FR2932180A1 - Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline - Google Patents

Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) suivante : g id="ID2932180-2" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > dans laquelle : - Ri, R2 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - R3 représente un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - A représente un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle pouvant être substitué ou accolé à un hétérocycle, - X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et - Z1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence de fluor, et - Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de fluor, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -CN, -SO2NR12R13, -SO2R9, -COOR15 ou -COR15, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs prodrogues.

Description

L'invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline utiles pour le traitement du cancer, leurs procédés de préparation ainsi que leurs utilisations. Le cancer est la cause majeure de décès dans le monde après les maladies cardiovasculaires. Sur un total mondial de 58 millions de décès enregistrés en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. De très nombreux efforts ont été déployés ces dernières années en matière de prévention, confort apporté aux patients et traitements ciblés. Les progrès de l'oncologie médicale sont dus en grande partie à la compréhension des différents mécanismes d'action mis en cause lors de cancers, mais également au développement de nombreux médicaments cytotoxiques associés ou non en polythérapie. On peut citer par exemple le cisplatine, les anthracyclines, le méthotrexate, le 5FU, les taxoïdes, l'irinotécan...). Si la chirurgie et la radiothérapie sont des traitements particulièrement efficaces lorsqu'un cancer est limité à une seule région de l'organisme, la chimiothérapie devient indispensable lorsque les cellules cancéreuses se sont dispersées. Les médicaments cytotoxiques peuvent être administrés avant une intervention chirurgicale ou une radiothérapie pour réduire la taille de la tumeur. Ils sont très souvent utilisés après ces interventions afin d'éliminer les métastases et l'ensemble des cellules cancéreuses qui auraient résisté à ces traitements. Si de très nombreux traitements à base de cytotoxiques ont fait progresser la recherche médicale (association de cytotoxiques pour éviter les phénomènes de résistance, réduction des effets indésirables améliorant le confort des patients), les chimiothérapies antitumorales ont besoin de nouvelles molécules efficaces pour pallier les phénomènes de résistance aux traitements usuels de plus en plus fréquemment rencontrés. Par ailleurs les médicaments actuels utilisés dans les cancers du sein (27,4% des cas de cancers chez la femme), poumon (13% des cas et en augmentation vertigineuse chez la femme), prostate (15,5%), colon et rectum (13%) permettent de diminuer le degré de gravité des tumeurs sans pour autant mener à des guérisons totales. Parmi les principaux médicaments anticancéreux utilisés en thérapeutique humaine, les agents interagissant avec la tubuline occupent une place importante. Il est possible de distinguer deux familles d'agents : (a) les taxanes qui agissent en inhibant la division des cellules cancéreuses provoquant ainsi leur mort. Ils favorisent la polymérisation de la tubuline, la stabilisation de microtubules non fonctionnels et en inhibent la dépolymérisation. I1 s'agit du paclitaxel (Taxol ) et du docétaxel (Taxotèré ). Ce dernier est l'un des agents de chimiothérapie les plus utilisés au monde pour le traitement du cancer de sein, du cancer du poumon non à petites cellules et du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ; et (b) les alcaloïdes de la pervenche, dont la liaison à la tubuline entraîne une inhibition de la polymérisation en microtubules, empêchant ainsi la constitution du fuseau mitotique. Il s'agit de la vincristine, de la vindésine, de la vinblastine et de la vinorelbine, qui constituent sur le plan mondial près de 10% du marché des produits antitumoraux cytotoxiques. Bien qu'ils soient efficaces, l'utilisation des taxanes et des alcaloïdes des Vinca est limitée par le développement de phénomènes de résistance et l'induction d'effets indésirables qui nécessitent donc une surveillance systématique. A titre d'exemple, citons que la vincristine possède une toxicité nerveuse sensitomotrice alors que la toxicité hématologique est souvent le facteur limitant dans le cas d'un traitement avec la vinblastine, la vindésine ou la vinorelbine. Devant l'urgence de cette situation, le développement de nouveaux 25 inhibiteurs est devenu un enjeu majeur ces dernières années. Les critères recherchés pour les nouveaux composés anti-tumoraux sont: 1. l'efficacité de l'activité antitumorale sur diverses souches dans des modèles in vitro mais également dans des modèles animaux in vivo, 2. la levée de la multirésistance aux médicaments, 30 3. la conception de molécules originales hydrosolubles et si possible possédant une structure chimique simple, 4. la diminution de la toxicité systémique, 5. l'identification du mécanisme d'action. En 1982, Pettit et coll. (Can. J. Chem. 1982, 60, 1374-1376) ont isolé de l'écorce du Combretum caffrum, saule d'Afrique du Sud de la famille des 5 Combretaceae, la combrétastatine A-4 (CA-4) représentée ci-dessous. MeO OH MeO OMe OMe CA-4 Cette molécule naturelle de structure extrêmement simple, est caractérisée par un motif stilbène de configuration Z substitué sur les deux noyaux aromatiques par des groupements méthoxy et un hydroxy. L'intérêt porté à cette molécule par la 10 communauté scientifique est lié tout particulièrement à ses activités antitumorales (cytotoxique et inhibiteur de la polymérisation de la tubuline). Les premières évaluations biologiques de la combrétastatine A-4 (CA-4) ont montré: - une activité cytotoxique très puissante sur de nombreuses lignées cellulaires avec 15 une CI50 de l'ordre du nanomolaire (ex : CI50 = 0,9 nM sur cellules HCT 15). L'activité cytotoxique de la CA-4 a été également étudiée sur des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) et semble faire intervenir un mécanisme par apoptose plutôt que par nécrose cellulaire ; - une activité antimitotique (agent poison du fuseau). Elle se lie à la tubuline sur le 20 site de fixation de la Colchicine ce qui a pour conséquence d'inhiber sa polymérisation en microtubules empêchant ainsi la formation du fuseau mitotique ; et - une activité anti-angiogénique in vitro par inhibition de la prolifération de cellules endothéliales. Cependant, in vivo l'activité antitumorale de la CA-4 décroît, voire disparaît 25 totalement (par exemple on n'observe aucune activité antitumorale sur l'adénocarcinome du colon 26 de souris). Cette baisse ou absence d'activité peut-être expliquée d'une part par la faible solubilité dans l'eau due au caractère lipophile de la CA-4, ce qui entraîne in vivo une mauvaise pharmacocinétique, et d'autre part par la facilité de l'isomérisation de la double liaison de configuration Z en E. A cet égard, il a été montré que l'isomère E de la CA-4 possède une activité cytotoxique sur des cellules leucémiques P-388 de souris environ 60 fois plus faible que l'isomère Z naturel.
En raison de la structure chimique très simple de la CA-4 (par comparaison à celles des alcaloïdes des Vinca) et de ses activités biologiques, de nombreux travaux ont été réalisés sur ce composé et on dénombre à ce jour près de 500 publications et plus de 70 demandes de brevets. Des composés analogues de la CA-4 ont été synthétisés et évalués. Les 10 molécules CA-4-P, OXI4503 et AVE-8062A représentées ci-dessous sont actuellement en développement dans différents laboratoires. OPO3HK ù O\ /_OH MeO OPO3Na2 MeO OPO3HK MeO NH NH2 MeO OMe CA-4-P OMe MeO OMe 0X14503 OMe MeO OMe AVE-8062A OMe Elles possèdent cependant une double-liaison de géométrie Z pouvant 15 conduire à l'isomère E biologiquement peu actif. La demande internationale WO 2006/026747 décrit des dérivés diphényléthylène répondant à la formule suivante : Ces composés, qui existent sous forme d'isomères E ou Z ou de leur mélange, 20 sont décrits comme étant des inhibiteurs de la tubuline. La plupart des exemples cités sont des composés pour lesquels la double liaison est substituée, et en particulier monosubstituée par un groupement CN (c'est-à-dire que R1, R2 = H, CN). Cependant, aucun test biologique n'a été réalisé. Il est donc difficile de pouvoir évaluer le réel potentiel anticancéreux de ces composés. 25 La demanderesse a ainsi découvert de manière surprenante une nouvelle famille de composés dérivés de la CA-4 présentant une forte cytotoxicité (CI50 dans la gamme nanomolaire) sur une grande variété de lignées cellulaires cancéreuses humaines, avec une inhibition de la polymérisation de la tubuline à des concentrations de l'ordre du micromolaire. De plus, ces nouveaux composés possèdent des activités anti-vasculaires.
Plus précisément, l'invention a pour objet les composés de formule (I) suivante : R3(I) dans laquelle : - R1, R2 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome 10 d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - R3 représente un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et 15 hétéroaryles, ledit cycle pouvant être : ^ soit accolé à un hétérocycle comportant de 5 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1 à C4, ^ soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les 20 groupes -B(OH)2, alkyles en C1 à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, - NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, - OSO2CF3, -OS02R9, -S02R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, - 25 OR11, -S02NR12R13, -SO2NHR14, -OCOR15, -OCOOR16, -SR17 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, - X représente un atome d'azote ou un groupe CH, - Z1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence de fluor, et - Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de fluor, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -CN, -SO2NR12R13, -SO3R9, -COOR15 ou -COR15, dans lesquels : • R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Clà C4, • R9 représente un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représente un groupe alkyle en C1 à C4, • Rlo représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe benzyle, • R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe O-protecteur, un sucre, un aminosucre ou un acide aminé, les groupements OH et NH2 libres des sucres, aminosucres et acides aminés pouvant être éventuellement substitués par un groupement O-protecteur et N-protecteur, respectivement, • R12 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, • R14 représente un groupe ûCO-(alkyle en C1 à C4) ou le reste d'une molécule d'acide aminé liée au groupement -SO2NH- par l'intermédiaire de sa fonction acide carboxylique, • R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Clà C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe û(CH2)mCO2H ou û(CH2)mNR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, • R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe û(CH2)mCO2H ou û(CH2)mNR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, et • R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou aryle, 30 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères dont les énantiomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, et ses prodrogues.
Par le terme "halogène", on entend au sens de la présente invention les atomes de fluor, chlore, brome et iode. De manière avantageuse, il s'agira du fluor, du brome et du chlore et encore plus avantageusement du fluor. Par le terme "groupe alkyle en C1 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, et tert-butyle. Par le terme "groupe alcényle en C2 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comportant au moins une double liaison, tel qu'un groupe vinyle (éthényle). Par le terme "groupe alcynyle en C2 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comportant au moins une triple liaison, tel qu'un groupe éthynyle ou propynyle. Par le terme "groupe alkoxy en C1 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe 0-alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, n-butoxy, iso-butoxy et tert-butoxy.
Par le terme "groupe aryle", on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant de 5 à 10 atomes de carbone, pouvant être accolés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, comme par exemple le groupe phényle ou naphthyle. Avantageusement, le groupe aryle est un phényle.
Par le terme "groupe hétéroaryle", on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique comprenant de 5 à 10 atomes cycliques, qui sont des atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles accolés. Des exemples de groupes hétéroaryles sont les groupes quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, pyridyle, triazinyle, thiazoyle, pyridazinyle et thiophényle.
Par le terme "hétérocycle", on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné, saturé ou non, mais non aromatique, de 5 à 7 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène.
Dans la cadre de la présente invention, le groupement constitué par un hétérocycle accolé à un groupe aryle peut être avantageusement un chromanyle, un chroményle ou un 1,3-benzodioxolyle. Avantageusement, il s'agit d'un 1,3-benzodioxolyle. Par "sucre", on entend notamment, au sens de la présente invention, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l'allose, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, l'érythrulose, le ribulose, le xylulose, le psicose, le fructose, le sorbose ou encore le tagatose, sous forme D ou L. Avantageusement, il s'agit du glucose, du mannose, de l'arabinose ou du galactose On entend par "amino sucre", au sens de la présente invention, un sucre dans lequel un groupe amino remplace un groupe hydroxyle, comme par exemple la glucosamine et la galactosamine. On entend par "acide aminé", au sens de la présente invention, tous les résidus des acides a-aminés naturels (par exemple Alanine (Ala), Arginine (Arg), Asparagine (Asn), Acide aspartique (Asp), Cystéine (Cys), Glutamine (Gln), Acide glutamique (Glu), Glycine (Gly), Histidine (His), Isoleucine (Ile), Leucine (Leu), Lysine (Lys), Méthionine (Met), Phénylalanine (Phe), Proline (Pro), Sérine (Ser), Thréonine (Thr), Tryptophane (Trp), Tyrosine (Tyr) et Valine (Val)) sous la forme D ou L, ainsi que les acides aminés non naturels (par exemple (1-naphthyl)alanine, (2- naphthyl)alanine, homophénylalanine, (4-chlorophényl)alanine, (4-fluorophényl)alanine, (3-pyridyl)alanine, phénylglycine, acide diaminopimélique, acide 2 ,6- diamino heptane- 1 ,7- dio ïque, acide 2-aminobutyrique, acide 2- aminotétralin-2-carboxylique, erythro-(3-méthylphénylalanine, threo-(3- méthylphénylalanine, (2-méthoxyphényl)alanine, acide 1-amino-5-hydroxyindan-2- carboxylique, acide 2-amino héptane-1,7-dioïque, (2,6-diméthyl-4- hydroxyphényl)alanine, erythro-(3-méthyltyrosine ou threo-f3-méthyltyrosine).
Par le terme "groupe O-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes O-protecteurs décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes O-protecteurs comprennent les éthers de méthyle ou d'alkyle substitués ou non, par exemple, méthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2-(triméthylsilyle) éthoxyméthyle, t-butyle, benzyle et triphénylméthyle, les éthers de benzyle (substitués ou non), les tétrahydropyranyle éthers, les éthers d'allyle, les éthyle éthers substitués, par exemple, 2,2,2-trichloroéthyle, les silyle éthers ou les éthers d'alkylsilyle, par exemple, triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle et tbutyldiphénylsilyle, les éthers d'hétérocycle et les esters préparés par réaction du groupe hydroxyle avec un acide carboxylique par exemple, les esters de tert-butyle, de benzyle ou de méthyle, les carbonates en particulier le carbonate de benzyle ou d'halogénoalkyle, l'acétate, le propionate, le benzoate et similaires. Avantageusement, il s'agit d'un tert-butyle, d'un acétyle ou d'un benzyle. Par le terme "groupe N-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe NH2 contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes N-protecteur comprennent les carbamates, amides, dérivés N-alkylés, dérivés amino acétale, dérivés N-benzylé, dérivés imine, dérivés énamine et dérivés N-hétéroatome. En particulier, le groupe N-protecteur comprend le formyle, l'acétyle, le benzoyle, le pivaloyle, le phénylsulfonyle, le benzyle (Bn), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle (Cbz), le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le p-méthoxybenzyloxycarbonyle, le p-nitrobenzyl-oxycarbonyle, le trichloroéthoxycarbonyl (TROC), l' allyloxycarbonyl (Alloc), le 9-Fluorénylméthyloxycarbonyl (Fmoc), le trifluoro-acétyle, les carbamates de benzyle (substitués ou non) et similaires. Avantageusement, il s'agit du groupe Fmoc. On entend par "liaison ester ou amide", un groupement -C(0)O- ou -C(0)NH-, respectivement. Dans le cas particulier de la présente invention, le carbonyle de la liaison ester ou amide sera préférentiellement lié au résidu de la molécule à activité antitumorale tandis que l'oxygène ou le groupe NH de cette même liaison sera lié au groupe aryle ou hétéroaryle défini dans A. Dans la présente invention, on entend désigner par "pharmaceutiquement acceptable" ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par "sels pharmaceutiquement acceptables" d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphosulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires. Avantageusement, il s'agit de l'acide chlorhydrique ; ou (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na+, notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium. Les sels d'addition d'acide sont formés en particulier avec une fonction amine ou avec une pyridine. Les sels d'addition de base sont formés en particulier avec une fonction acide carboxylique (-COOH), phosphate (-OP(0)(OH)2) ou encore sulfate (-OSO3H). Dans la présente invention, on entend désigner par isomères , au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères de configuration encore appelés stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par énantiomères , encore appelés isomères optiques . Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Lorsqu'une molécule possède un tel centre chiral, elle est dite chirale et possède deux formes énantiomères. Lorsqu'une molécule possède plusieurs centres chiraux, alors elle possédera plusieurs formes diastéréoisomères et énantiomères. Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange 25 racémique. Par "prodrogue", on entend désigner, au sens de la présente invention, un composé qui est administré sous une forme inactive (ou moins active) et qui est métabolisé in vivo, notamment par action d'enzymes ou de l'acide gastrique, en une forme active (ou plus active). L'utilisation d'une prodrogue permet d'améliorer en 30 particulier les paramètres physico-chimiques d'une molécule tels que la solubilité ainsi que la pharmaco-cinétique (vectorisation, biodisponibilité, etc.), afin de favoriser son assimilation par un organisme après administration. En particulier, une prodrogue d'une molécule portant un groupement amino (NH2) pourra résulter notamment de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement amino. Lorsqu'une molécule porte un groupement hydroxy (OH), la prodrogue pourra résulter en particulier de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement hydroxy. Avantageusement, au moins un des groupements R1, R2 et R4 représente un groupement méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor. De manière encore avantageuse, R4 représente un atome d'hydrogène.
Avantageusement, R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et de préférence représentent un groupe méthoxy. Encore avantageusement, R4 représente un atome d'hydrogène et R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et de préférence représentent un groupe méthoxy. Selon un mode de réalisation avantageux, Z1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène selon les conditions suivantes : ^ lorsque Z1 représente un atome d'halogène, alors Z2 représente un atome 20 d'halogène, et de préférence Z1 et Z2 représentent le même atome d'halogène, avantageusement le fluor, et ^ lorsque Z1 représente un atome d'hydrogène, alors Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -CN, -SO2NR12R13, -SO3R9, -COOR15 ou -COR15, R9, R12, R13 et R15 étant tels que définis 25 précédemment, et avantageusement, Z2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ûCN, et de préférence un atome d'hydrogène. De manière avantageuse, soit Z1 et Z2 représentent chacun un atome de fluor, soit Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ûCN. 30 Encore avantageusement, Z1 et Z2 représentent chacun un atome d'hydrogène. Encore avantageusement, X représente un groupement CH.
De manière encore avantageuse, la molécule à activité antitumorale sera une molécule à activité anti-vasculaire, cytotoxique, anti-angiogénique, anti-apoptotique ou inhibitrice de kinase. En particulier, elle pourra être choisie parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-1,2- dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3-yl]-propionique (SU 6668), l'acide 4- 9-chloro- (2,6-difuoro1 hèny1)--51-1-pyTi_nidol(5,4-d)(2)benzazépin-2--y()airuin_o) benzoïque (MLN-8054), l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique (DMXAA) ou encore l'acide 344--(1,2-clipb_énylbut--1- én_yf)pb_én_yf)aci_-ylique (GW 5638). Avantageusement, il s'agit de SU 6668, MLN-8054, DMXAA ou GW 5638 et encore plus avantageusement de DMXAA. Avantageusement, la molécule à activité antitumorale comportera une fonction acide carboxylique COOH, telle que SU 6668, MLN-8054, DMXAA ou GW 5638, permettant ainsi de la coupler au groupement aryle ou hétéroaryle de A, substitué par au moins un groupement OH ou NH2, par une réaction d'estérification ou d'amidification. Il pourra cependant être utilisé une molécule à activité antitumorale sur laquelle une fonction acide aura été greffée pour permettre le couplage avec le groupement aryle ou hétéroaryle de A. La liaison ester ou amide ainsi formée présente l'avantage de pouvoir être facilement hydrolysée in vivo. Ainsi, après administration du composé de l'invention, la molécule à activité antitumorale ainsi qu'une nouvelle molécule de l'invention pourront être libérées, permettant une double action thérapeutique.
Dans un mode de réalisation particulier, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes phényle, naphtyle et indolyle, et de préférence phényle, ledit cycle pouvant être : ^ soit accolé à un hétérocycle comportant de 5 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1 à C4, ^ soit substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes -B(OH)2, alkyles en C1 à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, -NHS02R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OS02R9, -S02R9, -S03R9, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, - OR11, -S02NR12R13, -SO2NHCOR14, -OCOR15, -OCOOR16, -SR17 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 et R17 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -OH, -OMe, -OCOMe, -OCONEt2, -OCOCH2NMe2, - NHFmoc -)-0 OtBu OP03H2, -F et , ou pouvant être accolé à un hétérocycle de formule O , la liaison en pointillée représentant la liaison commune à l'hétérocycle et le groupe aryle ou hétéroaryle. A représente de façon encore plus avantageuse un groupe phényle, naphtyle ou indolyle, et de préférence phényle, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -OH, -OMe, -OCOMe, -OCONEt2, NHFmoc -)-0 OtBu -OCOCH2NMe2, -OP03H2, -F et ° , ou pouvant être accolé à un O hétérocycle de formule , la liaison en pointillée représentant la liaison commune à l'hétérocycle et le groupe aryle ou hétéroaryle. Avantageusement, les composés de l'invention répondent à la formule (Ia) suivante : R3 (Ia) ou à un sel pharmaceutiquement acceptable, un isomère ou une prodrogue de celui-ci, dans laquelle : - R1, R2, R3, R4, X, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus pour le composé de formule (I), - Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe -B(OH)2, alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4, alcynyle en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, - NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, - NHS02R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OS02R9, -S02R9, -S03R9, -OSO3H, - OPO(OR10)2, -ONR7R8, -OR11, -S02NR12R13, -SO2NHCOR14, -OCOR15, - OCOOR16 ou -SR17, - Rb représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, un groupe - OR11, -OCOR15, -OCOOR15, -OCONR7R8, -OS02R9, -OSO2CF3, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -NR7R8, -NHCOR7, -NHCOOR9 ou -NHSO2R9 ou un résidu d'une molécule anti-vasculaire lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 et R17 étant tels que définis précédemment.
Avantageusement, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NR7R8, - NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -NHSO2R9, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OS02R9, - OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, -OR11, -S03R9, -S02NR12R13, -SO2NHCOR14, -OCOR15 ou -OCOOR16, avec R7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 tels que définis ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OCONR7R8, -OPO(OR10)2, -OCOR15 ou -OCOOR16, avec R7, R8, R9, Rio, R15 et R16 tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, Ra représente un atome d'hydrogène. En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi : OMe OH OMe MeO OMe OH OMe MeO OMe OH MeO MeO OMe MeO MeO OMe MeO MeO MeO MeO MeO MeO OMe OMe OMe OCOMe MeO OMe MeO MeO MeO MeO MeO OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO M eO OMe MeO OMe OMe OMe MeO MeO MeO MeO NMe2 , HCI MeO NMe2 MeO MeO MeO OMe OMe N Et2 MeO MeO MeO MeO OMe OMe MeO MeO OMe MeO MeO OMe OMe MeO OMe OMe OMe MeO MeO MeO OH
MeO OMe OMe OMe
L'absence de double liaison éthylénique des composés de formule (I), résout de manière définitive le problème d'isomérisation susceptible d'intervenir in vivo, entraînant des chutes (ou des absences) d'activité cytotoxique comme c'est par exemple le cas de la CA-4. L'invention a également pour objet les procédés de synthèse des composés de formule (I). Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon des procédés connus de l'homme du métier, à partir de produits disponibles dans le commerce ou 10 préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. En particulier, les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupement CH peuvent être préparés par hydrogénation de la double liaison d'un composé de formule (II) suivante : R3 (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4, A, Z1 et Z2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I), puis séparation du milieu réactionnel du composé (I) ainsi obtenu.
Cette étape peut être suivie d'éventuelles étapes supplémentaires classiques de modification des substituants de A. L'hydrogénation est réalisée sous atmosphère d'hydrogène, notamment en présence de palladium sur charbon (Pd/C) comme catalyseur. Avantageusement, 10 mol% de catalyseur sont utilisés lors de cette réaction. De plus, l'acétate d'éthyle sera avantageusement utilisé comme solvant lors de cette étape. Selon une première variante, le composé de formule (II), pour lequel Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C4 ou un aryle, peut être préparé selon les étapes successives suivantes : - mise en réaction d'un composé de formule (III) suivante : R3 (III) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et Z1 = Z2 = H, avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A est tel que défini précédemment et M représente un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux substitué par un halogène, pour former le composé de formule (IV) suivante : Z1 Z2 A OH R3 (IV) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et Z1 = Z2 = H, - mise en réaction du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente avec un acide pour donner le composé de formule (II). Ces étapes pourront être suivies d'éventuelles étapes supplémentaires classiques de modification des substituants de A.
Par métal alcalin , on entend notamment le sodium (Na), le lithium (Li) ou le potassium (K). Par métal alcalino-terreux , on entend notamment le calcium (Ca) ou le magnésium (Mg). Avantageusement, M représente l'atome de lithium ou le groupe MgX dans 10 lequel X représente un halogène, de préférence le brome ou le chlore, et avantageusement, le brome. De manière également avantageuse, l'acide utilisé dans la dernière étape est de l'acide para-toluènesulfonique (APTS). Selon une seconde variante, les composés de formule (II), pour lesquels Ziet 15 Z2 représentent chacun un atome d'halogène ou Zi représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un radical choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4, -CN ou -CO2R, avec R représentant un alkyle en Ci à C4, peuvent être préparés à partir du composé de formule (V) suivante : O R3 (V) 20 pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, par une réaction de Wittig, en présence d'une base et du phosphonium de formule (VI) suivante : Z dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus dans le cadre de la seconde variante et Z représente un atome de brome ou de chlore,
cette réaction pouvant être éventuellement suivie d'étapes classiques supplémentaires de modification des substituants de A.
De manière avantageuse, la base utilisée pour la réaction de Wittig sera le lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS).
Dans le cas où Z2 représente un groupe û0O2R15 avec R15 différent de R tel que défini ci-dessus, et Z1 = H, le procédé décrit ci-dessus pour Z2 = CO2R pourra être poursuivie par une étape de saponification de l'ester (groupe CO2R) et d'une éventuelle étape de substitution de l'acide carboxylique ainsi obtenu, afin de former le composé (II) désiré.
Par ailleurs, les composés de formule (II), pour lesquels Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représente un groupe ûS03R9 ou ûS02NR12R13, peuvent être préparés selon le même procédé que celui décrit ci-dessus en seconde variante (procédé utilisant une réaction de Wittig), en remplaçant le phosphonium (VI) précédent par un composé de formule générale (Vlbis) suivante : o Et0- (Vlbis)
avec R représentant un alkyle en C1 à C4.
Cette réaction de Wittig pourra éventuelle être suivie d'une étape de 20 saponification de la fonction ûSO3R pour donner ûSO3H, puis d'une étape de substitution ou d'amidification de cette fonction ûSO3H.
La base utilisée dans ce cas, pour la réaction de Wittig, sera avantageusement le n-butyl lithium
Le composé de formule (V) peut être obtenu notamment par oxydation de 25 l'alcool correspondant de formule (VII) suivante : OH R3 (VII) pour laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, en utilisant par exemple l'oxyde de manganèse ou le chlorochromate de pyridinium (PCC). L'alcool (VII) peut lui-même être obtenu à partir de l'aldéhyde de formule (VIII) suivante : R 3 (VIII) pour laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, par réaction avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A et M sont tels que définis précédemment. Par ailleurs, les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'azote peuvent être préparés selon les étapes successives suivantes : - mise en réaction d'un composé de formule (IX) suivante : R, NH2 (IX) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule A-Hal, dans laquelle A est tel que défini précédemment 15 et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un brome, et en présence d'un catalyseur et d'une base B1. pour donner un composé de formule (X) suivante : R3 (X) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, 20 - mise en réaction du composé de formule (X) obtenu à l'étape précédente avec un composé de formule Z1Z2CH-Xl, dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Xl représente un atome d'halogène, avantageusement un iode, en présence d'une base B2 pour donner le composé de formule (I), et R3 - séparation du milieu réactionnel du composé (I) obtenu à l'étape précédente. Ces étapes peuvent également être suivies d'étapes supplémentaires classiques de modification des groupements de A. La base B1 sera avantageusement du carbonate de césium (Cs2CO3).
Le catalyseur sera avantageusement un catalyseur au palladium tel que Pd(OAc)2 et sera avantageusement utilisé en présence d'uns phosphine tel que le (bis [ -2- dip hénylp ho sp hinop hényl] éther (DPEphos). De manière avantageuse, la base B2 sera de l'hydrure de sodium et la réaction d'alkylation de l'amine sera avantageusement réalisée à température ambiante.
De manière avantageuse, Z1 représente un atome d'hydrogène. De manière encore avantageuse, Z2 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C4 ou un aryle, et encore avantageusement, représente un atome d'hydrogène. Les étapes de synthèse sont ainsi compatibles avec les exigences industrielles.
Par ailleurs, les analogues ainsi préparés possédant un résidu de sucre ou une fonction phosphate ou acide boronique sont solubles dans l'eau et potentiellement assimilables par voie orale. L'invention a également pour objet les composés de formules (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs prodrogues, pour leur utilisation en tant que médicaments, avantageusement en tant que médicaments inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline, et encore avantageusement, en tant que médicaments destinés à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose, et en particulier le cancer. En particulier, les composés de l'invention pourront être utiles dans le traitement d'un cancer, tel que ceux susceptibles d'être traités par CA-4 ou par le taxotère. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, de leurs isomères ou de leurs prodrogues, pour la fabrication d'un médicament inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, et avantageusement destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose, et en particulier le cancer. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, de ses isomères ou de ses prodrogues, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, de ses isomères ou de ses prodrogues, en association avec au moins un autre principe actif, notamment un composé anticancéreux, cytotoxique ou non, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemples de principes actifs pouvant être associés au composé de formule (I) dans une composition selon l'invention, on cite de façon non limitative la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidéneméthyl) -1H-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4--((9 chloro~7-(2,6-di fi uoroplièllyl)-51-1-p °irni lol(5,4--d)(2)benzazépin-2-y1)aîrîino)berîzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(1,2-diplhénylbut-1-ényl)phényl )acrylique.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention des maladies prolifératives comme les cancers, le psoriasis et la fibrose. Ils peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou de préférence administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour diminuer ou inhiber la polymérisation de la tubuline, notamment in vitro et également in vivo.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I), (ii) au moins un autre principe actif, notamment utile pour le traitement de maladies prolifératives telles que le cancer, le psiorasis ou la fibrose, et avantageusement un agent anti-cancéreux tel qu'un agent anti-vasculaire, cytotoxique ou antiangiogénique, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. A titre de principe actif, on peut citer notamment, de façon non limitative, la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-1,2- dihydro-indol-3-ylidéneméthyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 44(9- ch oro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyriraidol(5,1-d)(2)benzazépin-2mv1)arnino) benzoïqu :, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(1,2-diphény[but--1-ényl)phényl)acryli que. La composition pharmaceutique telle que décrite peut être utile en particulier pour le traitement des maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose, et en particulier le cancer. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I), (ii) au moins un autre principe actif, notamment notamment utile pour le traitement de maladies prolifératives telles que le cancer, le psiorasis ou la fibrose, et avantageusement un agent anti-cancéreux tel qu'un agent anti-vasculaire, cytotoxique ou anti-angiogénique, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose, et en particulier le cancer. L'invention va maintenant être illustrée, de manière non limitative, par les exemples 1 à 4 et les figures 1 à 4 qui suivent.
La Figure 1 illustre l'activité cytotoxique du composé (I-1) sur les cellules endothéliales humaines EAhy926, mesurée immédiatement à la fin d'un traitement de 3heures ou de 6 heures avec le composé (I-1). La Figure 2 illustre l'activité cytotoxique du composé (I-1) sur les cellules endothéliales humaines EAhy926 mesurée après 72 heures d'un traitement de 3, 6 ou 72 heures.
La Figure 3 illustre l'activité anti-vasculaire des composés (I-1) et (I-16), en comparaison avec du DMSO à 0,1 %, sur des cellules endothéliales humaines EAhy926, immédiatement après la mise en culture dans du matrigel. La Figure 4 illustre l'activité anti-vasculaire des composés (I-1) et (I-16), en comparaison avec du DMSO à 0,1%, sur des cellules endothéliales humaines EAhy926, après 24h de culture dans du matrigel afin de permettre aux tubes vasculaires de se former.
Exemple 1 : Synthèse des molécules de l'invention 1.1. Synthèse des composés intermédiaires de formule (II) Composé de formule (II-1) MeO MeO OSitBuMe2 OMe OMe (II-1) A -78°C, on additionne 1 mmol de tBuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de tbutyl[(5-iodo-2-méthoxybenzyl)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolysé par une solution de NH4C1 saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2C12 auxquels on additionne quelques grains d'acide paratoluènesulfonique (APTS) hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaCl, extraite au CH2C12. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 55%. tH RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 0,14 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,30 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 6,54 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,91 (dd, 1H, J= 8,3 Hz, J= 2,2 Hz). Analyse élémentaire: (MM = 430,22) Calculé C: 66,94, H: 7,96; Trouvé C: 66,85, H: 7,92. Composé de formule (II-2) MeO~~ OH MeO OMe OMe (II-2) Le composé silylé (II-1) (0,17 mmol) est dissous dans 10 mL de méthanol auquel on ajoute 0,25 mmol de K2CO3. La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures puis est lavée par une solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif pour donner un résidu purifié sur gel de silice. Rendement 94%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,30 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,37 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,60 (sl, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 2,1 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 339. Analyse élémentaire: (MM = 316,13) Calculé C: 68,34, H: 6,37; Trouvé C: 68,25, H: 6,33.
Composé de formule (II-3) (II-3) A 0°C et sous atmosphère d'argon, on additionne lentement au goutte à goutte une solution commerciale de bromure de (4-méthoxyphényl) magnésium (2,2 mmol) à une solution contenant 1 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone diluée dans 5 mL de tétrahydrofurane (THF) distillé. La solution est agitée 12 heures à température ambiante puis est hydrolysée par ajout d'une solution saturée de NH4C1 jusqu'à pH = 7-8. Après extraction au dichlorométhane (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est ensuite traité comme pour (II-2) à l'acide para-toluènesulfonique pour conduire après purification sur gel de silice au dérivé attendu. Rendement 64%. 'H RMN: 6 ppm, CD3COCD3, 300 MHz: 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,34 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,7 Hz). OMe MeO MeO OMe Analyse élémentaire: (MM = 300,14) Calculé C: 71,98, H: 6,71; Trouvé C: 71,85, H: 6,66. Composé de formule (II-4) (II-4) Il a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-3) à partir de bromure d'ortho-tolylmagnésium et de 3,4,5-triméthoxyacétophénone. Rendement 54%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,33 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 5,38 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 5,40 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,59 (s, 2H), 7,22-7,25 (m, 4H). Analyse 10 élémentaire: (MM = 284,14) Calculé C: 76,03, H: 7,09; Trouvé C: 75,74, H: 6,99. Composé de formule (II-5) MeO MeO OMe (II-5) Il a été préparé à partir de bromure de 2-naphtylmagnésium et de 3,4,5-triméthoxyacétophénone selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule 15 (II-3). Rendement 81%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,77 (s, 9H), 5,54-5,64 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,87-7,91 (m, 4H). Analyse élémentaire: (MM = 320,14) Calculé C: 78,73, H: 6,29; Trouvé C: 78,64, H: 6,20. Composé de formule (II-6) MeO MeO OMe MeO MeO OMe (II-6) 20 A -78°C, on additionne 1 mmol de tBuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de 5-bromo-benzo[1,3]dioxole dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone diluée dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolysé par une solution de NH4C1 saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2C12 auxquels on additionne quelques grains d'APTS hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaCl, extraite au CH2C12. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 19%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,72 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,21 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,25 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,86 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,72-6,76 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 337. Analyse élémentaire: (MM = 314,12) Calculé C: 68,78, H: 5,77; Trouvé C: 68,68, H: 5,72. Composé de formule (II-7) MeO OCOMe OMe 0M e (II-7) A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dissous dans 1 mL de CH2C12 sont ajoutés 54 gL de pyridine et 0,016 mmol de DMAP. Le mélange est refroidi à 0°C, et 42 gL d'anhydride acétique (0,442 mmol) sont additionnés lentement. Après 1 heure d'agitation à 0°C, le mélange réactionnel est hydrolysé (H20, 3 mL) puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 65%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,28 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,26 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,31 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,48 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz).
Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 381. Analyse élémentaire: (MM = 358,14) Calculé C: 67,03, H: 6,19; Trouvé C: 66,88, H: 6,06. MeO30 Composé de formule (II-8) (II-8) Le composé (II-2) (0,136 mmol) est dilué dans un mélange composé de 153 L de tétrachlorure de carbone et 1,3 mL d'acétonitrile sec à -25 °C. Après 10 minutes d'agitation, sont ajoutés successivement de la diisopropyléthylamine (0,663 mmol), de la diméthylaminopyridine (0,0136 mmol) et du phosphite de dibenzyle (0,458 mmol) au milieu réactionnel. Après 1 heure 30 min d'agitation à -25°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse saturée de KH2PO4 et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 40%. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,17 (d, 4H, J= 7,8 Hz,), 5,32 (s, 1H), 5,33 (d, 1H, J= 0,6 Hz), 6,55 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,23 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,23-7,4 (m, 10 H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 599. Analyse élémentaire: (MM = 576,19) Calculé C: 66,66, H: 5,77; Trouvé C: 66,58, H: 5,72. Composé de formule (II-9) OMe (II-9) Sous atmosphère inerte, 1,07 g de bromure de méthyl triphénylphosphonium (3 mmol, 1 éq.) sont dilués dans 10 mL de THF. Puis, 2,83 mL d'une solution molaire de lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS) dans le THF (3 mmol) sont additionnés lentement goutte à goutte à 0 °c. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C durant 1 heure. La solution vire au jaune vif. Puis une solution de 520 mg de diarylcétone (1,5 mmol) (préparée selon US 2005/107 339) dans 10 mL de THF est additionnée goutte à goutte à 0°C. Le mélange est laissé sous agitation durant 30 minutes sous atmosphère inerte à o °C puis à température ambiante. On ajoute au milieu 1 mL d'eau puis le milieu est concentré sous vide. Le résidu est dissout dans OP(0)(OBn)2 OMe MeO MeO OMe 20 mL de dichlorométhane puis est lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis condensée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 70%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,44 (s, 5 2H), 6,80 (s, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,3 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 2,3 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368. Composé de formule (II-10) OMe (II-10) 10 Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la diarylcétone correspondante (préparée selon US 2005/107 339). Rendement 70%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,44 (s, 2H), 7,14 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 15 2,7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368. Composé de formule (II-11) MeO MeO OMe OMe (ILIl) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la diarylcétone correspondante (préparée selon 20 US 2005/107 339). Rendement 54%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 6,91 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,96 (dd, 1H, J= 9,0 Hz, J= 3,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 9,0 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368. 32 Composé de formule (II-12) OMe MeO MeO Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-1) à partir de 3,4,5-triméthoxyacétophénone et de 2-fluoro-4-iodoanisole. 5 Rendement 48% 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,35 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,38 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,58 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05-7,19 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 341. Composé de formule (II-13) A une solution du composé (II-2) (0,79 mmol) dans 15 mL de CH2C12 sont ajoutés 0,94 mmol de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3- diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCI), 0,87 mmol de N,N-4-diméthylaminopyridine (DMAP) et 0,87 mmol de N-Fmoc sérine (Ot-Bu) (sérine 15 dont la fonction amine est protégée par un groupement 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et dont la fonction acide est protégée par un groupement tert-butyle). Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le 20 résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 39.%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,09 (s, 9H), 3,64 (dd, 1H, J= 9,0 Hz, J= 2,7 Hz), 3,73 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 4,19 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,47 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 2,1 10 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,4 Hz , J = 2,4 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 7,2 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 704. Composé de formule (II-14) OCON(Et)2 OMe MeO MeO OMe A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dans 2 mL de CH2C12 sec sont ajoutés 54 L de pyridine et 0,632 mmol de chlorure d'acide N,N-diéthylcarbamique. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 50%. tH RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1,11-1,20 (m, 6H), 3,28-3,39 (m, 4H), 3,75 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,25 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 5,32 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,50 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05-7,10 (m, 2H). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 438. Composé de formule (II-15) NMe2 MeO MeO OMe A une solution du composé (II-2) (0,316 mmol) dans 5 mL de CH2C12 sont ajoutés 0,47 mmol de l'EDCI, 0,47 mmol DMAP et 0,47 mmol de N,N- diméthylglycine. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé avec 6 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 65%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 2,37 (s, 6H); 3,37 (s, 2H); 3,74 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,16 (dd, 1H, J= 8,4 Hz , J= 2,1 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 424.
Composé de formule (II-16) A une solution d'indole (165 mg, 1,41 mmol) dans 5 ml de THF anhydre, sont ajoutés successivement 1,83 mmol de triméthoxyacétophénone et 0,14 mmol de TiC14. Le mélange est agité sous azote à température ambiante pendant 2 heures. On additionne 100 mL d'eau dans le milieu réactionnel et il se forme une suspension blanche qui est filtrée sur fritté pour livrer 150 mg de poudre blanche. Le filtrat est extrait avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est alors alcalinisée avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH = 10 et est extraite à nouveau avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de carbonate de sodium, puis est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir 415 mg de produit brut qui est dissout dans 5 mL de dichlorométhane et 0,68 mmol d'APTS sont additionnés. Le mélange est agité sous azote à température ambiante pendant 30 minutes. 100 mL d'une solution saturée de carbonate de sodium sont ajoutés, et la solution est extraite avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir 110 mg de produit brut qui est purifié sur colonne de silice. Rendement = 70%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3.72 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 5,33 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8.30 (sl, 1H). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 332,0.
Composé de formule (II-17) OMe MeO OH MeO OMe (IL17) A -78°C, on additionne 1 mmol de tBuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de tbutyl[(5-iodo-2-méthoxyphenyl)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 2,3,4-triméthoxyacétophénone dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolysé par une solution de NH4C1 saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est ensuite dissous dans 10 mL de méthanol auquel on ajoute 0,25 mmol de K2CO3. La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures puis est lavée par une solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif pour donner un résidu purifié sur gel de silice. Rendement 51%. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,60 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,54 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 5,63 (sl, 1H), 6,70 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,95-6.99 (m, 2H). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 339. Composé de formule (II-18) OMe MeO OH OMe (11_18) A -78°C, on additionne 1 mmol de tBuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de tbutyl[(5-iodo-2-méthoxyphenyl)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 2.3-diméthoxybenzaldéhyde dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce 35 mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolysé par une solution de NH4C1 saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est dilué dans 30 ml de CH2C12 et on ajoute par portion 3 équivalents de PDC. L'ensemble est agité 12 h à température ambiante puis est filtré sur silice. Après concentration au rotavapor, on obtient la cétone brute, suffisamment propre pour être utilisée sans purification. Rendement 87%. La cétone brute est traitée selon le protocole décrit pour (II-9) et est ensuite désilylée sans purification préalable selon le protocole décrit pour (II-2). Rendement: 54%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 5,17 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5,49 (s, 1H), 5,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,70-6,98 (m, 6H). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 309.
Composé de formule (II-19) CN OMe Ce composé (mélange 1/1 d'isomères Z/E) a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la phenstatine silylée (G. R. Pettit et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1688-1695) et de l'ylure correspondant préparé à partir du bromure de cyanométhyltriphénylphosphonium. (Rendement 87%). 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 1,5H), 3,91 (s, 1,5H), 3,93 (s, 1,5H), 3,95 (s, 1,5H), 5,56 (s, 0,5H), 5,60 (s, 0,5H), 5,67 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,90-6,95 (m, 1,5H), 7,10 (dd, 0,5H, J= 9,0 Hz, J= 2,1 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na+) = 364. 37 Composé de formule (II-20) OMe(II-20) Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (II-9) à partir de la phenstatine silylée (G. R. Pettit et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1688-1695) et de l'ylure correspondant préparé à partir du difluoromethylphosphonate d'éthyle. (Rendement 89%). 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3,85 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,68 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 6,80-6,98 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 375,2. 1.2. Synthèse des composés de l'invention de formule (I) avec X = CH Protocole général de réduction catalytique de diaryléthylènes: 1 mmol de diaryléthylène est dissoute dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 10 mol% de Pd/C. L'ensemble est mis à réagir sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à disparition totale du produit de départ (CCM). Le catalyseur est filtré puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice. Composé de formule (I-1) (nommé également Dihydro iso CA-4 ou DHiCA-4) OMe OH (I-1) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-2). Rendement 98%. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.58 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.81 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 5.60 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H, J= 10.2 Hz, J = 2.2 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 341.
Les deux énantiomères (I-la) et (I-lb) ont été séparés par HPLC sur colonne chirale (colonne AD-H, P = 621 psi, débit = 1 mL/min; éluant hexane/éthanol : 75/25) (I-la = 8,5 min et I-lb = 12,5 min). Composé de formule (I-2) OMe Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-3). Rendement 93%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.66 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.30 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 10.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 325. Composé de formule (I-3) MeO MeO OMe Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-4). Rendement 99%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.20 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.94 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.35 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 4H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 309. Composé de formule (I-4) MeO MeO OMe Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-5). Rendement 91%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.62 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.70 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.38 (s, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 345.
Composé de formule (I-5) MeO MeO OMe Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-6). Rendement 86 %. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.75 (s, 9H), 4.00 (q, 10 1H, J = 7.2 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.62-6.68 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 339. Composé de formule (I-6) OMe Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-15 7). Rendement 90%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.51 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.22 (s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, J= 1.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 383. 20 Composé de formule (I-7) 0M e Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-10). Rendement 86%. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.14 (m, 1H), 6.32 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J 5 = 8.4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 318. Composé de formule (I-8) MeO MeO 0M e OMe (1-8) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II- 11). Rendement 89%. 10 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.71 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.33 (s, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 340. Composé de formule (I-9) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II- 12). Rendement 97%. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.73 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.68-6.90 (m, 3H). 20 Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 343. 15 25 41 Composé de formule (I-10) MeO MeO OMe (I-10) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-13). Rendement 91%. tH RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.15 (s, 9H), 1.53 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.21 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 4.31-4.49 (m, 2H), 4.72-4.79 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.60-6.83 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.7 Hz), 7.22 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 7.4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 706,7. Composé de formule (I-11) MeO MeO Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-16). Rendement 79%. tH RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.55 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.43 (s, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.06-7.09 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, J = 0.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.95 (s, 1H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 334. Composé de formule (I-12) NEt2 MeO MeO OMe (I-12) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-14). Rendement 91%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.10-1.30 (m, 6H), 1.50 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86-6.95 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 440. Composé de formule (I-13) NMe2 OMe Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-10 15). Rendement 93%. 'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.35 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.31 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 426. 15 Composé de formule (I-14) NMe2 , HCI OMe (I-14) A une solution de 0,2 mmol du composé (I-13) dans 1 mL de méthanol anhydre est ajouté 1 mL d'une solution saturée de HCl/MeOH. Après 12 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le brut est repris dans 20 l'éther, filtré sur verre fritté et lavé à l'éther. Rendement 69%. Analyses élémentaires: (MM = 439.18) Calculé C: 60.06, H: 6.87, N: 3.18; Trouvé C: 59.87, H: 6.74, N: 3.12. 25 Composé de formule (I-15) OMe MeO OH
MeO OMe (I-15) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-17).
Rendement 84%.
'H RMN: 6, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.48 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.60-6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz). Spectrométrie de masse (ESI négative) [M-H]- = 317.
Composé de formule (I-16) MeO OPO(OH)2 MeO OMe OMe (I-16) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-8). Rendement 70 %. 'H RMN: 6, ppm, CD3OD, 300 MHz: 1.40 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.61 (s, 9H), 3.95 15 (m, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 1H). Spectrométrie de
masse (ESI négative) [M-H]- = 397.
Composé de formule (I-17) OMe MeO OH OMe (I-17) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-
20 18).
Rendement 81%. 43 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.51 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.48 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71-6.82 (m, 5H), 6.97 (t, 1H, J = 8.0 Hz). Analyses élémentaires: (MM = 288.14) Calculé C: 70.81, H: 6.99; Trouvé C: 70.58, H: 6.94. Composé de formule (I-18) OMe Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène correspondant, synthétisé d'après WO 2006/026 747. Rendement 87%. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.48 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.71-6.81 (m, 5H), 6.98 (t, 1H, J = 8.1 Hz). Analyses élémentaires: (MM = 288.14) Calculé C: 70.81, H: 6.99; Trouvé C: 70.74, H: 6.96. Composé de formule (I-19) MeO OH MeO OMe OMe Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-15 19). Rendement 50 %. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 2.97 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 3.83 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.61 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.73-6.83 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 366. 20 Composé de formule (I-20) MeO OH
MeO OMe OMe (I-20) (I-19) Il a été préparé selon le mode opératoire général à partir du diaryléthylène (II-20) correspondant. Rendement 62 % 1H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3.76 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (td, 1H, J = 15.8 Hz, J = 4.2 Hz), 5.51 (s, 1H), 6.15 (td, 1H, J = 55.9 Hz, J = 4.2 Hz), 6.42 (s, 2H), 6.70-6.83 (m, 3H). Analyses élémentaires: (MM = 354.35) Calculé C: 61.01, H: 5.69; Trouvé C: 60.81, H: 5.46. Composé de formule (I-21) 11 a e.( earè _ ek le mode 3,x rato . . é ai, partir du c 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 1.57 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.82 (s, 12H), 3.98 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.44 (s, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 2.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J= 8.2 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+H]+ = 318. 1.3. Synthèse des composés de l'invention de formule (I) avec X = N Composé de formule (I-22) OMe (I-22) Il a été préparé par alkylation de l'amine secondaire selon le protocole suivant: A une solution de 0,14 mmol de diarylamine secondaire correspondante (préparée selon Lawrence, N.J.; Rennison, D.; Woo, M.; McGown, A.T.; Hadfield, J.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 51-54) dans 2 mL de DMF est ajoutée 0,28 mmol d'hydrure de sodium (2 équiv.). Après 20 min d'agitation à température ambiante, 0,28 mmol d'iodure de méthyle sont additionnés au milieu réactionnel qui est agité 3 heures à température ambiante avant d'être hydrolysé par une solution 1M d'acide chlorhydrique (3 mL). Après extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 10 mL), les -OMM (1-21) phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 61%. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3.12 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18- 7.30 (m, 5H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 432. Composé de formule (I-23) OMe(I-23) Il a été préparé par hydrogénation selon un mode opératoire similaire à celui du protocole général dé réduction des diaryléthylènes, le diaryléthylène étant 10 remplacé dans ce cas par le composé (I-20). Rendement 93%. 'H RMN: 8, ppm, CDC13, 300 MHz: 3.22 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.40-5.80 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 6.51-6.55 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 342. 15 Exemple 2 : Étude in vitro de la cvtotoxicité des composés de l'invention Les effets sur la prolifération de différentes cellules cancéreuses ainsi que sur la prolifération de cellules endothéliales ont été étudiés. L'activité biologique des composés de l'invention a été étudiée in vitro sur 7 20 lignées cellulaires cancéreuses humaines d'origines tissulaires différentes (HCT116: carcinome colorectal; K562: leucémie myéloïde chronique; B16-F10: mélanome; U87: glioblastome; H1299: cancer du poumon non à petites cellules et MDA-MB 231 et MDA-MB 435: cancer du sein). Les cellules sélectionnées pour cette étude ont été incubées à 37°C en présence de l'un des composés ajouté dans le milieu de 25 culture à différentes concentrations. L'ensemble des expériences réalisées a permis de déterminer le degré de toxicité du composé testé, son effet sur le déroulement du cycle cellulaire ainsi que sa capacité à induire une mort cellulaire par apoptose.
Les lignées cellulaires cancéreuses proviennent de l'American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) et ont été cultivées selon les recommandations du fournisseur. Les cellules H1299, U87, MDA-MB231, MDA-MB435 et B16F10 ont été cultivées dans du milieu de culture "Dulbecco minimal essential medium" (DMEM) contenant 4,5 g/L de glucose et supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal et 1% de glutamine. Les cellules K562 et HCT116 ont été cultivées dans du milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum de veau foetal et 1% de glutamine. Toutes les lignées cellulaires ont été maintenues en culture à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. La viabilité cellulaire a été évaluée en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM" (Promega, WI, USA) en respectant les instructions du fabriquant. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 5000 cellules par puits dans 50 gl de milieu de culture. Après 24 heures de culture, les composés de formule générale (I) dissous dans du DMSO ont été ajoutés individuellement dans chacun des puits à raison de 50 gl par puits. Tous les composés ont été testés en triplicat pour chaque concentration définie et chaque expérience a été répétée 3 fois. Après 72 heures d'incubation, 20 gL de resazurin ont été ajoutés dans chaque puits. Après 2 heures d'incubation, la fluorescence émise a été mesurée à 590 nm après excitation à 560 nm à l'aide d'un lecteur de fluorescence de type Victor (Perkin-Elmer, USA). La concentration de chacun des composés qui induit la mort de 50% des cellules (CI50) a été déterminée après 72 heures d'incubation. Certains composés conformes à l'invention présentent une CI50 de l'ordre du nanomolaire. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 suivant.
On constate notamment que les deux énantiomères (I-la) et (I-lb) possèdent la même activité cytotoxique. Tableau 1 Molécules de CI50 pour différentes lignées cellulaires (nM) l'invention HCT116 K562 B16F10 U87 H1299 M435 M231 (I-1) 50-65 - - - - - 40 (I-la) 60 - - - 35 - - (I-lb) 50 - - - 30 - - (I-9) 85 - - - - - - (I-16) 90a 50a 100b 50b (I-14) 50a - - - - - 50a 90b 50b (I-19) 80 - - - - - - - signifie qu'aucune mesure n'a été effectuée. a dans le DMSO, b dans l'eau Exemple 3 : Étude de l'inhibition de la polymérisation de la tubuline Des tests concernant l'inhibition de la polymérisation de la tubuline ont été effectués sur les composés qui présentaient les meilleures activités cytotoxiques. Ces tests ont été effectués sur une tubuline purifiée par la méthode Shelanski (Shelanski, M. C.; Gaskin, F.; Cantor, C. R. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1973, 70, 765-768) à partir de cerveaux de porcs, où elle constitue 20 à 25% des protéines solubles. La méthode de purification est basée sur des cycles d'assemblage-désassemblage température dépendants. La polymérisation de la tubuline a été suivie par turbidimétrie suivant la méthode de Gaskin (Gaskin, F.; Cantor, C. R.; Shelanski, M. L. J. Bio. Mol., 1974, 89, 737) à une longueur d'onde de 350 nm. Les différents échantillons ont été dissous dans le DMSO et incubés 10 minutes à 37°C puis 5 minutes à 0°C. Le composé CA-4 et le DMSO ont été pris comme référence. Les tests ont montré, pour ces composés, une activité inhibitrice de la polymérisation de la tubuline similaire à celle du composé CA-4 de référence (de l'ordre du micromolaire à quelques dizaines de micromolaires seulement). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3 suivant. On constate également que les deux énantiomères (I-la) et (I-lb) possèdent la même capacité d'inhibition de la polymérisation de la tubuline.25
Tableau 3 Inhibition de la tubuline Molécules de l'invention (CI50 en M) (I-1) 3,2 (I-la) 5,0-6,0 (I-lb) 6,7-8,0 (I-9) 6,0 (I-18) 11 Exemple 4 : Étude de l'activité anti-vasculaire 4.1. Étude in vitro de la cytotoxicité sur les cellules endothéliales humaines.
La cytotoxicité du composé (I-1) vis-à-vis des cellules endothéliales humaines (EAhy926) a été évaluée après 3, 6 ou 72 heures de traitement. Le nombre de cellules vivantes a été compté soit immédiatement à la fin d'un traitement de 3 ou 6 heures (Figure 1), soit 72 heures après l'arrêt d'un traitement de 3, 6 ou 72 heures (Figure 2). On observe que lorsque les cellules endothéliales sont traitées pendant 72 heures avec le composé (I-1), la CI50 est de 50 nM. En revanche, après 3 heures de traitement, le composé (I-1) ne présente pas d'activité cytotoxique même à la dose de 10 nM. 4.2. Étude in vitro sur la formation de tubes vasculaires sur Matrigel Pour savoir si le composé (I-1) ou (I-16) perturbe l'organisation spatiale des cellules endothéliales en structures similaires à des capillaires vasculaires, des cellules endothéliales humaines (EAhy926) ont été traitées immédiatement après la mise en culture sur MatrigelTM ou après 24 heures de culture, afin de leur permettre de former des tubes vasculaires. Les cellules EAhy926 (cellules endothéliales macro-vasculaires HUVEC immortalisées) ont été cultivées dans du milieu de culture "Dulbecco minimal essential medium" (DMEM) contenant 4,5 g/L de glucose et supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal, 1% de glutamine et complément HAT (100 M de hypoxanthine, 0,4 M d'aminoptérine et 16 M de thymidine, Invitrogen; Cergy- Pontoise, France). Les cellules ont été maintenues en culture à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 3000 cellules par puits dans 50 gL de milieu de culture. Après 24 heures d'incubation, le composé (I-1) a été ajouté à différentes concentrations pendant 1 heure, 3 heures, 6 heures ou 72 heures. A la fin du traitement le nombre de cellules a été évalué en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM" (Promega, WI, USA) comme décrit précédemment. En parallèle, après 1 heure, 3 heures ou 6 heures de traitement avec le composé (I-1), le milieu de culture a été retiré et remplacé par du milieu frais pendant 72 heures et le nombre de cellules vivantes a ensuite été mesuré en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM". Pour évaluer l'activité anti-vasculaire des composés (I-1) et (I-16), les cellules EAhy926 ont été mise en culture dans des plaques de culture de 96 puits préalablement recouvertes avec un extrait de matrice extracellulaire (MatrigelTM, BD Biosciences, Le Pont-de-Claix, France) dans lequel elles forment spontanément des tubes capillaires. Tout d'abord, nous avons mesuré la capacité des composés (I-1) et (I-16) à inhiber la formation du réseau capillaire. Le MatrigelTM est déposé dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 70 L/puits et laissé à incuber à 37°C pendant 45 minutes pour permettre sa polymérisation. 15 000 cellules en suspension dans 150 gL de milieu de culture sont ensemencées par puits dans chacun des puits contenant le MatrigelTM en absence ou en présence de différentes concentrations du composé (I-1) ou (I-16) (0,5 M ou 1 M), à raison de 3 puits par concentration. Après 3 heures d'incubation à 37°C, les cellules sont observées et photographiées à l'aide d'un microscope optique de type TE2000 (Nikon, France), équipé d'une caméra (Figure 3). En parallèle, 15 000 cellules EAhy926 en suspension dans 150 gL de milieu de culture ont été ensemencées dans chacun des puits contenant le MatrigelTM. Après 24 heures d'incubation, quand le réseau capillaire est bien formé, le composé (I-1) ou (I-16) a été ajouté à différentes concentrations (0,5 M ou 1 M). L'effet du produit a été observé et photographié après 3 heures d'incubation à l'aide d'un microscope optique (Figure 4). On peut observer qu'après un traitement de 3 heures à une dose de 0,5 M ou 1 M (non toxique), les composés (I-1) ou (I-16) induisent une diminution très importante du nombre de tubes vasculaires. Ces résultats indiquent que les composés (I-1) et (I-16) possèdent également une activité anti-vasculaire potentiellement utile en thérapeutique.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : Z R3 (I) dans laquelle : - R1, R2 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - R3 représente un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, - A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, avantageusement les groupes phényle, naphtyle et indolyle, et de préférence étant un phényle, ledit cycle pouvant être : ^ soit accolés à un hétérocycle comportant de 5 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1 à C4, ^ soit substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes -B(OH)2, alkyles en C1 à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -SO3R9, -OSO3H, -OPO(OR10)2, -ONR7R8, - OR11, -S02NR12R13, -SO2NHCOR14, -OCOR15, -OCOOR16, -SR17 et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, - X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et avantageusement représente un groupe CH,- Z1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence de fluor, et - Z2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de fluor, un alkyle en C1 à C4, un aryle ou un groupe -CN, -SO2NR12R13, -SO3R9, -COOR15 ou -COR15, dans lesquels : • R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Clà C4, • R9 représente un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représente un groupe alkyle en C 1 à C4, • Rlo représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe benzyle, • R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe O-protecteur, un sucre, un aminosucre ou un acide aminé, les groupements OH et NH2 libres des sucres, aminosucres et acides aminés pouvant être éventuellement substitués par un groupement O-protecteur et N-protecteur, respectivement, • R12 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, aryle ou hétéroaryle, • R14 représente un groupe ùCO-(alkyle en C1 à C4) ou le reste d'une molécule d'acide aminé liée au groupement -SO2NH- par l'intermédiaire de sa fonction acide carboxylique • R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Clà C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe ù(CH2)mCO2H ou ù(CH2)mNR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, • R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe ù(CH2)mCO2H ou ù(CH2)mNR7R8 avec m représentant un nombre entier compris entre 1 et 3, et • R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou aryle,30ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères dont les énantiomères et mélanges d'isomères en toutes proportions, et ses prodrogues.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène et RI, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et avantageusement un groupe méthoxy.
  3. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la molécule anti-vasculaire est choisie parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)- lH-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide
  4. 4-((9mchloro-7-(2ti6-difluorol h :ny1)-5H- pyvrimidoi(5,4--d)(2)benzazépin-2-yi)amnin_o) benzoïque, l'acide 5,6- diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(hénylbut- 1- êiiyi)plhêiiy1)acrylique. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, avantageusement les groupes phényle, naphtyle et indolyle, et de préférence étant un phényle, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -OH, -OMe, -OCOMe, -OCONEt2,NHFmoc -)-0~ OtBu - OCOCH2NMe2, -OP03H2, -F et ° , ou étant éventuellement accolé à O un hétérocycle de formule la liaison en pointillée représentant la liaison commune à l'hétérocycle et le groupe aryle ou hétéroaryle.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ia) suivante : Z R3 (Ia) ou à un sel pharmaceutiquement acceptable, un isomère ou une prodrogue de celui-ci, dans laquelle : - R1, R2, R3, R4, X, Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendication 1, - Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe -B(OH)2, alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4, alcynyle en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, - NO2, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en C1-C4)3, -NHS02R9, alkoxy en C1 à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OS02R9, -S02R9, -S03R9, -OSO3H, - OPO(OR10)2, -ONR7R8, -OR11, -S02NR12R13, -SO2NHCOR14, -OCOR15, - OCOOR16 ou -SR17, et avantageusement représente un atome d'hydrogène, et - Rb représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, un groupe -OR11, -OCOR15, -OCOOR15, -OCONR7R8, -OS02R9, -OSO2CF3, -OSO3H, - OPO(OR10)2, -ONR7R8, -NR7R8, -NHCOR7, -NHCOOR9, -NHSO2R9 ou un résidu d'une molécule anti-vasculaire lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, R7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14 et R15 étant tels que définis à la revendication 1.25
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : OMe OH OMe MeO OMe OH OMe MeO OMe OH MeO MeO OMe MeO MeO OMe MeO MeO MeO MeO MeO MeO OMe OMe OMe OCOMe MeO OMe MeO MeO MeO MeO MeO OMe OMe OMe OMe OMe MeO MeO M eO OMe MeO OMe OMe MeO MeO OMe MeO MeO MeO MeO NMe2 , HCI NMe2 MeO MeO MeO MeO OMe OMe N Et2 MeO MeO MeO MeO OMe OMeMeO OH OMe MeO MeO OMe OMe OMe MeO OMe OMe NH2 MeO OMe MeO MeO MeO OH MeO OMe OMe OMe
  7. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans laquelle X représente un groupe CH, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : - hydrogénation d'un composé de formule (II) suivante : Z1 Z2 R3 (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4, A, Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendication 1, et - séparation du milieu réactionnel du composé (I) formé à l'étape précédente.
  8. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans laquelle X représente un atome d'azote, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : - mise en réaction d'un composé de formule (IX) suivante : R3 (IX) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, R, NH2avec un composé de formule A-Hal, dans laquelle A est tel que défini à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un brome, et en présence d'un catalyseur et d'une base. pour donner un composé de formule (X) suivante : R3 (X) dans laquelle RI, R2, R3, R4 et A sont tels que définis à la revendication 1, - mise en réaction du composé de formule (X) obtenu à l'étape précédente avec un composé de formule Z1Z2CH-Xl, dans laquelle Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendication 1 et Xl représente un atome d'halogène en présence d'une base pour former un composé de formule (I), et - séparation du milieu réactionnel du composé (I) formé à l'étape précédente.
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation en tant que médicament, notamment en tant qu'inhibiteur de la polymérisation de la tubuline.
  10. 10. Composé selon la revendication 9, pour son utilisation en tant que médicament destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose.
  11. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 25
  12. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif, avantageusement choisi parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine,20la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide.
  13. 13. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
  14. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide.
  15. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné à traiter ou à prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose.
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