すことによ り製造することができる。 この反応は、 分子中に 2つのアルデヒド基を有する化 合物と還元剤との組み合わせ、 または 2つのハロゲン基を有する化合物と塩基と の組み合わせにより行うことができる。
製造法 6
目的化合物 ( I e ) またはその塩は製造法 3により得られた化合物 （l b ) ま たはその塩を単離しまたは単離せずに、 ジァゾ化反応それに引き続くジァゾ分解 によるヒドロキシル化反応に附することにより製造することができる。 この反応 は、 化合物 ( I b ) またはその塩を無機酸または有機酸の存在下、 亜硝酸ナトリ ゥムと反応させ生成するジァゾ二ゥム塩を水中または有機酸中で室温から加熱下 に分解し、 ならば加水分解を行うことにより、 化合物 ( l b ) またはその塩 のアミノ基を水酸基に することにより化合物 (I e) またはその塩を製造す ることができる。
好ましい無機酸としては硫酸、 塩酸、 ホウフッ化水素酸等、 好ましい有機酸とし ては酢酸、 トリフルォロ酢酸等が挙げられる。
製造法 7
目的化合物 (I f) またはその塩は製造法 6により得られた化合物 (I e) ま たはその塩をアルキル化反応に附すことにより製造することができる。 この反応 は、 アルキルハラィドと塩基の組み合わせにより製造することができる。
後述の実施例 15及び 16の方法に準じて行うことができる。
好ましい塩基としては、 無機塩基 （例えば炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム 等） または有機塩基 （例えばピリジン、 トリェチルァミ ン等） が挙げられる。 本発明の化合物またはその塩は、 動物および人間の駆虫剤として優れた殺寄生 虫活性を有している。 特に豚、 羊、 山羊、 牛、 馬、 犬、 猫、 および鶏のような家 畜、 家禽およびぺットに感染する次の線虫に有効である。，
へモンクス厲 (Ha emonc hu s) 、
トリコストロンギルス属 （Tr i cho s t r ongy l u s) 、 オステルターギヤ属 (Os t e r t a g i a) 、
ネマトディノレス属 （Nema t od i.ru s) 、
クーペリア属 （Coop e r i a) 、
ァスカリス属 （A s c a r i s)、
ブノストムーム属 (Buno s t omum) 、
ェスファゴストム一ム属 (Oe s opha go s t omum)、 チヤべルチア属 （Chab e r t i a) 、
トリキユリス属 （T r i c h u r i s)、
ストロンギルス属 （S t r ongy l u s) 、
トリコネマ属 （T r i chon ema) 、
ディクチォカウルス属 （D i c t y o c a u 1 u s) 、
キヤビラリァ属 （Cap i l l a r i a) 、
へテラキス属 （He t e r ak i s )、 トキソカラ属 （Toxo c a r a) 、
ァスカリディァ属 （A s c a r i d i a) 、
ォキシゥリス属 （Oxyu r i s：) 、
アンキロスト一マ属 （An c y 1 o s t oma) 、
ゥンシナリア属 （Unc i na r i a：) 、
トキサスカリス属 (Toxa s c a r i s) 、
パラスカリス属 （Pa r a s c a r i s) 及び
ニポスト口ンギノレス属 (Ni ppo s t r on y l u s)
メタスト口ンギゾレス属 (Me t a s t rongy l u s)
ヒオストロンギノレス属 (Hyo s t r ongy l u s)
スト口ンギィロイデス属 (S t r ongy l o i de s)
キアソスト一マ属 (Cya t ho s t omum)
ネマトディルス属、 ク一ぺリァ属及びェソファゴストム一ム属のある種のものは 腸管を攻撃し、一方へモンクス属及びオステルタ一ギア属のみのは胃に寄生し、 ディクチォカウルス属の寄生虫は肺に見いだされるが、 これらにも活性を示す。
また、 フ ィ ラ リ ア科 （ F i l a r i i d a e ) ゃセタ リ ャ科 (S e t a r i i da e) の寄生虫は 、臓及び血管、 皮下及びリンパ管組織のよ うな他の び器官に見いだされ、 これらにも活性を示す。 - また、 人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、 人間の消化管の最も の寄生虫は、
アンキロストーマ属 (An c y 1 o s t oma) 、
ネカトール属 （Ne c a t o r) 、
ァスカリス属 （As ca r i s) 、
ストロンギイロイデス属 (S t r ongy l o i de s) 、
トリヒネラ属 （T r i c h i n e 1 1 a) 、
キヤピラリア属 （Cap i l l a r i a) 、
トリキユリス属 （T r i c h u r i s ) 及び
ェンテロピウス属 （En t e r ob i u s) である。
消化管の外の、 血液または他の議及び器官に見出される他の医学的に重要な寄 生虫であるフィラリァ科のブッヘレリア属 （Wu c h e r e r i a ) 、 ブル一ジ ァ属 （B r u g i a) 、 オンコセルカ属 （On c ho c e r c a) 及びロア糸状 虫属 （L o a) 並びに蛇状線虫科 （D r a c uncu l i da e) のドラクンク ルス属 （D r a c u n 1 u s ) の寄生虫、 腸菅内寄生虫の特別な腸管外寄生状態 におけるストロンギロイデス属及びトリヒネラ属にも活性を示す。
目的化合物 (I) の薬理学的有用性を示すために、 その薬理学的試験を以下に 説明する。
試験
試験例 1
(.1 ) 試験化合物
実施例 1、 実施例 3、 実施例 4、 実施例 5、 実施例 10、 実施例 17、 実施 · 例 23、 実施例 24、 実施例 25および実施例 29で示す化合物
(2) 試験
ラ ッ ト寄生線虫二 ボ ス ト ロ ン ギル ス ブ ラ ジ リ エ ン シ ス (N i ppo s t r ongy l u s b r a s i l i en s i s) を感染させた ラットでの駆虫効果を調べた。
供試ラッ トは W i s t a r系のラッ ト （体重 120 g— 130 g， 6週令雌） を用い、 ラッ ト 1匹あたり約 3000隻の感染子虫を皮下接種して感染させた。 試験化合物は 5 Omgをジメチルスルホキシド 0. 25mlで溶解し、 0. 5 %メチルセルロース水溶液を加えて、 100, 10， 5, 2. 5， 1. 25, 1. 0, 0. 63, 0. 32mg/kgの投薬量になるように液量を調整して使 用した。 感染後 7, 8, 9日目こ試験化合物を上記の濃度で経口投与し、 同 11 日目に試験ラッ トを解剖し、 小腸内の虫体数を測定した。
得られた測定値をもとに無投薬のラッ ト （コントロール） の虫体数との 100 分率から、 駆虫率を算出した。
その結果を表 1に示した。
試験例 2
試験例 1において経口投与の代わりに皮下投与した以外は、 試験例 1と同様にし て 駆虫率を算出した。 その結果を表 2に示した。
試験例 3
1群 2匹の 8週令のスナネズミにスト口ンギロイデス ベネズエレンシス (S t r ong y l o i d e s v e ne z ue l e n s i s) の感染子虫を 1 頭あたり 5, 000匹敏感染させた。感染後 10日目に懸濁させた試験化合物 を、各々の設定投薬料で経口 1回投与した。効果は、糞便中の虫卵数及び腸管内 の虫徹をもとに判定した。虫卵数の測定は 0リング法により、投薬前、投薬日 及び投薬後 1, 2, 3, 4日目の糞便 1 g中の虫卵数（EPG) を求めた。 虫体 数は、投薬後 4日目 （感染 14日目） にスナネズミを解剖して測定した。 その測 定法は、小腸内に寄生している虫を生理食塩水へ 1晚遊出させ遊出虫^ ¾を寄生 母虫数とした。
o
その結果を （各群の平均値） を表 3に示した。
3 表- 1
95%以上の駆虫率を示す最
試験化合物
小投薬量
PF1022
実施例- 1 2.5 mg ί kg 実施例- 3 1.25 mg 1 kg 実施例- 4 2.5 mg / kg 実施例- 5 0.63 mg/kg 実施例- 10 2.5 mg / kg 実施例- 17 2.5 mg 1 kg 実施例- 23 5 mg/kg 実施例- 24 5 mg/kg 実施例- 25 5 mg/kg 実施例- 29 5 mg/kg 表- 2
Figure imgf000023_0001
表- 3
Figure imgf000023_0002
*) 投薬開始日を 0日とした.
本発明化合物を動物及び人における駆虫剤として使用する場合は、 液体飲料と して経口的に投与することができる。 飲料は、 ¾¾、 ベントナイ 卜のような懸濁 剤および湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤または水での溶 液、 懸濁液または分散液である。 一般に飲料または消泡剤を含有する。 飲料処方 は一般に活性化合物を約 0 . 0 1〜0 . 5 重量％、 好適には 0 . 0 1〜0 . 1 重量％を含有する。 乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ましい 場合は、 、 所望量の活性化合物を含有するカプセル、 丸薬または鍵剤を使用 する。 これらの使用形態は、 活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、 充填 剤、 崩壊剤及び/または結合剤、 例えばデンプン、 乳糖、 タルク、 ステアリン酸 マグネシゥム、 植物性ゴムなどと均質に混和することによつて製造される。 このような単位使用処方は、 治療される宿主動物の種類および寄生虫の種類お よび宿主の体重によって駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させることが できる。
動物飼料によって投与する場合は、 それを飼料に均質に分散させるか、 トップ ドレッシングとして使用されるかまたはペレツ卜の形態として使用される。 普 通、望ましい抗寄 効果を達成するためには、最終飼料中に活性化合物を 0. 0001〜2 %含有している。
また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、前胃内、 筋肉内、気 管内または皮下に atによって非経口的に動物に投与することができる。 非経口 投与のために、活性化合物に には落花生油、綿実油のような適当な植物油と 混合する。 このような処方は、一般に活性化合物を 0. 05〜 50重量％含有す る o
また、 ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のような適当な担体と混和 することによつて局所的に投与し得る。 この製剤はスプレーまたは直接的注加に よつて動物の外部表面に直■用される。
g#の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、 治療される動物の種類 および寄生虫感染の型および によって決まるが、一般に動物体重 1 kg当た り約 0. 01〜： I 00mg、 には 0. 5~50. 0 m gを経口投与すること によって得られる。 このような使用量は一度にまたは分割した使用量で;！〜 5日 のような比較的翻間にわたつて与えられる。
次にこの発明の実施例を示す。
製造例 1
B o c-Ty r (Me) -OH (5. 1 g) を 4N—塩酸 · ジォキサン (87. 5ml) に溶解し、氷冷下、 2時間攪拌した。 ジォキサンを減圧留去し た後、残渣を 6 N—塩酸水溶液 (45ml) に溶解し、 0 で、亜硝酸ナトリウ ム （1. 9 g) を少しずつ加えた。 そのまま 4時間攪拌後、反応溶液をエーテル (100ml X3) で抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、塩化カルシ ゥムで し、溶媒を減圧留去した。 残渣にベンゼン （30ml) 、 ベンジルァ ルコール （3. 4ml) 及び p—トルエンスルホン酸 ΙτΚ和物 （0. 22 g) を加え、 ジーンスターク装置を用いて 3時間加熱還流を行った。 室温まで冷却 後、 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 酢酸ェチル、 へキサンの混液 (1 : 10, v/v) で溶出した。 所望の 生成物を含む溶出画分の溶媒を留去し、 （S) — 2—クロ口— 3— (4— メ トキシ フエニル） プロピオン酸べンジルエステル （1. 79 g) を得た。 NMR (CDC 1 。， <?) : 3. 12 (dd， l H) , 3. 29 (d d,
1 H) , 3. 78 (s， 3H) ， 4. 44 (t， 1 H) , 5. 07— 5.
25 (m, 2 H) , 6. 77 - 7. 36 (m, 9 H) .
製造例 2
B o c— Me L e u— OH ( 1. 37 g) のメタノール （ 30 m 1 ) 、 水 (10ml) の溶液に 20%炭酸セシウム水溶液を加え pH 7. 0とした。 溶媒 を減圧留去した後、 トルエン （10ml) で 3回共沸した。 残渣をジメチルホル ムアミ ド （20ml) に溶解し、 氷冷下、 （S) — 2—クロ口— 3— (4— メ トキシ フエニル） プロピオン酸ベンジルエステル （1. 7 g) を加えた後、 室温で 24時間攪拌した。 反応液を水 （1 50m l ) に注ぎ、 エーテル (100m 1 X 3) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー により精製し、 酷酸ェチルとへキサンの混液 （1 : 8 v/v) で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を留去し、 Bo c— Me L e u— D— p— MeOPhLa c-OB z 1 (1. 59 g) を得た。
NMR (CDC 1 ¾, δ) ： 0. 90 (d, 6 H) , 1. 41 ( s ) 及び 1. 49 (s) (9H) , 1. 40- 1. 58 (m, 3 H) , 2. 62— 2. 67 (m, 3 H) , 3. 06-3. 15 (m, 2H) , 3. 77 (s,
3 H) , 4. 68 - 4. 80 (m) 及び， 4. 97 - 5. 29 (m) (4H) , 6. 78 (d, 2H) ， 7. 06 (d， 2 H) , 7. 26—
7. 36 (m, 5H) .
製造例 3
Bo c-MeLe u-D-p-MeOPhLa c-OB z 1 (1. 36 g) の メタノール （15m l) 溶液に 10%パラジウム炭素 (0. 4 g) を加え、 7_Κ素 ガス雰囲気中大気圧下常温で 45分間水素添加を行った。 触媒を慮去し溶媒を留 去し、 Bo c— MeLeu— D— p— MeOPhLa c— OH (1. 08 g) を 得た。 NMR (CDC 1 3, δ ： 0. 89— 0. 95 (m, 6 H) ， 1. 4 (s， 9H) , 1. 44-1. 79 (m， 3 H) , 2. 66— 2. 82 (m, 3 H) ， 3. 01 -3. 20 (m, 2 H) ， 3. 79 ( s , 3H) , 4. 40 -4. 75 (m， 1 H) ， 5. 15— 5. 38 (m， 1H) ， 6. 82 (d， 2H) ， 7. 14 (d, 2H) .
製造例 4
Bo c-MeLeu-D-Lac-OBz 1 (1. 04 g) を 4N—塩酸- ジォキサン （12. 5ml) に溶解し、氷冷下、 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留 去後、 トルエン （10ml) で 2回共沸をし、 H— MeL eu— D— L a c— OB z 1 · HC 1 (1 ) を得た。
NMR (CDC 13, δ ： 0. 94-1. 00 (m, 6 H) , 59
(df 3 H) , 1. 78-2. 13 (m， 3 H) , 2. 62-2. 75 (m, 3 H) ， 3. 78 - 3. 85 (m, 1 H) , 5. 09-5. 29 (m, 3H) ， 7. 25-7. 43 (m, 5 H) , 9. 80— 10 00 (m, 1 H) ， 10. 30— 10. 55 (m, 1 H)
製造例 5
B o c -Me L e u-D-p—Me 0 PhLa c-OH (l ) , H— Me L e u— D— L a c— OB z l ' HC l d i g) , ジクロルメタン (20ml)及びトリェチルァミン （1. 5ml) の混合液に氷冷下塩化ビス (2—ォキソ一3—ォキサゾリジニル） ホスフィン （0. 98g) を力 Πえ、 そ のまま 13時間携拌した。 水、（ 50 m 1 ) を加え、 酌酸ェチル （50ml x 3) で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去して得られた 成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酷 酸ェチルーへキサンの混液（1 : 3 v/v) で溶出した。所望の生成物を含 む溶出画分の溶媒を留去し、 Bo c—MeLeu—D— p—MeOPhLa c— MeLeu -D-La c-OB z 1 (1. 59 g) を得た。
NMR (CDC 13, 5) ： 0. 80-0. 99 (m， 12 H) ， 1. 42 —1. 80 (m， 18 H) , 2. 66 - 3. 04 (m, 8H) ， 3. 78 (s， 3H) , 4. 64 - 5. 43 (m， 6 H) , 6. 81 (d, 2 H) , 7. 12-7. 39 (m， 7H) .
製造例 6
B o c— Me L e u— D— p— Me OP hL a c— OB z 1 の代わりに Bo c-Me L e u-D-p-MeOPhL a c-Me L e u-D-L a c - 0 B z 1 (0. 7 5 g) を用いた以外は製造例 3と同様にして B o c— Me L e u-D-p-MeOPh La c一 Me L e u— D— La c— OH (0. 67 g) を得た。
NMR (CDC 1 , 5) ： 0. 82 - 0. 94 (m, 12 H) , 1. 46 (s， 9H) , 1. 40— 1. 80 (m， 9H) , 2. 67 - 3. 29 ·
(m, 8 H) , 3. 77 (s， 3 H) , 4. 83— 5. 7 1 (m, 4H) , 6. 80 (d, 2H) , 7. 15 (d, 2 H) .
製造例 7
Bo c— MeLeu— D— p— MeOPhLa c— MeLe u— D—： La c— OB z 1 (0. 75 g) を 4N—塩酸'酢酸ェチル （5. 25m l) に溶解し、 氷冷下 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 トルエン （10ml) で 2回共 沸して、 H— Me Leu— D— p— MeOPhLa c— MeLeu— D— L a c -OB z 1 · HC 1 (0. 74 g) を得た。
NMR (CDC 1 。， ： 0. 77 - 1. 00 (m, 12H) , 1.
21 -1. 98 (m, 9 H) ， 2. 61 -3. 10 (m, 8 H) , 3. 77 (s， 3H) , 3. ^62 - 3. 82 (m, 1 H) , 5. 04 - 5. 55 (m, 5H) , 6. 83 (d, 2 H) . 7. 12-7. 34 (m, 7 H) , 9. 30— 9. 50 (m， 1 H) ， 10. 40- 10. 59 (m， 1 H) . 製造例 8
Bo c— MeL eu—D— p— MeOPhL a c— OH の代わりに B o c - MeLe u— D— p— MeOPhLa c— Me Le u— D— La c— OH (0. 67 g) を用い、 H— Me Le u— D— La c— OB 2 I · HC 1の代わりに、 H-Me L e u -D- p -Me OP h L a c -Me L e u -D- L a c一 OB z 1 · HC 1 (0. 74 g) を用いた以外は製造例 5と同様にして、 B o c — Me L e u— D— p— Me O P h L a c— M e L e u— D— L a c一 Me L e u-D-p-Me 0 P h L a c -Me Leu— D— La c— OB z 1 (0. 94g) を得た。
NMR (CDC 1 。, 5) ： 0. 80 - 0. 99 (m, 24H) , 1. 10-1. 70 (m, 27H) ， 2. 65-3. 10 (m, 16 H) ， 3. 77 (s， 6H) ， 4. 61-5. 49 (m, 10 H) , 6. 78-6. 85 (m, 4H) ， 7, 12-7. 40 (m, 9 H) .
製造例 9
B o c -Me L e u-D-p-MeOPhL a c-OB z 1 の代わりに B o c一 M eLeu— D— p— MeOPhLac— M e L e u— D— La c -Me L e u-D-p-MeOPh La c -Me Leu—D— La c— OB z 1 (0. 92 g) を用いた他は、 製造例 3と同様にして Bo c— Me Leu— D— p— Me OP hL a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— p— MeOPhLa c一 M eLeu— D— La c— OH (0. 89 g) を得た。 NMR (CDC 1 3， ： 0. 79 - 0. 99 (m, 24 H) , 1. 10-1. 80 (m, 27 H) , 2. 65-3. 10 (m, 16 H) , 3.
77 (s, 6H) ， 4. 60-5. 65 (m, 8 H) , 6. 78-6. 90 (m, 4H) ， 7. 13-7. 25 (m, 4H) .
製造例 10
Bo c— M eLeu— D— 一 M e 0 P h L a c— MeLeu— D— La c一 Me L e u-D-p-MeOPh La c -Me L eu— D— La c— OH (0.
89 g) ペンタフルオロフェノール （ 0. 14 g) のジクロルメタン ( 10 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 1—ェチルー 3— (3 -ジメチルァミノプロピ ル） 力ルポジィミ ド ·塩酸塩 （ 0 · 22 g) を加え、 そのまま 3時間攪拌し た。 反応液を 濃縮して得られた粗生成物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に より精製し、 酢酸ェチル 'へキサンの混液 (1 ： 1, v/v) で溶出した。所 望の生成物を含む溶出面分の溶媒を留去し、 B o c— Me L e u— D— p— Me O P h L a c— M e L e u - D— L a c— Me L e u— D— - MeOPhLa c-MeLe u-D-La c-OCgF 5 (0. 8 g) を得た。
NMR (CDC 13， ： 0. 80 - 0. 99 (m, 24 H) , 1. 10 - 1. 80 (m, ' 27H) , 2. 65-3. 18 (m， 16 H) , 3. 77
(s, 6H) , 4. 60 - 5. 55 (m, 8H) , 6. 78-6. 90
(m, 4H) , 7. 10-7. 22 (m, 4 H) .
製造例 11
H-D-Ma n-OH (1 g) , トリェチルァミ ン （0. 92ml) の酢酸ェ チル （50ml)溶液に氷冷下臭化フヱナシル （1. 31 g) を加えた。 室温 で 48時間攬拌後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル （50ml X 3) で抽出し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して H— D— Ma n— OP a c (1. 7g) を得た。
NMR (CDC 1 3. S) ： 5. 30 (d, 1H) ， ' 5. 41 (s， 1H) ， 5. 47 (d, 1H)， 7. 37-7. 88 (m, 1 OH) . 製造例 12
Bo c-MeLeu-OH (1. 54 g) , H - D - Man- OPa c (1. 7 g) の塩化メチレン （50ml)溶液に、 氷冷下、 ジメチルァミノピ リジン （77mg) , 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミ ド '塩酸塩 （1. 32 g) を加えそのまま 3時間攪拌した。 塩化メチ レンを減圧留去した後、 酢酸ェチル （200ml) を加え、 水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた粗生成物をシリ力ゲルク口 マトグラフィ一により精製し、 酢酸ェチル 'へキサンの混液 (1 ： 3， V/ V ) で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を留去し、 Bo c— MeLeu—D— Man— OPac (3 g) を得た。
NMR (CDC ， （5) : 0. 91-0. 97 (m, 6H) ， 1. 39 (s)及び 1. 43 (s) (9H)， 1. 40- 1. 86 (m， 3 H)， 2.
85 (s)及び 2. 88 (s) (3H) ， 4. 80 -4. 88 (m) 及び
5. 04-5. 12 (m) ( 1 H) , 5. 29 (d, 1 H) , 5. 40 (d, 1H) ， 6. 11 (s) 及び 6. 15 (s) ( 1 H) , 7. 40—
7. 86 (m, 1 OH) . 製造例 13
B o c -Me L e u-D-Ma n-OP a c (3 g) の 90 %酢酸水溶液 (30ml) に碰粉末（3 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。亜鉛残渣を濾 過した後、 溶媒を減圧留去して、残渣に酔酸ェチル （200ml) を加え、 10%クェン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 し、塩化メチレン Zエタノール/酢酸（20 : 1 : 0. 1 , v/v) の混液 で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を留去して、 B o c— MeLeu— D-Man-OH (2. 22 g) を得た。
NMR (CDC ） ： 0. 91-0. 97 (m, 6 H) , 1. 28 (s)及び 1. 4 (s) (9H) , 1. 40-1. 80 (m, 3 H)， 2. 86 (s， 3H) , 4. 80-4. 98 (m， 1 H) ) , 5. 95 (s， 1H) , 7. 39-7. 50 (m, 5 Η) .
製造例 14
(S) — 2—クロ口一 3— （4ーメトキシフエ二ル） プロピオン酸べンジル エステルの代わりに （S) — 2—クロ口プロピオン酸トリクロ口ェチルエステル (4. 8 g) を用いた他は製造例 2と同様にして B o c— Me L e u— D— L a c-OT c e (7. 98 g) を得た。
NMR (CDC 13, ： 0. 93 -0. 98 (m, 6 H) , 1. 47 (s, 9H)， 1. 59 (d, 3H)， 1. 50- 1. 78 (m， 3 H) , 2. 81 (s) 及び 2. 84 (s) (3H) , 4. 64- 5. 05 (m, 3H)， 5. 19 (q, 1 H) .
製造例 15
Bo c— M e L e u-D-La c-OB z 1の代わりに、 Bo c— M e L e u -D-La c-OTc e (2. 7 g) を用いた以外は製造例 4と同様にして、 H -MeLeu -D-La c-OTc e - HC 1 (2. 45 g) を得た。
NMR (CDC 1。， 5) ： 0. 95— 1. 03 (m， 6H) ， 1. 68 (d, 3H)， 1. 80-2. 16 (m, 3 H) , 2. 74-2. 80 (m， 3H) , 3. 80-3. 99 (m, 1 H) , 4. 67 (d, 1 H) , 4. 96 (d, 1 H) , 5. 32 (q, 1 H) ， 9. 80— 10. 10 (m, 1 H) ， 10. 30— 10. 60 (m, 1 H) .
製造例 16
Bo c-MeLe u-D-p -Me OP h L a c -OH の代わりに、 Bo c -Me L e u-D-Ma n-OH (2. 22 g) を用い H— M e L e u— D— L a c -OB z l - HC l の代わりに、 H—Me L e u—D-L a c— OT c e · HC 1 (2. 4 g) を用いた以外は、製造例 5と同様にして、 B o c -Me Le u-D-Man-MeLe u-D-La c-OTc e (3. 33 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， ： 0. 77 - 0. 99 (m, 12H) , 1. 35 (s, 9H) ， 1. 26- 1. 84 (m, 9 H) , 2. 79 - 2. 98 '
(m, 6H) , 4. 53 - 5. 55 (m, 5H) ， 6. 1 5— 6. 24
(m, 1H) , 7. 39-7. 46 (m, 5 H) .
製造例 17
Bo c—MeLeu— D— Man— OPa cの代わりに、 Bo c— MeLe u -D-Ma n-MeL e u-D-La c-OTc e (1. 5 g) を用いた以外 は、製造例 13と同様にして、 Bo c— MeLeu— D— Man— MeLe u— D— La c— OH (1. 46 g) を得た。
NMR (CDC 1 , δ) ： 0. 79 - 0. 99 (m, 12H) , 1. 37 (s, 9H) , 1. 20 - 1. 83 (m, 9 H) , 2. 79-2. 96
(m, 6H) ， 4. 53— 5. 40 (m, 3 H) ， 6. 14 - 6. 26
(m, 1 H) , 7. 39-7、· 44 (m， 5 H) .
製造例 18
Bo c— MeLeu— D— p—MeOPhLa c— MeLeu— D— La c― OB z 1 の代わりに、 Bo c— Me Le u— D— Ma n— Me L e u -D- L a c -OT c e (1. 5 g) を用いた他は製造例 7と同様にして、 H— Me L e u— D— Ma n - Me L e u— D— L a c— OTc e · HC 1 (1. 3 g) を得た。
NMR (CDC 1 , δ) : 0. 78 - 0. 98 (m, 12H) , 1. 30 -2. 24 (m， 9H) ， 2. 78-2. 97 (m. 6 H) ，
3. 79 -3. 99 (m， 1H) , 4. 5 2- 5. 5 6 (m, 4 H) , 6.
27-6. 3 1 Cm, 1 H) , 7. 40-7. 52 (m, 5 H) ,
9. 52-9. 90 (m, 1 H) ， 10. 1 0- 10. 42 (m, 1 H) . 製造例 19
B o c-Me L e u-D-p-Me OP L a c -OH の代わりに、 B o c —Me L e u— D— Ma n-Me L e u— D— L a c— OH
(1. 4 g) を用い、 H— Me L e u-D-La c-OB z 1 · HC 1の代わり に H— Me L e u-D-Ma n-Me L e u— D— L a c— OT c e · HC 1
(1. 3 g) を用いた他は、製造例 5と同様にして、 B o c— Me L e u— D— Ma n-Me L e u-D-L a c-OT c e (1. 7 g) を得た。
NMR (CDC 1。， ： 0. 6-1. 18 Cm, 2 H) , ] 2 - 1. 98 (m, 27 H) ， 2. 9-3. 10 (m, 1 2 H) ，
4. 52— 5. 59 (m, 8 H) ， 66.. 1133--66.. 2255 ((mm,, 22 HH)) ,, 7, 15 -7. 55 (m, 1 OH) .
製造例 20
B o c -Me L e u-D-Ma n-OP a cの代わりに、 B o c -Me L e u — D— Ma n— Me L e u— D— L a c—Me L e u— D—
Ma n— Me L e u— D— La c-OTc eを用いた他は、製造例 1 3と同様に して、 B o c— Me Le u— D—
Ma n一 M eL e u—D— L a c— MeL e u— D— Man— M e L e u— D— L a c— OH CI. 07 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6} ： 0. 70 - 1. 1 0 (m, 24H) , 1.
35 ( s， 9 H) ， 1 25— 1. 98 (m, 1 8 H) , 2. 78— 3. 09 (m, 1 2H) 4. 20 - 5. 5 9 (m, 6 H) , 6. 1 0— 6. 37 (m, 2H) ， 7. 26-7. 5 9 (m, 1 0 H) .
製造例 2 1
B o c一 M e L e u— D— p— M e OPhL a c— Meし e u— D— L a c_ Me L e u-D-p-MeOPhL a c -Me L e u-D-L a c—OHの代わ りに、 B o c— Me L e u— D— Ma n— Me L e u— D— L a c -M e L e u 一 D— Ma n— Me L e u-D-L a c一 OHを用いた以タは、 製造例 1 0と同 様にして、 B o c— M e L e u— D— M a n— M e L e u—D— L a c— Me L e u— D— Ma n— Me L e u— D— L a c— OC p F r (0. 9 6 g) を得た。
NMR (CDC 1 。， ： 0. 7 2— 1. 0 0 (m， 24H) ， 1. 1 0— 1. 95 (m, 27H) ， 2. 77- 3. 09 (m， 1 2 H) ，
4. 40- 5. 68 (m, 6 H) ， 6. 1 2- 6. 24 (m， 2 H) , 7. 22-7. 58 (m, 1 OH) .
製造例 22
(R) — 2—ァセトキシ— 3— （4一二トロフヱニル） プロピオン酸ェチルェ ステル （5. 62 g) のエタノール （50m 1 ) 溶液に濃塩酸 （2. 5m l ) 及 . び 1 0%—パラジウム^ ^ (0. 6 g) を加え、 7_素ガス雰囲気中大気圧下室温 で 3時間水素添加を行った。 触媒を濾去し溶媒を減圧留去した。得られた残渣に 0. 05Ν塩酸 (200m l ) を加えエーテル （1 00m 1 x 2) で洗浄した。 水層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を p H 1 0まで加えエーテル （ 1 00 m 1 X 4) で抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣にベンゼン （4 0m l ) 、 ベンジルアルコール
(2 1m l ) 及び p—トルエンスルホン酸 1水和物 （4. 76 g) を加え 4時間 加熱還流を行った。 室温まで冷却後溶媒を減圧留去した。 残渣に水
(200m l ) を加えエーテル （1 00m 1 X 2) で洗浄した。 7j層に飽和炭酸 水素ナトリゥム溶液を pH 1 0まで加えエーテル （1 0 0m 1 X 4) で抽出し た。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減 圧留去し （R) — 3— （4-ァミノフエ二ル） 一 2—ハイドロキシプロピオン酸 ベンジルエステル （2. 84 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6) 2. 85 (d d, 1 H) , 2. 6— 3. 6 (m, 3H) , 3. 0 0 (d d, 1 H) , 4. 3 8 ( d d , 1 H) ， 5. 1 5 (s， 2H) , 6. 5 3 (d， 2 H) ， 6. 9 0 (d, 2 H) , 7. 2 5 - 7. 4 (m， 5H) I R (ニート） ： 1740 cm— 1
製造例 23
(R) — 3— (4—ァミノフエニル） 一2—ハイ ドロキシプロピオン酸ベンジ ルエステル （0. 26 g) の酢酸 (6m l) 溶液にパラホルムアルデヒド （0. 3 g) を加え、更にシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0. 3 g) を徐々に加えそ の後室温で 3時間攪拌した。 炭酸水素ナトリゥム溶液 （2 5 m l ) 及び氷
(25 g) 中に反応液を徐々に加え酢酸ェチル （50ml X 2) で抽出した。酢 酸ェチル層を飽和:^水で洗净後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留 去して得た 成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキ サン、酷酸ェチル（7 ： 3 V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出 画分の溶媒を 留去して （R) — 3— （4—ジメチルァミノフエニル） -2- ' ハイ ドロキシプロピオン酸ベンジルエステル （0. 22 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， δ) 2. 64 (d， 1 H) ， 2. 9 1 (s， 6 H) , 2. 90 (d d, i n) , 3. 04 (d d， 1 H) , 4. 43 (d d d， 1 H) , 5. 1 8 (s， 2 H) ， 6. 6 3 (d， 2 H) , 7. 0 1 (d， 2H) ， 7. 35 (b s， 5H)
I R (ニート） ： 1733， 16 12 cm— 1
製造例 24
B o c-Me L e u-OH (1. 27 g) , H-D-p-Me nNPhL a c 一 OB z l (1. 7 g) の塩化メチレン （20m l) 溶液に氷冷下ジメチルァ ミノピリジン （Ό. 1 5 ：) 、 1—ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド '塩酸塩 (1. 0 1 g) を加え、 そのまま 1 5時間攪拌し た。溶媒を 留去し、水 （50m l) を加え酢酸ェチル （50m 1 X 3) で抽 出した。醉酸ェチル層を飽和食塩水で洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を E留去して得た 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、へキサン、 酸ェチル（4 ： 1 V/V) の混液で溶出した。所望の生成物 を含む溶出面分の溶媒を減圧留去して B o c -M e L e u - D - p - Me nNPhL a c-OB z 1 (1. 69 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6) 0. 9 0 (d, 6 H) , 1. 4— 1. 6 5 (m, 1 2 H) , 2. 63 ( s ) 及び 2. 68 ( s ) (3 H) , 2. 93 (s， 6H) ， 3. 05— 3. 15 (m， 2H) ， 4. 65 -4. 80 (m) 及び 4. 95 - 5. 20 (m) (4 H) , 6. 62 (d, 2 H) , 7. 03 (d， 2H) ， 7. 1 - 7. 2 (m, 5 H)
IR (KB r) ： 1747, 1730, 1693, 1675, cm—1 製造例 25
B o c— Me L e u— D— p— M e 2 NP h L a c— OB z 1 (1. 67 g) のメタノール （30ml) 及びテトラハイ ドロフラン （5ml) の溶液に 10% 一パラジウム炭素（0. 3 g) を加え、水素ガス雰囲気中大気圧下室温で 1. 5 時間水素添加を行った。 触媒を濾去した後、 溶媒を減圧留去し， B o c— MeLeu-D-p-Me 2NPhLa c-OH (1. 44 g) を得た。
I R (KB r) ： 1741, 1694 cm— 1
製造例 26
B o c-Me L eu-D-p-Me 2NPhLa c-OH (1. 44 g) , HC l ' H— MeLeu— D— La c—OB z l (1. 17 g) , トリェチルァ ミン （1. 92ml) 及びジクロルメタン （15ml) の混合液に氷冷下塩化ビ ス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） フォスフィン （1. 30 g) を加えそ のまま 15. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、水 （50m 1 ) を加え酢酸ェ チル （50m 1 X 3) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を 留去して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル （7 ： 3 V/V) の混液 で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して， B o c— MeLe u-D-p一 M e NPhLa c— M eLe u-D-La c-OB z 1
(1. 55 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) 0. 8- 1. 0 (m， 12 Η) , 1. 4— 1. 7
(m, 18 Η) ， 2. 7-3. 1 (m, 8H) , 2. 90 ( s， 6 H) ， 5. 65-6. 5 (m， 6 H) , 6. 65 (d, 2H) ， 7. 08 (d， 2 H) ， 7. 3-7. 4 (m， 5H)
I R (KB r) ： 1740， 1695, 1663 cm" 1 製造例 27
Bo c— MeLeu— D—： p— Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに、 B 0 c一 Me L e u— D— —Me g NP h L a c—Me Leu— D— La c― OB z l (0. 77 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— Me L e u -D-p -Me 2NPhLa c-MeLeu-D-La c -OH (637mg) を得た。
IR (KBr) ： 1739, 1694, 1663 cm—1
製造例 28
Boc—Me L e u— D— p—Me g NP h L a c—Me L e u— D-L a c 一 OB z 1 (765mg) を 4N—塩酸一酢酸ェチル （5ml) に溶解し、 室温 で 2時間携拌した。溶媒を E留去した後、 トルエン （10ml) で 2回共沸し · て、 2HC1 · H— Me L e u— D— p— Me 2NPhL a c— Me L e u— D — Lac— OBz l (783mg) を得た。
IR (KBr) ： 1744, 1647 cm- 1
製造例 29
Bo c-MeLeu-D-p-Me 2NP hL a c— OHの代りに
Boc—Me L e u— D— 一 Me g P hL a c—Me Leu— D— La c― OH (0. 64 g) , HC 1 · H— Me L e u-D-L a c -OB z 1の代りに 2HC 1 - H— Me L eu-D-p-Me9NP Lac-MeLeu-D- L a c— OBz l (0. 78 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして、 Boc一 Me L e u— D— p—Me P h L a c—Me Leu— D— La c一 Me L e u-D— p— Me 2NP hL a c—Me Leu— D-Lac— OBz 1 (0. 88g) を得た。
NMR (CDC 13, δ 0. 75-1. 0 (m, 24 H) , 1. 2— 1. 8 (m， 27H) , 2. 65-3. 1 (m， 1 &H)， 2. 91 (s, 12H) , 4. 65-5. 5 (m， 10 H) ， 6, 6— 6. 75 (m， 4H) , 7. 0— 7. 15 (m, 4H) , 7. 3-7. 7 Cm, 5 H)
IR (KBr) ： 1740, 1694, 1662 cm—1
FAB-MS 1243 [M + H] + 製造例 30
Bo c— MeL e u— D— p— Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに Bo c-MeLe u-D-p-Me g N P h L a c -Me Le u-D-La c - Me L e u-D-p-Me n NP h L a c-Me L e u-D-L a c - 0 B z 1 (0. 87 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして
Bo c— MeLe u— D— p— Me 2 NP h L a c -Me L e u-D-La c一 Me L e u -D- -Me 2 N P h L a c -Me L e u-D-L a c - OH (0. 81 g) を得た。
I R (KB r) ： 1735， 1695， 1662 cm- 1
製造例 31
Bo c-MeLeu-D-p-Me 0 N P h L a c一 Me Le u— D— La c 一 0 B z 1の代りに、 B o c— Me L e u— D— p— Me 2NP hL a c— Me L e u -D- L a c— Me L e u -D- p -Me 0 NP h L a c - MeL e u-D-La c一 OH (0. 81 g) を用いた以外は製造例 28と同様 にして、 3HC 1 . H— MeLe u— D— p— Me ^NPhLa c— MeLe u -D - L a c -M eL e u-D-p -M e 9 NP h L a c -Me L e u -D- L a c -OH (0. 826 g) を得た。
I R (KB r) ： 1743, 1646 cm— 1
製造例 32
(R) 一 3— （4—ァミノフエ二ル） 一2—ハイ ドロキシプロピオン酸ベンジ ルエステル （0. 2 7 g) 、 ビス （2—クロロェチル） エーテル （0. 12ml) 、 炭酸カリウム （0. 28 g) 及び沃化ナトリウム （0. 075 g) のジメチルホルムアミ ド （1m l) 懸濁溶液を 70— 90°Cで 7時間加熱した。 室温まで冷却後、 水 （50m 1 ) を加えエーテル （25m 1 X 3) で抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキ サン、 酢酸ェチル、 エタノール （60 : 35 : 5 V/V) の混液で溶出した。 所 望の生成物.を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) —2—ハイ ドロキシ一 3 一 （4一モルフォリノフエ二ル） プロピオン酸べンジルエステル （0. 14 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) 2. 66 (d， 1H) ， 2. 9 1 (d d, 1 H) ,
3. 05 (d d, 1 H) ， 3. 0 - 3. 1 5 (m, 4 H) , 3. 8 - 3. 9 5 (m, 4H) ， 4. 45 (d d d, 1 H) ， 5. 1 8 (s, 2H) ， 6. 79 (d, 2H) , 7. 05 (d, 2 H) , 7. 3-7. 4 (m, 5 H)
I R (ニート） ： 1734 cm— 1
E I -MS 341 [M] +
製造例 33
H -D - -M e o NP h L a c - 0 B z 1の代りに H— D— p — Mo r PhL a c-OB z 1 (0. 90 g) を用いた以外は製造例 24と同様に して B o c一 M eL e u— D— 一 Mo r P h L a c— M e L e u— D— L a c 一 OB z l (1. 36 g) を得た。 . NMR (CDC 1 。， 0. 9 (d, 6 H) , 1. 4 - 1. 6 5 (m, 1 2 H) , 2. 6 3 (s) 及び 2. 6 6 (s) (3 H) , 3. 0 5 - 3. 2 (m， 6H) , 3. 8 5 -3. 9 5 (m, 4 H) , 4. 7-4. 8 (m) 及び
4. 95 - 5. 25 (m) (4H) , 6. 80 (d, 2 H) , 7. 07 (d, 2H) , 7. 1 -7. 2 (m， 5 H)
I R (KB r) ： 1740， 1695 cm" 1
製造例 34
B o c-MeL e -D-p-Me 2 PhL a c-OB z 1の代りに B o c -MeL e u-D-p -Mo r PhL a c-OB z 1 (1. 35 g) を用いた以 外は製造例 25と同様にして B o c -Me L e u-D-p-Mo r PhL a c- OH (1. 08 g) を得た。
I R (KB r) ： 1742, 1 695 cm- 1
製造例 35
B o c一 Me L e u-D-p -Me 2 NP h L a c— OHの代りに B o c— Me L e u-D-p-Mo rPhL a c-OH (1. 08 g) , を用いた以外は 製造例 26と同様にして
B o c— Me L e u— D— p— Mo r P h L a c— Me L e u— D— L a c― OB z 1 (1. 49 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 5) 0. 85 - 0. 95 (m， 12 H) ， 1. 4— 1.
7 (m， 1 8 H) ， 2. 78 (s) , 2. 8 1 ( s ) 及び 2. 88 ( s ) (6H) , 3. 0-3. 1 (m， 2 H) ， 3. 1— 3. 15 (m， 4 H) ， 3.
85 - 3. 9 (m， 4H) , 4. 65 - 4. 75 (m) 及び 4. 9 - 5. 5 (m) (6H) , 6. 82 (d, 2H) , 7. 13 (d, 2 H) ， 7. 3-7.
4 (m, 5H)
I R (KB r) ： 1740, 1694， 1662 cm— 1
製造例 36
B o c—Me Le u— D— p— Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに Bo c-Me L e u-D-p-Mo r P h L a c -Me L e u -D-L a c一 OB z 1 (0. 74 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— MeLe u-D-p-Mo rPhLa c— M eLeu— D— La c— OH (0. 64 g) を得た。
I R (KB r) ： 1741, 1694， 1664 cm" 1
製造例 37
Bo c-MeLe u-D-p-Me 2 N P li L a c -Me L e u -D-L a c 一 OB z 1の代りに、 B o c—Me L e u— D— p— Mo r P h L a c— Me L e u-D-L a c -OB z 1 (0. 74 g) を用いた以外は製造例 28と 同様にして、 2 H C 1 · Η— Me L e u— D— p— Mo r P h L a c— MeLe u-D-La c-OB z 1 (0. 73 g) を得た。
1 R (KB r) ： 1744, 1648 cm— 1
製造例 38
Bo c— MeLe u— D— p— Me 9 N P h L a c一 OHの代りに、 B o c— MeLe u-D-p -Mo r P h L a c -Me Le u-D-La c -OH (0. 64 g) , HC l ' H— MeL e u— D— La c—OB z lの代りに
2 HC 1 - H-Me L e u-D-p-Mo r P hL a c— Me L e u— D— La c— OB z 1 (0. 73 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c — M e L e u -D- p -Mo r P h L a c一 M e L e u— D— L a c— MeLe u— D— p— Mo rPhLa c— MeL e u— D-La c— OB z 1
(1. 08 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) 0. 8-1. 05 (m, 24 H) , 1. 15— 1. 8 (m, 27H) ， 2. 65-3. 2 (m, 24 H) , 3. 8— 3. 95 (m, 8H) ， 4. 65-4. 75 (m)及び 4. 9-5. 5 (m) ( 10 H) , 6. 75-6. 9 (m, 4H) , 7. 05-7. 2 (m, 4 H) , 7. 3-7. 4
Cm, 5H)
IR (KB r) ： 1738, 1694, 1663 cm—1
FAB-MS 1227 [M + H] +
製造例 39
B o c-Me L e u-D-p-Me oNPhL a c -0B z 1の代りに、 Bo c— MeLe u— D— p— Mo r P L a c— MeLeu— D— La c― MeLeu— D— p— Mo rPhL a c— MeL e u— D— La c一 OB z 1
(1. 07 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして Bo c— Me Leu— D 一 p— Mo r P h L a c— M e L e u— D— L a c— MeL e u— D— p— Mo rPhLa c -MeLeu-D-Lac-OH (0. 96 g) を得た。
IR (KB r) ： 1739, 1694, 1663 cm—1
製造例 40
B o c—Me L e u— D— — M e g NP h L a c—Me Leu— D-La c — OB z lの代りに B o c— Me L e u— D— p— Mo r P h L a c— MeLeu— D— La c— M eLeu— D— p—Mo rPhLa c一 M e L e u 一 D— La c— OH (0. 96 g) を用いた以外は製造例 28と同様にして、 3HC 1 · Η— MeL e u— D— p -Mo rPhL a c— Me L e u— D— La c— M eLeu— D— —Mo r PhLa c— M eLe u— D— La c— OH (1- 02g) を得た。
IR (KB r) ： 1741, 1646 cm—1
製造例 41
(R) -3- (4—ァミノフエ二ル） 一2—ハイ ドロキシプロピオン酸ベンジ ルエステル （1. 53 g) 、 1， 4—ジブロモブタン （0. 61ml) 、 炭酸力 リウム （2. 07 g)及び沃化ナトリウム （0. 37g) のジメチルホルムアミ ド （5ml)懸濁溶液を室温で 71時間攪拌した。 水 （50ml) を加えェ一テ ル （50m 1 , 25ml x2) で抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、酢酸ェチル （4： 1VZV) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) - 2—ハイ ド口キシ一 3— （4一ピロリジノフエニル） プロピオン酸べンジルエス テル （1. 35 g) を得た。
匪 R (CDC 13, δ 1. 95 - 2. 05 (m， 4H)， 2, 61 (d, 1 H) , 2. 90 (d d, 1H) ， 3. 03 (d d, 1 H) ， 3. 2— 3. 3 (m, 4H) , 4. 43 (d d d, 1 H) ， 5. 18 (s， 2 H) , 6. 45 (d， 2H) , 6. 99 (d， 2 H)， 7. 3-7. 4 (m， 5H)
I R (ニ-ト） ： 1732 cm一1
製造例 42
H-D-p -Me 2NP h L a c -OB z Iの代りに H— D— p— Py rPhLac-OBz 1 (1. 34 g) を用いた以外は製造例 24と同様に して B 0 c— Me L e u— D— p— P y r Ph L a c— OB z 1 (1. 79 g) を得た。
画 R (CDC 13, δ) 0. 92 (d, 6Η) ， 1. 4-1. 65 (m， 12 Η) , 1. 95— 2. 1 (m, 4 Η)， 2. 47 ( s )及び 2. 52 ( s ) (3H) , 3. 0-3. 15 (m, 2 Η) , 3. 2-3. 35 (m, 4Η) , 4. 7-4. 8 (m)及び 5. 0-5. 25 (m) (4H) ， 6. 46 (d, 2H)， 7. 02 (d, 2H) ,
7. 1-7. 2 (m, 5H)
I R (K B r ) ： 1750, 1740, 1692, 1672 cm—1 製造例 43
Boc— MeLeu— D— p— Me 2NPhLac— OBz 1の代りに B o c — MeLeu— D— p— Py rPhLac— OBz l (1. 78 g) を用いた以 外は製造例 25と同様にして B oc-MeLeu-D-p-PyrPhLa c- OH (1. 44g) を得た。
IR (KB r) ： 1740, 1695 cm- 1
製造例 44
B o c -Me L e u— D— p—Me o NP h L a c—OHの代りに B o c— MeLeu -D-p-Py rPhLa c-OH (1. 44 g) , を用いた以外は 製造例 26と同様にして B o c-Me L e u-D-p-Py r PhL a c- MeLeu-D-La c-OB z 1 (1. 53 g) を得た。
NMR (CDC 1 3 δ) 0. 8-0. 95 Cm, 12H) , 1. 4-1. 7
(m, 18 H) ， 1 95 - 2. 05 (m， 4 H) ， 2. 7-3. 05 (m, 8H) , 3. 2-3 3 (m, 4H) , 5. 65-5. 75 (m) 及び 5. 9 -
6. 5 (m, 6 Η) ： 6. 47 (d， 2H) ， 7. 06 (d, 2 H) , 7. 3-
7. 4 (m, 5H)
I R (KB r) ： 4 1695, 1662 cm"
製造例 45
B o c -Me L e u -D - —Me 2NPhL a c-OB z 1の代りに、 Bo c— MeLe u— D— p— Py rPhLa c— MeL eu— D— L a c一 OB z l (0. 76 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— MeLeu-D-p-Py rPhLa c -Me Leu— D— La c— OH (0. 65 g) を得た。
I R (KB r) ： 1740， 1695, 1664 cm—1
製造例 46 '
B o c一 M e L e u— D— — M e NP h L a c— MeLeu— D— La c -OB z lの代りに、 B o c— M e L e u-D-p -P y r P hL a c - Me L e u-D-L a c -OB z 1 (0. 76 g) を用いた以外は製造例 28と 同様にして 2 HC 1 · H-Me L e u-D-p-Py rPhLa c-MeLeu -D-La c-OB z 1 (0. 77 g) を得た。
I R (KB r) ： 743, 1646 cm" 1 製造例 47 ·
B o c -Me L e u -D-p -Me 0 NP h L a c一 OHの代りに B o c— MeLeu-D-p-Py rPhLa c-MeL e u-D-La c-OH (0.
65 g) , HC l ' H— MeL eu— D— La c— OB z lの代りに 2HC 1 · H-Me L e u -D-p -P y r P h L a c -Me L e u -D-L a c - OB z l (0. 76 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして、 B o c— MeLe u-D-p-Py r P h L a c -M eLe u-D-La c -M e L e u -D-p -P y r P h L a c -Me L e u -D-L a c -OB z 1 (0. 82 g) を得た。
NMR (CDC 1 o, <5) 0. 75 - 1. 05 (m, 24 H) , 1. 1 - 1.
75 (m， 27H) , 1. 9-2. 1 (m， 8H) ， 2. 65- 3. 1 (m, 28H) ， 3. 1 -3. 3 (m， 8H) ， 4. 6-4. 8 (m) 及び 4. 9一 5. 5 (m) (1 OH) , 6. 35 - 6. 55 (m, 4 H) , 7. 0-7. 2 (m, 4H) , 7. 3-7. 4 (m, 5 H)
I R (KB r) ： 1740， 1695, 1664 cm— 1
FAB-MS 1295 [M + H] +
製造例 48
B o c -Me L e u-D-p-Me 2NPh L a c -OB z 1の代りに B o c— Me L e u— D-p-Py r P h L a c— M e L e u— D - L a c - Me L e u-D-p-Py rPhLa c-Me L e u-D-L a c -OB z 1 (0. 80 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— MeLe u— D - p - P y r P h L a c -Me L e u— D— L a c— Me L e u— D-p— Py rPhLa c— MeL eu— D— La c— OH (0. 74 g) を得た。 I R (KB r) ： 1740, 1695, 1664 cm—1
【00793
製造例 49
Bo c-MeL e u-D-p-Me NPhLa c-MeL e u— D-La c 一 O B z 1の代りに、 B o c— Me L e u— D— p— P y r P h L a c— MeLe u— D— La c— MeLeu— D— p— Py r P h L a c— M e L e u -D-L a c -OH (0. 74 g) を用いた以外は製造例 28と同様にして 3 HC 1 · Η - Me L e u - D— p - P y r P hL a c— Me L e u— D - La c— MeLeu— D— p— Py r PhLa c— MeLe u— D— L a c— OH (0. 81 g) を得た。
I R (KB r) ： 74 1647 cm" 1 製造例 50
1， 4—ジブロモブタンの代りに 1， 5—ジブロモペンタン （0. 56ml) を用いた以外は製造例 41と同様にして （R) — 2—ハイド口キシ一 3— (4- ピペリジノフエニル） プロピオン酸ベンジルエステル （1. 05 g) を得た。 NMR (CD C 1 3, δ) : 1. 50 - 1. 80 (m, 6 H) , 2. 65 (d， 1Η) ， 2. 90 (dd， 1 H) , 3. 05 (d d, 1 H) , 3. 05- 3. 2 (m， 4H) , 4. 44 (ddd, 1 H) ， 5. 17 (s， 2 H) ， 6. 82 (d, 2H) ， 7. 01 (d， 2 H) , 7. 3-7. 4 (m, 5 H) ' I R (ニート） ： 1720 cm— 1
製造例 51
H-D-p -Me N P h L a c— O B z 1の代りに H— D— p— P i pPhLa c-OB z 1 (0. 79 g) を用いた以外は製造例 24と同様に して B o C— MeLeu— D— p— P i pPhLa c— MeL e u— D— La c -OB z 1 (1. 71 ) を得た。 、
NMR (CDC 13, δ : 0. 90 (d， 6 H) ， 1. 4- 1. 8 (m， 18 H) , 2. 62 (s) 及び 2. 66 ( s ) (3H) ， 3. 0— 3. 15
(m, 6 H) ， 4. 65 -4. 75 (m) 及び 4. 95 - 5. 25 (m) (4H) , 6. 82 (d, 2H) ， 7. 03 (d， 2 H) , 7. 2-7. 35 (m, 5H)
I R (KB r) 74 695 cm 1 製造例 52
B o c -MeL e u-D-p -Me 9NPhL a c-OB z 1の代りに B o c— MeLeu -D-p-P i pPhLa c-OB z l (1. 68 g) を用いた以夕 は製造例 25と同様にして Bo c— MeLe u—D— p—P i p PhLa c— OH (1. 38g) を得た。
I R (KB r) ： 1740, 1694 cm' 1 製造例 53
B o c一 Me L e u -D- 一 M e NPhL a c—OHの代りに B o c - Me L e u— D— p— P i pPhL a c— OH (1. 38 g) を用いた以外は製 造例 26と同様にして B o c— Me L e u— D— p— P i p P h L a c— MeL eu-D-La c-OB z 1 (2. 01 g) を得た。
画 R (CDC 1 3, 6) : 0. 8-0. 95 (m, 12H) , 1. 3- 1.
75 (m, 24 H) , 2. 7-3. 1 5 (m， 1 2 H) , 4. 65-4. 75 (m) 及び 4. 9 - 6. 4 (m, 6 H) , 6. 84 ( d , 2 H) , 7. 09 (d, 2H) , 7. 3— 7. 4 (m， 5 H)
I R (KB r) : 1740, 1695, 1664 cm— 1
製造例 54
Bo c一 Me L e u-D-p-Meり NPhLa c— OB z 1の代りに B o c — MeLeu-D— p— P i pPhLa c— MeL e u— D-La c— OB z 1 (0. 99 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして Bo c— MeLe u— D — p— P i pPhLa c— MeL e u— D— L a c— OH (0. 84 g) を得
I R (KB r) ： 1740, 1695， 1665 cm- 1
製造例 55
Bo c-MeL e u— D-p— Me g P h L a c—Me L e u— D-La c -OB z 1の代りに： B o c— M e L e u— D— p— P i p P h L a c - Me L e u-D-L ax -OB z 1 (0. 98 g) を用いた以外は製造例 28と 同様にして 2 HC 1 · Η -Me L e u— D—p— P i pPhLa c— Me L e u -D-La c-OB z l (1. 06 g) を得た。
I R (KB r) ： 1744, 1649 cm— 1
製造例 53
B o c— Me L e u— D— p— Me 2NPhL a c— OHの代りに B o c— Me L e u— D— p— P i pPhLa c— Me L e u—D— La c— OH (0.
84 g) 、 HC 1 - H-Me L e u-D-La c-OB z 1の代りに 2HC 1 · H— M e L e u -D-p— P i p P h L a c -Me L e u -D-L a c— OB z 1 (1. 06 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— MeLeu— D— p— P i p P h L a c一 M e L e u— D— L a c— M e L e u -D-p-P i pPhLa c-MeLe u-D-L a c-OB z 1 (1. 18 g) を得た。
NMR (CDC1。， 5) : 0. 75-1. 0 (m, 24H) , 1. 05- 1. 8 (m， 39 H) , 2. 65-3. 2 (m， 24H) , 4. 65-4. 75 (m)及び 4. 9-5. 5 (m) (1 OH) , 6. 8— 6. 9 (m， 4 H) ， 7. 0-7. 15 (m, 4H) , 7. 3-7. 4 (m, 5 H)
I R (KB r) : 1738, 1694, 1663 cm—1
FAB-MS : 1323 [M + H] +
製造例 57
Boc— MeLeu— D— p— Me 9NPhLac— OBz 1の代りに Boc — Me L e u— D— p— P i p P h L a c— Me L e u— D— La c— Me L e u-D-p -P i p P h L a c一 Me L e u-D-L a c -OB z 1 (1. 17 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして Bo c— Me Leu— D — — P i p P h L a c— MeLeu— D— La c— MeLeu— D— p— P i pPhLac— MeLeu-D— Lac— OH (1. 11 g) を得た。 I R (KB r) ： 1739, 1693, 1662 cm" 1
製造例 58
Boc—Me L e u— D— p—Me g NP h L a c—Me Leu— D— Lac -OB z 1の代りに B o c— Me Le u— D— p— P i p P h L a c - Me L e u— D— L a c一 M eLeu— D— p— P i p P h L a c一 Me Leu 一 D— La c— OH (1. 10 g) を用いた以外は製造例 28と同様にして 3 HC 1 · H-Me L e u-D-p-P i p P h L a c -Me L e u -D- Lac— MeLeu— D— p— P i pPhLac— MeLeu— D— La c— OH (1. 24g) を得た。
IR (KB r) ： 1742, 1652 cm—1
製造例 59
窒素気流下、 無水テトラヒドロフラン （1ml) 、 金属マグネシウム （0. 3 g) の懸濁溶液に、 4— (2—メ トキシェトキシ） ブロモベンゼン （2. 9 g) の無水テトラヒドロフラン溶液 （15ml) を室温で した。 滴下後、 溶液を 100°Cで 15分間加熱還流を行った後、 ― 10°Cまで冷却し臭化第一 銅'ジメチルスルフィ ド錯体 (1. 29 g) を加え、 -5°C〜3°Cで 30分間攪 拌した。更に、 一 60°Cまで冷却し、 （R) -2, 3—エポキシプロピオン酸べ ンジルエステル （0. 74 g) の無水テトラヒ ドロフラン溶液 (5ml) を 30 分で滴下した後、 そのまま 1. 5時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水
(1 Om 1)、水 （5 Om 1) を加え、酢酸ェチル （10 Oml x 2)で抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (50ml) で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し 溶媒を減圧留去した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を、 シリカゲルクロマト グラフィ一により精製し、酢酸ェチル、 へキサンの混液 (1 ： 3 V/V) で溶出 した。 所望の生成 を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) -4- (2-メ トキシェトキシ） フエニソレ乳酸べンジルエステル （1. 09 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) ： 2. 92 (d d, 1 H) , 3. 06 (d d, 1 Η) ， 3. 47 ( s , 3 H) , 3. 74 ( t， 2 H) , 4. 08 ( t , 2 H) , 4. 45 ( d d , 1 H) , 5. 17 ( s , 2 H) , 6. 8 (d, 2H) , 7. 0 (d, 2H) , 7. 29— 7. 48 (m， 5H)
製造例 60
H - D -p -Me 2 NP hL a c一 OB z 1の代りに H— D—p— MEPhLac-OBz 1 (0. 92 g) を用いた以外は製造例 24と同様にし TBoc— MeLeu-D-p-MEPhLa c— MeLeu-D-La c- OB z 1 (1. 15 g) を得た。
NMR (CDC 13， ： 0. 90 (d, 6H)， 1. 4— 1. 65 (m， 12H) , 2. 6-2. 7 (m, 3 H) , 3. 01-3. 12 (m， 2 H) ， 3. 45 (s， 3H) ， 3. 67- 3. 78 (m, 2 H) , 4. 02-4. 12 (m, 2H) ， 4. 62— 5. 22 (m, 4H) ， 6. 77- 6. 86 (m, 2 H) , 7. 02-7. 12 (m， 2 H) , 7. 22-7. 4 (m, 5 H) FAB -MS : 458 [M - Bo c+H] +
製造例 61 B o c -Me L e u-D- -Me gNPhLa c-OB z 1の代りに B o c -Me L e u-D-p-MEPhL a c-OB z 1 (1. 5 g) を用いた以外は 製造例 25と同様にして B o c -Me L e u -D - p -ME P L a c -OH (1. 29 g) を得た。
匪 R (CDC 1 o, δ) : 0. 82- 1. 03 (m, 6H) , 1. 38- 1. 8 (m, 12H) , 2. 7-2. 9 (m, 3 H) , 3. 03-3. 3 (m， 2H) ， 3. 45 (s, 3H) , 3. 65-3. 78 (m， 2 H) ， 4. 05- 4. 17 (m, 2H) , 4. 4-4. 51 (m) 及び 4. 63-4. 77 (m)
(1 H) , 5. 2— 5. 38 (m, 1 H) , 6. 85 (d, 2 H) , 7. 13
(d, 2H)
製造例 62
B o c -Me L e u-D- -Me ΝΡ L a c— OHの代りに B o c— MeLeu-D-p-MEPhLa c-OH (1. 29 g) を用いた以外は製造 例 26と同様にして B o c -Me L e u-D- -ME P L a c -Me L e u -D-L a c-OB z 1 (1. 87 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) : 0. 80-0. 95 (m, 12H) ， 1. 4— 1. 7 (m, 18H) ， 2. 79 -2. 97 (m, 6 H) , 3. 01— 3. 09
(m, 2H) , 3. 45 (s, 3 H) ， 3. 64-3. 79 (m, 2H) , 4. ' 02-4. 17 (m, 2 H) , 4. 6-4. 8 (m) 及び 4. 9 -5. 43
(m) (6H) , 6. 85 (d, 2H) , 7. 07-7. 19 (m, 2H) , 7. 3-7. 42 (m, 5 H)
FAB-MS : 657 [M-B o c+H] +
製造例 63
B o c -Me L e u-D-p-Me 2NP La c-OB z 1の代りに B o c -Me L e u-D-p-MEP h La c -Me L e u-D-L a c -OB z 1 (0. 85 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして Bo c— Me Leu— p -MEPhLa c-Me Le u-D-L a c-OH (0. 67 g) を得た。
NMR CCD C 13, δ : 0. 80— 0. 99 (m, 12 H) , 1. 4— 1. 7 (m, 18 H) , 2. 76 - 2. 95 (m, 6 H) , 3. 0— 3. 19 (m, 2 H) , 3. 45 ( s , 3 H) ， 3. 74- 3. 8 (m， 2 H) ， 4, 04-4. 18 (m, 2 H) , 4. 65— 4. 9 (m) 及び 5. 1 2-5. 39
(m) (4H) , 6. 83 (d, 2 H) , 7. 15 (d， 2 H)
製造例 64
Bo c-MeL e u-D-p-Me g N P h L a c-Me L e u-D-L a c -OB z 1の代りに B o c-Me L e u-D-p-MEPhL a c-Me L e u -D-L a c -OB z 1 (0. 86 g) を用いた以外は製造例 28と同様にして HC 1 · H-Me L e u -D- p -ME P h L a c -Me L e u— D— La c— OB z 1 (0. 86 g) を得た。
画 R (CDC 1 3, 5) : 0. 79 - 1. 03 (m， 12 H) , 1. 21 - 2. 18 (m， 9H) , 2. 56 - 2. 72 (m, 3 H) , 2. 83 - 2. 99 ' (m, 3 H)， 2. 99-3. 12 (m， 2 H) , 3. 45 ( s , 3 H) , 3. 63-3. 8 (m， 3H) , 4. 03-4. 17 (m, 2H) , 5. 03-5.
58 (m， 5H) , 6. 86 (d， 2 H) , 7. 07-7. 43 (m， 7 H) 製造例 65
B o c— Me L e u— D— p— Me 2NPhL a c— OHの代りに B o c - Me L e u— D— p— MEPhL a c— Me L e u— D— L a c— OH (G.
66 g)、 HC 1 · Η— Me L e u— D— L a c— OB z 1の代りに HC 1 · H -Me L e u— D-p— MEPhL a c— Me L e u— D— L a c— OB z l
(0. 84 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして Bo c— Me L e u— D — — ME P h L a c -Me L e u— D- L a c— Me L e u— D— p— MEPhLa c— Me L e u二 D— La c— OB z l (1. 24 g) を得た。
NMR (CDC 1 3> 6) ： 0. 77- 1. 0 (m, 24 H) , 1. 1 5— 1. 79 (m, 27H) , 2. 7 - 3. 1 7 (m, 1 6 H) , 3. 45 (s, 6H) ， 3. 66 - 3. 78 (m， 4 H) ， 4. 02-4. 14 (m， 4 H) ， 4. 6— 4. 78 (m)及び 4. 9-5. 5 (m) ( 10 H) , 6. 78-6. 95 (m， 4 H)， 7. 03-7. 18 (m, 4 H) , 7. 3-7. 42 (m, 5H)
FAB-MS : 1205 [M-B o c+H] + 製造例 66
B o c -Me L e u-D- -Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに B o c —Me Leu— D— p— MEPhLa c— MeLeu— D— La c—Me Leu -D-p -MEP L a c-MeLeu-D-La c-OB z 1 (1. 22 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c -Me L e u -D-p - ME P h L a c— M e L e u— D— L a c— M e L e u— D— p— MEPhLa c -MeLeu-D- La c-OH (1. 03 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) : 0. 77- 1. 02 (m， 24 H) , 1. 18— 1. 8 (m， 27H) , 2. 7-3. 09 (m, 16 H) , 3. 45 (s, 6H) , 3. 65-3. 8 (m, 4 H) , 3. 98-4. 17 (m, 4 H) ， - 4. 58— 5. 77 (m, 8 H) , 6. 84 (d, 4 H) ， 7. 14 (d, 4H)
製造例 67
窒素雰囲気下、 一15°Cで （R) —イソプロピリデングリセロール （2g)、 及びトリェチルァミン （5. 05ml) のジクロルメタン溶液に、 トリフルォロ メタンスルホン酸無水物 (3. 05 m 1 ) のジクロルメタン溶液を ドした。 そ のまま 30分間攪捽した後、 ジクロルメタンを加え、 7j、 飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 シリカゲルろ過し た。 溶媒を E留去し、 トルエンで共沸して粗生成物のトリフラートを得た。 マ グネシゥム （0. 61 g) のテトラヒ ドロフラン溶液に 2—ブロモア二ソール
(2. 82ml) のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、 30分間加熱還流した 後、氷冷下臭化銅ジメチルスルフィ ド錯体 (0. 99 g) を加えた。 さらに上言己 粗トリフラートのテトラヒドロフラン溶液を ί Τしそのまま 2時間攪拌した後、 塩化アン乇ニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 溶媒を ΐ¾Ε留去した後に得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラ フィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル （4 ： 1 V/V) の混液で溶出し た。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) —4— (2—メ ト キシベンジル） 一 2， 2—ジメチル一1， 3—ジォキソラン （2. 25 g) を得 た。 NMR (CDC 1 3, 6) : 1. 3 5 (s， 3 H) ， 1. 44 (s， 3 H) ,
2. & 1 (d d, 1 H) , 3. 02 (d d， 1 H) ， 3. 66 (d d, 1 H) ,
3. 8 1 (s, 3H) ， 3. 88 (d d, 1 H) , 4. 37 (d t , 1 H) , 6. 79 - 6. 93 (m， 2 H) ， 7. 1 3 - 7. 25 (m, 2 H)
製造例 68
(R) — 4一 （2—メ トキシベンジル） 一2, 2—ジメチルー 1， 3—ジォキ ソラン （2. 2 g) をエタノール （2 0m l ) に溶解し、 6 N—塩酸水溶液 (20m l ) を加え室温で 2時間攪拌した。 エタノールを減圧留去した後、 水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し （R) - 3 - (2—メ トキシフエ二ル） プ 口パン一 1, 2—ジオール （1. 6 2 g) を得た。
画 R (CDC 1 , δ) 2. 7 5 - 2. 9 3 (m, 2H) ， 3. 4 0 -
4. 0 0 (m, 3 H) , 3. 8 5 ( s， 3 H) , 6. 8 2 - 6. 9 7 (m, 2H) ， 7. 1 2-7. 28 (m， 2 H)
製造例 69
氷冷下、 （R) — 3— (2—メ トキシフエ二ル） プロパン一 1， 2—ジオール (1. 62 g) とイミダゾール （0. 92 g) のジメチルホルムアミ ド溶液に t —プチルジメチルシリルクロリ ド （ 1. 36 g) を加え、 そのまま 1 5分間攪拌 した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製し、 へキサン、 酢酸ェチル （7 ： 1 V/V) の混液で溶出した。 所望の 生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧 f5去して （R) — 1— t一プチルジメチルシ 口キシー 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 2—プロパノール （2. 22 g) を得 た。
NMR (C D C 1 3, δ : 0. 0 6 3 ( s， 6 H) , 0. 9 1 ( s， 9Η) , 2. 59 (d, 1 Η) , 2. 78 - 2. 84 (m, 2Ή) , 3. 4 5— 3. 6 8 (m, 2 H) , 3. 8 8 ( s, 3 H) , 3. 8 9 - 3. 9 7 (m, 1 H) , 6. 83 - 6. 94 (m, 2H) , 7. 1 6 - 7. 26 (m, 2 H) 製造例 70 氷冷下、 （R) — 1— t—ブチルジメチルシロキシ一 3— (2—メ トキシフエ ニル） 一2—プロパノール （2. 2 g) のジクロロメタン溶液にェチルジイソプ 口ピルアミン （2. 59m 1) とメ トキシメチルクロリ ド （0. 85ml) を加 え、 室温で 18時間攪拌した。 ジクロルメタンを減圧留去した後、水を加え酢酸 ェチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、得られた 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、 酸 ェチル （6 ： 1 V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒 を EE留去して （R) —l— t—プチルジメチルシ口キシー 2—メ トキシメ トキ シ一 3— （2—メ トキシフヱニル） プロパン （2. 22 g) を得た。
NMR (CDC 13, 5) : 0. 04 (s, 6 H) , 0. 89 (s, 9 H) ,
2. 68 (dd， lH) ， 2. 91 (d d, 1H) ， 3. 15 (s， 3H) ，
3. 63 (d, 2H) , 3. 79 (s， 3 H) , 3. 82 - 3. 99 (m, 1H) ， 4. 52 (d， 1H) , 4. 67 (d, 1H) ， 6. 80— 6. 91 (m, 2H) , 7. 11-7. 26 (m, 2H) - 製造例 71
氷冷下、 （R) — l— t—プチルジメチルシ口キシ一 2—メ トキシメ トキシー 3— (2—メ トキシフエ二ル） プロパン （2. 2 g) のテトラヒドロフラン溶液 に n—テトラプチルアンモニゥムフロリ ドのテトラヒドロフラン溶液 Clmo 1 /\, 6. 46ml) を加え、 そのまま 2時間攪拌した。 テトラヒドロフランを E留去した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去した後、 'シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキ サン、 酸ェチル （1 ： 1VZV) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出 画分の溶媒を減圧留去して （R) —2—メ トキシメ トキシ一 3— (2—メ トキシ フエニル） 一1一プロパノール （1. 51 g) を得た。
NMR (CDC 1 o, ： 2. 85 (d, 2 H) , 3. 36 (s， 3 H) ， 3. 41-3. 70 (m, 2 H) , 3. 83 (s， 3 H) , 3. 82-3. 98
(m, 1H) , 4. 62 (d, 1 H) , 4. 68 (d, 1 H) , 6. 83-6. 92 (m, 2 H) , 7. 12-7. 26 (m, 2 H)
製造例 72 (R) 一 2—メ トキシメ トキシー 3— （2—メ トキシフエ二ル) 一 1—プロパ ノール （1. 5 g) のジメチルホルムアミ ド溶液 （17. 5ml) に、 ピリジニ ゥムジクロメート （8. 73 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液にシ リカゲルと酢酸ェチルを加え、 これをシリカゲルを通してろ過した。 溶媒を減圧 留去し、 酢酸ェチル—ベンゼン （1 : 1) を加え希塩酸水、 水で洗浄した後硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 テトラヒ ドロフラン （6ml) 、 6N—塩酸水 (6ml) を加え 50°Cで 2時間攪拌した。 テトラヒドロフランを fe 留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去した後、 ジメチルホルムアミ ド、 炭酸カリウム （0. 7 g) を加え氷冷下、 臭化ベンジルを i Tした。 室温で 1. 5時間攪拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へ キサン、 酢酸ェチル （3： 1 V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を含む溶 出画分の溶媒を減圧留去レて （R) —2—ハイドロキシー 3— （2—メ トキシフ ェニル） プロピオン酸ベンジルエステル （1. 02g) を得た。
NMR (C D C 1 , δ) : 2. 92 (d, 1 H) ， 3. 03 (d d, 1H) ， 3. 18 (dd， 1H) ， 3. 83 (s， 3 H)， 4. 46— 4. 58 (m, 1 H) , 5. 11 (d, 1 H) , 5. 19 (d, 1 H) , 6. 83-6. 91 (m, 2H) , 7. 18-7. 38 (m, 7H)
E I - MS : 286 [M] +
製造例 73
H-D-p -Me NP h L a c -OB z 1 の代りに H— D— o— Me OPh L a c -OB z 1 (1 g) を用いた以外は製造例 24と同様にして Boc-MeLeu-D-o-MeOPhLac-OBz 1 (1. 73 g) を得
NMR (C D C 13, δ) : 0. 88 (d, 6 H) , 1. 1 8 - 1. 65 (m， 12Η) , 2. 58 - 2. 78 (m, 3 Η) , 2. 98— 3. 38 (m， 2Η) , 3. 79 (s, 3Η) , 4. 66 - 5. 00 (m， 1Η) ， 5. 08— 5. 18 (m， 2Η) , 5. 20- 5. 40 (m， 1Η) ， 6. 76-6. 89 (m, 2 H) , 7. 07-7. 40 (m, 7 H)
製造例 74
B o c -Me L eu-D-p-Me 2NPhLa c-OB z 1の代りに B o c - MeLeu-D-o-MeOPhLa c-OB z 1 (1. 7 g) を用いた以外は 製造例 25と同様にして Bo c— MeLeu— D— o—MeOPhLa c— OH (1. 54g) を得た。
NMR (CDC 13, ： 0. 80-0. 95 (m, 6H) ， 1. 20— 1. 62 (m, 12 H) , 2. 69— 2. 74 (m, 3 H) , 3. 02 (d d, 1H) , 3. 31-3. 43 (m, 1H) , 3. 82 (s, 3 H) , 4. 51 - 4. 72 (m， 1H) , 5. 25 -5. 43 (m, 1 H) , 6. 80-6. 92 (m， 2H) , 7. 11-7. 26 (m, 2 H) · 製造例 75
B o c -Me L eu-D-p-Me 0NP L a c—OHの代りに B o c— MeLeu-D-o-MeOPhLa c-OH (1. 5 g) を用いた以外は製造 例 26と同様にして B o c -Me L e u-D-o -Me OP h L a c - MeLeu— D— La c— OB z l (2. 09 g) を得た。
NMR (CDC 1 g, <5) : 0. 82— 0. 99 (m, 12 H) , 1. 20 - 1. 80 (m, 18H) ， 2. 70-3. 34 (m, 8H) ， 3. 84 (s) 及 び 3. 79 (s) (3H) , 4. 59-5. 58 Cm, 6 H) , 6. 81-6. 92 (m, 2 H) , 7. 13-7. 35 (m, 7 H)
製造例 76
B o c -Me L e u -D-p -Me NP h L a c -OB z 1の代りに B o c - MeLe u— D— o—MeOPhLa c -Me L e u -D-L a c -OB z 1 ( 1 g) を用 L、た以外は製造例 25と同様にして Bo c— MeLe u— D— o— MeOPhLa c-MeLe u-D-La c-OH (0. 98 g) を得た。
NMR (CDC 1 q, δ) : 0. 82— 1. 01 (m, 12H) ， 1. 10- 1. 78 (m， 18 H) ， 2. 69-3. 21 (m, 8 H) , 3. 86 ( s , 3 H) , 4. 62-5. 92 (m, 4H) , 6. 81-6. 92 (m, 2 H) ， 7. 1 -7. 26 (m, 2 H) 製造例 77 '
Bo c -M e L e u-D-p-Me P h L a c -M e L e u - D - L a c 一 OB z lの代りに B o c— M e L e u— D— o— Me OP h L a c— Me L e u-D-La c-OB z 1 (1 g) を用いた以外は製造例 28と同様に して HC 1 · Η— Me L e u— D— o— Me OPhL a c— Me L e u— D— La c— OB z l (0. 94 g) を得た。
NMR (CDC 1 , δ) : 0. 68— 1. 01 (m， 12 Η) , 1. 10— 1. 98 (m, 9Η) , 2. 56 - 3. 40 (m， 8 Η) , 3. 67-3. 82 (m， 1Η) , 3. 84 (s， 3 Η) , 4. 95 - 5. 72 (m, 5 Η) , 6.
81 -6. 93 (m, 2 Η) , 7. 15-7. 36 (m, 7 Η)
製造例 78
B o c— Me L e u— D— p— Me 9 NP h L a c— OHの代りに B o c— MeLe u— D-o— MeOPhLa c— MeLe u— D— La c— OH (0. 98 g) 、 HC 1 · Η— MeL e u—D— La c— OB z lの代りに H C I - H 一 MeLe u— D—o—MeOPhLa c— Me Le u— D— La c— OB z l (0. 94 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— Me L e u— D -o-Me OPhL a c -Me L e u-D-L a c -Me L e u -D— o— MeOPhLa c -M eL e u-D-La c - OB z 1 (1. 26 g) を得た。 NMR (CDC 1 3, <5) : 0. 79— 1. 00 (m, 24 H) , 1. 19— 1. 82 (m， 27H) , 2. 72-3. 19 (m， 16 H) , 3. 79— 3.
92 (m, 6 H) , 4 61 - 5. 62 (m, 10 H) ， 6. 77-6. 93 (m, 4H) , 7. 17-7. 38 (m, 9 H)
製造例 79
Bo c— MeLeu— D— p— Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに B o c -M e L e u -D- o -M e OP h L a c -M e L e u— D- L a c一 Me L e u— D— o— Me OPhL a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (1. 25 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c -Me L e u-D — o— Me OPh L a c -Me L e u -D-L a c— Me L e u-D- o— MeOPhLa c— Me Le u— D— La c— OH (1. 24 g) を得た。 画 R (CDC 1 3， 6) : 0. 78- 1. 00 (m, 24H) , 1. 1 5- 1. 82 (m, 27 H) , 2. 62-3. 22 (m, 1 6 H) , 3. 85 (s, 6 H) ， 4. 42-5. 90 (m, 8 H) , 6. 80 -6. 92 (m, 4 H) ， 7. 1 5-7. 26 (m, 4H)
製造例 80
2—ブロモア二ソ一ルの代りに 3—ブロモア二ソール （2. 82m l ) を用い た以外は製造例 67と同様にして （R) -4- (3—メ 卜キシベンジル） 一2, 2—ジメチル一 1, 3—ジォキソラン （2. 25 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 1. 3 6 (s， 3 H) , 1. 44 (s， 3Η) ,
2. 73 (dd, 1H) , 3. 00 (dd, 1 H) ， 3. 6 1 (d d, 1 H) ，
3. 7 9 (s， 3H) , 3. 9 7 (d d, 1 H) , 4. 3 2 (d t, 1 H) ， 6. 76-6. 82 (m, 3 H) ， 7. 17-7. 23 (m, 1 H)
製造例 8 1
(R) —4— (2—メ トキシベンジノレ） 一 2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキ ソランの代りに （R) —4— (3—メ トキシベンジル） 一 2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン （1. 3 g) を用いた以外は製造例 6 8と同様にして (R) —3— (3—メ トキシフエ二ル） プロパン一 1， 2—ジオール （1 g) を 得た。
匪 R (CDC 1 3, δ) : 1. 9 3 (t, 1H) ， 2. 06 (d, 1H) ， 2. 67-2. 82 (m, 2 H) , 3. 47-3. 79 (m, 2H) ， 3. 8 1 ( s , 3 H) ， 3. 9 0-4. 0 2 (m, 1 H) ， 6. 77— 6. 84 (m, 3H) , 7. 20-7. 28 (m, 1 H)
製造例 82
(R) -3 - (2—メ トキシフエニル） プロパン一 1, 2—ジオールの代りに (R) — 3— (3—メ トキシフエ二ル） プロパン一 1 , 2—ジオール （0. 99 g) を用いた以外は製造例 69と同様にして （R) - 1 - t一ブチルジメチ ルシロキン一 3— (3—メ トキシフヱニル） 一2—プロパノール （1. 4 g) を 得た。
NMR CC D C 1 , δ : 0. 0 6 5 ( s , 6 H) , 0. 9 1 ( s， 9 H) , 2. 4 0 (d, 1 H) ， 2. 7 5 (d, 2 H) , 3. 4 5 (d d, 1 H) , 3. 6 1 (d d， 1 H) , 3. 79 (s， 3 H) , 3. 8 5— 4. 00 (m, 1 H) ， 6. 7 5 - 6. 8 3 (m, 3 H) , 7. 1 7 - 7. 2 6 (m, 1 H)
製 :糊 83
(R) 一 1一 t—プチルジメチルシ口キシー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 2—プロパノールの代りに （R) — 1— t—ブチルジメチルシロキシ一 3— (3 —メ トキシフエ二ル） — 2—プロパノール （1. 4 g) を用いた以外は製造例
70と同様にして （R) — 1— t—プチルジメチルシ口キシ一 2—メ トキシメ ト キシ一 3— （3—メ トキシフエ二ル) プロパン （1. 5 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6) : 0. 07 (s， 6 H) , 0. 9 1 (s, 9H) ， '
2. 7 1 (d d， 1 H) ， 2. 8 9 (d d, 1 H) , 3. 1 6 (s, 3 H) ,
3. 53- 3. 68 (m， 2H) ， 3. 80 (s, 3 H) , 3. 7 9— 3. 90 (m, 1 H) , 4. 5 1 (d, 1 H) ， 4. 68 (d, 1 H) , 6. 72- 6.
85 (m， 3H) ， 1. 1 1 - 7. 20 (m, 1 H)
製造例 84
(R) 一 1一 t一ブチルジメチルシロキシニ 2—メ トキシメ トキシ一 3— (2 ーメ トキシフエニル） プロパンの代りに （R) — 1一 tーブチルジメチルシロキ シ一 2—メ トキシメ トキシ一 3— （3—メ トキシフヱニル） プロパン （1. 5 g) を用いた以外は製造例 7 1と同様にして （R) — 2—メ トキシメ トキシ一 3 - (3—メ トキシフエ二ル） 一 1—プロパノール （0. 93 g) を得た。
NMR (CDC 1 , 6) ： 2. 6 9 - 2. 9 2 (m, 2 H) , 3. 3 5 (s， 3H) , 3. 45 - 3. 68 (m, 2 H) , 3. 79 (s, 3 H) , 3. 70 - 3. 86 (m, 1 H) ， 4. 57 (d, 1 H) , 4. 6 8 (d, 1 H) ， 6. 73- 6. 83 (m, 3 H) , 7. 1 6- 7. 26 (m, 1 H)
製造例 85
(R) — 2—メ トキシメ トキシー 3— (2—メ トキシフヱニル） 一 1—プロパ ノールの代りに （R) — 2—メ トキシメ トキシー 3— (3—メ トキシフエニル） ― 1—プロパノール （0. 9 3 g) を用いた以外は製造例 7 2と同様にして (R) —2—ハイ ドロキシ一 3— （3—メ トキシフエ二ル） プロピオン酸ベンジ ルエステル （0. 61 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) ： 2. 72 (d， 1 H) ， 2. 95 (d d, 1H) , 3. 10 (d d, 1H) , 3. 77 (s, 3 H) , 4. 41-4. 55 (m, 1H) , 5. 18 (s， 2 H) , 6. 71-6. 80 (m, 3 H) , 7. 13-7. 39 (m， 6 H)
製造例 86
H-D- p -M e 9 N P L a c—O B z 1の代りに H— D— m— MeOPhLa c-OB z 1 (0. 6 g) を用いた以外は製造例 24と同様にし て Bo c— MeLe u— D—m— MeOPhLa c— OB z 1 (1. 06 g) を 得た。
NMR (CD C 1 o, δ) : 0. 89 (d, 6 H) , 1. 26- 1. 57 (m, 12H) , 2. 62-2. 75 (m, 3 H) , 3. 02-3. 22 (m, 2H) , 3. 76 (s， 3H) ， 4. 62-5. 30 (m, 4 H) , 6. 73- 6. 79 (m, 3H) , 7. 14— 7. 34 (m, 6 H)
製造例 87
B o c-MeL e u-D-p-Me 0NP hL a c-OB z 1の代りに B o c 一 Me Leu— D—m— MeOPhLa c-OB z 1 (1 g) を用いた以外は製 造例 25と同様にして B 0 c— Me L e u - D -m-M e 0 P h L a c -OH (0. 93 g) を得た。
NMR (CDC 1 , δ) : 0. 82— 0. 98 (m, 6H) , 1. 30- 1. 80 (m, 12H) ， 2. 64- 2. 80 (m, 3 H) , 3. 03-3. 32 (m， 2H) , 3. 79 (s， 3 H) , 4. 42-5. 40 (m， 2 H) ， 6. 76-6. 84 (m, 3 H) , 7. 16-7. 26 (m， 1 H)
製造例 88
Bo c -Me L e u-D-p-Me oNPhLa c— OHの代りに B o c - Me L e u-D-m-Me OP hL a c - OH (0. 93 g) を用いた以外は製 造例 26と同様にして B o c— Me L e u— D—m— Me OP h L a c - MeLeu— D— La c— OB z l (1. 28 g) を得た。 NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 82 - 0. 99 (m, 12 H) , 1. 20- 1. 75 (m, 18 H) ， 2. 75 - 2. 92 (m， 6 H) , 3. 00-3. 20 (m, 2 H) , 3. 78 (s, 3 H) ， 4. 62 - 5. 50 (m, 6 H) ， 6. 76 - 6. 84 (m, 3H) , 7. 17-7. 39 (m， 6 H)
製造例 89
Bo c-MeLeu-D-p-Me 2NPhLa c-OB z 1の代りに Bo c 一 MeL e u— D— m— MeOPhLa c— Me L e u-D-L a c -OB z 1 (0. 64 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして Bo c— MeL e u— D 一 m— Me OP h L a c— Me L e u— D— L a c— OH (0. 6 g) を得た。 NMR (CDC 1 3, δ : 0. 80-0. 98 (m， 12 H) ， 1. 10- 1 · 75 (m, 18 H) , 2. 73 - 3. 22 (m， 8 H) , 3. 78 ( s， · 3H) , 4. 60 - 5, 85 (m, 4 H) , 6. 75 - 6. 85 (m， 3 H) , 7. 18-7. 25 (m, 1 H)
製造例 90
Bo c一 M e L e u -D-p -Me g NP h L a c—Me Le u-D-La c 一 OB z lの代りに B o c— Me L e u— D— m— M e OP h L a c— MeL e u— D— La c— OB z l (0. 61 ) を用いた以外は製造例 28と 同様にして HC 1 · H-Me L e u -D-m-Me OP h L a c -Me L e u- D— La c— OB z l (0. 6 g) を得た。
NMR (CDC 1 , <5) : 0. 62- 1. 00 (m, 12H) , 1. 10— 1. 98 (m， 9H) , 2. 56-3. 10 (m, 8 H) ， 3. 70-3. 82 (m, 1H) ， 3. 79 (s,、 3H) ， 5. 02- 5. 59 (m, 5 H) ， 6. 75 - 6. 90 (m, 3 H) , 7. 15— 7. 40 (m, 6H)
製造例 91
B o c-Me L e u— D— p— Me 2NPhL a c— OHの代りに B o c— Me L e u -D-m-Me OP h L a c -Me Le u— D— La c— OH (0. 6 g) 、 HC 1 · H-Me L eu-D-La c-OBz 1の代りに HC 1 · H- Me L e u-D-m-MeOPhL a c-MeL e u-D-L a c -OB z l (0. 6 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— Me L e u— D— m— Me O P h L a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— m— Me OPhL a c-MeL e u-D-L a c-OB z 1 (0. 82 g) を得た。 NMR (CDC 1 3, ： 0. 70 - 1. 02 (m, 24 H) , 1. 20- 1. 79 (m， 27H) , 2. 70-3. 1 9 (m, 1 6 H) , 3. 78 (s， 6 H) , 5. 0 1 - 5. 6 0 (m， 1 0 H) , 6. 7 0 - 6. 9 2 (m, 6H) ， 7. 1 8— 7. 34 (m, 7 H)
製造例 92
B o c -Me L e u-D-p-Me oNPhL a c-0B z 1の代りに B o c — M e L e u— D— m— M e O P h L a c — M e L e u— D— L a c — MeL e u— D—m— Me OP hL a c— Me L e u— D— L a c— O B z 1. (0. 82 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c -Me L e u-D 一 m— Me OP h L a c— M e L e u— D— L a c— Me L e u— D—m— Me OPhLa c -MeL e u-D -La c-OH (0. 79 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6) : 0. 75- 1. 00 (m, 24 H) , 1. 1 0- 1. 80 (m, 27H) ， 2. 60— 3. 1 9 Cm, 1 6 H) , 3. 78 (s, 6H) ， 4. 58-5. 78 (m, 8 H) ， 6. 7 1 -6. 90 (m， 6 H) , 7. 1 2-7. 35 (m, 2 H)
製造例 93
4一 （2—メ トキシエトキシ） ブロモベンゼンの代りに 1—ブロモ一 3， 4一 ジメ トキシベンゼン （1. 8 3 g) を用いた以外は製造例 5 9と同様にして (R) —2—ハイ ドロキシ一3— (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） プロピオン酸 ベンジルエステル （0. 23 g) を得た。
NMR (CD C 1 3, δ) : 2. 7 1 (d， 1 H) , 2. 9 3 (d d, 1 H) , 3. 0 8 (d d， 1 H) , 3. 7 9 (s， 3 H) , 3. 8 5 (s, 3H) ， 4. 42— 4. 55 (m, 1 H) , 5. 1 9 (s, 2H) ， 6. 65 - 6. 76 (m, 3H) ， 7. 26 -7. 40 (m， 5 H)
製造例 94
H-D- p -Me 2 NP L a c -OB z 1 の代りに H— D— 3 , 4 - DMOPhL a c -OB z 1 (0. 23 g) を用いた以外は製造例 24と同様に して B o c— Me L e u -D— 3， 4 -DMOP h L a c -OB z 1 (0. 34 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, <5) : 0. 89 (d, 6 H) , 1. 39 - 1. 62 (m， 12H) , 2. 62— 2. 73 (m, 3 H) , 3. 01-3. 19 (m，
2H) , 3. 82 (s， 3H) ， 3. 85 (s， 3H) , 4. 62- 5. 32 (m， 4 H) ， 6. 65 - 6. 80 (m， 3 H) , 7. 20 - 7. 40 (m，
5H)
製造例 95
Bo c-MeLe u-D-p-Me NPhLa c-OB z 1の代りに B o c -MeLe u-D-3, 4-DMOPhL a c -OB z 1 (0. 34 g) を用い た以外は製造例 2 5と同様にして B o c— M e L e u— D— 3 , 4— DMOPhL a c-OH (0. 3 g) を得た。
NMR (CDC 1 o, 5) : 0. 85 - 0. 96 (m, 6 H) , 1. 42 (s, 9H) ， 1. 22 - 1. 69 (m, 3 H) ， 2. 73- 2. 82 (m，
3H) ， 2. 95 - 3. 22 (m, 2 H) ， 3. 85 (s， 3 H) , 3. 87 ( s， 3 H) , 4. 38— 4. 70 (m, 1 H) ， 5. 21 -5. 39 (m，
1H) ， 6. 72-6. 83 (m, 3 H)
製造例 96 '
Bo c一 Me L e u-D-p-Me 2NPhLa c— OHの代りに B o c - MeLeu-D— 3， 4-DMOPhLa c-OH (0. 3 g) を用いた以外は 製造例 26と同様にして Bo c -MeLeu-D-3, 4 -DMOPhL a c一 Me L e u-D-L a c -OB z 1 (0. 41 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 82- 0. 98 (m, 12H) ， 1. 35 - 1. 69 (m, 18H) , 2. 77-3. 15 (m, 8 H) , 3. 85 (s， 3 H) ， 3. 87 (s, 3 H) ， 4. 62- 5. 48 (m， 6 H) ， 6. 72- 6. 80 (m， 3 H) , 7. 26— 7. 39 (m, 5 H)
製造例 97
Bo c -Me L e u— D— p— Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに B o c 一 Me L e u— D— 3， 4一 DMOPhL a c— Me L e u— D— L a c - OB z l (0. 2 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— MeLeu-D-3, 4—DM0PhLa c— MeL eu— D— La c— OH (0. 2g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) : 0. 79- 1. 00 (m, 12 H) ， 1. 24- 1. 80 (m， 18 H) , 2. 74-3. 16 (m, 8H) ， 3. 85 (s, 3H) ， 3. 87 (s， 3H) ， 4. 59 - 5. 78 (m, 4 H) , 6. 77 (s, 3H)
製造例 98
Bo c -Me L e u— D— —Me Q NP h L a c—Me L e u— D— L a c -OB z lの代りに B o c— Me L e u— D—3， 4 -DMO P h L a c - MeL eu-D-La c-OB z 1 (0. 2 g) を用いた以外は製造例 28と同' 様にして HC 1 - H-Me L e u-D-3, 4-DMOPhL a c -Me L e u —D— La c— OBz l (0. 18 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) : 0. 78-0. 98 (m, 12 H) , 1. 20- 2. 00 (m， 9H) , 2. 62-3. 15 (m， 8 H) , 3. 69-3. 82
(m, 1H) , 3. 85 (s， 3 H) , 3. 87 (s, 3 H) , 5. 02-5. 60 (m, 5H) , 6. 74 - 6. 82 Cm, 3H) ， 7. 22-7. 38
(m, 5H)
製造例 99
B o c一 Me Leu-D-p-Me 2NPhLa c—OHの代りに B o c— MeLe u-D-3, 4-DMOPhLa c -Me Le u— D— La c— OH (0. 2 g) 、 HC 1 · Η— Me L e u— D— L a c— OB z lの代りに HC 1 · H— MeLe u— D - 3， 4-DMOP L a c-MeL e u-D- La c-OB z 1 (0. 18 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c 一 M e L e u -D- 3, 4— DMOPhLa c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— 3, 4— DMOP hL a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (0. 27 g) を得た。
NMR (CDC 1。， ： 0. 70- 1. 00 (m, 24H) ， 1. 20— 1, 79 (m, 27H) , 2. 72-3. 18 (m, 16 H) , 3. 84 (s, 6 H) ， 3. 86 ( s , 6H) , 4. 62— 5. 48 (m， 10 H) , 6. 72 -6. 83 (m, 6H) , 7. 21 -7. 40 (m, 5 H)
製造例 100
Bo c— MeLe u— D— p— Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに B o c -M e L e u-D-3, 4 -DMOPhL a c -Me L e u-D-L a c - Me L e u -D- 3, 4— DMOP h L a c— Me L e u— D— L a c— OB z 1 (0. 26 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— Me L e u— D— 3， 4一 DMOP h L a c— ]Ie L e u— D— L a c— Me L e u-D-3, 4一 DMOPhLa c—Me L e u— D— L a c— OH (0. 26 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 76 - 1. 02 (m, 24 H) , 1. 32 - 1. 75 (m, 27H) , 2. 72- 3. 20 (m， 16 H) , 3. 85 (s， 6H) ， 3. 87 (s， 6H) , 4. 60 - 5. 70 (m, 8H) , 6. 72- 6. 80 (m, 6H) .
製造例 101 '
4一 （2—メ トキシェトキシ） ブロモベンゼンの代りに 1ーブロモー 2， 4一 ジメ トキシベンゼン （2. 93 g) を用いた以外は製造例 59と同様にして (R) —2—ハイド口キシー 3— （2, 4—ジメ トキシフエニル） プロピオン酸 ベンジルエステル （1. 28 g) を得た。
NMR (CD C 1 3, δ) : 2. 87 (d, 1 H) , 2. 96 (d d, 1 H) ， 3. 1 0 (d d, 1 H) , 3. 76 (s， 3 H) ， 3. 78 ( s , 3H) , 4. 43 -4. 53 (m, 1 H) , 5. 12 (d, 1 H) ， 5. 19 (d, 1 H) ， 6. 36 - 6. 43 (m, 2H) ， 6. 99 (d, 1 H) ， 7. 21 -7. 40 (m, 5H)
製造例 102
H-D-p -Me 0 NP h L a c -OB z 1の代りに H— D— 2， 4一 DMOPhLa c-OB z 1 (1. 27 g) を用いた以外は製造例 24と同様に して B o c— Me L e u—D— 2， 4 - DMO P hL a c -OB z 1 (2. 16 g) を得た。 NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 8 9 (d, 6 H) , 1. 3 6— 1. 6 0 (m， 12 H) , 2. 6 1— 2. 70 (m, 3 H) , 2. 92- 3. 29 (m，
2H) ， 3. 76 (s, 3H) ， 3. 77 (s, 3H) ， 4. 6 0 - 5. 3 5 (m, 4H) , 6. 3 1— 6. 40 (m, 2 H) , 6. 97 (d, 1 H) , 7.
1 9-7. 40 (m, 5H)
製造例 1 03
B o c -Me L e u-D- -Me 2NP L a c-OB z 1の代りに B o c -Me L e u-D-2, 4 -DMO P h L a c -0 B z 1 (2. 1 5 g) を用い た以外は製造例 2 5と同様にして B o c — M e L e u— D— 2 , 4 - DMOPhL a c-OH (1. 6 1 ) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6) : 0. 8 2- 0. 9 3 (m， 6 H) , 1. 38 - 1. 6 2 (m, 1 2 H) , 2. 7 3 (b r s, 3 H) ， 2. 9 1— 3. 3 9
(m， 2H) , 3. 78 (s, 6 H) , 4. 58-4. 70 (m, 1 H) ， 5. 20 - 5. 3 9 (m, 1 H) ， 6. 3 7 - 6. 44 (m， 2 H) , 7. 0 3
(d, 1H)
製造例 1 04
B o c -Me L e u-D-p -Me 2 NP h L a c— OHの代りに B o c— Me L e u-D-2, 4-DMOPhLa c-OH (1. 6 g) を用いた以外は 製造例 26と同様にして B o c— Me L e u— D— 2， 4— DMOPhLa c- Me L e u-D-La c-OB z 1 (2. 2 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， δ) : 0. 80— 1. 05 (m， 1 2H) , 1. 32- 1. 6 5 (m, 1 8 H) ， 2： 75 - 3. 1 5 (m, 8 H) ， 3. 78 (s, 3H) , 3. 81 (s, 3H) ， 4. 60-5. 60 (m, 6H) ， 6. 30- 6. 46 (m, 2H) , 7. 00— 7. 09 (m， 1 H) ， 7. 25 -7. 40 (m， 5H)
製造例 1 05
B o c -Me L e u-D-p -Me gNPhL a c-OB z 1の代りに B o c 一 Me L e u— D— 2， 4— DMOP hL a c -Me L e u-D-L a c - O B z 1 ( 1. 1 g) を用いた以外は製造例 2 5と同様にして B o c — Me L e u— D— 2， 4 -DMO P h L a c -Me L e u -D-L a c -OH (1 ) を得た。
NMR (CDC 1 gi (5) : 0. 80— 1. 00 (m, 12 H) , 1. 15—
1. 78 (m, 18 H) ， 2. 70-3. 12 (m， 8 H) , 3. 78 ( s， 3H) , 3. 83 (s, 3H) , 4. 60- 5. 87 (m, 4 H) , 6. 30—
6. 42 (m， 2H) ， 7. 04 (d， 1 H)
製造例 106
Bo c— MeLe u— D— p— Me 2 N P h L a c -Me Le u -D-L a c 一 OB z 1の代りに B o c— Me L e u— D— 2, 4 -DMO P h L a c - Me L eu-D-La c-OB z 1 (1 g) を用いた以外は製造例 28と同様に して HC 1 · H Me L e u— D— 2, 4 -DMOP h La c-MeLe u-D -La c-OB z 1 (0. 98 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ : 0. 69- 1. 02 (m， 12 H)， 1. 20— 2. 00 (m, 9H) , 2. 58- 3. 20 (m, 8 H) , 3. 70 - 3..80 (m, 1 H) , 3. 78 ( s， 3 H) , 3. 81 (s, 3 H) , 5. 00-5. 71 (m, 5H)， 6. 37 - 6. 46 (m, 2H) , 7. 07 (d, 1 H) ,
7. 20- 7. 42 (m, 5 H)
製造例 107
B o c— Me L e u— D— p— M e gNPhL a c— OHの代りに B o c - Me L e u— D— 2， 4— DMOPhLa c— Me L e u— D— L a c— OH (1 g) 、 HC 1 · H— Me L eu-D-La c-OB z 1の代りに HC 1 · H 一 Me L e u— D— 2, 4— DMOPhL a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (0. 98 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— Me L e u— D— 2， 4— DMOP h L a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— 2, 4— DMOP h L a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (1. 48 g) を得た。
NMR (CDC 1。， δ) : 0. 82 - 1. 00 (m， 24 H) , 1. 15—
1. 80 (m, 27H) , 2. 75-3. 21 (m, 16 H) ， 3. 72-3. 84 (m, 12 H) ， 4. 60- 5. 60 (m, 10 H) , 6. 31— 6. 49 (m, 4H) , 7. 00-7. 17 (m, 2 H) ， 7. 21— 7. 40 (m， 5H)
製造例 108
B o c -Me L e u-D-p-Me nNPhLa c-OB z 1の代りに B o c -Me L e u— D— 2， 4— DMOPhL a c— Me Le u— D— L a c— Me L e u-D-2, 4— DMOP hL a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (1. 45 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— Me L e u— D-2, 4— DMOP hL a c— Me L e u— D— L a c— MeLeu-D-2, 4-DMOP h La c— Me L e u— D— La c— OH (1. 49 g) を得た。
NMR (CDC 1。， ： 0. 80- 1. 02 (m， 24H) , 1. 20- 1. 90 (m, 27H) ， 2. 71-3. 22 (m， 16 H) , 3. 81 (s) 及び 3. 78 (s) ( 12 H) , 4. 60-5. 80 (m， 8 H) , 6. 33- 6. 46 (m， 4 H) ， 7. 01-7. 15 (m, 2 H)
製造例 109
2—ブロモア二ソールの代りに 1—ブロモ一3， 4ーメチレンジォキシベンゼ ン （2. 05ml) を用いた以外は製造例 67と同様にして （R) -4- (3， 4ーメチレンジォキシベンジル） 一 2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン (1. 6 g) を得た。
NMR (CDC 1 0, 5) : 1. 35 (s， 3H) , 1. 43 (s， 3H) ，
2. 69 (dd, 1H) ， 2. 91 (dd, 1 H) , 3. 62 (dd, 1 H) ，
3. 97 (dd, 1 H) ， 4. 27 (d t， 1 H) , 5. 93 (s， 2 H) ， 6. 58-6. 78 (m, 3 H)
製造例 110
(R) —2, 2—ジメチル一 5— （2—メ トキシベンジル） 一1， 3—ジォキ ソランの代りに （R) —2， 2—ジメチルー 5— (3， 4—メチレンジォキシベ ンジル） 一1, 3—ジォキソラン （1. 63 g) を用いた以外は製造例 68と同 様にして （R) — 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） プロパン一 1， 2 —ジオール （1. 37 g) を得た。 NMR (C D C 13, δ : 2. 63 (d d， 1 H) , 2. 72 (d d, 1H) ， 3. 48 (dd， 1 H) , 3. 67 (dd, 1 H) ， 3. 80-3. 96 (m, 1 H)， 5. 92 ( s , 2 H)， 6. 58- 6. 78 (m, 3 H) 製造例 111
(R) — 3— （2—メ トキシフエ二ル） プロパン一 1, 2—ジオールの代りに (R) — 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一1， 2—プロパンジォ一 ル （1. 25 g) を用いた以外は製造例 69と同様にして （R) - 1 - t—プチ ルジメチルシ口キシ一 3— (3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一2—プロパ ノール （1. 77g) を得た。
NMR (CDC 1。， 5) : 0. 07 (s， 6 H) , 0. 91 (s, 9 H)，
2. 69 (d, 2H) ， 3. 46 (dd, 1 H) , 3. 61 (dd， 1 H) ， '
3. 79- 3. 85 (m， 1H) , 5. 93 (s， 2 H) , 6. 63-6. 77 (m, 3H)
製造例 112
(R) 一 1一 t一ブチルジメチルシロキシー 3— (2—メ トキシフエ二ル） 一 2—プロパノールの代りに （R) — 1一 tーブチルジメチルシロキシ一 3—
(3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 2〜一プロパノール （1. 77g) を用 いた以外は製造例 70と同様にして （R) — 1 - t一プチルジメチルシ口キシー 2—メ トキシメ トキシー 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） プロパン
(1. 79g) を得た。
NMR (CDC 13, 5 : 0. 07 (s, 6 H) , 0. 90 (s， 9 H) ,
2. 65 (d d, 1H) ， 2. 83 (dd, 1 H) ， 3. 20 (s， 3 H) ,
3. 52- 3. 62 (m, 2 H) , 3. 71-3. 83 (m, 1 H)， 4. 52 (d, 1 H) , 4. 68 (d, 1 H) , 5. 92 (s, 2H)， 6. 64-6.
75 (m, 3 H)
製造例 113
(R) — 1— t—プチルジメチルシ口キシー 3— (2—メ トキシフエニル） 一 2—メ トキシメ トキシプロパンの代りに （R) — 1一 t—ブチルジメチルシロキ シー 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 2—メ トキシメ トキシプロパ ン （1. 77g) を用いた以外は製造例 71と同様にして （R) —2—メ トキシ メ トキシ一 3— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1一プロパノール (1. 17 g) を得た。
NMR (CD C 1 3, δ) : 2. 69 (d d， 1 H) , 2. 79 (d d, 1Η) ， 3. 37 (s, 3H) ， 3. 49 (dd， 1 H)， 3. 63 (dd， 1H) , 3. 71-3. 82 (m, 1H) , 4. 58 (d， 1 H) , 4. 68 (d, 1H)， 5. 93 (s, 2H)， 6. 62- 6. 78 (m， 3 H) 製造例 114
(R) — 2—メ トキシメ トキシ一 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 1一プロパ ノールの代りに （R) —2—メ トキシメ トキシー 3— (3, 4—メチレンジォキ シフエニル） 一1—プロパノール （0. 92 g) を用いた以外は製造例 72と同 様にして （R) — 2—ハイ ドロキシ一 3— (3， 4—メチレンジォキシフエ二 ル） プロピオン酸べンジルエステル （0. 33 g) を得た。
NMR (CD C 1 3, β) ： 2. 72 (d, 1 H) , 2. 88 (d d， 1H)， 3. 04 (dd, 1H) , 4. 38-4. 55 (m, 1 H)， 5. 19 (s, 2H) ， 5. 92 (s， 2H) ， 6. 53-6. 70 (m, 3 H) , 7. 25-7. 40 (m, 5 H)
製造例 115
H-D-p-Me 2NP hL a c -OB z 1の代りに H— D— 3 , 4— MODPhLa c-OB z 1 (0. 5 g) を用いた以外は製造例 24と同様にし て B o c— M e L e u—D— 3， 4 -MOD P hL a c -OB z 1 (0. 74g) を得た。
NMR (CDC 1。， 5) ： 0. 91 (d, 6H) ， 1. 38 - 1. 70 (m, 12 H) , 2. 62-2. 83 (m, 3 H) , 2. 98— 3. 20 (m, 2H)， 4. 55-5. 26 (m, 4 H) , 5. 92 (s, 2 H) , 6. 52- 6. 75 (m, 3 H)， 7. 21-7. 40 (m, 5 H)
製造例 116
B o c -Me L e u— D— p— Me QNPhL a c-OB z 1の代りに B o c -Me L e u-D-3, 4-MODPhL a c-OB z 1 (0. 73 g) を用い た以外は製造例 2 5と同様にして B o c— M e L e u— D— 3， 4一 MODPhLa c-OH (0. 63 g) を得た。
NMR (CDC 1。， δ~) ： 0. 80 - 1. 00 (m, 6H) ， 1. 20- 1. 80 (m， 12H) , 2. 63 - 2. 93 (m， 3 H) , 2. 95-3. 25 (m， 2H) , 4. 43— 4. 90 (m, 1 H) , 5. 09 - 5. 36 (m, 1 H) , 5. 93 (s, 2H) ， 6. 60 - 6. 82 (m， 3 H) 製造例 117
B o c-MeL e u-D-p-Me oNPhL a c—OHの代りに B o c— MeL eu— D— 3， 4 -MODPhL a c-OH (0. 63 g) を用いた以外 は製造例 26と同様にして Bo c— Me Le u— D— 3, 4 -MODPhL a c — MeLe u— D— La c— OB z l (0. 85 g) を得た。
NMR (CDC 1。， : 0. 80 - 1. 00 (m， 12 H) , 1. 20 -
1. 82 (m, 18 H) ， 2. 69— 3. 06 (m， 8 H) , 4. 60-5. 60 (m, 6H) , 5. 88 - 5. 97 (m, 2 H) , 6. 68 - 6. 80
(m, 3H)， 7. 26 - 7. 40 (m, 5H)
製造例 118
Bo c一 Me L e u-D-p-Me gNPhLa c-OB z 1の代りに B o c 一 Me L e u— D— 3， 4— MODPh L a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (0. 42 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— Me L e u— D— 3, 4 -MODPhLa c -Me L e u-D-L a c-OH (0. 39 g) を得た。
NMR (CDC 1。， δ : 0. 80 - 1. 00 (m, 12 H) ， 1. 20- 1. 80 (m， 18 H) ， 2. 65 - 3. 20 (m， 8 H) ， 4. 60-5. 80 (m, 4H) , 5. 93 (s, 2 H) , 6. 62 - 6. 78 (m, 3 H) 製造例 119
Bo c -M e L e u -D - p -M e g NP h L a c -M eLe u-D— La e -OB z lの代りに B o c— Me L e u— D— 3， 4— Mひ DP hL a c— MeLe u— D— La c— OB z l (0. 43 g) を用いた以外は製造例 28と 同様にして HC 1 - H-M e L e u -D- 3, 4— MODP h L a c— MeLeu-D-La c-OBz 1 (0. 4 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) ： 0. 78- 1. 05 (m, 12 H) , 1. 20 - 2. 40 (m, 9H) ， 2. 60- 3. 25 (m, 8 H) ， 3. 60— 3. 90 (m， 1 H) ， 5. 02 - 5. 58 (m, 5 H) ， 5. 85 - 5. 98 (m, 2H) , 6. 65-6. 92 (m, 3 H) ， 7. 20-7. 42 (m, 5H) 製造例 120
B o c -Me L e u-D-p -Me 2 NP h L a c一 OHの代りに B o c— Me L e u-D- 3, 4—MO DP h L a c -Me Le u— D— La c— OH (0. 39 g) 、 HC 1 - H-Me L e u-D-L a c-OB z 1の代りに HC I · H— Me L e u— D— 3， 4-MODP L a c-MeL e u-D- L a c - O B z I (0. 4 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— Me L e u-D- 3, 4— MODPhL a c— Me L e u— D— La c— Me L e u-D- 3, 4— MODPhL a c— Me L e u— D— L a c— OB z 1 (0. 59 g) を得た。
NMR (CDC 13， δ) : 0. 75 - 1. 05 (m， 24H) , 1. 15 - 1. 90 (m, 27H) , 2. 62-3. 15 (m， 16 H) , 4. 60-5. 60 (m, 10 H) , 5. 85 - 5. 96 (m， 4 H) , 6. 60-6. 80
(m， 6H) , 7. 26-7. 40 (m, 5 H)
製造例 121 '
B o c -Me L eu-D-p-Me 9NPhLa c-0Bz 1の代りに B o c 一 Me L e u-D- 3, 4— MODPhL a c— MeL e u - D - L a c - Me L e u-D-3, 4— MODP hL a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (0. 59 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— Me L e u-D- 3, 4— MODP hL a c— Me L e u— D— L a c— MeL eu-D-3, 4 -MOD P hLa c— MeLe u— D— La c— OH
(0. 59 g) を得た。
NMR (CDC 1 q, 5) : 0. 75- 1. 00 (m， 24 H) , 1. 15- 1. 82 (m, 27H) , 2. 62-3. 20 (m， 16 H) , 4. 56-5. 63 (m， 8 H) , 5. 92 (s, 4 H) , 6. 60- 6. 80 (m, 6 H) 製造例 122
3—二トロー Lーチロシン （4. 52 g) のジォキサン （40m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム溶液 （40m l) を加え、更にジー t一プチルジカルボネ エト （4. 8 g) を加え室温で 1時間攬拌した。反応溶液に水 （200ml) を 加え！^酸ェチル （100m 1 X 3) で抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にへキサン及び エーテルを加え結晶化させ、 N— （t—ブトキシカルボニル） —3—ニトロ一 L —チロシン （6. 50 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， 5) : 1. 42 (s， 9 H) ， 2. 9-3. 3 (m, 3 H) ， 4. 6-4. 65 (m) 及び 5. 0-5. 1 5 (m) ( 1 H) ， 7. . 09 (d， ， 7. 44 (dd， 1 H) , 7. 93 (d, 1 H)， 10. 4 一 10. 6 (m, 1 H)
I R (KB r) : 1713， 1683 cm— 1
製造例 123
N- (t—ブトキシカルボニル） 一 3—ニトロ一 Lーチロシン （6. 49 g) のジメチルフオルムアミ ド （50ml) 溶液に炭酸カリウム （1 1. 05 g) を 加え更に沃化メチル （3. 7ml) を加え、 室温で 15時間攪拌した。反応溶液 に水 （500ml) を加え酢酸ェチル （ 100 m 1 X 3 ) で抽出した。酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し た。残渣にへキサン及びエーテルを加え結晶化させ N— ( t一ブトキシカルボ二 ル） 一 0—メチルー 3—ニトロ一 Lーチロシン メチルエステル （6. 76 g) を得た。
NMR (CD C 1 3, <5) : 1. 4 2 ( s , 9 H) ， 3. 0 0 (d d, 1 H) , 3. 1 7 (d d， 1 H) , 3. 75 (s， 3 H) , 3. 95 (s， 3 H) , 4. 5-4. 65 (m) 及び 5. 0-5. 1 (m) ( 1 H) , 7. 02 (d, 1H)， 7. 33 (d d, 1 H)， 7. 62 (d, 1 H)
I R (KB r) : 1742, 1710, 1695 cm— 1
製造例 124
N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 0—メチルー 3—ニトロ一 Lーチロシン メチルエステル （ 6 · 74 g) のェタノール溶液に 1規定水酸化ナトリウム溶液 (25m l) を加え室温で 2時間攪拌した。溶媒を留去し水 （70m l) 及び 1 規定塩酸溶液 (27. 5 m l) を加え酢酸ェチル （50m l x 3) で抽出した。 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣にへキサン及びエーテルを加え結晶化させ N— (t—ブトキシカ ルポニル) 一 0—メチル一 3—ニトロ— L—チロシン （6. 6 1 g) を得た。 NMR (CDC 1 9, 6) : 1. 42 (s, 9H) ， 2. 9— 3. 3 (m, 2H) , 3. 95 (s, 3H) ， 4. 5 -4. 6 5 (m) 及び 5. 0 - 5. 1 (m) (1H) ， 7. 27 (d, 1 H) , 7. 3 9 (d d, 1 H) ， 7. 6 9 (b s， 1H)
I R (KB r) ： 1727, 1 652 cm— 1
製造例 1 25
N— (t—ブトキシカルボニル） 一 0—メチル一3—ニトロ一 L—チロシン (6. 60 g) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液を加え室温で 1時間攪拌した。溶媒 を留去し更にトルエンで共沸し 0—メチルー 3—ニトロ一 L—チロシン塩酸塩 (4. 95 g) を得た。
NMR CDMSO-d 6 , δ) : 3. f-3. 2 (m, 2 H) , 3. 9 2 (s , 3 H) , 4. 2 1 ( t , 1 H) , 7. 3 5 (d, 1 H) , 7. 5 9 (dd, 1H) , 7. 83 (d， 1 H)
I R (KB r) : 1729 cm— 1
製造例 126 *
0—メチル一3—ニトロ一 L—チロシン塩酸塩（4. 93 g) の 6規定塩酸水 の懸濁溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム （ 1. 97 g ) を加え同温で 1. 5時間 更に室温で 3時間攪拌した。得られた懸濁溶液より酢酸ェチル （5 Om l X 3) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、溶媒を ffi留去し （S) — 2—クロロー 3— (4—メ 卜キシ一 3—ニトロフ ェニル） プロピオン酸 （4. 46 g) を得た。
NMR (CD C ） ： 3. 2 1 (d d, 1 H) , 3. 3 9 (d d, 1 H) , 3. 9 6 ( s , 3 H) ， 4. 4 9 (d d， 1 H) 7. 0 6 (d, 1 H) , 7. 45 (dd, 1 H) , 7. 77 (d， 1 H)
I R (ニ-ト） ： 1726 cm— 1
製造例 127
(S)-— 2—クロ口一 3— （4—メ トキシ一 3—ニトロフヱニル） プロピオン 酸 （4. 46 g) のエタノール溶液に、 p—トルエンスルホン酸 （0. 38g) を加え 5時間加熱還流した。 冷却後溶媒を減圧留去し得られた懸濁溶液より酢酸 ェチル （50m 1 X 3) で抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリ力ゲル ラム クロマトグラフィーにより精製し、 へキサン及び酢酸ェチル （4 ： 1 V/V) の 混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （S) — 2. 一クロロー 3— （4ーメ トキシー 3—二トロフエニル） プロピオン酸ェチルエス テル （4. 51 g) を得た。
NMR (CDC 1 , δ) : 1. 26 ( t , 3Η) ， 3. 17 (d d， 1Η) ， 3. 36 (dd, 1 Η) , 3. 96 (s, 3 Η) , 4. 15 (q, 2Η) , 4. 41 (dd, 1 Η) 7. 03 (d， 1 Η) , 7. 43 (dd， 1Η) , 7. 74 (d, 1Η)
I R (ニート） ： 1735 cm一1
製造例 128
酢酸 （2, 3ml) を含むメタノール溶液 （50ml) に炭酸セシウム （6. 5g) を加え室温で 30分間携拌した後、 溶媒を留去して酢酸セシウムを得た。 酸セシウムを （S) — 2—クロロー 3— （4—メ トキシー 3—ニトロフエ二 ル） プロピオン酸ェチルエステル （4. 51 g) のジメチルホルムアミ ド溶液に 加え 4時間攪拌した。 水 （200ml) を加えエーテル （ 10 Om 1 X 1 , 50ml x2) で抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により精製し、 へキサン及び酢酸ェチル （7： 3V/V) の混液 で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) — 2—ァ セトキシ一 3— （4ーメ トキシー 3—二トロフヱニル） プロピオン酸ェチルエス テル （1. 58 g) を得た。 NMR (CDC 13， ： 1. 26 (t， 3 H)， 2. 11 (s， 3 H)，
3. 05 - 3. 25 (m, 2 H) , 3. 95 (s， 3H) ， 4. 20 (q,
2H) , 5. 19 (dd， 1 H) 7. 03 (d， 1 H) , 7. 42 (d d,
1H) , 7. 74 (d, 1H)
I R (ニート） ： 1742 cm— 1
製造例 129
(R) — 2—ァセトキシー 3— （4ーメ トキシ一 3—二トロフヱニノレ） プロピ
オン酸ェチルエステル （1. 56 g) の 37%ホルマリン水溶液（4. 0 ml)
を含むエタノーノレ溶液（50ml) に 10%パラジウム^^ (0. 5 g) を加え
大 下室温で 4時間水素添加を行った。触媒を濾去し溶媒を減圧留去した。得
られた 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、 へキサン
及び酢酸ェチル（7： 3V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画
分の溶媒を 留去して （R) —2—ァセトキシ一 3— （4—メ トキシー 3—ジ
メチルァミノフエニル） プロピオン酸ェチルエステル （1. 58g) を得た。
薩 R (CDC 13> 5) ： 1. 23 (t， 3 H)， 2. 09 (s， 3 H)，
2. 77 (s, 6H) , 2. 95-3. 15 (m, 2 H) , 3. 87 (s,
3H) , 4. 18 (q, 2 H) , 5. 15 (dd, 1 H) 6. 75-6. 9
(m, 3H)
I R (ニート） ： 1742 cm—1
製造例 130
(R) — 2—ァセトキシ一 3— (4—メ トキシ一 3—ジメチルァミノフエ二
ル） プロピオン酸ェチルエステル （1. 56g) のべンジルアルコール （3.
7m 1 ) 及びベンゼン （7. 4ml) 溶液に p—トルエンスルホン酸 （0.
82g) を加え 6時間力 H熱還流した。 冷却後溶媒を減圧留去し得られた 成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、醉酸ェチル及
5 びエタノール （60 : 35 : 5 V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を含む
溶出画分の溶媒を^ 留去して （R) —2—ハイドロキシ一 3— （4—メ トキシ
一 3—ジメチルァミノフエニル） プロピオン酸ベンジルエステル （0. 93 g)
を得た。 画 R (CDC 1 3, 5) : 2. 68 (d, 1 H) , 2. 74 (s， 6 H) ,
2. 92 (dd， 1H) ， 5. 19 (s, 2 H) 6. 7-6. 8 (m， 3 H) , 7. 3-7. 4 (m, 5H)
I R (KB r) : 1738 cm— 1
製造例 131
H— D— p— Me 2NP h L a c—OB z lの代りに H— D— 3MA— 4MOPhL a c -OB z 1 (0. 90 g) を用いた以外は製造例 24と同様に して B o c— Me L e u— D— 3 MA— 4 MO P hL a c— Me L e u— D— La c— OB z l (1. 40 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 89 (d， 6 H) , 1. 41 (s) 及び 1. 47 (s) (9H) , 1. 4— 1. 6 (m, 3 H) , 2. 65 (s) 及び 2. 68 (s) (3H) , 2. 75 (s, 6 H) , 3. 1— 3. 2 (m, 2 H) ,
3. 85 (s， 3H) , 4. 6— 4. 75 (m) 及び 4. 95— 5. 3 (m) (4H) ， 6. 7-6. 8 (m， 3 H) , 7. 2— 7. 4 (m， 5 H)
I R (KB r) : 1741， 1695 cm— 1
製造例 132
Bo c— MeLe u— D— p -Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに B o c 一 Me L e u— D— 3MA— 4MOPhL a c— OB z 1 (1. 38 g) を用い た以外は製造例 2 5と同様にして B o c— M e L e u - D - 3 M A - 4MOPhL a c -OH (1. 16 g) を得た。
I R (KB r) : 1740, 1694 cm- 1
製造例 133
Bo c— MeL eu— D— p— Me 2NPhLa c— OHの代りに B o c— ft
MeLe u— D— 3MA— 4MOPhLa c— OH (1. 16 g) を用いた以外 は製造例 26と同様にして B o c— MeL e u— D—3MA— 4MOPhLa c — MeLe u— D— La c— OB z l (1. 80 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， δ) : 0. 8- 1. 1 (m, 12 H) , 1. 35- 1. 7 (m， 1.8H) , 2. 65— 3. 1 (m， 12H) , 3. 0- 3. 1 (m， 2H) , 3. 85 (s, 3H) , 4. 60-3. 8 (m) 及び 4. 9- 5. 5 (m) (6H) ， 6. 7-6. 85 (m, 3 H) , 7. 3-7. 4 (m, 5 H) I R (KB r) ： 1740, 1694， 1664 cm—1
製造例 134
B o c-Me L e u-D- -Me gNPhL a c -OB z 1の代りに B o c
一 Me L e u -D - 3 MA— 4 MO PhL a c-Me L e u-D-L a c - OB z 1 (0. 90 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c—
Me L e U-D-3MA-4MO P h L a c -Me L e u-D-L a c -OH
(0. 85 g) を得た。
IR (KB r) : 1740, 1696， 1662 cm—1
製造例 135
B o c一 Me L e u— D— p— M e g NP h L a c—Me Leu— D— La c
一 O B z 1の代りに B o c— Me L eu— D—3 MA— 4 MO PhL a c - MeLeu-D-La c-OB z 1 (0. 90 g) を用いた以外は製造例 28と
同様にして 2 HC 1 · Η— Me L e u— D— 3MA— 4MOP hL a c—
MeLeu -D-La c-OB z 1 (0. 97 g) を得た。
IR (KB r) ： 1744, 1648 cm" 1
製造例 136
Bo c -Me L e u-D- -Me 2NP h L a c—OHの代りに B o c—
Me L e u— D— 3 MA— 4 MO P h L a c一 Me L e u— D— La c— OH
(0. 84 g) 、 HC 1 - H-Me L e u-D-La c-OB z 1の代りに
2HC 1 · H— MeLeu— D-3MA— 4MOPhLa c - MeLeu - D—
La c-OBz 1 (0. 96 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c
一 Me L e u - D - 3 M A - 4 MO PhL a c-Me L e -D-L a c- Me L e u-D- 3MA-4MOPhL a c -Me L e u-D-L a c - OB z 1 (1. 15 g) を得た。
る
NMR (CDC 13, δ : 0. 75- 1. 05 (m， 24 H) , 1. 3—
1. 8 (m, 27 H) , 2. 6 - 3. 2 (m, 1 6 H) ， 2. 77 ( s ,
12H) ， 3. 85 (s， 6H) , 4. 65-4. 75 (m) 及び 4. 9-5.
5 (m) (1 OH) , 6. 7-6. 9 (m, 6 H) , 7. 3 -7. 4 (m, 5H)
I R (KB r) ： 1740, 1694， 1663 cm—1
FAB-MS : 1303 [M+H] +
製造例 137
Bo c-MeLe u-D-p-Me 9NPhLa c-OB z 1の代りに B o c -Me L e u-D-3MA-4MOPhL a c -Me L e u-D-L a c一 Me L e u— D— 3MA— 4MOP h L a c -Me L e u-D-L a c - OB z 1 (1. 14 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— Me L e u— D— 3MA— 4MOP h L a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u - D - 3 MA - 4 MO P hLa c-MeL e u-D-L a c -OH (1. 09 g) を得た。 ' I R (KB r) ： 1740, 1694, 1663 cm" 1
製造例 138
Bo c— MeLeu— D— p— Me g P h L a c-MeLeu— D— La c 一 OB z 1の代りに B o c -Me L e u-D- 3 MA— 4 MOP hL a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— 3MA— 4MOP h L a c— MeLeu— D— La c— OH (1. 08 g) を用いた以外は製造例 28と同様 にして 3HC 1 · Η— MeLe u— D— 3MA— 4MOPhLa c— MeLe u -D-L a c一 Me L e u— D— 3MA- 4MOP h La c—Me L e u— D— L a c-OH (1. 19 g) を得た。
I R (KB r) ： 1741, 1646 cm- 1
製造例 139 、
D— 2—ハイ ド口キシー 3— （4—アミノフヱニル） プロピオン酸ェチルエス テル （4. 2 g) のジクロルメタン溶液に氷冷下、 トリェチルァミン （7. 36ml) 、 塩化ァセチル （2. 5 g) を加え室温で 2 · 5時間攪拌した。 反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 ジクロルメタンで抽出した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル （1 ： 1V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) — 3— （4ーァセトァ ミ ドフヱニル） 一2—ァセトキシプロピオン酸ェチルエステル （3. 42 g) を
得た。
NMR (CDC 13> 5) : 1. 24 (t, 3H) , 2. 08 (s， 3H) ，
2. 16 (s, 3H) , 3. 06 - 3. 20 (m, 2 H) , 4. 17 (q,
2H) , 5. 12-5. 20 (m, 1 H) ， 7. 17 (d， 2 H) ， 7. 43
(d, 2H)
製造例 140
(R) -3- (4—ァセトアミ ドフエニル） 一2—ァセトキシプロピオン酸ェ
チルエステル （3. 12g) の無水酢酸溶液に氷冷下、 発煙硝酸（3ml) —無
7酢酸 (7. 5 ml) 溶液を し、 そのまま 30分間攪拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ中和後、酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して （R) —3— (4—ァセ
トアミ ドー 3—二トロフエニル） —2—ァセトキシプロピオン酸ェチルエステル
(3. 98 g) を得た。
NMR (CDC 13, 5) : 1. 25 (t， 3H) ， 2. l l (s, 3H) ,
2. 29 (s， 3H) ， 3. 10-3. 25 (m, 2 H) , 4. 50 (q，
2H) , 5. 17-5. 24 (m, 1 H) , 7. 52 (dd, 1 H) , 8. 10
(d, 1H) , 8. 72 (d, 1 H)
製造例 141
(R) —3— (4—ァセトアミ ド一3—ニトロフヱニル） 一2—ァセトキシプ
口ピオン酸ェチルェ又テル （3. 9 g) のエタノール （120ml) 溶液に濃塩
酸 （10ml) を加え 75分間加熱還流した。 エタノールを減圧留去後、飽和炭
酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。 硫
酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して （R) — 3— （4—ァミノ一 3—
ニトロフェニル） 一 2—ハイ ドロキシプロピオン酸ェチルエステル （2.
δ 59 g) を得た。
NMR (C D C 1 , δ) ： 1. 32 (t, 3 H) , 2. 89 (d d,
1H) , 3. 05 (d d, 1H) , 4. 23 (q, 2 H) , 4. 35-4. 50
(m, 1H) , 6. 74 (d, 1 H) , 7. 30 (d d, 1 H) , 7. 30 (d， IH)
製造例 142
(R) 一 3— (4—ァミノ一 3—二トロフエニル） 一 2—ハイ ドロキシプロピ オン酸ェチルエステル （0. 8 g) のメタノール （8ml)水 （5ml)溶液に 鉄粉末 (1 ) 、 酢酸 (0. 8ml) を加え 30分間加熱還流した。 反応液をセ ライトろ過した後、 メタノールを減圧留去し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中 和後、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸ナ卜リウムで乾燥し溶媒を減圧留去した後 に、 ft酸に溶解しパラホルムアルデヒド （0. 56 g)、 7_Κ素化シァノホウ素ナ トリウム （0. 59 g) を加え室温で 19時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液に加え中和した後に酢酸ェチルで抽出し硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去した後にシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製 し、 へキサン、 酢酸ェチル （3 ： 2 V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を 含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) —3— [3， 4-ビス （ジメチルアミ ノ） フエニル] —2—ハイ ドロキシプロピオン酸ェチルエステル （0. 3g) を 得た。
NMR (CDC 13, δ) : 1. 29 (t， 3 H) , 2. 65 (s, 6 Η)， 2. 77 (s， 6H) ， 2. 75-3. 16 (m, 2 H) , 4. 23 (q, 2H) , 4. 35-4. 50 (m, 1 H) , 6. 70 - 6. 83 (m, 2 H)， 7. 21-7. 26 (m, 1 H)
E I -MS : 281 [M] +
製造例 143
(R) — 3— [3, 4一ビス （ジメチルァミノ） フエニル] —2—ハイ ドロキ シプロピオン酸ェチルエステル （0. 54 g) のベンゼン溶液にベンジルアル コール （2ml) 、 p—トルエンスルホン酸 （0. 8g) を加え 5時間加熱還流 した。 反応液を希塩酸水溶液に加え、 酢酸ェチルで洗浄した後、 水層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で中和して酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した後にシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル （3 : 1 VZV) の混液で溶出し た。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) -3- [3, 4— ビス （ジメチルァミノ） フエニル] —2—ハイ ドロキシプロピオン酸ベンジルェ
ステル （0. 3 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) ： 2. 74 (s， 6 H) , 2. 75 (s， 6 H) ,
2. 9 1 (d d, 1H) ， 3. 05 (d d， 1 H) ， 4. 40-4. 55 (m，
1 H) , 5. 1 5 (d, 1 H) , 5. 22 (d， 1 H) , 6. 6 0— 6. 8 0
(m, 3H) , 7. 25-7. 40 (m, 5 H)
I R (KB r) : 1 734 cm— 1
製造例 144
H-D- p -Me NP h L a c -0 B z 1の代りに H— D— 3， 4 - DMAPhLa c -OB z 1 (0. 32 g) を用いた以外は製造例 24と同様に
して B o c— Me L e u— D— 3, 4— DMA P h L a c— 0 B z 1 (0.
5 9 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, <5) : 0. 8 9 (d， 6 H) , 1. 3 2 - 1. 6 0
(m, 1 2H) ， 2. 60— 2. 70 Cm, 3 H) , 2. 75 (s， 1 2 H) ,
3. 00-3. 20 (m, 2H) ， 4. 62-5. 30 (m, 4H) ， 6. 65
一 6. 78 (m, 3H) ， 7. 20-7. 40 (m， 5 H)
製造例 145
B o c -Me L e u-D- -Me gNP La c-OB z 1の代りに B o c
-MeL e u-D-3, 4-DMAPhL a c-OB z 1 (0, 59 g) を用い
た以外は製造例 2 5と同様にして B o c -M e L e u - D - 3 , 4 —
DMAPhLa c— OH (0. 47 g) を得た。
NMR (CD C 1 3, δ) : 0. 8 9 (d, 6 H) , 1. 2 0— 1. 8 0
(m， 1 2H) ， 2. 6 0— 2. 8 5 (m， 1 5 H) , 3. 0 0 - 3. 2 8
(m, 2 H) ， 4. 3 0 - 4. 8 0 (m) 及び 5. 1 8 - 5. 3 7 (m)
(2H) , 6. 78-6. 90 (m, 3 H)
さ 製造例 146
B o c -Me L e u-D- -Me 2NP hL a c— OHの代りに B o c - Me L e u-D-3, 4 -DMAP h L a c -OH CO. 47 g) を用いた以外
は製造例 26と同様にして B o c -Me L e u-D-3, 4— DMAPhL a c -MeLeu-D-La c-OB z 1 (0. 67 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, <5) : 0. 77 - 1. 00 (m， 12 H) , 1. 38-
1. 70 (m, 18 H)， 2. 71-3. 18 (m, 20 H) ， 4. 60-5.
57 (m, 6H) ， 6. 66 - 6. 80 (m, 3 H) , 7. 22 -7. 38 (m, 5H)
製造例 147
Bo c— MeLe u— D— p— Meり NPhLa c— OB z 1の代りに B o c -M e L e u-D-3, 4一 DMAPhL a c— Me L e u— D— L a c - OB z 1 (0. 34 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— MeL e u— D— 3， 4— DMA PhLa c— Me L e u— D— L a c— OH (0. 30 g) を得た。
NMR (CDC 1。， : 0. 78 - 1. 08 (m, 12H) ， 1. 20— 1. 75 (m, 18H) ， 2. 62- 3. 23 (m, 20 H) , 4. 60-5. 82 (m, 4H) , 6. .72-6. 84 (m, 3 H)
製造例 148
Bo c-MeLe u-D— -Me 9 NP h L a c—Me Le u -D-L a c - 0 B z 1の代りに B o c -M e L e u-D- 3, 4 -DMA PhL a c - MeLe u— D— La c— OB z l (0. 33 g) を用いた以外は製造例 28と 同様にして 3HC 1 · H— Me L e u— D— 3， 4一 DMAP h L a c— MeLe u— D— La c— OB z l (0. 30 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， δ) : 0. 76- 1. 12 (m, 12 H) , 1. 25- 2. 20 (m， 9H) , 2. 60— 4. 20 (m, 21 H) ， 5. 05-5.
60 (m, 5H) ， 7. 20 - 7. 62 (m, 7 H) , 8. 30 - 8. 50 (m， 1 H) ， 9. 42 - 9. 70 (m， 1 H) ， 1 0. 92— 1 1. 20 (m, 1 H)
製造例 149
Bo c— MeL e u— D— p— Me 2 N P h L a c一 OHの代りに B o c— Me L e u— D— 3, 4 -DMAP h L a c -Me L e u -D-L a c -OH (0. 30 g) 、 HC 1 - H-Me L e u-D-L a c -OB z 1の代りに 3HC 1 - H-Me L e u-D- 3, 4-DMAPhL a c-Me L e u-D- La c-OBz 1 (0. 30 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c 一 Me L e u— D— 3， 4 -DMAP hL a c-Me L e u-D-L a c- Me L e u— D— 3， 4 -DMAP h L a c -Me L e u-D-L a c - OB z 1 (0. 35 g) を得た。
NMR (CDC 1 。， δ) : 0. 78- 1. 00 (m, 24 H) , 1. 20— 1. 80 (m， 27H) , 2. 63-3. 18 (m, 40 H) , 4. 90-5.
60 (m, 10 H) , 6. 65 - 6. 80 (m, 6 H) , 7. 22-7. 38 (m， 5H)
FAB-MS : 1330 [M + H] +
製造例 150 '
B o c -Me L e u-D— p— Me 2NPhLa c-OB z 1の代りに B o c 一 Me L e u -D- 3, 4 -DMA P h L a c -Me L e u-D-L a c- Me L e u-D- 3, 4一 DMAP hL a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (0. 34 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— Me L e u-D- 3, 4-DMAP L a c -Me L e u-D-L a c - MeLe u-D-3, 4 -DMAP h L a c -Me L e u— D— La c— OH
(0. 35 ) を得た。
NMR (CDC 1 o, δ) : 0. 78 - 1. 07 (m, 24H) , 1. 10- 1. 80 (m, 27H) , 2. 30 -3. 20 (m, 40 H) , 4. 60— 5.
74 (m, 8 H) ， 6. 70-6. 82 (m, 6 H)
製造例 151
(S) — 2—フルオロフヱ二ルァラニン （3. 00 g) を 6 N—塩酸水 (80ml) に溶解し、 0。Cで亜硝酸ナトリウム （3. 01 g) を少しずつ加え た。 そのまま 4時間攪拌後、 室温に戻し 19時間攪拌し、 亜硝酸ナトリウム (1. 13 g) を加えさらに 2時間攪拌した。 水 （200ml) を加え、 エーテ ル （150m l x l、 100m 1 X 2) で抽出した。 エーテル層を （飽和食塩 水：水 = 1 ： 1 V/V) (100ml x2) で溶液で洗净後、塩化力ルシゥムで ¾喿し、溶媒を減圧留去した。残渣にベンゼン （20ml) 、 ベンジルアルコー ル （1. 32m 1 ) 及び p—トルエンスルホン酸一水和物 （0. 33 g) を加 え、 ジーン · スターク装置を用いて、 1時間加熱還流を行った。 室温まで冷却 後、 溶媒を留去して得られた粗生成物を、 シリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、 酢酸ェチル、 へキサンの混液 （1 : 19 V/V) で溶出した。 所望の生 成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （S) — 2—クロ口— 3— （2—フル オロフェニル） プロピオン酸べンジルエステル （2. 24 g) を得た。
NMR (CDC 1 3 > δ) ： 3. 25 (d d, 1 H) , 3. 40 (d d， 1 Η) , 4. 57 (t, 1Η) , 5. 16 (s, 2 Η) , 6. 98-7. 40 (m, 9Η)
Ε I -MS ： 292 [M] + · 製造例 152
(S) —2—クロ口一 3— (4—メ トキシフヱニル） プロピオン酸ベンジルェ ステルの代りに （S) —2—クロロー 3— (2—フルォロスェニル） プロピオン 酸べンジルエステル （0. 90 g) を用いた以外は製造例 2と同様にして Bo c -Me Le u-D-o-FPhLa c-OB z 1 (1. 30 g) を得た。
NMR (CDC 1 , <5) : 0. 89 (d， 6H) , 1. 38 - 1. 63
(m, 12H) ， 2. 58— 2. 70 (m, 3 H) , 3. 10-3. 38 (m, 2H) , 4. 6-4. 78 (m) 及び 5. 1— 5. 38 (m) (4H) ， 6. 97 -7. 42 (m, 9 H)
FAB -MS ： 402' [M-B o c +H] +
製造例 153 -
B o c一 Me L e u— D— p— Me 2NPhL a c -OB z 1の代りに B o c 一 MeLe u— D— o— FPhLa c— OB z l (1. 26 g) を用いた以外は 製造例 25と同様にして B o c— Me L e u— D~o— FP hL a c—OH
(1. 07 g) を得た。
NMR (CDC 1 ο , δ) : 0. 82 - 1. 02 (m， 6 H) , 1. 19— 1. 82 (m， 12H) , 2. 63 - 2. 88 (m, 3 H) , 3. 08— 3. 9 (m, 2H) , 4. 26 - 4. 42 (m) 及び 4. 6— 4. 8 (m) 及び 5. 23— 5. 44 (m) ( 2 H) ， 6. 99-7. 4 (m, 4 H) 製造例 154
Bo c -Me L e u -D-p -Me 0NP L a c— OHの代りに B o c - MeLeu-D-o-FPhLa c-OH (1. 03 g) を用いた以外-は製造例 26と同様にして B o c-MeLeu-D-o-FPhLa c -Me L e u-D 一 La c— OB z l (1. 45 g) を得た。
NMR (CDC 13> δ) : 0. 80— 1. 05 (m, 12H) ， 1. 18- 1. 83 (m, 18H) ， 2. 7-3. 2 (m, 8 H) ， 4. 6-4. 8 (m) 及び 4. 88-5. 6 (m) (6H) , 6. 99-7. 43 (m, 9 H) FAB-MS ： 601 [M-B o c+H] +
製造例 155
B o c -Me L eu-D-p-Me 9NPhLa c-0B z 1の代りに B o c -Me L e u-D-o-FPhL a c -M e L e u— D— : L a c - 0 B z.l
(0. 70 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして Bo c— Me Leu— D 一 o— FPhLa c— MeLeu— D— La c— OH (0. 57 g) を得た。 NMR (CDC 13, δ : 0. 79-1. 03 (m, 12H) , 1. 08- 1. 85 (m, 18H) , 2. 59— 3. 38 (m, 8 H) ， 4. 6-4. 98
(m) 及び 5. 05-5. 6 (m)及び 5. 83-6. 0 (m) (4H) , 6. 99-7. 38 (m, 4 H)
製造例 156
B o c—Me L e u— D— —Me gNP L a c -Me Leu— D— L a c — OB z lの代りに B o c -Me Leu— D— o— FPhLa c -Me L e u- D— La c— OB z l (0. 61 g) を用いた以外は製造例 28と同様にして HC l - H-MeLe u-D-o-FPhLa c-MeLeu-D-La c- OB z 1 (0. 53 g) を得た。
NMR (CDC 13, ： 0. 62— 1. 03 (m, 12 H) ， 1. 2— 2. 05 (m, 9H) , 2. 58— 2. 75 (m， 3H) ， 2. 98— 3. 36 (m， 5 H) ， 3. 62-3. 82 (m, 1 H) ， 5. 02— 5. 38 (m) 及 び 5. 46-5. 63 (m) (5H) , 6. 99-7. 43 (m， 9 H) 製造例 157 B o c -Me L e u -D-p -Me 2NP h L a c— OHの代りに B o c— Me L e u -D- o -F P h L a c -M e L e u -D-L a c -OH (0. 5 5 g) 、 HC 1 - H-Me L e u-D-L a c -OB z 1の代りに HC 1 · H -Me L e u -D— o - F P h L a c -Me L e u -D- L a c - 0 B z 1 (0. 5 1 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— Me L e u— D — o - F P h L a c — M e L e u— D - L a c -M e L e u— D - o - FPhL a c -Me L e u-D-L a c -OB z 1 (0. 97 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, ： 0. 78- 1. 04 (m, 24 H) 1. 1 0 -
1. 8 2 (m, 27H) , 2. 7 - 3. 2 3 (m， 1 6 H) , 4 6— 4. 8 (m) 及び 5. 0 2 - 5. 6 1 (m) (1 O H) , 6. 98 - 7. 4 2 (m, 1 3H) " FAB -MS : 1 093 [M-B o c +H] +
製造例 1 58
B o c -Me L e u-D-p-Me 2NPhL a c— OB z 1 ©代りに B o c — Me L u~D- o-FPhL a c—Me L e u— D— L a c -Me L e u— D— o—？ Ph L a c— Me L e u— D— L a c— OB z 1 (0. 89 g) を用 いた以外は製造例 25と同様にして B o c— le L e u— D— 0— FPhL a c — M e L e u— D— L a c— Me L e u— D— o— FPhL a c— M e L e u― D-L a c -OH (0. 84 g) を得た。
NMR (CDC 1 δ) 0. 78- 1. 0'5 (m, 24 H)
3 ， 1. 1 2—
1. 8 2 (m， 27 H) , 2. 6 2— 3. 2 9 (m， 6H) , 4. 5 - 5 87 (m， 8H) , 6. 98-7. 38 (m, 8 H)
製造例 1 59
(S) —2—フルオロフェニルァラニンの代りに （S) — 3—フルオロフェニ ルァラニン （5. 20 g) を用いた以外は製造例 1 5 1と同様にして （S) - 2 —クロロー 3— （3—フルオロフヱニル） プロピオン酸ベンジルエステル （7. 04 g) を得た。
NMR (C D C 1 3, δ) ： 3. 1 7 (d d, 1 H) , 3. 3 6 (d d, 1 H) , 4. 4 7 ( t , 1 H) , 5. 1 7 (s, 2 H) , 6. 8 2 - 7. 04 (m, 3H) , 7. 18-7. 5 (m, 6 H)
E I - MS : 292 [M] +
製造例 160
(S) —2—クロ口一 3— （4—メ トキシフエニル） プロピオン酸ベンジルェ ステ ^の代りに （S) —2—クロ口一 3— (3—フルオロフヱニル） プロピオン 酸べンジルエステル （ 1. 76 g) を用いた以夕 1ま製造例 2と同様にして B o c -Me L e u-D-m-FP hL a c-OB z 1 (1. 13 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) : 0. 9 (d, 6 H) , 1. 39- 1. 78 (m, 12H) ， 2. 6-2. 77 (m, 3 H) , 3. 03 - 3. 22 (m, 2 H) ， 4. 63 -4. 79 (m) 及び 4. 92— 5. 36 (m) (4H) , 6. 8 - 7. 0 (m, 3H) ， 7. 18-7. 42 (m， 6 H)
FAB-MS： 402 [M-B o c+H] +
製造例 161
B o c -Me L e u-D-p -Me 2NP La c-OB z 1の代りに B o c -Me Le u-D-m-FP hL a c-OB z 1 (1. 11 g) を用いた以外は 製造例 25と同様にして B o c-MeL e u-D-m-FPhL a c-OH
(1. 00 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ ： 0. 82— 1. 00 (m， 6H) , 1. 2-1. 8 (m, 12H) ， 2. 76 -2. 85 (m, 3H) ， 3. 02— 3. 25
(m， 2H) ， 4. 38-4. 5 (m)及び 4. 62-4. 79 (m)及び 5. 19-5. 41 (m) (2H) , 6. 86 -7. 04 (m， 3 H) , 7. 19- 7. 38 (m， 1H)
製造例 162
Bo c— MeL eu— D— p— Me 2NPhLa c— OHの代りに; Bo c - Me Le u-D-m-FP hL a c-OH (0. 99 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c -Me L e u-D-m-FP h La c -Me L e u-D -La c-OB z 1 (1. 32 g) を得た。
NMR (CDC 1 。， ： 0. 80— 1. 01 (m, 12 H) , 1. 39- 1. 79 (m, 18 H) , 2. 73-3. 18 (m， 8 H) , 5. 03— 5. 57 (m， 6H) , 6. 88 - 7. 07 (m， 3 H) , 7. 2 1 - 7. 4 2 (m， 6H)
FAB-MS ： 601 [M-B o c +H] +
製造例 163
B o c一 Me L e u -D-p -Me 0NP hL a c -OB z 1の代りに B o c 一 Me L e u— D— m— FPh L a c— Me L e u— D— L a c— OB z l (0. 65 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c -Me L e u— D 一 m— FPhLa c— MeL e u-D— La c— OH (0. 69 g) を得た。
画 R (CDC 1 。， ： 0. 8- 1. 02 (m, 12H) , 1. 1 - 1. 8 (m， 18H) ， 2. 63-3. 3 (m， 8 H) ， 4. 62 - 5. 59 (m) 及び 5. 73 - 5. 85 (m) (4H) , 6. 83— 7. 1 (m, 3 H) , 7. ' 19— 7. 38 (m， 1 H)
製造例 164
Bo c— Me Le u-D-p— Me g NP h L a c -Me L e u— D- L a c — OB z 1の代りに B o c-Me L e u-D-m-FPhLa c-Me L e u- D— L a c— OB z l (0. 65 g) を用いた以外は製造例 28と同様にして HC 1 · H-Me L e u -D-m-F P h L a c -Me L e u -D-L a c一 OB z l (0. 59 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6) : 0. 69— 1. 03 (m, 12 H) , 1. 18— 2. 03 (m, 9H) ， 2. 58 - 2. 7 (m, 3 H) ， 2. 82 - 3. 0 (m, 3H) ， 3. 03— 3. 2 1 (m, 2 H) ， 3. 62 - 3. 82 (m, 1 H) ， 5. 0 1 -5. 38 (m) 及び 5. 41 - 5. 58 (m) ( 5 H) ， 6. 94-7. 07 (m, 3 H) , 7. 17-7. 43 (m, 6 H)
製造例 165
B o c -Me L e u-D-p-Me 2NPhL a c—OHの代りに B o c— Me L e u -D-m-F P h L a c -Me L e u -D-L a c -OH (0. 69 g) 、 HC 1 · Η— Me L e u— D— L a c— OB z lの代りに HC 1 · Η — Me L e u— D—m— FP h L a c -M e L e u -D-L a c - O B z 1 (0. 59 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— Me L e u— D
― o5― — m— F P h L a c— M e L e u— D— L a c — M eし e u— D— m—
FPhL a c-Me L e u-D-L a c-OB z 1 (1. 06 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 77 - 1. 04 (m, 24 H) , 1. 04- 1. 95 (m, 27H) , 2. 6 -3. 3 (m, 1 6 H) , 4. 6 2 -4. 79
(m) 及び 4. 88- 5. 5 8 (m) ( 1 0 H) , 6. 82-7. 14 (m,
さ 6H) ， 7. 19-7. 42 (m, 7 H)
FAB-MS ： 1 094 [M-B o c +H] +
製造例 1 66
B o c一 Me L e u-D-p-Me NPhL a c-0B z 1の代りに B o c
— Me L e u— D— m— FPhL a c— Me L e u— D— L a c— M e L e u— ·
D-m-F P hL a c -Me L e u-D-L a c-OB z 1 (0. 97 g) を用
いた以外は製造例 25と同様にして B o c-Me L e u -D -m- F P h L a c
— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— m— FPhLa c— Me L e u—
D-L a c-OH (0. 8 1 g) を得た。
NMR (CDC 1 , ： 0. 77- 1. 05 (m, 24H) , 1. 05—
1. 8 3 (m， 27 H) ， 2. 5 8— 3. 2 2 (m, 1 6 H) ， 4. 6 -4.
79 (m)及び 4. 88-5. 78 (m) (8H) , 6. 85-7. 08 (m,
6H) , 7. 18-7. 39 (m, 2 H)
製造例 1 67
(S) —2—フルオロフェニルァラニンの代りに （S) —4—フルオロフェニ
ルァラニン （5. 00 g) を用いた以外は製造例 1 5 1と同様にして （S) — 2
—クロ口一 3— (4—フルオロフェニル） プロピオン酸ベンジルエステル （1.
8 g) を得た。
NMR CCD C 1 3, δ) ： 3. 1 6 (d d, 1 H) , 3. 3 3 (d d,
1 H) ， 4. 44 (t, 1 H) , 5. 1 5 (s, 2H) , 6. 88 -7. 4 2
(m， 9H)
E I -MS : 292 [M] +
製造例 1 68
(S) —2—クロロー 3— (4—メ トキシフヱニル） プロピオン酸べンジルエス テルの代りに （S) —2—クロロー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオン酸 ベンジルエステル （2. 21 g) を用いた以外は製造例 2と同様にして B o c— MeLeu-D-p-FPhLa c-OB z 1 (1. 55 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ : 0. 9 (d， 6H) ， 1. 3 - 1. 62 (m， 12 H) ， 2. 58— 2. 67 (m， 3 H) ， 3. 0-3. 12 (m， 2 H) , 4. 6-4. 79 (m) 及び 4. 9— 5. 27 (m) (4H) , 6. 9-7. 42 (m, 9H)
FAB-MS : 402 [M - Bo c+H] +
製造例 169
B o c -Me L e u -D- -Me。NPhLa c— OB z 1の代りに B o c -MeL e u-D-p-FPhLa c-OBz 1 (1. 45 g) を用いた以外は 製造例 25と同様にして B o c— Me L e u— D— p— FPhL a c— OH . (1. 25 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, <5) : 0. 83 - 1. 00 (m, 6H) ， 1. 41一 1. 78 (m， 12 H) , 2. 7-2. 84 (m, 3H) ， 3. 02-3. 23 (m, 2H) ， 4. 4 1 - 5. 39 (m, 3 H) , 6. 9- 7. 06 (m, 2H) , 7. 1-7. 26 (m, 2 H)
製造例 170 ' Bo c— MeLeu— D— p— Me 2NPhLa c— OHの代りに B o c— MeLeu— D— p— FPhLa c— OH (1. 23 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— MeLeu— D— p— FPhLa c— Me Le u— D -L a c -OB z 1 (2. 06 g) を得た。
NMR (CDC 1 。， 5) : 0. 7- 1. 04 (m, 12 H) , 1. 1— 1. 97 (m, 18H) ， 2. 63 - 2. 96 (m， 6 H) , 3. 0 - 3. 18 (m， 2H) ， 4. 6-5. 5 (m, 6 H) ， 6. 88-7. 1 (m, 2 H) ， 7. 15-7. 5 (m， 7 H)
FAB-MS ： 601 [M-B o c +H] +
製造例 171
Bo c-MeL e u— D— p—Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに B o c— Me L e u-D-p-FPhL a c -Me L e u-D-L a c-OB z 1 (0. 9 g) を用いた以外は製造例 2 5と同様にして B o c -Me L e u-D-p- FPhL a c— Me L e u— D— L a c—OH (0. 78 g) を得た。
NMR (CDC 1 o, <5) : 0. 8 - 1. 0 2 (m, 1 2 H) , 1. 0 5 -
1. 8 (m， 1 8 H) , 2. 6 2 - 3. 3 Cm, 8 H) ， 4. 6 - 5. 8 5 (m， 4H) , 6. 8 8 -7. 0 5 (m, 2H) , 7. 1 2 - 7. 2 8 (m,
2H)
製造例 172
B o c—Me L e u— D— p—Me g NP h L a c— M e L e u— D-L a c -OB z 1の代りに B o c -Me L e u-D-p-FPhL a c -Me L e u - D-L a c-OB z 1 (0. 8 9 g) を用いた以外は製造例 2 8と同様にしで HC 1 · H-Me L e u-D-p -FPhL a c -Me L e u-D-L a c - OB z 1 (0. 85 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 68 - 1. 05 (m, 1 2 H) , 1. 18 - 2. 05 (m, 9 H) , 2. 5 3 - 2. 68 (m, 3 H) , 2. 8 2— 3. 0 (m, 3 H) , 3. 0 - 3. 1 8 (m, 2 H) ， 3. 6 3 - 3. 8 1 (m, 1H) , 5. 0 2- 5. 3 8 (m, 4 H) ； 5. 4- 5. 5 9 (m, 1 H) ，
6 · 96— 7. 07 (m， 2 H) , 7. 1 5-7. 42 (m, 7 H)
製造例 173
B o c -Me L e u -D- -Me 2 NP h L a c— OHの代りに B o c— Me L e u -D-p -F P L a c -Me L e u -D-L a c -OH (0.
77 g)、 HC 1 · Η— Me L e u— D— L a c— OB z 1の代りに HC 1 ■ H — Me L e u— D— p -FP h L a c -Me L e u— D— L a c— OB z l
(0. 84 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c— Me L e u—D — p— F P h L a c— M e L e u— D— L a c— M e L e u— D— p— FPhLa c— MeL e u— D— L a c— OB z l (1. 3 2 g) を得た。 NMR (CDC 1 3， 6) : 0. 78— 1. 07 (m, 24 H) , 1. 1 3—
1. 9 (m, 27 H) , 2. 6 2 - 3. 2 8 (m, 1 6 H) , 4. 6 -4. 8 (m) 及び 4. 9— 5. 5 7 (m) (1 0 H) , 6. 8 6 - 7. 0 7 (m, 4H) , 7. 07— 7. 42 (m， 9Η)
FAB-MS : 1094 [M - Bo c+H] +
製造例 174
Bo c— MeLeu— D— p— Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに B o c — M eLeu— D— p— FPhLa c一 M eLe u— D— La c -M e L e u - D-p-FPhLa e-MeLeu-D-La c-OB z 1 (1. 31 g) を用 いた以外は製造例 5と同様にして B o c— MeLe u— D— p— FPhLa c — Me Leu— D— L a c— MeLeu— D— p-FPhLa c— MeLeu— D-L a c -OH (0. 99 g) を得た。
NMR (CDC 1。， 5) : 0. 79- 1. 05 (m, 24 H) , 1. 18 - 1. 93 (m， 27H) , 2. 62— 3. 24 (m, 16 H) , 4. 58— 5.
8 (m, 8 H) ， 6. 88- 7. 04 (m， 4 H) ， 7. 1-7. 38 (m， 4H)
製造例 175
Bo c-Me L e u— D— p— Me 2NPhLa c— OHの代りに B o c— Me L e u - D-p -Me OP h L a c -Me Leu-D-La c-OH (0.
96 g)、 HC l · H— MeLe u— D— La c— OB z lの代りに HC l · Η 一 Me L e u-D— PhL a c— Me L e u— D— L a c— OB z 1 (1. 42 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c-MeLe u-D-p- MeOPhLa c -Me L e u— D— La c— Me L e u— D— PhLa c— MeLeu -D-La c-OBz l (1. 28 g) を得た。
NMR (CDC 13, 6} : 0. 77- 1. 02 (m， 24 H) , 1. 02- 1. 96 (m, 27 H) ， 2. 6-3. 25 (m， 16 H) , 3. 78 ( s ,
'
3 H)， 4. 6-4. 8 (m) 及び 4. 95 - 5. 57 (m) (1 OH) , 6. 78— 6. 90 (m, 2H) , 7. 04-7. 4 (m， 12 H) FAB-MS： 1087 [M - Bo c+H] +
製造例 176
Bo c一 Me L e u— D— p -Me oNPhLa c-0B z 1の代りに B o c — Me L e u -D-p -M e O P h L a c -M e L e u -D- L a c - Me L e u -D-P h L a c -Me L e u -D- L a c -O B z 1 (1. 1 3 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして B o c— Me L e u— D— p— M e 0 P h L a c— M e L e u— D— L a c— Me L e u— D— P hL a c― Me L e u-D-L a c -OH (0. 98 g) を得た。
NMR (CDC 1 3 > 6) : 0. 72- 1. 04 (m， 24 H) , 1. 04- 1. 9 (m, 2 7H) , 2. 6 - 3. 2 5 (m, 1 6 H) ， 3. 7 8 ( s， 3H) , 4. 58-4. 8 (m)及び 4. 82-5. 56 (m)及び 5. 65 - 5. 82 (m) (8H) ， 6. 78 -6. 9 (m, 2H) ， 7. 03 -7. 38 (m, 7H)
製造例 177
(S) —2—クロ口一 3— (4—メ トキシフエ二ル） プロピオン酸べンジルエステルの代りにクロ口酢酸べンジルエステル (1. 85 g) を用いた以外は製造 例 2と同様にして B o c— Me L e u— G l y c o 1— OB z 1 (4. 0 g) を 得た。
NMR (CDC 1 o, : 0. 93 (d, 6 H) , 1. 45 (s, 9 H)， 1. 4 - 1. 8 Cm, 3H) , 2. 78 (s) 及び 2. 80 (s) (3H) ， 4. 6-5. 0 (m, 3H) ， 5. 29 (s， 2 H) ， 7. 35 (s， 5 H) I R (KB r) : 1740, 1 695 cm— 1
製造例 178
B o c—Me L eu—D— p—Me g NP h L a c—Me L e u— D— L a c -0 B z 1の代りに B o c一 Me L e u -G l y c o 1 -OB z 1 ( 1. 5 0 g) を用いた以外は製造例 2 8と同様にして HC 1 · H-Me L e u— G l y c o l -OB z 1 (1. 3 2 g) を得た。
I R (KB r) : 1753 cm— 1
製造例 1 79
B o c -Me L e u -D- -Me 0 NP h L a c— OHの代りに B o c— Me L e.u— D— p— MeOPhL a c— OH (0. 69 g) を用い、 HC 1 · H— Me L e u— D— L a c— OB z 1の代りに HC 1 · H-Me L e u - G l y c o l— OB z 1 (0. 5 9 g) を用いた以外は製造例 26と同様にして B o c-Me L e u-D-p-Me OPhL a c-Me L e u-G l y c o l - OB z 1 (0. 79 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， 6) : 0. 8- 1. 0 (m, 1 2H) , 1. 2- 1. 8 (m, 6 H) , 1. 4 2 (s) 及び 1. 47 (s) (9H) , 2. 7 - 3. 0 (m, 6H)， 3. 03 (d, 2 H)， 3. 78 (s, 3 H)， 4. 66 (s， 2H) ， 4. 6— 5. 5 (m， 3 H) , 5. 28 (s， 2 H) , 6. 82 (d, 2H) , 7. 14 (d， 2H)， 7. 3 -7. 4 (m, 5 H)
I R (KB r) : 1 740, 1 694, 1 664 cm— 1
APC I -MS : 599 [M + H] +
製造例 1 80
B o c -Me L e u-D-p-Me NPhL a c-OB z 1の代りに; B o c -M e L e u -D- p -M e O P h L a c -M e L e u - G 1 y c o 1 - O B z l (0. 3 9 g) を用いた以外は製造例 2 5と同様にして B o c— Me L e u— D— p - Me OP h L a c— Me L e u -G l y c o 1 ^ OH (0. 32 g) を得た。 ' I R (KB r) ： 1 744, 1 69 1， 1 663 cm— 1
製造例 1 8 1
B o c— Me L e u— D— p— Me gNPhL a c— Me L e u— D— L a c 一 O B z l の代りに B o c — M e L e u— D— p— M e O P h L a c — Me L e u-G l y c o 1 -OB z 1 (0. 39 g) を用いた以外は製造例 28 と同様にして HC 1 · Η— Me L e u— D— p— Me OPhL a c— Me L e u -G l y c o l -OB z 1 (0. 38 g) を得た。
I R (KB r) : 1 745， 1 653 cm— 1
•1?
製造例 1 82
B o c -Me L e u-D-p -Me 9 NP h L a c一 OHの代りに B o c— Me L e u— D— p— Me OP hL a c— Me L e u— G l y c o 1 -OH (0. 3 2 g) 、 HC 1 - H-Me L e u -D-L a c -OB z 1の代りに H C 1 · Η— M e L e u — D— p — M e O P h L a c — M e L e u — G l y c o l -OB z 1 (0. 37 g) を用いた以外は製造例 2 6と同様にして Bo c— MeLeu— D— p— MeOPhLa c— MeLeu— G 1 y c o 1一 Me L e u -D - -M e 0 P h L a c -Me Le u— G l yc o l— OB z l
(0. 603 g) を得た。
NMR (CD C 1 3 > δ) : 0. 8— 1. 05 Cm, 24 H) , 1. 41
( s )及び 1. 47 (s) ( 9 H) ， 1. 2-1. 9 (m, 12 H) , 2. 65 -3. 1 (m, 16 H) ， 3. 78 ( s , 6 H) , 4. 60—4. 85 (m) 及 び 5. 15-5. 5 (m) ( 10 H) ， 5. 16 (s, 2 H) , 6. 75-6. 90 (m, 2H) , 7. 05-7. 2 (m, 2 H) , 7. 3 -7. 4 (m, 5H)
IR (KB r) ： 1744, 1689, 1667 cm—1
FAB-MS : 1189 [M+H] +
製造例 183
B o c -Me L e u-D-p -Me gNPhL a c-OB z 1の代りに B o c — Me L e u— D— p— Me OPhL a c— Me L e u— G 1 y c o 1— Me L e u -D-p -Me OPhL a c -Me Leu-G l yc o 1 -OB z 1 (0. 58 g) を用いた以外は製造例 25と同様にして Bo c— MeLeu— D ― — M e 0 P h L a c—Me L e u— G 1 y c o 1—Me L e u— D— p— MeOPhLac— MeLeu— G l yc o l— OH (0. 55 g) を得た。 - I R (KB r) : 1742， 1664 cm— 1
製造例 184
Bo c— MeLeu— D— p— Me g NP h L a c—Me Leu— D— La c — OB z 1の代りに B o c— Me L e u— D— p— Me O P h L a c - Me L e u— G l y c o 1 — Me L e u— D— p— Me OP h L a c― MeL e u-G 1 y c o 1—OH (0. 55 g) を用いた以タは製造例 28と同 様にして HC 1 - H-MeL eu-D- -MeOPhLa c -MeLeu- 1 y c o 1— Me L e u— D— p— Me O P h L a c— Me L e u— G l yc o l -OH (0. 53 g) を得た。
I R (KB r) : 1741, 1646 cm— 1
実施例 1 Bo c— MeLeu— D— p— MeOPhLa c-MeLeu— D— La c一 MeLeu— D— p— MeOPhLa c— MeLeu— D— La c―
OC 6 F 5 (0. 4 g) の塩化メチレン （4ml) 溶液に氷冷下、 トリフノレ ォロ酢酸 （2ml) を加え、 そのまま 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、 残渣をジォキサン （30m l ) に溶解し、 90 °Cに加温したピリ ジン (620ml) 中に 5時間をかけて滴下した後、 そのまま 2. 5時間攪拌し た。 溶媒を減圧留去し、 トルエン （30ml) で共沸をしたのち、残渣に酢酸ェ チル （ 200 m 1 ) を加え、 10 %クェン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮して得 られた 成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 酸ェチルへキ サンの混液 (1. 5 : 1， v/v) で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分 " の溶媒を ί^ΕΕ留去し、
Figure imgf000095_0001
(0. 16g) を得た。
NMR (CDC 13, 5) ： 0. 79- 1. 00 (m, 24 H) , 1.
10-1. 80 (m, 18 H)， 2. 73 -3. 09 (m， 16 H) ,
3. 78 (s， 6H)， 4. 40-4. 54 (m) ， 及び 5. 00-5.
67 (m) (8H) , 6. 82 (d, 4 H) , 7. 15 (d, 4 H) .
I R (KB r) '； 1741, 1662cm一 1
FAB-MS ； 1009 (M + H) +
実施例 2
•5
Bo c— MeLeu-D-p-MeOPhLa c—Me Leu-D— La c MeLeu— D— p— MeOPhLac— MeLeu— D— L ac— OC 6 F 5 の代わりに、 Boc -MeLeu— D—Man— MeLeu— D Lac—Me L e u— D一 M a n—Me Leu— D— Lac—
OC6F5 を用いた以外は実施例 1と同様にして、 MeLeu一 D— Man一 MeLeu一 D— Lac一 MeLeu一 D— Man一 MeLeu— D— Lac -]
(0. 11 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) ： 0. 70 - 1. 00 (m, 24 H) , 1 10-1. 98 (m， 18H) , 2. 75-3. 10 (m, 12 H) ,
4. 60-5. 70 (m, 6 H) ， 6. 44 (s, 2 H) ， 7. 30-7, 60 Cm, 1 OH) .
I R (KB r) ； 1750, 1677 cm
FAB-MS 921 CM+H) +
実施例 3
3HC 1 · H-Me L e u-D-p-Me 2NP 1 hLa c— MeLeu— D— L a c— MeLeu— D— p— Me g NP h L a c— M e L e u— D— L a c― OH (0. 825 g) の？クロルメタン （700ml) の溶液に氷冷下トリェチ ルァミン （ 0. 45ml)及び塩化ビス （ 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） フォスフィン （0. 27g) を加えそのまま 14時間攪拌し更に室温で 4時間攪 拌した。溶媒を減圧留去し、水（50ml) を加え酢酸ェチル （50ml X 3) で抽出した。 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 溶媒を EE留去して得た 成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに より精製し、 へキサン、 酸ェチル及びエタノール （60 : 35 : 5 V/V) の 混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、
MeI^u-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-Me2NPLac-MeLeu-D-Lac—
(0. 40 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) 0. 75-1. 1 (m, 24H) ， 1. 4- 1.
85 (m, 18 H) , 2. 7-3. 1 (m, 28 H) , 4. 4-5. 8 Cm,
8H) , 6. 64 (d, 4H) , 7. 08 (d, 4H)
I R (KB r) 741, 1662 cm一 1 FAB-MS 035 [M + H] + 実施例 4
MeLeu- D-p-M PhLac-MeLeu- D-Lac-MeLeu- D~p- Me^NPhLac- MeLeu- D- Lac-
(0.145g) を 4 N—塩酸、酢酸ェチル （2ml) に溶解し溶媒を減圧留去した後、再度残渣 を 4 N—塩酸ー醉酸ェチル （2m l) に溶解し溶媒を減圧留去した後トルエン
(10ml) で 2回共沸して、
Γ- MeLeu-D-p-M NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu -!)" p-M NPhLac-MeLeu- D-Lacつ 2HCi
(0. 157 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) 0. 7- 1. 1 (m, 24 H) , 1. 25- 1. 85 (m， 1 8 H) ， 2. 8— 3. 4 (m, 1 6 H) , 3. 1 5 ( b s , 12H) , 4. 6 -5. 75 (m， 8 H) , 7. 35-7. 5 (m, 4 H) 7. 6-7. 75 (m, 4 H)
I R (KB r) ： 1742, 1649 cm— 1
実施例 5 '
3 HC 1 · Η— Me L e u— D— p— Mo rPhLa c -Me L e u -D- L a c— Me Le u— D— p— Mo r P h L a c— M e L e u— D— L a c― OH (0. 404 g) のジクロルメタン （162ml) の溶液に炭酸水素ナトリ ゥム （0. 27 g)及び塩化ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） フォス フィン （0· 13 g) を加えそのまま 71時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、水 (50ml) を加え酢酸ェチル （ 50 m 1 X 3 ) で抽出した。酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、酢酸ェチ ル及びエタノール （50 : 45 ： 5 V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を 含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、
r-MeLeu-D-p-MorPhLac-Meleu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D - Lacつ
(0. 238 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) 0. 8— 1. 1 (m, 24 H) , 1. 3— 1. 8 (m, 18 H) , 2. 7 - 3. 2 (m, 24 H) , 3. 8— 3. 9 (m， 8H) , 4. 4-4. 55 (m)及び 5. 0-5. 7 (m) (8H) , 6. 82
(d, 4H) , 7. 13 (d, 4H)
I R (KB r) ： 1740， 1662 cm' 1
FAB-MS 1： .9 [M + H] +
実施例 6
3HC l -H-MeLeu-D-p-Mo rP La c-MeLeu-D- Lac— MeLeu— D— p— Mo rP Lac— MeLeu— D— La c—
OHの代りに 3HC 1 - H-Me L e u-D-p-P y rPhL a c - MeLeu— D— Lac— M eLeu— D— p— PyrPhLa c— M e L e u
-D-La c-OH (0. 80 g) を用いた以外は^ ¾例 5と同様にして、
「 lel^u-D-p-PyrPhl^c-HeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PyrPhLac-MeLeu-D-Lac-i
(0. 238 g) を得た。
NMR (CDC1。， δ 0. 75-1. 1 (m， 24H) , 1. 2-1. 8
(m, 18 Η) , 1. 9-2. 05 (m， 8 Η) ， 2. 7-3. 1 (m,
16Η) , 3. 15-3. 3 (m, 8 Η)， 4. 4-4. 55 (m)及び 5. 0
-5. 7 (m) (8H) , 6. 46 (d, 4 H) , 7. 06 (d, 4 H)
IR (KBr) ： 1740, 1664 cm—1
FAB-MS 1087 [M+H] +
例 7 ·
i— MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-i
S:
CO. 382 g) を— 10°Cに冷却し勞堙硝酸（3. 5ml) を 15分で し
た後、 同温で 1時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム （25ml)
中に徐々に加え酷酸ェチル（25m 1 X 3) で抽出した。酢酸ェチル層を飽和食
塩水で洗净後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、
匚 MeLeu-D-。- NOjPhLac-IieLeii-D-Lac-KeLeu-D-p-NOjPhLac - MeLeu-D-La の粗生成物 （0. 465 g) を得た。
NM (CDC 1 。 ； 5) 0. 65— 1. 1 (m， 24 H) , 1. 2- 1. 8 (m, 18H) , 2. 7-3. 3 (m, 16 H) , 4. 4-4. 55 (m) 及び 5. 0-5. 7 (m) (8H)， 7. . 35- 7. 55 (m, 4 H) , 8. 05 -8. 15 (m, 4H)
I R (KB r) 1742, 1662, 1519， 1343 cm- 1
FAB -MS 039 [M + H] +
MeLeu-D-p-N(¾PhLac- MeLeu- D- Lac-MeLeu-D - p-NOjPhLac-MeLeu-D- Lac'
Γ コ の 成物 (72mg) のエタノール （5ml) 溶液に 37%ホルムアルデヒド 水溶液 (0. 4ml) 及び 10%パラジウム炭素 （0. 1 g) を加え、水素ガス 雰囲気中大気圧下室温で 2時間水素添加を行つた。触媒を濾去し溶媒を減圧留去 して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製しへキサ ン、酢酸ェチル及びエタノール （75 : 20 : 5 V/V) の混液で溶出した。 所 望の生成物を含む溶出画分のを減圧留去して
- • I
MeI^u-D-p-Me2 PhI^c-Mel«u-D-Lac-MeLeu-D-p- e2NPhLac-MeLeu-D-Lac-
Γ
(42mg) を得た。
NMR (CDC 3 ； 0. 75-1. 1 (m, 24 H) , ： 4-1. 85 (m, 1 8 H) , 2. 7 - 3. 1 (m, 28 H) , 4. 4 5. 8 (m， 8H)， 6. 64 (d, 4H)， 7. 08 (d， 4 H)
I R (KB r) 741, 1662 cm一 1 実施例 9
[MeLeu~0-p-N02PhLac-MeLeu - D-Lac-MeLeu - D-p-NOpPhLac - MeLeu - D-Lac】 の粗生成物 （312mg) のメタノール （10m 1 ) 溶液に 10%—パラジウム 炭素 （0. 1 g) を加え、水素ガス雰囲気中大気圧下室温で 2時間水素添加を行 つた。 触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル及びエタノール （40 ： 55： 5V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を含む溶出面分の溶媒を減圧 留去して fMeLeu - D-p-NHjpPhLac - MeLeu - D-LaO"MeLeu~D-p-NH2PhLac~MeLeu - D-Lac
(144mg) を得た。
NMR (CDC1。， δ) : 0. 75-1. 1 (m, 24H) , 1. 4-1. 85 (m， 18Η)， 2. 7-3. 1 (m， 16 H) ， 4. 4-5. 8 (m， 8H) , 6. 64 (d, 4H)， 7. 08 (d， 4H)
IR (KBr) : 1741， 1662 cm—1
FAB-MS : 979 [M+H] + * 難例 lo - p eLeu-D-p-NH?PhLac- eLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-NH?PhLac-MeLeu-D-Lac-j
(25 Omg) のメタノール （10ml) 溶液にァセ トアルデヒ ド （0.
56 g)及び 10%—パラジウム （0. 15 g) を加え、水素ガス雰囲気中 大 ^ff下室温で 4時間水素添加を行つた。触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得た 成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、酷酸 ェチル及びエタノール （25 : 70 : 5 V/V) の混液で溶出した。所望の生成 物を含む溶出面分の溶媒を 留去して
r eLeu-D-p-Et2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-Et2NPhLac-MeLeu-D-Lac-|
(147mg) を得た。
NMR (CDC 1 o. ： 0. 7-1. 9 (m, 54 H) , 2. 65-3. 1 Cm, 12 H) ， 3. 2-3. 4 (m, 8 H) ， 4. 4-4. 5 (m)及び 5. 0-5. 8 (m) (8H) , 6. 45-6. 6 (m， 4H) , 7. 0-7. 1 Cm, 4H)
IR (KBr) : 1741, 1662cm—1
FAB-MS : 1091 [M + H] + 実施例 11 MeLeu - D-p-NH2PhLac - MeLeu~D-La。- MeLeu - D-p-NHpPhLac - MeLeu - D-Lac，
(250 m g) のメタノール （1 0m l ) 溶液に 1一へキサナール （0. 62 g) 及び 10%—パラジウム^^ (0. 15 g) を加え、水素ガス雰囲気中 大気圧下室温で 1 1時間水素添加を行った。触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得 た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、酢 酸ェチル及びエタノール （25 : 70 : 5 V/V) の混液で溶出した。所望の生 ' 成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去した。得られた残渣に 4N—塩酸—酢酸ェ チル （5ml) を加え溶媒を留去し、再度同様の操作を行い rMeLeu-D-p-Hex2NPhLac-MeLeu-D-Lac~MeLeu - D-p-Hex2NPhLac-MeLeu - D-Laoi
L _ . 12HCI
(147mg) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 7-2. 1 (m, 86 H) , 2. 7-3. 6 (m， 24Η) ， 4. 4— 4. 6 (m) 及び 5. 0-5. 7 (m) ( 8 H) ，
7. 3-7. 45 (m， 4 H) , 7. 6-7. 75 (m， 4H)
I R (KB r) : 1743， 1656 cm— 1
FAB-MS : 1315 [M + H] +
実施例 12
3 HC 1 - H-Me L e u-D-p-Mo r PhL a c-Me L e u-D- L a c -M e L e u - D— p— Mo r P h L a c-Me L e u-D— L a c - OHの代りに 3 HC 1 - H-Me L e u -D- p -P i p P h L a c - MeLe u— D— La c— MeLe u— D— p— P i p P h L a c— M e L e u —D— La c— OH (1. 24 g) を用いた以外は実施例 5と同様にして rMeLeu - D-p-PipPhLac— MeLeu~D-Lac - MeLeu - D-p-PipPhLac-MeLeu— D-La&j
(0. 82 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 7-1. 1 (m, 24 H) , 1. 2-1. 9 (m， 3 OH) , 2. 65-3. 2 (m, 24H) , 4. 4-4. 55 (m) 及 び 5. 0-5. 7 (m) (8H) ， 6. 84 (d, 4 H) , 7. 09 (d， 4H)
IR (KBr) ： 1740, 1663 cm—1
FAB-MS : 1115 [M+H] +
実施例 13 rMeLeu-D-p-NH2PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-NH2PhLac-MeLeu-D-Lao-i
(0. 228 g) に 2， 5— ジメ トキシテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （0.
045ml)、酢酸 (lml) を加え室温で 3時間攪拌した後、 50°Cで 3時間 攪拌し、更に 2， 5—ジメ トキシテトラヒドロフラン （0. 045ml) を加え そのまま 3時間攪拌した。反応液を氷飽和炭酸水素ナトリゥム水に注ぎ酢酸ェチ ル （20ml X 2) で抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水 酸 ナトリウムで!^し、 溶媒を減圧留去して得た Sffi成物をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル及びエタノール （50 ： 45： 5V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を 留去して
|- eLeu-D-p-PyIPh c-MeLeu-D-Lac--MeLeiJ-D-p-PylPhLac-MeLeu-D-l_acT
(56. 6mg) を得た。
NMR (CDC 13, 5) ： 0. 77-1. 1 (m, 24 H) , 1. 2-1. 82 (m, 18 H) ， 2. 7-3. 23 (m, 16 H) ， 5 , 2-5. 73 (m， 8 Η) ， 6. 28 - 6. 39 (m, 4 H) , 6. 56-6. 7 (m, 4H)， 6. 96 -7. 38 (m, 8 H)
1 R (KB r) ： 1742, 1663 cm—1
FAB-MS : 1079 [M+H] +
実施例 14 pMeLeu-D^-NHpPh c-^eLeu-D-Lac- eLeu-D-p-NH2P Lac-MeLeu-D-Lac-j
(48mg) のトリフルォロ酢酸 CO. 5ml )溶液に室温で 酸ナトリウム (8mg) を加え、反応液を 60°Cで 1時間攪拌後、 溶媒を減圧留去し残渣を卜 ルェンで共沸した。 残渣に炭酸水素ナト リ ウム （84mg) 、 水 （0. 5ml) 、 ジォキサン （2. 5ml ) を加え、 室温で 15時間攪拌した後、 水
(50ml) を加え酢酸ェチル （25m 1 X 3) で抽出した。酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、 醉酸ェチ ル及びエタノール （65 : 30 : 5 V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を 含む溶出画分の溶媒を減圧留去して rMeLeu-D-p-OHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-OHPhLac-MeLeu-D-Lac
(40. 4mg) を得た。
NMR (CDC 1。， δ) : 0. 70-1. 8 (m, 42 H) , 2. 7-3. 15 (m， 16Η)， 4. 38-4. 55 (m)及び 4. 97- 5. 68 (m) (8H)， 6. 65— 6. 83 (m, 4 H) , 6. 94-7. 17 (m, 4 H) I R (KB r) ： 1741, 1648 cm—1
FAB-MS : 981 [M + H] +
実施例 15 fMeLeu - D-p-OHPhLac - MeLeu-D-Lac-MeLeu - D-p-OHPhLac^MeLeu-D-Lac 1 —―
(0. 3 g) にジメ ^ルホルムァミ ド （2m I) 、 炭酸力リウム （128. 5mg) 、 沃化工タン （0. 08ml) を加え室温で 18時間攪拌した後、 水
(30ml) を加え酢酸ェチル （20ml X 3) で抽出した。酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、酌酸ェチ ル （1 ： 1 VZV) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減 圧留去して
Figure imgf000103_0001
(0. 188g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) : 0. 76- 1. 09 (m, 2 H) , 1. 3—
1. 82 Cm, 16H) , 2. 7-3. 15 (m, 16 H) , 3. 99 (q,
4H)， 4. 4-4. 58 (m)及び 4. 9-5. 8 (m) (8H) ， 6. 76
一 6. 88 (m, 4H) , 7. 07-7. 39 (m, 4H)
I R (KB r) : 1743, 1664 cm- 1
FAB-MS : 1037 [M+H] +
Figure imgf000104_0001
沃化工タンの代りに臭化 n—へキサン （0. 25ml) を用いた以外は実施例
15と同様にして
| eLeu-Di)-HexOPhlac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-HexOPhLac-MeLeu-D-Lac-j
(0. 179g) を得た。
NMR (CDC 13, ： 0. 70-1. 9 (m, 64 H) , 2. 68—
3. 2 (m, 16H)， 3. 91 (t， 4H) , 4. 42-4. 56 (m)及び
5. 03— 5. 9 (m) (8H) ， 6. 69— 6. 84 (m, 4H) , 7. 05
-7. 2 (m， H)
IR (KBr) : 1742, 1661 cm—1 '
FAB-MS : 1149 [M + H] +
実施例 17
Boc— MeLeu— D— p— MEPhLa c— MeLeu— D— Lac—
Me L e u -D-p -ME P h L a c -Me Leu— D— Lac— OH (1.
03 g) に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液（20ml) を加え、 0^で 50分間攪拌
ヽ した。 溶媒を減圧留去し残渣をトルエンで共沸した後、 ジクロルメタン
(850m 1) を加え 0 まで冷却し、 トリェチルァミン （0. 47ml)及び
塩化ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） フォスフィン （0. 32g) を
加えそのまま 1 4時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 5 %クェン酸
(100ml) を加え酢酸ェチル （100m 1 X 2) で抽出した。酢酸ェチル層
を飽和炭酸水素ナトリゥム水、飽和食塩水で洗淨後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに より精製し、 へキサン、 酢酸ェチル及びエタノール （60 : 35 : 5 V/V) の 混液で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を: 圧留去して
「MeLeu«°D-p-MEPhLac~MeLeu - D- Lac 3Leu~*D-p- £P¾Lac - MeLeu - D-Lac]
(0. 506 g) を得た。
醒 R (CDC 1 3, (5) : 0. 7 ' 1. 08 (m, 24 H) 1. 2— 1. 9 (m， 1 8 H) ， 2. 62 - 3. 09 (m, 1 6 H) ， 3. 45 ( s , 6H) , 3. 65 - 3 82 (m, 4 Ej , 4. 02— 4. 19 (m， 4 H) , 4. 6— 4. 78 (mソ 及び 5. 0 1— 5. 7 (m) (8H) ， 6. 8— 6. 96 (m, 4 H) , 7. 12-7. 22 (m, 4 H) ' I R (KB r) : 1740, 1 662 cm- 1
FAB-MS : 1097 [M+H] +
実施例 18 rMeLeu^^ HPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-OHPhLac- eLeu-D-Lac-j
(0. 3 g) にジメチ 'ホルムァミ ド （2m l ) 、 炭酸力リウム （1 28. 5 m g) 、 1 ーブロモー 2 — ( 2 —メ トキシェ トキシ） ェタン （ 0. 93m l ) 、 沃ィ匕ナトリウム （92. 9mg) を加え室温で 1 7時間攪拌した 後、 50°Cで 24時間攪拌し、 更に沃化ナトリウム （92. 9mg) を加えその まま 8時間攪拌した。 水 （30m l ) を加えエーテル （20m 1 X 3) で抽出し た。 エーテル層を飽和食塩水そ洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、 酢酸ェチル及びエタノール （30 : 65 : 5 V/V) の混液で溶出し た。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して
r eLeu-D-p-MEEPh o- eLeu-D-Lac- eLeu-D-p-MEEPhLac~MeLeu-D-Lacj
(0. 105 g) を得た。
画 R (CDC 1 3, 6) : 0. 71 - 1. 82 (m， 54 H) , 2. 84— 3. 23 (m, 16H) , 3. 39 (s, 6 H) ， 3. 59 - 3. 63 (m, 4 H) , 3. 63-3. 79 (m, 4 H)， 3. 79-3. 92 (m, 4 H)，
4. 03-4. 2 (m， 4 H) , 4. 39-4. 56 (m) 及び 5. 0-5. 77 (m) (8H)， 6. 83 (d, 4 H) , 7. 13 (d， 4H)
1 R (KB r) ： 1743, 1662 cm—1
FAB-MS : 1185 [M+H] +
難例 19
Bo c— MeLeu— D— p— MEPhLa c— MeLe u— D— La c— Me L eu-D-p-MEPhLa c -Me L e u-D-L a c一 OHの代りに Bo c一 M eLeu— D— o— MeOPhLa c— M eLe u— D— La c— . Me L e u -D - o -M e 0 P h L a c -Me Leu— D— La c— OH (1.
24g) を用いた以外は実施例 17と同様にして
^MeLeu^-o-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-o-MeOPhLao--MeLeu--D-Lac-
(0. 87 g) を得た。
NMR (CDC 1。， 5) : 0. 79- 1. 08 (m, 24 H) , 1. 20 - 1. 81 (m, 18H) , 2. 71-3. 15 (m， 16 Η)， 3. 85 (s) 及び 3. 86 (s) (6H) , 4. 40-5. 89 (m, 8H) ， 6. 82— 6. 93 (m, 4H) , 7. 12-7. 27 (m, 4H)
I R (KB r) : 1741, 1663 cm—1
FAB-MS : 1009 [M+H] +
実施例 20
Bo c— MeLeu— D— p— MEPhLa c— MeLe u— D— La c― Me L e u-D-p-MEPhL a c -Me L e u-D-L a c— OHの代りに Bo c— M e L e u— D— m— MeOP L a c— MeLeu— D— La c― Me L e u -D -m-M e 0 P h L a c一 Me Leu— D— La c— OH (0. 79 g) を用いた以外は実施例 17と同様にして rMeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac~MeLeu-D-m-MeOPhLac-MeLeii~D-Lac] (0. 51 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, (5) : 0. 75- 1. 15 (m， 24H) , 1. 20- 1. 85 (m, 18 H) ， 2. 70-3. 18 (m, 16 H) , 3. 78 (s,
6H) ， 4. 40-5. 78 (m， 8 H) , 6 70 - 6. 88 (m, 6 H) ， 7. 10-7. 25 (m， 2H)
I R (KB r) : 1739, 1661 cm一 1 FAB-MS : 1009 [M + H] +
実施例 21
B o c-Me L e u-D-p-MEPhL a c-Me L e u-D-L a c一 Me L e u-D-p-MEPhL a c -Me L e u-D-L a c一 OHの代りに Bo c—MeLeu - D— 3, 4— DMOP h La c -Me L e u-D-L a c 一 Me Le u-D - 3， 4一 DMOPhLa c— MeLe u - D— La c— OH (0. 26 g) を用いた以外は実施例 17と同様にして
MeLeU"D-3，4-DMOPhLac - MeLeu«D-Lac— MeLeu-D-3，4-DMO-PhLac«MeLeu - D-Lac
[
(0. 14 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， δ) : 0. 72 - 1. 00 (m， 24 H) ; 1. 21 - 1. 80 (m， 18 H) , 2. 72-3. 15 (m, 16 H) , 3 85 (s,
r - I 6H) , 3. 86 (s， 6H) , 4. 42-5. 72 (m, 8 H) ： 6. 72- 6. 81 (m， 6H)
I R (KB r) : 1740, 1661 cm'一 1
FAB-MS 069 [M + H]
実施例 22
B o c-Me L e u-D-p-MEPhL a c-Me L e u-D— L a c - Me L e u-D- 一 ME P h L a c—Me Le u— D— La c— OHの代りに Bo c— MeLeu - D— 2, 4— DMOPhLa c— MeLeu— D— La c -MeLeu-D--2, 4— DMOPhLa c— MeLe u— D— La c— OH (1. 49 g) を用いた以外は実施例 17と同様にして rMeLeu-D-2,4-DMOPhLac- eLeu-D-Lac-MeLeu-D-2,4-DMO-PhLac-MeLeu-D-Lac-|
(0. 95 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) : 0. 78-1. 12 (m, 24H) , 1. 20- 1. 80 (m, 18 H) , 2. 70-3. 16 (m, 16 H) , 3 75-3.
90 (m, 12 H) , 4. 40-5. 83 (m， 8 H) , 6. 35— 6. 43
(m， 4H) , 7. 01-7. 12 (m， 2 H)
I R (KB r) ： 1740, 1661 cm—1
FAB-MS : 1069 [M+H] +
実施例 23
Bo c— MeLeu— D— p— MEP La c— MeLeu— D— La c―
Me L e u-D-p-ME PhL a c -Me L e u-D-L a c— OHの代りに
B o c -Me L e u-D- 3, 4 -MODP hL a c -Me L e u -D-L a c
-Me L e u-D- 3, 4一 MODP hL a c -Me L e u-D-L a c -OH
(0. 59 g) を用いた以外は^ t例 17と同様にして
MeLeu - D-3，4-MODPhLac - MeLeu-D-Lac - MeLeu D-3,4-MODPhLao«MeLeu D-Lac'
(0. 29 g) を得た。
,τ-
NMR (CDC 13, : 0. 80-1. 12 (m， 24 H) , 1. 22-
2. 00 (m， 18H) , 2. 63-3. 20 (m, 16 H) , 4. 35-4.
53 (m) 及び 5. 00— 5. 70 (m, 8 H) , 5. 82— 6. 00 (m,
4H) ， 6. 60-6. 82 (m， 6 H)
I R (KB r) : 1740, 1661 cm—1
FAB-MS : 1037 [M+H] +
魏例 24
さ
3 HC 1 · H-Me L e u -D- -Mo r P L a c一 Me L e u -D- L a c— MeL e u— D— p— Mo r P L a c— Me L e u— D— L a c一
OHの代りに 3HC 1 · Η— Me L e u— D— 3MA— 4MOP hL a c—
Me L e u -D-L a c -Me L e u-D- 3MA-4MOP h L a c - MeLe u— D— La c-OH (1. 18 g) を用いた以外は実施例 5と同様に 1一
して
- eLeu-D-3MA-4MOPhLac- eLeu-D-Lac-MeLeu--D-3MA-4MOPhLac-MeLeu-D-Lac
(0. 390 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6) : 0. 75- 1. 1 (m， 24 H)， 1. 2-2. 1 (m, 1 8 H) , 2. 6-3. 3 (m, 28 H) , 3. 85 ( s , 6 Η) ， 4. 4-4. 55 (m) 及び 5. 0— 5. 7 (m) (8H) , 6. 7- 6. 9 (m， 6H)
I R (KB r) : 1741, 1663 cm— 1
FAB-MS : 1095 [M + H] +
実施例 25
B o c— Me L e u-D-p-MEPhL a c -M e L e u— D - L a c― Me L e u -D-p-ME P h L a c一 Me L e u— D— La c— OHの代りに B o c一 Me L e u— D - 3， 4 -DMAP h La c -Me L e u-D-L a c 一 Me L e u— D— 3, 4 -DMAP h La c -Me L eu— D— La c— OH (0. 35 g) を、 トリェチルァミンの代りに N—メチルモルフォリ ン （0. 186m l) を用いた以外は実施例 17と同様にして
MeLei>^D-3,4-DMAPhLac - MeLeu D-Lao-MeLeu— D-3，4-DMAPhLac— MeLeu - D-Lac
(0. 19 g) を得た。
NMR (CDC 1 3， <5) ： 0. 70-1. 10 (m, 24 H) 1. 15-
1. 90 (m, 18 H) , 2. 68-3. 20 (m, 40 H)， 4, 39-4. 60 (m) 及び 4. 95— 5. 75 (m) (8H) , 6. 65-6, 80 (m, 6H)
一 1
I R (KB r) ： 1739, 662 cm
FAB-MS : 1 121 [M + H] +
実施例 26
B o c -Me L e u-D-p-MEPhL a c -Me L e u— D— L a c - Me L e u-D-p-MEPhL a c— MeLeu— D— La c— OHの代りに B o c -Me L e u-D-o -FP hL a c— M e L e u - D— L a c - MeL e u-D-o-FPhL a c -Me L e u— D— L a c— OH (0.
82 g) を用いた以外は実施例 17と同様にして
r eLeu-D-0-FPhLac-MeLeu-D-Lac- eLeu-D-o-FPhLac- eLeu-D-Lac— -|
(0. 58 g) を得た。
NMR (CDC 1。， ： 0. 64-1. 13 (m, 24H) , 1. 21 - 1. 83 (m， 18H) ， 2. 63 - 3. 22 (m, 16H) ， 4. 4-4. 57 (m)及び 5. 02-5. 82 (m) (8H) ， 6. 98 -7. 38 (m， 8H) ' I R (KB r) : 1743， 1663 cm— 1
FAB-MS : 985 [M+H] +
実施例 27
Bo c— MeLeu-D— p— MEPhLa c -Me Le u— D— La c― Me L e u-D-p-MEPhL a c -Me L e u-D-L a c一 OHの代りに B o c— Me L e u— D—m— FP hL a c— Me L e u— D— L a c― Me L e u— D— m— FPhL c— Me L e u— D-L a c一 OH (0. 77 g) を用いた以外は実施例 17と同様にして
|-MeLeu- -m-FPhLac--MeLeu-D-Lac--MeLeu--D-m-FPhLac--MeLeu--D-Lae «~ j
(0. 534 g) を得た。 、
NMR (C D C 13， δ) ： 0. 7-1. 06 (m, 24H) , 1. 1-1.
95 (m, 18 H) , 2. 6— 3. 27 (m, 16 Η) , 4. 4-4. 58 (m)及び 5. 0-5. 78 (m) ( 8 H) ， 6. 82-7. 1 (m, 6 H) ,
7. 18-7. 38 (m, 2 H)
IR (KB r) : 1741, 1663 cm—1
FAB-MS : 985 [M + H] +
離例 28 ― 601―
Figure imgf000111_0001
τ— wo g 99 T 'I L I ： (J 9M) H I (HI '∞) 'I - I - L ' (HS 'ω) 86 "9 - 8 • 9 ' (H 8 ) m 8 · S - 20 ·9Λ¾: (∞) 8 L ' ー 9 'Ψ ' (H S 's) 8 Z ·ε ' (H9 I 'ui) I Z 'S— 9 'Ζ ' (H 8 I '∞) Z 8 Ί
- ε ·ΐ ' (H '∞) 90 · ι - 8 z ·ο : (.9 iS i οαο) 謂 M 會 （3 ΐ 9 '0)
1 O i-Q neiaw- -。 Biqd-Q na， -OB"l-Q-n3， -。 Biyd03W-d-a- ΠΘ，3^」
¾· (S 96 ·0) HO—つ B Ί - α— n 9 i spM— o B i q d— α— n Θ — O B q-Q- n 9 q aiM-o B qi{jo9M-cI-a-ri aT9II-o oa
Figure imgf000111_0002
― o B q-α— n a q a J J- O B l ii d a -d-a- n s q a^- o o g
6 zmm
+ CH + ] 986： SM-HV J T _uio 299 x 'I I ： (ュ 8 ） ¾[ I
(H 'ui) 92 Ί-ί ϋ 'L ' (H '∞) 0 · Z - 68 ■ 9 ' (H 8) (tn) g 'S— 0 ·3Λ¾" (冚） ' 8 S ' 一 ' ' (H 9 I '^) 82 'S - 29 'Ζ ' (Η 8 Τ '^) 6 "I -8 I Τ ' (Η S ' ) ΐ ·χ -ζ ·0 : (9 '8 ϊ θαθ) ΗΙΑίΝ
(3989. ·0) t— 0Bn-a--nei8|^--OBnMdd-d-a--n919W--0Bi-a--n9na^|--OB-ii|di-il-a--n919W^ っ： 5 fei? L wm ^^ ^ ( 66
•0) HO—つ B q-a- n a q ajAI- o E mdi-d-a-n s q aH - O B q-Q- n s q a ^- O B q ii j j - d-Q- n a q aii-o o a
Figure imgf000111_0003
― o — a— η 3 Ί9 JAI— o B q q j 3]AT二 d— a— n 3 9 [— 3 o g Z00/C6df/JOd £S06l/£6 OM 麵例 30
HC I · Η— MeL e u-D-p-Mo r PhL a c— Me L e u— D— La c— MeLeu— D— p— Mo r P h L a c— MeLeu— D— La c— OHの代りに HC 1 - H-MeLeu-D-p-MeOP La c -MeLeu ― G 1 y c o 1 -Me L e u— D— p— Me OP L a c— Me L e u- Gl yco 1 -OH (0. 52 g) を用いた以外は難例 5と同様にして
[MeLeu-D-p-MeOPhLac~MeLeu~Glvcol~Mel_eu~D-MeOPhLac-MeLeu-Glycol
(0. 26 g) を得た。
NMR (CDC 13, δ) : 0. 75-1. 1 (m, 24 H) , 1. 2— 1. & (m， 12 H) ， 2. 7-3. 2 (m, 16 H) , 3. 78 (s, 3 H) , 3. 79 (s, 3H) , 4. 2-5. 8 (m, 10 H) , 6. 75-6.' 9
(m, 4H)， 7. 05-7. 2 (m, H)
I R (KB r) : 1741, 1663 cm—1
FAB-MS : 981 [M+H] +
ms i
ォキシジァセトアルデヒドビス （ジェチルァセタール） （0. 50 g) の水懸 濁液 (5ml) に 酸 5滴を加え 100 で 30分間加熱した。得られたォキシ ジァセトアルデヒド水溶液に rMel^u-D-p-NH2PhLac-MeLeu-D-Lac- eLeu-D-p-NH2P Lac-^leLeu-D-Lac-i
(0. 198 g) のァセトニトリル溶液（5ml) を加え、 30分間室温で攪拌 した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pHを 7. 0に調整した。 水素化シァ ノホウ素ナトリウム （0. 055 g) を加え 酸を加えることにより pHを 7. 5以下に保ちつつ 2時間室温で攪拌した。得られた反応溶液に水 （50ml)及 び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml) を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェ チル層を飽和^!水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 して得た 成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサ ン、酢酸ェチル及びエタノール （55 : 40 : 5 V/V) の混液で溶出した。所 望の生成物を含む溶出画分の溶 ^を減圧留去して j-MeLeu-D-p-MorPhLa( * eLeu-D- c--MeLeu-D-p-MorPhLac-- eLeu-D-Lacj
(0. 045 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, 6) : 0. 8— 1. 1 (m， 24 H) , 1. 3- 1. 8 (m, 1 8 H) , 2. 7 - 3. 2 (m, 24 Η) , 3. 8— 3. 9 (m,
8 Η) , 4. 4-4. 55 (πτ) 及び 5. 0-5. 7 (m) ( 8 Η) ， 6. 82 (d， 4Η) , 7. 13 (d, 4 Η)
I R (KB r) : 1740, 1662 cm" 1
FAB-MS : 1 1 19 [M + H] +
一 in一

Claims

請 求 の .範 囲
一般式：
Figure imgf000114_0001
①
(式中、 Aは適当な置換基を有するベンジル基または適当な置換基を有していて もよいフエニル基、 A aは適当な置換基を有していてもよいベンジル基または適 当な置換基を有していてもよいフヱニル基、 Bおよび Dはそれぞれ低級アルキル 基、 Cは水素または低級アルキノレ基を意味する） で示される化合物またはその
2. Aおよび Aaがそれぞれ環状ァミノ、 ジ低級アルキルァミノまたは低級ァ ルコキシで置換されたべンジル基、 Bおよび Dがそれぞれイソプロピル基、 じが メチル基である請求項 1記載のィ匕合物。
3. Aおよび Aaがそれぞれモルホリノ、 ジメチルァミノ又はメ トキシで置換 されたべンジル基である請求項 1言己載の化合物。
4. Aおよび Aaがそれぞれアミノ基、 ニトロ基又は水酸基で置換されたべンジ ル基、 Bおよび Dがそれぞれィソプロピル基、 Cがメチル基である請求項 1記載 の化合物。
5. 式： MeLeu-D-p- •MorPhLac-Meleu-D-Lac-MeLeu-D-p-SorPhLac-MeLeu-D-Lac 3- で示される化合物 c
6. 式： 厂 MeLeu - D - p-M NPhLac-MeLeu- D-Lac-MeLeu -!) - p -Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-
で示される化合物 c
7. 一般式：
Figure imgf000115_0001
で示される化合物またはその塩を環状ァルキル化反応に付すことにより一般式
Figure imgf000115_0002
で示されるィ匕合物またはその塩を製造する方法。
(式中、 Βおよび Dはそれぞ 低級アルキル基、 Cは水素または低級アルキル 基、 A 3はァミノ基若しくはァミノ基と低級アルコキシ基を有するベンジル基、
¾
A 5は環状ァミノ基または環状ァミノ基及び低級アルコキシ基を有するべンジル 基、 である） 。
8. 一般式：
Figure imgf000116_0001
で示されるィ匕合物またはその塩をアルキル化反応に付すことにより一般式：
Figure imgf000116_0002
で示される化^またはその塩を製造する方法。
(式中、 Bおよび Dはそれぞれ低級アルキル基、 Cは水素または低級アルキル 基、 A 3はァミノ基若しくはァミノ基と低級アルコキシ基を有するベンジル基、 A 4はモノ若しくはジ低級アルキルァミノベンジル基、 またはモノ若しくはジ低 級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基、 である） 。
9. 請求項 1記載の化^またはその塩を有効成分とする駆虫剤。
PCT/JP1993/000286 1992-01-15 1993-03-08 Derive de depsipeptide, production et utilisation WO1993019053A1 (fr)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1993631414 DE122005000058I1 (de) 1992-03-17 1993-03-08 Depsipeptide, Herstellung und Anwendung
DE69331414T DE69331414T2 (de) 1992-03-17 1993-03-08 Depsipeptide, herstellung und anwendung
EP93905622A EP0634408B1 (en) 1992-03-17 1993-03-08 Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
AU36483/93A AU669883B2 (en) 1992-03-17 1993-03-08 Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
CA002132199A CA2132199C (en) 1992-03-17 1993-03-08 Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
DK93905622T DK0634408T3 (da) 1992-03-17 1993-03-08 Depsipeptidderivater, fremstilling og anvendelse deraf
AT93905622T ATE211466T1 (de) 1992-03-17 1993-03-08 Depsipeptide, herstellung und anwendung
US08/295,782 US5514773A (en) 1992-01-15 1993-03-08 Depsipeptide derivatives, production thereof and use thereof
HK98103723A HK1004481A1 (en) 1992-03-17 1998-05-01 Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
LU91210C LU91210I2 (fr) 1992-03-17 2005-12-21 Emodepside & Praziquantel ainsi que leurs dérivés pharmaceutiqement acceptables (PROFENDER)
NL300215C NL300215I1 (nl) 1992-03-17 2006-01-13 Depsipeptide-derivaat, productie daarvan en toepassing daarvan.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4/92070 1992-03-17
JP9207092 1992-03-17
JP4/305093 1992-10-15
JP30509392 1992-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993019053A1 true WO1993019053A1 (fr) 1993-09-30

Family

ID=26433555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/000286 WO1993019053A1 (fr) 1992-01-15 1993-03-08 Derive de depsipeptide, production et utilisation

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5514773A (ja)
EP (1) EP0634408B1 (ja)
JP (1) JP2874342B2 (ja)
CN (1) CN1039331C (ja)
AT (1) ATE211466T1 (ja)
AU (1) AU669883B2 (ja)
CA (1) CA2132199C (ja)
DE (2) DE122005000058I1 (ja)
DK (1) DK0634408T3 (ja)
ES (1) ES2166359T3 (ja)
HK (1) HK1004481A1 (ja)
LU (1) LU91210I2 (ja)
NL (1) NL300215I1 (ja)
NZ (1) NZ249588A (ja)
PT (1) PT634408E (ja)
WO (1) WO1993019053A1 (ja)

Cited By (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007272A1 (en) * 1993-09-06 1995-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodepsipeptide compound
EP0685469A4 (en) * 1993-02-19 1996-04-03 Meiji Seika Kaisha DERIVATIVE OF PF 1022 USED AS A CYCLIC DEPSIPEPTIDE.
WO1996038165A2 (de) * 1995-06-02 1996-12-05 Bayer Aktiengesellschaft Endoparasitizide mittel
WO1997002256A1 (fr) * 1995-06-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derive depsipeptidique, son procede de production et son nouvel intermediaire
WO1997009331A1 (en) * 1995-09-07 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Cycloanthelmintic inhibitors
WO1997011064A1 (fr) * 1995-09-22 1997-03-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives depsipeptides cycliques de pf1022
WO1998037088A1 (en) * 1997-02-19 1998-08-27 Meiji Seika Kaisha Ltd. Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6346603B1 (en) * 1997-11-10 2002-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of depsipeptide derivative and process for producing the same
JP2003518019A (ja) * 1999-12-22 2003-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 有害生物抑制剤／ｐｆ１０２２−２２１
JP2003523397A (ja) * 2000-02-22 2003-08-05 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 殺内部寄生虫剤
JP2007314580A (ja) * 1994-01-11 2007-12-06 Bayer Ag 内寄生性生物防除剤である組成物
DE102008022520A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
DE102008030764A1 (de) 2008-06-28 2009-12-31 Bayer Animal Health Gmbh Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden
DE102008031283A1 (de) 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten
DE102008031284A1 (de) 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose
US7687533B2 (en) 2004-03-18 2010-03-30 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4l) sulfonamides and their use as parasiticides
WO2010102762A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf ölbasis enthaltend anti-protozoische triazine und anthelmintische cyclodepsipeptide
JP2010222361A (ja) * 1995-08-11 2010-10-07 Bayer Animal Health Gmbh ジデプシペプチドおよびその殺内部寄生虫薬としての使用
WO2011067272A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives
WO2011101402A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticides
WO2011101229A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2011104089A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of isoxazoline derivatives
WO2012028556A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Bayer Animal Health Gmbh Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances
WO2012045700A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Syngenta Participations Ag Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
WO2012069366A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
DE102010064245A1 (de) 2010-12-28 2012-06-28 Bayer Animal Health Gmbh Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen
WO2012107434A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012126881A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012156400A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2012163959A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012163948A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
WO2013026695A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026933A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026930A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of thietane derivatives
WO2013026931A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026724A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013026726A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
WO2013037626A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Syngenta Participations Ag Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013050261A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-methoxybenzamide derivatives
WO2013050302A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013057624A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Ah Usa 42 Llc Use of aminoacetonitrile derivatives against endoparasites
WO2013092558A1 (de) 2011-12-21 2013-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Zubereitungen enthaltend amorphes emodepsid
KR101280511B1 (ko) * 2004-11-16 2013-07-01 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 체내기생충의 수직 감염 예방
WO2013135674A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
WO2013187480A1 (ja) 2012-06-13 2013-12-19 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規環状デプシペプチド誘導体およびそれを含んでなる有害生物防除剤
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014067838A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2014161849A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2014161848A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2015007451A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
WO2016155831A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Syngenta Participations Ag Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds
WO2017055473A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017072247A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017076982A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal anilide derivatives
WO2017093348A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017102006A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017157962A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017162868A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017174158A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
WO2017178549A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017207362A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2017207757A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017220485A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018015458A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018015449A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018015447A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018055135A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018055133A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal tetrazolone derivatives
WO2018065414A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
JP2018516904A (ja) * 2015-05-20 2018-06-28 メリアル インコーポレイテッド 駆虫性デプシペプチド化合物
WO2018158365A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018162643A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018185013A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184987A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184984A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184985A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184986A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184982A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184988A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018206419A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
WO2018219825A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2019012011A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011923A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011926A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012001A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012003A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011929A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019053026A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053010A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053016A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053019A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053024A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053015A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053027A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019068809A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE PICOLINAMIDE DERIVATIVES
WO2019068812A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE PICOLINAMIDE DERIVATIVES
EP3480195A1 (en) 2017-11-07 2019-05-08 Bayer Animal Health GmbH Method for the synthesis of cyclic depsipeptides
WO2019091975A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Animal Health Gmbh Method for the synthesis of cyclic depsipeptides
WO2019096709A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2019097054A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2019105933A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2019121394A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Syngenta Participations Ag Polymorphs
WO2019121149A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
EP3556744A1 (en) 2013-12-23 2019-10-23 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2019207062A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2019224160A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2020002331A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2020007658A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Syngenta Crop Protection Ag 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
WO2020016180A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2020025807A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal 1,2,5-oxadiazol-3(2h)-one derivatives
WO2020058207A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline carboxamide derivatives
WO2020070132A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2020070131A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2020078732A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2020079111A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2020109509A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2020109511A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal 2-acylamino-thiazole-4-carboxamide derivatives
EP3683213A1 (en) 2015-03-27 2020-07-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
WO2020165403A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds
WO2020193618A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2020193387A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compounds
WO2020208095A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2020239854A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2020239856A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2020239853A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2020239855A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2021004968A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2021009026A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Syngenta Crop Protection Ag Methyl 2-[(4-methoxyimino-tetralin-6-yl]prop-2-enoate derivatives, chromane, isochromane, 6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulene, 1h-isobenzofurane and indane analogues thereof, and similar compounds, as agrochemical fungicides
WO2021028479A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vetoquinol S.A. Compositions comprising tigolaner for controlling parasites
WO2021032634A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing
WO2021032633A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag High precision greenhouse seed and seedling treatment
WO2021032632A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Apparatus and method for converting existing sowing equipment
WO2021032631A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Precision treatment and sowing or planting method and device
WO2021032630A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Sowing device and method for treating seeds during planting
US10959970B2 (en) 2009-02-16 2021-03-30 Nogra Pharma Limited Methods of treating hair related conditions
US11046641B2 (en) 2012-02-09 2021-06-29 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
WO2021204855A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline dihydropyrrolopyrazine derivatives
WO2021204822A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2021204857A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2021219775A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021219780A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021219778A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021224102A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021244952A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2022058580A1 (en) 2020-09-21 2022-03-24 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2022207479A1 (en) 2021-03-27 2022-10-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2022207665A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline/quinoxaline benzothiazine derivatives
WO2022223376A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline/quinoxaline isoquinoline derivatives
WO2023012044A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023089049A2 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2023094303A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023094304A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023110869A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal bicycle heterocyclic derivatives
WO2023111215A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives
WO2023110871A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023118011A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
WO2023148206A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal n-amide derivatives
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
WO2023247552A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal bicyclic heterocyclic carboxamide derivatives
WO2024018016A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides
US11905232B2 (en) 2019-02-08 2024-02-20 Nogra Pharma Limited Process of making 3-(4′-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives
WO2024100069A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine derivatives
WO2024100115A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024105104A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024115512A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024115509A1 (en) 2022-11-29 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69721055T2 (de) 1996-10-07 2004-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von depsipeptiden und zwischenprodukten davon
AU4624997A (en) * 1996-10-10 1998-05-05 Bayer Aktiengesellschaft Nematode proteins, dna sequences coding therefor, their specific antibodies and their use in identifying nematicidal active substances
DE19713626A1 (de) * 1997-04-02 1998-10-08 Bayer Ag Neue Thiodepsipeptide zur Bekämpfung von Endoparasiten und ein einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung
BR9810412A (pt) * 1997-06-04 2000-08-22 Bayer Ag Desoxiciclodepsipeptìdios e seu emprego para o combate de endoparasitas
DE19811559A1 (de) * 1998-03-17 1999-09-23 Bayer Ag Cyclooctadepsipeptide
DE19828043A1 (de) 1998-06-24 1999-12-30 Bayer Ag Ektoparasitizide Mittel
JP4156235B2 (ja) * 1999-09-29 2008-09-24 明治製菓株式会社 官能基により修飾された二次代謝産物を生産する形質転換体および新規生合成遺伝子
DE19962145A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide
DE10031044A1 (de) * 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
DE10104362A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Bayer Ag Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit
WO2003002508A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Dr. Reddy's Research Foundation Derivatives of para-ethoxy-phenillactic acid
JP2008520682A (ja) * 2004-11-17 2008-06-19 ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびその使用方法
DE102005011779A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
WO2008151306A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthesis of cyclodepsipeptide compounds having antineoplastic and/or antimicrobial activity
JP6943859B2 (ja) 2015-12-28 2021-10-06 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性デプシペプチド化合物
CN105613526A (zh) * 2016-02-24 2016-06-01 燕素琴 一种防治林业害虫杨树天牛的药膏
CA3044038A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
SG11202003832WA (en) 2017-11-29 2020-06-29 Zoetis Services Llc Endoparasitic depsipeptides
EP3790876A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Zoetis Services LLC Endoparasitic depsipeptides
EP3908330A1 (en) 2019-01-10 2021-11-17 Zoetis Services LLC Anthelmintic laboratory animal model for heartworm
AU2021410052A1 (en) 2020-12-21 2023-08-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
CN114195732A (zh) * 2022-01-04 2022-03-18 丽珠集团福州福兴医药有限公司 一种艾默德斯的单晶型iii及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0335796A (ja) * 1989-02-07 1991-02-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 環状デプシペプチド物質およびその製造法、ならびにそれを含有する駆虫剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2731245B2 (ja) * 1989-06-01 1998-03-25 株式会社デジタル グラフィックディスプレイ装置
DK223690D0 (da) * 1990-09-17 1990-09-17 Novo Nordisk As Hidtil ukendte forbindelser
JPH0570366A (ja) * 1991-03-08 1993-03-23 Meiji Seika Kaisha Ltd 薬用組成物
DE4317458A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1073560C (zh) * 1993-02-19 2001-10-24 明治制果株式会社 环缩酚酸肽pf1022衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0335796A (ja) * 1989-02-07 1991-02-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 環状デプシペプチド物質およびその製造法、ならびにそれを含有する駆虫剤

Cited By (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0685469A4 (en) * 1993-02-19 1996-04-03 Meiji Seika Kaisha DERIVATIVE OF PF 1022 USED AS A CYCLIC DEPSIPEPTIDE.
WO1995007272A1 (en) * 1993-09-06 1995-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodepsipeptide compound
CN1061039C (zh) * 1993-09-06 2001-01-24 藤泽药品工业株式会社 环状缩酚酸肽化合物或其盐及其制备方法和用途
JP2007314580A (ja) * 1994-01-11 2007-12-06 Bayer Ag 内寄生性生物防除剤である組成物
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
WO1996038165A2 (de) * 1995-06-02 1996-12-05 Bayer Aktiengesellschaft Endoparasitizide mittel
WO1996038165A3 (de) * 1995-06-02 1997-01-09 Bayer Ag Endoparasitizide mittel
WO1997002256A1 (fr) * 1995-06-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derive depsipeptidique, son procede de production et son nouvel intermediaire
US5856436A (en) * 1995-06-30 1999-01-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide derivative, process for production thereof, and novel intermediate therefor
CN1071323C (zh) * 1995-06-30 2001-09-19 藤泽药品工业株式会社 缩肽衍生物或其盐的制造方法
JP2010222361A (ja) * 1995-08-11 2010-10-07 Bayer Animal Health Gmbh ジデプシペプチドおよびその殺内部寄生虫薬としての使用
WO1997009331A1 (en) * 1995-09-07 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Cycloanthelmintic inhibitors
CN1082051C (zh) * 1995-09-22 2002-04-03 明治制果株式会社 新的环缩肽pf1022物质的衍生物
US6329338B1 (en) * 1995-09-22 2001-12-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derivatives of cyclodepsipeptide PF1022 substance
WO1997011064A1 (fr) * 1995-09-22 1997-03-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives depsipeptides cycliques de pf1022
WO1998037088A1 (en) * 1997-02-19 1998-08-27 Meiji Seika Kaisha Ltd. Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance
US6346603B1 (en) * 1997-11-10 2002-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of depsipeptide derivative and process for producing the same
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
JP2003518019A (ja) * 1999-12-22 2003-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 有害生物抑制剤／ｐｆ１０２２−２２１
JP4801303B2 (ja) * 1999-12-22 2011-10-26 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 有害生物抑制剤／ｐｆ１０２２−２２１
JP2003523397A (ja) * 2000-02-22 2003-08-05 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 殺内部寄生虫剤
JP2012107024A (ja) * 2000-02-22 2012-06-07 Bayer Animal Health Gmbh 殺内部寄生虫剤
US7687533B2 (en) 2004-03-18 2010-03-30 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4l) sulfonamides and their use as parasiticides
KR101280511B1 (ko) * 2004-11-16 2013-07-01 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 체내기생충의 수직 감염 예방
DE102008022520A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
DE102008030764A1 (de) 2008-06-28 2009-12-31 Bayer Animal Health Gmbh Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden
DE102008031284A1 (de) 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose
DE102008031283A1 (de) 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten
US10959970B2 (en) 2009-02-16 2021-03-30 Nogra Pharma Limited Methods of treating hair related conditions
WO2010102762A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf ölbasis enthaltend anti-protozoische triazine und anthelmintische cyclodepsipeptide
DE102009012423A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf Ölbasis
WO2011067272A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives
US9609869B2 (en) 2009-12-01 2017-04-04 Syngenta Crop Protection, Llc Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives
US11357231B2 (en) 2009-12-01 2022-06-14 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives
US10750745B2 (en) 2009-12-01 2020-08-25 Syngenta Crop Protection, Llc Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives
US10206400B2 (en) 2009-12-01 2019-02-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives
WO2011101402A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticides
WO2011101229A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2011104089A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of isoxazoline derivatives
WO2012028556A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Bayer Animal Health Gmbh Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances
WO2012045700A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Syngenta Participations Ag Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
WO2012069366A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
DE102010064245A1 (de) 2010-12-28 2012-06-28 Bayer Animal Health Gmbh Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen
WO2012107434A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012126881A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012156400A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2012163948A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
WO2012163959A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
WO2013026724A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013026726A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013026930A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of thietane derivatives
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
WO2013026931A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026933A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026695A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013037626A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Syngenta Participations Ag Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013050302A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013050261A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-methoxybenzamide derivatives
EP3366675A1 (en) 2011-10-03 2018-08-29 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-methoxybenzamide derivatives
WO2013057624A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Ah Usa 42 Llc Use of aminoacetonitrile derivatives against endoparasites
US10251932B2 (en) 2011-12-21 2019-04-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Preparations containing amorphous emodepside
JP2015502377A (ja) * 2011-12-21 2015-01-22 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 非晶質エモデプシド含有製剤
RU2651761C2 (ru) * 2011-12-21 2018-04-23 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Композиции, содержащие аморфный эмодепсид
US9539331B2 (en) 2011-12-21 2017-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Preparations containing amorphous emodepside
WO2013092558A1 (de) 2011-12-21 2013-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Zubereitungen enthaltend amorphes emodepsid
US11753365B2 (en) 2012-02-09 2023-09-12 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
US11046641B2 (en) 2012-02-09 2021-06-29 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
WO2013135674A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
WO2013187480A1 (ja) 2012-06-13 2013-12-19 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規環状デプシペプチド誘導体およびそれを含んでなる有害生物防除剤
EP3441399A1 (en) 2012-06-13 2019-02-13 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Novel cyclic depsipeptide derivatives and harmful organism control agents comprising the same
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014067838A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2014161848A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2014161849A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2015007451A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
EP3556744A1 (en) 2013-12-23 2019-10-23 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
EP3848364A1 (en) 2015-03-27 2021-07-14 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives and intermediates for their preparation
EP3683213A1 (en) 2015-03-27 2020-07-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
WO2016155831A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Syngenta Participations Ag Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds
JP2022058535A (ja) * 2015-05-20 2022-04-12 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性デプシペプチド化合物
JP2018516904A (ja) * 2015-05-20 2018-06-28 メリアル インコーポレイテッド 駆虫性デプシペプチド化合物
WO2017055473A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017072247A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017076982A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal anilide derivatives
WO2017093348A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017102006A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017157962A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017162868A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017174158A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017178549A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
WO2017207362A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2017207757A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017220485A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018015447A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018015449A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018015458A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018055133A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal tetrazolone derivatives
WO2018055135A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018065414A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018158365A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018162643A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018185013A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184982A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184988A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184986A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184985A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184984A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184987A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018206419A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
WO2018219825A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2019011929A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011926A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011923A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012001A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012011A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012003A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019053015A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053027A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053024A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053019A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053016A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053010A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019053026A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
WO2019068812A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE PICOLINAMIDE DERIVATIVES
WO2019068809A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE PICOLINAMIDE DERIVATIVES
WO2019091975A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Animal Health Gmbh Method for the synthesis of cyclic depsipeptides
EP3480195A1 (en) 2017-11-07 2019-05-08 Bayer Animal Health GmbH Method for the synthesis of cyclic depsipeptides
WO2019096709A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2019097054A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2019105933A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2019121149A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2019121394A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Syngenta Participations Ag Polymorphs
WO2019207062A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2019224160A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2020002331A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2020007658A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Syngenta Crop Protection Ag 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
WO2020016180A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2020025807A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal 1,2,5-oxadiazol-3(2h)-one derivatives
WO2020058207A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline carboxamide derivatives
WO2020070132A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2020070131A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2020078732A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2020079111A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2020109509A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2020109511A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal 2-acylamino-thiazole-4-carboxamide derivatives
US11905232B2 (en) 2019-02-08 2024-02-20 Nogra Pharma Limited Process of making 3-(4′-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof
WO2020165403A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds
WO2020193387A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compounds
WO2020193618A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2020208095A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2020239855A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2020239853A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2020239856A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2020239854A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2021004968A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2021009026A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Syngenta Crop Protection Ag Methyl 2-[(4-methoxyimino-tetralin-6-yl]prop-2-enoate derivatives, chromane, isochromane, 6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulene, 1h-isobenzofurane and indane analogues thereof, and similar compounds, as agrochemical fungicides
WO2021028479A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vetoquinol S.A. Compositions comprising tigolaner for controlling parasites
WO2021032631A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Precision treatment and sowing or planting method and device
WO2021032633A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag High precision greenhouse seed and seedling treatment
WO2021032634A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing
WO2021032630A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Sowing device and method for treating seeds during planting
WO2021032632A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Apparatus and method for converting existing sowing equipment
WO2021204855A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline dihydropyrrolopyrazine derivatives
WO2021204822A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2021204857A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2021219775A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021219778A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021219780A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021224102A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2021244952A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
WO2022058580A1 (en) 2020-09-21 2022-03-24 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2022207479A1 (en) 2021-03-27 2022-10-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2022207665A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline/quinoxaline benzothiazine derivatives
WO2022223376A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline/quinoxaline isoquinoline derivatives
WO2023012044A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023089049A2 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2023094303A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023094304A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023110869A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal bicycle heterocyclic derivatives
WO2023111215A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives
WO2023110871A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023118011A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
WO2023148206A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal n-amide derivatives
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
WO2023247552A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal bicyclic heterocyclic carboxamide derivatives
WO2024018016A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives
WO2024100069A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine derivatives
WO2024100115A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024105104A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024115509A1 (en) 2022-11-29 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024115512A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2166359T3 (es) 2002-04-16
AU669883B2 (en) 1996-06-27
NZ249588A (en) 1996-08-27
HK1004481A1 (en) 1998-11-27
NL300215I1 (nl) 2006-03-01
DE69331414T2 (de) 2002-08-08
EP0634408A4 (en) 1995-03-08
LU91210I2 (fr) 2006-11-06
JP2874342B2 (ja) 1999-03-24
CN1080932A (zh) 1994-01-19
PT634408E (pt) 2002-05-31
EP0634408B1 (en) 2002-01-02
CA2132199A1 (en) 1993-09-18
CN1039331C (zh) 1998-07-29
ATE211466T1 (de) 2002-01-15
US5514773A (en) 1996-05-07
DE122005000058I1 (de) 2006-04-27
DK0634408T3 (da) 2002-04-22
CA2132199C (en) 2000-01-18
EP0634408A1 (en) 1995-01-18
AU3648393A (en) 1993-10-21
DE69331414D1 (de) 2002-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1993019053A1 (fr) Derive de depsipeptide, production et utilisation
CN1178665C (zh) 唑系化合物的水溶性前药
CN1066713C (zh) 茋衍生物和含有它们的药物组合物
WO1995007272A1 (en) Cyclodepsipeptide compound
Walter et al. Reaction of ruppert’s reagent (TMS-CF3) with Oxazolidinones: Synthesis of protected α-amino trifluoromethylketones
CN104370793A (zh) 吡咯类海洋生物碱Neolamellarin A类似物及其制备方法和应用
EP0428423A2 (fr) Nouveaux aryloxy alcoyl benzènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0551034A2 (fr) Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments
CA1204442A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la nitrosouree
CN112679400A (zh) Psammaplin A类衍生物及其制备方法和应用
JP2526951B2 (ja) エリスロマイシンａ誘導体およびその製造方法
KR100539047B1 (ko) 아미노알콜의 제조 방법
Lin et al. Synthesis of 3‐Halogenated Flavonoids via Electrophile‐Promoted Cyclization of 2‐(3‐Aryl‐2‐propynoyl) anisoles
CN1284954A (zh) 苯并[c]喹嗪衍生物及其作为5α－还原酶抑制剂的用途
US9617274B1 (en) Synthetic noribogaine
CN1204135C (zh) 具有镇咳活性的1，3－二氧环戊烷
JP2505962B2 (ja) 新規なビニルカルバメ―ト類
JP3477631B2 (ja) １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法
Moriarty et al. Synthesis and stereochemistry of 2, 5-dimethoxy 3, 6-disubstituted 1, 4-dioxanes obtained from. alpha.-hydroxy dimethyl acetals
Jumaah et al. Crystal structure of (E)-3-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-1-(2, 4, 6-trimethoxyphenyl) prop-2-en-1-one
Apel Development and Application of an Organocatalytic [3, 3]-sigmatropic Rearrangement
TW202412741A (zh) 一種製備２－羥乙基胺基己酸酯類化合物方法及其應用
RU2027700C1 (ru) 7-алкокси-4-окса-1,2,6-тринитратгептантриолы, обладающие кардиотонической активностью
Matysiak et al. Nucleosides. Part LXIII. Acetals as new 2′‐O‐protecting functions for the synthesis of oligoribonucleotides: Synthesis of uridine building blocks and evaluation of their relative acid stability
FR2519638A1 (fr) Derives d&#39;aminopropylaminobleomycine, leurs applications therapeutiques et procede pour leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA JP NO NZ US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08295782

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2132199

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 249588

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1993905622

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1993905622

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1993905622

Country of ref document: EP