JP3586173B2 - 血糖値上昇抑制のための揮散用液状組成物、その組成物の揮散器およびその利用 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの血糖値上昇抑制のための揮散用液状組成物に関する。さらに詳しくは、バナバ葉の抽出成分を有効成分とし、コロソリン酸を特定割合含有する血糖値上昇を抑制するための揮散用液状組成物およびその利用に関する。
殊に本発明は、有効成分を大気雰囲気中に揮散させ、喉や鼻腔の粘膜から有効成分を吸収することによってヒトの血糖値の上昇抑制乃至下降させるために使用する組成物および前記有効成分を大気中に揮散させるための揮散器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
バナバ葉（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ Ｓｐｅｃｉｏｓａ、 Ｌｉｎｎ． または Ｐｅｒｓ．）は、フトモモ目ミソハギ科（Ｌｏｏｓｅｓｔｒｉｆｅ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｍｙｒｔａｌｅｓ）に属し、通称オオバナサルスベリ（Ｑｕｅｅｎ‘ｓ Ｃｒａｐｅ Ｍｙｒｔｌｅ）とも称され、フィリピンを始め、インド、マレーシア、中国南部およびオーストラリアなどの東南アジアに広く生育している。殊にフィリピンでは古来乾燥したバナバ葉や花を煎じて飲用されている。この飲用物は、糖尿病の民間治療剤としても広く知られている。
【０００３】
このバナバ葉に着目し、そのバナバ葉のエキスを分析していくつかの成分を取り出し、その１つの成分としてコロソリン酸（Ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ Ａｃｉｄ）が存在すること、このコロソリン酸は、エールリッヒ腹水腫瘍細胞（Ｅｈｒｌｉｃｈ Ａｓｃｉｔｅｓ Ｔｕｍｏｕｒ Ｃｅｌｌｓ）を使用して、その活性を調べた所、ブドウ糖移動の賦活物質であることが報告されている［Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４１（１２）２１２９−２１３１（１９９３）］。
この報告は、インビトロでの実験結果であり、コロソリン酸の抗糖尿病作用の第１段階の判別検査の結果を示唆しているに過ぎない。
【０００４】
一方特開平５−３１０５８７号公報には、バナバ葉を熱水あるいは有機溶媒で抽出した濃縮乾燥物（バナバ抽出粉末エキス）を成分とする抗糖尿病剤が提案されている。この提案は、バナバ葉の抽出液から水溶性画分並びに脂溶性画分を取り出して、粉末エキスとすることにより簡便で安全性の高い抗糖尿病剤としたものである。同公報には、粉末エキスを例えば２％濃度に希釈して飲用する態様が推奨され、その抗糖尿病作用は、糖尿病マウスを用いた動物実験で確認している。
【０００５】
またバナバ葉からの抽出エキスは、血糖値上昇抑制効果を有していることおよび安全であることが、２４名の人に対する臨床試験から確認されたことが報告されている（“東京慈恵会医科大学健康医学センター、健康医学科・池田義雄教授ら「Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７、 Ｎｏ．５」１９９５年５月２０発行”）。この論文にはバナバ抽出エキスは作用機序として、糖の移動活性およびインスリン抵抗性の改善が確認されたことも報告されている。
前述したように乾燥バナバ葉は、民間療法として糖尿病治療に効果があるとして利用されていたが、バナバ葉の如何なる成分がヒト抗糖尿病作用に活性を有しているかは明確に知られていない。コロソリン酸が１成分として含有されていることは知られているが、その活性も細胞を使用したインビトロにおけるブドウ糖移動の賦活作用を調べた結果に過ぎない。
【０００６】
また、バナバ葉の抽出物中如何なる成分がヒトの抗糖尿病治療に活性を有しているかについて具体的に臨床試験で確認された知見は存在しない。その上バナバ葉の抽出成分と、血糖値上昇作用との関係についても従来調べられた知見は見当らない。
そこで本発明者は、バナバ葉の抽出物中の成分とヒトの血糖値の上昇あるいは抑制との関係を臨床実験に基づいて調べた。空腹時の血糖値が約１１０ｍｇ／ｄｌよりやや高い軽症糖尿病患者であって、インシュリン非依存型の患者に対して、バナバ葉の抽出濃縮物であって、コロソリン酸を或る特定割合含有する組成物を投与すると、血糖値の上昇が抑制されかつ平均的に低下が確認された。
また本発明者の研究によれば、前記コロソリン酸を一定割合含有する組成物は、乾燥したバナバ葉を一定条件下で抽出、濃縮及び乾燥することにより得られることが判明した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
かくして本発明者は、先に、バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物を主成分とし、該濃縮物１００ｍｇ当たりコロソリン酸含有量が０．１〜１５ｍｇである、血糖値上昇抑制乃至下降用組成物を提案した。
本発明者が先に提案した前記組成物は、血糖値が標準よりやや高い値を有するかあるいは血糖値の上昇が予想される患者（これらを“準患者”という）に対して、錠剤、粉末剤、顆粒剤などの形態で経口投与される。従って前記組成物は、その効果を持続するためには、毎日一定時間に数回服用することが肝要となる。このことは、準患者の日常生活においてかなり面倒なことである。
【０００８】
一方、本発明者は、前記バナバ葉からの抽出濃縮物における血糖値上昇抑制乃至下降の作用機構についてさらに研究並びにラットによる臨床実験を進めた。
ところが、驚くべきことに、前記バナバ葉の抽出濃縮物をその溶液から加熱もしくは噴霧化により大気中に揮散させ、その揮散成分を喉や鼻腔の粘膜を介して経気道投与すると、血糖値の上昇抑制乃至下降効果が発現されることが見出された。この経気道投与による効果はごく微量で投与しても優れていることから、先に提案した経口投与による効果とは、全く異なる作用機構によるものと本発明者は推定している。
【０００９】
かくして本発明によれば、下記発明が提供される。
（Ｉ）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物を有効成分とし、該濃縮物を水性媒体に溶解もしくは分散してなる血糖値上昇抑制のための揮散用水性液状組成物。
（ＩＩ）（１）前記（Ｉ）記載の水性液状組成物を含む容器および（２）該容器には、該水性液状組成物を吸い上げかつ上端部において加熱により有効成分を揮散させるための多孔質体が設置され、その多孔質体は容器内の底部から容器の上方部に至る長さを有していることを特徴とする、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
（ＩＩＩ）（ｉ）前記（ＩＩ）記載の揮散器および（ｉｉ）その構造体の上方部における多孔質体の先端部を加熱するためのヒーターよりなる、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
（ＩＶ）（１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物が溶解もしくは分散した水性液状組成物を含む容器（Ｉ）、および
（２）該容器（Ｉ）中の水性液状組成物を大気中に噴霧化するために該容器（Ｉ）の下部に設置された超音波発信素子
を含む、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
（Ｖ）（１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物が溶解もしくは分散した水性液状組成物を含む容器（Ｉ）
（２）水を含む容器（ＩＩ） および
（３）該容器（Ｉ）中の水性液状組成物および該容器（ＩＩ）中の水を大気中に噴霧化するために、該容器（ＩＩ）の下部に設置された超音波発信素子
を含む、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
（ＶＩ）（１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物を大気中に揮散させること、
（２）前記濃縮物を揮散させた大気中にて、血糖値が健常人の値よりも高いかあるいはその値よりも上昇が予想される人を生活せしめること、 および
（３）かくして前記濃縮物を、前記人に経気道投与させること
よりなる人の血糖値上昇抑制方法。
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
コロソリン酸（Ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ Ａｃｉｄ）は下記の構造式で表されるトリテルペノイド類化合物の一種である。
【００１１】
【化１】
【００１２】
本発明の濃縮物におけるヒトの血糖値上昇抑制乃至下降作用は、濃縮物中のコロソリン酸及びバナバ葉の他の抽出成分の相互作用に起因しているものと考えられる。
本発明の組成物を形成するために使用される濃縮物の原料としてのバナバ葉は、フィリピンなどで産出するバナバ（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ Ｓｐｅｃｉｏｓａ、 Ｌｉｎｎ． またはＰｅｒｓ．）の生葉もしくはそれを乾燥したものである。生葉の乾燥は自然乾燥または風乾乃至強制乾燥のいずれであってもよい。乾燥は、いわゆるトーステッドドライにより水分含量が２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下となるように行うのが、微生物の生育を防止しかつ保存安定性のために望ましい。
【００１３】
乾燥したバナバ葉は、そのまま抽出してもよいが粉砕または細断して抽出することが望ましい。
本発明において乾燥したバナバ葉を熱水もしくはアルコール抽出し、濃縮する方法および条件は特に制限されるわけではないが、濃縮物中にコロソリン酸が一定の割合で含有されるような方法および条件を採用することが好ましい。すなわち、濃縮物（乾燥固形物）１００ｍｇ当り、コロソリン酸が０．１〜１５ｍｇの割合で含有する濃縮物であるのが望ましい。コロソリン酸の含有割合は、濃縮物１００ｍｇ当り、０．２〜１２ｍｇが好ましく、０．５〜１０ｍｇが特に好ましい。
さらに本発明の濃縮物は、コロソリン酸以外の他の成分も活性に影響を与えているから、抽出成分および濃縮の方法および条件は、他の成分の含有についても考慮されるべきであり、その好適な方法および条件については後述する説明から、その好ましい態様が理解される。
【００１４】
方法１：
この方法は、乾燥したバナバ葉の粉砕化物（原料）をエタノールまたはエタノール水溶液（エタノール含量５０〜８０重量％）を原料に対して５〜２０重量倍、好ましくは８〜１０重量倍に加えて、常温〜９０℃好ましくは約５０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流する。この抽出を２〜３回繰り返す。得られた抽出液に、随意原料に対して５〜１０重量％の活性炭を加えて脱色することができる。脱色は、本発明の組成物の応用範囲を拡大するのに役立つ。次いで濾過して６０℃以下の温度で減圧下濃縮し、得られた固形状物を５０〜７０℃の温度で減圧下（濃縮時よりも高い減圧下）にて乾燥する。かくして得られた固形物を粉砕して粉末状濃縮物を得る。このような方法で得られた濃縮物は、コロソリン酸を所定量含有し、その上その他の成分も有効量含有したものとなる。
【００１５】
方法２：
この方法は、メタノールまたはメタノール水溶液を用いて抽出する方法である。この方法は原料に対して３〜２０重量倍のメタノールまたはメタノール水溶液（メタノール含量５０〜９０重量％）を用いて抽出する。抽出操作は、常温〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２時間実施するのが好適である。抽出操作は１回に限らず２回以上繰り返して行うことができる。得られた抽出液は所望により脱色して、前記方法１と同様の条件で濃縮して固形物を得ることができる。
【００１６】
方法３：
この方法３は熱水を用いた抽出方法である。原料に対して３〜２０重量倍の熱水を使用し、５０〜９０℃、好ましくは６０〜８５℃の温度で３０分〜２時間抽出操作を行う。抽出後の濃縮および乾燥は、濃縮物が高い温度で長時間保持されると活性成分が劣化することがあるので比較的短時間で行うことが望ましい。そのために減圧下にて濃縮および乾燥を行うのが有利である。
前記した方法１〜３は、濃縮物を得るための基本的な方法および条件を説明するためのものであり、これらの改変や組合せを適宜行うことも可能である。例えば、方法１および方法２を組み合わせて実施することもできる。これらの方法のうち、好ましいのは方法１および方法２であり、特に好ましいのは方法１である。かくして、濃縮物１００ｍｇ当り、コロソリン酸が０．１〜１５ｍｇ含有する濃縮物が得られる。この濃縮物は粉末形態、錠剤形態あるいは顆粒形態いずれであってもよい。
【００１７】
本発明の揮散用水性液状組成物は、前記濃縮物と水性媒体から形成される。水性媒体は水もしくは水とアルコール混合液であることができる。水性媒体は安定した溶液もしくは分散液を形成することができ、またその有効成分を効果的に揮散させるのに役立つ。水性液状組成物中における濃縮物の濃度は、揮散させる手段・条件、室内の大きさ、揮散時間、患者の状態などによって左右されるが、一般には組成物中の濃縮物の濃度はコロソリン酸（Ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の含有量を基準として０．５〜３重量％、好ましくは０．７〜２．５重量％、特に好ましくは０．８〜２．０重量％の範囲である。
【００１８】
アルコールとしては、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコールが好ましく、これらは混合して使用することもできる。とりわけエタノールが最も好ましい。アルコールまたは水以外に他の有機溶媒を少割合含有してもよい。本発明の溶媒としては水も使用でき、水とアルコールとの混合溶媒でもよい。また必要に応じて乳化剤や分散剤を配合してもよい。
前記の割合で濃縮物を含有する水性液状組成物とすることにより、その有効成分が効果的に揮散され、喉や鼻腔の粘膜を介して経気道投与することができる。
【００１９】
かくして本発明によれば、前記水性液状組成物を含む容器および該容器には、該水性液状組成物を吸い上げかつ上端部において加熱により有効成分を揮散させるための多孔質体が設置され、その多孔質体は容器内の底部から容器の上方部に至る長さを有していることを特徴とする、血糖値上昇抑制のための加熱揮散器が提供される。
また本発明によれば、（１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物が溶解もしくは分散した水性液状組成物を含む容器（Ｉ）、および
（２）該容器（Ｉ）中の水性液状組成物を大気中に噴霧化するために該容器（Ｉ）の下部に設置された超音波発信素子
を含む、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器が提供される。この揮散器を噴霧揮散器という。
【００２０】
先ず本発明の加熱揮散器を図面を用いて説明する。図１には加熱揮散用構造体を側面から見た断面模式図が示され、図２はその構造体からキャップ２が取り除かれた模式図（つまり使用状態の模式図）が示されている。
この構造体は、容器１中に液状組成物が注入されている。その容器１はその中の底部から上方部へ至る長さを有する多孔質体３が設置されている。この多孔質体３は液状組成物を容器１からその多孔質体３の上端部へ、毛細管現象により吸い上げることができ、またその上端部の周囲に設置されるヒーター６の加熱により液状組成物が上端部から大気中に徐々に揮散する機能を有している。加熱は電熱あるいはマイクロ波のいずれによるものでもよいが、電熱のほうが好ましい。
【００２１】
容器１は、棒状の多孔質体３を通って水性液状組成物が徐々に吸い上げられる構造を有し、そのため多孔質体３の周囲は容器の上部で蓋（または栓）をされている。多孔質体３以外の部分から水性液状組成物が容器外へ蒸発したり揮散することは望ましくない。
揮散器における液状組成物の容器（容器の容量）は使用する期間によって影響されるが、通常１５ｍｌ〜１００ｍｌ、好ましくは２０ｍｌ〜９０ｍｌが適当である。また多孔質体３は、長径（断面が円と仮定した時の直径）が２ｍｍ〜１５ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜１０ｍｍが望ましい。この多孔質体３は長さ方向に対して必ずしも同じ断面形状を有している必要はなく、上部と下部において断面形状や断面積が異なっていても差し支えない。断面形状は、円、楕円、矩形（正四角形、直方形）などのいずれであってもよい。多孔質体３の長さは、特に制限されないが通常５０ｍｍ〜１００ｍｍ、好ましくは５５ｍｍ〜９０ｍｍでよい。
【００２２】
多孔質体３は、液状組成物をその上端部へ吸上げることができ、またその上端部での加熱に耐えられる多孔質構造および耐熱性を有していればよく、無機多孔質体が適当である。
【００２３】
図３には本発明の揮散器の断面構造を表す模式図が示されている。図３に示すように、液状組成物を入れかつ多孔質体３が中に設置された容器１が、ドーム型箱体５の内部に収納されている。ドーム型箱体５は、容器１が内部にしっかりと収納されまた容器１の上方部に突き出た多孔質体３の上端部が、ヒーター６に一定の空間をおいて囲まれるような構造を有している。ヒーター６は、多孔質体３が円形の断面形状を有している場合には、円筒状の形状を有していることが望ましい。ヒーター６と多孔質体３とは、一定の間隔をおいて離れていることが望ましく、その間隔はヒーター６の発熱温度にもよるが通常０．５ｍｍ〜３ｍｍ、好ましくは０．８ｍｍ〜２．５ｍｍの範囲が望ましい。ヒーター６は電熱により加熱するものが通常使用され、望ましくはセラミックヒーターであることが安全で有利である。ヒーター６は、多孔質体３を設置しない場合、その多孔質体３の中心部における温度が５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃の温度に加熱されるものが有利である。ヒーター６は利用者（患者）の立場を考慮して家庭電源（１００Ｖ〜２２０Ｖ）を用いてコード７より通電にて加熱しうるものが望ましい。ヒーター６によって多孔質体３の上端部が加熱され、液状組成物中の有効成分は大気中に揮散し、ドーム型箱体５の上方にある開口部９より室内に導出される。また揮散器には、それを使用しないときに電源を切るためのスイッチ８が設置されていることが望ましい。
【００２４】
次に本発明の揮散器の他の態様である噴霧揮散器について説明する。この噴霧揮散器は、超音波発信素子を利用して液状の水を細かい粒子に変換させる原理を利用している。この原理は家庭用加湿器にも使用されている。
図４および図５には、本発明の噴霧揮散器の側面から見た断面の模式図であり、水性液状組成物を噴霧化するための基本的部材のみが示されている。図４は、ドーム型箱体１０の内部に水性液状組成物を含む容器（Ｉ）１１が設置されている。その容器（Ｉ）１１の下部には、超音波発信素子１２が配置されている。超音波発信素子１２は家庭用電源（１００Ｖ〜２２０Ｖ）で作動するものが適当である。容器（Ｉ）１１の内部に水性液状組成物を入れ、超音波発信素子１２を作動させると液状の水が小さな水滴となり霧状になって液面から放出される。その際液状組成物に含まれる濃縮物が、小さな水滴に同伴されて大気中に揮散される。ドーム型箱体１０の噴霧排出口１３から出た霧状物は、大気中（室内）に放出され、小さな水滴は気化してガス状となり、その結果、濃縮物が大気中に揮散されることになる。
【００２５】
図４の噴霧揮散器は、液状組成物のための容器（Ｉ）１１が１個設置されている。この容器（Ｉ）１１には、図４には示されていない別の容器から、液状組成物または水が供給される構造を有していてもよい。別の容器の設置により、長時間揮散器を作動させることができる。
図５は２つの容器が設置された噴霧揮散器を示す。すなわち、液状組成物を入れた容器（Ｉ）１１と水を入れた容器（ＩＩ）１４がドーム型箱体１０の内部に設置されている。
【００２６】
図５の揮散器は、液状組成物を容器（Ｉ）１１から噴霧化し、水を容器（ＩＩ）１４から噴霧化し、２つの噴霧体をドーム型箱体で混合して一つの排出口１３から室内へ放出させる構造となっている。図５では超音波発信素子１２は、容器（ＩＩ）１４の底部に設置されている。図５のように、容器（ＩＩ）１４の上部に、容器（Ｉ）１１を設置することにより、容器（Ｉ）１１の液状組成物は、容器（ＩＩ）１４の底部に設けられた超音波発信素子１２の発信振動の作用により、噴霧化することができる。この図５の揮散器は、２つの超音波発信素子を設置する必要はない。
図５の揮散器は、図示されていないが容器（Ｉ）１１または容器（ＩＩ）１４には、それぞれ別の容器から液状組成物または水が供給される構造であってもよい。
【００２７】
超音波発信素子による噴霧化において、霧状化された水滴の大きさは、２〜５００μｍの粒子径が好ましく、５〜４００μｍの粒子径がより好ましい。粒子径が５００μｍを超えると室内の温度や湿度によって、放出した水滴が、十分に気化されず床面や壁面を濡らすことがあるので望ましくない。液状組成物中の濃縮物の揮発のためには、水滴粒径は小さいほうが有利である。
超音波発信による水の噴霧化においては、水滴の大きさ（粒子径）は、周波数に主として依存している。前記水滴の大きさ（粒子径）を発生させるために、約１ＫＨＺ〜約１０ＭＨＺの周波数、好ましくは約５ＫＨＺ〜約５ＭＨＺの周波数であるのが望ましい。小さい粒子を発生するために約５０ＫＨＺ〜約５ＭＨＺの周波数が特に有利である。
【００２８】
超音波発信を利用する揮散器の場合、液状組成物中の濃縮物の濃度は、加熱揮散器の場合よりも低濃度であってもよい。例えば、液状組成物中における濃縮物としての含有割合が０．０１〜０．５重量％、好ましくは０．０２〜０．３重量％であってもよい。
本発明の揮散器は、血糖値の上昇が予想される人あるいは健常人よりも血糖値が少し高い人（これらを“準患者”という）が、生活する室内に設置して使用される。すなわち、準患者が生活している、居間や寝室に揮散器を設置し、液状組成物を揮散させることにより、室内の大気中に微量の有効成分が飛散することになる。準患者は、日常の生活をしながら、呼吸をすることにより、有効成分を喉や鼻腔の粘膜より自然に体内に吸収することになる。準患者は、室内で普通の生活をしながら、血糖値を平常の値に抑制することができる。従って決まった時間に薬を経口投与する面倒から解放されることになる。
【００２９】
【本発明の効果】
本発明の液状組成物は、血糖値上昇抑制乃至下降のために経気道投与の形態で使用され下記の利点を有している。
（ｉ） 従来糖尿病治療、例えばスルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、インスリン抵抗性改善薬などの経口剤は、肝障害、消化器障害、悪心、嘔吐などの副作用があることが報告されているが、本発明の組成物はこれら副作用は報告されていない。
（ｉｉ） 従来の前記糖尿病治療剤は、投与を中止した場合効果が停止するが、本発明の液状組成物は、効果が継続し、投与を止めても直ぐに血糖値は上昇せず、漢方的な効果の継続性を有している。
（ｉｉｉ） 本発明の液状組成物は血糖値が正常な値の人が摂取しても、低血糖にならない。
（ｉｖ） これら本発明の液状組成物の利点は、バナバ葉に含まれるコロソリン酸が大気中に極めてうすい濃度で揮散しても経気道から吸収されブドウ糖輸送を活性化させていることにより発現されているものと考えられる。
【００３０】
このコロソリン酸による、「糖の取り込み」および「糖のエネルギー化」としてのブドウ糖輸送活性の増強作用は、従来の糖尿病治療剤とは異なる機能と考えられる。
（ｖ） 従来の糖尿病治療剤は、毎日、数回定期的に経口により投与する必要があったが、本発明の液状組成物は、生活空間（室内）における生活中に自然に投与することができる。従って薬を投与するという感覚なしに、血糖値を抑制することができる。また正常人が投与されても何等障害はない。しかも無臭であって不快感は全くないことも特徴である。
（ｖｉ） 本発明の液状組成物のさらに他の作用は、糖質の代表的消化酵素の働きを阻害することによって糖質の消化吸収を抑える作用を有しているものと推察される。これら作用は、バナバ葉の抽出濃縮物中のコロソリン酸並びに他の成分の相互作用によるものと考えられる。
【００３１】
【実施例】
以下実施例を掲げて本発明をさらに具体的に説明する。
【００３２】
実施例１
（１） 乾燥バナバ葉からの濃縮物の調製
フィリピン産の乾燥バナバ葉１ｋｇを切断し８０重量％エタノール水溶液５リットル中に入れ加熱還流下（約８５℃）にて１．５時間抽出操作を行った。抽出後バナバ葉を濾別し、再び８０重量％エタノール水溶液中に入れ、加熱還流下（約８５℃）にて１．５時間抽出操作を行いバナバ葉を濾別した。１回目および２回目の抽出液を合わせて５００ｇの活性炭を加えて脱色処理を行った。活性炭を除去した後、６０℃減圧下にエタノールおよび水を除去して濃縮物を得た。次いで６０℃にてさらに減圧下に保持して乾燥固形物を得た。この固形物を粉砕して粉末濃縮物１５０ｇを得た。
（２） コロソリン酸の分析
前記（１）で得られた粉末状の濃縮物１ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にて分析したところ、コロソリン酸（ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）が前記濃縮物当り３０ｍｇ（濃縮物１００ｍｇ当り３ｍｇに相当）含有されていた。
（３） 液状組成物の調製
前記（１）で得られた１５０ｇの粉末濃縮物をエタノール３８０ｇを含む容器中に入れ溶解した。得られた溶液中のコロソリン酸の含有量は約１．２重量％である。
【００３３】
実施例２（血糖値上昇抑制作用試験）
実施例１で得られた液状組成物（コロソリン酸含有率１．２重量％）を揮散し、高血糖ラットに気道的に吸入投与させ、投与後３０分、９０分および６時間経過後、血糖値上昇抑制作用を調べた。その際対照物質（エタノール）と比較検討した。
（１）試験ラット
日本チャールス・リバー株式会社より購入した９週齢の雄性ラット（ＳＰＦ／ＶＡＮ Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ）［使用時平均体重２５０ｇ］１０匹を試験に供した。
【００３４】
ラットは試験期間中、温度：２３±２℃、湿度：５０±１０％、換気回数：１５回以上／時間および照明時間：１２時間／日（７：００〜１９：００点灯）に設定された飼育室内でポリカーボネイト製ケージ（Ｗ２６５×Ｄ４１２×Ｈ２００ｍｍ）に馴化・検疫期間中は２匹あるいは３匹ずつ、試験実施期間中は１匹ずつ収容した。
【００３５】
飼料はラット用固形飼料ＭＦ（オリエンタル酵母工業株式会社製）を、飲料水は市水道水をポリカーボネイト製給水ビンで自由摂取させた。
（２）試験方法
（ｉ）群構成およびラット
試験の群構成は２群とし、ラット数は１群５匹の合計１０匹を使用した。
第１群（エタノール投与群） ラット数５（ラットＮｏ．１〜５）
第２群（前記液状組成物投与群） ラット数５（ラットＮｏ．６〜１０）
（ｉｉ）投与経路および投与時間
投与経路は経気道投与とし、各投与群は、揮散雰囲気下に吸入させた（揮散量は約０．５ｍｌ／１時間）。
（ｉｉｉ）投与方法
投与方法は、ラットを１匹ずつ固定器に入れ、各群を約３０ｍ２の容積の試験室内に入れた。第１群の試験室にはエタノールを揮散させ、第２群の試験室には前記組成物を揮散させた。
（ｉｖ）高血糖化ラットの調製
ストレプトゾトシン処理により行った。すなわち、各ラットにストレプトゾトシン（以下、ＳＴＺと略す。）処置をし、糖尿病化して観察した。５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）にＳＴＺを３５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、ラット尾静脈より７０ｍｇ／ｋｇ量を注入した。ＳＴＺ処置後５日目に血糖値を測定した結果、全ラットとも２００ｍｇ／ｄｌ以上（平均４１１．５ｍｇ／ｄｌ）であったので、ＳＴＺ処置高血糖ラットとして試験に供した。
（ｖ）血糖値の測定法
ラットを固定器に入れ、２４Ｇ注射針にて尾静脈を切刺して出血（約０．１ｍｌ）させ、血清を分離した後、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によるグルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬工業株式会社製）を用い、分光光度計（５０５ｎｍ）にて吸光度を測定した。血糖値の測定は試験物質の投与前（Ｐｒｅ．）、投与後３０分、９０分および６時間の４ポイントで実施した。
（ｖｉ）統計処理
得られた血糖値は各試験物質の投与前値（Ｐｒｅ．値）を１００として百分率に変換し、変化率（％）を求めた。
【００３６】
有意差検定はこの変化率を用いて行い、対照物質（エタノール）投与群と液状組成物投与群との間でＳｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定を行った。有意水準は危険率５％未満（ｐ＜０．０５）とした。
（ｖｉｉ）変化率の結果
第１群および第２群のそれぞれの変化率の平均値およびＳＤ（偏差値）を求めた。その結果を下記表に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】
前記表から明らかなように第１群に対して第２群は、投与後約６時間において有効水準１０％で有意差が認められた。従って本発明の液状組成物は、揮散し経気道投与することにより血糖値上昇抑制効果が認められた。
【００３９】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血糖値上昇抑制のための加熱揮散器を側面から見た断面模式図。
【図２】図１の構造体からキャップを取り除いた断面模式図。
【図３】本発明の加熱揮散器の断面構造を示す模式図。
【図４】本発明の血糖値上昇抑制のための噴霧揮散器を側面から見た断面模式図。
【図５】本発明の噴霧揮散器の他の態様を示す断面模式図。
【符号の説明】
１ 容器
２ キャップ
３ 多孔質体
４ フタ
５ ドーム型箱体
６ ヒーター
７ コード
８ スイッチ
９ 開口部
１０ ドーム型箱体
１１ 容器（Ｉ）
１２ 超音波発信素子
１３ 噴霧排出口
１４ 容器（ＩＩ）
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの血糖値上昇抑制のための揮散用液状組成物に関する。さらに詳しくは、バナバ葉の抽出成分を有効成分とし、コロソリン酸を特定割合含有する血糖値上昇を抑制するための揮散用液状組成物およびその利用に関する。
殊に本発明は、有効成分を大気雰囲気中に揮散させ、喉や鼻腔の粘膜から有効成分を吸収することによってヒトの血糖値の上昇抑制乃至下降させるために使用する組成物および前記有効成分を大気中に揮散させるための揮散器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
バナバ葉（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ Ｓｐｅｃｉｏｓａ、 Ｌｉｎｎ． または Ｐｅｒｓ．）は、フトモモ目ミソハギ科（Ｌｏｏｓｅｓｔｒｉｆｅ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｍｙｒｔａｌｅｓ）に属し、通称オオバナサルスベリ（Ｑｕｅｅｎ‘ｓ Ｃｒａｐｅ Ｍｙｒｔｌｅ）とも称され、フィリピンを始め、インド、マレーシア、中国南部およびオーストラリアなどの東南アジアに広く生育している。殊にフィリピンでは古来乾燥したバナバ葉や花を煎じて飲用されている。この飲用物は、糖尿病の民間治療剤としても広く知られている。
【０００３】
このバナバ葉に着目し、そのバナバ葉のエキスを分析していくつかの成分を取り出し、その１つの成分としてコロソリン酸（Ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ Ａｃｉｄ）が存在すること、このコロソリン酸は、エールリッヒ腹水腫瘍細胞（Ｅｈｒｌｉｃｈ Ａｓｃｉｔｅｓ Ｔｕｍｏｕｒ Ｃｅｌｌｓ）を使用して、その活性を調べた所、ブドウ糖移動の賦活物質であることが報告されている［Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４１（１２）２１２９−２１３１（１９９３）］。
この報告は、インビトロでの実験結果であり、コロソリン酸の抗糖尿病作用の第１段階の判別検査の結果を示唆しているに過ぎない。
【０００４】
一方特開平５−３１０５８７号公報には、バナバ葉を熱水あるいは有機溶媒で抽出した濃縮乾燥物（バナバ抽出粉末エキス）を成分とする抗糖尿病剤が提案されている。この提案は、バナバ葉の抽出液から水溶性画分並びに脂溶性画分を取り出して、粉末エキスとすることにより簡便で安全性の高い抗糖尿病剤としたものである。同公報には、粉末エキスを例えば２％濃度に希釈して飲用する態様が推奨され、その抗糖尿病作用は、糖尿病マウスを用いた動物実験で確認している。
【０００５】
またバナバ葉からの抽出エキスは、血糖値上昇抑制効果を有していることおよび安全であることが、２４名の人に対する臨床試験から確認されたことが報告されている（“東京慈恵会医科大学健康医学センター、健康医学科・池田義雄教授ら「Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７、 Ｎｏ．５」１９９５年５月２０発行”）。この論文にはバナバ抽出エキスは作用機序として、糖の移動活性およびインスリン抵抗性の改善が確認されたことも報告されている。
前述したように乾燥バナバ葉は、民間療法として糖尿病治療に効果があるとして利用されていたが、バナバ葉の如何なる成分がヒト抗糖尿病作用に活性を有しているかは明確に知られていない。コロソリン酸が１成分として含有されていることは知られているが、その活性も細胞を使用したインビトロにおけるブドウ糖移動の賦活作用を調べた結果に過ぎない。
【０００６】
また、バナバ葉の抽出物中如何なる成分がヒトの抗糖尿病治療に活性を有しているかについて具体的に臨床試験で確認された知見は存在しない。その上バナバ葉の抽出成分と、血糖値上昇作用との関係についても従来調べられた知見は見当らない。
そこで本発明者は、バナバ葉の抽出物中の成分とヒトの血糖値の上昇あるいは抑制との関係を臨床実験に基づいて調べた。空腹時の血糖値が約１１０ｍｇ／ｄｌよりやや高い軽症糖尿病患者であって、インシュリン非依存型の患者に対して、バナバ葉の抽出濃縮物であって、コロソリン酸を或る特定割合含有する組成物を投与すると、血糖値の上昇が抑制されかつ平均的に低下が確認された。
また本発明者の研究によれば、前記コロソリン酸を一定割合含有する組成物は、乾燥したバナバ葉を一定条件下で抽出、濃縮及び乾燥することにより得られることが判明した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
かくして本発明者は、先に、バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物を主成分とし、該濃縮物１００ｍｇ当たりコロソリン酸含有量が０．１〜１５ｍｇである、血糖値上昇抑制乃至下降用組成物を提案した。
本発明者が先に提案した前記組成物は、血糖値が標準よりやや高い値を有するかあるいは血糖値の上昇が予想される患者（これらを“準患者”という）に対して、錠剤、粉末剤、顆粒剤などの形態で経口投与される。従って前記組成物は、その効果を持続するためには、毎日一定時間に数回服用することが肝要となる。このことは、準患者の日常生活においてかなり面倒なことである。
【０００８】
一方、本発明者は、前記バナバ葉からの抽出濃縮物における血糖値上昇抑制乃至下降の作用機構についてさらに研究並びにラットによる臨床実験を進めた。
ところが、驚くべきことに、前記バナバ葉の抽出濃縮物をその溶液から加熱もしくは噴霧化により大気中に揮散させ、その揮散成分を喉や鼻腔の粘膜を介して経気道投与すると、血糖値の上昇抑制乃至下降効果が発現されることが見出された。この経気道投与による効果はごく微量で投与しても優れていることから、先に提案した経口投与による効果とは、全く異なる作用機構によるものと本発明者は推定している。
【０００９】
かくして本発明によれば、下記発明が提供される。
（Ｉ）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物を有効成分とし、該濃縮物を水性媒体に溶解もしくは分散してなる血糖値上昇抑制のための揮散用水性液状組成物。
（ＩＩ）（１）前記（Ｉ）記載の水性液状組成物を含む容器および（２）該容器には、該水性液状組成物を吸い上げかつ上端部において加熱により有効成分を揮散させるための多孔質体が設置され、その多孔質体は容器内の底部から容器の上方部に至る長さを有していることを特徴とする、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
（ＩＩＩ）（ｉ）前記（ＩＩ）記載の揮散器および（ｉｉ）その構造体の上方部における多孔質体の先端部を加熱するためのヒーターよりなる、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
（ＩＶ）（１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物が溶解もしくは分散した水性液状組成物を含む容器（Ｉ）、および
（２）該容器（Ｉ）中の水性液状組成物を大気中に噴霧化するために該容器（Ｉ）の下部に設置された超音波発信素子
を含む、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
（Ｖ）（１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物が溶解もしくは分散した水性液状組成物を含む容器（Ｉ）
（２）水を含む容器（ＩＩ） および
（３）該容器（Ｉ）中の水性液状組成物および該容器（ＩＩ）中の水を大気中に噴霧化するために、該容器（ＩＩ）の下部に設置された超音波発信素子
を含む、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
（ＶＩ）（１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物を大気中に揮散させること、
（２）前記濃縮物を揮散させた大気中にて、血糖値が健常人の値よりも高いかあるいはその値よりも上昇が予想される人を生活せしめること、 および
（３）かくして前記濃縮物を、前記人に経気道投与させること
よりなる人の血糖値上昇抑制方法。
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
コロソリン酸（Ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ Ａｃｉｄ）は下記の構造式で表されるトリテルペノイド類化合物の一種である。
【００１１】
【化１】
本発明の濃縮物におけるヒトの血糖値上昇抑制乃至下降作用は、濃縮物中のコロソリン酸及びバナバ葉の他の抽出成分の相互作用に起因しているものと考えられる。
本発明の組成物を形成するために使用される濃縮物の原料としてのバナバ葉は、フィリピンなどで産出するバナバ（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ Ｓｐｅｃｉｏｓａ、 Ｌｉｎｎ． またはＰｅｒｓ．）の生葉もしくはそれを乾燥したものである。生葉の乾燥は自然乾燥または風乾乃至強制乾燥のいずれであってもよい。乾燥は、いわゆるトーステッドドライにより水分含量が２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下となるように行うのが、微生物の生育を防止しかつ保存安定性のために望ましい。
【００１３】
乾燥したバナバ葉は、そのまま抽出してもよいが粉砕または細断して抽出することが望ましい。
本発明において乾燥したバナバ葉を熱水もしくはアルコール抽出し、濃縮する方法および条件は特に制限されるわけではないが、濃縮物中にコロソリン酸が一定の割合で含有されるような方法および条件を採用することが好ましい。すなわち、濃縮物（乾燥固形物）１００ｍｇ当り、コロソリン酸が０．１〜１５ｍｇの割合で含有する濃縮物であるのが望ましい。コロソリン酸の含有割合は、濃縮物１００ｍｇ当り、０．２〜１２ｍｇが好ましく、０．５〜１０ｍｇが特に好ましい。
さらに本発明の濃縮物は、コロソリン酸以外の他の成分も活性に影響を与えているから、抽出成分および濃縮の方法および条件は、他の成分の含有についても考慮されるべきであり、その好適な方法および条件については後述する説明から、その好ましい態様が理解される。
【００１４】
方法１：
この方法は、乾燥したバナバ葉の粉砕化物（原料）をエタノールまたはエタノール水溶液（エタノール含量５０〜８０重量％）を原料に対して５〜２０重量倍、好ましくは８〜１０重量倍に加えて、常温〜９０℃好ましくは約５０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流する。この抽出を２〜３回繰り返す。得られた抽出液に、随意原料に対して５〜１０重量％の活性炭を加えて脱色することができる。脱色は、本発明の組成物の応用範囲を拡大するのに役立つ。次いで濾過して６０℃以下の温度で減圧下濃縮し、得られた固形状物を５０〜７０℃の温度で減圧下（濃縮時よりも高い減圧下）にて乾燥する。かくして得られた固形物を粉砕して粉末状濃縮物を得る。このような方法で得られた濃縮物は、コロソリン酸を所定量含有し、その上その他の成分も有効量含有したものとなる。
【００１５】
方法２：
この方法は、メタノールまたはメタノール水溶液を用いて抽出する方法である。この方法は原料に対して３〜２０重量倍のメタノールまたはメタノール水溶液（メタノール含量５０〜９０重量％）を用いて抽出する。抽出操作は、常温〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２時間実施するのが好適である。抽出操作は１回に限らず２回以上繰り返して行うことができる。得られた抽出液は所望により脱色して、前記方法１と同様の条件で濃縮して固形物を得ることができる。
【００１６】
方法３：
この方法３は熱水を用いた抽出方法である。原料に対して３〜２０重量倍の熱水を使用し、５０〜９０℃、好ましくは６０〜８５℃の温度で３０分〜２時間抽出操作を行う。抽出後の濃縮および乾燥は、濃縮物が高い温度で長時間保持されると活性成分が劣化することがあるので比較的短時間で行うことが望ましい。そのために減圧下にて濃縮および乾燥を行うのが有利である。
前記した方法１〜３は、濃縮物を得るための基本的な方法および条件を説明するためのものであり、これらの改変や組合せを適宜行うことも可能である。例えば、方法１および方法２を組み合わせて実施することもできる。これらの方法のうち、好ましいのは方法１および方法２であり、特に好ましいのは方法１である。かくして、濃縮物１００ｍｇ当り、コロソリン酸が０．１〜１５ｍｇ含有する濃縮物が得られる。この濃縮物は粉末形態、錠剤形態あるいは顆粒形態いずれであってもよい。
【００１７】
本発明の揮散用水性液状組成物は、前記濃縮物と水性媒体から形成される。水性媒体は水もしくは水とアルコール混合液であることができる。水性媒体は安定した溶液もしくは分散液を形成することができ、またその有効成分を効果的に揮散させるのに役立つ。水性液状組成物中における濃縮物の濃度は、揮散させる手段・条件、室内の大きさ、揮散時間、患者の状態などによって左右されるが、一般には組成物中の濃縮物の濃度はコロソリン酸（Ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の含有量を基準として０．５〜３重量％、好ましくは０．７〜２．５重量％、特に好ましくは０．８〜２．０重量％の範囲である。
【００１８】
アルコールとしては、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコールが好ましく、これらは混合して使用することもできる。とりわけエタノールが最も好ましい。アルコールまたは水以外に他の有機溶媒を少割合含有してもよい。本発明の溶媒としては水も使用でき、水とアルコールとの混合溶媒でもよい。また必要に応じて乳化剤や分散剤を配合してもよい。
前記の割合で濃縮物を含有する水性液状組成物とすることにより、その有効成分が効果的に揮散され、喉や鼻腔の粘膜を介して経気道投与することができる。
【００１９】
かくして本発明によれば、前記水性液状組成物を含む容器および該容器には、該水性液状組成物を吸い上げかつ上端部において加熱により有効成分を揮散させるための多孔質体が設置され、その多孔質体は容器内の底部から容器の上方部に至る長さを有していることを特徴とする、血糖値上昇抑制のための加熱揮散器が提供される。
また本発明によれば、（１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物が溶解もしくは分散した水性液状組成物を含む容器（Ｉ）、および
（２）該容器（Ｉ）中の水性液状組成物を大気中に噴霧化するために該容器（Ｉ）の下部に設置された超音波発信素子
を含む、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器が提供される。この揮散器を噴霧揮散器という。
【００２０】
先ず本発明の加熱揮散器を図面を用いて説明する。図１には加熱揮散用構造体を側面から見た断面模式図が示され、図２はその構造体からキャップ２が取り除かれた模式図（つまり使用状態の模式図）が示されている。
この構造体は、容器１中に液状組成物が注入されている。その容器１はその中の底部から上方部へ至る長さを有する多孔質体３が設置されている。この多孔質体３は液状組成物を容器１からその多孔質体３の上端部へ、毛細管現象により吸い上げることができ、またその上端部の周囲に設置されるヒーター６の加熱により液状組成物が上端部から大気中に徐々に揮散する機能を有している。加熱は電熱あるいはマイクロ波のいずれによるものでもよいが、電熱のほうが好ましい。
【００２１】
容器１は、棒状の多孔質体３を通って水性液状組成物が徐々に吸い上げられる構造を有し、そのため多孔質体３の周囲は容器の上部で蓋（または栓）をされている。多孔質体３以外の部分から水性液状組成物が容器外へ蒸発したり揮散することは望ましくない。
揮散器における液状組成物の容器（容器の容量）は使用する期間によって影響されるが、通常１５ｍｌ〜１００ｍｌ、好ましくは２０ｍｌ〜９０ｍｌが適当である。また多孔質体３は、長径（断面が円と仮定した時の直径）が２ｍｍ〜１５ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜１０ｍｍが望ましい。この多孔質体３は長さ方向に対して必ずしも同じ断面形状を有している必要はなく、上部と下部において断面形状や断面積が異なっていても差し支えない。断面形状は、円、楕円、矩形（正四角形、直方形）などのいずれであってもよい。多孔質体３の長さは、特に制限されないが通常５０ｍｍ〜１００ｍｍ、好ましくは５５ｍｍ〜９０ｍｍでよい。
【００２２】
多孔質体３は、液状組成物をその上端部へ吸上げることができ、またその上端部での加熱に耐えられる多孔質構造および耐熱性を有していればよく、無機多孔質体が適当である。
【００２３】
図３には本発明の揮散器の断面構造を表す模式図が示されている。図３に示すように、液状組成物を入れかつ多孔質体３が中に設置された容器１が、ドーム型箱体５の内部に収納されている。ドーム型箱体５は、容器１が内部にしっかりと収納されまた容器１の上方部に突き出た多孔質体３の上端部が、ヒーター６に一定の空間をおいて囲まれるような構造を有している。ヒーター６は、多孔質体３が円形の断面形状を有している場合には、円筒状の形状を有していることが望ましい。ヒーター６と多孔質体３とは、一定の間隔をおいて離れていることが望ましく、その間隔はヒーター６の発熱温度にもよるが通常０．５ｍｍ〜３ｍｍ、好ましくは０．８ｍｍ〜２．５ｍｍの範囲が望ましい。ヒーター６は電熱により加熱するものが通常使用され、望ましくはセラミックヒーターであることが安全で有利である。ヒーター６は、多孔質体３を設置しない場合、その多孔質体３の中心部における温度が５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃の温度に加熱されるものが有利である。ヒーター６は利用者（患者）の立場を考慮して家庭電源（１００Ｖ〜２２０Ｖ）を用いてコード７より通電にて加熱しうるものが望ましい。ヒーター６によって多孔質体３の上端部が加熱され、液状組成物中の有効成分は大気中に揮散し、ドーム型箱体５の上方にある開口部９より室内に導出される。また揮散器には、それを使用しないときに電源を切るためのスイッチ８が設置されていることが望ましい。
【００２４】
次に本発明の揮散器の他の態様である噴霧揮散器について説明する。この噴霧揮散器は、超音波発信素子を利用して液状の水を細かい粒子に変換させる原理を利用している。この原理は家庭用加湿器にも使用されている。
図４および図５には、本発明の噴霧揮散器の側面から見た断面の模式図であり、水性液状組成物を噴霧化するための基本的部材のみが示されている。図４は、ドーム型箱体１０の内部に水性液状組成物を含む容器（Ｉ）１１が設置されている。その容器（Ｉ）１１の下部には、超音波発信素子１２が配置されている。超音波発信素子１２は家庭用電源（１００Ｖ〜２２０Ｖ）で作動するものが適当である。容器（Ｉ）１１の内部に水性液状組成物を入れ、超音波発信素子１２を作動させると液状の水が小さな水滴となり霧状になって液面から放出される。その際液状組成物に含まれる濃縮物が、小さな水滴に同伴されて大気中に揮散される。ドーム型箱体１０の噴霧排出口１３から出た霧状物は、大気中（室内）に放出され、小さな水滴は気化してガス状となり、その結果、濃縮物が大気中に揮散されることになる。
【００２５】
図４の噴霧揮散器は、液状組成物のための容器（Ｉ）１１が１個設置されている。この容器（Ｉ）１１には、図４には示されていない別の容器から、液状組成物または水が供給される構造を有していてもよい。別の容器の設置により、長時間揮散器を作動させることができる。
図５は２つの容器が設置された噴霧揮散器を示す。すなわち、液状組成物を入れた容器（Ｉ）１１と水を入れた容器（ＩＩ）１４がドーム型箱体１０の内部に設置されている。
【００２６】
図５の揮散器は、液状組成物を容器（Ｉ）１１から噴霧化し、水を容器（ＩＩ）１４から噴霧化し、２つの噴霧体をドーム型箱体で混合して一つの排出口１３から室内へ放出させる構造となっている。図５では超音波発信素子１２は、容器（ＩＩ）１４の底部に設置されている。図５のように、容器（ＩＩ）１４の上部に、容器（Ｉ）１１を設置することにより、容器（Ｉ）１１の液状組成物は、容器（ＩＩ）１４の底部に設けられた超音波発信素子１２の発信振動の作用により、噴霧化することができる。この図５の揮散器は、２つの超音波発信素子を設置する必要はない。
図５の揮散器は、図示されていないが容器（Ｉ）１１または容器（ＩＩ）１４には、それぞれ別の容器から液状組成物または水が供給される構造であってもよい。
【００２７】
超音波発信素子による噴霧化において、霧状化された水滴の大きさは、２〜５００μｍの粒子径が好ましく、５〜４００μｍの粒子径がより好ましい。粒子径が５００μｍを超えると室内の温度や湿度によって、放出した水滴が、十分に気化されず床面や壁面を濡らすことがあるので望ましくない。液状組成物中の濃縮物の揮発のためには、水滴粒径は小さいほうが有利である。
超音波発信による水の噴霧化においては、水滴の大きさ（粒子径）は、周波数に主として依存している。前記水滴の大きさ（粒子径）を発生させるために、約１ＫＨＺ〜約１０ＭＨＺの周波数、好ましくは約５ＫＨＺ〜約５ＭＨＺの周波数であるのが望ましい。小さい粒子を発生するために約５０ＫＨＺ〜約５ＭＨＺの周波数が特に有利である。
【００２８】
超音波発信を利用する揮散器の場合、液状組成物中の濃縮物の濃度は、加熱揮散器の場合よりも低濃度であってもよい。例えば、液状組成物中における濃縮物としての含有割合が０．０１〜０．５重量％、好ましくは０．０２〜０．３重量％であってもよい。
本発明の揮散器は、血糖値の上昇が予想される人あるいは健常人よりも血糖値が少し高い人（これらを“準患者”という）が、生活する室内に設置して使用される。すなわち、準患者が生活している、居間や寝室に揮散器を設置し、液状組成物を揮散させることにより、室内の大気中に微量の有効成分が飛散することになる。準患者は、日常の生活をしながら、呼吸をすることにより、有効成分を喉や鼻腔の粘膜より自然に体内に吸収することになる。準患者は、室内で普通の生活をしながら、血糖値を平常の値に抑制することができる。従って決まった時間に薬を経口投与する面倒から解放されることになる。
【００２９】
【本発明の効果】
本発明の液状組成物は、血糖値上昇抑制乃至下降のために経気道投与の形態で使用され下記の利点を有している。
（ｉ） 従来糖尿病治療、例えばスルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、インスリン抵抗性改善薬などの経口剤は、肝障害、消化器障害、悪心、嘔吐などの副作用があることが報告されているが、本発明の組成物はこれら副作用は報告されていない。
（ｉｉ） 従来の前記糖尿病治療剤は、投与を中止した場合効果が停止するが、本発明の液状組成物は、効果が継続し、投与を止めても直ぐに血糖値は上昇せず、漢方的な効果の継続性を有している。
（ｉｉｉ） 本発明の液状組成物は血糖値が正常な値の人が摂取しても、低血糖にならない。
（ｉｖ） これら本発明の液状組成物の利点は、バナバ葉に含まれるコロソリン酸が大気中に極めてうすい濃度で揮散しても経気道から吸収されブドウ糖輸送を活性化させていることにより発現されているものと考えられる。
【００３０】
このコロソリン酸による、「糖の取り込み」および「糖のエネルギー化」としてのブドウ糖輸送活性の増強作用は、従来の糖尿病治療剤とは異なる機能と考えられる。
（ｖ） 従来の糖尿病治療剤は、毎日、数回定期的に経口により投与する必要があったが、本発明の液状組成物は、生活空間（室内）における生活中に自然に投与することができる。従って薬を投与するという感覚なしに、血糖値を抑制することができる。また正常人が投与されても何等障害はない。しかも無臭であって不快感は全くないことも特徴である。
（ｖｉ） 本発明の液状組成物のさらに他の作用は、糖質の代表的消化酵素の働きを阻害することによって糖質の消化吸収を抑える作用を有しているものと推察される。これら作用は、バナバ葉の抽出濃縮物中のコロソリン酸並びに他の成分の相互作用によるものと考えられる。
【００３１】
【実施例】
以下実施例を掲げて本発明をさらに具体的に説明する。
【００３２】
実施例１
（１） 乾燥バナバ葉からの濃縮物の調製
フィリピン産の乾燥バナバ葉１ｋｇを切断し８０重量％エタノール水溶液５リットル中に入れ加熱還流下（約８５℃）にて１．５時間抽出操作を行った。抽出後バナバ葉を濾別し、再び８０重量％エタノール水溶液中に入れ、加熱還流下（約８５℃）にて１．５時間抽出操作を行いバナバ葉を濾別した。１回目および２回目の抽出液を合わせて５００ｇの活性炭を加えて脱色処理を行った。活性炭を除去した後、６０℃減圧下にエタノールおよび水を除去して濃縮物を得た。次いで６０℃にてさらに減圧下に保持して乾燥固形物を得た。この固形物を粉砕して粉末濃縮物１５０ｇを得た。
（２） コロソリン酸の分析
前記（１）で得られた粉末状の濃縮物１ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にて分析したところ、コロソリン酸（ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）が前記濃縮物当り３０ｍｇ（濃縮物１００ｍｇ当り３ｍｇに相当）含有されていた。
（３） 液状組成物の調製
前記（１）で得られた１５０ｇの粉末濃縮物をエタノール３８０ｇを含む容器中に入れ溶解した。得られた溶液中のコロソリン酸の含有量は約１．２重量％である。
【００３３】
実施例２（血糖値上昇抑制作用試験）
実施例１で得られた液状組成物（コロソリン酸含有率１．２重量％）を揮散し、高血糖ラットに気道的に吸入投与させ、投与後３０分、９０分および６時間経過後、血糖値上昇抑制作用を調べた。その際対照物質（エタノール）と比較検討した。
（１）試験ラット
日本チャールス・リバー株式会社より購入した９週齢の雄性ラット（ＳＰＦ／ＶＡＮ Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ）［使用時平均体重２５０ｇ］１０匹を試験に供した。
【００３４】
ラットは試験期間中、温度：２３±２℃、湿度：５０±１０％、換気回数：１５回以上／時間および照明時間：１２時間／日（７：００〜１９：００点灯）に設定された飼育室内でポリカーボネイト製ケージ（Ｗ２６５×Ｄ４１２×Ｈ２００ｍｍ）に馴化・検疫期間中は２匹あるいは３匹ずつ、試験実施期間中は１匹ずつ収容した。
【００３５】
飼料はラット用固形飼料ＭＦ（オリエンタル酵母工業株式会社製）を、飲料水は市水道水をポリカーボネイト製給水ビンで自由摂取させた。
（２）試験方法
（ｉ）群構成およびラット
試験の群構成は２群とし、ラット数は１群５匹の合計１０匹を使用した。
第１群（エタノール投与群） ラット数５（ラットＮｏ．１〜５）
第２群（前記液状組成物投与群） ラット数５（ラットＮｏ．６〜１０）
（ｉｉ）投与経路および投与時間
投与経路は経気道投与とし、各投与群は、揮散雰囲気下に吸入させた（揮散量は約０．５ｍｌ／１時間）。
（ｉｉｉ）投与方法
投与方法は、ラットを１匹ずつ固定器に入れ、各群を約３０ｍ２の容積の試験室内に入れた。第１群の試験室にはエタノールを揮散させ、第２群の試験室には前記組成物を揮散させた。
（ｉｖ）高血糖化ラットの調製
ストレプトゾトシン処理により行った。すなわち、各ラットにストレプトゾトシン（以下、ＳＴＺと略す。）処置をし、糖尿病化して観察した。５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）にＳＴＺを３５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、ラット尾静脈より７０ｍｇ／ｋｇ量を注入した。ＳＴＺ処置後５日目に血糖値を測定した結果、全ラットとも２００ｍｇ／ｄｌ以上（平均４１１．５ｍｇ／ｄｌ）であったので、ＳＴＺ処置高血糖ラットとして試験に供した。
（ｖ）血糖値の測定法
ラットを固定器に入れ、２４Ｇ注射針にて尾静脈を切刺して出血（約０．１ｍｌ）させ、血清を分離した後、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によるグルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬工業株式会社製）を用い、分光光度計（５０５ｎｍ）にて吸光度を測定した。血糖値の測定は試験物質の投与前（Ｐｒｅ．）、投与後３０分、９０分および６時間の４ポイントで実施した。
（ｖｉ）統計処理
得られた血糖値は各試験物質の投与前値（Ｐｒｅ．値）を１００として百分率に変換し、変化率（％）を求めた。
【００３６】
有意差検定はこの変化率を用いて行い、対照物質（エタノール）投与群と液状組成物投与群との間でＳｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定を行った。有意水準は危険率５％未満（ｐ＜０．０５）とした。
（ｖｉｉ）変化率の結果
第１群および第２群のそれぞれの変化率の平均値およびＳＤ（偏差値）を求めた。その結果を下記表に示す。
【００３７】
【表１】
前記表から明らかなように第１群に対して第２群は、投与後約６時間において有効水準１０％で有意差が認められた。従って本発明の液状組成物は、揮散し経気道投与することにより血糖値上昇抑制効果が認められた。
【００３９】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血糖値上昇抑制のための加熱揮散器を側面から見た断面模式図。
【図２】図１の構造体からキャップを取り除いた断面模式図。
【図３】本発明の加熱揮散器の断面構造を示す模式図。
【図４】本発明の血糖値上昇抑制のための噴霧揮散器を側面から見た断面模式図。
【図５】本発明の噴霧揮散器の他の態様を示す断面模式図。
【符号の説明】
１ 容器
２ キャップ
３ 多孔質体
４ フタ
５ ドーム型箱体
６ ヒーター
７ コード
８ スイッチ
９ 開口部
１０ ドーム型箱体
１１ 容器（Ｉ）
１２ 超音波発信素子
１３ 噴霧排出口
１４ 容器（ＩＩ）
Claims (8)
- バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物を有効成分とし、該濃縮物を水性媒体に溶解もしくは分散してなる血糖値上昇抑制のための揮散用水性液状組成物。
- 組成物中における濃縮物は、組成物中におけるコロソリン酸含有量が０.５〜３重量％の範囲となる割合含有される請求項１記載の組成物。
- 該水性媒体が、水もしくは水とアルコールとの混合物である請求項１記載の組成物。
- （１）請求項１記載の水性液状組成物を含む容器および（２）該容器には、該水性液状組成物を吸い上げかつ上端部において加熱により有効成分を揮散させるための多孔質体が設置され、その多孔質体は容器内の底部から容器の上方部に至る長さを有していることを特徴とする、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
- （ｉ）請求項４記載の揮散器および（ｉｉ）その揮散器の上方部における多孔質体の先端部を加熱するためのヒーターよりなる、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
- 該ヒーターは、電熱セラミックヒーターである請求項５記載の揮散器。
- （１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物が溶解もしくは分散した水性液状組成物を含む容器（Ｉ）、および
（２）該容器（Ｉ）中の水性液状組成物を大気中に噴霧化するために該容器（Ｉ）の下部に設置された超音波発信素子
を含む、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。 - （１）バナバ葉の熱水抽出物もしくはアルコール抽出物の濃縮物が溶解もしくは分散した水性液状組成物を含む容器（Ｉ）
（２）水を含む容器（ＩＩ） および
（３）該容器（Ｉ）中の水性液状組成物および該容器（ＩＩ）中の水を大気中に噴霧化するために、該容器（ＩＩ）の下部に設置された超音波発信素子
を含む、血糖値上昇抑制のための水性液状組成物の揮散器。
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