CA2726907A1 - Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline - Google Patents

Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline Download PDF

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Mouad Alami
Samir Messaoudi
Abdallah Hamze
Olivier Provot
Jean-Daniel Brion
Jian-Miao Liu
Jerome Bignon
Joanna Bakala
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Universite Paris Sud Paris 11
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) suivante dans laquelle : - R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - R2 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - A représente un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle pouvant être substitué ou accolé à un hétérocycle, - X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et - Z1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence de fluor, et - Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de fluor, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -CN, -SO2NR12R13, -SO2R9, -COOR15 ou - COR15, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs prodrogues.

Description

DIHYDRO ISO CA-4 ET ANALOGUES : PUISSANTS CYTOTOXIQUES, INHIBITEURS DE LA POLYMERISATION DE LA TUBULINE.

L'invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline utiles pour le traitement du cancer, leurs procédés de préparation ainsi que leurs utilisations.
Le cancer est la cause majeure de décès dans le monde après les maladies cardiovasculaires. Sur un total mondial de 58 millions de décès enregistrés en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. De très nombreux efforts ont été
déployés ces dernières années en matière de prévention, confort apporté aux patients et traitements ciblés. Les progrès de l'oncologie médicale sont dus en grande partie à la compréhension des différents mécanismes d'action mis en cause lors de cancers, mais également au développement de nombreux médicaments cytotoxiques associés ou non en polythérapie. On peut citer par exemple le cisplatine, les anthracyclines, le méthotrexate, le 5FU, les taxoïdes, l'irinotécan....
Si la chirurgie et la radiothérapie sont des traitements particulièrement efficaces lorsqu'un cancer est limité à une seule région de l'organisme, la chimiothérapie devient indispensable lorsque les cellules cancéreuses se sont dispersées. Les médicaments cytotoxiques peuvent être administrés avant une intervention chirurgicale ou une radiothérapie pour réduire la taille de la tumeur. Ils sont très souvent utilisés après ces interventions afin d'éliminer les métastases et l'ensemble des cellules cancéreuses qui auraient résisté à ces traitements.
Si de très nombreux traitements à base de cytotoxiques ont fait progresser la recherche médicale (association de cytotoxiques pour éviter les phénomènes de résistance, réduction des effets indésirables améliorant le confort des patients, etc.), les chimiothérapies antitumorales ont besoin de nouvelles molécules efficaces pour pallier les phénomènes de résistance aux traitements usuels de plus en plus fréquemment rencontrés. Par ailleurs les médicaments actuels utilisés dans les cancers du sein (27,4%
des cas de cancers chez la femme), poumon (13% des cas et en augmentation
2 PCT/EP2009/056885 vertigineuse chez la femme), prostate (15,5%), colon et rectum (13%) permettent de diminuer le degré de gravité des tumeurs sans pour autant mener à des guérisons totales.
Parmi les principaux médicaments anticancéreux utilisés en thérapeutique humaine, les agents interagissant avec la tubuline occupent une place importante. Il est possible de distinguer deux familles d'agents :
(a) les taxanes qui agissent en inhibant la division des cellules cancéreuses provoquant ainsi leur mort. Ils favorisent la polymérisation de la tubuline, la stabilisation de microtubules non fonctionnels et en inhibent la dépolymérisation. Il s'agit du paclitaxel (Taxol) et du docétaxel (Taxotèré ). Ce dernier est l'un des agents de chimiothérapie les plus utilisés au monde pour le traitement du cancer du sein, du cancer du poumon non à petites cellules et du cancer de la prostate métastatique hormono -résistant ; et (b) les alcaloïdes de la pervenche, dont la liaison à la tubuline entraîne une inhibition de la polymérisation en microtubules, empêchant ainsi la constitution du fuseau mitotique.
Il s'agit de la vincristine, de la vindésine, de la vinblastine et de la vinorelbine, qui constituent sur le plan mondial près de 10% du marché des produits antitumoraux cytotoxiques.
Bien qu'ils soient efficaces, l'utilisation des taxanes et des alcaloïdes des Vinca est limitée par le développement de phénomènes de résistance et l'induction d'effets indésirables qui nécessitent donc une surveillance systématique. A titre d'exemple, citons que la vincristine possède une toxicité nerveuse sensitomotrice alors que la toxicité hématologique est souvent le facteur limitant dans le cas d'un traitement avec la vinblastine, la vindésine ou la vinorelbine.
Devant l'urgence de cette situation, le développement de nouveaux inhibiteurs est devenu un enjeu majeur ces dernières années. Les critères recherchés pour les nouveaux composés anti-tumoraux sont:
1. l'efficacité de l'activité antitumorae sur diverses souches dans des modèles in vitro mais également dans des modèles animaux in vivo, 2. la levée de la multirésistance aux médicaments,
3. la conception de molécules originales hydrosolubles et si possible possédant une structure chimique simple,
4. la diminution de la toxicité systémique, et
5. l'identification du mécanisme d'action.

En 1982, Pettit et coll. (Can. J. Chem. 1982, 60, 1374-1376) ont isolé de l'écorce du Combretum caffrum, saule d'Afrique du Sud de la famille des Combretaceae, la combrétastatine A-4 (CA-4) représentée ci-dessous.

MeO OH
MeO OMe OMe Cette molécule naturelle de structure extrêmement simple, est caractérisée par un motif stilbène de configuration Z substitué sur les deux noyaux aromatiques par des groupements méthoxy et un hydroxy. L'intérêt porté à cette molécule par la communauté scientifique est lié tout particulièrement à ses activités antitumorales (cytotoxique et inhibiteur de la polymérisation de la tubuline).
Les premières évaluations biologiques de la combrétastatine A-4 (CA-4) ont montré:
- une activité cytotoxique très puissante sur de nombreuses lignées cellulaires avec une CI50 de l'ordre du nanomolaire (ex: CI50 = 0,9 nM sur cellules HCT 15).
L'activité
cytotoxique de la CA-4 a été également étudiée sur des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) et semble faire intervenir un mécanisme par apoptose plutôt que par nécrose cellulaire ;
- une activité antimitotique (agent poison du fuseau). Elle se lie à la tubuline sur le site de fixation de la Colchicine ce qui a pour conséquence d'inhiber sa polymérisation en microtubules empêchant ainsi la formation du fuseau mitotique ; et - une activité anti-angiogénique in vitro par inhibition de la prolifération de cellules endothéliales.
Cependant, in vivo, l'activité antitumorale de la CA-4 décroît, voire disparaît totalement (par exemple on n'observe aucune activité antitumorale sur l'adénocarcinome du colon 26 de souris). Cette baisse ou absence d'activité
peut-être expliquée d'une part par la faible solubilité dans l'eau due au caractère lipophile de la CA-4, ce qui entraîne in vivo une mauvaise pharmacocinétique, et d'autre part par la facilité de l'isomérisation de la double liaison de configuration Z en E. A
cet égard, il a été montré que l'isomère E de la CA-4 possède une activité cytotoxique sur des cellules leucémiques P-388 de souris environ 60 fois plus faible que l'isomère Z
naturel.

En raison de la structure chimique très simple de la CA-4 (par comparaison à
celles des alcaloïdes de Vinca) et de ses activités biologiques, de nombreux travaux ont été réalisés sur ce composé et on dénombre à ce jour près de 500 publications et plus de 70 demandes de brevets.
Des composés analogues de la CA-4 ont été synthétisés et évalués. Les molécules CA-4-P, OXI4503 et AVE-8062A représentées ci-dessous sont actuellement en développement dans différents laboratoires.
OPO3HK - O`\ _OH
MeO OPO3Na2 MeO OPO3HK MeO NHNH2 MeO OMe OMe MeO OMe OMe MeO OMe OMe Elles possèdent cependant une double-liaison de géométrie Z pouvant conduire à
l'isomère E biologiquement peu actif.
La demande internationale WO 2006/026747 et le brevet US 5 929 117 décrivent des dérivés diphényléthylène répondant à la formule suivante Ra Rc R3 ~R8 R4 Rb Rd R7 Ces composés, qui existent sous forme d'isomères E ou Z ou de leur mélange, sont décrits comme étant des inhibiteurs de la tubuline. La plupart des exemples cités sont des composés pour lesquels la double liaison est substituée, et en particulier monosubstituée par un groupement CN (c'est-à-dire que RI, R2 = H, CN).
Cependant, aucun test biologique n'a été réalisé. Il est donc difficile de pouvoir évaluer le réel potentiel anticancéreux de ces composés.
La publication de Janendra K. Batra et al. (Molecular Pharmacology 1984, 27, 94-102) présente également une étude sur l'activité inhibitrice de la polymérisation de la tubuline de dérivés 6-benzyl- 1,3-benzodioxoles de formule suivante :

O

Ri R2 OMe avec R1 et R2 représentant H ou OMe. Il est ainsi apparu que la présence de groupements méthoxy supplémentaires (c'est-à-dire lorsque R1 et/ou R2 = OMe) sur le noyau phényle diminuait l'activité de ces dérivés benzodioxoles.
La demanderesse a ainsi découvert de manière surprenante une nouvelle famille de composés dérivés de la CA-4 présentant une forte cytotoxicité (CI50 dans la gamme nanomolaire) sur une grande variété de lignées cellulaires cancéreuses humaines, avec une inhibition de la polymérisation de la tubuline à des concentrations de l'ordre du micromolaire. De plus, ces nouveaux composés possèdent des activités anti-vasculaires.
Plus précisément, l'invention a pour objet les composés de formule (I) suivante zl y Z2 R, \ X,A

R 3 (I) dans laquelle :
- R1 et R3 représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - R2 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, lesdits hétéroaryles étant avantageusement choisis parmi les groupes quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, ledit cycle pouvant être :
^ soit accolé à un hétérocycle comportant de 5 à 7, et de préférence 6, chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4 et/ou par un groupe oxo (=0), ^ soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C6 éventuellement substitué
par OH, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, aryloxy, aryl-(alkyle en Ci à C4), -000H, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1 à C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en C1 à C4
6 PCT/EP2009/056885 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OS02CF3, -OS02R9, -S02R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -OR11, -S02NR12R13, -S02NHR14, -OCOR15, -OCOOR16, -SR17 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en C1 à C4, NR7R8, - X représente un atome d'azote ou un groupe CH, - Z1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence de fluor, et - Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de fluor, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -CN, -S02NR12R13, -SO3R9, -COOR15 ou -COR15, dans lesquels :

= R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, = R9 représente un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représente un groupe alkyle en C1 à C4, = R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe benzyle, = R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe O-protecteur, un sucre, un aminosucre ou un acide aminé, les groupements OH et NH2 libres des sucres, aminosucres et acides aminés pouvant être éventuellement substitués par un groupement O-protecteur et N-protecteur, respectivement, = R12 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, = R14 représente un groupe -CO-(alkyle en C1 à C4) ou le reste d'une molécule d'acide aminé liée au groupement -SO2NH- par l'intermédiaire de sa fonction acide carboxylique,
7 PCT/EP2009/056885 = R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)mCO2H ou -(CH2)mNR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, = R16 représente un groupe alkyle en C1 à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)mCO2H ou -(CH2)mNR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, et = R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou aryle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères dont les énantiomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, et ses prodrogues, à l'exclusion des composés suivants :
o o OMe Me OEt OEt OMe MeO MeO OMe MeO I OMe MeO I I OMe MeO I OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO OMe I I OMe MeO I I
MeO OMe OMe et OMe Les composés exclus sont des composés décrits dans les documents suivants : J.
K.
Batra et al. Molécular Pharmacology 1984, 27, 94-102; Klemm, L. H.; Bower, G.
M. J.
Org. Chem. 1958, 23, 344-348; Rigby, J. H. et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 5078-5088.
Cependant, aucun de ces composés n'est décrit comme ayant une activité anti-cancéreuse. Par le terme "halogène", on entend au sens de la présente invention les atomes de fluor, chlore, brome et iode. De manière avantageuse, il s'agira du fluor, du brome et du chlore et encore plus avantageusement du fluor.
Par le terme "groupe alkyle en C1 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné saturé comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, et tert-butyle.
Par le terme "groupe alkyle en C1 à C6", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné saturé comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
8 PCT/EP2009/056885 linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle.
Par le terme "groupe alcényle en C2 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comportant au moins une double liaison, tel qu'un groupe vinyle (éthényle).
Par le terme "groupe alcynyle en C2 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comportant au moins une triple liaison, tel qu'un groupe éthynyle ou propynyle.
Par le terme "groupe alkoxy en C1 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe -O-alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, n-butoxy, iso-butoxy et tert-butoxy.
Par le terme "groupe aryle", on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant de 5 à 10 atomes de carbone, pouvant être accolés.
En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, comme par exemple le groupe phényle ou naphthyle.
Avantageusement, le groupe aryle est un phényle.
Par le terme "groupe aryloxy", on entend au sens de la présente invention tout groupe -0-aryle, le groupe aryle étant tel que défini ci-dessus. Il pourra s'agir en particulier d'un groupe phényloxy.
Par le terme "groupe aryl-(alkyle en C1 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C4 tel que défini ci-dessus. Il pourra s'agir en particulier d'un groupe benzyle ou encore phényléthyle.
Par le terme "groupe hétéroaryle", on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique comprenant de 5 à 10 atomes cycliques, qui sont des atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles accolés. De préférence, le groupe hétéroaryle sera un groupe quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyrrolyle, ou thiophényle.
9 PCT/EP2009/056885 Par le terme "hétérocycle", on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné, saturé ou non, mais non aromatique, de 5 à 7, et de préférence de 6, chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène, et de préférence contenant un hétéroatome choisi parmi un atome d'azote et d'oxygène.
Dans le cadre de la présente invention, le groupement constitué par un hétérocycle accolé à un groupe aryle peut être avantageusement un chromanyle, un chroményle, un 1,2-dihydroquinolyle ou un 1,4-dihydroquinolyle.
Dans le cas où ce groupement est substitué par un groupe oxo, il s'agira avantageusement d'un des groupements de formules suivantes :
O
/ O N N
O O H et H

ces groupements pouvant être substitués par ailleurs, notamment par un groupe alkyle en C 1 à C4 sur l'atome d'azote.
Par "sucre", on entend notamment, au sens de la présente invention, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l'allose, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, l'érythrulose, le ribulose, le xylulose, le psicose, le fructose, le sorbose ou encore le tagatose, sous forme D ou L.
Avantageusement, il s'agit du glucose, du mannose, de l'arabinose ou du galactose On entend par "aminosucre", au sens de la présente invention, un sucre dans lequel un groupe amino remplace un groupe hydroxyle, comme par exemple la glucosamine et la galactosamine.
On entend par "acide aminé", au sens de la présente invention, tous les résidus des acides a-aminés naturels (par exemple Alanine (Ala), Arginine (Arg), Asparagine (Asn), Acide aspartique (Asp), Cystéine (Cys), Glutamine (Gln), Acide glutamique (Glu), Glycine (Gly), Histidine (His), Isoleucine (Ile), Leucine (Leu), Lysine (Lys), Méthionine (Met), Phénylalanine (Phe), Proline (Pro), Sérine (Ser), Thréonine (Thr), Tryptophane (Trp), Tyrosine (Tyr) et Valine (Val)) sous la forme D ou L, ainsi que les acides aminés non naturels (par exemple (1-naphthyl)alanine, (2-naphthyl)alanine, homophénylalanine, (4-chlorophényl)alanine, (4-fluorophényl)alanine, (3-
10 PCT/EP2009/056885 pyridyl)alanine, phénylglycine, acide diaminopimélique, acide 2,6-diaminoheptane-1,7-dioïque, acide 2-aminobutyrique, acide 2-aminotétralin-2-carboxylique, erythro-(3-méthylphénylalanine, threo-(3-méthylphénylalanine, (2-méthoxyphényl)alanine, acide 1-amino-5-hydroxyindan-2-carboxylique, acide 2-aminohéptane- 1,7-dioïque, (2,6-diméthyl-4-hydroxyphényl)alanine, erythro-(3-méthyltyrosine ou threo-(3-méthyltyro sine).
Par le terme "groupe O-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes O-protecteurs décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley &
Sons, New York (1981)) et Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes O-protecteurs comprennent les éthers de méthyle ou d'alkyle substitués ou non, par exemple, méthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2-(triméthylsilyle) éthoxyméthyle, t-butyle, benzyle et triphénylméthyle, les éthers de benzyle (substitués ou non), les tétrahydropyranyle éthers, les éthers d'allyle, les éthyle éthers substitués, par exemple, 2,2,2-trichloroéthyle, les silyle éthers ou les éthers d'alkylsilyle, par exemple, triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle et t-butyldiphénylsilyle, les éthers d'hétérocycle et les esters préparés par réaction du groupe hydroxyle avec un acide carboxylique par exemple, les esters de tert-butyle, de benzyle ou de méthyle, les carbonates en particulier le carbonate de benzyle ou d'halogénoalkyle, l'acétate, le propionate, le benzoate et similaires. Avantageusement, il s'agit d'un tert-butyle, d'un acétyle ou d'un benzyle.
Par le terme "groupe N-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe NH2 contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes N-protecteur comprennent les carbamates, amides, dérivés N-alkylés, dérivés amino acétale, dérivés N-benzylé, dérivés imine, dérivés énamine et dérivés N-hétéroatome.
En particulier, le groupe N-protecteur comprend le formyle, l'acétyle, le benzoyle, le pivaloyle, le phénylsulfonyle, le benzyle (Bn), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le
11 PCT/EP2009/056885 benzyloxycarbonyle (Cbz), le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le p-méthoxybenzyloxycarbonyle, le p-nitrobenzyl-oxycarbonyle, le trichloroéthoxycarbonyl (TROC), l'allyloxycarbonyl (Alloc), le 9-Fluorénylméthyloxycarbonyl (Fmoc), le trifluoro-acétyle, les carbamates de benzyle (substitués ou non) et similaires.
Avantageusement, il s'agit du groupe Fmoc.
On entend par "liaison ester ou amide", un groupement -C(O)O- ou -C(O)NH-, respectivement. Dans le cas particulier de la présente invention, le carbonyle de la liaison ester ou amide sera préférentiellement lié au résidu de la molécule à
activité
antitumorale tandis que l'oxygène ou le groupe NH de cette même liaison sera lié au groupe aryle ou hétéroaryle défini dans A.
Dans la présente invention, on entend désigner par "pharmaceutiquement acceptable" ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par "sels pharmaceutiquement acceptables" d'un composé
des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphosulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires. Avantageusement, il s'agit de l'acide chlorhydrique ; ou
12 PCT/EP2009/056885 (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique.
Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na-,-, notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium.
Les sels d'addition d'acide sont formés en particulier avec une fonction amine ou avec une pyridine. Les sels d'addition de base sont formés en particulier avec une fonction acide carboxylique (-COOH), phosphate (-OP(O)(OH)2) ou encore sulfate (-OSO3H).
Dans la présente invention, on entend désigner par isomères , au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères de configuration encore appelés stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par diastéréoisoméres , et les stéréoisomères qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par énantiomères , encore appelés isomères optiques .
Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Lorsqu'une molécule possède un tel centre chiral, elle est dite chirale et possède deux formes énantiomères. Lorsqu'une molécule possède plusieurs centres chiraux, alors elle possédera plusieurs formes diastéréoisomères et énantiomères.
Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique.
Par "prodrogue", on entend désigner, au sens de la présente invention, un composé qui est administré sous une forme inactive (ou moins active) et qui est métabolisé in vivo, notamment par action d'enzymes ou de l'acide gastrique, en une forme active (ou plus active). L'utilisation d'une prodrogue permet d'améliorer en particulier les paramètres physico-chimiques d'une molécule tels que la solubilité ainsi que la pharmaco-cinétique (vectorisation, biodisponibilité, etc.), afin de favoriser son assimilation par un organisme après administration. En particulier, une prodrogue d'une
13 PCT/EP2009/056885 molécule portant un groupement amino (NH2) pourra résulter notamment de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement amino. Lorsqu'une molécule porte un groupement hydroxy (OH), la prodrogue pourra résulter en particulier de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement hydroxy.
De manière encore avantageuse, R4 représente un atome d'hydrogène.
De manière également avantageuse, R2 représente un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et de préférence représente un groupe méthoxy Avantageusement, R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et de préférence représentent chacun un groupe méthoxy.

Encore avantageusement, R4 représente un atome d'hydrogène et R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et de préférence représentent chacun un groupe méthoxy.
Avantageusement, Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe alkyle en Ci à C4, -CN, -S03R9, -COOR15 ou -COR15.
Selon un mode de réalisation avantageux, Z1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène selon les conditions suivantes :
lorsque Z1 représente un atome d'halogène, alors Z2 représente un atome d'halogène, et de préférence Z1 et Z2 représentent le même atome d'halogène, avantageusement le fluor, et ^ lorsque Z1 représente un atome d'hydrogène, alors Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -CN, -S02NR12R13, -S03R9, -COOR15 ou -COR15, R9, R12, R13 et R15 étant tels que définis précédemment, et avantageusement, Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe alkyle en C1 à C4, -CN, -S03R9, -COOR15 ou -COR15, encor plus avantageusement représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe -CN, de préférence, représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CN, et encore de préférence représente un atome d'hydrogène.
14 PCT/EP2009/056885 De manière avantageuse, soit Z1 et Z2 représentent chacun un atome de fluor, soit Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CN ou -COCH3.
Encore avantageusement, Z1 et Z2 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Encore avantageusement, X représente un groupement CH.
De manière encore avantageuse, la molécule à activité antitumorale sera une molécule à activité anti-vasculaire, cytotoxique, anti-angiogénique, anti-apoptotique ou inhibitrice de kinase. En particulier, elle pourra être choisie parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxiféne, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propionique (SU 6668), l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2-yl)amino) benzoïque (MLN-8054), l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique (DMXAA) ou encore l'acide 3-(4-(1,2-diphénylbut-ényl)phényl)acrylique (GW 5638). Avantageusement, il s'agit de SU 6668, MLN-8054, DMXAA ou GW 5638 et encore plus avantageusement de DMXAA.
Avantageusement, la molécule à activité antitumorale comportera une fonction acide carboxylique COOH, telle que SU 6668, MLN-8054, DMXAA ou GW 5638, permettant ainsi de la coupler au groupement aryle ou hétéroaryle de A, substitué par au moins un groupement OH ou NH2, par une réaction d'estérification ou d'amidification.
Il pourra cependant être utilisé une molécule à activité antitumorale sur laquelle une fonction acide aura été greffée pour permettre le couplage avec le groupement aryle ou hétéroaryle de A.
15 PCT/EP2009/056885 La liaison ester ou amide ainsi formée présente l'avantage de pouvoir être facilement hydrolysée in vivo. Ainsi, après administration du composé de l'invention, la molécule à activité antitumorale ainsi qu'une nouvelle molécule de l'invention pourront être libérées, permettant une double action thérapeutique.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, et en particulier les groupes phényle, naphtyle et indolyle, et de préférence phényle, ledit cycle pouvant être :
^ soit accolé à un hétérocycle comportant de 5 à 7, de préférence 6 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4 et/ou par un groupe oxo, ^ soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, -NHS02R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OS02R9, -S02R9, -S03R9, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -OR11, -S02NR12R13, -S02NHCOR14, -OCOR15, -OCOOR16, -SR17 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, R7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, R16 et R17 étant tels que définis ci-dessus.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes phényle, naphtyle, purinyle, benzofuranyle, pyridinyle, quinolyle et indolyle, ledit cycle pouvant être :
^ soit accolé à un hétérocycle comportant 6 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et étant éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4 et/ou par un groupe oxo (=0), ^ soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C6 éventuellement subsitué
par OH, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, aryloxy,
16 PCT/EP2009/056885 aryl-(alkyle en Ci à C4), -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1 à C4)3, -NHS02R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OS02CF3, -OS02R9, -S02R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -OR11, -S02NR12R13, -S02NHR14, -OCOR15, -OCOOR16, -SR17 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en C1 à C4, NR7R8, R7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, R16 et R17 étant tels que définis ci-dessus.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, et en particulier comprenant les groupes phényle, naphtyle, purinyle, benzofuranyle, pyridinyle, quinolyle et indolyle, ledit cycle pouvant être soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en C1 à C6 éventuellement subsitué par OH, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, aryloxy, aryl-(alkyle en C1 à C4), -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1 à C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OS02R9, -S02R9, -S03R9, -OSO3H, -OPO(OR1o)2, -ONR7R8, -OR11, -S02NR12R13, -S02NHR14, -OCOR15, -OCOOR16, -SR17 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, et notamment choisis parmi -S02R9 et -OR11, les noyaux aryles desdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en C1 à C4, NR7R8, R7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, R16 et R17 étant tels que définis ci-dessus.
Avantageusement, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, et plus particulièrement les groupes phényle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle,
17 PCT/EP2009/056885 benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, et notamment les groupes phényle, naphtyle, purinyle, benzofuranyle, pyridinyle, quinolyle et indolyle, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -Bn, -C6H4-OMe, -CH2-OMe, -(CH2)2-C6H4-OMe, -(CH2)2-C6H2-(OMe)3, -OH, -OMe, -OBn -OCOMe, -C6H4NH2, -OC6H4NH2, -NH2, -OCONEt2, -(CH2)X OH avec x = 3, 4, 5 ou 6, NHFmoc -)-0Y' : OtBu -OCOCH2NMe2, -OP03H2, -F et 0 ou pouvant être accolé à un I ~N
O O N O
hétérocycle de formule U,-ou O la liaison en pointillé représentant la liaison commune entre l'hétérocycle et ledit cycle.
Avantageusement, les composés de l'invention répondent à la formule (la) suivante ziyZ2Ra R X I Rb 2 ~R4 OMe R J::

R 3 (la) ou à un sel pharmaceutiquement acceptable, un isomère ou une prodrogue de celui-ci, dans laquelle :
- Ri, R2, R3, R4, X, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus pour le composé
de formule (I), - Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe -B(OH)2, alkyle en Ci à C4, alcényle en C2 à C4, alcynyle en C2 à C4, aryle, hétéroaryle, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OS02R9, -S02R9, -S03R9, -OSO3H, -OPO(OR1O)2, -ONR7R8, -ORii, -S02NR12Ri3, -S02NHCOR14, -OCOR15, -OCOOR16 ou -SR17, - Rb représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, un groupe aryloxy, -OR, i, -OCOR15, -OCOOR15, -OCONR7R8, -OS02R9, -OSO2CF3, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -NR7R8, -NHCOR7, -NHCOOR9 ou -NHSO2R9 ou un
18 PCT/EP2009/056885 résidu d'une molécule anti-vasculaire lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes de Ra et Rb étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en C1 à C4, NR7R8, R7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, R16 et R17 étant tels que définis précédemment.
Avantageusement, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -NHSO2R9, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OS02R9, -OSO3H, -OPO(OR1o)2, -ONR7R8, -OR11, -S03R9, -S02NR12R13, -S02NHCOR14, -OCOR15 ou -OCOOR16, avec R7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 tels que définis ci-dessus.
De manière encore plus avantageuse, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OCONR7R8, -OPO(OR1o)2, -OCOR15 ou -OCOOR16, avec R7, R8, R9, Rio, R15 et R16 tels que définis ci-dessus.
Encore plus avantageusement, Ra représente un atome d'hydrogène.
En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi :

MeO MeO
MeO OMe MeO OMe OMe OH OMe Meo :xcc Meo OMe OMe MeO OCOMe MeO

MeO OMe MeO OMe OMe OMe Meo Meo Meo MeO OMe OMe OMe OMe F
19 PCT/EP2009/056885 HN O
:pc:fOtBU \ / OMe 1-il meo I-12 meo O ô NEt2 MeO / N \ / meo OMe OMe H OMe MeO iO~NMe MeO O(NMe z MeO OMe MeO OMe HCI
OMe OMe I-15 OMe I-16 I I OPO(OH)2 meo I L I OH meo meo / OMe meo OMe OMe meo OH
meo OH
OMe OMe meo OMe OMe meo OH

MeO OMe :.:~.
OMe OME, :-~ MeO N
N- N
MeO
OMe
20 PCT/EP2009/056885 I-24 Meo N NH2 I-25 MeO
OH
N N MeO
Meo OMe N-J OMe OMe OMe 1-26 MeO OH 1-27 Meo I I OH
MeOI I OMe MeO OMe OMe OMe 1-28 Meo OH 1-29 OMe MeO OMe MeO
OMe Meo OMe OMe 1-30 OMe 1-31 NH2 / OMe MeO \ OMe Meo Meo OMe OMe Meo \ OMe OMe Meo / O
MeO NH2 Meo \ OMe NH2 Meo OMe OMe OMe Meo \ I I / \ OMe MeO
OMe
21 PCT/EP2009/056885 MeO #nA. MeO N
MeO N-Me MeO OMe - OMe MeO \ I \ \ MeO I \ I \ H2 MeO N OMe OMe OMe MeO \ N \ OBn MeO OH
Me0 OMe MeO :q" OMe OMe OMe I-41 Ac I-42 Ac OBn MeO / N \ OH
MeO N IC~0M \ I I /
e0 e MeO OMe OMe OMe I-43 I I-44 Ac Me0 / N / MeO / N /
MeO O N \
MeO O O
OMe OMe I-45 I I-46 Ac MeO N N O
Me0 N
MeO
OMe MeO \ N
OMe L'absence de double liaison éthylénique des composés de formule (I), résout de manière définitive le problème d'isomérisation susceptible d'intervenir in vivo, entraînant des chutes (ou des absences) d'activité cytotoxique comme c'est par exemple le cas de la CA-4.
L'invention a également pour objet les procédés de synthèse des composés de formule (I).
22 PCT/EP2009/056885 Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon des procédés connus de l'homme du métier, à partir de produits disponibles dans le commerce ou préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
En particulier, les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupement CH peuvent être préparés par hydrogénation de la double liaison d'un composé de formule (II) suivante :
Z1l Z2 R
~ A

R 3 (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4, A, Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I), puis séparation du milieu réactionnel du composé (I) ainsi obtenu.
Cette étape peut être suivie d'éventuelles étapes supplémentaires classiques de modification des substituants de A et éventuellement de Z2.

Le composé ainsi obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration.

Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC).

L'hydrogénation est réalisée sous atmosphère d'hydrogène, notamment en présence de palladium sur charbon (Pd/C) comme catalyseur ou éventuellement de Pt02. Avantageusement, 5 à 30 mol%, de préférence environ 10 mol% de catalyseur sont utilisés lors de cette réaction. De plus, l'acétate d'éthyle sera avantageusement utilisé comme solvant lors de cette étape.
Selon une première variante, le composé de formule (II), pour lequel Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C4 ou un aryle, peut être préparé selon les étapes successives suivantes - mise en réaction d'un composé de formule (III) suivante :
23 PCT/EP2009/056885 Z, Z2 R, O

R 3 (III) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus dans le cadre de cette première variante, avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A est tel que défini précédemment et M représente un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux substitué
par un halogène, pour former le composé de formule (IV) suivante :
Z, Z2 R, A
OH

R3 (IV) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus dans le cadre de cette première variante, - mise en réaction du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente avec un acide pour donner le composé de formule (II).
Ces étapes pourront être suivies d'éventuelles étapes supplémentaires classiques de modification des substituants de A.
Par métal alcalin , on entend notamment le sodium (Na), le lithium (Li) ou le potassium (K).
Par métal alcalino-terreux , on entend notamment le calcium (Ca) ou le magnésium (Mg).
Avantageusement, M représente l'atome de lithium ou le groupe MgX dans lequel X représente un halogène, de préférence le brome ou le chlore, et avantageusement, le brome.
Le dérivé A-Li sera alors avantageusement obtenu par réaction du dérivé A-Hal, où Hal représente un atome d'halogène tel qu'un atome d'iode, de brome ou de chlore, avec un dérivé (alkyle en C1 à C6)-Li tel que le tert-BuLi.
24 PCT/EP2009/056885 Si le magnésien de formule A-MgX n'est pas disponible commercialement, il pourra être préparé notamment par réaction d'un dérivé A-Hal tel que défini ci-dessus avec du magnésium.
De manière également avantageuse, l'acide utilisé dans la dernière étape est de l'acidepara-toluénesulfonique (APTS).
Selon une deuxième variante, les composés de formule (II), pour lesquels Z1 et Z2 représentent chacun un atome d'halogène ou Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un radical choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, -CN ou -CO2R, avec R représentant un alkyle en C1 à
C4, peuvent être préparés à partir du composé de formule (V) suivante :
O

I~ CA
R z R4 R3 (V) pour laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, par une réaction de Wittig, en présence d'une base et du phosphonium de formule (VI) suivante z P z z2 (VI) dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus dans le cadre de la seconde variante et Z représente un atome de brome ou de chlore, cette réaction pouvant être éventuellement suivie d'étapes classiques supplémentaires de modification des substituants de A.
De manière avantageuse, la base utilisée pour la réaction de Wittig sera le lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS). Le THF pourra être avantageusement utilisé
comme solvant.
Dans le cas où Z2 représente un groupe -C02R15 avec R15 différent de R tel que défini ci-dessus, et Z1 = H, le procédé décrit ci-dessus pour Z2 = CO2R pourra être poursuivie par une étape de saponification de l'ester (groupe CO2R) et d'une éventuelle
25 PCT/EP2009/056885 étape de substitution de l'acide carboxylique ainsi obtenu, afin de former le composé
(II) désiré pour lequel Z2 = C02R15.
Par ailleurs, les composés de formule (II), pour lesquels Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un groupe -S03R9 ou -S02NR12R13, peuvent être préparés selon le même procédé que celui décrit ci-dessus en seconde variante (procédé
utilisant une réaction de Wittig), en remplaçant le phosphonium (VI) précédent par un composé
de formule générale (Vlbis) suivante :
o SO R
' \/ 3 (Vlbis) avec R représentant un alkyle en C1 à C4.
Cette réaction de Wittig pourra éventuelle être suivie d'une étape de saponification de la fonction -SO3R pour donner -SO3H, puis d'une étape de substitution ou d'amidification de cette fonction -SO3H.
La base utilisée dans ce cas, pour la réaction de Wittig, sera avantageusement le n-butyl lithium Le composé de formule (V) peut être obtenu notamment par oxydation de l'alcool correspondant de formule (VII) suivante :
OH
R, DÇ A

R 3 (VII) pour laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, en utilisant par exemple l'oxyde de manganèse ou le chlorochromate de pyridinium (PCC).
L'alcool (VII) peut lui-même être obtenu à partir de l'aldéhyde de formule (VIII) suivante :
O
R, (1 H

R 3 (VIII) pour laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
26 PCT/EP2009/056885 par réaction avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A
et M
sont tels que définis précédemment.
Selon une troisième variante, les composés de formule (II), pour lesquels Z1=
H
et Z2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou aryle, peuvent être préparés à partir du composé de formule (XI) suivante :

N,N-SO2 R' Z2 R 3 (XI), pour laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, Z1 et Z2 sont tels que définis dans le cadre de cette troisième variante, et Al représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe alkyle en C1 à C4, tel que méthyle, ou alkoxy en C1 à C4, tel que méthoxy, et de préférence représente un groupe para-méthyl-phényle.
par réaction avec A-Z3, avec A tel que défini ci-dessus et Z3 représentant un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou un groupe -OSO2CF3, en présence d'un catalyseur et d'une base.
La base sera avantageusement une base lithiée telle que t-BuOLi.
Le catalyseur sera avantageusement un catalyseur au palladium tel que Pd2dba3, utilisé en association avec une phosphine telle que X-Phos.
Le composé de formule (XI) peut être préparé à partir de la cétone de formule (XII) suivante O
R, Z2 Dg Z1 R 3 (XII), pour laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et Z1 et Z2 sont tels que définis dans le cadre de cette troisième variante, par réaction avec la para-toluènesulfonyle hydrazine.
27 PCT/EP2009/056885 Selon une quatrième variante, les composés de formule (II), pour lesquels Z1 =
H et Z2 représente un groupe CO2R15, peuvent être préparés à partir du composé
de formule (XIII) suivante :

R 3 (XIII) pour laquelle R1, R2, R3, R4 et R15 sont tels que définis précédemment, par une réduction partielle de la triple liaison, notamment en présence de LiA1H4, pour donner le composé de formule (XIV) suivante :

OH
RÇêR
Ri R 4R3 (XIV) pour laquelle R1, R2, R3, R4 et R15 sont tels que définis précédemment, suivie d'une réaction d'oxydation pour donner le composé de formule (XV) suivante :

R O

R3 (XV) pour laquelle R1, R2, R3, R4 et R15 sont tels que définis précédemment, puis enfin d'une réaction de Heck en présence de A-Hal, avec A tel que défini ci-dessus et Hal représentant un atome d'halogène tel qu'un iode ou un brome, pour donner le composé de formule (I) souhaité avec Z1 = H et Z2 = CO2R15=

Par ailleurs, les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'azote peuvent être préparés selon les étapes successives suivantes :
- mise en réaction d'un composé de formule (IX) suivante :
28 PCT/EP2009/056885 R, \ NHZ

R 3 (IX) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule A-Z3, dans laquelle A et Z3 sont tels que définis précédemment et en présence d'un catalyseur et d'une base B1.
pour donner un composé de formule (X) suivante :
H
R P2~ NA

R3 (X) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, - mise en réaction du composé de formule (X) obtenu à l'étape précédente avec un composé de formule Z1Z2CH-X1, dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis pour le composé de formule (I) et X1 représente un atome d'halogène, avantageusement un iode ou un chlore, en présence d'une base B2 pour donner le composé de formule (I), et - séparation du milieu réactionnel du composé (I) obtenu à l'étape précédente.
Ces étapes peuvent également être suivies d'étapes supplémentaires classiques de modification des groupements de A et éventuellement du groupement Z2.

Le composé ainsi obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration.

Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC).

La base B1 sera avantageusement du carbonate de césium (Cs2CO3).
Le catalyseur sera avantageusement un catalyseur au palladium tel que Pd(OAc)2 et sera avantageusement utilisé en présence d'uns phosphine tel que le bis[-2-diphénylphosphinophényl]éther (DPEphos) ou le 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène (XantPhos).
29 PCT/EP2009/056885 De manière avantageuse, la base B2 sera de l'hydrure de sodium et la réaction d'alkylation de l'amine sera avantageusement réalisée à température ambiante, notamment dans un solvant tel que le DMF.
De manière avantageuse, Z1 représente un atome d'hydrogène.
De manière encore avantageuse, Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -COR15, et encore avantageusement, représente un atome d'hydrogène ou un acétyle.
Les étapes de synthèse sont ainsi compatibles avec les exigences industrielles.
Par ailleurs, les analogues ainsi préparés possédant un résidu de sucre ou une fonction phosphate ou acide boronique sont solubles dans l'eau et potentiellement assimilables par voie orale.
L'invention a également pour objet les composés de formules (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs prodrogues, pour leur utilisation en tant que médicaments, avantageusement en tant que médicaments inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline, et encore avantageusement, en tant que médicaments destinés à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose, et en particulier le cancer.
En particulier, les composés de l'invention, y compris les composés de formule o o OMe Me OEt OEt OMe MeO MeO OMe MeO I OMe MeO I I OMe MeO I OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO OMe I I OMe MeO I I
MeO OMe OMe et OMe pourront être utiles dans le traitement d'un cancer, tel que ceux susceptibles d'être traités par CA-4 ou par le taxotère.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un composé de formule :
30 PCT/EP2009/056885 O O
OMe Me OEt OEt OMe MeO MeO OMe MeO OMe MeO I I OMe MeO I I OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO OMe OMe MeO I I
MeO OMe OMe ou OMe , ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, de leurs isomères ou de leurs prodrogues, pour la fabrication d'un médicament inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, et avantageusement destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose, et en particulier le cancer.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un composé de formule :
o o OMe Me OEt OEt OMe MeO MeO OMe MeO OMe MeO I I OMe MeO I I OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO OMe OMe MeO I I
MeO OMe OMe ou OMe , ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, de ses isomères ou de ses prodrogues, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un composé de formule :
31 PCT/EP2009/056885 O O
OMe Me OEt OEt OMe MeO MeO OMe MeO I I OMe MeO I I OMe MeO I I OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO OMe I I OMe MeO I I
MeO OMe OMe ou OMe , ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, de ses isomères ou de ses prodrogues, en association avec au moins un autre principe actif, notamment un composé anti-cancéreux, cytotoxique ou non, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
A titre d'exemples de principes actifs pouvant être associés au composé de formule (I) dans une composition selon l'invention, on cite de façon non limitative la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2-yl)amino)benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(1,2-diphénylbut-1-ényl)phényl)acrylique.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
32 PCT/EP2009/056885 Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention des maladies prolifératives comme les cancers, le psoriasis et la fibrose.
Ils peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou de préférence administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour diminuer ou inhiber la polymérisation de la tubuline, notamment in vitro et également in vivo.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé de formule (I) ou un composé de formule :
o o OMe Me OEt OEt OMe MeO MeO OMe MeO I OMe MeO I I OMe MeO I OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO OMe I I OMe MeO I I
MeO OMe OMe ou OMe (ii) au moins un autre principe actif, notamment utile pour le traitement de maladies prolifératives telles que le cancer, le psiorasis ou la fibrose, et avantageusement un agent anti-cancéreux tel qu'un agent anti-vasculaire, cytotoxique ou anti-angiogénique, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
A titre de principe actif, on peut citer notamment, de façon non limitative, la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine,
33 PCT/EP2009/056885 le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxiféne, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidéneméthyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2-yl)amino)benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(1,2-diphénylbut-1-ényl)phényl)acrylique.
La composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus peut être utile en particulier pour le traitement des maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose, et en particulier le cancer.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé de formule (I) ou un composé de formule :
o o OMe Me OEt OEt OMe MeO MeO OMe MeO I OMe MeO I I OMe MeO I OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO OMe I I OMe MeO I I
MeO OMe OMe ou OMe (ii) au moins un autre principe actif, notamment notamment utile pour le traitement de maladies prolifératives telles que le cancer, le psiorasis ou la fibrose, et avantageusement un agent anti-cancéreux tel qu'un agent anti-vasculaire, cytotoxique ou anti-angiogénique, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose, et en particulier le cancer.
L'invention va maintenant être illustrée, de manière non limitative, par les exemples 1 à 4 et les figures 1 à 4 qui suivent.
34 PCT/EP2009/056885 FIGURES :
La Figure 1 illustre l'activité cytotoxique du composé (I-1) sur les cellules endothéliales humaines EAhy926, mesurée immédiatement à la fin d'un traitement de 3heures ou de 6 heures avec le composé (I-1).
La Figure 2 illustre l'activité cytotoxique du composé (I-1) sur les cellules endothéliales humaines EAhy926 mesurée après 72 heures d'un traitement de 3, 6 ou 72 heures.
La Figure 3 illustre l'activité anti-vasculaire des composés (I-1) et (I-16), en comparaison avec du DMSO à 0,1%, sur des cellules endothéliales humaines EAhy926, immédiatement après la mise en culture dans du matrigel.
La Figure 4 illustre l'activité anti-vasculaire des composés (I-1) et (I-16), en comparaison avec du DMSO à 0,1%, sur des cellules endothéliales humaines EAhy926, après 24h de culture dans du matrigel afin de permettre aux tubes vasculaires de se former.
EXEMPLES :
Exemple 1 : Synthèse des molécules de l'invention Les abréviations suivantes ont été utilisées :
APCI Ionisation chimique à pression atmosphérique APTS Acide para-toluènesulfonique CCM Chromatographie sur Couche Mince dba Dibenzylidèneacétone DMAP Diméthylaminopyridine DME 1,2-Diméthoxyéthane DMSO Diméthylsulfoxyde EDCI 1 -Ethyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide ESI Ionisation par électrospray Fmoc 9-Fluorénylméthoxycarbonyle HMDS 1, 1, 1,3,3,3-Hexaméthyldisilazane HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance MM Masse moléculaire NMP N-Méthyl-2-pyrrolidinone
35 PCT/EP2009/056885 PCC Chlorochromate de pyridinium Rf Rapport frontal RMN résonance Magnétique Nucléaire T.A. Température ambiante TBAF Fluorure de tétrabutylammonium THF Tétrahydrofurane X-Phos 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle Xantphos 4,5-Bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène 1.1. Synthèse des composés intermédiaires de formule (II) Composé de formule (II-1) MeO. ,OSitBuMe2 MeO~ OMe OMe (II-1) A -78 C, on additionne 1 mmol de tBuLi (2 éq) à une solution contenant 0,5 mmol de tbutyl[(5-iodo-2-méthoxyphenoxy)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolysé par une solution de NH4C1 saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à
l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2C12 auxquels on additionne quelques grains d'acide para-toluènesulfonique (APTS) hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaC1, extraite au CH2C12. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 55%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 0,14 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,30 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 5,35 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 6,54 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J =
2,2 Hz).
Analyse élémentaire: (MM = 430,22) Calculé C: 66,94, H: 7,96; Trouvé C: 66,85, H:
7,92.
36 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (II-2) MeO OH
MeO OMe OMe (II-2) Le composé silylé (II-1) (0,17 mmol) est dissous dans 10 mL de méthanol auquel on ajoute 0,25 mmol de K2C03. La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures puis est lavée par une solution saturée de NaC1. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu est purifié
sur gel de silice. Rendement 94%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,30 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,37 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,60 (sl, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J= 2,1 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 339. Analyse élémentaire:
(MM = 316,13) Calculé C: 68,34, H: 6,37; Trouvé C: 68,25, H: 6,33.
Composé de formule (II-3) Meo McOi 0OMe OMe (II-3) A 0 C et sous atmosphère d'argon, on additionne lentement au goutte à goutte une solution commerciale de bromure de (4-méthoxyphényl) magnésium (2,2 mmol) à
une solution contenant 1 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone diluée dans 5 mL de tétrahydrofurane (THF) distillé. La solution est agitée 12 heures à
température ambiante puis est hydrolysée par ajout d'une solution saturée de NH4C1 jusqu'à pH = 7-8. Après extraction au dichlorométhane (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est ensuite traité
comme pour (II-2) à l'acide para-toluènesulfonique pour conduire après purification sur gel de silice au dérivé attendu II-3. Rendement 64%.

'H RMN: 8 ppm, CD3COCD3, 300 MHz: 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,34 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
Analyse élémentaire: (MM = 300,14) Calculé C: 71,98, H: 6,71; Trouvé C: 71,85, H:
6,66.
37 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (II-4) MeO
MeO
OMe (II-4) Il a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-3) à
partir de bromure de para-tolylmagnésium et de 3,4,5-triméthoxyacétophénone.
Rendement 54%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,33 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 5,38 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,40 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,59 (s, 2H), 7,22-7,25 (m, 4H).
Analyse élémentaire: (MM = 284,14) Calculé C: 76,03, H: 7,09; Trouvé C: 75,74, H:
6,99.
Composé de formule (II-5) Meo Me0 OMe (II-5) Il a été préparé à partir de bromure de 2-naphtylmagnésium et de 3,4,5-triméthoxyacétophénone selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-3). Rendement 81 %.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,77 (s, 9H), 5,54-5,64 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,87-7,91 (m, 4H). Analyse élémentaire: (MM = 320,14) Calculé C:
78,73, H: 6,29; Trouvé C: 78,64, H: 6,20.
Composé de formule (II-6) Meo O
Me0 O
OMe (II-6) A -78 C, on additionne 1 mmol de tBuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de 5-bromo-benzo[1,3]dioxole dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone diluée dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolysé par une solution de NH4C1 saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à
l'évaporateur
38 PCT/EP2009/056885 rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2C12 auxquels on additionne quelques grains d'APTS hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante.
La solution est lavée par une solution saturée de NaC1, extraite au CH2C12. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 19%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,72 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,21 (d, 1H, J=
1,5 Hz), 5,25 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,86 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 6,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,72-6,76 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 337. Analyse élémentaire: (MM
=
314,12) Calculé C: 68,78, H: 5,77; Trouvé C: 68,68, H: 5,72.
Composé de formule (II-7) MeO OCOMe MeO I I OMe OMe (II-7) A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dissous dans 1 mL de CH2C12 sont ajoutés 54 L de pyridine et 0,016 mmol de DMAP. Le mélange est refroidi à 0 C, puis 42 L d'anhydride acétique (0,442 mmol) sont additionnés lentement. Après heure d'agitation à 0 C, le mélange réactionnel est hydrolysé (H20, 3 mL) puis extrait à
l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice.
Rendement 65%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,28 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,26 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,31 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,48 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,16 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 381. Analyse élémentaire: (MM = 358,14) Calculé C:
67,03, H:
6,19; Trouvé C: 66,88, H: 6,06.
Composé de formule (II-8) MeO OP(O)(OBn)2 MeO II OMe OMe (II-8) Le composé (II-2) (0,136 mmol) est dilué dans un mélange composé de 153 L de tétrachlorure de carbone et 1,3 mL d'acétonitrile sec à -25 C. Après 10 minutes
39 PCT/EP2009/056885 d'agitation, sont ajoutés successivement de la diisopropyléthylamine (0,663 mmol), de la diméthylaminopyridine (0,0136 mmol) et du phosphite de dibenzyle (0,458 mmol) au milieu réactionnel. Après 1 heure 30 min d'agitation à -25 C, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse saturée de KH2PO4 et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice.
Rendement 40%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,17 (d, 4H, J= 7,8 Hz,), 5,32 (s, 1H), 5,33 (d, 1H, J= 0,6 Hz), 6,55 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,23 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,23-7,4 (m, 10 H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 599. Analyse élémentaire: (MM = 576,19) Calculé C: 66,66, H:
5,77;
Trouvé C: 66,58, H: 5,72.
Composé de formule (II-9) MeO NO2 MeO I I OMe OMe (II-9) Sous atmosphère inerte, 1,07 g de bromure de méthyl triphénylphosphonium (3 mmol, 1 éq.) sont dilués dans 10 mL de THF. Puis, 2,83 mL d'une solution molaire de lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS) dans le THF (3 mmol) sont additionnés lentement goutte à goutte à 0 C. Le milieu réactionnel est agité à 0 C durant 1 heure.
La solution vire au jaune vif. Puis une solution de 520 mg de diarylcétone (1,5 mmol) (préparée selon US 2005/107 339) dans 10 mL de THF est additionnée goutte à goutte à 0 C. Le mélange est laissé sous agitation durant 30 minutes sous atmosphère inerte à 0 C puis à
température ambiante. On ajoute au milieu 1 mL d'eau puis le milieu est concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 20 mL de dichlorométhane puis est lavé 3 fois à l'eau.
La phase organique est séchée sur MgS04 puis condensée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 70%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,05 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 8,7 Hz, J= 2,3 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368.
40 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (II-10) MeO

MeO OMe OMe (II-10) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la diarylcétone correspondante (préparée selon US 2005/107 339).
Rendement 70%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,44 (s, 2H), 7,14 (dd, 1H, J= 8,4 Hz, J= 2,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 2,7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368.
Composé de formule (II-11) NO
Z
MeO

MeO
OMe OMe (II-11) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la diarylcétone correspondante (préparée selon US 2005/107 339).
Rendement 54%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 6,91 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,96 (dd, 1H, J= 9,0 Hz, J= 3,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 9,0 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368.
Composé de formule (II-12) MeO
MeO I I OMe OMe F (II-12) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-1) à partir de 3,4,5-triméthoxyacétophénone et de 2-fluoro-4-iodoanisole.
Rendement 48%
41 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,35 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,38 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,58 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05-7,19 (m, 2H).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 341.
Composé de formule (II-13) O
HN O

MeO I I O` ^ \ /
MeO OFVQe Ot-Bu OMe (II-13) A une solution du composé (II-2) (0,79 mmol) dans 15 mL de CH2C12 sont ajoutés 0,94 mmol de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCI), 0,87 mmol de N,N-4-diméthylaminopyridine (DMAP) et 0,87 mmol de N-Fmoc sérine (Ot-Bu) (sérine dont la fonction amine est protégée par un groupement 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et dont la fonction acide est protégée par un groupement tert-butyle). Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé puis le résidu obtenu est chromatographié
sur gel de silice. Rendement 39.%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,09 (s, 9H), 3,64 (dd, 1H, J= 9,0 Hz, J= 2,7 Hz), 3,73 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H, J= 9,0 Hz, J= 3,0 Hz), 4,19 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,67 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,47 (s, 2H), 6,87 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,98 (d, 1 H, J =
2,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J= 8,4 Hz , J= 2,4 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,31 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J= 7,2 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 704.
Composé de formule (II-14) MeO OCON(Et)2 MeO I I OMe OMe (II-14) A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dans 2 mL de CH2C12 sec sont ajoutés 54 L de pyridine et 0,632 mmol de chlorure d'acide N,N-diéthylcarbamique.
Après une
42 PCT/EP2009/056885 nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé
et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 50%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,11-1,20 (m, 6H), 3,28-3,39 (m, 4H), 3,75 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,25 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 5,32 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,50 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05-7,10 (m, 2H). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 438.
Composé de formule (II-15) MeO O
~NMe2 MeO I I OMé
OMe (II-15) A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dans 5 mL de CH2C12 sont ajoutés 0,47 mmol de l'EDCI, 0,47 mmol DMAP et 0,47 mmol de N,N-diméthylglycine. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé
avec 6 mL
d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 65%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,37 (s, 6H); 3,37 (s, 2H); 3,74 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J=
8,7 Hz), 6,97 (d, I H, J = 2,1 Hz), 7,16 (dd, I H, J = 8,4 Hz , J = 2,1 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 424.

Composé de formule (II-16) (11-16) A une solution d'indole (165 mg, 1,41 mmol) dans 5 ml de THF anhydre, sont ajoutés successivement 1,83 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone et 0,14 mmol de TiC14. Le mélange est agité sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 2 heures. On
43 PCT/EP2009/056885 additionne 100 mL d'eau dans le milieu réactionnel et il se forme une suspension blanche qui est filtrée sur fritté pour livrer 150 mg de poudre blanche. Le filtrat est extrait avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est alors traitée avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH = 10 puis est extraite à
nouveau avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de carbonate de sodium, puis est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir 415 mg de produit brut qui est dissout dans 5 mL de dichlorométhane et 0,68 mmol d'APTS sont additionnés. Le mélange est agité sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 30 minutes. 100 mL
d'une solution saturée de carbonate de sodium sont ajoutés, et la solution est extraite avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir 110 mg de produit brut qui est purifié sur colonne de silice. Rendement = 70%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3.72 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 5,33 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J=
8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8.30 (sl, 1H). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) =
332,0.
Composé de formule (II-17) OMe MeO I I OH

MeO OMe (II-17) A -78 C, on additionne 1 mmol de tBuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de tbutyl[(5-iodo-2-méthoxyphenoxy)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 2,3,4-triméthoxyacétophénone dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolysé par une solution de NH4C1 saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à
l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est ensuite dissous dans 10 mL
de méthanol auquel on ajoute 0,25 mmol de K2C03. La solution est agitée à
température ambiante pendant 12 heures puis est lavée par une solution saturée de NaC1. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies
44 PCT/EP2009/056885 sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif pour donner un résidu qui est ensuite purifié sur gel de silice. Rendement 51 %.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,60 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,54 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,63 (sl, 1H), 6,70 (d, 1H, J=
8,7 Hz), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,95-6.99 (m, 2H). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 339.
Composé de formule (II-18) OMe MeO I I OH

OMe (II-18) A -78 C, on additionne 1 mmol de tBuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de tbutyl[(5-iodo-2-méthoxyphenoxy)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 2.3-diméthoxybenzaldéhyde dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolysé par une solution de NH4C1 saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à
l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est dilué dans 30 mL de CH2C12 et on ajoute par portion 3 équivalents de PDC. L'ensemble est agité 12 h à
température ambiante puis est filtré sur silice. Après concentration au rotavapor, on obtient la cétone brute, suffisamment propre pour être utilisée sans purification.
Rendement 87%. La cétone brute est traitée selon le protocole décrit pour (II-9) et est ensuite désilylée sans purification préalable selon le protocole décrit pour (II-2).
Rendement: 54%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 5,17 (d, 1H, J=
1.5 Hz), 5,49 (s, 1H), 5,60 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,70-6,98 (m, 6H). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 309.
45 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (II-19) CN
MeO I OH
MeO I I OMe OMe (II-19) Ce composé (mélange 1/1 d'isomères Z/E) a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la phenstatine silylée (G. R.
Pettit et al. J.
Med. Chem. 1998, 41, 1688-1695) et de l'ylure correspondant préparé à partir du bromure de cyanométhyltriphénylphosphonium. (Rendement 87%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 1,5H), 3,91 (s, 1,5H), 3,93 (s, 1,5H), 3,95 (s, 1,5H), 5,56 (s, 0,5H), 5,60 (s, 0,5H), 5,67 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,90-6,95 (m, 1,5H), 7,10 (dd, 0,5H, J= 9,0 Hz, J= 2,1 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 364.
Composé de formule (II-20) F F

MeO I OH
MeO I I OMe OMe (II-20) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la phenstatine silylée (G. R. Pettit et al. J. Med. Chem.
1998, 41, 1688-1695) et de l'ylure correspondant préparé à partir du difluoromethylphosphonate d'éthyle. (Rendement 89%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,85 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,68 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 6,80-6,98 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ =
375,2.
Composé de formule (II-21) MeO N NH2 N N
MeO
N~
OMe - (II-21)
46 PCT/EP2009/056885 Une solution de N-benzyladénine (1,0 mmol, 1 éq.) et de 1-iodo-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthène (1,5 mmole, 1,5 éq.) en présence de CsCO3 (2,0 mmol, 2 éq.), de Cul (2,0 mmole, 2 éq.) et de Pd(OH)2/C (20 % en masse) est préparée dans un tube sec, bouché par un septum. Après un flux d'argon, la NMP (6 mL) est additionnée à
travers le septum à l'aide d'une seringue. Après cette opération, le tube est scellé, et le mélange est mis sous agitation à 160 C sous irradiation micro-onde pendant 30 minutes.
La suspension résultante est refroidie jusqu'à la température ambiante et filtrée sur un fritté portant une mince couche de celite en utilisant un mélange CH2C12/MeOH
(7 :3, v/v) comme solvant d'élution. Le filtrat est concentré et le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3.
(Rendement 40%).

'H RMN: 8, ppm, CD3OD, 300 MHz: 3,68 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,96-7,20 (m, 1H), 8,28 (bs, 1H).
Spectrométrie de masse (ESI positive) : [M+H]+ = 418, [M+Na]+ = 440.

Composé de formule (II-22) MeO / \ I
MeO OMe OMe (II-22) Etape 1 : Synthèse du composé de formule (V-1) suivante .
o MeO I
MeO OMe OMe (V-1) A 0 C et sous atmosphère d'argon, on additionne lentement une solution 1 M
(2,2 mL) de bromure de 3,4,5-triméthoxyphényl magnésium (2,2 mmol) à une solution contenant 1 mmol de 3-iodo-4-méthoxybenzaldéhyde diluée dans 5 mL de tétrahydrofurane (THF) distillé. La solution est agitée 12 heures à température ambiante puis est hydrolysée par ajout d'une solution saturée de NH4C1 jusqu'à pH = 7-8. Après extraction au dichlorométhane (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et
47 PCT/EP2009/056885 concentrées à l'évaporateur rotatif. L'alcool secondaire brut réactionnel est ensuite mélangé à 215.5 mg de chlorochromate de pyridinium (PCC, 1 eq) dans le CH2C12 pendant 1 h. On ajoute ensuite 215 mg supplémentaires de PCC au milieu réactionnel qui est agité 1 h à température ambiante. Cette opération est renouvelée avec 100 mg de PCC et l'ensemble est mis à réagir 2 h supplémentaires. Le brut réactionnel est filtré sur silice et est concentré à l'évaporateur rotatif. Le résidu est chromatographié
sur gel de silice. (Rendement sur les 2 étapes : 40%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,90 (s, 6 H), 3,95 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 6,90 (d, 1 H, J= 8,5 Hz), 6,95 (s, 2 H), 7,82 (dd, 1 H, J= 8,5 Hz, J= 1.2 Hz), 8,32 (d, 1 H, J= 1,2 Hz). Analyse élémentaire: (MM = 428,22) Calculé C: 47,68, H: 4,00; Trouvé C:
47,48, H: 3,92.

Etape 2 : Synthèse du composé (II-22) Sous atmosphère inerte, 1,07 g de bromure de méthyl triphénylphosphonium (3 mmol, 1 éq.) sont dilués dans 10 mL de THF. Puis, 2,83 mL d'une solution molaire de lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS) dans le THF (3 mmol) sont additionnés lentement goutte à goutte à 0 C. Le milieu réactionnel est agité à 0 C durant 1 heure.
La solution vire au jaune vif. Puis une solution de 520 mg de composé (V-1) (1,5 mmol) dans 10 mL de THF est additionnée goutte à goutte à 0 C. Le mélange est laissé sous agitation durant 30 minutes sous atmosphère inerte à 0 C puis à température ambiante.
On ajoute au milieu 1 mL d'eau puis le milieu est concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 20 mL de dichlorométhane puis est lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 puis condensée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice.
(Rendement 82%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 4,07 (s, 6 H), 4,13 (s, 3 H), 4,15 (s, 3 H), 5, 60 (d, 2 H, J= 5,0 Hz), 6,70 (s, 2 H), 7,03 (d, 1 H,J= 8,5 Hz), 7,53 (dd, 1 H, J 8,5 Hz, J
1.2 Hz), 8,06 (d, 1 H, J= 1,2 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H] = 427.
Composé de formule (II-23) OH
Me0 MeO \ OMe oMe (II-23)
48 PCT/EP2009/056885 A une solution de composé II-22 (l,lg, 2, 58 mmol, 1 eq) dans 25 mL de tétrahydrofurane, 1,2 mL de triéthylamine distillée, sont ajoutés, sous atmosphère inerte, 100 mg de PdC12(PPh3)2, et 54 mg d'iodure cuivreux. Après agitation du mélange réactionnel, celui-ci est plongé dans un bain d'huile à 60 C et une solution de prop-2-yn-1-ol (0,5 mL, 3,3 eq) dans 25 mL de THF, est additionnée au goutte à
goutte. Après 16 heures sous agitation à 60 C, sous atmosphère inerte, le milieu réactionnel est repris par 40 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1(3x 30 mL), séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritté, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.
(Rendement 50%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,75 (s, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 4,46 (s, 2 H), 5,28 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,45 (s, 2 H), 6,78 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,24 (m, 1 H5), 7,37 (d, 1 H, J= 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H] = 355.

Composé de formule (II-24) OH
Meo Meo OMe OMe (II-24) Le composé (II-24) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (II-23) en utilisant 3,3 équivalents de but-3-yn-1-ol et après 16 h d'agitation.
(Rendement 46%).
'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,42 (t, 2 H, J= 6,3 Hz), 2,64 (t, 2 H, J= 6,3 Hz), 3,73 (s, 6 H), 3,79 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 5,26 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 6,44 (s, 2 H), 6,75 (d, 1 H6, J = 8,6 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz), 7,32 (d, 1 H, J
= 2,2 Hz).
Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 369.

Composé de formule (II-25) OH
Me0 Me0 OMe OMe (II-25)
49 PCT/EP2009/056885 Le composé (II-25) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (II-23) en utilisant 3,3 équivalents de pent-4-yn-1-ol et après 16 h d'agitation.

Rendement 54%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,88 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,60 (t, 2 H, J =
6,8 Hz), 3,81 (m, 8 H), 3,88 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 5,34 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 6,52 (s, 2 H), 6,81 (d, 1 H, J= 8,6 Hz), 7,22 (dd, 1 H, J= 2,3 Hz, J= 8,6 Hz), 7,39 (d, 1 H, J= 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 383.

Composé de formule (II-26) OH
MeO / \

MeO \ / OMe OMe (II-26) Le composé (II-26) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (II-23) en utilisant 3,3 équivalents de hex-5-yn-1-ol et après 16 h d'agitation.
(Rendement 45%).
'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,73 (m, 4 H), 2,51 (t, 2 H, J= 6,5 Hz), 3,71 (t, 2 H, J= 5,5 Hz), 3,80 (s, 6 H), 3,87 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 5,34 (d, 2 H, J=
7,9 Hz), 6,52 (s, 2 H), 6,81 (d, 1 H, J= 8,6 Hz), 7,20 (dd, 1 H, J= 2,2 Hz, J= 8,6 Hz), 7,39 (d, 1 H, J
= 2,2 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 397.
Composé de formule (II-27) OMe MeO /

MeO \ OMe OMe (II-27) Le composé (II-27) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (II-23) en utilisant 2,0 équivalents de 4-méthoxyphényl-1-éthyne et après 16 h d'agitation.
(Rendement 80%).
50 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,78 (s, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 5,37 (d, 2 H, J= 10,6 Hz), 6,55 (s, 2 H), 6,84 (m, 3 H), 7,25 (dd, 1 H, J=
2,0 Hz, J
= 8,8 Hz), 7,52-7,46 (m, 3 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 431.

Composé de formule (II-28) OMe OMe :::roMe OMe OMe (II-28) Le composé (II-28) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (II-23) en utilisant 2,5 équivalents de 3,4,5-triméthoxyphényl-1-éthyne et après 16 h d'agitation.
Rendement 74%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,78 (s, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3 H), 5,37 (d, 2 H, J = 10,6 Hz), 6,55 (s, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,30 (d, 1 H, J
= 8,7 Hz), 7,48 (dd, 1 H, J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 2,0 Hz).
Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 491.

Composé de formule (II-29) Meo Meo CM.
OMe (II-29) A une solution de (II-22) (426 mg ;l mmol ; 1 eq) dans 2 mL de DME sont ajoutés, sous atmosphère inerte, à température ambiante, l'acide 4-nitrophényl boronique (488 mg , 2.5 mmol), NaHCO3 (420 mg, 5 eq) dans 0,4 mL d'eau distillée, et Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol). Le mélange est porté au reflux durant 24 heures. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1(3x 30 mL), séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritté, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. (Rendement 56%).
51 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,76 (s, 6 H), 3,80 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 5,32 (d, 2 H, J = 10,6 Hz), 6,51 (s, 2 H), 6,91 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,19 (s, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,62 (d, 2 H, H,6, J = 8,0 Hz), 8,18 (d, 2 H, J = 8,0 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 422.

Composé de formule (II-30) MOMe (II-30) Le composé (II-30) est préparé selon le protocole opératoire décrit pour (II-29) en utilisant l'acide 3-nitrophényl boronique. (Rendement 60%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,83 (s, 6 H), 3,87 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 5,41 (d, 2 H, J= 11,8 Hz), 6,59 (s, 2 H), 6,99 (d, 1 H, J= 8,1 Hz), 7,36 (m, 2 H), 7,56 (t, 1 H, J=
7,9 Hz), 7,82-7,86 (m, 1 H), 8,15-8,19 (m, 1 H), 8,41 (t, 1 H, J= 1,9 Hz).
Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 422.

Composé de formule (II-31) Me0 / \

Me0 OMe NOZ
OMe (II-31) A une suspension de K2C03 (l eq) dans le DMSO anhydre (5 mL) est ajouté, à -15 C, II-2 (l eq). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 4-fluoro-nitrobenzène (l eq) est ajoutée goutte à goutte et le tube réactionnel est scellé.
Après 1 h d'agitation à 100 C, le brut réactionnel est extrait par l'acétate d'éthyle (10 mL) puis lavé avec une solution saturée en NH4C1 (10 mL). Le brut est ensuite purifié
sur colonne de gel de silice. (Rendement 99%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,80 (s, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 3,86 (s, 3 H), 5,38 (d, 2 H, J = 13,8 Hz), 6,54 (s, 2 H), 6,94 (d, 2 H, J = 9,3 Hz), 7,01 (d, 1 H, J =
8,5 Hz), 7,13
52 PCT/EP2009/056885 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,5 Hz), 8,16 (d, 2 H, J =
9,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 438.

Composé de formule (II-32) MeO /

1 1 \ / \ OMe Me0 O
OMe (II-32) Le dérivé (II-27) (l00 mg, 1 eq) et l'acide para-toluène sulfonique (APTS, 0,1 eq) sont mis en solution dans 3 mL d'éthanol dans un tube scellé (M. Jacubert et al.
Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3588-3592). Ce tube est chauffé à 170 C sous irradiation micro-ondes pendant 30 minutes. Après ajout d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel (3 mL), la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.
(Rendement 71%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,86 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 5,44 (dd, 2 H, J= 1,2 Hz, J= 6,8 Hz), 6,60 (s, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J= 8,8 Hz), 7,27 (dd, 1 H, J = 1,8 Hz ; J = 8,5 Hz), 7,5 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,54 (bs, 1 H, J
= 1,8 Hz), 7,80 (d, 2 H, J= 8,8 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 417.

Composé de formule (II-33) OTBDMS
MeO I OTBDMS
I

MeO OMe OMe (II-33) Etape 1 . Synthèse du composé (XI-1) H
N,~/
Me0 N' OS \\
MeO
OMe (XI-1)
53 PCT/EP2009/056885 g de 3,4,5-triméthoxyacétophénone (24 mmol ; 1 éq.) et 5,48 g de p-toluenesulfonyl hydrazine (28,8 mmol ; 1,2 éq.) sont mis en solution dans 100 mL d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel (solution jaune) est agité à reflux et la réaction est suivie par CCM
(Cyclohexane/Acétate d'éthyle : 7/3, Rf = 0,49). Après 4 h, le milieu réactionnel 5 (solution jaune) est refroidi à 0 C. Un précipité jaune se forme. Ce précipité est récupéré par filtration sur fritté et lavé par de l'éthanol froid, puis recristallisé dans de l'éthanol. (Rendement 79%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,14 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,86 (s, 6H); 6,86 (s, 2H); 7,31 (d, 2H, J = 8,05 Hz); 7,74 (s, 1H); 7,92 (d, 2H, J =
8.20 Hz).
Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+= 379.

Etape 2 : Synthèse du composé (II-33) A une solution de 454 mg de XI-1 (1,2 mmol ; 1,2 éq.), de 196 mg de t-BuOLi (2,4 mmol ; 2,4 éq.), de 52 mg de Pd2dba3 (0,005 mmol ; 10 %), de 98 mg de X-Phos dans mL de dioxane est ajoutée à température ambiante une solution de 448 mg de 1-15 bromo-2,3-di-tert-butyldiméthylsilyloxy-4-méthoxybenzène (l mmol ; 1 éq.) dans 5 mL
de dioxane. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 C et la réaction est suivie par CCM (Cyclohexane/acétate d'éthyle - 7/3 pour l'hydrazine et cyclohexane pour le dérivé bromé aromatique). Après 6 h, le milieu réactionnel est refroidi à T.A.
et dilué
par du CH2C12, puis est filtré sur célite et concentré sous pression réduite.
Le produit 20 brut est purifié sur une colonne de gel de silice (Cyclohexane/Acétate d'éthyle - 9/1).
(Rendement 82%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 0,05 (s, 6H), 0,71 (s, 6H), 0,76 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 3,77 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 6,56 (s, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz).

Composé de formule (II-34) OH
MeO OH
I I

MeO OMe OMe (II-34)
54 PCT/EP2009/056885 A une solution de 0,46 g de composé II-33 (8,2 mmol, 1 éq.) dans 20 mL de THF
sont ajoutés à 0 C 11,5 mL de fluorure de tetra-butyl amonium 1M (l1, 5 mmol, 1,4 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et suivi par CCM
(Cyclohexane/acétate d'éthyle - 9/1). Après 1, 5h0, le milieu réactionnel est hydrolysé, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaC1, séchées par MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur une colonne de gel de silice (Cyclohexane/ acétate d'éthyle - 1/1). (Rendement 37 %).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,78 (s, 6H) 3,84 (s, 3H) 3,87 (s, 3H), 5,35 (d, 1H, J=1,3Hz), 5,47 (s, 1H), 5,65 (d, 1H, J=1,3Hz), 5,69 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J=8,6Hz), 6,57 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, J=8,5Hz). Spectrométrie de masse (ESI, m/z, %): 355 (M+Na, 100).

Composé de formule (II-35) MeO

Me MeO PIIc-~ O
OMe (II-35) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-33) à partir de 5-bromo-2-méthoxypyridine. (Rendement 60%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,80 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,37 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 6,51 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 8,6 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H] 302.

Composé de formule (II-36) MeO N NH2 Me0 OMe L
bMe (II-36)
55 PCT/EP2009/056885 Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-21) par couplage entre le 1-iodo-l-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethene et le N9-méthoxybenzyladenine. (Rendement 42%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,71 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 5,65 (s, lHz), 5,90 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,93 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 8,40 (se, 1H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H] 448.

Composé de formule (II-37) MeO
MeO
OMe (II-37) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-33) à partir 5-bromo-N-méthylindole. (Rendement 53%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,79 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,38 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 0,6 Hz, J = 3,1 Hz), 6,66 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 0,6 Hz, J = 1,6 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+=
324.

Composé de formule (II-38) MeO
Me0 P N
OMe (II-38) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-33) à partir de 6-bromoquinoléine. (Rendement 47%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,80 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 5,56 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, J = 8,3 Hz), 7,75 (dd, 1H, J =
2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 0,8 Hz, J = 8,3 Hz), 8,91 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J = 4,2 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]
322.
56 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (II-39) MeO I I O2 OMe OMe (II-39) Etape 1 Synthèse du composé de formule (XI-2) suivante H
, MeO N OS I ~~

OMe (XI-2) Le composé de formule (XI-2) a été obtenu selon le protocole de préparation décrit pour le composé (XI-1) à partir de la 3,5-diméthoxyacétophénone. (Rendement 76%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2.11 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.45 (t, 1H, J=2.lHz), 6.78 (dd, 2H, J=1,lHz, J=2,2Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,OHz), 7,92 (d, 2H, J=8,2Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+= 349 Etape 2 : Synthèse du composé (II-39) A une solution de XI-2 (1,2 mmol ; 1,2 éq.), de 196 mg de t-BuOLi (2,4 mmol ;
2,4 éq.), de 52 mg de Pd2dba3 (0,005 mmol ; 10 mol%), de 98 mg de X-Phos dans 20 mL de dioxane est ajoutée à température ambiante une solution de 5-bromo-2-méthoxy nitrobenzène (l mmol ; 1 éq.) dans 5 mL de dioxane. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 C et la réaction est suivie par CCM. Après 6 h, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué par du CH2C12, puis est filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur une colonne de gel de silice (Cyclohexane/Acétate d'éthyle - 7/3). (Rendement 80%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,98 (s, 3H); 5,46 (d, J = 5,33 Hz, 2H), 6,44 (m, 3H); 7,04 (d, J = 8,73 Hz, 1H); 7,50 (dd, J = 2,31 et 8,72 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,31 Hz, 1H).
57 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (II-40) MeO I I H
-11OMe OMe (II-40) A une solution de XI-2 (1,2 mmol ; 1,2 éq.), de 196 mg de t-BuOLi (2,4 mmol ;
2,4 éq.), de 52 mg de Pd2dba3 (0,005 mmol ; 10 mol%), de 98 mg de X-Phos dans 20 mL de dioxane est ajoutée à température ambiante une solution de 4-iodo-2-tert-butyldiméthylsilyloxy anisole (l mmol ; 1 éq.) dans 5 mL de dioxane. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 C et la réaction est suivie par CCM.
Après 6 h, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué par du CH2C12, puis est filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le produit brut est ensuite désilylé en présence de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) selon le protocole décrit pour le produit II-34. Le composé II-40 est purifié sur colonne de gel de silice (Cyclohexane/Acétate d'éthyle - 7/3). (Rendement 78%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,78 (s, 6H), 3,88 (s, 3H); 5,36 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,72 (s, 3H); 6,46 (t, J = 2,1 Hz, 1H); 6,52 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 6,77-6,83 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ _ 309, [2M+Na] = 595.

1.2. Synthèse des composés de l'invention de formule (I) avec X = CH
Protocole général de réduction catalytique de diaryléthylènes:
1 mmol de diaryléthylène est dissoute dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 10 mol% de Pd/C. L'ensemble est mis à réagir sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à
disparition totale du produit de départ (CCM). Le catalyseur est filtré puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice.
Composé de formule (I-1) (nommé également Dihydro iso CA-4 ou DHiCA-4 ou isoérianine)
58 PCT/EP2009/056885 MeO

MeO OMe OMe OH (I-1) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-2).
Rendement 98%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.58 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.81 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 3.8 8 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 5.60 (s, 1 H), 6.43 (s, 2H), 6.70 (dd, 1 H, J =
10.2 Hz, J = 2.2 Hz), 6.78 (d, 1H, J= 10.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J= 2.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 341.
Les deux énantiomères (I-la) et (I-lb) ont été séparés par HPLC sur colonne chirale (colonne AD-H, P = 621 psi, débit = 1 mL/min; éluant hexane/éthanol : 75/25) (I-la =
8,5 min et I-lb = 12,5 min).
Composé de formule (I-2) MeO
MeO OMe OMe (I-2) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-3).
Rendement 93%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.66 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.30 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 10.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 325.
Composé de formule (I-3) Meo Meo OMe (I-3) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-4).
Rendement 99%.
59 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.20 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.94 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.35 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 4H).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 309.
Composé de formule (I-4) Meo Meo OMe (I-4) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-5).
Rendement 91 %.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.62 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.70 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.3 8 (s, 2H), 7.22 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+
= 345.
Composé de formule (I-5) Meo 0 Me0 OMe (I-5) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-6).
Rendement 86 %.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.75 (s, 9H), 4.00 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.62-6.68 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 339.
Composé de formule (I-6) MeO OCOMe MeO OMe OMe (I-6) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-7).
Rendement 90%.
60 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.51 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.22 (s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, J= 1.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 383.
Composé de formule (I-7) MeO

MeO I I / OMe OMe (I-7) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-10).
Rendement 86%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.14 (m, 1 H), 6.32 (m, 3H), 7.06 (d, 1 H, J = 8.4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 318.
Composé de formule (I-8) Meo Meo OMe OMe(I-8) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-11).
Rendement 89%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.71 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (q, I H, J = 7.2 Hz), 6.33 (s, 2H), 6.55 (d, I H, J = 8.4 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 340.
Composé de formule (I-9) MeO
MeO OMe OMe F (1-9) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-12).
Rendement 97%.
61 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.73 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.68-6.90 (m, 3H).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 343.
Composé de formule (I-10) O
HN O
:pc:fOtBU
OMe (I-10) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-13).
Rendement 91 %.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.15 (s, 9H), 1.53 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.21 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 4.31-4.49 (m, 2H), 4.72-4.79 (m, I H), 5.70 (m, I H), 6.30 (s, 2H), 6.60-6.83 (m, 2H), 6.95 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J = 2.7 Hz), 7.22 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 7.4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ _ 706,7.
Composé de formule (I-11) Meo Meo PN
OMe H (I-11) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-16).
Rendement 79%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.55 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.43 (s, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.06-7.09 (dd, 1 H, J = 8.1 Hz, J = 0.9 Hz), 7.15 (d, I H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, I H, J = 7.8 Hz), 7.95 (s, I
H).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 334.
62 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (I-12) MeO I I O ô NEt2 MeO OMe OMe (I-12) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-14).
Rendement 91 %.

1H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.10-1.30 (m, 6H), 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86-6.95 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 440.
Composé de formule (I-13) MeO OY'~ NMe2 MeO I / OMe OMe (I-13) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-15).
Rendement 93%.

1H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.35 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.31 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.97 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]
= 426.
Composé de formule (I-14) MeO ONMe2 , HCI
MeO OMe OMe (I-14) A une solution de 0,2 mmol du composé (I-13) dans 1 mL de méthanol anhydre est ajouté 1 mL d'une solution saturée de HCUMeOH. Après 12 h d'agitation à
température ambiante, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'éther. Le solide formé est filtré sur verre fritté puis lavé à l'éther. Rendement 69%.
63 PCT/EP2009/056885 Analyses élémentaires: (MM = 439.18) Calculé C: 60.06, H: 6.87, N: 3.18;
Trouvé C:
59.87, H: 6.74, N: 3.12.
Composé de formule (I-15) OMe ::oze I (1-15) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-17).
Rendement 84%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.48 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.60-6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 8.6 Hz).
Spectrométrie de masse (ESI négative) [M-H]- = 317.
Composé de formule (I-16) Meo I I OPO(OH)2 MeO OMe OMe (I-16) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-8).
Rendement 70 %.

'H RMN: 8, ppm, CD3OD, 300 MHz: 1.40 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.61 (s, 9H), 3.95 (m, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 1H). Spectrométrie de masse (ESI
négative) [M-H]- = 397.
Composé de formule (I-17) OMe Meo I I OH
OMe(1-17) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-18).
Rendement 81 %.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.51 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.48 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71-6.82 (m, 5H), 6.97 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
Analyses élémentaires: (MM = 288.14) Calculé C: 70.81, H: 6.99; Trouvé C: 70.58, H:
6.94.
64 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (I-18) Meo I I OH
OMe OMe (I-18) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène II-40.
Rendement 87%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.48 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.71-6.81 (m, 5H), 6.98 (t, 1H, J =
8.1 Hz).
Analyses élémentaires: (MM = 288.14) Calculé C: 70.81, H: 6.99; Trouvé C:
70.74, H:
6.96.
Composé de formule (I-19) CN
MeO I I OH
MeO OMe OMe (I-19) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-19).
Rendement 50 %.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2.97 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 3.83 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 5.61 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.73-6.83 (m, 3H).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 366.
Composé de formule (I-20) Meo DÇ H
MeO OMe OMe (I-20) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-20) correspondant. Rendement 62 %

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3.76 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (td, 1H, J=
15.8 Hz, J = 4.2 Hz), 5.51 (s, 1 H), 6.15 (td, 1 H, J = 5 5.9 Hz, J = 4.2 Hz), 6.42 (s, 2H), 6.70-6.83 (m, 3H). Analyses élémentaires: (MM = 354.35) Calculé C: 61.01, H: 5.69;
Trouvé
C: 60.81, H: 5.46.
65 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (I-21) (1-21) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-9).
Rendement 58%
'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.57 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.82 (s, 12H), 3.98 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.44 (s, 2H), 6.56 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.60 (dd, 1 H, J =
8.2 Hz, J = 2.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J= 8.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 318.

Composé de formule (I-22) (I-22) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-34).
Rendement 95%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.57 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.82 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.39 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 5.37 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.50 (s, 2H), 6.65 (d, 1H, J= 8.6 Hz). Spectrométrie de masse SM (APCI, m/z, %): 335 (M+1, 100).

Composé de formule (I-23) MeO N NH2 N ~ \
Me0 N
OMe N~

(I-23) A une solution de II-21 dans un mélange AcOEt/MeOH (4 : 1) sont additionnés 30% en masse de Pt02. Le milieu réactionnel est ensuite mis sous vide grâce à une trompe à eau puis placé sous atmosphère d'hydrogène. Après 72h à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur fritté portant une mince couche de célite en éluant avec de
66 PCT/EP2009/056885 l'AcOEt. Après concentration sous vide le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice cyclohexane/acétone (1 / 1). (Rendement 30%).

'H RMN: 8, ppm, CD3OD, 300 MHz: 1,64 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,15 (d, J = 16,2 Hz), 5,46 (d, J = 16,2 Hz), 6,64 (bs, 2H), 7,03-7,23 (m, 1H), 8,18 (s, 1H). Spectrométrie de masse (ESI positive) : [M+H]-= 420.
Composé de formule (I-24) MeO N NH2 \ I N ~ \N
MeO
N
OMe OMe (I-24) Ce composé est préparé selon la même procédure que celui décrit pour I-23 à
partir de II-36. (Rendement 39%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2.05 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 5,08 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,37 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,48 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,76-6,79 (m, 2H), 7,00-7,02 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+= 450.

Composé de formule (I-25) MeO
P--'I OH
MeO OMe OMe (I-25) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-23).
(Rendement 92%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,59 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,83 (q, 2 H, J =
6,3 Hz), 2,69 (t, 2 H, J= 7,2 Hz), 3,59 (t, 2 H, J= 6,3 Hz), 3,81 (s, 9 H), 3,82 (s, 3 H), 4,00 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,42 (s, 2 H), 6, 8 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,01-7,04 (m, H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 361.
67 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (I-26) MeO I I OH
MeO O M e OMe (I-26) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-24).
(Rendement 85%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,58-1,63 (m, 7 H), 2,61 (t, 2 H, J= 7,0 Hz), 3,66 (t, 2 H, J= 6,0 Hz), 3,79 (s, 3 H), 3,81 (m, 9 H), 3,70-4,06 (m, 1 H), 6,42 (s, 2 H), 6,76 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,96-7,02 (m, 2 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ _ 375.

Composé de formule (I-27) MeO I I OH
MeO OMe OMe (I-27) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-25).
(Rendement 100%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,36-1,43 (m, 2 H), 1,60-1,66 (m, 7 H,), 2,56-2,61 (m, 2 H), 3,62 (t, 2 H, J= 6,6 Hz), 3,80 (s, 3 H), 3,81 (m, 9 H), 3,97-4,05 (m, 1 H), 6,43 (s, 2 H), 6,76 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 6,97-7,03 (m, 2 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 389.

Composé de formule (I-28) MeO I OH
MeOI OMe OMe (I-28) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-26).
(Rendement 93%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,33-1,36 (m, 4 H), 1,52-1,60 (m, 7 H), 2,54-2,60 (m, 2 H), 3,61 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,79 (s, 3 H), 3,81 (s, 9H), 4,01 (q, 1 H, J = 7,3
68 PCT/EP2009/056885 Hz), 6,43 (s, 2H), 6,76 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,00 (dd, 1 H, J =
2,5 Hz, J= 8,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H] = 403.

Composé de formule (I-29) OMe MeO /

Me0 OMe OMe (I-29) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-27).
(Rendement 98%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,56 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 2,76-2,89 (m, 4 H), 3,79 (s, 3 H,), 3,80 (s, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 3,82 (s, 3 H), 3,99 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,42 (s, 2 H), 6,77-6,82 (m, 3 H), 6,94 (d, 1 H, J= 2,2 Hz), 7,02 (dd, 1 H, J=
2,2 Hz, J
= 8,4 Hz), 7,10 (d, 2 H, J= 8,6 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ =
437.
Composé de formule (I-30) OMe OMe OMe MeO

MeO~-- ~OMe OMe (I-30) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-28).
(Rendement 98%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,56 (d, 3 H, J= 7,2 Hz), 2,76-2,91 (m, 4 H), 3,81 (m, 21 H), 3,95-4,05 (m, 1 H), 6,38 (s, 2 H), 6,42 (s, 2 H), 6,79 (d, 1 H, J =
8,4 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,01-7,05 (m, 1 H5). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 497.
69 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (I-31) NHZ
Me0 Meo OMe OMe (I-31) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-29).
(Rendement 88%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,62 (d, 3 H, J= 7,2 Hz), 3,78 (s, 3 H), 3,82 (s, 9 H), 4,02-4,10 (m, 3 H), 6,46 (s, 2 H), 6,74 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,33 (d, 2 H, J =
8,5 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 394.

Composé de formule (I-32) Me0 NHZ
MeO \ OMe OMe (I-32) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-30).
(Rendement 89%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,62 (d, 3 H, J= 7,2 Hz), 3,78 (s, 3 H), 3,82 (s, 11 H), 4,03-4,09 (m, 1 H), 6,45 (s, 2 H), 6,64-6,68 (m, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,89 (d, 2 H, J
= 8,4 Hz), 7,12-7,19 (m, 3 H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 394.

Composé de formule (I-33) MeO O
MeO OMe NHZ
OMe (I-33) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-31).
(Rendement 85%).
70 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,52 (d, 3 H, J= 7,2 Hz), 3,79 (s, 6 H), 3,81 (s, 5 H), 3,84 (s, 3 H), 3,90-3,98 (m, 1 H), 6,35 (s, 2 H), 6,62 (d, 2 H, J= 8,9 Hz), 6,76-6,81 (m, 3 H), 6,88 (m, 2 H, H5, H6). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 410.

Composé de formule (I-34) :::xcoooMe \ 5 OMe (I-34) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-32).
(Rendement 98%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,68 (d, 3 H, J= 7,2 Hz), 3,82 (s, 6 H), 3,83 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,19 (q, 1 H, J= 7,2 Hz), 6,48 (s, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,97 (d, 2 H, J=
9,0 Hz), 7,10-7,14 (m, 1 H), 7,40-7,42 ( m, 2 H), 7,77 (d, 2 H, J = 9,0 Hz).
Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 419.

Composé de formule (I-35) MeO
MeO IN-Me OMe (I-35) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-37).
(Rendement 59%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,67 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 4,19 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 0,6 Hz, J = 3,0 Hz), 6.55 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 1,4 Hz, J = 8,5 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45 (s, 1H). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 326.

Composé de formule (I-36) MeO -N
MeO
OMe OMe (I-36)
71 PCT/EP2009/056885 Une solution de 30 mg de II-35 (0,099 mmol ; 1 éq.) dans 4,5 mL de méthanol est hydrogénée par le H-Cube (hydrogénateur en flux continu. Conditions : 1 mL/min, température ambiante). Le filtrat récupéré est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/diéthyléther - 1/1, Rf = 0,27). (Rendement 99%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,63 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,55 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 2,3Hz, J = 8,6 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 304.

Composé de formule (I-37) MeO
MeO / N
OMe (I-37) Une solution de 26 mg de II-38 (0,081 mmol ; 1 éq.) dans 4 mL de méthanol est hydrogénée par le H-Cube (hydrogénateur en flux continu. Conditions : 1 mL/min, température ambiante). Le filtrat récupéré est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne de gel de silice (diéthyléther. Rf =
0,24).
(Rendement 54%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,76 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,36 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,61 (s, 2H), 7,53 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,3 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 8,8 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 4,3 Hz). Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ _ 324.

Composé de formule (I-38) MeO I I H2 OMe OMe (I-38) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène correspondant. (Rendement 65%).
72 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,56 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,29 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 6,39 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J
= 2,1 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
Spectrométrie de masse (APCI+) [M+H]+ = 288.

1.3. Synthèse des composés intermédiaires de formule (X) Ces composés ont été préparés par couplage du 3,4,5-triméthoxyaniline avec l'halogénure correspondant selon la procédure générale décrite dans la référence suivante : Antimitotic and cell growth inhibitory properties of combretastatin A-4-like ethers. Lawrence, N. J.; Rennison, D.; Woo, M.; McGown, A. T.; Hadfield, J. A.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 51-54.

Protocole général : A un mélange de Pd(OAc)2 (7,5 mg, 0,05 mmol, 5 mol%), de Xantphos (29 mg, 0,05 mmol, 5 mol%), de bromure d'aryle ou d'hétéroaryle (1,0 mmol), de la 3,4,5-triméthoxyaniline (1,5 mmol) et de Cs2CO3 (651 mg, 2 mmol) est additionné du dioxane (2 mL) sous un flux d'argon Le tube est scellé et le mélange est chauffé à 100 C pendant une nuit. Le mélange est refroidi, filtré sur célite, puis lavé
avec de l'acétate d'éthyle. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice.

Composé de formule (X-1) H /
MeO N \ O \
I /
Me0 OMe OMe (X-1) Il a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 2-benzyloxy-4-iodoanisole. (Rendement 61%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,12 (s, 3H), 3,66 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,18-7,35 (m, 5H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 419.
73 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (X-2) H
MeO N

\ I I /
Me0 O N
OMe 1 (X-2) Il a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 3-bromo-N-méthyl-2-quinolone. (Rendement 88.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,76 (s, 6H), 3,78 (s, 3H) 6,47 (se, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,65 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,41 (t, 1 H, J =
8,2 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 4,8 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 341.

Composé de formule (X-3) H

:rxc O O
OMe (X-3) Il a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 3-bromo-coumarine. (Rendement 83%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,79 (s, 9H), 6,40 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,13-7,25 (m, 4H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 328.

Composé de formule (X-4) H

Me0 N N
MeO
OMe (X-4) Il a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 3-bromo-pyridine correspondante. (Rendement 69%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,76 (s, 6H), 3,78 (s, 3H) 6,47 (se, 1H), 6,63-6,67 (m 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,39-7 ;44 (m, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
Spectrométrie de masse (APCI) [M+H]+ = 261.
74 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (X-5) N
H :çrôc OMe 1 (X-5) Il a été préparé selon la procédure générale de couplage en utilisant le 3-bromo-N-méthyl-4-quinolone correspondante. (Rendement 80%).

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 6,37 (s, 2H), 7,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,41 (dd, 2H, J = 2,7 Hz, J = 8,4 Hz), 7,70 (s, 2H), 8,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 341.

1.4. Synthèse des composés de l'invention de formule (I) avec X = N

Procédure générale d'alkylation ou d'acylation des composés de formule (X) :

A une solution de 0,14 mmol de diarylaniline ou d'aryl-hétéroarylaniline dans 2 mL de DMF est ajoutée 0,28 mmol d'hydrure de sodium (2 eq), Après 20 min d'agitation à
température ambiante, 0,28 mmol d'iodure de methyle ou de chlorure d'acétyle sont ajoutés. L'ensemble est agité 3 heures à température ambiante avant d'être hydrolysé
par une solution 1M d'acide chlorhydrique (3 mL). La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice.

Composé de formule (I-39) Me0 I q N OBn Meo OMe OMe (I-39) Il a été préparé par alkylation de la diarylamine secondaire (préparée selon Lawrence, N.J.; Rennison, D.; Woo, M.; McGown, A.T.; Hadfield, J.A. Bioorg. Med. Chem.
Lett.
2001, 11, 51-54) selon la procedure générale. Rendement 61%.
75 PCT/EP2009/056885 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3.12 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.18-7.30 (m, 5H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 432.
Composé de formule (I-40) Me0 I q N OH
Meo OMe OMe (I-40) 1 mmol de I-39 est dissoute dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 10 mol% de Pd/C. L'ensemble est mis à réagir sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à
disparition totale du produit de départ (CCM). Le catalyseur est filtré puis le solvant est évaporé
sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 98%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3.22 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.40-5.80 (se, 1H), 6.14 (s, 2H), 6.53 (dd, 1H, J= 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J= 8.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na] =
342.
Composé de formule (I-41) Ac /
1 "
Me0 / N O

\ I
MeO OMe OMe (I-41) Il a été préparé selon la procédure générale d'acylation à partir de X-1.
Rendement 54%.
'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,96 (s, 3H), 3,67 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 6,69-6,80 (m, 3H), 7,18-7,27 (m, 5H).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 438.

Composé de formule (I-42) Ac MeO / N U1i5~ OH \ I Me0 OMe OMe (I-42)
76 PCT/EP2009/056885 1 mmol de I-41 est dissoute dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 10 mol% de Pd/C. L'ensemble est mis à réagir sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à
disparition totale du produit de départ (CCM). Le catalyseur est filtré puis le solvant est évaporé
sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 93%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,00 (s, 3H), 3,73 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 5,90 (se, 1H) 6,42 (s, 2H), 6,74-6,79 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ =
348.
Composé de formule (I-43) MeO / N / \
\ I I /
MeO O N
OMe 1 (I-43) Il a été préparé selon la procédure générale d'alkylation à partir de X-2.
Rendement 80%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,24 (s, 3H), 3,69 (s, 9H), 3,73 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 355.

Composé de formule (I-44) Ac MeO / N /
\ I
MeO O O
OMe (I-44) Il a été préparé selon la procédure générale d'acylation à partir de X-3.
Rendement 43%.
'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,06 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 6,63 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,60 (s, 1H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 370.
77 PCT/EP2009/056885 Composé de formule (I-45) MeO N
MeO
OMe (I-45) Il a été préparé selon la procédure générale d'alkylation à partir de X-4.
Rendement 71%.

'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,37 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 6,41-6,44 (m, 3H), 6,53 (td, 1H, J = 5,7 Hz, J = 0,6 Hz) 7,22-7,28 (m, 1H), 8,14-8,16 (m, 1H).
Spectrométrie de masse (ESI) = 275.

Composé de formule (I-46) Ac MeO /

MeO \ N
OMe 1 (I-46) Il a été préparé selon la procédure générale d'acylation à partir de X-5.
Rendement 54%.
'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,07 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,47 (m, 1H).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 383.

Exemple 2 : Étude in vitro de la cytotoxicité des composés de l'invention Les effets sur la prolifération de différentes cellules cancéreuses ainsi que sur la prolifération de cellules endothéliales ont été étudiés.
L'activité biologique des composés de l'invention a été étudiée in vitro sur 7 lignées cellulaires cancéreuses humaines d'origines tissulaires différentes (HCTJ16:
carcinome colorectal; K562: leucémie myéloïde chronique; B16-FIO: mélanome;
U87:

glioblastome; H1299: cancer du poumon non à petites cellules et MDA-MB 231 et MDA-MB 435: cancer du sein). Les cellules sélectionnées pour cette étude ont été
incubées à 37 C en présence de l'un des composés ajouté dans le milieu de culture à
différentes concentrations. L'ensemble des expériences réalisées a permis de déterminer
78 PCT/EP2009/056885 le degré de toxicité du composé testé, son effet sur le déroulement du cycle cellulaire ainsi que sa capacité à induire une mort cellulaire par apoptose.
Les lignées cellulaires cancéreuses proviennent de l'American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) et ont été cultivées selon les recommandations du fournisseur.
Les cellules H1299, U87, MDA-MB231, MDA-MB435 et B16F10 ont été
cultivées dans du milieu de culture "Dulbecco minimal essential medium" (DMEM) contenant 4,5 g/L de glucose et supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal et 1 % de glutamine. Les cellules K562 et HCT116 ont été cultivées dans du milieu RPMI

contenant 10% de sérum de veau foetal et 1% de glutamine. Toutes les lignées cellulaires ont été maintenues en culture à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% de C02. La viabilité cellulaire a été évaluée en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM" (Promega, WI, USA) en respectant les instructions du fabriquant. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 5000 cellules par puits dans 50 l de milieu de culture. Après 24 heures de culture, les composés de formule générale (I) dissous dans du DMSO ont été ajoutés individuellement dans chacun des puits à raison de 50 l par puits. Tous les composés ont été testés en triplicat pour chaque concentration définie et chaque expérience a été répétée 3 fois.
Après 72 heures d'incubation, 20 L de resazurin ont été ajoutés dans chaque puits.
Après 2 heures d'incubation, la fluorescence émise a été mesurée à 590 nm après excitation à
560 nm à l'aide d'un lecteur de fluorescence de type Victor (Perkin-Elmer, USA).
La concentration de chacun des composés qui induit la mort de 50% des cellules (C150) a été déterminée après 72 heures d'incubation. Certains composés conformes à
l'invention présentent une CI50 de l'ordre du nanomolaire. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 suivant.
On constate notamment que les deux énantiomères (I-la) et (I-lb) possèdent la même activité cytotoxique.

Tableau 1 Molécules de l'invention CI50 pour différentes lignées cellulaires (nM) (I-1) 50-65 - 40
79 PCT/EP2009/056885 (I-la) 60 35 -(I-lb) 50 30 -(I-9) 85 - -(I-16) 90a 50a 100b 50b (I-14) 5Oa 5Oa 90b 50b (I-19) 80 - -(I-20) 30 - -(I-21) 60 - -- signifie qu'aucune mesure n'a été effectuée.
'dans le DMSO, b dans l'eau Exemple 3 : Étude de l'inhibition de la polymérisation de la tubuline Des tests concernant l'inhibition de la polymérisation de la tubuline ont été
effectués sur les composés qui présentaient les meilleures activités cytotoxiques. Ces tests ont été effectués sur une tubuline purifiée par la méthode Shelanski (Shelanski, M.
C.; Gaskin, F.; Cantor, C. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973, 70, 765-768) à
partir de cerveaux de porcs, où elle constitue 20 à 25% des protéines solubles. La méthode de purification est basée sur des cycles d'assemblage-désassemblage température dépendants. La polymérisation de la tubuline a été suivie par turbidimétrie suivant la méthode de Gaskin (Gaskin, F.; Cantor, C. R.; Shelanski, M. L. J. Bio. Mol., 1974, 89, 737) à une longueur d'onde de 350 nm. Les différents échantillons ont été
dissous dans le DMSO et incubés 10 minutes à 37 C puis 5 minutes à 0 C.
Le composé CA-4 et le DMSO ont été pris comme référence.
Les tests ont montré, pour ces composés, une activité inhibitrice de la polymérisation de la tubuline similaire à celle du composé CA-4 de référence (de l'ordre du micromolaire à quelques dizaines de micromolaires seulement). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3 suivant.
On constate également que les deux énantiomères (I-la) et (I-lb) possèdent la même capacité d'inhibition de la polymérisation de la tubuline.
80 PCT/EP2009/056885 Tableau 3 Inhibition de la tubuline Molécules de l'invention (CI50 en M) (I-1) 3,2 (I-la) 5,0-6,0 (I-lb) 6,7-8,0 (I-9) 6,0 (I-18) 11 (I-38) 11 Exemple 4 : Étude de l'activité anti-vasculaire 4.1. Étude in vitro de la cytotoxicité sur les cellules endothéliales humaines.
La cytotoxicité du composé (I-1) vis-à-vis des cellules endothéliales humaines (EAhy926) a été évaluée après 3, 6 ou 72 heures de traitement. Le nombre de cellules vivantes a été compté soit immédiatement à la fin d'un traitement de 3 ou 6 heures (Figure 1), soit 72 heures après l'arrêt d'un traitement de 3, 6 ou 72 heures (Figure 2).
On observe que lorsque les cellules endothéliales sont traitées pendant 72 heures avec le composé (I-1), la C150 est de 50 nM. En revanche, après 3 heures de traitement, le composé (I-1) ne présente pas d'activité cytotoxique même à la dose de 10 nM.
4.2. Étude in vitro sur la formation de tubes vasculaires sur Matrigel Pour savoir si le composé (I-1) ou (I-16) perturbe l'organisation spatiale des cellules endothéliales en structures similaires à des capillaires vasculaires, des cellules endothéliales humaines (EAhy926) ont été traitées immédiatement après la mise en culture sur MatrigelTM ou après 24 heures de culture, afin de leur permettre de former des tubes vasculaires.
Les cellules EAhy926 (cellules endothéliales macro-vasculaires HUVEC
immortalisées) ont été cultivées dans du milieu de culture "Dulbecco minimal essential medium" (DMEM) contenant 4,5 g/L de glucose et supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal, 1% de glutamine et complément HAT (100 M de hypoxanthine, 0,4 M
d'aminoptérine et 16 M de thymidine, Invitrogen; Cergy-Pontoise, France). Les cellules ont été maintenues en culture à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% deC02.
81 PCT/EP2009/056885 Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à
raison de 3000 cellules par puits dans 50 L de milieu de culture. Après 24 heures d'incubation, le composé (I-1) a été ajouté à différentes concentrations pendant 1 heure, 3 heures, 6 heures ou 72 heures. A la fin du traitement le nombre de cellules a été
évalué en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM" (Promega, WI, USA) comme décrit précédemment. En parallèle, après 1 heure, 3 heures ou 6 heures de traitement avec le composé (I-1), le milieu de culture a été retiré et remplacé par du milieu frais pendant 72 heures et le nombre de cellules vivantes a ensuite été mesuré en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM".
Pour évaluer l'activité anti-vasculaire des composés (I-1) et (I-16), les cellules EAhy926 ont été mise en culture dans des plaques de culture de 96 puits préalablement recouvertes avec un extrait de matrice extracellulaire (MatrigelTM, BD
Biosciences, Le Pont-de-Claix, France) dans lequel elles forment spontanément des tubes capillaires.
Tout d'abord, nous avons mesuré la capacité des composés (I-1) et (I-16) à
inhiber la formation du réseau capillaire. Le MatrigelTM est déposé dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 70 L/puits et laissé à incuber à 37 C pendant 45 minutes pour permettre sa polymérisation. 15 000 cellules en suspension dans 150 L de milieu de culture sont ensemencées par puits dans chacun des puits contenant le MatrigelTM en absence ou en présence de différentes concentrations du composé (I-1) ou (I-16) (0,5 M
ou 1 M), à raison de 3 puits par concentration. Après 3 heures d'incubation à
37 C, les cellules sont observées et photographiées à l'aide d'un microscope optique de type TE2000 (Nikon, France), équipé d'une caméra (Figure 3).

En parallèle, 15 000 cellules EAhy926 en suspension dans 150 L de milieu de culture ont été ensemencées dans chacun des puits contenant le MatrigelTM.
Après 24 heures d'incubation, quand le réseau capillaire est bien formé, le composé (I-1) ou (I-16) a été ajouté à différentes concentrations (0,5 M ou 1 M). L'effet du produit a été
observé et photographié après 3 heures d'incubation à l'aide d'un microscope optique (Figure 4).
On peut observer qu'après un traitement de 3 heures à une dose de 0,5 M ou 1 M (non toxique), les composés (I-1) ou (I-16) induisent une diminution très importante du nombre de tubes vasculaires. Ces résultats indiquent que les composés (I-1) et (I-16) possèdent également une activité anti-vasculaire potentiellement utile en thérapeutique.

Claims (15)

1. Composé de formule (I) suivante :

dans laquelle :
- R1 et R3 représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - R2 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, lesdits hétéroaryles étant choisis parmi les groupes quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, ledit cycle pouvant être :
~ soit accolés à un hétérocycle comportant 6 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1 à C4 et/ou par un groupe oxo, ~ soit substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes -B(OH)2, alkyles en C1 à C6 éventuellement substitué
par OH, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryles, hétéroaryles, aryloxy, aryl-(alkyle en C1 à C4), -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -OR11, -SO2NR12R13, -SO2NHCOR14, -OCOR15, -OCOOR16, -SR17 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en C1 à C4, NR7R8, - X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et avantageusement représente un groupe CH, - Z1 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, et - Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe alkyle en C1 à C4, -CN, -SO3R9, -COOR15 ou -COR15, dans lesquels :

~ R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, ~ R9 représente un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représente un groupe alkyle en C1 à C4, ~ R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe benzyle, ~ R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe O-protecteur, un sucre, un aminosucre ou un acide aminé, les groupements OH et NH2 libres des sucres, aminosucres et acides aminés pouvant être éventuellement substitués par un groupement O-protecteur et N-protecteur, respectivement, ~ R12 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, ~ R14 représente un groupe -CO-(alkyle en C1 à C4) ou le reste d'une molécule d'acide aminé liée au groupement -SO2NH- par l'intermédiaire de sa fonction acide carboxylique ~ R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)m CO2H ou -(CH2)m NR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, ~ R16 représente un groupe alkyle en C1 à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)m CO2H ou -(CH2)m NR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, et ~ R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou aryle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses isomères dont les énantiomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, à l'exclusion des composés suivants :

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène et R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et avantageusement un groupe méthoxy.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la molécule anti-vasculaire est choisie parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2-yl)amino) benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(1,2-diphénylbut-1-ényl)phényl)acrylique.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes phényle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle, benzoimidazolyle, purinyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyrrolyle, furanyle et thiophényle, et en particulier les groupes phényle, naphtyle, purinyle, benzofuranyle, pyridinyle, quinolyle et indolyle, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -Bn, -C6H4-OMe, -CH2-C6H4-OMe, -(CH2)2-C6H4-OMe, -(CH2)2-C6H2-(OMe)3, -OH, -OMe, -OBn -OCOMe, -C6H4NH2, -OC6H4NH2, -NH2, -OCONEt2, -(CH2)x OH avec x = 3, 4, ou 6, -OCOCH2NMe2, -OP03H2, -F et ou pouvant être accolé à un hétérocycle de formule liaison en pointillé représentant la liaison commune entre l'hétérocycle et ledit cycle.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (la) suivante:

ou à un sel pharmaceutiquement acceptable ou à un isomère de celui-ci, dans laquelle :
- R1, R2, R3, R4, X, Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendication 1, - R a représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe -B(OH)2, alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4, alcynyle en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -OR11, -SO2NR12R13, -SO2NHCOR14, -OCOR15, -OCOOR16 ou -SR17, et avantageusement représente un atome d'hydrogène, et - R b représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, un groupe aryloxy -OR11, -OCOR15, -OCOOR15, -OCONR7R8, -OSO2R9, -OSO2CF3, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -NR7R8, -NHCOR7, -NHCOOR9, -NHSO2R9 ou un résidu d'une molécule anti-vasculaire lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, les noyaux aryles desdits groupes de R a et R b étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OH, alkoxy en C1 à C4, NR7R8, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant tels que définis à la revendication 1.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :

7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans laquelle X représente un groupe CH, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
- hydrogénation d'un composé de formule (II) suivante :

dans laquelle R1, R2, R3, R4, A, Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendication 1, et - séparation du milieu réactionnel du composé (I) formé à l'étape précédente.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans laquelle X représente un atome d'azote, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
- mise en réaction d'un composé de formule (IX) suivante :

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule A-Hal, dans laquelle A est tel que défini à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un brome, en présence d'un catalyseur et d'une base.

pour donner un composé de formule (X) suivante :

dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis à la revendication 1, - mise en réaction du composé de formule (X) obtenu à l'étape précédente avec un composé de formule Z1Z2CH-X1, dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis à
la revendication 1 et X1 représente un atome d'halogène, en présence d'une base pour former un composé de formule (I), et - séparation du milieu réactionnel du composé (I) formé à l'étape précédente.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, y compris un composé de formule :

pour son utilisation en tant que médicament, notamment en tant qu'inhibiteur de la polymérisation de la tubuline.
10. Composé selon la revendication 9, pour son utilisation en tant que médicament destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose.
11. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I)selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, y compris un composé de formule :

en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif, avantageusement choisi parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide.
13. Composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, y compris un composé de formule :

(ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose.
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