WO1993008802A1 - Liposome preparation containing tricyclic compound - Google Patents

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WO1993008802A1
WO1993008802A1 PCT/JP1992/001388 JP9201388W WO9308802A1 WO 1993008802 A1 WO1993008802 A1 WO 1993008802A1 JP 9201388 W JP9201388 W JP 9201388W WO 9308802 A1 WO9308802 A1 WO 9308802A1
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hydrogen atom
liposome
hydroxy
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PCT/JP1992/001388
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Akira Kagayama
Yuji Tokunaga
Atsunori Kaibara
Sachiyo Tanimoto
Takehisa Hata
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K9/127—Liposomes

Definitions

  • the present invention is characterized by having, as an active ingredient, a tricyclium compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof which is acceptable as a medicament, which is noted for having an excellent immunosuppressive action. More specifically, the present invention relates to a liposome preparation containing the above-mentioned active ingredients in a stable manner by incorporating the above-mentioned active ingredient into ribosomes. , Maintain a stable solution state even in a medium such as juice, and therefore, for injection, for example, intravenous injection, intramuscular injection, local injection into the joint, etc., and application to the skin, eye drops, nasal drops, inhalation, etc. The present invention relates to a liposome preparation which can be adapted to various administration forms including local administration, or even oral administration and rectal injection.
  • a tricyclium compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof which is acceptable as a medicament, which is noted for having an excellent immunosuppressive action.
  • the present invention relates to
  • a) represents two adjacent hydrogen atoms
  • Another bond may be formed between the bonded carbon atom and
  • R 2 may be an alkyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, an alkyloxy group, or together with R 1 may represent an oxo group;
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group
  • R 1 ° is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups.
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group
  • R 1 ° is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups.
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group
  • R 1 ° is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups.
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group
  • R 11 and R 12 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a
  • R 23 independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • n 1, 2 or 3.
  • Y, R 1 ° and R 23 together with the carbon atom to which they are attached, comprise a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring Nitrogen, sulfur and Or a heterocyclic group containing an oxygen atom, but the heterocyclic group may be an alkyl group, a hydroxy group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, or an alkyl group.
  • the salts thereof are known as substances having an immunosuppressive action (see JP-A-61-148181, European Patent Publication No. 0323042), and include heart, liver, kidney, bone marrow, skin, It is expected to be used in various medical fields, including organ transplantation of the cornea, lungs, lungs, small intestine, nerves, limbs, etc.
  • the compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained in the same manner as disclosed in the above two patent publications.
  • Streptomyces 'Kack Baensis No.9993 Kyo-ken No. 927) or Strept-Misters' High-Groscopicas * Sub-basis-Yakshimaensis No.7238 Macrolides produced by the culture of Research No. 928) are numbered FR-900506, FR-900520, FR-900523, and FR-900525.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is poorly water-soluble, and therefore, when it is used as a liquid drug, It is conceivable to use a commonly used water-soluble solubilizing agent (ethanol, polyethylene glycol, surfactant, etc.). However, liquid preparations prepared by the above means may cause precipitation of crystals when diluted with body fluid at the site of administration, in which case the bioavailability is reduced. There's a problem. Other issues include the behavioral state after administration into the body, e.g., intensive tissue migration to tissues where particularly high concentrations are desired, or sites where migration is not desired. There are still many unresolved problems such as the side effects of drug transfer more than necessary, the problem of sustained drug effect, and the ability of the active ingredient to migrate to the tissue in local administration. .
  • the present invention can be used as a stable liquid agent that does not cause precipitation of crystals even when it comes into contact with body fluids, and can exhibit excellent therapeutic effects on the above various problems.
  • the active ingredient consisting of the above tricyclo compound (I) is incorporated into a ribosome consisting of various forms.
  • the present invention discloses a ribosome preparation containing substance (I).
  • lower shall mean a group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl include straight or branched chain aliphatic hydrocarbon residues, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl.
  • lower alkyl groups such as, isobutyl, pentyl, neopentyl, and hexyl.
  • alkenyl groups j include straight-chain or branched-chain aliphatic hydrocarbon residues containing one double bond, such as vinyl, bronyl, butenyl And lower alkenyl groups such as methylpropyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • aryl group examples include phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl and the like.
  • Suitable protecting groups in the protected hydroxy group _! include, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, hexylthiomethyl and the like.
  • a (lower alkylthio) (lower) alkyl group such as a lower alkylthiomethyl group, more preferably ⁇ C4 alkyl thiomethyl group, and most preferably a methylthiomethyl group;
  • tri (lower) alkylsilyl such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tertiary butyldimethylsilyl, tritertbutylbutylsilyl, etc.
  • methyl —Di-Fenylsilyl, Etiljif-Enilsilirile, Bro-Pirouj Tri-substituted silyl groups such as lower alkyl-diarylsilyl and the like, such as phenylsilyl and tertiary-butyl-diphenylsilyl, and more preferably tri-substituted silyl.
  • Aliphatic acyl groups derived from carboxylic acids, sulphonic acids and carbamic acids, aromatic acyl groups and acyl groups substituted with aromatic groups, such as aliphatic acyl groups Groups; and the like.
  • aliphatic acyl group examples include formyl, acetyl, butyl pionyl, butyryl, isobutyryl, parrelyl, isoparrelyl, vivaloyl, and hexamethyl.
  • Lower-grade which may have one or more suitable substituents such as carboxy, such as carboxycetyl, carboxycyropionyl, carboxybutyryl, hexoxyhexanol, etc.
  • Alkanoyl radicals for example cyclopropyl xyacetyl, cyclobutyloxypropionyl, cycloheptyloxybutyril, menthyl xyacetyl, menthyl xyclopionyl, menthyl xybutyryl, It has one or more suitable substituents such as lower alkyl, such as methylpentyl pentanol, methylpentyl hexanol, etc.
  • Cyclo (lower) alkoxy (lower) alkanol groups camphorsulfonyl groups, such as carboxymethylcarnoyl, karyleboki shetylkalvamoyl, and kyrubokiru Cypro pill Power Lubamoyl, Power ruboxibutyl Carbamoyl, Power ruboxipentylcarvamoyl, Carboxy A carboxy (lower) alkyl group such as benzyl, or, for example, trimethylsilylmethylcarbonylcarbonylethylcarbamoyl, trimethylsilylethoxyethoxycarbonylpropyl, or triethylethyl.
  • Tri- (lower) alkylsilyl such as tri-butylsilyl propyl carbamoyl, tertiary butyldimethylsilyl ethoxycarbonyl propyl carbamoyl, tri- tylsilyl propyl carbyl butyl carbamoyl
  • a suitable substituent such as a carboxy or protected carboxy such as a lower) protected carboxy (lower) alkylcarbamoyl group such as an alkoxycarbonyl (lower) alkyl carbamoyl group; And lower alkylcarbamoyl groups having at least one That.
  • aromatic acyl group examples include benzoyl, toluene, xylyl, naphthyl, nitrobenzyl, dinitrobenzoyl, nitro-naphthyl and the like.
  • An aryl group optionally having one or more suitable substituents such as nitro, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, xylenesulfonyl, naphthalenesulfonyl, fluorobenzenesulfonyl, Examples thereof include an arenesulfonyl group which may have one or more suitable substituents such as halogen such as benzene sulfonyl, bromobenzenesulfonyl, and benzenesulfonyl.
  • Examples of the aliphatic acryl group substituted with an aromatic group include phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, 2-trifluoromethyl-2—methoxy-2-phenyl. Acetyl, 2-ethyl-2-trifluoromethyl 2-phenylacetyl, 2-trifluoromethyl-2-propoxy 1-lower alkenyl, etc.
  • Al (lower) alkyl groups which may have one or more suitable substituents such as thio and trino, and mouth (lower) alkyl are exemplified.
  • ⁇ sills group In the above ⁇ sills group, and then favored by al, it is a ⁇ sill group, mosquitoes its pure ⁇ but it may also have a sheet C 4 Al force main Lee group, a sheet click b
  • alkyl-containing phenyl C, to (: 4 ) alkanol groups;
  • the most preferred levels are acetyl, carboxybium pionyl, menthyl xyacetyl, camphorsulfonyl, benzoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl. Benzene sulphonyl and 2-trifluoromethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl.
  • Preferred examples of "/ or a heterocyclic group containing an oxygen atom” include a pyrrolyl group and a tetrahydrofuryl group.
  • the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) is a non-toxic, pharmaceutically acceptable conventional salt, for example, sodium salt, potassium salt and the like.
  • Alkali metal salts such as alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts, such as amine salts such as triethylamine salts, N-benzylamine N-methylamine salts, etc. And salts with various inorganic or organic bases.
  • Compound (I) may have one or more pairs of stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers due to conformers or asymmetric carbon atoms and double bonds. Such conformers or isomers are also included in the scope of the present invention.
  • the liposome preparation according to the present invention contains the above-mentioned tricyclo compound (I), and the structure, components, preparation method, size, concomitant compound, etc. of the ribosome itself
  • the liposome structure may be any of a large monolayer liposome (LUV), a multilayer liposome (MLV), and a small monolayer liposome (SUV). Therefore, the particle size can be about 200 to 100 nm for LUV, about 400 to 350 nra for MLV, and about 20 to 50 nm for SUV.
  • MLV multilayer liposome
  • SUV small monolayer liposome
  • the particle size can be about 200 to 100 nm for LUV, about 400 to 350 nra for MLV, and about 20 to 50 nm for SUV.
  • Has a stable content of tricyclo compound (I) Particularly preferred is an MLV having a particle diameter of 200 to 100 nm.
  • phospholipids and nitrogen lipids are used as a lipid for forming a ribosome structure.
  • phospholipids are preferable.
  • yolk lecithin phosphatidylcholine
  • phospholipids or those obtained by hydrogenating them in a conventional manner as well as dicetyl phosphate, distearoyl phosphatidyl dizocholin, and dinol mitoyl phosphatidyl Zolecoline, dioctyl phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl phosphatidylserine, elegitally stearylyl phosphatidylcholine, elegitally stearoy
  • Examples include synthetic phospholipids such as ruphosphatidylethanolamine and eleostearylphosphatidylserine.
  • lipids containing phospholipids can be used alone, or two or more lipids can be used in combination.
  • the negative group of the phosphatidyl group such as lecithin, sphingomyelin, phosphatidylethanolamine, distearylphosphatidylcholine, etc.
  • those having a neutral charge as a whole as a result of the neutralization of the positive group in the atomic group e.g., ethanol amine, etc.
  • the atomic group e.g., ethanol amine, etc.
  • an atomic group that binds to a phosphatidyl group portion such as phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, etc.
  • a phosphatidyl group portion such as phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, etc.
  • serine glycerol, inositol, etc.
  • those which show a negative charge as a whole because they are neutral as described above, or those which show a negative charge such as di-dicetyl phosphate phosphatidate, etc., can be used alone as a lipid. Although it is possible to use them, it is recommended that they be used in combination with those having a neutral charge as described above.
  • dicetyl phosphate phosphatidate and the like do not act as the main phospholipids at the time of ribosome formation, but are generally known as additives for ribosome formation and also in the present invention. It can be regarded as an additive similar to cholesterols, stearylamine, ⁇ -tocopherol and the like that can be used. Examples of additives that can be used other than those described above include boroxche, a non-ionic surfactant with a polyethylene ether addition type, ganglioside, and glycolipids having a sulfatide sulfate group, which is an acidic glycolipid.
  • a membrane component having a negative charge as represented by a sulfide sugar may be used in some cases.
  • These additives facilitate the formation of a ribosome-containing preparation, enhance the stability of the ribosome in the preparation when the ribosome-containing thorn is formed, and provide selectivity for organ transfer. Should be selected in consideration of their respective purposes, including those that control the release of tricyclo compound (I) from the ribosome.
  • Ribosome preparation methods are also subject to special restrictions. However, the recommended method for each ribosome structure described above is as follows.
  • Bangham method [Bangham, A.D., et al: J-Mol. Biol., 238 (1965)]
  • a typical liposome formation method used in the present invention will be described by way of example.
  • a liposome-forming substance as described above may be used together with the main drug ⁇ cholesterol and the like, such as mouth form and ethanol. It is dissolved in an organic solvent, put in an appropriate container, and the solvent is distilled off under reduced pressure to form a liposome-forming substance film on the inside of the container. A buffer solution is added thereto and stirred, and the liposome is isolated from the resulting suspension by a conventional means such as filtration or centrifugation. The liposome thus obtained is used for therapy by suspending it in an appropriate solvent or re-dispersing a lyophilized product in an appropriate solvent once.
  • the content of the tricyclo compound (I) in the tricyclo compound (I) -containing liposome preparation obtained in this manner is desirably set variously depending on the application site. 0.05 to 50 ragZml for injection, 1 to 5 OingZml for intramuscular injection, 0 to 1 to 50 mgZml for eye drops, 0.1 to 5 for oral OmgZ ml is recommended. These can be diluted with an aqueous medium such as water, physiological saline, injectable glucose solution, juice, or milk, depending on the administration site. Needless to say.
  • the tricyclocompound-containing ribosome preparation of the present invention can also be effectively used when the compound disclosed below is contained as an active ingredient.
  • the tricyclocompound (I) -containing liposome preparation provided by the present invention is characterized in that the tricyclocompound (I) is contained in the ribosome as evident from the test results shown in FIG. Almost quantitatively incorporated into In the test shown in FIG. 1, FK506 described below was used as the tricyclo compound (I).
  • FIG. 1 shows the concentration of phospholipids (horizontal axis) formed in a solvent such as the above-mentioned cross-sectional form and ethanol, and the FK506 incorporated into the obtained liposomes.
  • R 7 , R 9 hydroxy group
  • R i ° aryl group
  • R ", R 15, R 1 S, R I 7, R 18 R, R 22 methyl
  • R 3 , R 4 Another bond between the bonded carbon atoms
  • R 5 , R 6 Free bond represented as the other bond between the bonded carbon atoms
  • FK506 This compound has a particularly excellent immunosuppressive action, and is hereinafter referred to as FK506.
  • 50 ml of phosphate buffered saline was added thereto, and the mixture was stirred with a vortex mixer (manufactured by Inuchi Seieido). The resulting suspension was divided into 10 ml and 40 ml.
  • the suspension obtained by collecting 10 ml was sequentially filtered with a pore diameter of 3 m and then with a polyethylene carbonate membrane (1) to obtain a ribosome preparation.
  • the FK506 content in this ribosome preparation was adjusted with phosphate buffered saline to a concentration of 0.5 mg / ml.
  • the average particle size of the liposome was 432 nm.
  • Egg yolk phosphatidylcholine (7.62 g), cholesterol (2.322 g), and FK506 (164.4 mg) in an appropriate amount Dissolve in a mixture of ethanol (volume ratio 4 to 1) and dry under reduced pressure to form a thin film on the inner wall surface of the container. 100 ml of phosphate buffered saline was added thereto, and the mixture was stirred with a vortex mixer (manufactured by Inuchi Seieido) to obtain a suspension.
  • a vortex mixer manufactured by Inuchi Seieido
  • the suspension (10 ml) was sequentially filtered through a 3 m pore size and then a 1 m polycarbonate membrane to obtain a ribosome preparation.
  • the FK506 content in this liposome preparation was adjusted with phosphate buffered saline to a concentration of 0.5 mgZml.
  • the average particle size of the liposomes was 587 nm.
  • Egg yolk phosphatidylcholine (3.8 lg) and cholesterol (1.16 g) in appropriate amounts Dissolve in a mixed solution (volume ratio 4: 1) and dry under reduced pressure to form a thin film on the inner wall surface of the container. 50 ml of phosphate buffered saline was added thereto, and the mixture was stirred with a vortex mixer (manufactured by Iuchi Seieido).
  • test solution was sampled with time, centrifuged at 1000 rpm for 1 minute, and the supernatant was filtered with Mlex GV.
  • the amount of FK506 incorporated into the ribosome was calculated by quantifying the FK506 concentration in the filtrate using high performance liquid chromatography. The results are shown in Figure 1.
  • the liposome preparation of the present invention is constituted as described above, it is possible to prepare a stable solution preparation of the tricyclo compound (I) which is hardly soluble in water. On the other hand, it was confirmed that the active component was not crystallized even when in contact with body fluids, so that it exhibited excellent bioavailability and was a stable preparation. Therefore, as a drug, a wide variety of forms represented by injections, eye drops, nasal drops, inhalants, transdermal absorbers, topical injections, etc. Can be taken. In addition, it is possible to increase the intensive transferability to a site where the transfer of the tricyclo compound (I) is particularly desired, or to reverse the transfer to a site where the transfer is not necessarily desired. It is also possible to suppress migration. As a result, practically superior effects such as enhancement of drug efficacy, reduction of side effects, and sustained drug efficacy can be obtained.
  • the tricyclocompound (I) has excellent pharmacological effects such as immunosuppressive activity and antibacterial activity, and therefore, the heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, lung, and knee Rejection when transplanting organs or tissues such as small intestine, limbs, muscle, nerve, disc, trachea, etc .; graft-versus-host reaction by bone marrow transplantation; rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, It is useful for treating and preventing autoimmune diseases such as Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, and type I diabetes; and infectious diseases caused by pathogenic microorganisms.
  • autoimmune diseases such as Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, and type I diabetes
  • infectious diseases caused by pathogenic microorganisms such as Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, and type I diabetes.
  • the preparation of the tricyclo compound (I) is also useful for the treatment and prevention of the following diseases.
  • Inflammatory and hyperproliferative dermatitis and immunologically mediated dermatitis eg, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, Bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, juniper, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata);
  • Ocular diseases of autoimmune diseases e.g. keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, Behcet's disease-related keratitis, keratitis, herpes keratitis, keratoconus keratitis, corneal epithelial dystrophy
  • keratoconjunctivitis e.g. keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, Behcet's disease-related keratitis, keratitis, herpes keratitis, keratoconus keratitis, corneal epithelial dystrophy
  • Corneal vitiligo ocular pemphigus, Mohr's ulcer, scleritis
  • Graves' eye disorder fork — Koyanagi-Ichiharada syndrome, sarcoidosis, etc.
  • Reversible obstructive airway disease [asthma (eg,
  • Mucosal and vascular inflammation e.g. gastric ulcer, ischemic and by that vascular damage to thrombosis, ischemic bowel disease, enteritis, ⁇ enterocolitis, that by the burn intestinal damage, Roy co preparative Lin B 4 one mediated diseases ;
  • Intestinal inflammation Z allergy eg, pediatric steatorrhea, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis
  • foods with symptomatic symptoms distant from the gastrointestinal tract eg. migraine, rhinitis and eczema
  • Related allergy disorders eg migraine, rhinitis and eczema
  • Nephropathy eg, interstitial nephritis, Goodpastia's syndrome, hemolytic uremic syndrome and diabetic nephropathy
  • Neurological diseases eg polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease and radiculopathy
  • Endocrine disorders eg, hyperthyroidism and Graves' disease
  • blood disorders eg, pure erythroblastosis, aplastic anemia, dysplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolysis Anemia, agranulocytosis, pernicious anemia, megaloblastic anemia and erythropoiesis anesthesia
  • Bone disease eg, osteoporosis
  • Respiratory gun disease eg, sarcoidosis (sarcomatosis), pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia
  • skin diseases eg, dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photosensitivity and Cutaneous T-cell lymphoma
  • cardiovascular diseases eg, arteriosclerosis, a Atherosclerosis, aortitis syndrome, polyarteritis nodosa and cardiomyopathy
  • Collagenous diseases eg, scleroderma, Nigener's granulomas and Schudalen syndrome
  • Periodontal disease eg gingival, periodontal, alveolar bone, (tooth) cement damage
  • Nephrotic syndrome eg, systemic nephritis
  • Reactive oxygen-mediated diseases eg, organ damage (preservation, transplantation or ischemic disease (thrombosis, myocardial infarction), blood flow damage to organs (heart, liver, kidney, gastrointestinal tract, etc.): intestine Diseases (eg, endotoxin shock, pseudomembranous colitis, drug or radiation colitis): Renal diseases (eg, ischemic acute renal failure, chronic renal failure): Lung disease ( For example, poisoning by pulmonary oxygen or drugs (eg, paracoat, bleomycin), lung cancer, emphysema): eye diseases (eg, cataracts, iron deposition (iron sclerosis), retinitis, pigmentation, senile Spot alteration, glass scar, Alkali burn cornea): Dermatitis (eg, erythema multiforme, flocculant immunoglobulin A dermatitis, cement dermatitis): and other diseases (eg, gingival Flame, periodontitis, sepsis
  • the preparation of the tricyclic compound (I) has a liver regenerating effect and / or a stimulating effect on hepatocyte hypertrophy and hyperplasia.
  • these compounds may be used to treat liver disease [eg, immunogenic diseases (autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver disease such as primary biliary cirrhosis or sclerosing cholangitis), partial liver resection, acute Liver death (eg, poisonous, viral hepatitis, shock or anoxia-induced death), hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis and liver dysfunction [eg, fulminant hepatitis, delayed Hepatitis and hepatic dysfunction that has transitioned from acute to chronic)]].
  • liver disease eg, immunogenic diseases (autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver disease such as primary biliary cirrhosis or sclerosing cholangitis), partial liver resection, acute Liver death (eg, poisonous, viral
  • the preparation of the tricyclic compound (I) has various pharmacological actions such as potentiating action of chemotherapy, preventing and treating cytomegalovirus infection, and anti-inflammatory action. Useful for diseases.

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Description

明 細 書
発明の名称
ト リ シク ロ化合物含有 リ ボ ソ ー ム製剤
技術分野
この発明は優れた免疫抑制作用を有する と いう こ と で注目 されている後記一般式 （ I ) で示される ト リ シク ロイヒ合物ま たは医薬と して許容されるその塩を有効成分と して含有する リ ボソーム製剤に関する ものであ り 、 詳細には上記有効成分 を リ ボ ソー ム中に安定に取 り 込む こ と に よ っ て、 生理食塩 液， ブ ド ウ糖注射液， 水， ジ ュース等の媒体中でも安定した 溶液状態を維持 し 、 従っ て注射、 例えば静脈注射、 筋肉注 射、 関節内等への局所注射、 更には皮膚への塗布、 点眼、 点 鼻、 吸入等の局所投与、 また更には経口投与、 直腸注入を始 め とする種々の投与形態に適合する こ とのできる リ ポソ一ム 製剤に関する ものである。
背景技術
—般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 および R 2、 R 3 および R 4、 R 5 および R s の隣 接するそれぞれの対は、 各々独立して、
a ) 2つの隣接する水素原子を表わすか、 も し く は
b ) 結合している炭素原子との間でも う ひとつの結合を形 成してもよ く 、
それに加え、 R 2 はアルキル基であってもよ く 、
R 7 は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 も し く はアルキルォキシ基を表わすか、 または R 1 と共に なってォキソ基を表わしていても よ く 、
R 8 および R 9 は独立して、 水素原子、 ヒ ドロキシ基を、 R 1 °は水素原子、 アルキル基、 1 以上の ヒ ド ロ キ シ基によ つ て置換されたアルキル基、 アルケニル基、 1 以上の ヒ ド ロ キシ基によ って置換されたア ルケニル基、 または才 キ ソ基 によ って置換されたアルキル基を、
Xは才キソ基、 （水素原子、 ヒ ド ロ キシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 ま たは式一 C H 2 0 —で表わされる基を、 Yは才キソ基、 （水素原子、 ヒ ド ロ キシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 または式 = N — N R R 12も し く は = N - 0 R 13 で表わされる基を、
R 1 1および R 12は独立して水素原子、 ア ルキル基、 ァ リ ール 基または '卜 シル基を、
R 13、 R 14、 R 1 R 16、 R 1 7、 R 18、 R 19、 R 22お よ び
R 23は独立して水素原子またはア ルキル基を、
R 2°および R 21は、 独立して才 キ ソ基、 または各々独立して ( R 2° a 、 水素原子） および （ R 21 a 、 水素原子） であつ ても よ く 、 R 2° aおよび R 21 a は独立して ヒ ド ロ キシ基、 ア ル キ ル ォ キ シ基 、 も し く は 、 式 一 0 C H 2 0 C H 2 C H 2 0 C H a で表わされる基、 または R 21 a は保護され た ヒ ド ロ キシ基を表わし、 さ らに R 2° aおよび R 21 a は共 にな っ てエポキ シ ド璟中の酸素原子を表わ し ていて も よ < 、
nは 1 、 2 または 3 を表わす。
上記の意味に加え、 さ らに Y、 R 1 °および R 23はそれらが 結合している炭素原子と一緒になって飽和も し く は不飽和の 5員も し く は 6員環からなる窒素原子、 硫黄原子およびノも し く は酸素原子を含有する複素璟基を表わ していても よ い が、 その複素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 1以上の ヒ ドロキシ基によって置換されたアルキル基、 アルキル才キ シ基、 ベンジル基および式一 C H 2 S e ( C 6 H 5 ) で表わ される基から選ばれる 1以上の基によって置換されていても よい） で示される化合物または医薬と して許容されるその塩 は、 免疫抑制作用を有する物質と して公知であ り （特開昭 61 - 148181号公報、 ヨーロ ッパ特許公開第 0323042 号参照） 、 心臓、 肝臓、 腎臓、 骨髄、 皮膚、 角膜、 肺臓、 滕臓、 小腸、 神経、 四肢等の臓器移植を始めとする各医療分野における利 用が期待されている。
上記化合物 （ I ) とその医薬的に許容される塩は、 上記の 2つの特許公報に開示されたものと同一の方法で得られる。 特に、 ス ト レプ ト ミセス ' ックバエンシス No.9993 (微ェ研 寄第 9 2 7号） かまたはス ト レブ 卜 ミセス ' ハイ グロスコ ピ カス * サブスべ一シス - ャク シマエンシス No.7238 (微ェ研 寄第 9 2 8号） の培養によ っ て製造されたマク ロ ライ ド類 は、 FR-900506, FR-900520, FR-900523, FR-900525 と番号力 つ けられている。
化合物 （ I ) または医薬と して許容されるその塩 [以下 「化合物 （ I ) J の表現で代表する〗 は難水溶性であ り 、 従 つてこれを液状医薬と して利用するに当たっては、 汎用され ている水溶性の可溶化剤 （エタノ ール、 ボリ エチ レング リ コ ール、 界面活性剤等） を用いて可溶化させるこ とが考えられ る。 しかし上記手段で調製された液剤は、 投与部位において体 液で希釈された と き に結晶の析出を生じる こ とがあ り 、 この 場合はバイ オ アベイ ラ ビ リ テ ィ が低下する と い う 問題があ る。 その他の問題と しては、 生体内に投与された後の挙動状 態、 '例えば特に高濃度に移行してほ しい組織に対する集中的 な組織移行性の如何、 移行する こ と を望まない部位に必要以 上の薬物が移行する こ と による副作用の問題、 さ ら には薬効 の持続性の問題、 局所投与における有効成分の組織移行性な ど、 未解決の問題が多 く 残されている。
発明の開示
この発明は、 体液に接しても結晶の析出を生じる こ と のな い安定な液剤と して、 また上記の様な種々の課題に対して治 療上の優れた効果を発揮する こ とが期待される液剤と して、 上記 卜 リ シク ロ化合物 （ I ) からなる活性成分が、 種々 の形 態力 >ら なる リ ボ ソ ーム中に取 り 込まれた ト リ シク ロ ィヒ合物 ( I ) 含有 リ ボソーム製剤について開示する ものである。 図面の簡単な説明
リ ボソーム中に取 り込まれた F K 5 0 6の濃度を示すグラ フである。
発明を実施するための最良の形態
まず一般式 （ I ) において使用 されている各定義及びその 具体例、 並びにその好ま し い実施態様を以下詳細に説明す る。
「低級」 と は特に指示がなければ、 炭素原子 1 〜 6個を有 する基を意味する もの とする。 「アルキル基」 の好ま しい例と しては、 直鎖も し く は分枝 鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、 た と えばメ チル、 ェチ ル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 ペンチ ル、 ネオペンチル、 へキシル等の低級アルキル基が挙げられ る。
「アルケニル基 j の好ま しい例と しては、 1 個の二重結合 を含有する直鎮も し く は分枝鎮脂肪族炭化水素残基が挙げら れ、 たとえばビニル、 ブロぺニル、 ブテニル、 メ チルプロぺ ニル、 ペンテニル、 へキセニル等の低級アルケニル基が挙げ られる。
「ァ リ ール基」 の好ま し い例と しては、 フ エニル、 ト リ ル、 キシリ ル、 クメニル、 メシチル、 ナフチル等が挙げられ る。
「保護されたヒ ドロキシ基 _! における好適な保護基と して は、 例えばメチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 プロ ピル チオメチル、 イ ソブロ ピルチオメ チル、 ブチルチオメチル、 ィ ソブチルチオメチル、 へキシルチオメチル等の低級アルキ ルチオメチル基のよう な 1 一 （低級アルキルチオ） （低級） アルキル基、 さ らに好ま しいものと して 〜 C 4 アルキル チオメ チル基、 最も好ま しいもの と してメ チルチオメ チル 基 ；
例えば 卜 リ メ チルシ リ リレ、 卜 リ ェチルシリ ル、 卜 リ ブチル シ リ ル、 第三級プチルージメ チルシ リ ル、 卜 リ第三級ブチル シ リ ル等の ト リ （低級） アルキルシ リ ル、 例えばメチル—ジ フ エニルシ リ ル、 ェチルージフ エ二ルシ リ リレ、 ブロ ピルー ジ フ エニルシ リ ル、 第三級プチル ー ジ フ ヱニルシ リ ル等の低級 アルキル一 ジァ リ ールシ リ ル等の よ う な ト リ 置換シ リ ル基、 さ ら に好ま し いもの と して ト リ （ C , 〜 C 4 ) アルキルシ リ ル基お よ び C , 〜 C 4 アルキルジ フ ヱ ニルシ リ ル基、 最も好 ま し い もの と し て第三級プチルー ジメ チルシ リ ル基お よ び第 三級ブチルー ジ フ ェニルシ リ ル基 ；
カルボ ン酸、 スルホ ン酸お よ びカ ルバ ミ ン酸から誘導され る脂肪族ァ シル基、 芳香族ァ シル基および芳香族基で置換さ れた脂肪族ァ シル基のよ う な ァ シル基 ； 等が挙げられる。
脂肪族ァ シル基 と しては、 例えばホル ミ ル、 ァセチル、 ブ 口 ピオニル、 ブチ リ ル、 イ ソブチ リ ル、 パ レ リ ル、 イ ソ パ レ リ ル、 ビバロ イ ル、 へキサメ イ ル、 カ ルボキ シァセチル、 力 ルボキ シブロ ピオニル、 力 ルボキ シブチ リ ル、 力 ルボキ シへ キサノ ィ ル等の、 カ ルボキ シの よ う な適当な置換基を 1 個以 上有していて も よ い低級アルカ ノ ィ ル基、 例えばシク ロ プロ ピル才キ シァセチル、 シク ロ ブチルォキシプロ ピオニル、 シ ク ロへプチルォキ シブチ リ ル、 メ ンチル才キ シァセチル、 メ ンチル才キ シブロ ピオニル、 メ ンチル才キ シブチ リ ル、 メ ン チル才 キ シペ ン タ ノ ィ ル、 メ ン チ ル才 キ シへキサ ノ ィ ル等 の、 低級アルキルのよ う な適当な置換基を 1 個以上有 してい て も よ ぃ シ ク ロ （低級） ア ル コ キ シ （低級） ア ルカ ノ ィ ル 基、 カ ン フ ァ ースルホニル基、 例えばカ ルボキ シメ チルカ ル ノ モイ ル、 カ リレボキ シェチルカ ルバモイ ル、 力 ルボキ シプロ ピル力 ルバモイ ル、 力 ルボキ シブチルカ ルバモイ ル、 力 ルボ キシペンチルカ ルバモイ ル、 カ ルボキ シへキ シルカ ルバモィ ル等のカルボキシ （低級） アルキル力ルバモイ ル基、 または 例えば 卜 リ メチルシ リ ルメ チキシカルボニルェチルカルバモ イ ソレ、 卜 リ メ チルシ リ ルエ ト キシカルボニルプロ ピル力ルバ モイ ゾレ、 卜 リ エチルシ リ リレエ ト キシカルボ二ルブロ ピルカル バモイ ル、 第三級ブチルジメ チルシ リ ルエ ト キシカルボニル プロ ピル力ルバモイ ル、 卜 リ ^ チルシ リ ルプロ ポキシカルボ 二ルブチル力ルバモイ ル基等の ト リ （低級） アルキルシ リ ル (低級） アルコ キシカルボニル （低級） アルキルカ ルバモィ ル基等の保護されたカルボキシ （低級） アルキルカルバモィ ル基等のよ うなカ ルボキシも し く は保護されたカルボキシの よ う な適当な置換基を 1 個以上有する低級アルキルカルバモ ィ ル基等が挙げられる。
芳香族ァ シル基 と し ては、 例えばべンゾィ ル、 ト ルオイ ル、 キシロイ ル、 ナフ 卜 ィ ル、 ニ ト ロべンゾィ ル、 ジニ ト ロ ベンゾィ ル、 ニ ト ロ.ナフ 卜 ィ ル等の、 ニ ト ロのよ う な適当な 置換基を 1 個以上有しても よいァ ロ イ ル基、 例えばベンゼン スルホニル、 トルエンスルホニル、 キシ レンスルホニル、 ナ フタ レ ンスルホニル、 フルォロベンゼンスルホニル、 ク ロ 口 ベンゼンスルホニル、 ブロモベンゼンスルホニル、 ョ一 ドベ ンゼンスルホニル等の、 ハロ ゲンのよ う な適当な置換基を 1 個以上有していても よいア レーンスルホニル基等が挙げられ る。
芳香族基で置換された脂肪族ァシル基と しては、 例えば、 フ エ二ルァセチル、 フ エニルプロ ピオニル、 フ エニルブチ リ ル、 2 — ト リ フルォロメ チルー 2 —メ 卜 キシー 2 — フ エニル ァセチル、 2 —ェチル ー 2 — ト リ フ ルォ ロ メ チル一 2 — フ エ 二ルァセチル、 2 — 卜 リ フ ル才 ロ メ チルー 2 — プロ ポキ シ一 2 — フ エニルァセチル等の、 低級アル コ キ シお よ び 卜 リ ノ、口 (低級） アルキルのよ う な適当な置換基を 1 個以上有してい ても よいアル （低級） アル力 メ イ ル基等が挙げられる。
上記ァ シル基中、 さ ら に好ま し し、ァ シル基 と しては、 カ ル ボキ シを有して も よ い 〜 C 4 アル力 メ イ ル基、 シ ク ロ ア ルキル部分に 〔 C 〜 （： 4 ) ア ル キ ルを 2 個有する シ ク ロ ( C 5 〜 （： 6 ) アルキル才 キ シ （ C , 〜 C 4 ) アル力 メ イ ル 基、 カ ン フ ァ ースルホニル基、 カ ルボキ シ （ C , 〜（： 4 ) ァ ルキリ Uカ ルノヽ'モイ ル基、 ト リ （ C , ― C ) アルキルシ リ ル ( C ： 〜 C 4 ) アル コ キ シカ ルボニル （ C , 〜 C 4 ) アルキ ルカ ルバモイ ル基、 二 ト 口基を 1 個または 2個有 していて も よ いベ ン ゾィ ル基、 ハ ロ ゲ ン を有す る ベ ン ゼ ン ス ルホ二ル 基、 〜 C 4 アル コ キ シ と ト リ ノヽ ロ （ C ! 〜 C 4 ) アルキ ルを有するフ ヱニル （ C , 〜 （： 4 ) アルカ ノ ィ ル基が挙げら れ、 それらの う ち、 最も好ま し レヽ も の と しては、 ァセチ ル、 カ ルボキシブ口 ピオニル、 メ ンチル才キ シァセチル、 カ ン フ ア ースルホニル、 ベン ゾィ ル、 ニ ト ロ べン ゾィ ル、 ジニ ト ロ ベンゾィ ル、 ョ 一 ド ベ ンゼ ンスルホニルお よび 2 — ト リ フル ォ ロ メ チルー 2 — メ ト キ シ - 2 — フ ヱニルァセチルが挙げら れる。
「 5員も し く は 6 員璟から なる窒素原子、 硫黄原子お よ び
/も し く は酸素原子を含有する複素璟基」 の好ま しい例 と し ては、 ピロ リ ル基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ リ ル基等が挙げられる。 化合物 （ I ) の医薬と して許容される塩 と しては、 無毒 の、 医薬と して許容される慣用の塩であ り 、 例えばナ 卜 リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩等のアルカ リ 金属塩、 例えばカルシウム 塩、 マグネシウム塩等のアルカ リ土類金属塩、 アンモニゥム 塩、 例えば 卜 リ エチルァ ミ ン塩、 N —べンジルー N —メチル ア ミ ン塩等のアミ ン塩のよ う な無機または有機塩基との塩が 挙げられる。
化合物 （ I ) において、 コ ンホーマーあるいは不斉炭素原 子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体の よ う な 1 対以上の立体異性体が存在する こ とがあ り 、 そのよ う なコ ンホ一マ一あるいは異性体も この発明の範囲に包含さ れる。
次にこの発明で提供される リ ボソーム製剤について説明す る。
本発明に係る リ ポソ一ム製剤は上記した ト リ シクロ化合物 ( I ) を含有する こ とが必須条件であ り 、 リ ボソーム自体の 構造、 構成成分、 調製方法、 大き さ、 併用化合物等について は 卜 リ シクロ化合物 （ I ) を安定的に含有する上で障害とな らない限り一切制限を受けない。 従って例えばリ ポソームの 構造体については、 大きな一枚膜リ ボソーム （ L U V ) 、 多 重層リ ボソーム （ M L V ) 、 小さな一枚膜リ ボソーム （ S U V ) のいずれであっても よい。 従ってその大きさも L U Vで は 2 0 0〜 1 0 0 0 nm， M L Vでは 4 0 0〜 3 5 0 0 nra， S U Vでは 2 0〜 5 0 nm程度の粒子径をと り得るが、 これらの 中でも ト リ シク ロ化合物 （ I ) を安定的に含有する上でもつ と も好ま し レヽのは粒子径 2 0 0 〜 ； I 0 0 0 n mの M L V であ る。
次に リ ボソーム構造を形成する為の脂質については、 リ ン 脂質や窒素脂質が用いられるが、 一般的には リ ン脂質が好適 であ り 、 例えば卵黄レ シチ ン （ ホス フ ァ チジルコ リ ン ） 、 大 豆 レシチ ン、 リ ゾ レ シチ ン 、 ス フ イ ン ゴ ミ エ リ ン、 ホス フ ァ チジ ン酸、 ホス フ ァ チジルセ リ ン 、 ホス フ ァ チジルグ リ セ 口 ール、 ホスフ ァ チジルイ ノ シ ト ール、 ホス フ ァ チジルェタ ノ ールァ ミ ン、 ホス フ ァ チジルグ リ セ ロ ール、 ジホスフ ァ チジ ルグ リ セロ ール、 カ ルジ才 リ ピ ン 、 プラ ズマ口 一ゲ ン等の天 然 リ ン脂質、 あるいは これらを常法によ って水素添加したも のの他、 ジセチルホスフ ェ ー ト 、 ジステア ロ イ ルホス フ ァ チ ジゾレコ リ ン、 ジノ ル ミ ト イ ルホス フ ァ チジゾレコ リ ン、 ジ八ル ミ ト イ ルホスフ ァ チジルエタ ノ ールァ ミ ン、 ジパル ミ ト イ ル ホスフ ァ チジルセ リ ン、 エ レ才ステ ア ロ イ ルホスフ ァ チジル コ リ ン、 エ レ才ステ ア ロ イ ルホス フ ァ チジルエタ ノ ールア ミ ン、 エ レォステア ロ イ ルホス フ ァ チジルセ リ ン等の合成 リ ン 脂質が挙げられる。
これらの リ ン脂質を含む脂質類は単独で用いる こ と もでき るが、 2種以上を併用する こ と も可能である。 この場合レ シ チ ン類、 ス フ イ ン ゴ ミ エ リ ン 、 ホス フ ァ チジルエタ ノ ールァ ミ ン、 ジステア ロ イ ルホスフ ァ チ ジル コ リ ン等の様に、 ホス フ ァチジル基部分の陰性基と 、 これと結合する原子団 （エタ ノ ールア ミ ンゃ コ リ ン等） における陽性基が分子内で電気的 に中和し、 全体と して中性電荷を有する ものは、 単独で使用 する こ とが多い。 これに対しホスフ ァチジルセ リ ン、 ホスフ ァチジルグ リ セロール、 ホスフ ァ チジルイ ノ シ トール等の様 にホスフ ァチジル基部分 （陰性基） と結合する原子団がセ リ ン、 グリ セロール、 イ ノ シ トール等の様に中性である為全体 と して負電荷を示すもの、 或はその他ホスフ ァチジン酸ゃジ セチルホスフ ェー ト等の様な負電荷を示すもの等は、 脂質と して単独で使用する こ と も可能であるが、 どち らかと言えば 前記した様な中性電荷を示すもの と併用するこ とが推奨され る。 尚これらのうちホスフ ァチジン酸ゃジセチルホスフ エ一 ト等は リ ボソーム形成時の主要 リ ン脂質と して作用するので はなく 、 一般に リ ボソーム形成用添加剤と して知られ且つこ の発明においても使用する こ とが可能なコ レステロール類、 ステア リ ルァミ ン、 α — ト コフ ェロール等と同じ様な添加剤 と位置付ける こ と もできる。 また上記以外の使用可能な添加 剤と しては、 ボリ ォキシェ,チ レンエーテル付加型非イ オン界 面活性剤、 ガングリ オシ ド、 酸性糖脂質であるサルフ ァ タィ ドゃ硫酸基を有する糖脂質、 こ と にスルフ ィ ド糖で代表され る様な負電荷を有する膜構成成分が用いられる場合もある。 これらの添加剤はリ ボソーム含有製剤の形成を容易にする も の、 リ ボソーム含有製荊を形成したときの該製剤中における リ ボソームの安定性を向上させるもの、 臓器移行についての 選択性を与える もの、 主薬である 卜 リ シクロ化合物 （ I ) の リ ボソームからの放出性を制御する もの等、 夫々の目的を考 慮して選択すべきである。
リボソームの調製法についても格別の制限を受ける もので はないが、 前記した リ ボソー ム構造毎の推奨方法を掲記 して お く と下記の通 り である。
(ィ） 大きな一枚膜 リ ボ ソ ー ム （ L U V ) ：
エーテル注入法 [ Deamer，D. W.： Ann . N . Y . Acad . Sci.， 308 250 (1978) ]
界面活性斉 IJ }¾ L Brunner , J . , et al : Biochim. Biophys. Acta, 455 322 (1976) ]
同上 [kagawa, Y.， et al : J. Biol. Chem. , 246 5477 (1971) ] C a 2 +融合法 [ Papahad jopoulos, D. , et al： Biochim. Bio -phys. Acta, 394 483 (1975) ]
凍結一融解法 [ Pick, U.： Arch. Biochim. Biophys. , 212 186 (1981) ]
逆相蒸発 [ Szoka, F. , et al : Biochim. Biophys. Acta, 601 559 ( 1980) ]
巨大一枚膜 リ ボソー ム の形成 [ 0ku，N.，et al :Biochim.
Biophys. Acta, 692 384 (1982 ) ]
(n) 多重層 リ ボ ソ ー ム （ M L V )
Bangham 法 [ Bangham, A. D. , et al: J- Mol. Biol. , 238 (1965) ]
(ハ） 小さな一枚膜 リ ボ ソ ー ム （ S U V )
超音波処理法 [ Huang， ： Biochemistry, 8 344 (1969) ] ェタ ノ 一ゾレ注入法 [ Kremer, J. M. H. , et al： Biochemistry, 16 3932 ( 1977) ]
フ レ ンチプ レス法 [ Barenholz, Y. , et al： FEBS Lett. , 99 210 (1979) ] 上記掲記方法はいずれも リ ボソーム皮膜形成のための基本 的手法を示すものであ り 、 これらの方法を任意に組合わせた り 、 或は夫々 に改良、 発展を加えた方法を採用し得る こ とは 言う迄もない。 例えばリ ボソームを形成した後、 紫外線或は 放射線等の活性電磁波による処理を施して、 重合による膜強 化を図る様な方法を採用する こ と もできる。
本発明において採用される代表的なリ ポソーム形成法を例 示的に説明してお く と、 例えば上記した様な リ ボソーム形成 物質を主薬ゃコ レステロール等と共にクロ 口ホルムやエタノ ール等の有機溶媒に溶解し、 これを適当な容器に入れて減圧 下に溶媒を留去して容器内面に リ ボソーム形成物質の膜を形 成する。 これに緩衝液を加えて撹拌し、 得られた懸濁液から 瀘過或は遠心分離の様な常用の手段によってリ ポソ一ムを単 離する。 この様にして得られる リ ボソームは、 適当な溶媒中 に懸濁させるか、 或はいつたん凍結乾燥したものを適当な溶 媒中に再分散させて治療に用いられる。
この様にして得られる ト リ シクロ化合物 （ I ) 含有リ ポソ ーム製剤における ト リ シク ロ化合物 （ I ) の含有量は、 適用 部位に応じて種々設定するこ とが望ま し く 、 静注用 と しては 0. 05〜 50ragZ m l , 筋注用 と しては 1 〜 5 OingZ ml , 点眼剤と し ては 0 - 1〜 50mgZ m l， 経口甩と しては 0. 1〜 5 OmgZ m lとする こ とが推められる。 尚これらは投与部位に応じて、 水、 生理 食塩水、 ブ ド ウ糖注射液、 ジュース、 牛乳等の水性媒体で希 釈する こ と も可能であ り 、 これによつて上記した濃度以下に なるこ とは言う までもない。 本発明の 卜 リ シク ロ化合物含有 リ ボソーム製剤は、 以下に 開示された化合物を有効成分 と して含有させる と き にも有効 に利用する こ とができる。 例えば EP-A- 353678，特開平 2-743 30号 ,PCT/GB90/01262 , EP-A-413532, PCT/JP91/00314, 英国特 許 No.9012963. 同 No .9014136 · 7， 同 No .9014681.2， 同 No.9 014880.0, 同 No.9014881.8， 同 No .9015098.8， 同 No.9016115 .9, 同 No.9016693.5, EP-A-323865, 同 349061， 同 358508， 同 364031, 同 364032， 同 378317, 同 378320， 同 378321， 同 3881 53， 同 396399， 同 396400， 同 399579， 同 403242， 同 428365, 同 356399， GB2225576. A， EP-A- 402931, 同 427680。
この発明によ って提供される 卜 リ シク ロ化合物 （ I ) 含有 の リ ボソーム製剤は、 図 1 に示す試験結果から も明らかであ る様に 卜 リ シク ロ化合物 （ I ) が リ ボソーム中へほぼ定量的 に取 り込まれている。 図 1 に示す試験では、 卜 リ シク ロ化合 物 （ I ) と して後述する F K 5 0 6 を用いた。 即ち図 1 は、 前記したク ロ 口 ホルムやエタ ノ ール等の溶媒中に形成した リ ン脂質濃度 （横軸） と 、 得られた リ ボソーム中に取 り込まれ た F K 5 0 6の濃度 （縦軸） の関係を示すものであ り 、 F K 5 0 6 の濃度が常に一定である こ とから、 製剤化における含 有量制御が非常に精度よ く なされ得る こ とが理解される。 尚 図 1 のデータからは リ ン脂質と F K 5 0 6のモル比率が約 1 0 0 0 : 1 5 であ り 、 この値を目安に して リ ボソーム製造の を行う こ とが推奨される。
実施例 1
ィヒ合物 （ I ) と して R 1 、 R 2 、 R 8 、 R 23=水素
R 7 、 R 9 = ヒ ド ロ キシ基 R i ° =ァ リ ル基
R "、 R 15、 R 1 S、 R I 7、 R 18 R 、 R 22 =メチル基
R 2°= ( R 20a 、 H ) ( R 20a =メ 卜キシ基）
R 21 = ( R 21 a 、 H ) ( R 21 a = ヒ ドロキシ基）
X、 Y =ォキソ基 η = 2
R 3 、 R 4 =結合している炭素原子との間のも う一つの結合 R 5 、 R 6 =結合している炭素原子との間のも う一つの結合 と して表わされる遊離状態の化合物を選んだ。 この化合物 は特に優れた免疫抑制作用を有し、 以下 F K 5 0 6 と称す。
卵黄ホスフ ァチジルコ リ ン （ 3 . 0 5 g ) 、 コ レステロ一 ル （ 1 . 1 6 g ) 、 ホス フ ァ チジルセ リ ン （ 0 . 7 6 2 g ) 、 F K 5 0 6 ( 8 2 . 2 rag) を適当量のクロ口ホルムノメ タノール混液 （容量比 = 4 / 1 ) に溶解し、 減圧乾固して容 器の内壁面に薄膜を形成する。 これにリ ン酸緩衝生理食塩水 5 0 mlを加え、 ボルテッ クス ミ キサー （井内盛栄堂社製） に よる撹拌を加えた。 得られた懸濁液を 1 0 mlと 4 0 mlに二分 した。
① 1 0 ml採取した懸濁液を孔径 3 m 、 次いで 1 の ボ リ カーボネ一 卜膜で順次濾過を行い、 リ ボソーム製剤を得 た。 この リ ボソーム製剤中の F K 5 0 6含量を、 0 . 5 mg/ ml濃度となる様に リ ン酸緩衝生理食塩水で調製した。 リ ポソ —ムの平均粒径は 4 3 2 nmであった。
② 4 0 ml採取した懸濁液をナノ マイザ一 （コ スモ計装社 製） によ り 4 °C , 7気圧下で 1 0分間処理後、 4 °C X 1 5 0 0 0 rpm X 6 0分の条件で遠心分離した。 得られた上澄み中 の F K 5 0 6含量を 0 . 5 mgZinl濃度と なる様に リ ン酸緩衝 生理食塩水で調製した。 リ ボ ソ ームの平均粒子怪は 3 0 nm以 下であった。
実施例 2
卵黄ホス フ ァ チジル コ リ ン （ 7 . 6 2 g ) 、 コ レステロ一 ル （ 2 . 3 2 g ) 、 F K 5 0 6 ( 1 6 4 . 4 mg) を適当量の ク ロ 口 ホルム /メ タ ノ ール混液 （容量比 = 4 ノ 1 ) に溶解 し、 減圧乾固して容器の内壁面に薄膜を形成する。 これに リ ン酸緩衝生理食塩水 1 0 0 mlを加え、 ボルテ ッ クス ミ キサー (井内盛栄堂社製） による撹拌を加え懸濁液を得た。
① その懸濁液 1 0 mlを孔径 3 m 、 次いで 1 m のポ リ カ ーボネー 卜膜で順次濾過を行い、 リ ボソーム製剤を得た。 こ の リ ボ ソーム製剤中の F K 5 0 6含量を、 0 . 5 mgZ ml濃 度となる様に リ ン酸緩衝生理食塩水で調製した。 リ ポソーム の平均粒径は 5 8 7 nmであっ た。
② 上記の懸濁液 4 0 m 1をナ ノ マイ ザ一 （ コ ス モ計装社 製） によ り 4 °C， 7気圧下で 3 0分間処理後、 4 °C X 1 5 0 0 0 rpm X 6 0分の条件で遠心分離した。 得られた上澄み中 の F K 5 0 6含量を 0 . 5 mgZnil濃度と なる様に リ ン酸緩衝 生理食塩水で調製した。 リ ポ ソームの平均粒子怪は 3 0 nm以 下であった。
実施例 3
卵黄ホスフ ァ チジル コ リ ン （ 3 . 8 l g ) お よびコ レステ ロ ール （ 1 . 1 6 g ) を適当量の ク ロ 口 ホルムノメ タ ノ ール 混液 （容量比 = 4ノ 1 ) に溶解し、 減圧乾固して容器の内壁 面に薄膜を形成する。 これに リ ン酸緩衝生理食塩水 5 0 m lを 加え、 ボルテッ クス.ミ キサー （井内盛栄堂社製） による撹拌 を加えた。
得られた懸濁液 5 ひ mlをナノ マイザ一 （コスモ計装社製） によ り 4 °C , 7気圧下で 1 5分間処理した後、 4 °C X 1 5 0 0 0 rpm x 6 0分の条件で遠心分離した。 得られた上澄み液 を M i l l ex GV ( 0 . 2 2 n m , ミ リ ボア社製） にて濾過し、 リ ポソ一ム懸濁液を得た。 この懸濁液を リ ン酸緩衝生理食塩水 によ り希釈し種々の リ ン脂質濃度を有する リ ボソーム懸濁液 を得た。 次に リ ボソーム懸濁液 1 0 m lに F K 5 0 6の原末約 2 O mgを添加し、 撹拌しながら室温に放置した。 原末添加後 経時的に試験液をサンプ リ ングし、 1 0 0 0 0 r pm x 1 分遠 心分離後、 上澄みを M l l ex GV で濾過した。 瀘液中の F K 5 0 6濃度を高速液体クロマ トグラフ ィ ーを用いて定量する こ と によ り、 リ ボソームに取 り込まれた F K 5 0 6量を算出し た。 結果を図 1 に示す。
産業上の利用分野
この発明の リ ポソ一ム製剤は上記の様に構成されているの で、 水に対して難溶性である 卜 リ シクロ化合物 （ I ) を安定 な溶液製剤とする こ とが可能であ り 、 体液と接しても活性成 分の結晶析出を生じる こ とがないので、 優れたバイオアベィ ラ ビ リ ティ を示し、 しかも安定な製剤であるこ とが確認され た。 従って薬剤 と しても 、 注射剤、 点眼剤、 点鼻剤、 吸入 剤、 経皮吸収剤、 局所注射剤などで代表される広範な形態を 採 り得る。 また、 卜 リ シク ロ化合物 （ I ) を移行させる こ と が特に望まれる部位への集中的な移行性を高めた り 、 逆に移 行させる こ とが必ずし も望ま し く ない部位への移行を抑制す る こ と も可能 と なる。 その結果、 薬効の増強、 副作用の軽 減、 薬効の持続性な どの実用上優れた効果が得られる。
本発明の製剤は、 ト リ シク ロ化合物 （ I ) が優れた免疫抑 制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、 従って、 心臓、 腎臓、 肝臓、 骨髄、 皮膚、 角膜、 肺、 膝臓、 小腸、 手足、 筋 肉、 神経、 椎間板、 気管等の臓器ま たは組織の移植の際の拒 絶反応 ； 骨髄移植による移植片対宿主反応 ； 慢性関節 リ ウマ チ、 全身性紅斑性狼瘡、 橋本甲状腺炎、 多発性硬化症、 重症 筋無力症、 I 型糖尿病等の自 己免疫疾患 ； 並びに病原性微生 物による感染症の治療及び予防に有用である。
さ らに 卜 リ シク ロ化合物 （ I ) の製剤は、 次の疾患の治療 及び予防にも有用である。 炎症性及び増殖亢進性皮膚病及び 免疫学的仲介皮膚疾患 （例えば、 乾癬、 ア ト ピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 湿疹状皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 扁平苔癬、 天 疱瘡、 水疱瘡類天疱瘡、 表皮水疱症、 蓴麻疹、 血管性水腫、 脈管炎、 紅斑、 皮膚好酸球増加症、 紅斑性狼瘡、 座瘡及び円 形脱毛症） ；
自己免疫疾患の眼疾患 （例えば、 角結膜炎、 春季結膜炎、 ベ 一チ ェ ッ ト病関連のブ ド ウ膜炎、 角膜炎、 ヘルぺス性角膜 炎、 円錐形角膜炎、 角膜上皮異栄養症、 角膜白斑、 眼天疱 瘡、 モーア潰瘍、 強膜炎、 グ レーブス眼障害、 フ ォ ーク ト — 小柳一原田症候群、 類肉腫症等） ； 可逆的閉塞性気道疾患、 [ぜん息 （例えば、 気管支ぜん息、 ア レルギー性ぜん息、 内因性ぜん息、 外因性ぜん息及び塵埃 性ぜん息） 、 特に慢性または難治性ぜん息 （例えば、 遅発型 ぜん息及び気道反応性亢進） 、 及び気管支炎等] ；
粘膜及び血管の炎症 （例えば胃潰瘍、 虚血症及び血栓症によ る血管損傷、 虚血性腸疾患、 腸炎、 壌死性全腸炎、 火傷によ る腸損傷、 ロイ コ ト リェン B 4 一仲介疾患 ；
腸の炎症 Zア レルギー （例えば、 小児脂肪便症、 直腸炎、 好 酸性胃腸炎、 肥満細胞症、 ク ローン病及び潰瘍性大腸炎） ； 胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連ァ レ ルギー疾患 （例えば偏頭痛、 鼻炎及び湿疹） ；
腎症 （例えば、 間質性腎炎、 グッ ドパスチヤ一症候群、 溶血 性尿毒症症候群及び糖尿病性腎症） ；
神経性疾患 （例えば多発性筋炎、 ギラ ン -バレ一症候群、 メ 二エール病及び神経根障害） ；
内分泌疾患 （例えば、 甲状腺機能亢進症及びバセ ド ウ病） ； 血液疾患 （例えば、 純赤芽球病、 再生不良性貧血、 形成不良 性貧血、 特発性血小板減少性紫斑病、 自 己免疫性溶血性貧 血、 無顆粒球症、 悪性貧血、 巨赤芽球性貧血及び赤血球形成 不全症） ，'
骨疾患 （例えば、 骨粗鬆症） ；
呼吸器系銃疾患 （例えば、 サルコーィ ドシス （類肉腫症） 、 肺繊維症及び特発性間質性肺炎） ； 皮膚疾患 （例えば、 皮膚 筋炎、 尋常性白斑症、 尋常性魚鱗癣、 光線過敏症及び皮膚 T 細胞リ ンパ腫） ； 循環器系統疾患 （例えば、 動脈硬化症、 ァ テローム硬化症、 大動脈炎症候群、 結節性多発性動脈炎及び 心筋症） ； 膠原病 （例えば、 強皮症、 ゥ ニゲナー肉芽腫及び シ ューダレ ン症候群） ；
脂肪過多症 ；
好酸球性筋膜炎 ；
歯周病 [例えば、 歯肉、 歯周、 歯槽骨、 （歯の） セメ ン ト質 の損傷 ] ；
ネ フ ローゼ症候群 （例えば、 系球体腎炎） ；
男性型脱毛症または老人性脱毛症 ；
筋ジス ト ロ フ ィ ー ；
膿皮症及びセザ リ ー症候群 ；
ア ジ ソ ン病 ；
活性酸素仲介疾患 [例えば、 臓器損傷 （保存、 移植または虚 血性疾患 （血栓症、 心筋梗塞） の際に生ずる （心臓、 肝臓、 腎臓、 消化管等の） 臓器の虛血性血流損傷） ： 腸疾患 （例え ばエン ド ト キシ ン シ ョ ッ ク、 偽膜性大腸炎、 薬剤ま たは放射 線による大腸炎） ： 腎性疾患 （例えば虚血性急性腎不全、 慢 性腎不全） ： 肺疾患 （例えば肺中酸素または薬剤 （例えばパ ラ コー ト 、 ブレオマイ シ ン） による中毒、 肺癌、 肺気腫） ： 眼病 （例えば白内障、 鉄沈着症 （眼球鉄鑌症） 、 網膜炎、 色 素沈着症、 老人性斑点変質、 ガラ ス体瘢痕、 アルカ リ 火傷角 膜） ： 皮膚炎 （例えば、 多形性紅斑、 綿状免疫グロ ブ リ ン A 皮膚炎、 セメ ン ト皮膚炎） ： 及びその他の疾患 （例えば歯肉 炎、 歯周炎、 敗血症、 滕炎、 又は環境汚染 （例、 大気汚染） 、 老化、 発癌物質、 癌転移、 高山病による疾患） ] ； ヒ ス タ ミ ンまたはロイ コ トイ リ エン C 4 遊離による疾患等。 さらに、 卜 リ シク 口化合物 （ I ) の製剤は、 肝臓再生作用 及び または肝細胞の肥大及び過形成の刺激作用を有する。 従って、 それら化合物は、 肝疾患 [例、 免疫原性疾患 （自己 免疫性肝臓病、 原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎のよ う な慢性自己免疫性肝臓病） 、 部分的肝臓切除、 急性肝臓壌 死 （例えば、 毒物、 ウ ィ ルス性肝炎、 ショ ッ ク または無酸素 症による壌死） 、 B型肝炎、 非 A非 B型肝炎、 肝硬変及び肝 機能不全 〔例、 劇症肝炎、 遅発性肝炎及び急性から慢性へ移 行した肝機能不全） ] の治療及び予防に有用である。
さらにまた 卜 リ シク 口化合物 （ I ) の製剤は、 化学療法作 用の増強作用、 サイ トメガロ ウ ィ ルス感染の予防及び治療作 用、 抗炎症作用等のよ う な薬理作用によ り種々の疾患に有用 である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （I)
(ェ）
Figure imgf000025_0001
(式中、 R 1 および R 2、 R 3 および R 4、 R 5 および R 6 の隣 接するそれぞれの対は、 各々独立して、
a ) 2つの隣接する水素原子を表わすか、 も し く は b ) 結合している炭素原子と の間でも う ひとつの結合を形 成しても よ く 、
それに加え、 R 2 はアルキル基であっても よ く 、
R 7 は水素原子、 ヒ ド ロキシ基、 保護された ヒ ド ロ キシ基、 も し く はアルキルォキシ基を表わすか、 または R 1 と共に なってォキソ基を表わしていて も よ く 、 R 8 および R 9 は独立して、 水素原子、 ヒ ドロキシ基を、
R 10は水素原子、 アルキル基、 1 以上のヒ ドロキシ基によつ て置換されたアルキル基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロ キシ基によって置換されたアルケニル基、 または才キソ基 によって置換されたアルキル基を、
Xは才キソ基、 （水素原子、 ヒ ド ロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 または 式一 C H 2 0 —で表わされる基を、 Yはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ド ロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 または式 = N — N R U R 12も し く は = N — 0 R 13で表わされる基を、
R 11および R 12は独立して水素原子、 アルキル基、 ァ リ ール 基または 卜 シル基を、
R I 3、 R "、 R 15 R 16, R 17、 R 18、 R 19、 R 22および R 23は独立して水素原子またはアルキル基を、
1¾ 2°ぉょび 1 21は、 独立してォキソ基、 または各々独立して ( R 2°a、 水素原子） および （ R 2 l a、 水素原子） であつ ても よ く 、 R 2° aおよび R 21 aは独立してヒ ドロキシ基、 アルキルォ キ シ基、 も し く は、 式一 0 C H 2 0 C H 2 C H 2 0 C H 3 で表わされる基、 または R 21 aは保護され たヒ ドロキシ基を表わし、 さ らに R 2°aおよび R 21 aは共 になっ てエポキシ ド環中の酸素原子を表わ していても よ < 、
nは 1 、 2 または 3を表わす。
上記の意味に加え.、 さらに Y、 R 1。および R 23はそれら力 結合している炭素原子と一緒になって飽和も し く は不飽和の 93/08802
25
5員も し く は 6員璟からなる窒素原子、 硫黄原子および/も し く は酸素原子を含有する複素環基を表わ し ていて も よ い が、 その複素環基は、 アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 1 以上の ヒ ド ロキシ基によ って置換されたアルキル基、 アルキル才キ シ基、 ベンジル基および式 - C H 2 S e ( C 6 H 5 ) で表わ される基から選ばれる 1 以上の基によ って置換されていても よい）
で示される ト リ シク ロ化合物ま たは医薬と して許容されるそ の塩を、 リ ボソーム中に含有させたものである こ と を特徴と する 卜 リ シク ロ化合物含有 リ ボ ソ ーム製剤。
2 . ト リ シク ロ化合物 （ I ) が、
R 3 および R 4 、 R 5 お よび の隣接するそれぞれの対 が、 それらが結合する炭素原子と の間に形成された も う一つ の結合を形成して も よ く 、
R 8 と R 23は独立して水素原子、
R 9 は ヒ ド ロ キシ基、
R 1。はメ チル、 ェチル、 ブロ ピル又はァ リ ル基、
X は （水素原子， 水素原子） 、 ま たは Xは才キ ソ基、
Yは才キソ基、
R 14、 R 15、 R 16 R 1 R R 19と R 22はそれぞれメ チ ル基、
R 2。と R 21は独立して、 （ R a , 水素原子） ま たは （ R a , 水素原子） 、 （但し R 2。 a と R 21 aはそれぞれヒ ド ロ キ シ基またはアルコ キシ基、 ま たは R 21 a は保護された ヒ ド ロ キシ基） 、 I nは 1 または 2
である化合物である請求項 1 に記載のリ ポソーム製剤。
3 . 卜 リ シク ロ化合物 （ I ) 力 R 7 が水素原子、 ヒ ドロ キシ基または保護されたヒ ドロキシ基、 Xがォキソ基、 R 2 °
5 aがメ ト キシ基、 R 21 aがヒ ド ロキシ基又は保護されたヒ ド ロキシ基である請求項 1 または 2 に記載の リ ボソーム製剤。
4. 卜 リ シクロ化合物 （： I ) が 17-ァ リ ル -1, 14-ジヒ ドロ キシ -12- [2- (4-ヒ ドロキシ -3-メ ト キシシク ロへキシル） _1 - メチルビニル ] -23， 25-ジメ 卜 キシ -13， 19， 21， 27- テ 卜 ラメ チ0 ル -11， 28- ジォキサ -4-ァザ ト リ シクロ [22.3.1.04' 9] ォク タ コス -18-ェン -2， 3， 10， 16—テ ト ラオンまたは 17-ェチル- 1， 14- ジヒ ドロキシ -12- [2- (4-ヒ ド 口キシ -3-メ ト キシシク 口へキシル） -1-メチルビ二ル]- 23， 25-ジメ トキシ -13， 19， 21， 27- テ ト ラメチル -11,28- ジォキサ -4-ァザ 卜 リ シクロ [22.5 3.1.0 ' 9]ォクタ ロス - 18-ェン -2，3, 10，16—テ 卜 ラオンであ る請求項 1〜 3のいずれかに記載の リ ボソーム製剤。
5 . リ ボソームを形成する脂質と して、 その親水性基部分 が中性電荷を有する リ ン脂質を主成分と して使用する もので ある請求項 1〜 4のいずれかに記載の リ ポソ一ム製剤。
0 6 - リ ボソームを形成する脂質と して、 その親水性基部分 が負電荷を有する リ ン脂質を主成分と して使用する ものであ る請求項 1〜 4のいずれかに記載の リ ボソーム製剤。
7. リ ボソームを形成する脂質と して、 その親水性基部分 が中性電荷を有する リ ン脂質と、 その親水性基部分が負電荷5 を有する リ ン脂質を併用 したものである請求項 1〜4のいず れかに記載の リ ポ ゾ ー ム製剤。
8 . リ ボ ソームが、 リ ン脂質と コ レステロールを含んで構 成された ものである請求項 1 〜 7 のいずれかにに記載の リ ポ ソ ー ム製剤。
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