WO1992019582A1 - Nouveaux derives de cyclohexene et production de ces derives - Google Patents

Nouveaux derives de cyclohexene et production de ces derives Download PDF

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WO1992019582A1
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Junichi Haruta
Kazuhiko Sakuma
Akihiro Yasuda
Katsuyoshi Hara
Itsuo Uchida
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety

Definitions

  • the present invention relates to the following general formula (A), which is a raw material for producing a TRH derivative useful as a drug, particularly as a therapeutic agent for prolonged consciousness disorder and spinocerebellar degeneration.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the solid wedge line is above the paper surface.
  • the dotted line indicates a bond below the paper.
  • T RH saliva thrombin releasing hormone
  • TSH thyroid stimulating hormone
  • B Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-236369
  • R 3 and R 4 are a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, which may be the same or different, provided that R 3 and R 4 are not hydrogen atoms at the same time).
  • the above TRH derivative ⁇ B ⁇ is represented by the following general formula ⁇ A ' ⁇
  • R 5 is a methyl group and R 6 is a benzyl group).
  • Ngil By converting the compound [XI I] into a y-lactone derivative and halogenating it in an inert solvent such as methylene chloride, as shown in FIG. 2 (Production method 2). A) opening the lactone ring, further reducing the methyl halide group at the 6-position to convert it to a methyl group, then oxidatively opening the cyclohexene ring, and then using an acid anhydride; It has been found that the desired compound [A] can be produced efficiently by ring closure.
  • an inert solvent such as methylene chloride
  • Another object of the present invention is to provide the following general formula [I]:
  • R 1 R 2 is the same as described above, which is a compound represented by the following general formula, characterized in that it reduces a (1R, 2S) -1-acyl-2-cyclohexoxyhexa-4-ene derivative.
  • Another object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula ⁇ I ⁇
  • R 1 and R 2 are the same as above, and Ar represents an S-substituted or non-S-substituted aryl group
  • Another object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula [I "']
  • Another object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula:
  • the present invention is to provide a novel (1 R, 2 S) -1-acyl-2-hexylcyclohexa-4-ene derivative represented by the formula:
  • Another object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula [11]
  • R 11 represents a lower alkyl group or a S-substituted or non-S-substituted aryl group.
  • X ′ represents a halogen atom, which may be the same as or different from X)
  • Another object of the present invention is to provide a C 11 X ′ ′′ as the copper catalyst.
  • X ′ ′′ represents a halogen atom and may be the same or different from X and X ′), and it is an object of the present invention to provide a method for producing the above [I ′] using Cu or CuCN.
  • Another object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula II
  • Another object of the present invention as the above reducing agent n- B u 3 S n H, E t 3 S i H, N a BH, the N a BH 3 CN or L i A 1 H 4 using An object of the present invention is to provide a method for producing the above [1 '"]. Another object of the present invention is to provide the following general formula:
  • R 2 is the same as described above, and X ′ ′′ ′ represents a halogen atom, and may be the same as or different from X)
  • Another object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula [ ⁇ '] [ X ' ⁇
  • an inexpensive known compound [XII] is used as a starting material, and the final target compound ⁇ A] or [ ⁇ '] can be effectively produced while maintaining a desired configuration S without causing slimming or the like. Can be manufactured.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a S-substituted or non-S-substituted aryl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 11 is a lower alkyl group.
  • X, ⁇ ′, ⁇ ′′, and X 1 ′ ⁇ are halogen atoms (provided that X, X ′, X ′ and X ′ ′ ′) are an alkyl group or a ⁇ -substituted or unsubstituted aryl group. May be the same or different)
  • Ar represents an S-substituted or non-S-substituted aryl group
  • Ac represents an acetyl group
  • Tos represents a baltoluenesulfonyl group.
  • ⁇ low-handed alkyl group J is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be branched, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec —Butyl group, tert-butyl group and the like.
  • Halogen atom j is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a tritium atom.
  • the aryl group J which may be ⁇ -substituted is a lower alkoxy group such as a lower alkyl group, a halogen atom, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc. It is a phenyl group, a biphenyl group, or a naphthyl group which may have a plurality of S-substituents selected from nitro group, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl and other acyl groups.
  • Halogenating agent J in Flow Diagram 1 is SOC 12 , (COCI) 2 , PC 15 and the like.
  • the "halogenating agent J of the flow diagram 2 represents the BB r 3, BC 1 3, BI 3, M e S i 3 I, M e S i 3 B r and the like.
  • the ⁇ metal hydride ⁇ compound j for example, a N a BH 4, L i A 1 H, N a BH 3 CN or the like.
  • Acid anhydride J is acetic anhydride, propyl anhydride, phthalic anhydride, fumaric anhydride and the like.
  • Polysulfonylhydrazine (NHHNHSOAr) J is phenylsulfonylhydrazine, p-toluenesulfonylhydrazine, mesitylsulfolerhydrazine and the like.
  • ⁇ ⁇ Catalyst (CuX ') J is CuI, CuBr, CuCl, Cu, CuCN, or the like.
  • Grignard reagent (RMgX ') J is methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide, isopropylmagnesium bromide, butylmagnesium bromide, isobutylmagnesium bromide , Sec-butylmagnesium bromide, tert-butylmagnesium bromide, phenylmagnesium bromide and the like.
  • the inert solvent j is dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like.
  • the compound [XII ⁇ for example, (1R, 2S) —2-methoxycarbonylcyclohexa-4-ene-1 rubonic acid and halogen such as thionyl chloride and oxalyl chloride
  • halogen such as thionyl chloride and oxalyl chloride
  • the haloformylated compound ⁇ ⁇ ⁇ is obtained by dissolving the thorn and reacting under reflux or heating.
  • Compound [II] may be isolated, or may be transferred to the next second step or 2 ′ step without isolation.
  • This reaction is a step of converting the haloformylated derivative [II] obtained in the first step into an acyl compound [1 ′].
  • Compound ⁇ ] is a new compound.
  • the compound ⁇ II] obtained in the first step is dissolved in an inert solvent such as benzene or tetrahydrofuran (THF), and the compound is reacted by the following method 1) or 2) to obtain a compound.
  • ⁇ 1 ' ⁇ is obtained.
  • R 1 1 2 C u L it is set to, for example, an alkyl lithium lithium was added to the alkyl halide, and further, Ru can be easily synthesized Te Me ⁇ by adding cuprous halide.
  • M e M g B r as alkylating agents in this step - C u I combination of the Grignard reagent Ichido catalyst such as, or M e 2 C u L i, M e r C u (CN ) L i n
  • the compound [ ⁇ is a compound in which R 1 is a hydrogen atom ⁇ ′], that is, a formyl form is desired, the above compound [ ⁇ is dissolved in an inert solvent such as benzene, and a metal hydrogen compound (for example, ⁇ -.
  • B u 3 S n H , E t S i H, BH o a 1 H 3, or particularly preferred properly is reacting II one B u 3 S n H, E t 3 S i H), or a metal hydrogen
  • a compound for example, Na BH 4 , Li Al HA .Na BH 3 CN), etc., is reacted with a reducing thorn to reduce the haloformyl group of the IU to obtain the compound ⁇ '].
  • [1 ' This is a so-called pretreatment step for selectively reducing only the acyl group portion of "3".
  • the compound ⁇ 1 ′ ⁇ or [ ⁇ ⁇ ) obtained in the second step or the 2 ′ step is dissolved in a solvent such as methanol and reacted with arylsulfonylhydrazine such as tosylhydrazine to give the hydrazone derivative [VIII]. obtain.
  • the compound [VI II] may be isolated before the next step, or the compound [VI II] which has been dried without being isolated may be directly transferred to the fourth step.
  • the compound [VII] when R 11 is an aryl group, the compound [VII] can be directly introduced into the compound [VII] according to this step without passing through the hydrazone derivative [VI II]. That is, compound [VII] can be obtained by treating triethylsilyl hydride (Et3Si 3 ) with compound [I '] in trifluroacetic acid at room temperature or under heating.
  • Et3Si 3 triethylsilyl hydride
  • a polar solvent such as dimethylformamide and sulfolane is added to the compound [VI II] obtained by concentrating to dryness in the third step, and if necessary, cyclohexane and the like are further added, preferably under acidic conditions.
  • metal hydrogen complex compound e.g., N a BH 4, L ⁇ a 1 H 4, N a BH 3 CN, are properly especially preferred N a BH ⁇ CN
  • was added slowly deactivating the reducing agent preferably The compound [VII] is obtained by reacting under heating conditions.
  • the compound [ ⁇ obtained in the fifth step and sodium acetate are added to an appropriate amount of acetic anhydride, and the mixture is refluxed under heating, whereby the compound [ ⁇ is cyclized and decarboxylated to obtain the final target compound ⁇ A]. If necessary, the ester group of compound [A] may be hydrolyzed in the next seventh step.
  • This step is a usual ester hydrolysis reaction, and the reaction can be easily carried out according to a conventional method.
  • a compound [A] is added to an aqueous acid solution such as an aqueous hydrochloric acid solution, the mixture is ripened, and the compound ⁇ A ⁇ is hydrolyzed to give the target compound ⁇ ′] in which R 2 is a hydrogen atom.
  • a compound [A] is added to an aqueous acid solution such as an aqueous hydrochloric acid solution, the mixture is ripened, and the compound ⁇ A ⁇ is hydrolyzed to give the target compound ⁇ ′] in which R 2 is a hydrogen atom.
  • the compound [XII] is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran (THF), and under ice-cooling, an appropriate amount of a base (for example, triethylamine) is added. Add ethyl ethyl formate dissolved in the organic solvent and stir under water cooling. After ⁇ the Toryechiruamin hydrochloride caused, metal hydrogen complex compound to a solution (e.g., N a BH 4, L i A l H 4, N a BH 3 CN) was added and stirred at room temperature for several hours.
  • a base for example, triethylamine
  • an acid such as hydrochloric acid is added to the reaction solution to adjust the pH to 4 to 5, and THF as a solvent is distilled off under reduced pressure. After the residue is extracted with ethyl acetate or the like, the extract is concentrated, and the residue is dissolved in an organic solvent such as toluene. Next, an acid such as tosylic acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid is added to this solution, and the mixture is reacted at room temperature for several hours to obtain compound [IX].
  • Compound [IX] can also be easily obtained by subjecting compound [XII] to haloformylation in the same manner as in the first step of production method 1, and then reducing the compound with an appropriate reducing agent. That is, the compound [II] is dissolved in tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), or the like, and the metal hydrogen compound (NaBH) is dissolved at a temperature of 178 to room temperature, preferably 140 ° C. 4, L i BH ⁇ , L i E t 3 BH and the like, preferably, N a BH 4) and allowed to react for several hours, then the compound by subjecting the same post-treatment as described above [IX] is obtained.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • NaBH metal hydrogen compound
  • the above-mentioned lactone derivative [IX ⁇ ] is dissolved in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, and 2-dichloroethane.
  • Halogenating agents e.g. dissolved in a solvent such as dichloromethane, boron tribromide (BB r 3), boron trichloride (BC 1 3), boron triiodide (BI 3), Yodo trimethylsilane (M e 3 S i I), Buromoto Rimechirushiran (M e 3 S i B r ) and the like, preferably dropwise BB r 3
  • a solvent such as dichloromethane, boron tribromide (BB r 3), boron trichloride (BC 1 3), boron triiodide (BI 3), Yodo trimethylsilane (M e 3 S i I), Buromoto Rimechirushiran (M e 3 S i B r ) and
  • Compound [ ⁇ ]] is dissolved in a lower alcohol such as methanol (R20 ⁇ ) and allowed to react with a halogenating agent such as HBr gas or HI gas at a temperature of from 20 to 40 ° C, preferably at room temperature.
  • a halogenating agent such as HBr gas or HI gas
  • reaction solution was ice-cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ⁇ 1) was slowly added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, and dried over magnesium sulfate. Thereafter, the solution was concentrated and the residue was subjected to decompression distillation to obtain the title compound (13. Og).
  • the (IS, 6R) -1-1-methoxycarboxy 6-methylcyclohexa-3-ene (3.33 g) obtained in Example 2 was dissolved in cyclohexane (100 ml). added potassium acid (13. 5 g) and Te bets Rapuchi Ruan monitor ⁇ beam bromide mi de (1.39 g) in an aqueous solution dissolved in H 2 0 (100ml), and stirred for 4 hours rather intense at room ⁇ . To the reaction solution was added sodium hydrogen sulfate (10 g), and the precipitate was separated.
  • the present invention is to produce the target compound [A, A '] using the compound [XII] as a raw material, via the novel intermediate compound [1] by the above-mentioned production method.
  • the desired product can be obtained by performing the reaction while maintaining the desired steric configuration S consistently throughout without causing any shrinkage during the process.

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Description

明 細 書 新規シクロへキセン誘導体及びその製造方法
[技術分野】
本発明は医薬品と りわけ遷延性意識障害及び脊髄小脳変性 症治療剤として有用な T R H誘導体を製造する為の原材料で ある下記一般式 〖A〗
Figure imgf000003_0001
( R 1は水素原子、 低級アルキル基又は镊換若しく は 無置換ァリール基であり、 R2は水素原子又は低极ァ ルキル基である。 なお、 く さび形の実線は紙面に対し て上方の結合を意味し、 点線は紙面に対して下方の結 合を意味する）
で示される （ 3 S , 4 R ) — 4—S換一 3—カルボキシシク 口ペン夕ノン誘導体の製造方法、 並びに化合物 〖A〗 を製造 する上で重要な中間体となり得る、 例えば、下記一般式【 I 】、 【VII】 及び [X]
[X1
Figure imgf000003_0002
( R R2は前記と同じであり、 Xはハロゲン原子 を表わす）
で示されるシクロへキセン誘導体の製造方法に蘭する。
[背景技術】
T RH (サイロ トロビン放出ホルモン） は、 L一ピログル タミル一 L一ヒスチジルー L一プロリンアミ ド （p G 1 U — H i s— P r o— N H 2 ) からなる トリペプチドであり、 脳 内の視床下部で合成され、 脇下垂体前菜に働いて甲状腺ホル モンの分泌を促す甲状腺剌激ホルモン （T S H) と黄体ホル モンの分泌を誘導している。 また、 T R Hは、 これら T S H 放岀活性のほかに脇機能障害に起因する遷廷性意識障害及び 脊髄小 K変性症の治療薬として有効であることも判っている。 そこで、 我々は先に下記一般式 〖B〗 で示される新規 T R H 誘導体を提案した （特開平 3— 2 3 6 3 9 7号） 。
Figure imgf000004_0001
( R 3、 R4は水素原子、 低級アルキル基又はフエ二 ル基であり、 同一又は異なってもよい。 但し、 R 3、 R4が同時に水素原子であることはない） 。 上記の T R H誘導体 〖 B〗 は、 下記一般式 〖A '〗
Figure imgf000005_0001
( R3、 R4は上記と同じ）
で示されるシクロペンタノン誘導体又はその反応性誘導体と 下記一般式 【 C】
【c】
Figure imgf000005_0002
(Aはイ ミ ノ基を表わし、 保護されていてもいなく て もよい）
で示されるジぺプチ ド化合物又はその塩とを通常のぺブチ ド 形成反応に付することにより製造することができる。
また、 上記シクロペン夕ノン誘導体 〖A '】 のうち、 ある 種の立体異性体及び光学異性体は、 例えば、 下記の反応式に 示す方法によって製造できることが知られている （Chem. Pharffi, Bull, , 33 (7)2750— 2761 (1985)参照） 。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
(R5はメチル基、 R6はべンジル基である） 。
我々も、 先の発明 （特開平 3— 2 36 39 7号） を完成さ せるに当たって、 上記の公知技術に基づいて原料化合物であ るシクロベン夕ノン誘導体 [A '】 を製造した。
しかしながら、 上記のシクロペン夕ノン誘導体 [Α '] は —見して明かなように 3位及び 4位においてシス体、 トラン ス体の立体異性体が存在し、 加えて、 シス体、 トランス体そ れぞれについて、 3位及び 4位の位像で光学異性体が存在す る。
従って、 前記一般式 [A] で示されるような特定の立体配 镊 （即ち、 シクロペンタノンの 3、 4位の S換基が互いにシ ス配 S) を有し、 しかも （ 3 S、 4 R) の立体配 Sを有する 光学活性体を選択的に合成することは困難を極め、 取率が恶 いばかりか、 それぞれの異性体を化学的にまたは物理的に分 難しなければならない等の煩雑な処理操作が必要であった。
〔発明の開示〕
我々は、 前記のごとき従来技術の欠点を解決すべく鋭意研 究を進めた結果、 下式 【ΧΠ '】
Figure imgf000007_0001
で示される （ 1 R, 2 S ) 一 2—メ トキシカルボニルへキサ 一 4一ェン一 1 一力ルボン酸に注目した。 即ち、 化合物 [X II '】の酵素法による製造方法が最近になって確立され、 該 化合物が安価に大量合成できることとなったため、 これを出 発物 «として （ 3 S , 4 R) — 4—®換一 3—力ルポキシシ クロペンタノン誘導体 〖A] を製造する方法について検討し た。 その結果、 後述のフロー図 1 (製造方法 1 ) に示したよ うに、 化合物 【XI I】の 1 位の力ルポキシル基を選択的にァ シル基に変換した後、 更に、 これをアルキル基又はべンジル 基に変換するか、 又はフロ〜図 2 (製造方法 2 ) に示したよ うに、 化合物 [XI I]を y—ラク トン誘導体に変換し、 塩化 メチレン等の不活性溶媒中でハロゲン化することによりァ一 ラクトン環を開環させ、 更に、 6位のハロゲン化メチル基を 還元してメチル基に変換し、 その後に該シクロへキセン環を 酸化的に開環し、 次いで酸無水物を用いてこれを閉環するこ とにより目的とする化合物 [A】 を効率よく製造できること を見い出した。
即ち、 本発明の目的の一つは、 下記一艘式 〖VII】
Figure imgf000008_0001
(式中、 R R2は前述の通り） で示される （ 1 S ) — c i s - 6―肇換一 1一カルボキシシ クロへキサー 3—ェン誘導体を酸化して下記一般式 〖XI】
Figure imgf000008_0002
(式中、 R 1, R2は前記と同じ） で示される二酸とし、 これを酸無水物の存在下に環化して脱 炭酸することを特徵とする下記一般式 f A】
Figure imgf000009_0001
(式中、 R R2は前記と同じ） で示される （ 3 S , 4 R) 一 4一 S換ー 3—カルポキシシク 口ペン夕ノン誘導体の製造方法を提供することである。
また、 本発明の他の目的は. 下記一般式 【 I 】
Figure imgf000009_0002
(式中、 R 1 R2は前記と同じ） で示される （ 1 R, 2 S ) — 1 ーァシルー 2—力ルポキシシ クロへキサー 4—ェン誘導体を還元することを特徴とする下 記一般式 【VII】
II J [νπ】
H
(式中、 R R2は前記と同じ） で示される （ 1 S ) — c i s— 6—置換一 1一カルボキシシ クロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法を提供することであ る。
また、 本発明の他の目的は、 下記一般式 〖 I 〗
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 1, R2は前記と同じ）
で示される （ 1 R, 2 S ) — 1 ーァシルー 2—カルボキシシ クロへキサー 4ーェン誘導体にァリ一ルスルホニルヒ ドラジ ンを反応させて下記一殺式 [VIII〗
Figure imgf000010_0002
(式中、 R 1, R2は前記と同じであり、 A r は S換 又は無 S換のァリ一ル基を表わす）
で示されるヒ ドラゾン誘導体とし、 これを還元することを特 徴とする上述記載の （ 1 5 ) — 1; 1 3— 6—¾換ー 1 ーカル ボキシシクロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法を提供する ことである。
また、 本発明の他の目的は、 下記一般式 [ I " ']
Figure imgf000010_0003
(式中、 R2、 Arは前記と同じ） で示される （ 1 R. 2 S ) 一 1 ーァリールカルボ二ルー 2— カルボキシシクロへキサー 4ーェン誘導体を金属水素化合物 を用いて還元することを特徵とする下記一般式 ίνΐΓ'] ll T [ vir】
δ
(式中、 R2、 Arは前記と同じである） で示される （ I S , 2 S ) — 1 ーァラルキル一 2—カルボキ シシクロへキサー 4 ーェン誘導体の製造方法を提供すること である。
また、 本発明の他の目的は、 下記一般式 〖 1 ]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1 R は前記と同じである） で表される新規 （ 1 R, 2 S ) — 1 ーァシルー 2—力ルポキ シシクロへキサ一 4ーェン誘導体を提供することである。
また、 本発明の他の目的は、 下記一般式 【11]
Figure imgf000011_0002
(式中、 R2、 Xは前記と同じ） で表される （ 1 R, 2 S ) — 1 ーハロホルミル一 2—力ルポ キシシクロへキサー 4ーェン誘導体に、
1 ) 銅触媒の存在下に下記一殺式 〖III〗
R UM g X ' [III]
(式中、 R 11は低級アルキル基又は S換若しく は無 S換ァリール基を表わす。 X 'はハロゲン原子を表わ し、 前記 Xと同一又は異なってもよい）
で示されるグリニャール試剤を反応させるか、 又は
2 ) 下記一般式 [IVI
R 112 C u L i [IV]
(式中、 R 11は前記と同じ） 若しくは下記一般式 〖V】
R n nC u ( C N) L i n [V]
(式中、 R 11は前記と同じであり、 nは 1又は 2の 整数である）
で表される網アー ト錯体を反応させることを特徵とする下記 一般式 〖 I Ί
Figure imgf000012_0001
(式中、 R U、 R 2は前記と同じ） で表される 2 S ) 一 1 ーァシルー 2—カルボキシシ クロへキサー 4ーェン誘導体の製造方法を提供することであ る。
また、 本発明の他の目的は、 前記銅触媒として C 11 X ' ' (X ' 'はハロゲン原子を表わし、 前記 X及び X 'と同一又は 異なってもよい） 、 C u又は C u C Nを用い上記の [ I '] を製造する方法を提供することである。
また、 本発明の他の目的は、 下記一般式 〖II】
Figure imgf000013_0001
(式中、 R2、 Xは前記と同じ） で表される （ 1 R, 2 S ) — 1 ーハロホルミル一 2—力ルポ キシシクロへキサー 4ーェン誘導体を金属水素化合物又は金 属水素銪化合物から選ばれる還元剤の存在下に還元させるこ とを特徴とする下記一般式 〖 I ' '】
Figure imgf000013_0002
(式中、 R2は前記と同じ） で示される （ 1 R , 2 S ) — 1 —ホルミル一 2—力ルポキシ シクロへキサ— 4ーェン誘導体の製造方法を提供することで ある。
また、 本発明の他の目的は、 上記還元剤と して n— B u 3 S n H、 E t 3 S i H、 N a B H 、 N a B H 3 C N又は L i A 1 H 4 を用い上記 〖1 ' ' ] を製造する方法を提供するこ とである。 また、 本発明の他の目的は、 下記一般式 ίΙΧ〗
Figure imgf000014_0001
で示される （ 3 a R , 7 a S ) - 1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a一へキサヒ ドロイ ソベンゾフラン一 1 —オンを不活性溶媒 中で、 ハロゲン化荊と反応させ、 次いで R2O Hで示される 低級アルコール又は水で処理するか、 又は低扱アルコール溶 媒中で、 ハロゲン化荊と反応させ、 必要により加水分解する ことを特徴とする下記一般式 〖X '〗
三、 COOR2
β
(式中、 R2は前記と同じであり、 X ' ' 'はハロゲン 原子を表わし、 前記 Xと同一であっても異なっていて もよい）
で示される { I S、 6 R> — 6—ハロメチルー 1一カルボキ シシクロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法を提供すること である。
また、 本発明の他の目的は、 下記一般式 [χ '】 【x'〗
Figure imgf000015_0001
(式中、 R2、 X " ' 'は前記と同じ） で示される （ I S、 6 R ) — 6—ハロメチルー 1 一カルボキ シシクロへキサ— 3 —ェン誘導体を金属水素銪化合物と反応 させることを特徴とする下記一般式 ίνιι ' ]
Figure imgf000015_0002
(式中、 R2は前記と同じ） で示される （ 1 S、 6 R ) 一 6 —メチルー 1 一カルボキシシ クロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法を提供することであ る。
以下、 フロー図 1及び 2を参考に更に詳しく説明する。 本 発明によれば、 安価な公知化合物 [XII] を出発原料として、 ェビメリ化等を起すことなく所望の立体配 Sを維持しつつ、 効果的に最終目的化合物 〖A】 又は 【Α ' ] を製造すること ができる。
ここで、 フロ一図 1及び 2において、 R 1は水素原子、 低 极アルキル基又は S換もしく は無 S換ァリール基を、 R2は 水素原子又は低級アルキル基を、 R 1 1は低級アルキル基又 は δ換も しくは無置換ァリール基を、 X、 Χ '、 Χ ' '、 及び X 1 ' \ はハロゲン原子 （但し、 X、 X '、 X '及び X ' ' ' は同一であっても異なっていてもよい） を、 A rは S換又は 無 S換ァリール基を、 A cはァセチル基を、 T o sはバラ ト ルエンスルホニル基をそれぞれ表わす。
ここで、 Γ低扱アルキル基 J とは炭素数 1から 4の枝分れ してもよいアルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソブロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基等である。
「ハロゲン原子 j とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素 子， 3ゥ素原子である。
Γδ換されてもよいァリール基 J とは、 上述した、 低 极アルキル基、 ハロゲン原子、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等の低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ァセ チル、 プロピオニル、 ブチリル、 ベンゾィル等のァシル基等 から選ばれる S換基を複数個有してもよいフエニル基、 ビフ ェ-ル基、 又はナフチル基等である.
フロー図 1 の 「ハロゲン化剤 J とは、 S O C l 2、 （C O C I ) 2、 P C 1 5等である。
フロー図 2の 「ハロゲン化剤 J とは、 B B r 3 、 B C 1 3、 B I 3、 M e S i 3 I、 M e S i 3 B r等を表わす。
Γ金属水素銪化合物 j とは、 例えば、 N a B H 4、 L i A 1 H 、 N a B H 3 C N等である。
Γ金属水素化合物 J とは n— B n 3 S n H、 E t 3 S i H, B H 3 , A 1 H 3、 特に好ましく は n— B u S n H, E t o S i H等である。 [酸無水物 J とは無水酢酸、 無水プロビ才ン酸、 無水フタ ル酸、 無水フマル酸等である。
Γァリ一ルスルホニルヒ ドラジン（ N Hラ N H S 0 A r ) J とはフエニルスルホニルヒ ドラジン、 パラ トルエンスルホニ ルヒ ドラジン、 メシチルスルホエルヒ ドラジン等である。
Γ钃触媒 （ C u X ' ' ) J とは C u l 、 C u B r、 C u C 1 、 C u、 C u C N等である。
f グリ二ヤール試剤 （ R M g X ' ) J とはメチルマグネ シゥムプロマイ ド、 ェチルマグネシウムブロマイ ド、 ブロピ ルマグネシウムブロマイ ド、 イソブロピルマグネシウムプロ マイ ド、 ブチルマグネシウムプロマイ ド、 イソブチルマグネ シゥムブロマイ ド、 s e c一ブチルマグネシウムブロマイ ド、 t e r t —ブチルマグネシウムブロマイ ド、 フエニルマグネ シゥムブロマイ ド等である。
Γ銅アート銪体 （ R U 2 C u L i 、 R U QC u ( C N ) L i n (式中、 R Uは前記と同じであり、 nは 1又は 2の整数 である） ） J とはジアルキル銅リチウム、 メチル銅シアノリ チウム等である。
Γ不活性溶媒 j とは、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタン等である。
Figure imgf000018_0001
フロ一図 2 (製造方法 2)
1) ClCOOEt
Et3N
【ΧΊ [VII·]
Figure imgf000019_0001
(第 1工程）
KMnOd
(第 5工程）
Figure imgf000019_0002
[A]
[XI】 [Α']
以下にフロー図 1に従い製造方法 1の各工程を説明する。
〔製造方法 1〕
(第 I工程）
ベンゼン等の不活性溶媒中に化合物 [XII〗 、 例えば （ 1 R, 2 S ) — 2—メ トキシカルボニルシクロへキサー 4ーェ ンー 1 一力ルボン酸と、 塩化チォニル、 才キサリルクロリ ド 等のハロゲン化荊を溶解させ、 加熱還流下又は室退で反応さ せることによりハロホル ミル化体 〖 Ι Π を得る。 化合物 [I I] は単離してもよく 、 又は単離することなく次の第 2 工程又は第 2 ' 工程に移行してもよい。
なお、 この反応自体は、 Τ· ¥akanatsu他， J. Org. Chen. 50, 108 (1985)に記載されており、 公知である。 また、 こ こで出発物質として使用する （ 1 R, 2 S ) 一 2—メ トキシ カルボニルシクロへキサ一 4一ェンー 1 一力ルボン酸は、 前 述のとおり酵素法による製造方法 . Kobayashi他， Che望♦ Phara. Bull. , 38, 355, (1990)) が確立されており、 これ により髙雜度の （ 1 R, 2 S ) 一体が安庙に入手可能である。
(第 2工程）
この反応は、第 1 工程で得られたハロホルミル化誘導体 [II] をァシル化合物 【1 '〗 に変換する工程である。 化合 物 〖Γ】 は新規化合物である。
上記第 1工程で得られた化合物 〖 I I】 をベンゼン、 テト ラヒ ドロフラン （T H F) 等の不活性溶媒中に溶解させ、 こ れを下記 1 ) 又は 2 ) の方法で反応させることにより、 化合 物 〖1 '〗 が得られる。 1 ) 銅触媒 C u X ' ' ( X ' 'はハロゲン原子を表わし、 前記 X及び X 'と同一であっても異なっていてもよい）
(例えば、 C u l 、 C u B r、 C u C l 、 特に好ましく は C u l ) 、 C u、 C u C Nの存在下に R 11 M g X ' (R n、 X 'は前記と同じ） で表されるグリニャール試剤と 反応させる。
2 ) R n o C u L i又は R n n C u ( C N ) L i n ( R 11及び nは前記と同じ） で代表される銅アート錯体 と反応させる。
なお、 R 1 12 C u L i は、 例えばハロゲン化アルキルに リチウムを加えてアルキルリチウムと し、 更に、 ハロゲン化 第 1銅を加えることにより桎めて容易に合成することができ る。
ここで重要なことは、 本工程においてアルキル化剤として M e M g B r - C u Iのごときグリニャール試剤一銅触媒の 組み合せ、 又は M e 2 C u L i 、 M e r C u ( C N ) L i n
(nは前述のとおり） のごとき銅アート銪体を用いる点であ る。 例えば、 M e M g B rを単独使用した場合、 反応中にェ ビメリ化を起こして化合物 〖I 】 のト ランス体が多く生じ たり、 〖1 '] が更に反応してアルコール体を副生したりす るが、 銅触媒を併用することにより、 この種の副反応を抑制 することができる。
以上のように、 本反応工程を採用することにより、 所望の 立体配 Sを維持した化合物 〖I '】 を高収率で得ることがで きる。 (第 2' 工程）
化合物 [Π で R1が水素原子である化合物 〖Γ '】 、 即ち ホルミル体を所望の時は、 上記化合物 [ΙΠ をベンゼン等 の不活性溶媒中に溶解させ、 金属水素化合物 （树えば、 η— B u 3 S n H、 E t S i H , B H o . A 1 H 3 , 特に好ま しくは II一 B u 3 S n H、 E t 3 S i H) を反応させるか、 又は金属水素錯体化合物 （例えば、 N a B H 4、 L i A l H A . N a B H 3 C N) 等の還元荊を作用させ、 化合物 [IU のハロホルミル基を還元することによって、 化合物 〖Γ '】 を得ることができる。 なお、 還元剤として η— Β II 3 S a Η を用いる時は、 銭媒量の P d錯体 （0価の P d錯体、 倒えば テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0 ) 即 ち、 P d 2 (P P h g ) 4、 トリ（ジベンジリデンアセトン） バラジウム {0 ) 即ち P dク (0 B A) a · C HC 1 ¾ ) . 又は P d— C (パラジウム炭素） を併用することにより、 さ らにょい結果が得られる。
また、 上記第 2工程及び笫 2 ' 工程で得られた化合物
[1' 3 及び 〖Γ Ί において、 R 2が水素原子である化合物 を所望する場合は、 化合物 ΠΊ 及び 〖Γ Ί のエステル基 を周知の方法で加水分解することによって容易に目的物を得 ることができる。
(第 3工程）
この工程は、 次の還元工程において化合物 [1 '】 及び
[1' "3 のァシル基部分のみを選択的に還元する為の、 いわ ば前処理工程である。 第 2工程又は第 2 ' 工程で得られた化合物 〖 1 ' 〗 又は [Γ Ί をメタノール等の溶媒に溶解し、 トシルヒ ドラジン 等のァリールスルホニルヒ ドラジンと反応させてヒ ドラゾン 誘導体 【VIII】 を得る。
化合物 〖VI II〗 は化合物 〖Γ〗 及び 〖 Γ '] のァシル基 部分をヒ ドラゾン誘導体に変換しているので、 次工程におい てこの部分のみが選択的、 且つ優先的に還元される。
化合物 〖VI II】 は次工程に移るに先だって、 単離 έても よいし、 単離することなく 瑭縮乾固した化合物 [VI II] を そのまま第 4工程に移行させてもよい。
(第 3 ' 工程）
化合物 【 ] において、 R 11がァリール基の場合には 本工程に従い、 ヒ ドラゾン誘導体 [VI II] を経由すること なく直接化合物 [VII] に導く ことができる。 即ち、 トリエ チルシリルヒ ドリ ド （ E t 3 S i Η ) を ト リフル才ロ酢酸中 で化合物 [ I ' ] と室温又は加熱下で処理することにより、 化合物 【VI I] を得ることができる。
(第 4工程）
前記第 3工程で濃縮乾固して得られた化合物 [VI II] に ジメチルホルムアミ ド、 スルホラン等の極性溶媒を加え、 更 に、 必要に応じてシクロへキサン等を加え、 望ましく は酸性 条件下で、 金属水素錯化合物 （例えば、 N a B H 4 、 L ϊ A 1 H 4 , N a B H 3 C N、 特に好ま しく は N a B H ゥ C N) 奪の還元剤を徐々に加えて、 好ましく は加熱条件下で反応さ せることによって化合物 [VII] を得る。 (第 5工程）
酸化剤としての過マンガン酸カリゥムを適量の水に溶解し、 これにベンゼン等の有機溶媒を加えた後、 水冷下に触媒量の テトラブチルアンモェゥムブロミ ド （ B u 4 N B r ) 等の枏 間移動触媒存在下に化合物 [VII] を加え、 反応液を室温で 数時間撐拌する。 化合物 [VII] はこの反応により酸化的に 開環し、 二酸化合物 [XI] になる。
(第 6工程）
適量の無水酢酸に上記第 5工程で得られた化合物 [ΧΠ と酢酸ナトリウムを加え、 加熱還流させることによって、 化 合物 [ΧΠ を環化脱炭酸して最終目的化合物 〖 A】 を得る。 必要な場合には、 次の第 7工程で化合物 [A〗 のエステル基 を加水分解すればよい。
(第 7工程）
この工程は通常のエステル加水分解反応であり、 常法に従 つて容易に反応を行なうことができる。 例えば、 塩酸水溶液 等の酸水溶液中に化合物 [A] を加え、 加熟還琉し、 該化合 物 〖 A〗 を加水分解することにより、 R2が水素原子である 目的化合物 〖Α '] を得ることができる。
次に、 フロー図 2に従い製造方法 2の各工程を説明する。 〔製造方法 2〕
(第 I工程）
不活性ガス雰囲気下、 化合物 [XII] をテ トラヒ ドロフラ ン （T H F ) 等の有機溶媒に溶解させ、 氷冷下に、 適量の塩 基 （例えば、 トリェチルァミン） を加えた後、 T H F等の有 機溶媒に溶解させた塩化ギ酸ェチルを加えて、 水冷下に撹拌 する。 生じたトリェチルァミン塩酸塩を攄別した後、 a液に 金属水素錯化合物 （例えば、 N a B H 4 、 L i A l H 4、 N a B H 3 C N) を加え、 室温で数時間撹拌する。 次に、 この 反応液に塩酸等の酸を加えて P Hを 4〜 5 とし、 溶媒である T H Fを減圧留去する。 残渣を酢酸ェチル等で抽出した後、 該抽出液を濃縮し、 残渣を トルエン等の有機溶媒に溶解させ る。 次に， この溶液に トシル酸、 塩酸、 硫酸等の酸を加えて 室温で数時間反応させることより化合物 [IX] を得る。
また、 化合物 〖 IX】 は製造方法 1の第 1 工程と同様に し て化合物 [XII] をハロホルミル化した後、 適当な還元剤 により還元することによつても容易に得られる。 即ち、 化合 物 [I I] をテ トラヒ ドロフラン （T H F ) 、 ジメチルホル ムアミ ド （D M F ) 等に溶解し、 一 7 8 から室温、 好ま し く は一 4 0 °Cで金属水素銪化合物 （N a B H 4、 L i B H ^ , L i E t 3 B H等、 好ましくは、 N a B H 4 ) と数時間反応 させ、 次いで上記と同様の後処理に付すことによって化合物 [IX] が得られる。
なお、 上記の二反応は、 S. Kobayashiffi, Tetrahedron Lett. , 31, 1577 (1990) H, J, Gais½, "ebigs Ann. Chem. 687 (1986)に記載されている方法である。
(第 2工程）
窒素ガス等の不活性ガス雰囲気中で、 上記ァ ーラク トン誘 導体 【I X〗 をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 し 2—ジ クロロェタン等の不活性溶媒に溶解させる。 次に、 この溶液 にジクロロメタン等の溶媒に溶解したハロゲン化剤 （例えば、 三臭化ホウ素 （B B r 3 ) 、 三塩化ホウ素 （ B C 1 3 ) 、 三 ヨウ化ホウ素 （B I 3 ) 、 ョード トリメチルシラン （M e 3 S i I ) 、 ブロモト リメチルシラン （M e 3 S i B r ) 等、 好ましくは B B r 3 ) を滴下し、 約一昼夜携拌反応させる。 反応が終了したら、 メタノール、エタノール等の E 2O H (R 2は低扱アルキル基を表わす》 で表わされる低扱アルコール を滴下して引統き反応させることにより、 目的とする A合物 ( 1 S、 6 S ) — 6 —ハロメチル一 I —カルボキシシクロへ キサー 3—ェン誘導体 [Χ '] を得る。
また、 化合物 〖 ΙΧ] をメタノール等の低級アルコール（R 20 Η ) に溶解し、 一 2 0 °Cから 4 0 °C、 好ましく は室温で H B rガスや H I ガス等のハロゲン化剤を作用させることに より、 目的とする化合物 （ 1 S、 6 R) — 6—八ロメチルー 1 —カルボキシシクロへキサー 3—ェン誘導体 〖Χ ' ] を得 ることもできる。
(第 3工程）
上記で得られた化合物 〖Χ Ί をシクロへキサン或いはへ キサン等の不活性溶媒に溶解させ、 これに予め用意した、 金 属水素錯化合物 （例えば、 N a B H 4、 L i A l H 4、 N a B H o C N) を極性有機溶媒 （例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 スルホラン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセトァ ミ ド等） に溶かしたものを徐々に加え、 好ましく は加熱下に 摞拌して反応させることにより、 （ 1 S、 6 R) 一 6—メチ ルー 1 一カルボキシシクロへキサー 3—ェン誘導体【VI Γ〗 を得る。
得られた化合物 【VI I '】 は、 フロー図 1 に示した第 5ェ 程から第 7工程と同様の操作で、 化合物 〖 Α ]及び 〖 Α '〗 へ導く ことができる。
[実施の最良の形態〕
次に、 実施例及び参考例を以つて更に説明するが、 本発明 がこれら実施例によつて制限されるものではないことは勿論 である。
なお、 実施例中で使用した略号は以下の意味を表す。
^ -N M R ブロトン核磁気共鳴スぺクトル
C I - Μ S 化学イオン化質量分析スぺク トル b p 沸点
m p 融点
ί ] D 比旋光度
実施例 1
( I S , 2 R ) 一 2—ホル ルー 1 ーメ トキシカルボ二 ルシクロへキサ一 4ーェン
Figure imgf000027_0001
乾燥ベンゼン （ 100ml ) に （ 1 R , 2 S ) 一 2—メ トキシ カルボニルシクロへキサー 4—ェンー 1 —カルボン酸（20g) と塩化チ才ニル （15. 9ral) を溶解させ、 2時間還流した。 室温に冷却後、 港縮乾固した。 残渣に窒素気流下、 乾燥ベン ゼン （50al) を加え、 これに触媒量のテトラキス （トリフ Λニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) ( I. 26g) を加えた後、 水素化トリブチルすす (32. 2al) を 1 5分間かけて滴下し た。 滴下終了後、 室温下 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 11一ペンタン （200ΐί1) を加え、 生じた沈澱を ¾別し、 璩液を濃縮した。 残渣にァセトニ トリル （80ml ) を加え、 へキサンで洗浄し、 ァセトニトリル層を濂縮した。 残渣にジ ヱチルエーテル （120ml) を加え、 これにフッ化カリウム水 溶液を加え、 5分間撹拌した。 生じた沈狻を濾別後、 水槽を エーテルで抽出した。 エーテル層を飽和重曹水で洗净後、 無 水疏酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。 残渣を減圧蒸留で精 製することにより標題の化合物を 15. 4g得た。
b p ： 8 8〜 9 0て / 0. 6 mnUg
[a ] 2o D + 2 5 . 9 ' ( c = 1. 42, CHClg)
C I一 M S m/ z ： 1 6 9 (M + l ) +
^- M R (CDClg) 8 ppm ： 2. 25—2.62 (4H, ffl) , 2. 85—3. 11 (2H, 臘）， 3. 70 (3H, s) , 5. 60— 5. 79 (2H, B)
実施例 2
( I S , 6 R ) — 6—メチルー 1 ーメ トキシカルボニルシ クロへキサー 3—ェン
Figure imgf000029_0001
メタノール （ 40ml) に （ I S , 2 R ) — 2—ホルミル一 1 ーメ トキシカルボニルシクロへキサ一 4ーェン （14g) を 溶解し、 水冷下、 トシルヒ ドラジン （15.5g) を加えた。 更 に、 室温下、 3時間撹拌した後、 浪縮乾固した。 残渣にジメ チルホルムアミ ド （125al) 、 スルホラン （ 125al) 、 p - トルエンスルホン酸一水和物 （3. 2g) 及びシクロへキサン (125ml) を加え、 氷冷下、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム ( N a B H 3 C N ) (20. 9g) を徐々に加えた。 反応液を 100°Cで 3時間撐拌し、 室温ま で冷却した。 反応液に水 (300ml) を加え、 シクロへキサン層を分取し、 水層をシク 口へキサンで抽出した。 シクロへキサン層を少量の飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 常圧でシクロ へキサンを留去した。 残渣を滅圧蒸留で精製することにより 標題の化合物を 6 %の ト ラ ンス異性体と の混合物と して 5. 19g得た。 b p ： 9 2。C Z 2 5 mmHg
[a ] 23 D + 3 3. 5 * ( c = I.56, CHClg)
C I — M S m/ z : i 5 5 (M+ l ) +
1 H -N M R (CDC13) δ B ： 0.91 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 1.81— 1.95 (1H, m) f 2. 16— 2.42 (4H, 纖） ， 2.62〜2, 72 (1H， 重） ， 3.68 (3H, s), 5.54—5.71 (2H, m)
実施倒 3
( 3 S , 4 R) 一 3—メ トキシカルボ二ルー 4一メチルへ キサン二酸
Figure imgf000030_0001
水 （200ml) に遇マンガン酸カリウム （18.5g) を加えて ベンゼン （70B1) を加えた。 水冷下、 テトラプチルアンモ 二ゥムブロミ ド （1.88g) と （ I S , 6 R ) 一 6—メチルー 1 ーメ トキシカルボニルシクロへキサー 3—ェン （4. 5g) を加えた。 反応液を室温で 2時間強撹拌した。 反応液に、 亜 硫酸水素ナ トリウム （5s) を加え、 折出した沈殺物を濾別 後、 涟液を半量まで港縮した。 クロ口ホルムで洗净し、 水層 を濃塩酸で P H 2に調整した。 水層を酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （ 1 ： 1 ) の混合溶媒で抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 港縮乾固した。 残渣を 1 , 2— ジクロロェタン一へキサンから再結晶することにより、 標題 の化合物を白色結晶として 4. 0 8 g得た。
m ρ ： 9 8 eC
[α】 2。η + 2 3. 9 * ( c = 1.05, HeOH)
C I一 M S m/ z : 2 1 9 (M+ l ) ^
1 H - N M R (CDC13) S ppm ： 0.91 (3H, d» J = 6.9 Hz) , 2. 14 (1H, dd, J = 10.9Hz and 16.9Hz) , 2, 31〜2· 50 (3H, ) , 2.67 (lHf dd, J= 10.9 and 16.9Hz) , 2.83— 2.92 (1H, m) , 3.66 (3H, s) 実施例 4
( 3 S , 4 R) 一 3—メ トキシカルポ二ルー 4ーメチルシ クロペンタノン
Figure imgf000031_0001
無水酢酸 （ 18ml) に （ 3 S , 4 R ) — 3—メ トキシカル ポニルー 4ーメチルへキサン二酸 （3. 8g) 及び酢酸ナ ト リ ゥム （l. lg) を加え、 1時間還流した。 反応液を室温に戻 し、 5 °Cで 1時間放 S後、 析出物を據別し、 據液を濃縮した, 残渣に酢酸ェチルを加え、 不溶物を據別した後、 據液を濂縮 した。 残渣を減圧蒸留で精製することにより、 標題の化合物 を 2, 23 g得た。
b ： 8 5 °C / 0. 8 mnHg [a ] 23 D - 1 9 . 0 ' ( c = 1. 26, CHClg)
C I一 M S m/ z : i 5 7 (M+ l ) +
1 H -N M R (CDC 1 g) d ppm ： 1. 05 (3H, d, J = 7. 0 Hz) , 2. 09— 2.21 (1H, ■) , 2· 29〜2· 47 (2H， B) , 2. 55〜2. 76 (2H, m) , 3. 16— 3. 26 (1H, m) , 3. 73 (3H， s)
実施例 5
( 3 S , 4 R ) — 3—カルボキシー 4ーメチルシクロペン 夕ノン
Figure imgf000032_0001
3 N—塩酸 （20 ml ) に （ 3 S , 4 R ) 一 3—メ トキシカ ルポ二ルー 4ーメチルシクロペン夕ノン （I. 18g) を加え、 2時間還流した。 反応液を室温に戻し、 濃縮乾固した。 残渣 を滅圧蒸留にて精製することにより、 標題の化合物を 0. 858 g得た。
b p : 1 4 0— 1 4 2 °C/ 0 . 5 amHg
[ a ] 23 D - 3 8 . 3 · ( c = 1. 9, CHClg)
C I一 M S m/ z ： 1 3 (M+ 1 ) +
1 H -N M R (CDC13) d ppm ： 1, 14 (3H, d,
J = 7. 0 Hz) , 2. 12— 2. 25 (1H, m) , 2. 32—
2. 50 (2H, m) , 2. 58— 2. 82 (2H, a) , 2. 19— 2.29 (1H, m)
実施例 6
( I S , 2 R) — 2—ァセチルー 1 ーメ トキシカルボニル シクロへキサー 4ーェン
Figure imgf000033_0001
乾燥ベンゼン （ 200ml) に、 （ 1 R, 2 S ) 一 2—メ トキ シカルボニルシクロへキサー 4—ェンー 1 一力ルボン酸
(25g) 及び塩化チォニル （40ml ) を加え、 2時間還流し た。 溶媒を滅圧留去後、 残渣に無水テ ト ラヒ ドロフラン
(200ml) を加え、 更に、 ヨウ化钃 （1.29g) を加えた後、 一 5てに冷却した。 反応液に臭化メチルマグネシウムのテト ラヒ ドロフラン溶液 （0.82M, 182ml) を 1 . 5時間で摘下 した。 更に、 同温度で 1時間撐拌し、 1 N—塩酸を加えた。 有機層を分離後、 水層をエーテルで抽出した。 有機層を 5 % チ才硫酸ナトリウム水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： へキサン = 1 5 ： 8 5 ) に付し、 精製することにより、 標題 の化合物を 18.27g得た。
ia】23 D + 1 8. 9 ° ( c =0.36, CHC 13)
1 H -N M R 《CDC13) d ppm ： 2.21 (1H, s) , 2.30— 2.65 (4H, a) , 2.90 (1H, m) , 3.08 (1H, 璽）， 3.68 (3H, s), 5.65— 5.75 (2H, br s) 実施例 7
( 1 S , 6 R ) 一 6—ェチルー 1 ーメ トキシカルボニルシ クロへキサー 3—ェン
Figure imgf000034_0001
実施例 2と同様の方法に従って， U S , 2 R) 一 2—ァ セチルー 1 —メ トキシカルポエルシクロへキサー 4ーヱン (18.27g)を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ェ 一テル ： へキサン = 1 : 9 ) で精製して、 標題の化合物を 7 %の卜ランス異性体との混合物と して 8. 16g得た。
[a〗2o D + 3 4. 2 * ( c =1.09, CRCl ) iH-NM R (CDC1 g) δ ppm ： 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.25—1.40 (2H, s) , 1 · 70〜2· 40 (5H， a) , 2.73 (1H, at) , 3.67 (3H, s) , 5.60—5.70 (2H, br s)
実施例 8
( 3 S , 4 R ) 一 3—メ トキシカルボ二ルー 4ーェチルシ クロペン夕ノン
Figure imgf000035_0001
過マンガン酸カリウム （24g) を水 （ 15ml ) に溶解させ， 水冷下 （ I S , 6 R ) — 6—ェチルー 1 ーメ トキシカルボ二 ルシクロへキサー 3 —ェン （8. 08g) を 2 0分間で加えた。 室温で 4時間撹拌し、 更に過マンガン酸カ リウム （6g) を 加え、 1時閱撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 不溶物 を據別し、 據液を濂塩酸で P H 2に調整し、 酢酸ェチルーテ トラヒ ドロフラン （ 1 ： 1 ) の混合溶媒で抽出した。 港縮乾 固後、 残渣に無水酢酸 （50ml ) と酢酸ナトリウム （2. 5g) を加え、 1 . 5時間還流した。 反応液を室温に戻し、 へキサ ンーェ一テルの混合溶媒を加え、 析出した不溶物を镀別し、 璩液を港縮乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （エーテル ： へキサン = 1 ： 2 ) に付すことにより、 標 題の化合物を 3. 99g得た。
[ a } 22 D - 7 6 . 4 · ( c = 1. 02, CHC 13)
1 H - N M R (CDC13) δ ppm ： 0. 98 (3H, t,
J = 7. 0Hz) , 1. 20〜 1. 40 (1H, m)， 1. 40—
1. 60 (5H, m) , 2. 12〜2. 28 (1H, m) , 2. 28—
2. 50 (1H, in) , 2. 50— 2. 63 (1H, m) , 3. 25 (1H,
) , 3. 71 (3H, s)
実施例 9
( 3 S , 4 R ) 一 3—カルボキシ一 4ーェチルシクロペン タノン
Figure imgf000036_0001
実旄例 5 と同様の方法に従って、 （ 3 S , 4 R ) 一 3—メ トキシカルボニル一 4ーェチルシクロペン夕ノン （3. 8g) から、 標題の化合物を 2. 96g得た。
b p : 1 7 0〜 1 8 0。CZ 0 . 4 a重 Hg
ra p ： 6 0— 6 1 °C
[α ] Ό - 9 8 . 5 ' ( c = 1. 00, CHClg)
ifi一 N M R (CDCIg) 5 pp靈 ： 1. 01 (3H, t, J = 7. 0 Hz) , I. 33— 1. 52(1H, 霣） ， 1 , 52〜 1 · 72 ( 1 H, 重） ， 2. 15—2. 32 (1H, n) , 2. 32— 2. 53 (3H, a) , 2. 53 ~2.67 (IH, B) , 3. 27 (1H, a)
実施例 1 0
( I S , 2 R ) — 2—ァセチルー 1 ーメ トキシカルボニル シクロへキサー 4ーェン
Figure imgf000036_0002
窒素気流下、 ヨウ化銅 （ 141ag) に無水エーテル （lBl) を加え、 氷冷下、メチルリチウムのエーテル溶液（1. 1 M 1. 35ml) を滴下し、 一 7 8 tに冷却した。 実施例 1 と同様 の方法に従って調製した （ I S , 2 R ) 一 2—クロロホルミ ルー 1 ーメ ト キシカルボニルシクロへキサー 4 ーェン (50mg) のエーテル溶液 （0. 5ml) を上記反応液に一 7 8 てで加え、 1時間撹拌した。 メタノールを加え、 室温に戻し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 3 0分間撹拌した。 反 応液をエーテルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固した。 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸 ェチル ： へキサン = 1 5 : 8 5 ) にて精製することにより、 標題の化合物を 35mg得た。
1 H - N M R (CDC13) S pa ： 2.21 (1H, s) ,
2.30—2.65 (4H, m) , 2.90 (1H, m) , 3.08 (1H, m) , 3.68 (3H, s) , 5.65〜 5.75 (2H, br s)
実施例 1 1
( I S , 2 R) — 2 -ベンゾィルー 1 —メ トキシカルボ二 ルシクロへキサー 4ーェン
Figure imgf000037_0001
実施例 6 と同様の方法に従い （ 1 R， 2 S ) 一 2 —メ トキ シカルボ二ルー 1 — カルボキシシ クロへキサー 4 ーェン (4. 8g) から、 臭化メチルマグネシウムのテ トラヒ ドロフ ラン溶液に代えて、 臭化フエニルマグネシウムのテトラヒ ド 口フラン溶液 （ 1.4M, 20. 5al) を用いて、 標題化合物 (4.65g) を得た。
収率： 7 3 %
m ρ ： 6 1—6 2 "C
[ α ] D 一 2 1. 8 ' ( C = 1.03, CHCl )
1 H -N M R (CDC") S ppo ： 2.4— 2.6 (3fi, s) ,
2.65— 2.80 (1H, m) , 2.95— 3.05 (1H, m) ,
3.63 (3H, s) , 3.90— 4.00 (1H, o) , 5.60—
5.30 (2H, ai), 7.40— 7.60 (3H, m) , 7.86 (2H, d, J = 6Hz)
実施例 1 2
( I S , 6 S ) 一 1 ーメ トキシカルボ二ルー 6—べンジル シクロへキサ一 4ーェン
Figure imgf000038_0001
( I S , 2 R) — 2—べンゾィルー 1 ーメ トキシカルボ二 ルシクロへキサー 4ーェン（438ng)を ト リフルォロ醉酸 (2. 5ial)に溶解し、 5 0 でトリェチルシリルヒ ド リ ド（E t 3 S i H) (2.5ffll) を加え、 3 0分間、 同溢度にて撹拌 する。 室温に戻した後、 飽和重ソゥ水を加え、 水層をエーテ ルで抽岀する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 港縮し、 シ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （エーテル ： へキサン == 4 : 9 6 ) に付して標題化合物 （221ng) を得た。
収率 ： 5 4 %
1 H - N M R (CDC13) δ ppm ： 1. 90〜2. 15 (2H, m) , 2.20—2. 80 (6H, m) , 3. 69 (3Η, s) , 5. 60— 5. 75 (2B, HI) , 7. 10— 7. 30 (5H, n)
実施例 1 3
( 3 S , 4 R ) 一 4一べンジルー 3—メ トキシカルポニル シクロペン夕ノン
H H
■Ph 1)ΚΜηΟχ
2) NaOAc, A¾0
COCftle
H
H-一一 n 実施例 8 と同様の方法に従い、 （ I S , 6 S ) 一 6 —ベン ジルー I ー メ トキシカルポニルシ クロへキサー 4 ーェン (200mg) を用いシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （酢 酸ェチル ： へキサン = 2 ： 8 で精製して、 標題化合物 （ 20 mg) を得た。
1 H - N M R (CDC13) 6 ppm ： 2. 0—2. 7 (5H, m) , 2. 75—2. 95 (2Η, m) , 3. 23— 3. 33 (1H, m)， 3. 74 (3H, S) , 7. 10-7. 35 (5H, ffi)
実施例 1 4
( I S , 6 R ) 一 6 —ブロモメチルー 1 ーメ トキシカル ボニルシクロへキサー 3—ェン
Figure imgf000040_0001
窒素ガス気流下、 （ 3 a R, 7 a S ) — 1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロイ ソべンゾフラン一 1 一才 ン (8. 8g) をジクロロメ夕ン UOOBI) に溶解させ、 水冷下 で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 U M-CH2C12溶液、 95B1) をゆつく り滴下し. 滴下終了後、 室温で 2 4時間撹 拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール （60al) を桎めてゆ つく りと滴下し、 滴下終了後、 3時間還流した。 反応液を氷 冷し、 飽和重曹水 （50«1) をゆっ く り加え、 有機層を分取 した。 有機層を飽和重曹水、 水で洗浄後、 硗酸マグネシウム で乾燥した。 後、 镀液を媵縮し、 残渣を滅圧蒸留するこ とにより標題化合物 （13. Og) を得た。
収率； 8 7. 6 %
b p ; 9 2〜9 3。C/0. 7 mrnHg
[ a ] 25 D + 3 . 6 * ( C = 1.28, CHC I3)
実施例 1 5
( I S , 6 R) 一 6—ブロモメチルー 1 ーメ トキシカルポ ニルシクロへキサー 3—ェン
Figure imgf000040_0002
( 3 a R , 7 a S ) - 1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a—へキ サヒ ドロイソべンゾフラン一 1 一オン （2. 0g) をメタノー ル （20m l ) に溶解し、 その溶液に水冷下、 臭化水素ガス ( 14. 0g) を 3 0分間吹き込んだ。 更に、 氷冷下、 し 5時 問撹拌後、 水を加えエーテルで 3回抽出した。 抽出液を飽和 重曹水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 ¾過した後, 減圧濃縮し、 残渣を滅圧蒸留する ことによ り標題化合物 (3. 0g) を得た。
収率 ； 8 8 %
実施例 1 6
( 1 S , 6 R ) — 1 ーメ トキシカルボュルー 6—メチルシ クロへキサー 3—ェン
Figure imgf000041_0001
N a B H ^ (2. 44g) の D M F ( 100ml) 溶液に、 室温下 ( I S , 6 R > — 6 —プロモメチルー 1 ーメ トキシカルボ二 ルシクロへキサー 3 —ェン （5g) のシクロへキサン （150 m l) 溶液を加え、 7 0 てで 6時間撹拌した。 反応液を氷冷 し、 飽和食塩水 （150ml) を加え、 シクロへキサン層を分取 し、 水層をシクロへキサンで抽出した。 シクロへキサン層を 合わせ、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、 常圧でシクロへキサンを留去し、 残渣を滅圧蒸留 で精製することにより、 標題化合物 U. lg) を得た。
収率； 7 1 %
b p ； 9 2 X/ 2 5 B重 Hg
[ α ] 25 D + 3 3. 5 · ( C = I.56, CHClg)
C I一 M S m z ； 1 5 5 ( M + 1 ) +
(参考例）
参考锊 1
( 3 a R , 7 a S ) - 1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a—へキ サヒ ドロイソべンゾフラン一 1一オン
¥ rnrjW l)ClCOCffit/E N/THF f C00Me 3)Tos-OH/PhCH3
Figure imgf000042_0001
窒素ガス気流下、 （ 1 R, 2 S ) — 2—メ トキシカルボ二 ルシクロへキサー 4—ェンー 1—カルボン酸 （20g) を、 乾 燥チ トラヒ ドロフラン （120ml) に溶解し、 氷冷下でト リェ チルァ ミ ン （ I 8. 2ml ) を加えた後、 塩化ギ酸ェチル (12.4ml) の乾燥テトラヒ ドロフラン （40 l) 溶液を滴下 し、 氷冷下、 2時間撐拌した。 生じたトリェチルァミン塩酸 塩を據別後、 據液を N a B H 4 (10, 3g)の H 9 0 (lOOal) 溶液に永冷下で滴下し、 室温で 2時間撐拌した。 次にこの反 応液に 2 N— H C I を加え、 p H 4〜5 とした後、 T H Fを 滅圧留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出した α 酢酸ェチル層 を飽和重層水、 飽和食塩水で洗净し、 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 ¾別後、 據液を滅圧濃縮し、 残渣を トルェ ン （ 100ml) に溶解した。この溶液に、 トシル酸 1 水和物 (2.07g) を加えて、 室溫で 5時間撹拌した。 この反応液を 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 據過後、 據液を減圧 ¾縮し、 残渣を減圧蒸留 することにより標題化合物 （9.35g) を得た。
収率； 6 2. 1 %
b p ； 1 0 5〜 1 0 6 "C / 2 mmHg
[ ] 25 Ώ 一 5 1 . 9 " ( C = 1.72, CHC13)
参考例 2
( 3 S , 4 R ) — 3—カルボキシ一 4ーメチルシクロペン タノン
Figure imgf000043_0001
実施例 2で得られた （ I S , 6 R) — 1 ーメ トキシカルボ 二ルー 6—メチルシクロへキサー 3—ェン （3.33g) をシク 口へキサン （100ml) に溶解させ、 この溶液を過マンガン酸 カリウム（13. 5g)とテ ト ラプチルアンモニゥムブロ ミ ド (1.39g) を H 20 (100ml ) に溶解させた水溶液に加え、 室溫下で 4時間激し く撹拌した。 反応液に、 硫酸水素ナトリ ゥム （10g) を加え、 沈澱を據別した。 據液のシクロへキサ ン層を分取し、 水層を溏塩酸で P H 3に調整した後、 酢酸ェ チルーテトラヒ ドロフラン （ I ： 1 ) で抽出した。 シクロへ キサン層と該抽出液を合わせ， 硫酸マグネシウムで乾燥した。 涟 g後、 據液を減圧濃縮した。 残渣に無水酢酸 （12.5nl) と酢酸ナト リウム （0. 825g) を加え、 130てで 1時間掼拌 した。 空冷後、 沈狻を據別し镀液を減圧濃縮した。 残渣を醉 酸ェチルに溶解し、 再度不溶物を據別した後、 璩液を減圧港 縮した。 残渣を滅圧蒸留することにより、 （ 3 S , 4 'R) 一 3—メ 卜キシカルボ二ルー 4ーメチルシクロペンタノン (1.35g) を得た。
収率： 4 0. 3 %
b p ； 8 5 "C 0. 8 a&Hg
3 N - H C 1 (20al) に （ 3 S , 4 R ) — 3—メ トキシ 力ルポ二ルー 4ーメチルシクロペン夕ノン （1. 18g) を加え、
2時間還流した。 反応液を室温に戻し、 m縮した。 残渣を滅 圧濃縮することにより、 標題化合物 U.05g) を得た。
収率 ； 9 8. 2 %
以上のように、 本発明は化合物 [XII] を原材料とし、 上 述した製造方法によって新規中間体化合物 〖 1 ] を経由し、 目的化合物 [ A、 A ' ] を製造するものであり、 各反応工程 の途中においてェビメリ化等を起こすことなく、 始終一貫し て所望の立体配 Sを維持しつつ反応させ、 目的物を得る事が できる。

Claims

請 求 の 範 囲 ( 1 ) 下記一般式 〖 VII] (式中、 R 1は水素原子、 低級アルキル基又は S換若 しく は無鍰換ァリール基を表わす。 R2は水素原子又 は低級アルキル基を表わす） で示される （ 1 S ) — c i s— 6— S換ー 1一カルボキシシ クロへキサー 3—ェン誘導体を酸化して下記一般式 〖XI〗 【XI】 (式中、 R 1 R2は前記と同じ） で示される二酸とし、 これを酸無水物の存在下に環化して脱 炭酸することを特徴とする下記一般式 〖A〗 [A〗 (式中、 R 1, R2は前記と同じ） で示される （ 3 S , 4 R) 一 4一虔換ー 3—力ルポキシシク 口ペン夕ノン誘導体の製造方法。 ( 2 ) 下記一艘式 [I] (式中、 R R2は前記と同じ） で示される （ 1 R, 2 S ) 一 1 ーァシルー 2—カルボキシシ クロへキサー 4ーェン誘導体を還元することを特徴とする下 記一般式 〖VII】 (式中、 R 1. R2は前記と同じ） で示される （ 1 S ) — c i s— 6—置換一 1一カルボキシシ クロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法。 ( 3 ) 下記一般式 【Π (式中、 R 1 R2は前記と同じ） で示される （ 1 R, 2 S ) 一 1 ーァシルー 2—力ルポキシシ クロへキサ一 4ーェン誘導体にァリールスルホニルヒ ト'ラジ ンを反応させて下記一般式 [VII (式中、 R 1 , R2は前記と同じ。 A r は黡換されて もよぃァリール基） で示されるヒ ドラソン誘導体とし、 これを還元することを特 徵とする請求項 2に記載の （ 1 S ) — c i s — 6—®換ー 1 —力ルポキシシクロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法。 ( 4 ) 下記一般式 [ I ' ' Ί (式中、 R2、 Arは前記と同じである） で示される （ 1 R, 2 S ) 一 1 ーァリールカルボ二ルー 2— 力ルポキシシクロへキサー 4ーェン誘導体を金属水素化合物 を用いて還元することを特徴とする下記一般式 〖vir'] (式中、 R2、 Arは前記と同じである） で示される （ 1 R , 2 S ) — 1 ーァラルキル一 2—力ルポキ シシクロへキサー 4ーェン誘導体の製造方法。 ( 5 ) 下記一般式 〖 I】 (式中、 R R2は前記と同じ） で表わされる新規 （ 1 R, 2 S ) — 1 —ァシルー 2—力ルポ キシシクロへキサー 4—ェン誘導体 β ( 6 ) 下記一般式 [ IU (式中、 R2は前記と同じ。 Xはハロゲン原子である） で表される （ 1 R, 2 S ) — 1 ーハロホルミル一 2—力ルポ キシシクロへキサー 4ーェン誘導体に、 下記 [II I]から ] のアルキル化荊群よ り選ばれる一つのアルキル化剤を反応さ せることを特徴とする R UM g X ' (網铂媒） [ΙΙΠ R U2C u L i [IV] R nnC u (C N) L i n m (式中、 R 1 1は低級アルキル基又は瑟換若しく は 無 δ換ァリール基を表わす。 X 'はハロゲン原子を 表わし、 前記 Xと同一又は異なってもよい。 πは 1 又は 2の整数である） 下記一般式 Π'】 (式中、 R2、 R 11は前記と同じ） で表される （ 1 R, 2 S ) — 1 —ァシルー 2—カルボキシシ クロへキサー 4ーェン誘導体の製造方法。 ( 7 ) 網触媒が C u X ' ' (X ' 'はハロゲン原子を表わし、 前記 X及び X ' と同一又は異なってもよい） 、 C u又は C u C Nである請求頊 6に記載の製造方法。 ( 8 ) 下記一般式 〖 II〗 【π] (式中、 R2及び Xは前記と同じ） で表される （ 1 R, 2 S ) 一 1 ーハロホルミル一 2—力ルポ キシシクロへキサー 4ーェン誘導体を金属水素化合物又は金 属水素錯化合物から選ばれる還元荊の存在下に還元させるこ とを特徴とする下記一般式 〖Γ '〗 [r】 (式中、 R2は前記と同じ） で示される （ 1 R, 2 S ) — 1一ホルミル一 2—カルボキシ シクロへキサー 4ーェン誘導体の製造方法。 ( 9 ) 還元剤が n— B u 3 S n H、 E t 3 S i H、 N a B H 4、 N a B H 3 C N又は L i A 1 H である請求項 8に記 載の製造方法。 ( 1 0 ) 下記一般式 〖 IX】 で示される （ 3 a R , 7 a S ) - 1 , 3 , 3 a , 4 , 7， 7 一へキサヒ ドロイ ソペンゾフラン一 1 一才ンを不活性溶媒 中で、 ハロゲン化荊と反応させた後、 R2O Hで表わされる 低极アルコール若しくは水で処理することを特徴とする下記 一般式 〖X Ί (式中、 R2は前記と同じであり、 X ' ' 'はハロゲン 原子を表わし、 前記 X、 X '及び X ' 'と同一又は異な つていてもよい） で示される （ 1 S、 6 R) — 6—ハロメチルー 1一カルボキ シシクロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法。 ( 1 1 ) 下記一般式 ΠΧ] 〖ix〗 で示される （ 3 a R , 7 a S ) - 1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a 一へキサヒ ドロイ ソベンゾフラン一 1 一才ンを低級アルコ ール溶媒中で化合物 【IX】 とハロゲン化荊とを反応させる ことを特徴とする下記一般式 〖X '】 H [X*] COOR2 H (式中、 R2は前記と同じであり、 X ' ' 'はハロゲン 原子を表わし、 前記 X、 X '及び X ' 'と同一又は異な つていてもよい） で示される （ 1 S、 6 R) — 6—ハロメチルー 1一カルボキ シシクロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法。 ( 1 2 ) 下記一般式 【X Ί (式中、 R2及び X ' ' 'は前記と同じ） を必要に応じて加水分解することを特徴とする （ i S、 6 R) 一 6—ハロメチルー 1一カルボキシシクロへキサー 3— ェン誘導体の製造方法。 ( 1 3 ) 下記一般式 [X '] (式中、 R2、 X ' 1 'は前記と同じ） で示される （ 1 S、 6 R) — 6—ハロメチルー 1一カルボキ シシクロへキサー 3—ェン誘導体を金属水素化合物あるいは 金属水素錯化合物と反応させることを特徴とする下記一般式 [VII *] - CCXMl2 H (式中、 R2は前記と同じ） で示される （ 1 S、 6 R) — 6—メチルー 1一カルボキシシ クロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法。 補正された請求の範囲 [1992年 10月 8日（08.10.92)国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 5は取り下げられた；請 求の範囲 6は捕正された;他の請求の範囲は変更なし。 （8頁)]
( 1 ) 下記一般式 [VII]
[VH]
Figure imgf000053_0001
(式中、 R1は水素原子、 低級アルキル基又は置換若 しくは無優換ァリール基を表わす。 R 2は水素原子又 は低級アルキル基を表わす）
で示される （ 1 S ) — c i s— 6— S換ー 1一力ルポキシシ クロへキサー 3—ェン誘導体を酸化して下記一般式 【XI〗
Figure imgf000053_0002
(式中、 R R2は前記と同じ） で示される二酸とし、 これを酸無水物の存在下に環化して脱 炭酸することを特徵とする下記一般式 【A】
Figure imgf000053_0003
(式中、 R1. R2は前記と同じ） で示される （ 3 S , 4 R) - 4一置換一 3—カルボキシシク 口ペン夕ノン誘導体の製造方法。
( 2) 下記一般式 [1〗
[I]
Figure imgf000054_0001
(式中、 R R2は前記と同じ）
で示される （ 1 R, 2 S ) - 1ーァシルー 2—カルボキレシ クロへキサー 4ーェン誘導体を還元することを特徴とする下 記一般式 [νπ〗
Figure imgf000054_0002
(式中、 R R2は前記と同じ） で示される （ 1 S ) - c i s - 6— g換一 1 一カルボキシシ クロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法。
( 3 ) 下記一般式 [Π .
Figure imgf000054_0003
(式中、 R R2は前記と同じ） で示される （ 1 R, 2 S ) 一 1ーァシルー 2—カルボキシシ クロへキサー 4ーェン誘導体にァリ一ルスルホニルヒドラジ ンを反応させて下記一般式 【VIII〗
Figure imgf000055_0001
(式中、 R R2は前記と同じ。 A rは g換されて もよぃァリール基）
で示されるヒ ドラソン誘導体とし、 これを還元することを特 徵とする請求項 2に記載の （ 1 S) — c i s— 6—優換ー 1 一カルボキシシクロへキサ— 3—ェン誘導体の製造方法。
(4) 下記一般式 [ I ' ' '】
[ Γ" ]
Figure imgf000055_0002
(式中、 R2、 Arは前記と同じである） で示される （ 1 R, 2 S ) — 1—ァリ一ルカルボ二ルー 2— カルボキシシクロへキサー 4ーェン誘導体を金属水素化合物 を用いて還元することを特徴とする下記一般式 【vir ']
Η
上 [νπ-]
H
(式中、 R2、 Arは前記と同じである） で示される （ 1 R, 2 S ) — 1ーァラルキル一 2—カルボキ シシクロへキサー 4ーェン誘導体の製造方法 <
( 5 ) (削除）
(6 ) (補正後） 下記一般式 [ΙΠ
Figure imgf000056_0001
(式中、 R2、 Xは前記と同じ）
で表される （ 1 R, 2 S ) — 1ーハロホルミル一 2—力ルポ キシシクロへキサー 4ーェン誘導体に、
1 ) 銅触媒の存在下に下記一般式 [ΠΙ〗
R UM g X ' [III]
(式中、 ； 11は低級アルキル基又は S換若しくは無 S換ァリール基を表わす。 X 'はハロゲン原子を表わ し、 前記 Xと同一又は異なってもよい）
で示されるグリニャ一ル試剤を反応させるか 又は
2) 下記一般式 [IV]
R 11
2 C L [IV]
(式中、 R11は前記と同じ） 若しくは下記一般式 [V]
RU nC u (C N) L i n [V]
(式中、 R11は前記と同じであり、 nは 1又は 2の 整数である）
で表される銅ァート錯体を反応させることを特徴とする下記 —般式 〖 I ']
Figure imgf000057_0001
(式中、 Ru、 R2は前記と同じ） で表される （ 1 R, 2 S ) — 1ーァシルー 2—カルボキシシ クロへキサー 4ーェン誘導体の製造方法。
(7) 銅触媒が C u X ' ' (X ' 'はハロゲン原子を表わし、 前記 X及び X 'と同一又は異な oenってもよい） 、 C ii又は C u C Nである請求項 6に記載の製造方法。
(8) 下記一般式 【II】
【π]
Figure imgf000057_0002
(式中、 R2及び Xは前記と同じ） で表される （ 1 R, 2 S ) 一 1ーハロホルミル一 2—カルボ キシシクロへキサ— 4ーェン誘導体を金属水素化合物又は金 属水素錯化合物から選ばれる還元剤の存在下に還元させるこ とを特徴とする下記一般式 【1' '】
Figure imgf000057_0003
(式中、 R2は前記と同じ） で示される （ 1 R， 2 S> — 1—ホルミル一 2—カルボキシ シクロへキサー 4ーェン誘導体の製造方法。
( 9 ) 還元荊が n— B u 3 S n H, E t 3 S i H, N a B Hメ 、 N a B H 3 C N又は L i A 1 H jである請求項 8に記 載の製造方法。
( 1 0) 下記一般式 [IX〗
H
へ
[ix]
。
H 、b
で示される （ 3 a R, 7 a S ) - 1 , 3, 3 a, 4, 7 , 7 a一へキサヒ ドロイソペンゾフラン一 1一オンを不活性溶媒 中で、 ハロゲン化剤と反応させた後、 R2OHで表わされる 低級アルコール若しくは水で処理することを特徴とする下記 一艘式 〖X
Figure imgf000058_0001
(式中、 R2は前記と同じであり、 X ' ' 'はハロゲン 原子を表わし、 前記 X、 X '及び X ' 'と同一又は異な つていてもよい）
で示される （ 1 S、 6 R) — 6—ハロメチルー 1一カルボキ シシクロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法。
( 1 1 ) 下記一般式 [IX]
Figure imgf000059_0001
で示される （ 3 a R, 7 a S ) - 1 , 3, 3 a , 4 , 7 , 7 —へキサヒ ドロイソべンゾフラン一 1一才ンを低級アルコ ール溶媒中で化合物 [IX] とハロゲン化剤とを反応させる ことを特徴とする下記一般式 〖X '〗
Figure imgf000059_0002
(式中、 R2は前記と同じであり、 X ' ' 'はハロゲン 原子を表わし、 前記 X、 X '及び X ' 'と同一又は異な つていてもよい）
で示される （ 1 S、 6 R) 一 6—ハロメチルー 1 一力ルポキ シシクロへキサー 3—ェン誘導体の製造方法。
( 1 2 ) 下記一般式 【X ']
Figure imgf000059_0003
(式中、 R2及び X ' ' 'は前記と同じ） を必要に応じて加水分解することを特徴とする （ 1 S、 6 R) - 6ーハロメチル一 1 一カルボキシシクロへキサー 3— ェン誘導体の製造方法。 ( 1 3) 下記一般式 [X Ί
Figure imgf000060_0001
(式中、 R2、 X ' ' ·は前記と同じ） で示される （ 1 S、 6 R) - 6ーハロメチル一 1一カルボキ シシクロへキサー 3—ェン誘導体を金属水素化合物あるいは 金属水素銪化合物と反応させることを特徴とする下記一般式
[VII'】
Figure imgf000060_0002
(式中、 R2は前記と同じ） で示される （ 1 S、 6 R) 一 6—メチルー 1一力ルポキシシ クロへキサ一 3—ェン誘導体の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58192845A (ja) * 1978-01-06 1983-11-10 Sankyo Co Ltd ビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体
EP0384380A2 (en) * 1989-02-21 1990-08-29 Japan Tobacco Inc. Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58192845A (ja) * 1978-01-06 1983-11-10 Sankyo Co Ltd ビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体
EP0384380A2 (en) * 1989-02-21 1990-08-29 Japan Tobacco Inc. Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 44, No. 10, (October 1971), (Tokyo, Japan), K. SUGITA et al., "Stereochemical Studies in Friedel-Crafts Reactions. IV. The Reactions of cis-1,2-Disubstituted 4-Cyclohexenes with Benzene", p. 2866-7. *
CALVIN A. BUEHLER et al., "Survey of Organic Syntheses" Vol. 2, (1977), John Willey & Sons (New York) p. 4-5, p. 9, p. 499, p. 616-618. *
Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 33, No. 7, (July 1985), (Tokyo, Japan), K. KOJIMA et al., "Stereospecific Synthesis of Functionalized Cyclopentane derivatives", p. 2750-2761 particularly refer to p. 2756. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 100, No. 11, Abstract No. 100(11) : 81182u, 1984, (Columbus, Ohio, U.S.A.), V. MEER et al., J. Econ. Econ. Entomol., 76(4), 723-7, 1983. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 65, No. 9, Abstract No. 65(9) : 13565g, 1966, (Columbus, Ohio, U.S.A.), H. CHRISTOL et al., Bull. Soc. Chem. Fr., 1966(4), 1315-24, 1966. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 66, No. 13, Abstract No. 66(13) : 54756g, 1967, (Columbus, Ohio, U.S.A.), V. M. ANDREEV et al., Izv. Akad. Nauk, SSSR, 1966(8), 1410-16, 1966. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 77, No. 7, Abstract No. 77(7) : 47912d, 1972, (Columbus, Ohio, U.S.A.), MATHUR, K. C. et al., J. Chin. Chem. Soc. 29(3), 197-200, 1982. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 84, No. 9, Abstract No. 84(9) : 59412y, 1976, (Columbus, Ohio, U.S.A.), S. JACQUES et al., Bull. Boc. Chem. Fr., 1975, (7-8, pt. 2), 1763-6, 1975. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 95, No. 1, Abstract No. 95(1) : 6890y, 1981, (Columbus, Ohio, U.S.A.), MATHUR, K.C. et al., Natl. Acad. Sci. Lett., 3(5), 145-9, 1980. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 97, No. 25, Abstract No. 97(25) : 215710v, 1982, (Columbus, Ohio, U.S.A.), MATHUR, K.C. et al., J. Chin. Chem. Soc., 29(3), 197-200, 1982. *
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1990, No. 2, (February 1990), (London, Britain), K. TOMIOKA et al., "Asymmetric Diels-Alder Reaction with use of (S)-5-(Trityloxymethyl)-pyrrolidin-2-one as a Auxiliary", p. 426-8, particularly refer to p. 427. *
Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 48, (September 1991), (Oxford, Britain), M. ISHIZAKI et al., "A First Total Synthesis of Montanine-Type Amaryllidaceae Alkaloids, (ca) - Montanine, and (ca)-Pancracine", p. 7079-82, particularly refer to p. 7081. *

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