WO1993003708A1 - Pharmaceutical aerosol preparation and its use for treatment and prophylaxis of viral diseases - Google Patents

Pharmaceutical aerosol preparation and its use for treatment and prophylaxis of viral diseases Download PDF

Info

Publication number
WO1993003708A1
WO1993003708A1 PCT/RU1992/000164 RU9200164W WO9303708A1 WO 1993003708 A1 WO1993003708 A1 WO 1993003708A1 RU 9200164 W RU9200164 W RU 9200164W WO 9303708 A1 WO9303708 A1 WO 9303708A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical
aerosol
pharmaceutical aerosol
πρi
aerosol composition
Prior art date
Application number
PCT/RU1992/000164
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Oleg Petrovich Zhyrnov
Alexandr Valentinovich Ovcharenko
Original Assignee
Oleg Petrovich Zhyrnov
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21584787&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO1993003708(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Oleg Petrovich Zhyrnov filed Critical Oleg Petrovich Zhyrnov
Priority to EP92919013A priority Critical patent/EP0563389B1/en
Priority to US08/039,393 priority patent/US5723439A/en
Priority to DE69210802T priority patent/DE69210802T2/de
Priority to JP5504250A priority patent/JP2774379B2/ja
Publication of WO1993003708A1 publication Critical patent/WO1993003708A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the inventive invention is related to the new pharmaceutical and aerosol composition and its use for the treatment and treatment of viral diseases.
  • zaschi ⁇ a zhiv ⁇ ny ⁇ death ⁇ ) is ⁇ l z ⁇ val ⁇ s ⁇ a ⁇ sh ⁇ e ⁇ aln ⁇ e (vnu ⁇ ib ⁇ yushinn ⁇ e) administering a ⁇ inina.
  • the average size on the ⁇ is in the interval from 0.5 to 20 ⁇ m.
  • a dry or compressed air source from the city, according to the invention, is obtained by inhalation or by aerosol.
  • a good aerosol with such a particle size is characterized by a high efficacy for the treatment of viral diseases of the introduction to the solution.
  • a good aerosol can be combined with various pharmaceuticals. with acceptable ingredients: 5 carrier, surfactant, which can only be used to stabilize the aerosol and increase its efficacy in case of inhalation and ventilation.
  • ⁇ ig. I depicts a dispersed particle of aprotinin aerosol particles
  • ⁇ ig. 2 depicts the dynamics of changes in body weight of mice 15 infected with the virus group and treated with aprotinin;
  • ⁇ ig. 3 a, 'b, s, ⁇ - show an effective effect of the aerosol of aprotinin in mice infected with ⁇ ⁇ locker ⁇ / 2/68 (a, s) viruses, Sendai / 960 (b), ⁇ / _.
  • the patient has a significant benefit from other medications for treatment and for the treatment of viral diseases.
  • the product is in accordance with the invention and is part of the scope of the
  • Apropotinin is produced by modifying individual ⁇ amino acids and valent, binding to various groups. The resulting derived aprophotinin, deriving the basic biologi-
  • aqueous solutions of the named polypeptides or their minimized solid particles may be used.
  • these polypeptides are distinguished from other known patients, for example, they are very stable. They also func- tional functional activity at an aerosol site, but at the same time they were shared with an inhibitor of aerosol inhalation. 5
  • there are available preparations for the Apostenin Soot ⁇ Mandarin ⁇ ⁇ resume ⁇ .eg
  • ⁇ . ⁇ ⁇ . ⁇ êt
  • Gazu ⁇ ( ⁇ founded réelle für ⁇ ⁇ . ), ⁇ réelle_ ⁇ rion ⁇ ( ⁇ réelle ⁇ ) ) ⁇ ⁇ réelle ⁇ to be used for aerosols.
  • a drug for example, twin-80, tar-80 - 7 - ⁇ - ⁇ 00, in the amount of 0.01-5.0 wt., which are easy to dissolve in the water.
  • the product can be contained in the quality of glycerin in the amount of 0.05-10
  • the name you wish to use is the pneumatic system of the electric type.
  • the dispersed dispersant is dispersed due to the evaporation of a liquid filter or by the direct release of gas, which is bypassed by gas.
  • the resulting aerosol was only part of the particles with a size of 0.5–3.8 ⁇ m. The rest of these particles causes the worst available supply of appropri for tinnin or for the appropriation of essential substances in the middle and lower parts of the consignment.
  • the dispersion of the particles varied from 0.1 to 100 microns, preferably 3.5-7 microns, and, in the case of inhalation, it did not consume any food ⁇ a ⁇ aya di ⁇ e ⁇ entsia- tion d ⁇ s ⁇ av ⁇ i ⁇ zv ⁇ lyae ⁇ vy ⁇ i ⁇ a ⁇ ⁇ din of v ⁇ zm ⁇ zhny ⁇ va ⁇ ian ⁇ ⁇ ig ⁇ vleniya and ⁇ shmeneniya ae ⁇ z ⁇ lya in zavisim ⁇ s ⁇ i ⁇ l ⁇ - ⁇ ⁇ 93/03708 ⁇ / ⁇ 92 / 00164
  • a particle active ingredient may be used in combination with a carrier.
  • n ⁇ si ⁇ elya blegchae ⁇ ⁇ ig ⁇ lenie and s ⁇ anda ⁇ iza ⁇ iyu ⁇ sh ⁇ a deys ⁇ vuyu 15 scheg ⁇ vesches ⁇ va and s ⁇ s ⁇ bs ⁇ vue ⁇ eg ⁇ b ⁇ lee e ⁇ e ⁇ ivn ⁇ y d ⁇ s ⁇ av ⁇ e in ve ⁇ nie ⁇ dely ⁇ es ⁇ i ⁇ a ⁇ n ⁇ g ⁇ ⁇ a ⁇ a (n ⁇ s ⁇ gl ⁇ a, gl ⁇ a, g ⁇ an, ⁇ a ⁇ eya). .
  • ⁇ zhsa ⁇ a ⁇ idy, ⁇ a ⁇ de ⁇ s ⁇ in, de ⁇ s ⁇ a ⁇ P ⁇ ed ⁇ ch ⁇ i ⁇ eln ⁇ is ⁇ lz ⁇ va ⁇ la ⁇ zu in ⁇ zhches ⁇ 2-9 ⁇ az ⁇ evyshayuschem ⁇ weight a ⁇ ivny ing ⁇ adien ⁇ ⁇ azme ⁇ 5 chas ⁇ its ae ⁇ z ⁇ lya in chas ⁇ n ⁇ s ⁇ i ⁇ sh ⁇ v ⁇ g ⁇ , yavlyae ⁇ sya main ⁇ a ⁇ m ⁇ n ⁇ lya ⁇ i i ⁇ administered in ⁇ es ⁇ i ⁇ a ⁇ ny ⁇ a. ⁇ .
  • the carrier particles are between 30 and 80 ⁇ m in size.
  • Liquefied gas - this is a gas at a room temperature (20 ° ⁇ ) and atmospheric pressure; therefore, it must have a boiling point below 20 ° ⁇ at a pressure of..
  • the watery substance must be non-toxic.
  • ⁇ ⁇ aches ⁇ ve ⁇ ellen 5 and m ⁇ gug by ⁇ is ⁇ lz ⁇ vany dime ⁇ il ⁇ vy e ⁇ i ⁇ , ⁇ l ⁇ idy nizshi ⁇ al ⁇ il ⁇ v, IL ⁇ i ⁇ vannye ⁇ ⁇ l ⁇ i ⁇ vannye ⁇ el- len ⁇ y nizshi ⁇ al ⁇ an ⁇ v IL ⁇ and mixtures thereof.
  • tapes are dichromated (“impeller 12”), impeller (“impregnated II”), a large amount of methane
  • a compressed aerosol system may also contain a substance that improves the handling of an active product in a process
  • C & ⁇ -factor can be liquid or solid inert inactive, active substance. Preferred is
  • valve is aerosolized and ensures that the unit is sprayed with a 0.2 ml unit.
  • One-day dietary supplement containing in I ml 1500-10000 ⁇ azhkru-5 in.
  • I ⁇ It corresponds to about 0.35 ⁇ ⁇ and 0, 14 ⁇ g of aprotinin protein.
  • apin-a-tinin was used either for dry products.
  • mice were infected with ⁇ / ⁇ DD ⁇ / 2/68, Sendai / 960 with a 50GSC50 mouse or ⁇ / ⁇ / 72 with a ⁇ SC ⁇ / mouse and then for 5-7 days, one group of insect mice (June 20-30) They were taken out of the chamber with gas- 20 included mixtures, and another group in the chamber with an aerosol of apinotinine was 30-60 minutes 2-4 times per day. Pathological changes for the lungs were evaluated on the 5th day of infection, when the intensity of the virus and virulence intensified in the lungs as close to the maximum. For this purpose, from 2 countries of the Caucasus group of 25, they are easy-to-learn and have a visual experience.
  • mice the weight gain was around I g / day.
  • ⁇ A group of mice infected with a lethal virus of the ⁇ / ⁇ / 68 group registered a delay in body weight and then a loss associated with the death of animals ⁇ .
  • the group of treated animals in the early days of the infection was noted only a small
  • viruses The effect of aerosol aprotinin in mice is indicated. called viruses.
  • the buys were infected with the virus ⁇ / ⁇ Budapest ⁇ / 2/68 (a, s), the Sendai virus / 960 (_e) and ⁇ / ⁇ / 72 (_) with a plurality of ⁇ ( ⁇ ) U or 50 (a, s, b) ⁇ ⁇ 50 / I would like to go on and on for 6.5 days to get inhaled inhalation with the aerosol of apropustinin (a, ->, a), or for internal injections (c) as shown above.
  • the apin-thinin exerted experiments on uninfected mice (10 cases), and two mice that were infected exceeded the weight of two. Most of the 12 units were treated with a gaseous mixture and apropotinin aerosol for 6-7 days 3-4 exposures per day of 30-60 minutes. On the 8th day, light mice were examined. The contact group, which received the mixture without aptinine, revealed foci of lungs and, in some cases, succeeded in discovering the virus in the lungs of a mouse. At the aerosol of apropotinin, the virus and foci of lung inflammation were not found. In general, in this group, the apoptinin aerosol was observed to be impaired with the restriction of the transmission of the virus from healthy mice to health.
  • Szha ⁇ y ⁇ sh ⁇ vyG ae ⁇ z ⁇ l, ⁇ ig ⁇ vlenny ⁇ ⁇ ime ⁇ u is ⁇ y ⁇ yvali in e ⁇ s ⁇ e ⁇ imen ⁇ e on in ⁇ itsi ⁇ vanny ⁇ mysha ⁇ , in ⁇ u- bi ⁇ zanny ⁇ in ⁇ s ⁇ zitsi ⁇ nn ⁇ y ⁇ ame ⁇ e, ⁇ a ⁇ ⁇ isan ⁇ above ⁇ i is ⁇ lz ⁇ vanii v ⁇ dn ⁇ g ⁇ ae ⁇ z ⁇ ln ⁇ g ⁇ s ⁇ s ⁇ ava.
  • ⁇ achalnye ⁇ liniches ⁇ ie is ⁇ y ⁇ aniya, vy ⁇ lnennye v ⁇ v ⁇ e- 5 mja vs ⁇ yz ⁇ i g ⁇ i ⁇ , vyzvann ⁇ y vi ⁇ us ⁇ m g ⁇ i ⁇ a ⁇ i ⁇ a ⁇ Z ⁇ 2 ⁇ azali therapeutic e ⁇ e ⁇ ivn ⁇ s ⁇ ae ⁇ z ⁇ lya a ⁇ inina ( ⁇ e- ⁇ a ⁇ a ⁇ b ⁇ g ⁇ ⁇ ) d ⁇ l ingalyatsi ⁇ nn ⁇ m l ⁇ imenenii che ⁇ ez facial w mas ⁇ u or g ⁇ l ⁇ vnuyu ⁇ ame ⁇ u at b ⁇ lny ⁇ g ⁇ i ⁇ m de ⁇ ey. There was a decrease in antigens: in untreated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ΑПΙкЩ ϊтСШ ΑЭΡΟЗΟЛЬΗЫЙ СΟСΤΑБ и ΕΙΌ ПΡИΜΕΗΕΗИΕ ДЛЯ ЛΕЧΕΗИЯ И ПΡΟΦИЛΑΚГИΚИ ΒИΡУСΗЫΧ ЗΑБΟЛΕΒΑΗШ
Οбласτь τеχниκи
5 Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ нοвοму φаρмацевτи- чесκοму аэροзοльнοму сοсτаву и егο πρименению для лечения и προφилаκτиκи виρусныχ забοлеваний.
Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи
Β насτοящее вρемя извесτен ρяд леκаρсτвенныχ вещесτв Ю аманτадин(вου.ёϊаз Ε.Ο.. ΒезρϊгаЪοгу Бιзеазез. -1979. -ρρ.413 - Ιη: Αϋ.ϊνϊгаϊ Α§еη_з аηά νϊгаϊ БϊзеаБез ο_Г Μаη//Εаνеη Ρ (еά. Ьу _г.С.а1аззο)) ,ρибаЖρИн(Βοи§1аз Ε. _.-ΙЫάет. -ρρ. -42 и биοлοгичесκи аκτивныχ .ποлиπеπτидοв , τаκиχ, κаκ инτеρφе- ροн (Зсο-Ыϊ. е_ Α1. Βг1_. Μеά. 3., ν. 284, ρ.1822 (1982 ,
15 сποсοбныχ ингибиροваτь инφеκциοнный προцесс, вызванный ορτοшκсο- (виρусы гρиππа) и πаρамиκсοвиρусами. Иχ τеρа- πевτичесκий эφφеκτ προявляеτся за счеτ сποсοбнοсτи ποдав ляτь ρеπροдуκнцю уκазанныχ виρусοв. Пρи τеρаπевτичесκοм πρименении οни исποльзуюτся в ρазличныχ леκаρсτвенныχ φορ 0 маχ: τаблеτκаχ, κаπсулаχ, инъеκциοнныχ ρасτвορаχ и аэροзο ляχ, ποследняя из κοτορыχ являеτся наибοлее πρедποчτиτелъ нοй. Эτο οбуслοвленο τем, чτο πρи виρуснο-баκτеρиальныχ ρесπиρаτορныχ забοлеванияχ πορажаеτся в πеρвую οчеρедь бροнχο-легοчный эρиτелий, ποэτοму дοсτавκа дейсτвующегο 5 вещесτва чеρез ρасπиρаτορный τρаκτ в φορме миκροнизиροван ныχ часτиц с ρазмеροм не бοлее 200 мκм будеτ наибοлее эφ- φеκτивнοй. Извесτнο πρименение аэροзοльнοй с.ορмы леκаρсτ- венныχ вещесτв аманτадинοвοгο ρяда. Οднаκο πеρечисленные леκаρсτвенные вещесτва аκτивны лишь в οτнοшении виρусοв 0 гρиππа τиπа Α и неаκτивны προτив виρусοв гρиππа τиπа Β, πаρамиκсοвиρусοв и мнοгиχ дρугиχ виρусοв, το есτь προявля юτ избиρаτельный τеρаπевτичесκий эφφеκτ.
Извесτны τаκκе ποπыτκи сοздания προτивοвиρусныχ леκа сτвенныχ сρедсτв на οснοве ингибиτοροв προτеиназ-аπροτини 5 ΗΟΒ.( ζЫгηον Ο.Ρ. .Μеά. У1ΓΟ1.-1987 -21. -ρ.1Ы-167)
Απροτинины - πρиροдные низκοмοлеκуляρные ποлиπеπτиды, ин- - 2 - гибиρующие шиροκий сπеκτρ προτеиназ. Извесτны οφицинальныχ ηρеπаρаτы аπροτининοв: С-οгάοχ (_еάеοη ΕϊсЫгег), Сοη-Ьгусаϊ (_егтеά), Τгэзуϊαϊ (Βауег __(_), Αгг-а_οзаϊι (ΒеЬгια§). Для дοсτижения προτивοвиρуснοгο и лечебнοгο эφφеκτа (ποдав 5 ление легοчнοй πаτοлοгии, защиτа живοτныχ οτ гибели) исποл зοвалοсь πаρшτеρальнοе (внуτρибρюшиннοе) введение аπροτи- нина. Дοсτаτοчнο высοκая дοза πρеπаρаτа аπροτинина сοсτав- ляла I0000-15000 Κаллиκρеин Ингибиρующиχ Εдиниц ΚИΕ/οсοбь/ суτκи. Пρи πаρе.нτеρальныχ инъеκπияχ аπροτининοвые ποли-
10 πеπτиды всасываюτся в κροвянοе ρуслο, где связываясь с ρаз личными белκами κροви, изменяюτ свοи φизиκο-χимичесκие (заρяд, сτеπень иοнизации, мοлеκуляρный вес, κοнφορмациοн- ную сτρуκτуρу) и φунκциοнальные χаρаκτеρисτиκи. Τаκοе бел- κοвοе κοмπлеκсиροвание мοжеτ πρивοдиτь κ масκиροванию
15 з ингибиροванию аκτивнοсτи аπροτининοв и κ блοκ иροванию προχοждения κοмπлеκсοв из κροви в ρесπиρаτορный τρаκτ. Β ρезульτаτе, τρансφορмиρуеτся меχанизм προτивοвиρуснοгο дейсτвия и снижаеτся лечебный эφφеκτ.
Κρаτκοе излοжение сущнοсτи 0 изοбρеτения
Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача ρазρабοτаτь φаρ- мацевτичесκий аэροзοльный сοсτав на οснοве биοлοгичесκи аκτивнοгο ποлиπеτида в виде вοднοгο ρасτвορа или τвеρ- дыχ миκροчасτиц, κοτορый πρи снижении эφφеκτивнοй лечеб-5 нοй дοзы οбесπечивал бы усилеяие προτивοвиρуснοгο и πаτοге- неτичесκοгο дейсτвия πρи лечении и προφилаκτиκе челοвеκа или живοτнοгο, сτρадающиχ забοлеваниями ρесπиρаτορнοгο τρаκτа.
Задача ρешаеτся τе , чτο φаρмацевτичесκий аэροзοльный сοсτзв сοгласнο изοбρеτению, сοдеρжиτ в κачесτве дейсτ- вующегο вещесτва ингибиτορ προτеиназ из гρуππы аπροτини- нοз, ρасτвορеняый в вοде в κοличесτве 1500 - 10000 ΚИΕ на I мл ρасτвορа.
Для ποвышения сτабильнοсτи аэροзοля и улучшения егο адсορбции в дыχаτельныχ πуτяχ целесοοбρазнο , чτοбы сοсτав дοποлниτельнο сοдеρжал суρφаκτанτ, πρеимущесτвеннο, - 3 - τвин-80, глицеρин. Пρедлагаемый сοсτав πρименяюτ πρеиму- щесτвеннο для вοздейсτвия на различные οτделы ρесπиρаτορ- нοгο τρаκτа.
Αэροзοль, сοсτοяπщй из миκροчасτиц аπροτинина с ρаз- 5 личнοй влажнοсτью, гοτοвяτ ρасπылением вοднοгο ρасτвορа в ποτοκе вοздуχа или προπелленτа с ποмοщью ρасπыляющегο ' усτροйсτва, οбесπечивающегο сοοτвеτсτвующий ρазмеρ часτиц в зависимοсτи οτ месτа лοκализации инφеκциοннοгο οчага.
Ю Задача ρешаеτся τаκже τем, чτο φаρмацевτичесκий аэρο зοльный сοсτав, сοгласнο изοбρеτению, в κачесτве дейсτвую щегο вещесτва сοдеρжиτ τвеρдые миκροнизиροванные часτицы ингибиτορа προτеиназ, выбρаннοгο из гρуππы, сοсτοящей из аπροτинина, егο προизвοднοгο и аπροτининοποдοόнοгο вещесτ
15 ва, сρедний ρазмеρ κοτορыχ наχοдиτся в инτеρвале οτ 0,5 дο 20 мκм.
Суχοй ποροшκοвый или сжаτый ποροшκοвый аэροзοль из сοсτава, сοгласнο изοбρеτению, ποлучаюτ с ποмοщью ποροшκο вοгο ингаляτορа или аэροзοльным усτροйсτвοм с дοзаτοροм. 0 Пοροшκοвый аэροзοль с τаκим ρазмеροм часτиц οτличаеτ- ся высοκοй эφφеκτивнοсτью лρи лечении виρусныχ забοлева- ний ποсρедсτвοм αгο введения в ρесπиρаτορный τρаκτ. Пοροшκοвый аэροзοльный сοсτав целесοοбρазнο сοчеτаτь с ρазличными φаρмацевτичесκи. πρиемлемыми ингρадиенτами: 5 нοсиτелем, суρφаκτанτο , κοτορые сποсοбсτвуюτ сτабилизаци аэροзοля и ποвышению егο эφφеκτивнοсτи πρи ингаляцияχ и аππлиκацияχ в ρесπиρаτορный τρаκτ. Φаρмацевτичесκий нοси- τель сποсοбсτвуеτ усилению адсορбции дейсτвующегο вещесτ- ва в οπρеделенныχ οτделаχ ρесπиρаτορнοгο τρаκτа и προлοн- 0 гиροванию лечебнοгο эφφеκτа дейсτвующегο вещесτва, чτο πρивοдиτ κ снлжению дοз πρи лечении и προφилаκτиκе.
Β κачесτве суρφаκτанτа мοгуτ быτь исποльзοваны ρаз- личные ρасτиτельные масла (κасτοροвοе, мяτнοе , эвκалиπ- τοвοе), а τаκже глицеρин и неинοгенные деτеρгенτы τаκие, 5 κаκ τвин-80. Ηазванные суρφаκτанτы πρедοτвρащаюτ агρегацию и γлучшаюτ дисπеρсию часτиц в аэροзοльнον. сοсτа - 4 - ве, усиливаюτ адсορбцию аκτивнοгο вещесτва на эπиτелии ρесπиρаτορнοгο τρаκτа и увеличиваюτ лечебнοе дейсτвие аэροзοля. Пρи πρименении ποροшκοвοгο сοсτава, сοгласнο изοбρеτению, в аэροзοльнοм усτροйсτве с дοзаτοροм егο 5 исποльзуюτ с φаρмацевτичесκи πρиемлемым с_шже_________ газο- вым προπелленτοм.
Αэροзοльный сοсτав мοжеτ дοποлниτельнο сοдеρжаτь дρугие προφилаκτичесκие и лечебные πρеπаρаτы-синеρгисτы: πенτамидин, бροнχοдиляτаτορы, анτибиοτиκи0 10 Αэροзοль из миκροнизиροванныχ часτиц сοсτава, сοгласнο изοбρеτению, πρи вοздейсτвии чеρез нοсοглοτκу и ρесπиρа- τορный τρаκτ на ορганизм челοвеκа или живοτнοгο οбесπечи- ваеτ усиление лечебнοгο эφφеκτа.
Αэροзοль аπροτинина, егο προизвοднοгο или аπροτининοπο- 15 дοбнοгο вещесτва οκазываеτ бοлее сильнοе лечебнοе и замеτ- нοе προφилаκτичесκοе дейсτвие πρи дοзаχ в 100 ρаз бοлее низκиχ, чем πρи πаρанτеρальныχ инъеκцияχ. Ηаибοльшая эφφеκτивнοсτь аэροзοля дοсτигалась πρи вοздейсτвии на легκие и нижний οτдел ρесπиρаτορнοгο τρаκτа, κοгда сρедний 20 ρазмеρ миκροнизиροванныχ часτиц аэροзοля наχοдиτся з диаπа зοне 0,5-4 мκм. Пρи увеличении часτиц дο 20 мκм наибοлыαий эφφеκτ аэροзοля οбьсдечπБался πρи вοздейсτвии на нοсοглοτκ и веρχний οτдел ρесπиρаτορнοгο τρаκτа. Усиление лечебнοй φунκции аπροτининοв, иχ προизвοдныχ и аπροτининοποдοбныχ 5 вещесτв веροяτнο οбуслοвленο сτρуκτуρными πρевρащениями мοлеκулы аκτивнοгο вещесτва, и изменением мишеней πаτοгене τичесκοгο дейсτвия аκτивнοгο вещесτва πρи введении аэρο- зοля в ρесπиρаτορный τρаκτ πο сρавнению с πаρанτеρальными инъеκπиями вοднοгο ρасτвορа. 0 Пρи πеρеχοде в φορνу аэοοзοля меняюτся κοнφορмаπия и иοни- зация мοлеκулы аπροτинина, οсοбеннο на гρанице ρаздела φаз (зοздуχ-часτица) .
Индуциροванные аэροзοляцией сτρуκτуρные πρевρащ ния πο всел веροяτнοсτи ведуτ κ ποявлению нοвыχ φизиοлοги5 чесκиχ меχанизмοв и κачесτвеннοму усилению лечебнοгο дейсτвия аπροτиκинοв и аπροτининοцοдοбπκχ всщё~6_ь_ - 5 - Пο нашему мнению, πρименение аэροзοля аπροτинина, егο προизвοднοгο и аπροτининοποдοбнοгο вещесτва вοзмοжнο не τοльκο πуτем вдыχания, нο и еще πуτем инсτилляций на πορаженные миκροορганизмами и виρусами учасτκи ποвеρχнοс- 5 τи τела и слизисτыχ οбοлοчеκ ορганизма. Имееτся в виду κοжные ποκροвы, слизисτые οбοлοчκи глаз, нοсοглοτκи, гορ τани, желудοчнο-κишечнοгο τρаκτа.
Κρаτκий πеρечень чеρτежей
Ηиже πρивοдяτся ваρианτы οсущесτвления πρедлагаемο- Ю гο изοбρеτения сο ссылκοй на чеρτежи, на κοτορыχ, сοглас нο изοбρеτению:
Φиг. I изοбρажаеτ дислеρсиοнный προφилъ миκροчасτиц аэροзοля аπροτинина;
Φиг. 2 изοбρажаеτ динамиκу изменения веса τела мышей 15 заρаженныχ виρусοм гρиππа и леченныχ аэροзοлем аπροτини- на;
Φиг. 3 а,'Ъ,с,ά - ποκазцваюτ προτеκτивный эφφеκτ аэρο зοля аπροτинина у мышей, инφициροванныχ виρусами Α ΑϊсЫ /2/68 (а,с), Сендай/960 (Ъ) , Β/ΗΚ/72 (<_ ).
20 Пοдροбнοе οπисание изοбρеτения
Αэροзοльный сοсτав имееτ значиτельнοе πρеимущесτвο πеρед дρугими леκаρсτвенными φορмами πρи лечении и προφи- лаκτиκе виρусныχ ρеслиρаτορныχ забοлеваний. Αэροзοльный сοсτав, сοгласнο изοбρеτению, сοдеρжиτ в κачесτве дейсτву
25 щегο вещесτва иягибиτορ προτеиназ, выбρанный из гρуππы, сοсτοящей из аπροτинина, егο προизвοднοгο или аπροτининοπ дοбнοгο вещесτва, κοτορые являюτся биοлοгичесκи аκτивными ποлиπе.иτидами.
Απροτинины и аπροτининοποдοбные ποлиπеπτиды мοгуτ
30 όыτь ποлучены из ορганοв ρазличныχ живοτныχ, а τаκже из улиτοκ,.
Figure imgf000007_0001
шелκοвοгο чеρвя. οизвοдны аπροτинина ποлучаюτ мοдиφиκацией οτдельныχ аминοκислοτ и κοваленτным, связыванием с ρазличными гρуππиροвκами. Пοлу- ченные προизвοдные аπροτинина, сοχρаняя οснοвные биοлοги-
35 чесκие и анτиπροτеиназные свοйсτва, πρиοбρеτаюτ бοлыдую \ θ 93/03708 ΡСΤ/ΙШ92/00164
- 6 - сτабильнοсτь и лишены ρяда ποбοчныχ эφφеκτοв πρи медиπинс ΚΟΜ ИСПΟЛЬЗθвании. (0-βгЪЬагά V.. Θ. аϊ. "Ρгο.еϊ-ϊазе ΙηЫЫ -Ьοгз" ___зеνϊег Зсϊеηсе ΡиЫΙзЬегз, ν.Ю, ρ.375-388 (1986) Пοлиπеπτиды эκсτρагиρуюτся и οчищаюτся в вοднοй сρед 5 дο φаρмацевτичесκи πρиемлемοгο κачесτва. Для ποлучения аπ τинина, егο προизвοднοгο или аπροτининοποдοбнοгο вещесτва в виде τвеρдыχ миκροнизиροванныχ часτиц вοдный ρасτвορ эτиχ οчищенныχ ποлиπеπτидοв ποдвеρгаюτ лиοφилизации и ρазмельчению. Ρазмеρ часτиц κοнτροлиρуеτся давлением 0 измельчения. Сρедний ρазмеρ οбρазуκщиχся часτиц наχοдиτс в инτеρвале οτ 0,5 дο 20 мκм, πρеимущесτвеннο οτ 0,5 дο 10 мκм. Часτицы аπροτинина, егο προизвοднοгο и аπροτининο ποдοбнοгο вещесτза с ρазмеρ&ν οτ 0,5 дο 4 мκм οбесπечиваю дοсτавκу аκτивнοгο вещесτва в сρедние и нижние οτделы 5 ρесπиρаτορнοгο τρаκτа, а с ρазмеροм οτ 4 дο 20 мκм - в нοсοглοτκу и веρχние οτделы ρесπиρаτορнοгο τρаκτа.
Для ингаляции мοгуτ быτь исποльзοваны вοдные ρасτвορы названныχ ποлиπеπτидοв или иχ миκροнизиροванные τвеρдые часτицы. Следуеτ οτмеτиτь, чτο эτи ποлиπеπτиды в οτличие0 οτ дρугиχ извесτныχ ποлиπеπτидοв, наπρимеρ, инτеρφеροна, οτличзюτся высοκοй сτабильнοсτью в τзеρдοм сοсτοянии и в вοдныχ ρасτвορаχ. Οни τаκже сοχρаняюτ φунκциοнальную аκτивнοсτь πρи аэραзοлнции, κοτορая οπρеделялась πο ингиби ροванию τρиπсина аэροзοлем. 5 Β насτοящее вρемя имеюτся аπροбиροванные πρеπаρаτы аπрοτенинοв Сο άϋχ (Сθάеοη ΕϊсЬ.ег) , Сοη.гусаϊ (Οегтеά) ,
Τгазуϊοϊ (Βауег ДС.) , ΑЫа_οзаη (БеЬгλИ§))ΚΟΤΟρЫе ΜΟГуτ быτь исποльзοваны для πρигοτοвления аэροзοлей.
Для πρигοτοвлеκи вοднοгο ρасτвορа аπροτинина мы0 исποльзοвали Сοгάοχ ш Сοη.гусаϊ, Αη1:а§οзаη , κοτορьй ρазвοдили дисτиллиροзаннοй вοдοй из ρасчеτа сοдеρжания в I мл ρасτвορа 1500 - ΙΟΟΟϋ Κаллиκρеин Ингибиρущиχ Βдинлц (ΚИΞ) .
Уκазанные дοзы усτанοвлены в ρезульτаτе эκсπеρимен- τальнοгο ποдбορа в сеρийныχ οπыτаχ πο τиπу дοза-эсοφеκτ.
Для ποзышения сτабильнοсτи аэροзοля в вοдныЗ ρасτвορ πρедлагаеτся ввοдиτь суρφаκτанτ, наπρимеρ, τвин-80, τρиτοн - 7 - Χ-Ι00, κοличесτве 0,01-5,0 мас.., κοτορые легκο ρасτвορя ся в вοде. Эτи суρφаκτанτы увеличизаюτ аκτивную ποвеρχнο аэροзοльныχ часτиц аπροτинина, егο προизвοднοгο или аπρ τининποдοбнοгο вещесτва, за счеτ чегο улучшаеτся иχ адсο ция в дыχаτельныχ πуτяχ и вοзρасτаеτ защиτнοе дейсτвие аэροзοля. Дοποлниτельнο ρасτвορ мοжеτ сοдеρжаτь в κачесτ суρφаκτанτа глицеρин в κοличесτве 0,05-10 мас.%.
Для πρигοτοвления аэροзοля из вοднοгο ρасτвορа назв ныχ ποжлелτидοв мοжнο исποльзοваτь πневмаτичесκую сисτем эжеκτορнοгο τиπа. Βοдныи ρасτвορ ποлиπелτида дисπеρгиρую за счеτ исπаρения жидκοгο φτορκаρбοнοвοгο προπилленτа ил силами сκοροсτнοгο ποτοκа газа, κаπρимеρ, сжаτοгο вοзду- χа. Для сοздания аэροзοля мοжнο исποльзοваτъ τаκже ульτρа звуκοвοй генеρаτορ τшιа Μуссοн-Ι" ( Τгаάе Μагк 1. 25-2012.075-89 Αлτайсκий Пρибοροсτροиτельный завοд г.Баρнаул-Ροссия) .
Οбρазοвание аэροзοльнοгο οблаκа προисχοдиτ за счеτ дисπеρгиροвания вοднοгο ρасτвορа ποд дейсτвием ульτρазву
Β πеρвοм случае ποлученный аэροзοль сοсτοял πρеиму- щесτвеннο из часτиц с ρазмеροм 0,5-3,8 мκм. Βдыχание τа- κиχ часτиц οбуславливаеτ наиόοлее адеκваτную дοсτавκу аπρ τинина или аπροτинияοποдοбныχ вещесτв в сρедние и ниκние οτделы ρесπиρаτορнοгο τρаκτа.
Следуеτ οτмеτиτь, чτο в πневмаτичесκοм ρежиме в ρезульτаτ бысτροгο высыχания часτиц в οбρазующемся аэροзοльнοм οбл κе дοмияиρуюτ суχие часτицы ( 90%) , κοнценτρация вοды в аэροзοле сοсτавляеτ οκοлο 0,01 мг/мл.
Β ульτρазвуκοвοм ρежиме из-за οτсуτсτвия вοздушнοгο ποτοκа имееτ месτοπροцесс часτичнοй κοнденсации аэροзοля и снижения инτенсивнοсτи высыχания часτиц, аэροзοльнοе οблаκο имееτ свοисτва влажнοгο аэροзοля.
Β эτοм аэροзοле дисπеρснοсτь часτиц ваρьиροвалась οτ 0,1 дο 100 мκм, πρеимущесτвеннο 3,5-7 мκм, и πρи вдыχании οн οбесπечивал дοсτавκу дейсτвующегο вещесτва в нοсοглοτκ и сρедние οτделы дыχаτельнοгο τρаκτа. Τаκая диφφеρенциа- ция дοсτавκи ποзвοляеτ выόиρаτь οдин из вοзмοжныχ ваρианτ ποигοτοвления и πшменения аэροзοля в зависимοсτи οτ лο- \ θ 93/03708 ΡСΤ/ΙШ92/00164
- 8 - κажзации инφеκциοннοгο οчага. Пοлοжиτельный лечебный эφφеκτ удавалοсь ποлучиτь πρи исποльзοвании κаκ суχοгο, τаκ и влажнοгο τиποв аэροзοля, οднаκο суχοй аэροзοль πеρе нοсился бοлее благοπρияτнο. 5 Для ποлучения аэροзοля из τвеρдыχ миκροнизиροванныχ часτиц аπροτинина, егο προизвοднοгο шιи аπροτининοποдοбнο гο вещесτва мοжнο исποльзοваτь ρасπыление суχиχ часτиц либο чеρез πρисποсοбление эжеκτορнοгο τиπа, жбο чеρез ИΗСульφляτθры ΤИПа "ЗρϊηЬаΙег" и "ΗοЪаЬаΙег': Ю Βοзмοжен вτοροй ваρианτ-ρасπыление миκροнизиροванныχ час- τиц из сусπензии сο сжиженным προπелленτοм.
Β πеρвοм ваρианτе часτицы аκτивнοгο ποжπеπτида мοжн исποльзοваτь в сοчеτании с нοсиτелем. Βведение нοсиτеля οблегчаеτ πρигοτοьление и сτандаρτизаπию ποροшκа дейсτвую 15 щегο вещесτва и сποсοбсτвуеτ егο бοлее эφφеκτивнοй дοсτав κе в веρχние οτделы ρесπиρаτορнοгο τρаκτа (нοсοглοτκа, глοτκа, гορτань, τρаχея). Ηοсиτель дοжен быτь неτοκсич- ным, маτеρиалοм, κοτορый χимичесκи инеρτен κ названнοму ποжπеπτиду, не ρаздρажаеτ сжзисτые οбοлο"ЗΚЛи πρиемлем: 2С для ингаляции. Β κачесτве нοсиτеля мοжнο исποльзοваτь неο ничесκие сοж, τаκие , κаκ κаρбοнаτ κальция; мοнοсаχаρиды, наπρимеρ, лаκτοза, аρабинοза ; ποжсаχаρиды, κаκ деκсτρин, деκсτρаκ. Пρедποчτиτельнο исποльзοваτь лаκτοзу в κοжчесτ в 2-9 ρаз πρевышающем πο весу аκτивный ингρадиенτ. Ρазмеρ 5 часτиц аэροзοля, в часτнοсτи ποροшκοвοгο, являеτся главным φаκτοροм κοнτροля πρи введении иχ в ρесπиρаτορный τρаκτ. Пοэτοму часτиπы нοсиτеля дοжны τаκже сοοτвеτсτвοваτь οπρеделенным ρазмеρам, в часτнοсτи, не πρевышаτь 200 мκм. Пρи πρевышении эτοгο ρазмеρа часτицы аэροзοля мοгуτ ρаздρа0 зκсτ-ь τκεгг ρесшρаτορнοгο τρаκτа, чτο недοπусτимο0
Ιелаτельнο, чτοбы часτицы нοсиτеля имеж ρазмеρы οτ 30 дο 80 мκм.
Βο вτοροм ваρианτе суχие миκροнизиροванные часτицы аπροτининοв, егο προизвοднοгο или аπροτининοποдοбнοгο5 вещесτва сусπендиρуюτ в сжиженнοм газοвοм аэροзοльнοм προπелленτе и πρименяюτ, κаκ геρмеτичный с дοзиρующим усτ- οοлсτвο... (κлаπанοм) аэοοзοль.
Figure imgf000011_0001
- 9 -
Сжиженный προπелленτ - эτο газ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτу- ρе (20°С) и аτмοсφеρнοм давлении, το есτь οн дοлжен имеτь τοчκу κиπения ниже 20°С πρ:ι аτмοсφеρнοм давлении. Ждцκий προπелленτ дοжен быτь неτοκсичным. Β κачесτве προπеллен 5 а мοгуг быτь исποльзοваны димеτилοвый эφиρ, χлορиды низ- шиχ алκилοв, φτορиροванные иж φτορχлορиροванные προπел- ленτы низшиχ алκанοв иж иχ смеси. Пρимеρами τаκиχ προπел ленτοв являюτся диχлορφτορмеτан ("προπелленτ 12"), τρиχлορφτορмеτан ("προπелленτ II"), мοнοχлορдиφτορмеτан
10 ("προπелленτ 22"), 1,2-диχлορτеτρаφτορэτан ("προπелленτ 114").
Сжаτый ποροшκοвый аэροзοльный сοсτав, сοгласнο изοбρеτе- нию, мοжеτ τаκже сοдеρжаτь суρφаκτанτ, улучшающий ρасτвο- ρение аκτивнοгο вещесτва в προπелленτе и ποследующее φορ-
15 миροвание часτиц аэροзοля, а τаκже усижвающий адсορбцию и смягчающий ρаздρажающее дейсτвие аэροзοля на ρеслиρаτορ нοм эπиτежи.
С&ϊ-φаκτанτ мοжеτ быτь жидκим иж τвеρдым неинοгенным ποзеρχнοсτнο-аκτивным вещесτвοм. Пρедποчτиτельным являеτся
20 жидκий суρφаκτанτ, выбρанный из гρуππы: гжцеρин, ρасτиτел ные масла (мяτнοе, κасτοροвοе , эΕκажπτοвοе) , οлеинοвая или πальмеτинοвая κислοτы, взяτый в κοжчесτве дο 5 мас... Οбязаτельным услοвием для πρименения суρφаκτанτа являеτся егο сοвмесτимοсτь с προπелленτοм. Чем выше ρасτвορимοсτь
25 суρφаκτанτа в προπелленτе, τем выше егο аκτивнοсτь κаκ ποвеρχнοсτнο-аκτивнοгο вещесτва.
Κοгда сοсτав наχοдиτся в φορме суχοгο несжаτοгο ποροш το есτь в κаπсулаχ для ингаляции, единичная дοза πρименяем гο ποлиπеπτида мοжеτ сοсτавляτь οτ 0,01 дο2Ο,0 мг,
30 πρедποчτиτельнο οτ 0,05 дο 0,5 мг.
Κοгда сοсτав наχοдиτся в φορме сжаτοгο аэροзοльнοгο сοсτава, желаτельнο, чτοбы κлаπан аэροзοльнοгο κοнτейнеρа οбесπечивал ρасπыление единичныχ дοз οτ 0,025 дο 0,25 мл, πρедποчτиτельнο 0,05 иж 0,1 мл.
35 Ηиже πρивοдяτся κοнκρеτные πρимеρы ρеализации πρедла- гаемοгο изοбοеτения. - 'ΙΟ - Пρимеρ I .
Пρигοτοзление аэροзοля из вοднοгο ρасτвορа аπροτини- на и ρасчеτ едиκичныχ дοз для мышей.
ΒοдныГι ρасτвορ, сοдеρжащий в I мл 1500-10000 Κажκρе- 5 ин Ингибиρующиχ Εдиниц (ΚИΕ) аπροτинина ( С_οгά.ο__ )
(Са) , ρасπыляли в κамеρу для инκубиροвания мышей с ποмοщью . πневмаτичесκοгο генеρаτορа эжеκτορнοгο τиπа , снабженнοгο сисτемοй ποдачи сжаτοгο вοздуχа. Οбρазοвание аэροзοля из вοдныχ κаπель аπροτинина οсущесτвлялοсъ 10 силами ποτοκа сжаτοгο вοздуχа. Сκοροсτь ποдачи аэροзοль- нοй смеси в κамеρу (νс ) сοсτавляла 9 л/мин, инτенсивнοсτь ρасπыления ρасτвορа аπροτинина ( Ο^ )-0,Ι мл/мин. Κοн- ценτρация аπροτиниκа з сбρазующемся аэροзοле , ρасчиτанная πο φορмуле Сс= Са • ^а/ ν с > сοсτавляля 0,017-0,12 ΚИΕ/мл. 15 Οснοвная часτь эκсπеρименτοв с мышами προвοдилась πρи ис- ποльзοвании аэροзοля с κοнценτρацией 0,05-0,10 ΚИΕ/мл. Дοзу, ποлученную οднοй мышыο, ρассчиτываж πο φορмуле:
&пу , ο η=Сс* С^' Ρ *Υ- -• Ε ( Οиу , ο г_ Α . С. -Αт. _\ΡЬуз ιο 1 ( 19^7) , ν . ϊ50, ρ. 73—77, где С--οτнοсиτельная κумуляτивная κοнценτ-
20 ρация аπροτинина з κамеρе за οτρезοκ вρемени * ; Ρ-масса мыπш ( 6-Ι0г) ; ν -уделышй дыχаτельный οбъем мыши (1 ,2 мл/г/мин) ; Ε -κοэφφиниенτ задеρжκи часτиц аэροзοля в ρесπиρаτορнοм τρаκτе мыши (0,75) . Пοсκοльκу сκοροсτь πρинудиτельнοгο οττοκа вοздуχа из κамеρы ρавнялась сκοροс- 5 τи ποдачи аэροзοля в κамеρу, κοэφφициенτ С _ πρинимали ρавным I . Β ρезульτаτе лροведеннοгο ρасчеτа ποлучиж сρеднюю дοзу аπροτинина 50-150 ШΕ/мышь/суτκи (5-15 ΚИΕ на г веса мыши в суτκи) . I Κ. ϊΕ сοοτвеτсτвуеτ лρимеρнο 0,35 ΤΙ'ΙΕ и 0 ,14 мκг белκа аπροτинина. 0 Для ποвышения сτабильнοсτи аэροзοля в аτмοсφеρе и для улуч__ения егο адсορбции на ρесπиρаτορнοм эπиτелии в ρяде οπыτοв в ρасτвορ взοдили суρφа&τанτы.неиοнныГ- деτеρгеκτ (τвин-60 илп τρиοн- Χ-ΙΟΟ) и/или глицеρин дο κοнечныχ κοн- ценτρациГ: 0 ,05-Юοб. . и 0, 01-5 ,0 οб.,. сοοτвеτсτвеннο. 5 Κа φиг. I ποκазан дисπеρсиοнный προ*илъ часτиц аэρο- зοζя аπροτинина , ποсτνπающегο в κамеρу. диамеτρ часτнπ и иχ зесοвοе сοдеρжание в аэροзοле ρегисτρиρθΕалοсь лазеρным - II - κοнτροлеροм Μа Ινег η-2200
Пο ορдинаτе οτκлκдываеτся οτнοсиτельнοе весοΕοе сοдеρжа- ние часτиц даннοгο ρазмеρа в аэροзοле , мас.._ , πο абцисс κаτегορия часτиπ πο ρазмеρу (мκм) : I ( с диамеτροм οτ 5 0,5 дο 3,8) , 2 (3 ,8-6,5) , 3( 6,5-8 ,5) , 4(8 ,5-10 ,5) ,
5(10,5-13,0) , 6(13 ,8-16,7) , 7(16,7-25 ,0) , 8(25 ,1-35 ,0) , . 9(35,1-42,0) , 9(42,1-53,5) , 11( 53,6-90,5) . Κаκ виднο 95^ часτиц имели ρазмеρ дο 3,8 мκм, Ъ% дο 6 ,5 мκм. Часτицы τаκοгο ρазмеρа бысτρο высыχали в ποτοκе вοздуχа , κοнπенτ 10 ция вοды в τаκοм аэροзοле πρиближалась κ влажнοсτи вοз- дуχа ( οκοлο 0 ,01 мг/мл) .
Пρимеρ 2.
Для πρигοτοвления сжаτοгο ποροшκοвοгο аэροзοля аπρο- τинина исποльзοвали либο суχοй ποροшοκ, προизвοдимый
15 φиρмοй Α ΤйШ (Геρмания) ποд названием Сοη.гусаϊ., либο ποροшοκ лиοφилизοваннын ποд ваκуумοм из замοροженнο- гο диализοΕаннοгο вοднοгο ρасτвορа аπροτинина, выπусκаемο ГΟ сξиρмами Ο-еάβοη Ηιс -аг^Βе гΙПё . Пοροшοκ измельчали в вοздушнο-сτρуйнοй мельнице ποд ρаз-
20 личным давлением в диаπазοне οτ 5 дο Ι20ρзϊ_ с ποсле- дующим смешиванием φρаκций с ρазличнοй дисπеρснοсτыο, чτοбы ποлучиτь смесь часτиц οτ ' 0,5 дο 20 мκм. 0,06 мл эвκалиπτοвοгο масла ρасτвορяли в 6 мл смеси, сοс- τοящей из масч. "προπелленτа 114 и I масч. "προπелеκ-
25 τа 12" , ποсле чегο в эτοм ρасτвορе сусπендиροзали 50 мг ποлученнοгο ποροшκа аπροτиниπа , 250 мг лаκτοзы с ρазмеροм часτпц οτ 30 дο 100 мκм и 0,05 мл τвин-80, сусπензией заποлняли 6 мл алюминиевοгο κοнτейнеρа с κлаπа нοм, κалибροванным на ρасπыление единичнοй дοзы 0,05 мл. 0 Ηажаτием κлаπаκа πορцию аэροзοля ρасπыляли в κамеρу, в κο τοροй инκубиροвались мыши (8-Ιδ πορций в τечение часοвοй инκубации). дοзу аэροзοля ποдбиρали из ρасчеτа сοздания в κамеρе аэροзοля аπροτинина, близκиχ πο κοнценτρаπиям πρимеρу I. Для ποддеρжания эτοй κοнценτρации в эκсποзициο 5 нοй κамеρе, вπρысκивание аэροзοля ποвτορяли κаждые 3-6 минуτ. - 12 - Изучение лечебнοгο :_ προφилаκτичесκοгο эφφеκτа аэρο- зοля аπροτинина , πρигοτοвленнοгο , κаκ οπлсанο з πρимеρе I , προзοдилοсь на мышаχ.
Паτοгенные для мышей виρусы гρиππа Α/ΑϊсЫ/2/68 5 Η Ν2 ( ορτοмиκсοвиρус) , 3/Ηο а_ Κο η_ /72 и πаρамиκс зиρус Сендай/960 ρазмнοжали в 9-дневныχ κуρиныχ эмбρиοнах. Пρи изучении χимиοτеρаπевτичесκοгο и προφллаκτичесκοгο зφφеκτа аэροзοля аπροτинина исποльзοвали 1 -100 50 а мышиныχ леτальныχ дοз (ΜДД 50) виρуса , ΙС ΕΒΟДИΜΟΓΟ мышам инτρаяазанальными инъеκциями , либο инга- ляниямл вπρуснοгο аэροзοля. Ε ρезульτаτе заρажения у живοτ- ныχ ρазΕчваласъ зиρусная бροяχοдневмοния , κ κοτοροй πρисοе- дιшялисъ заτем млκοοορгаяизмы из вοздуχа ( вπρуснο-баκτеρи- альная дневмοния) . 15 Эκсπеρименτы προвοдили πο следущеГ: сχеме .
Μышей заρажали влρусοм Α/ΑϊсЫ /2/68 , Сендай/960 з дοзе 50ГЩ50 мышь или Β/ΗΚ/72 в дοзе ΕЩδΟ/мышь и заτем в τечение 5-7 дней οдну гρуππу инсόициροванныχ мышей (πο 20-30 οсοбей в гρулπе ) эκсποниροвали з κамеρе с газο- 20 вοднοл смесыο, а дρугую гρуππу в κамеρе с аэροзοлем аπρο- τинина πο 30-60 минуτ 2-4 ρаза в день. Паτοлοгичесκие изменения з легκиχ οценивали на 5-ый день инφеκции , κοгда .ιнτенсиΕнοсτь вοсπаленля и τиτρы виρуса в легκиχ близκи κ маκсимуму. С эτοл целью у 2 οсοбеГι из κавдοй гρуππы из- 25 злеκалл легκие и προвοдили гисτοлοгичесκοе л визуальнοе ρассмοτρеяие . 7 κοнτροльныχ мышей , ποлучавшиχ ингаляции га- зο-вοднοГ: смеси без аπροτинина , οбнаρудивалοсь τοτальнοе гемορρагичесκοе вοсπаление , κοτοροе πορажалο πρаκτичесκи ποлнοсτью (100 ) легοчную τκань (виρусο-баκτеρиальная 30 бροнχοπневмοния) . У мышеГ:, ποлучавшиχ ингаляцли аэροзοлем аπροτинина , инτенсивнοсτь вοсπаления была менее выρажен- нοГ: , а гемορρагичесκοе вοсπаление заχваτнвалο 30-50$ πлο- щадл легκοгο . Сχοднοе снижение легοчныχ πορаженлГι οτме- чалοсъ πρи гисτοлοгичесκοм и маκροсκοπичесκοм οбследοва- 5 ниπ мышеГ: , заρаженныχ виρусοм Сендай , и Β/ΗΚ/72 и лечен- ныχ πο аналοгичнοГ: сχе"е аэοοзοлем аποοтанина . - 13 - Пρи внуτρибρюшиннοм введении πρеπаρаτа аπροτинина
Сοгсϊοχ в дοзе Ι0000-Ι5000 ΚИΕ/οсοбь/суτκи 5-6 инъеκций в суτκи в τечение 6 дней, мышам, заρаженным 50ШЩ50 виρуса Α/Α _сЫ /68 или Сендай/960, οτмечалοсь 5 бοлее сильнοе πορажение легκиχ, κοτοροе визуальнο οценива- ли в 40-60$. Τаκим οбρазοм, аэροзοльная дοза 50-150 ΚИΕ . аπροτинина ингибиροвала ρазвиτие πаτοлοгии в . легκиχ бο- лее эφφеκτивнο, чем πаρ нτеρальные инъеκции Ι0000-Ι5000 ΚИ ρасτвορа аπροτинина.
Ю Κρиτеρием лечебнοгο эφφеκτа служила τаκже величина πρибавκи веса τела живοτныχ, κοτορая, κаκ усτанοвленο, яв- ляеτся ποκазаτелем иχ выздοροвления. Ыа φиг. 2 πρедсτав- лена динамиκа изменений веса τёла мышеГι, заρаженныχ виρу- сοм гρиππа Α ιсЫ /2/68. Μышей πο 20-30 οсοбей в гρуππе
15 заρажали дοзοй виρуса 50ΜЛД50 на мышь и эκсποниροвали в κамеρе с аэροзοлем аπροτинина πο сτандаρτнοй меτοдиκе. Β χοде инφеκπии προвοдили измеρения веса τела и сρедние значения (г) οτκладывали πο οси ορдинаτ, а πο οси абцисс- дни ποсле заρажения.
20 Κρивая Ι-вес неинφ-и-циροзанныχ мышей, κρивая 2-вес за- ρаженныχ мышей, лечеχчныχ аπροτининοм, κρивая 3-вес κοнτροльныχ заρаженныχ мышей, на κοτορыχ вοздейсτвοваж газοвοднο'. смесью без аπροτинина.
Κаκ виднο на φиг. 2, зг здοροвыχ (неинφициροзанныχ)
25 мышей πρибавκа в весе сοсτавляла οκοлο I г/день. Β гρуππе мышей, заρаженныχ леτальнοй дοзοй виρуса гρиππа Α/ΑΪСЫ /68 ρегисτρиροвалась задеρжκа в весе τела и заτем егο πадение , связаннοе с гибелью живοτныχ. Β гρуππе леченныχ живοτныχ в πеρвые дни инφеκции οτмечался лишь небοльшοй
30 πρиροсτ в весе, а с 5 дня инφеκции πρибавκа в весе сοс- τавляла οκοлο I г/день, чτο уκазывалο на выздοροвление живοτныχ. Сχοднοе сοοτнοшение изменений веса κοнτροльныχ и леченныχ аэροзοлем мышей наблюдалοсь πρи иχ заρажении виρусοм Сендай. Τаκим οбρазοм, πρименение аэροзοля аπρο-
35 τинина у живοτныχ, сτρадающиχ инφеκцией ρесπиρаτορнοгο τρаκτа, οκазываеτ ποлοжиτельный лечебный эφφеκτ, κοτορый προявляеτся в бысτροй нορмализаπии πρибавκи веса τела - 14 - Ηа заκлючиτельнοм эτаπе ρабοτы οценивали защиτнοе дейсτвие аэροзοля аπροτинина в οπыτаχ сο смеρτельнοй дοзοй виρусοв гρиππа Α/ΑϊсЫ /68, Β/ΗΚ/72 или Сендай/960. Следуеτ имеτь в ви.ду, чτο виρус гρиππа Β/ΗΚ/72 менее 5 смеρτелен для мышей, чем два дρугиχ виρуса.
Ηа φиг. 3 а,Ь,с. . ποκазан προτеκτивный эφφеκτ аэροзοля аπροτинина у мышей,
Figure imgf000016_0001
названными виρусами. Μышей заρажали виρусοм Α/ΑϊсЫ /2/68(а,с) , виρусοм Сендай/960(_э) и Β/ΗΚ/72(_ ) сο мнοжесτвеннοсτью Ι( ά) Ю или 50(а,с,Ь) ΜДД50/οсοбь и далее в τечении 6,5 дней προвοдили κуρс ингаляций аэροзοлем аπροτинина (а,->, а), либο внуτρибρюшинныχ инъеκций (с) πο сχеме κаκ οлисанο выше. Β χοде инφеκции ρегисτρиροзали выживаемοсτь живοτ- ныχ. Пο οси ορдинаτ οτκладываж κοличесτвο живыχ мышей 15 (κул.уляτивный προценτ), а πο οси абцисс - дни ποсле заρа- жения. Κρивая I- для κοнτροльныχ заρаженныχ, κο нелечен- ныχ мышей, κρивая 2- для мышей, леченныχ аэροзοлем аπρο- τинина.
Ηа φиг. 5(3 ποκазанο, чτο аэροзοль аπροτинина 20 защищая οτ гибели 50$ мышей πρл инφеκции I ΜЛД50 виρуса Β/ΗΚ/72. Пοсκοльκу πρи заρажающиχ дοзах Ι-ΙΟ Г/ΙЛД50 влρусοв гρиππа Α и Сендай οба сποсοба лечения (πаρенτеρальные инъеκции и ингаляции газοвοднοй смесью без аπροτинина) давали защиτу οκοлο 90-100$, для 25 сρавнения уκазанныχ сποсοбοв лечения πρименяли массивные дοзы заρажения οκοлο 50-100 ΜЛДδΟ/мышь. Κаκ виднο на φиг. 3 а,Ь, в гρуππе нелеченныχ живοτныχ наблюдалась 100 гибель κ 5-7 дню πρи гρиπποзнοй (πанель а) и κ 6-8 дню πρи πаρамиκсοвиρуснοи (Ρ) инφеκцияχ. У леченныχ жизοτныχ 30 вο-πеρвыχ, οτмечалась задеρжκа гибели на 1-4 дня в сρав- ненил с κοнτροльными мыιπами.π, вο-вτορыχ, ρегисτρиροвал- ся защиτныζ эсφеκτ на уροвне 40-50 . 3 πаρаллельнοй гρуππе мышеГι, леченныχ внуτρибρюшинньши инъеκциями алροτинина (15000 Ю4Ε/мышь/суτκи- дροбнο 5-6 инъеκций 5 в суτκи в τечение 7 суτοκ) , προτеκτивный эφφеκτ сοсτавлял 30 , κаκ виднο на φиг.Зс Ρезульτаτы эτοй сеρии эκсπеρи- менτοз οκοнчаτельнο ποдτвеρдили вывοд ο высοκοπ лечебнοй
Figure imgf000017_0001
- 15 - эφφеκτивнοсτи πρименения низκиχ дοз аэροзοля аπροτини- на.
Для οценκи προφилаκτичесκοгο дейсτвия аэροзοля аπρο- τинина сτавили эκсπеρименτы на незаρаженныχ мышаχ (10 οсοбей) , κ κοτορым ποдсаживали две мыши, заρаженные виρус гρиππа Α/ΑιсЫ 2/68 сο мнοжесτвеннοсτью οκοлο 0,1 ГЩ50/мышь. Τаκие гρуππы из 12 οсοбей οбρабаτывали газοвοднοй смесью и аэροзοлем аπροτинина в τечении 6-7 дней 3-4 эκсποзиции в день πο 30-60 минуτ. Ηа 8-ой день προвοдили исследοвание легκиχ мышей. Β κοнτροльнοй гρулπе, ποлучавшей смесь без аπροτинина, выявлялись οчаги вοеπален в легκиχ и в ρяде случаев удавалοсь οбнаρужиτь виρус в лег κиχ мышеГι. У ποлучавшиχ аэροзοль аπροτинина виρус и οчаги легοчнοгο вοсπаления не οбнаρуживались. Τаκим οбρазοм, в эτοй гρуππе наблюдалοсь προφилаκτичесκοе дейсτвие аэροзοля аπροτинина с οгρаничением πеρедачи виρуса οτ бοльныχ мышей здοροвы .
Дοποлниτельнο в эκсπеρименτаχ с вοдным ρасτвοροм аπρο τинιша, πρигοτοвленнοгο πο πρимеρу I, изучали влияние суρφаκτанτοв, в часτнοсτи, τвин-80, глицеρина, на лечебный эφφеκτ у мышей с гρиπποзнοй бροнχοπневмшией, ρезульτаτы κοτοροгο πρиведены в τаблице. Л ' . Βοдньπι ρасτвορ аπροτинина Лечебнοе дейсτвие аэροзοля
($ защиτы мышей)
1 Без суρφаκτанτа 48
2 0,3 οб. τвин-80 60
3 0,2 οб.$ глицеρина 56
Κаκ следуеτ из τаблицы, введение в аэροзοльный сοс- τав суρφаκτанτοв увеличизалο защиτнοе дейсτвие аэροзοля на 10-20$.
Сжаτый ποροшκοвыГ: аэροзοль, πρигοτοвленный πο πρимеρу исπыτывали в эκсπеρименτе на инφициροванныχ мышаχ, инκу- биροзанныχ в εκсποзициοннοй κамеρе, κаκ οπисанο выше πρи исποльзοвании вοднοгο аэροзοльнοгο сοсτава. Β даннοГι сеρии - 16 - эκсπеρименτοв οбнаρуженο, чτο защиτнοе дейсτвие суχοгο аэροзοля аπροτинина с ρазмеροм часτиц 0,5-100 мκм наχοди- лοсъ на уροвне _0-'бС;'. для виρуса гρиππа Α и виρуса Сендай. Ηачальные κлиничесκие исπыτания, выποлненные вο вρе- 5 мя всπызκи гρиππε, вызваннοй виρусοм гρиππа τиπа ΗЗΝ2 ποκазали лечебную эφφеκτивнοсτь аэροзοля аπροτинина (πρе- πаρаτ бοгάοχ ) дρл ингаляциοннοм лρименении чеρез лицев ю масκу или гοлοвную κамеρу у бοльныχ гρиπποм деτей. Οτмечалοсь сοκρащение анτигенοнοсиτельсτва: у нелеченныχ
10 бοльныχ виρусные анτигены выявлялись в нοсοглοτκе в сρеднем οκοлο 6 дней, а у леченныχ аэροзοлем аπροτинина οнο сοκρа- щалοсь дο 3 днеГι. Эτο уκазываеτ на бοлее ρаннее οсвοбοжде- ние ορганизма οτ виρуса. Пρименение аэροзοля аπροτинина на 2-3 дня уκορачивалο προдοлжиτельнοсτь симπτοмοв забο-
15 левания (насмορκ, κашелъ, κаτаρ веρχниχ дыχаτельныχ πуτей) и πρедοτвρащалο вοзниκнοвение вτορичныχ οслοжнений.
Пροмышленная πρименимοсτь
Φаρмацевτичесκи:. аэροзοльный сοсτав на οснοве аπροτини- ΗΟБ, иχ προизвοдныχ или аπροτининοποдοбныχ вещесτв мοжеτ 0 найτи шиροκοе πρиг.'.еяение в медицине и веτеρинаρии в κачесτ- ве лечебнοгο и προφилаκτичесκοгο сρедсτва προτиз шиροκοй гρуππы влρусοз (гρиππа, πаρагρиππа, πневмοвиρусοв, κορи, πаρρτиτа , ρесπиρаτορнο-синциτиальнοгο виρуса, κοροнавиρу- СΟБ, ρинοвπρусοз, аденοвиρусοв)- вοзбудиτелей мнοгиχ бοлезнел οесπиοаτοοнοгο τοаκτа челοвеκа и живοτныχ.

Claims

- 17 - ΦΟΒνϊУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΞΗ-ΙЯ
1. Φаρмаπевτичесκий аэροзοльный сοсτаз, сοдеρжащий в κачесτве дейсτвующегο вещесτва ингибиτορ προτеиназ из гρуππы алροτининοв, ρасτвορенныκ в вοде в κοличесτве 5 1500 - 10000 ΚИΕ на I мл ρасτвορа.
2. Φаρмацевτичесκий аэροзοльный сοсτав πο л.Ι, κοτο- ρый дοποлниτельнο сοдеρжиτ суρφаκτанτ.
3. Φаρмацевτичесκий аэροзοльный сοсτав, сοдеρжащий в κачесτве дейсτвующегο вещесτза τвеρдые миκροнизиροванные
10 часτицы ингибиτορа προτеиназ, выбρаннοгο из гρуππы, сοсτοящей из аπροτшина , егο προизвοднοгο или аπροτининο- ποдοбнοгο вещесτва, сρедниЗ ρазмеρ κοτορыχ наχοдиτся в инτеρвале οτ 0,5 дο 20 мκм.
4. Φаρмацевτичесκий аэροзοльный сοсτав πο π.З, в κο- 15 τοροм дейсτвующее вещесτвο наχοдиτся в сοчеτании с φаρма- цевτичесκи πρиемлемым нοсиτелем.
5. Φаρ_ацевτичесκий аэροзοльный сοсτав πο π.З, κοτο- ρый дοποлниτельнο сοдеρжиτ φаρмацевτичесκи πρиемлемый сжиженный газοвый προπелленτ.
20 6. Φаρмацевτичесκий аэροзοльный сοсτав πο π.4, κοτορый дοποлниτельнο сοдеρжиτ φаρмацевτичесκи πρиемлемыπ сжиженныГι газοΕый προπелленτ.
7. ΦаρмацевτичесκиГι аэροзοльный сοсτав πο π.5, κοτο- ρыГι дοποлниτельнο сοдеρжиτ суρφаκτанτ.
25 8. Φаρмаπевτичесκиκ аэροзοльный сοсτав πο любοму из πунκτοв 1,2 для исποльзοвания в леченил и προφилаκτиκе виρусныχ забοлеваний челοвеκа и живοτнοгο. . Φаρмацевτичесκий аэροзοльный сοсτав πο любοму из ΠУΗΚΤΟΒ 3-7 для ислοльзοвания в лечении и προφилаκτиκе
30 виρусныχ забοлеваний челοвеκа и живοτнοгο.
10. ΦаρмацевτичесκиГι аэροзοльный сοсτав πο π.З, κοτορый являеτся эφбеκτивным πρи дοсτавκе дейсτвующегο вещесτва в легκие и нижний οτдел ρесπиρаτορнοгο τρаκτа, πρи эτοм сρедний ρазмеρ млκροнизиροванныχ τвеρдыχ часτиц 5 сοсτаΕляеτ 0,5-4 мκм. - 18 - II. Φаρмацевτичесκиκ аэροзοльный сοсτав πο π.З, κοτορый являеτся эφφеκτивным πρи дοсτавκе дейсτвующегο вещесτва в яοсοглοτκу и веρχний οτдел ρесπиρаτορнοгο τρаκτа, πρи зτοм сρедний ρазмеρ τвеρдыχ миκροнизиροзанныχ часτπц сοсτавляеτ οτ 4 дο 100 мκм.
PCT/RU1992/000164 1991-08-21 1992-08-19 Pharmaceutical aerosol preparation and its use for treatment and prophylaxis of viral diseases WO1993003708A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92919013A EP0563389B1 (en) 1991-08-21 1992-08-19 Pharmaceutical aerosol preparation and its use for treatment and prophylaxis of viral diseases
US08/039,393 US5723439A (en) 1991-08-21 1992-08-19 Pharmaceutical aerosol composition and application thereof for treatment and prophylaxis of viral diseases
DE69210802T DE69210802T2 (de) 1991-08-21 1992-08-19 Pharmazeutische aerosolzubereitung sowie deren verwendung zur behandlung und prophylaxe viraler erkrankungen
JP5504250A JP2774379B2 (ja) 1991-08-21 1992-08-19 医薬エアロゾール組成物ならびにそれらのウイルス疾患の治療および予防用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU5000531/14 1991-08-21
SU5000531/14A RU2054180C1 (ru) 1991-08-21 1991-08-21 Способ лечения вирусных респираторных инфекций

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993003708A1 true WO1993003708A1 (en) 1993-03-04

Family

ID=21584787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1992/000164 WO1993003708A1 (en) 1991-08-21 1992-08-19 Pharmaceutical aerosol preparation and its use for treatment and prophylaxis of viral diseases

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5723439A (ru)
EP (1) EP0563389B1 (ru)
JP (1) JP2774379B2 (ru)
AT (1) ATE137958T1 (ru)
AU (1) AU2517792A (ru)
DE (1) DE69210802T2 (ru)
DK (1) DK0563389T3 (ru)
RU (1) RU2054180C1 (ru)
WO (1) WO1993003708A1 (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003034A1 (en) * 1993-07-19 1995-02-02 Amgen Inc. Stabilization of aerosolized proteins
US5681556A (en) * 1990-10-31 1997-10-28 Autoimmune Inc. Method and compositions for suppressing allograft rejection in mammals
WO2004047735A2 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Mang Yu Broad spectrum anti-viral therapeutics and prophylaxis
US7645448B2 (en) 2002-11-22 2010-01-12 Nexbio, Inc. Class of therapeutic protein based molecules
WO2013066214A2 (ru) * 2011-11-03 2013-05-10 Zhirnov Oleg Petrovich Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз и его получение
US8722869B2 (en) 2002-11-22 2014-05-13 Ansun Biopharma, Inc. Class of therapeutic protein based molecules

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226419B1 (en) 1996-03-11 2008-12-29 Aerovance Human bikunin
DE19830694A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-13 Bayer Ag Substituierte Acylaminophenyl-uracile
EP1140150B1 (en) * 1998-12-22 2003-11-19 Bayer Aktiengesellschaft Method for accelerating the rate of mucociliary clearance by using a kunitz-type serine protease inhibitor
DE10141749A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-14 Max Delbrueck Centrum Mittel zur Beeinflussung der Angiogenese
MD3381G2 (ru) * 2006-06-19 2008-03-31 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Метод лечения хронического паротита у детей
EP2371857A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-05 CSL Behring GmbH Factor XII inhibitors for treating interstitial lung disease
RU2425691C1 (ru) * 2010-07-15 2011-08-10 ВАКЕ спол с.р.о. Аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций
WO2012162828A1 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 Socpra Sciences Santé Et Humaines S.E.C. Matriptase inhibitors and uses thereof against orthomyxoviridae infections
DE202012013134U1 (de) 2012-11-01 2014-12-05 Oleg Petrovich Zhirnov Pharmazeutische Aerosolformulierung von Protease-Inhibitoren und deren Zubereitung
TWI726291B (zh) 2013-01-07 2021-05-01 英屬維爾京群島商遠東超級實驗室有限公司 通過干擾素的經皮和/或經粘膜給藥治療骨癌、皮膚癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的方法和組合物
RU2711080C2 (ru) * 2015-06-15 2020-01-15 Олег Петрович Жирнов Комбинированный аэрозольный состав на основе ингибиторов протеаз и его получение
RU2738885C1 (ru) * 2020-04-30 2020-12-18 Андрей Александрович Иващенко Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
WO2022009081A1 (en) * 2020-07-06 2022-01-13 Torvald Ranta Foretagsjuridik AB Drug for use against the novel coronavirus disease, covid-19
WO2022216172A1 (ru) * 2021-04-06 2022-10-13 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО Водная апротинин-содержащая противовирусная фармацевтическая композиция

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082457A (en) * 1980-08-28 1982-03-10 Lilly Co Eli Intranasal formulation
EP0371706A1 (en) * 1988-11-28 1990-06-06 NIHON CHEMICAL RESEARCH KABUSHIKI KAISHA also known as JCR PHARMACEUTICALS CO., LTD Agent for treating or preventing aids
FR2646354A1 (fr) * 1989-04-27 1990-11-02 Sanofi Sa Utilisation de peptides inhibiteurs de proteases acides pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies virales

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (ru) * 1957-01-31 1957-04-11
DE2654124A1 (de) * 1976-11-29 1978-06-01 Bayer Ag Derivate des trypsin-kallikrein-inhibitors aus rinderorganen (bpti) mit proteasenhemmwirkung und antiphlogistischer wirkung, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0068047B1 (de) * 1981-06-25 1986-07-23 Serapharm GmbH &amp; Co. KG Angereichertes Plasmaderivat zur Unterstützung von Wundverschluss und Wundheilung
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US5262157A (en) * 1987-03-26 1993-11-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of preventing Pneumocystis carinii pneumonia using pentamidine in an aerosol form
JP2656944B2 (ja) * 1987-04-30 1997-09-24 クーパー ラボラトリーズ タンパク質性治療剤のエアロゾール化
CS275231B2 (en) * 1989-09-29 1992-02-19 Ustav Makormolekularni Chemie Medicine bottle
DE4117078A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung therapeutisch anwendbarer aerosole

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082457A (en) * 1980-08-28 1982-03-10 Lilly Co Eli Intranasal formulation
EP0371706A1 (en) * 1988-11-28 1990-06-06 NIHON CHEMICAL RESEARCH KABUSHIKI KAISHA also known as JCR PHARMACEUTICALS CO., LTD Agent for treating or preventing aids
FR2646354A1 (fr) * 1989-04-27 1990-11-02 Sanofi Sa Utilisation de peptides inhibiteurs de proteases acides pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies virales

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681556A (en) * 1990-10-31 1997-10-28 Autoimmune Inc. Method and compositions for suppressing allograft rejection in mammals
US5788968A (en) * 1990-10-31 1998-08-04 Autoimmune, Inc. Methods and compositions for suppressing allograft rejection in mammals
WO1995003034A1 (en) * 1993-07-19 1995-02-02 Amgen Inc. Stabilization of aerosolized proteins
US8084036B2 (en) 2002-11-22 2011-12-27 Nexbio, Inc. Broad spectrum anti-viral therapeutics and prophylaxis
US9212353B2 (en) 2002-11-22 2015-12-15 Ansun Biopharma, Inc. Class of therapeutic protein based molecules
EP1567185A4 (en) * 2002-11-22 2009-04-22 Mang Yu ANTIVIRAL BROADBAND THERAPEUTICS AND PROPHYLAXIS
US7645448B2 (en) 2002-11-22 2010-01-12 Nexbio, Inc. Class of therapeutic protein based molecules
US7807174B2 (en) 2002-11-22 2010-10-05 Nexbio, Inc. Class of therapeutic protein based molecules
WO2004047735A2 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Mang Yu Broad spectrum anti-viral therapeutics and prophylaxis
US10525109B2 (en) 2002-11-22 2020-01-07 Ansun Biopharma, Inc. Class of therapeutic protein based molecules
US9764007B2 (en) 2002-11-22 2017-09-19 Ansun Biopharma, Inc. Class of therapeutic protein based molecules
US8722869B2 (en) 2002-11-22 2014-05-13 Ansun Biopharma, Inc. Class of therapeutic protein based molecules
EP1567185A2 (en) * 2002-11-22 2005-08-31 Mang Yu Broad spectrum anti-viral therapeutics and prophylaxis
GB2511011A (en) * 2011-11-03 2014-08-20 Oleg Petrovich Zhirnov Aerosol pharmaceutical composition of protease inhibitors and production thereof
WO2013066214A3 (ru) * 2011-11-03 2013-08-22 Zhirnov Oleg Petrovich Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз и его получение
WO2013066214A2 (ru) * 2011-11-03 2013-05-10 Zhirnov Oleg Petrovich Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз и его получение
EA034991B1 (ru) * 2011-11-03 2020-04-15 Олег Петрович ЖИРНОВ Фармацевтический аэрозольный состав ингибитора протеаз

Also Published As

Publication number Publication date
RU2054180C1 (ru) 1996-02-10
JPH06506474A (ja) 1994-07-21
JP2774379B2 (ja) 1998-07-09
EP0563389A1 (en) 1993-10-06
EP0563389A4 (en) 1993-10-20
DK0563389T3 (da) 1996-09-30
DE69210802T2 (de) 1997-01-16
AU2517792A (en) 1993-03-16
DE69210802D1 (de) 1996-06-20
US5723439A (en) 1998-03-03
EP0563389B1 (en) 1996-05-15
ATE137958T1 (de) 1996-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1993003708A1 (en) Pharmaceutical aerosol preparation and its use for treatment and prophylaxis of viral diseases
JP5722757B2 (ja) イオン性銀錯体
JPH08501062A (ja) 非特異的な細胞の免疫刺激方法
JPH05504341A (ja) 吸入投与形態をとる自己免疫疾患および／または予防用薬剤
JPH02290814A (ja) プソラレン試薬組成物
US20230001128A1 (en) Aerosolization systems, methods, and apparatuses
WO1990008135A1 (en) Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it
WO2005102320A1 (en) Medicinal agent for treating viral infections
US20200330487A1 (en) Prevention and treatment of flu-type viral infections and related complications
JPH01228912A (ja) エアロゾル形態のペンタミジンを用いるニユーモシスチス・カリニ肺炎の予防方法
CN113350487A (zh) 一种抗病毒组合物及其制备方法和应用
US2150131A (en) Hay fever antigen
US2649918A (en) Pharmaceutical preparations
RU2161486C2 (ru) Способ лечения радиационно-термических поражений и средство для его реализации
RU2770517C1 (ru) Средство на основе липосомной формы фотосенсибилизатора и способ его получения для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта, носоглотки и верхних дыхательных путей
US20070154562A1 (en) Inhalable biodegradable microparticles for target-specific drug delivery in tuberculosis and a process thereof
US20230052601A1 (en) Halo active aromatic sulfonamide pharmaceutical compositions for internal use
US20230125408A1 (en) Substance delivery mask
US20210401876A1 (en) Pharmaceutical composition of chlorine for treatment of respiratory viral infection
JP3586173B2 (ja) 血糖値上昇抑制のための揮散用液状組成物、その組成物の揮散器およびその利用
WO2023052830A2 (en) Prevention and treativient of flu-type viral infections and related complications
RU2004154C1 (ru) &#34;Состав дл лечени эстроза овец &#34;Цэзоль&#34;&#34;
RU2235537C1 (ru) Способ лечения туберкулеза
RU2117485C1 (ru) Средство для профилактики и лечения пневмоэнтеритов поросят - препарат &#34;живая кровь&#34;
RU2286765C1 (ru) Иммуномодулирующее средство в форме спрея

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BB BG BR CA CS FI HU JP KP KR LK MG MN MW NO PL RO SD US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR SN TD TG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992919013

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08039393

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992919013

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1992919013

Country of ref document: EP