CN112679400A - Psammaplin A类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种Psammaplin A类衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域，该Psammaplin A类衍生物，具有式(I)所示结构式：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6分别选自H、OH、OCH3、Br、3,5‑二‑氟‑苄氧基、2‑氟‑苄氧基、3‑氟‑苄氧基、4‑氰基‑苄氧基和4‑三氟甲基‑苄氧基中的任意一种；其中，R1与R4为相同或不同，R2与R5为相同或不同，R3与R6为相同或不同。本发明为新型HDAC抑制剂的设计提供了新的结构和思路，且所开发的Psammaplin A类衍生物具有良好的抗肿瘤细胞毒性的作用，也为开发基于HDAC的抗肿瘤药物提供了重要的理论参考。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种Psammaplin A类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
第一个含有二硫键的溴酪氨酸衍生物Psammaplin A自1987年从海绵中分离出来后,科学家对其生物活性先后进行不同方面的研究。在其所报道的生物活性中，最重要的或许是其抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性(IC50 4.2nM,体外无细胞的酶测定)(
I.C.,et al.,J.Org.Chem,2003,68,3866-3873)。
Psapmmalin A选择性地诱导组蛋白的高度乙酰化，导致在转录水平上调HDAC目标基因凝胶蛋白。此外，还原的Psammaplin A显示出比未还原的更强的抑制活性，并且耗尽谷胱甘肽的细胞对Psammaplin A不敏感，表明Psammaplin A可能是通过在细胞内的还原来发挥HDAC的抑制作用(Kim,D.H.,et al.,Exp.Mol.Med.2007,39,47-55)。
HDAC抑制剂是表观遗传学肿瘤治疗方法，是肿瘤靶向治疗的研究新热点，对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用，同时与炎症和免疫有关。数种HDAC抑制剂作为潜在的用于癌症的分子靶向试剂正在临床试验。在开发有潜力的和选择性的HDAC抑制剂的过程中，一系列的不同取代基的芳环Psammaplin A的衍生物的合成显示了作为HDAC抑制剂的高潜力，然而如何通过结构修饰构建并合成Psammaplin A的系列衍生物，这对于探索Psammaplin A潜在的治疗价值并研究构效关系将有着重要意义。
发明内容
本发明提出一种Psammaplin A类衍生物及其制备方法和应用，该Psammaplin A类衍生物具有良好的抗肿瘤细胞毒性的作用，这不仅为新型HDAC抑制剂的设计提供了新的结构和思路，也为开发基于HDAC的抗肿瘤药物提供了重要的理论参考。
为了达到上述目的，本发明提供了一种Psammaplin A类衍生物，具有式(I)所示结构式：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6分别选自H、OH、OCH3、Br、3,5-二-氟-苄氧基、2-氟-苄氧基、3-氟-苄氧基、4-氰基-苄氧基和4-三氟甲基-苄氧基中的任意一种；其中，R1与R4为相同或不同，R2与R5为相同或不同，R3与R6为相同或不同。
作为优选，选自以下化合物中的至少一种：
208：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
207：2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
211：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
212：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
206：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3,5-二溴-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
302：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(甲氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
202：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(苄氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
209：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((2-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
210：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((3-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
213：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((3-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
214：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-(3，5-二氟苄氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺；
303：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(甲氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)。
本发明还提供了一种根据上述技术方案所述的Psammaplin A类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将苯环上含不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸与胱胺在二氧六环中、于DCC、NHS催化下反应，制得Psammplin A类衍生物。
作为优选，所述苯环上含不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸与胱胺的摩尔比为1:0.5。
作为优选，所述苯环上含不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸具有式(II)所示结构式：
其中，R5、R6、R7分别选自H、Br、OH、OCH3、3,5-二-氟-苄氧基、4-氰基-苄氧基、4-三氟甲基-苄氧基、2-氟-苄氧基和3-氟-苄氧基中的任意一种。
作为优选，所述苯环上含不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸通过以采用Boc-L-酪氨酸甲酯为原料或以不同取代基的苯甲醛为原料制备得到。
本发明还提供了一种根据上述技术方案所述的Psammaplin A类衍生物在抗肿瘤细胞毒性中的应用。
作为优选，所述肿瘤细胞选自人胃癌细胞MKN-45、人非小细胞肺癌细胞H1581、人肺鳞癌细胞EBC-1、人急性单核细胞白血病细胞THP-1和急性T细胞白血病细胞Jurkat中的至少一种。
作为优选，所述Psammaplin A类衍生物选自(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(苄氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)、(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)和(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(甲氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)中的至少一种。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，以上述技术方案所述的Psammaplin A类衍生物中的一种或多种为其主要成分。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
本发明提供的Psammaplin A类衍生物基于构效关系研究表明，其二硫键和肟基团是必要的，且芳环的改变是耐受的，苯环上含吸电子取代基团或给电子取代基相比于最初的Psammaplin A都可以获得更好的抑制活性；并且发现在将二硫键还原为巯基时可显示更高的HDAC活性。因此，本发明提供的Psammaplin A类衍生物不仅为新型HDAC抑制剂的设计提供了新的结构和思路，也为探索Psammaplin A类衍生物潜在的治疗价值提供了重要的理论参考。
附图说明
图1为本发明实施例1的反应流程示意图；
图2为本发明实施例2的反应流程示意图；
图3为本发明实施例2的反应流程示意图；
图4为本发明实施例3的反应流程示意图；
图5为本发明实施例4的反应流程示意图；
图6为本发明实施例5的反应流程示意图；
图7为本发明实施例提供的在给药过程中各药物对于体重的变化趋势示意图；
图8为本发明实施例提供的在监测给药期间各药物对于肿瘤的体积变化趋势示意图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例旨在制备不同苄基取代的psammaplin A衍生物，当R1＝R4＝H，R2＝R5＝4-氰基-苄氧基、3,5-二-氟-苄氧基或4-三氟甲基-苄氧基，R3＝R6＝H的反应流程如图1所示。本实施例首先采用Boc-L-酪氨酸甲酯为原料，与不同取代基的溴化苄反应，然后脱去Boc保护基，合成化合物3a、3b、3c，然后按照J.García报道的合成psammaplin A的一般方法，即可制得酚羟基经不同苄基保护的化合物5a、5b、5c,再与胱胺进行偶联即可获得化合物208、207、211。
i)化合物208的制备：
1、2-(羟基亚氨基)-3-(4-((4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)丙酸甲酯3a的制备
在100mL茄形瓶中加入Boc-L-酪氨酸甲酯(1.5g,5.08mmol)，加入丙酮30mL溶解，加入碳酸钾(1.4g,10.16mmol)和4-氰基溴化苄(1.5g,7.62mmol)，室温搅拌4h，反应完毕，加水50mL，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，分别用水50mL，饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯8:1)得2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸甲酯1.5g，收率95％。将其加入三氟乙酸10mL溶解，室温搅拌1h、反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，分别用水50mL，饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得白色固体1.5g，即为3a粗品。
然后按照J.García报道的合成psammaplin的一般方法，可制得5a并与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)208，其核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.78(s,2H),8.02(t,J＝5.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,4H),7.59(d,J＝8.2Hz,4H),7.10(d,J＝8.6Hz,4H),6.87(d,J＝8.6Hz,4H),5.14(s,4H),3.71(s,4H),3.39(q,J＝6.6Hz,4H),2.78(t,J＝6.8Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.83,156.77,152.50,143.54,132.86,130.33,129.70,128.44,119.24,115.10,110.84,68.64,38.58,37.44,28.51.
化合物207、211的制备实验流程与208相同，不同之处在于将其反应原料之一的4-氰基溴化苄分别替换为4-三氟甲基溴化苄、3，5-二氟溴化苄以获得由不同苄基取代的衍生物。
ⅱ)化合物207的制备
5b与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)207，其核磁数据如下所示：
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ11.77(s,2H),8.01(t,J＝5.9Hz,2H),7.16-7.11(m,2H),7.09(m,8H),6.87(d,J＝8.6Hz,4H),5.03(s,4H),3.69(s,4H),3.39(q,J＝6.5Hz,4H),2.76(t,J＝6.9Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.83,156.71,152.50,142.45,130.32,129.73,115.11,110.86,110.60,68.22,38.58,37.43,28.51.
ⅲ)化合物211的制备
5c与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)211，其核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,)δ11.76(s,2H),8.00(t,J＝5.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,4H),7.59(d,J＝8.0Hz,4H),7.11-7.07(m,4H),6.87-6.84(m,4H),5.12(s,4H),3.70(s,4H),3.41-3.33(m,4H),2.77(t,J＝6.9Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.83,156.86,152.51,142.59,130.33,129.64,128.36,125.79,125.75,115.09,68.69,38.58,37.44,28.51.
实施例2
本实施例在实施例1的基础上，以同样的原料，先进行一步溴代反应，以合成R1＝R4＝Br、R3＝R6＝H或Br、R2的羟基被不同苄基保护的对称psammaplin A衍生物，R1＝R4＝Br、R3＝R6＝H或Br、R2＝R5＝4-三氟甲基-苄氧基反应流程如图2、图3所示：
ⅰ)化合物212的制备
酚羟基的苄基保护与实施例1相同，其它条件与制备J.García报道的合成psammaplinA的一般方法相同，合成得到6a并与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)212，其核磁数据如下所示：
1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ11.88(s,2H),8.06(t,J＝5.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,4H),7.62(d,J＝8.0Hz,4H),7.38(d,J＝2.1Hz,2H),7.12(dd,J＝8.5,2.2Hz,2H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),5.23(s,4H),3.70(s,4H),3.40-3.35(m,4H),2.77(dd,J＝7.5,6.3Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.68,153.02,152.03,142.02,133.52,131.51,129.74,128.13,125.87,125.83,114.48,111.28,69.60,38.61,37.45,28.25.
ⅱ)化合物206的制备
化合物206的原料3-(3,5-溴-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酸6b制备操作流程与化合物212的原料6a相同，不同之处在于将最初溴代步骤中的NBS的用量调整为二倍量，合成得到6b并与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3,5-二溴-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)206，其核磁数据如下所示：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,2H),8.15(t,J＝6.0Hz,2H),7.77–7.69(m,8H),7.46(s,4H),4.99(s,4H),3.76(s,4H),3.40(q,J＝6.1Hz,4H),2.80(t,J＝6.8Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.54,151.33,150.71,141.32,137.19,133.46,128.91,125.82,125.78,117.88,73.73,38.64,37.51,28.36.
实施例3
本实施例采用S.Hong合成psammaplin A的一般方法，以不同取代基的苯甲醛为原料，以制备不同取代基的psammaplin A衍生物。当苯环上取代基R1＝R4＝Br、R2＝R5＝OH、R3＝R6＝OMe时，反应流程如图4所示。
化合物302的制备：
以5-溴香兰素为原料，采用S.Hong合成psammaplinA的一般方法，即可合成(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(甲氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)302，其核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,2H),9.23(s,2H),8.11(t,J＝5.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),3.76(s,6H),3.71(s,4H),3.42(q,J＝6.5Hz,2H),2.82(t,J＝6.7Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.78,152.23,148.64,142.54,129.04,124.49,112.42,109.44,56.51,38.63,37.45,28.63.
实施例4
本实施例在实施例3的基础上，经过用三溴化硼脱去甲氧基，用不同苄基保护，即可获得R1＝R4＝Br、R2＝R5＝OH、R3＝R6＝3,5-二-氟-苄氧基、2-氟-苄氧基、3-氟-苄氧基、4-三氟甲基-苄氧基或4-氰基-苄氧基的psammaplinA衍生物，反应流程如图5所示。
i)化合物202的制备：
1、3-溴-4,5-二羟基苯甲醛的制备
在500mL三颈烧瓶中加入5-溴香兰素(10g,44mmol)，加入90mL二氯甲烷，氮气保护，-78℃下，将三溴化硼(8.3mL,88mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液滴加入上述溶液中，室温搅拌4h，加入甲醇200mL淬灭，减压蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯300mL溶解，分别用水200mL，饱和食盐水200mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯4:1)得3-溴-4,5-二羟基苯甲醛8.9g，收率94％。
2、3-(苄氧基)-5-溴-4-羟基苯甲醛的制备
在250mL茄形瓶中加入3-溴-4,5-二羟基苯甲醛(5g,23.1mmol)，加入四氢呋喃80mL溶解，加入三乙胺(5.7mL,28mmol)和溴化苄(7.6mL,46mmol)，40℃搅拌4h、反应完毕，加水100mL，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，分别用水50mL，饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯10:1)得3-(苄氧基)-5-溴-4-羟基苯甲醛5.2g，收率74％。
其后流程与S.Hong合成psammaplinA的一般方法相同，即可8a，与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(苄氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)202，其核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.93(s,2H),9.91(s,2H),8.12(t,J＝5.9Hz,2H),7.56-7.48(m,4H),7.41-7.31(m,6H),6.86(d,J＝1.9Hz,2H),6.80(d,J＝1.9Hz,＝2H),4.92(s,4H),3.69(s,4H),3.45(dd,J＝13.4,6.3Hz,4H),2.84(t,J＝6.9Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.62,151.82,151.64,142.34,137.74,134.62,128.65,128.38,123.39,117.46,117.12,74.03,38.71,37.35,28.63.
化合物209、210、213、214的实验制备流程与202相同，不同之处在于将上述反应原料之一的溴化苄分别替换为2-氟溴化苄、3-氟溴化苄、4-三氟甲基溴化苄和3，5-二氟溴化苄以获得由不同苄氧基取代的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸8b、8c、8d、8e。
ⅱ)化合物209的制备：
8b与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((2-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)209，其核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.91(s,2H),9.93(s,2H),8.09(t,J＝5.8Hz,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),7.19(dd,J＝17.2,9.1Hz,4H),6.79(d,J＝18.5Hz,4H),4.99(s,4H),3.66(s,4H),3.42(q,J＝6.6Hz,4H),2.81(t,J＝6.9Hz,4H)；13CNMR(101MHz,DMSO)δ163.63,161.86,159.41,151.79,151.56,142.10,134.70,131.60,131.55,130.78,130.70,124.79,124.76,124.66,124.51,123.36,117.43,117.04,115.73,115.52,67.36,38.69,37.34,28.62.
ⅲ)化合物210的制备
8c与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((3-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺210，其核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.89(s,2H),9.90(s,2H),8.09(t,J＝5.9Hz,2H),7.40-7.36(m,2H),7.30(t,J＝9.4Hz,4H),6.82(d,J＝2.0Hz,2H),6.76(d,J＝2.0Hz,2H),4.90(s,4H),3.64(s,4H),3.40(q,J＝6.5Hz,4H),2.79(t,J＝7.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.65,151.80,151.55,142.18,134.80,130.64,124.35,124.32,123.40,117.48,117.00,115.12,73.16,38.68,37.35,28.62.
ⅳ)化合物213的制备
8d与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((3-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)213，其核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.92(s,2H),9.95(s,2H),8.10(t,J＝5.9Hz,2H),7.77-7.71(m,8H),6.87(d,J＝1.6Hz,2H),6.81(d,J＝1.6Hz,2H),5.02(s,4H),3.69(s,4H),3.44(q,J＝6.6Hz,4H),2.83(t,J＝6.9Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.61,151.78,151.55,142.18,134.89,128.85,125.59,125.56,123.40,117.50,116.95,73.13,38.70,37.36,28.65.
ⅴ)化合物214的制备
8e与胱胺偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-(3，5-二氟苄氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)214，其核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.92(s,2H),9.96(s,2H),8.10(t,J＝5.8Hz,2H),7.27-7.14(m,6H),6.86(d,J＝1.6Hz,2H),6.80(d,J＝1.6Hz,2H),4.96(s,4H),3.68(s,4H),3.44(q,J＝6.6Hz,4H),2.83(t,J＝6.9Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.60,151.76,151.46,142.47,142.05,134.95,123.42,117.49,116.86,111.17,110.92,72.61,38.70,37.35,28.65.
实施例5
本实施例旨在合成不对称的psammaplin A衍生物，两种苯环上不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸可通过上述实施例获得，其中当R1＝R4＝Br、R2＝R5＝OH、R3＝OMe，R6＝H时，反应流程如图6所示。
不对称psammaplin A衍生物303的制备
1、单Boc胱胺9a的制备
向500mL茄形烧瓶中加入胱胺盐酸盐(10g,44mmol)，加入150mL甲醇溶解，将二碳酸二叔丁酯(10.2mL,44mmol)和三乙胺(18mL,132mmol)滴加入上述溶液中，室温搅拌3h，反应完毕，蒸干溶液，1M NaH2PO4溶液调pH至酸性，100mL乙醚萃取，水相用1M NaOH溶液调pH至9，50mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸干，获得单Boc胱胺9a3.1g，收率28％。
2、化合物303的制备
可采用采用J.García报道的合成psammaplin的一般方法合成9b，9b与9a偶联即可获得9c，三氟乙酸脱去Boc保护基可得到9d，后与6a偶联即可获得(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(甲氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)303，其核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(d,J＝7.0Hz,2H),10.04(s,1H),9.25(s,1H),8.10(dt,J＝12.7,5.9Hz,2H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.88-6.79(m,3H),3.76(s,3H),3.70(d,J＝10.0Hz,4H),3.47-3.38(m,4H),2.82(td,J＝6.8,3.0Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.80,163.72,152.82,152.29,152.25,148.65,142.55,133.27,129.63,129.28,129.06,124.50,116.61,112.43,109.44,109.32,56.50,38.63,37.46,37.39,28.16.
性能测试
Psammaplin A类衍生物的细胞毒活性
本实施例选择上述合成得到的部分Psammaplin A类衍生物化合物，以人胃癌细胞(MKN-45)、人非小细胞肺癌细胞(H1581)、人肺鳞癌细胞(EBC-1)、人急性单核细胞白血病细胞(THP-1)和急性T细胞白血病细胞(jurkat)五种细胞系为作用对象，采用刃天青染色法进行体外细胞毒测定。取对数生长期细胞加入不同浓度的Psammaplin A类衍生物，作用48小时时，加入刃天青溶液再作用16h后，测定其荧光值。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表1所示。
表1Psammaplin A类衍生物作用于五种肿瘤细胞的IC50值
结果表明，部分所选取的化合物与相应的海洋天然产物PsA(Psammaplin A)以及阳性药Crizotinib、Trichostatin、Vorinostat对比化合物相比，在五种癌细胞上均有极强的抑制作用，其中化合物R3为苄氧基取代的化合物202，R2为4-氰基苄氧基取代的化合物208，以及不对称的化合物303比同组的海洋天然产物Psammaplin A细胞毒活性明显增强，达到阳性药水平，极具开发前景，具有很大的药物开发价值。
实施例10Psammaplin A类衍生物202、208、303的体内抗肿瘤活性
通过在无免疫应答的小鼠体内异种移植H1581人非小细胞系肺癌细胞，检查了该化合物的体内抗肿瘤活性。
材料和方法：
H1581人非小细胞系肺癌细胞；Trichostatin，Ⅰ/Ⅱ类HDAC抑制剂；PsA(PsammaplinA)、202、208、303，按上述公开的方法合成；BALB/cNude鼠，雌性，六周龄，8只/组，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
药物配制:
1、PsA、202、208、303溶液配制
高剂量组-1mg/mL配方溶液：准确称取化合物24.0mg，加入1.2mLPEG-400溶解后，加入HS-15 0.6mL，涡旋混匀后，加入4.2mL的生理盐水至4mg/mL母液，涡旋震荡后超声至溶液澄清透明。(此配方溶液溶液作为母液，加药前用生理盐水稀释4倍至1mg/mL，给药期间母液配置两次)。
低剂量组-0.5mg/mL配方溶液：准确称取化合物12.0mg，加入1.2mL PEG-400溶解后，加入HS-15 0.6mL，涡旋混匀后，加入4.2mL的生理盐水至2mg/mL，涡旋震荡后超声至溶液澄清透明(此配方溶液溶液作为母液，加药前用生理盐水稀释4倍至0.5mg/mL，给药期间母液配置两次)。
2、TrichostatinA溶液配制
单剂量-0.5mg/mL配方溶液：准确称取化合物12.0mg，加入1.2mL PEG-400溶解后，加入HS-15 0.6mL，涡旋混匀后，加入4.2mL的生理盐水至2mg/mL，涡旋震荡后超声至溶液澄清透明。(此配方溶液溶液作为母液，加药前用生理盐水稀释4倍至0.5mg/mL，给药期间母液配置两次)。
3、空白溶剂的配制
空白溶媒：取1.2mL PEG-400和0.6mL HS-15涡旋混匀后，加入4.2mL的生理盐水涡旋震荡至均一，此溶剂为与药物配置一致的溶剂。(此配方溶液溶液作为母液，加药前用生理盐水稀释4倍保持与给药组完全一致，给药期间母液配置两次)
实验方法：
将1.8×106个/mL(依据前期预实验不同浓度的细胞接种后肿瘤的生长状况得出结论每只鼠接种1.8×106个H1581细胞为宜)，接种至每只裸鼠的背部，接种一天后，将小鼠随机分为10组(编号1-10)，每组8只小鼠(两笼，每笼4只)，每组小鼠打耳洞标号以区别小鼠个体，观察接种位置肿瘤有生长趋势(肉眼可见肿瘤约1-3mm，本实验于接种肿瘤的72h)开始给药，将前期配置的药物母液用生理盐水稀释至给药浓度，空白组保证给予与给药组相同的空白溶媒，结合PsA系列化合物单次给药体内药代动力学研究，给药剂量分为高低剂量组10mg/kg和5mg/kg，每天给药一次，每三天称重一次，肿瘤形成轮廓后每三天开始记录肿瘤瘤的长宽尺寸，给药期间每四天更换垫料，始终保持水粮充足，待肿瘤生长至平均尺寸为15×15mm后停止给药。
结果显示，PsA、202、208、303相比于对照组均具有显著的抑制肿瘤细胞生长的作用，除208外，其余三种药物均具有剂量依赖性。此外，低剂量208及高剂量PsA、202、303肿瘤抑制效果均强于阳性药物HDAC抑制剂TrichostatinA，衍生物303的肿瘤抑制效果与PsA效果相当，但是，在给药过程中对于体重的检测(如图7所示)发现，PsA高剂量组的体重始终处于降低的水平，并未出现体重上升的现象，由此判断高剂量的PsA对机体存在一定的毒副作用，303从毒性角度相比于PsA还是具有一定的优势。通过监测给药期间肿瘤的体积变化趋势可以发现(如图8所示)，PsA、202、208、303与对照组相比肿瘤的生长趋势明显减缓，同样，除208外，其余三种药物的生长趋势降低程度均具有剂量依赖性，这也与最终的解剖结果相一致。208高剂量组的抗肿瘤效果强于低剂量组，其最适给药浓度仍值得进一步探讨。
Claims (10)
1.Psammaplin A类衍生物，其特征在于，具有式(I)所示结构式：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6分别选自H、OH、OCH3、Br、3,5-二-氟-苄氧基、2-氟-苄氧基、3-氟-苄氧基、4-氰基-苄氧基和4-三氟甲基-苄氧基中的任意一种；其中，R1与R4为相同或不同，R2与R5为相同或不同，R3与R6为相同或不同。
2.根据权利要求1所述的Psammaplin A类衍生物，其特征在于，选自以下化合物中的至少一种：
208：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
207：2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
211：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
212：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
206：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3,5-二溴-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
302：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(甲氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
202：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(苄氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
209：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((2-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
210：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((3-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
213：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-((3-氟苄基)氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)；
214：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-溴-5-(3，5-二氟苄氧基)-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺；
303：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(甲氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)。
3.根据权利要求1或2所述的Psammapl in A类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将苯环上含不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸与胱胺在二氧六环中、于DCC、NHS催化下反应，制得Psammpl in A类衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述苯环上含不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸与胱胺的摩尔比为1:0.5。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述苯环上含不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸具有式(II)所示结构式：
其中，R7、R8、R9分别选自H、Br、OH、OCH3、3,5-二-氟-苄氧基、4-氰基-苄氧基、4-三氟甲基-苄氧基、2-氟-苄氧基和3-氟-苄氧基中的任意一种。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述苯环上含不同取代基的2-(羟基亚氨基)-3-苯基丙酸通过以采用Boc-L-酪氨酸甲酯为原料或以不同取代基的苯甲醛为原料制备得到。
7.根据权利要求1或2所述的Psammapl in A类衍生物在抗肿瘤细胞毒性中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞选自人胃癌细胞MKN-45、人非小细胞肺癌细胞H1581、人肺鳞癌细胞EBC-1、人急性单核细胞白血病细胞THP-1和急性T细胞白血病细胞Jurkat中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述Psammapl in A类衍生物选自(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(苄氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)、(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)和(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基双(乙烷-2,1-二基))双(3-(3-(甲氧基)-5-溴-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)丙酰胺)中的至少一种。
10.抗肿瘤药物，其特征在于，以权利要求1或2所述的Psammapl in A类衍生物中的一种或多种为其主要成分。
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| JIACHEN WEN，ET AL.: "Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies of psammaplin A and its analogs as potent histone deacetylases inhibitors and cytotoxic agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
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