JPH07504647A - トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デカ−２−イル〔ｒ−（ｒ▲＊▼，ｒ▲＊▼）〕−３−（１ｈ−インドール−３−イル−メチル）−３−メチル−４．９−ジオキソ−７，１１−ジフェニル−１０−オキサ−２，５，８−トリアザウンデカン酸エステルの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

腫旦 トリシクロ［３，３，１゜１３．７］デカ−２−イル［Ｒ−（Ｒ”。Ｒ″）］　 −３−（ｌ　Ｈ−インドール−３−イル−メチル）−３−メチル−４，９−ジオ キソ−７，１１−ジフェニル−１０−オキサ−２，５，８−１−リアザウンデカ ン駿エステルの合成法 反皿分ユ 本発明は、式■のトリシクロ［３，３，１，１３，７３デカ−２−イル［Ｒ−（ Ｒ”　、Ｒ”））−３−（ＩＨ−インドール−３−イル−メチル）−３−メチル −４，９−ジオキソ−７，１１−ジフェニル−１０−オキサ−２，５，８−トリ アザウンデンカン酸エステルの製造法に関する。 この化合物は、新しい種類の、高度に選択的で経口的に有効な、ガストリンおよ びＣＣＫ−Ｂの拮抗剤を製造する鍵となる化合物の役割を果たす（Ｄ、　Ｃ，） Ｉｏｒｗｅｌｌら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９９１）　３４巻４０４〜 ４１４頁）。 本発明の目的は、要求される純度で、この鍵となる化合物（Ｉ）を、経済的で、 また技術的に実行しつる方法を提供することである。 １量技術 図式１により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を触媒とするいわゆる カルボジイミド法によって、式Ｈの光学活性な、一方が保護されたジアミンと、 式■の同様に光学活性な、Ｒ−α−メチルトリプトファン酸誘導体から出発して 製造される。一方が保護されたジアミン（ｎ）は、Ｒ−（−）−α−フェニルグ リシツールから、Ｎ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル］　−（Ｒ）−β−アミ ノ−２−フェニルエタノール（ＩＶ）およびＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニ ル］　−０−（１−ルエンー４−スルホニル）−（Ｒ）−β−アミノ−２−フェ ニルエタノール（Ｖ）を経て製造される。最後に挙げたトシル化合物（Ｖ）は、 ＤＭＦ中でナトリウムアジドと反応して、Ｎ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル ］　−（Ｒ）−β−アミノ−１−アジド−２−フェニルエタン（ｖＢに転換され 、ついで水素化されて、一方が保護されたジアミンであるＮ−β−［（ベンジル オキシ）カルボニル］　−（Ｒ）−β−アミノ−２−フェニルエチルアミン（Ｉ Ｉ）となる。 図式１： すでに知られている方法（Ｄ、　Ｃ，Ｈｏｒｗｅｌｌら）の場合は、次のような 問題が起こる。まず、式Ｖのトシル化合物のナトリウムアジドとの反応によって 、式■の望ましい化合物のほかに、５％までのベンジルアジドを含有する粗アジ ドを生ずるが、アジド類がポテンシャル的に不安定なために、この段階でベンジ ルアジドを除去することはできない。その結果、それに続く該アジド混合物の水 素化によって、式Ｈの望ましいアミンのほかに、とりわけ、やはりベンジルアミ ンを含有する粗アミン混合物を生ずる。これらのベンジルアミンは、大きな労力 の消費なしには分離できず、ついで式■のＲ−α−メチルトリプトファン酸誘導 体とのカップリングによって、同様の仕方で反応してアミン（ｎ）となる、その ために生ずる式■の不純物は、費用のかかる、しばしば数回の、カラムクロマト グラフィーによる精製でのみ除去することができる。そこで、この方法による式 ■のＮ−β−〔（ベンジルオキシ）カルボニル）−（Ｒ）−β−アミノ−２−フ ェニルエチルアミンは、単に油状の粗混合物として得られ、約４５％を越える濃 度で用いられる次のカップリング反応のために望ましい生成物の厳密な含有量を 確保することは困難である。これによって生ずる反応混合物は、それ以降の反応 のために十分に純粋な最終生成物（Ｉ）を得るには、極端に費用がかがり、時間 のかかるカラムクロマトグラフィー分離によって精製しなければならない。その うλ、Ｎ−β−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕−（Ｒ）−β−アミノ−２− フェニルエチルアミン（ＩＩ）は、該アミンが空気からＣＯ８を吸収して、その ことによって部分的に炭酸塩に転換されるので貯蔵に安定ではないことが知られ ており、該炭酸塩は、カップリングに使用する溶媒に不溶性である。 １肌凹皿ｊ 予期しなかったことに、該アミン（１１）は、粗アジドを、それ以上に精製する ことなく、たとえばラネーニッケルのような触媒の存在で、酢酸エステル中で水 素化し、澄明なる液に少量のアルコールを加え、ついでガス状のＣＯ２を導入す るか、固体のＣＯ２を加えるときに、図式２によって、安定で、難溶であり、吸 湿性でない、化学量論的な炭酸塩（■）を形成することが見出された。 図式２： そのことによって、炭酸塩（■）は選択的に、はぼ定量的に、純度〉９８％で沈 殿する。ベンジルアミンは母液中に不純物として残存する。 そのうえ、予期しなかったことに、アミン炭酸塩（■）は、直接に化学量論的に 、すなわちアミン（ＩＩ）を遊離することなく、図式３によってＲ−α−メチル トリプトファン酸誘導体（ＩＩＩ）と直接反応して、表題の化合物（Ｉ）を与え ることを見出した。 図式３： ％式％（） この方法によって、表題の化合物（Ｉ）が、はぼ定量的な収量で、そしてカラム クロマトグラフィーによる精製なしに、約９８％の純度で生じ、直接にそれ以上 の、各種の作用物質の合成に使用することができる。 例 本発明の方法は、下記の実施例によって、より詳細に説明される。 実施例１：炭酸−Ｎ−β−

【（ベンジルオキシ）カルボニル】−（Ｒ）−β−ア ミノ−２−フェニルエチルアミンＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）　−（ Ｒ）−β−アミノ−１−アジド−２−フェニルエタン２２．７ｇを酢酸エチル３ ００ｍ１に溶解させ、ラネーニッケル（Ｂ　１１３Ｗ、　Ｄｅｇｕｓｓａ社）７ ．３ｇの存在下に、２５℃および８０気圧で１５時間かけて水素化した。 水素化した溶液を澄明にろ過し、ついでエタノール９０ｍ１を混合した。この溶 液に、ガス状のＣＯ８を導入した。このことによって、白色の生成物が沈殿した 。フィルターケーキを少量の酢酸エチル／エタノール（１０：３）で洗浄した。 Ｎ−β−［（ベンジルオキシ）カルボニル］　−（Ｒ）−β−アミノ−２−フェ ニルエチルアミン炭酸塩の収量は、１８．５ｇ＝７９．５％の量であった。 沸点：１３６．３℃；　（ａｌ　ｏ　ニー３４．　１″″　（Ｃ＝１／メタノー ル） 実施例２ニトリシクロ［３，３，１，１３，７］デカ−２−イル［Ｒ−（Ｒ”　 、Ｒ”）］　−３−（Ｉ　Ｈ−インドール−３−イル−メチル）−３−メチル− ４，９−ジオキソ−７，１１−ジフェニル−１Ｏ−オキサ−２，５−８−）リア ザウンデカン酸エステルＮ−［（２−アダマンチルオキシ）カルボニル］−α− メチル−Ｒ−）−リブトファン４．０８ｇを酢酸エチル２５ｍ１に溶解させ、２ ０℃で、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール水和物１．５３ｇおよびジ シクロへキシルカルボジイミドと反応させた。 ２０℃で２時間撹拌した後、析出したジシクロヘキシル尿素（２，１２ｇ＝９４ ．６％）をろ別した。澄明なる液に、約１５分間かけて、撹拌しながら炭酸−Ｎ −β−〔（ベンジルオキシ）カルボニル］　−（Ｒ）−β−アミノ−２−フェニ ルエチルアミンを添加した。該炭酸塩は、ＣＯ２を発生しながら溶液に溶けこん だ。反応混合物を１６時間撹拌した。澄明にろ別した後、２５ｍ１の酢酸エチル を添加した。溶液を、１５００１１ずつのクエン酸溶液で３回、１５０ｍ１ずつ のＮ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で３回、ついで２５ｍ１の水で洗浄し、その間、場合に よっては形成するエマルションは、ＮａＣ１の添加によって破壊できた。有機相 をＮａａＳＯ４上で乾燥し、ろ別した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後 、泡状の生成物が残存した（６．０５ｇ＝９．３％；ＨＰＬＣ：９８．８９相対 ％）。 国際調査報告　ＤｒＴ／、ｔｌ　Ｑ７／。２６，１ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０２６ １３ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。 ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＡ、　ＵＳ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．式ＶｌのＮ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕−（Ｒ）−β−アミノ−１ −アジド−２−フェニルエタン▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）を水 素化し、ついでＣＯ２で式ＶＩＩＩのＮ−β−〔（ベンジルオキシ）カルボニル 〕−（Ｒ）−β−アミノ−２−フェニルエチルアミン炭酸塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）を沈殿させ、これをカルボジイ ミド法により、式ＩＩＩのＮ−〔（２−アダマンチルオキシ）カルボニル〕−α −メチル−Ｒ−トリプトフアンで ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）カップリングすることを特徴とす るトリシクロ〔３．３．１，１３，７〕デカ−２−イル〔Ｒ−（Ｒ°，Ｒ°）〕 −３−（１Ｈ−インドール−３−イルーメチル）−３−メチル−４，９−ジオキ ソ−７，１１−ジフェニル−１０−オキサ−２，５，８−トリアザウンデカン酸 エステルを製造する方法。
2. ２．炭酸−Ｎ−β−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕−（Ｒ）−β−アミノ− ２−フェニルエチルアミン。