WO1993010090A1 - Synthese von tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl[r-(r*,r*)]-3-(1h-indol-3-yl-methyl)-3-methyl-4,9-dioxo-7,11-diphenyl-10-oxa-2,5,8-triaza-undecanat - Google Patents

Synthese von tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl[r-(r*,r*)]-3-(1h-indol-3-yl-methyl)-3-methyl-4,9-dioxo-7,11-diphenyl-10-oxa-2,5,8-triaza-undecanat Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl[R-(R*,R*)]-3-(1H-indol-3-yl-methyl)-3-methyl-4,9-dioxo-7,11-diphenyl-10-oxa-2,5,8-triaza-undecanat, der wesentlichen Schlüsselverbindung für die Herstellung einer neuen Klasse von CCK-Inhibitoren.

Description

Beschreibung
Synthese von Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl[R-(R*,R*)]-3-(1H- indol-3-yl-methyl)-3-methyl-4,9-dioxo-7,11-diphenyl-10-oxa- 2,5,8-triaza-undecanat
Die Erfindung betrifft die Herstellung von
Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl[R-(R*,R*)]-3-(1H-indol-3-yl- methyl)-3-methyl-4,9-dioxo-7,11-diphenyl-10-oxa-2,5,8- triaza-undecanat der Formel I.
Figure imgf000003_0001
Bei dieser Verbindung handelt es sich um eine
Schlüsselverbindung zur Darstellung einer neuen Klasse von hochselektiven und oral wirksamen Gastrin- und CCK-B-Antagonisten (D.C.Horwell et al, J.Med.Chem. 1991, 34,
404-414).
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein ökonomisches und auch technisch durchführbares Verfahren zu entwickeln um diese Schlüsselverbindung (I) in der geforderten Reinheit zu gewinnen. Sie wird nach Schema 1 mittels der sogenannten Carbodiimid- Methode, mit 1-Hydroxybenztriazol-hydrat als Katalysator, ausgehend von einem optisch aktiven, monogeschütztem Diamin der Formel II mit dem ebenfalls optisch aktiven R-α- Methyltryptophansäure-derivat der Formel III hergestellt. Das monogeschützte Diamin (II) wird ausgehend von R-(-)-α- Phenylglycinol über N-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-β-amino-2-phenylet-anol (IV) und N-[(Benzyloxy)carbonyl]-O-(toluene-4-sulfonyl)-(R)-ß-amino-2-phenylethanol (V) hergestellt. Die letztgenannte TosylVerbindung (V) wird mit Natriumazid in DMF zum N-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-1-azido-2-phenylethan (VI) umgesetzt das anschließend zu dem
monogeschützten Diamin Nß-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-2-phenylethan-amin (II) hydriert wird.
Schema 1
Figure imgf000005_0001
Bei dem bisher bekannten Verfahren (D.C.Horwell et al., J.Med.Chem. 1991, 34, 404-414) treten die folgenden Probleme auf. Zunächst entsteht bei der Umsetzung der Tosylverbindung der Formel V mit Natriumazid ein Rohazid, das neben der gewünschten Verbindung der Formel II noch bis zu 5 % an Benzylazid enthält, das aber auf dieser Stufe wegen der potentiellen Instabilität von Aziden nicht entfernt werden kann. Demzufolge entsteht bei der nachfolgenden Hydrierung des Azidgemisches ein Rohamingemisch, das neben dem
gewünschten Amin der Formel II unter anderem auch Benzylamin enthält. Dieses Benzylamin kann ohne großen Arbeitsaufwand nicht abgetrennt werden und reagiert bei der anschließenden Kupplung mit dem R-o-Methyltryptophansäure-derivat der
Formel III in analoger Weise wie das Amin II. Die hierdurch entstehende Verunreinigung der Formel VII kann nur durch aufwendige, oft mehrfache saulenchromatographische Reinigung abgetrennt werden. Da das N-ß-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß- amino-2-phenylethanamin der Formel II nach diesem Verfahren nur als ein öliges Rohgemisch anfällt, dessen genauer Gehalt am gewünschten Produkt nur schwer feststellbar ist, wird es für die anschließende Kupplungsreaktion in einem ca. 45
%igen Überschuß eingesetzt. Das hierbei entstehende
Reaktionsgemisch muß mittels einer äusserst aufwendigen und zeitraubenden säulenchromatographischen Trennung gereinigt werden, um ein für weitere Umsetzungen genügend reines
Endprodukt (I) zu erhalten. Weiterhin erwies sich das N-ß- [(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-2-phenylethanamin (II) als nicht lagerstabil, da dieses Amin CO2 aus der Luft
absorbiert und hierbei teilweise in ein Carbonat übergeht, das in den für die Kupplung verwendeten Lösungsmitteln unlöslich ist. Überraschenderweise wurde gefunden, daß das Amin (II) ein beständiges, schwerlösliches, nichthygroskopisches, stöchiometrisches Salz (VIII) mit Kohlensäure bildet, wenn das Rohazid ohne jede weitere Reinigung in Essigester in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. von Raney-Nickel, hydriert wird, zur klarfiltrierten Lösung geringe Mengen Alkohol zugefügt werden und anschließend gasförmiges CO2 eingeleitet oder festes CO2 zugegeben wird nach dem
Schema 2,
Figure imgf000007_0001
wobei das Carbonat (VIII) selektiv nahezu quantitativ mit einer Reinheit > 98 abs% ausgefällt wird. Benzylamin bleibt als Verunreinigung in der Mutterlauge zurück.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß sich das Carbonatsalz des Amins (VIII) in stöchiometrischer Menge direkt, d.h. ohne Freisetzen des Amins (II), mit dem R-α-Methyltryptophansäure-derivat (III) zur Titelverbindung (I) umsetzen läßt gemäß Schema 3:
Figure imgf000008_0001
Bei diesem Verfahren fällt die Titelverbindung (I) in nahezu quantitativer Ausbeute und ohne saulenchromatographische Reinigung in einer Reinheit von ca. 98 % an und kann direkt für die weitere Synthese verschiedener Wirkstoffe eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden an den folgenden Beispielen näher erläutert:
Beispiel 1:
Nß-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-2-phenylethanamincarbonat
22,7 g N-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-1-azido-2- phenylethan wurden in 300 ml Essigester gelöst und in
Gegenwart von 7,3 g Raney-Nickel (B 113 W, Degussa) während 15 Stunden bei 25'C und 80 atm hydriert. Die Hydrierlösung wurde klarfiltriert und anschließend mit 90 ml Ethanol versetzt. In diese Lösung wurde gasformiges C02 eingeleitet. Hierbei fiel ein weißes Produkt aus. Der Nutschkuchen wurde mit wenig Essigester/Ethanol (10:3) gewaschen. Das Produkt wurde im Umlufttrockenschrank bei 40*C getrocknet. Die
Ausbeute an Nß-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-2- phenylethanamin-carbonat betrug 18,5 g = 79,5%; Fp.:
136, 3ºC; [a]D -34,1' (c = 1/MeOH)).
Beispiel 2:
Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl[R-(R*,R*)]-3-(lH-indol-3-yl- methyl)-3-methyl-4,9-dioxo-7,11-diphenyl-10-oxa-2,5,8- triaza-undecanat
4,08 g N-[(2-Adamantyloxy)carbonyl]-α-methyl-R-tryptophan wurden in 25 ml Essigester gelöst und bei 20ºC mit 1,53 g 1- Hydroxy-1H-benztriazol-hydrat und 2,06 g
Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 20°C wurde von dem ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff (2,12 g = 94,6%) abfiltriert. Zu dem klaren Filtrat wurden während ca. 15 Min. unter Rühren 3,01 g Nß- [(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-2-phenylethanamin-carbonat zugegeben. Unter CO2-Bildung ging das Carbonat in Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach dem
Klarfiltrieren wurden 25 ml Essigester zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit jeweils 150 ml 5 %iger Zitronensäure, dreimal mit jeweils 150 ml 5 %iger NaHC03-Lösung und
abschließend mit 25 ml Wasser gewaschen, wobei die sich eventuell bildende Emulsion durch Zugabe von NaCl gebrochen werden kann. Die organische Phase wurde über Na2SO4
getrocknet und filtriert. Nach dem Einengen am
Rotationsverdampfer blieb ein schaumiges Produkt zurück
(6,05 g = 93%; HPLC: 98,89 rel%).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2- yl[R-(R*,R*)]-3-(1H-indol-3-yl-methyl)-3-methyl-4,9- dioxo-7,11-diphenyl-10-oxa-2,5,8-triaza-undecanat, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)- ß-amino-1-azido-2-phenylethan der Formel VI
Figure imgf000010_0001
hydriert, anschließend mittels CO2 Nß- [(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-2-phenylethanamincarbonat der Formel VIII
Figure imgf000010_0002
ausgefällt und dieses nach dem Carbodiimid-Ver fahren mit
N-[ (2-Adamantyloxy) carbonyl]-α-methyl-R-tryptophan der Formel III
Figure imgf000011_0001
gekoppelt wird.
Nß-[(Benzyloxy)carbonyl]-(R)-ß-amino-2-phenylethanamincarbonat.
PCT/EP1992/002613 1991-11-14 1992-11-13 Synthese von tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl[r-(r*,r*)]-3-(1h-indol-3-yl-methyl)-3-methyl-4,9-dioxo-7,11-diphenyl-10-oxa-2,5,8-triaza-undecanat WO1993010090A1 (de)

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