WO1992015599A1

WO1992015599A1 - OLIGOSIALYL-1,2-DIALKYL-Sn-GLYCEROL AND INTERMEDIATE FOR ITS SYNTHESIS

Info

Publication number: WO1992015599A1
Application number: PCT/JP1992/000249
Authority: WO
Inventors: Tomoya Ogawa; Shigeki Nunomura; Mamoru Sugimoto
Original assignee: Rikagaku Kenkyusho; Mect Corporation
Priority date: 1991-03-04
Filing date: 1992-03-03
Publication date: 1992-09-17
Also published as: US5470962A; JP3110474B2; JPH04275295A; EP0640613A1; EP0640613A4

Description

明細書

ォリゴシァリル一 1， 2—ジアルキル一 Sn—グリセロール

及びその合成中間体技術分野

本発明は、オリゴシァリル一 1， 2—ジアルキル一 Sn—グリセロール及びその合成中間体に関する。さらに詳細には、 2→8オリゴシァリル一 1， 2—ジァルキルー Sn—グリセロールとその合成中間体、及びこれらの製造方法に関する。背景技術

シァノレ酸含有の糖鎖構造は、ガングリオシド、糖タンパクに数多く見出されている。例えば、ある種の病原菌の夾分から、シァノレ酸含有ポリサッカリドがいくつか見出されている。ナイセリアメニンギチジスセロタイプ C

(Neisseria meningitidis Serotype C ) から単離された夾膜多糖は、 N—ァセチルノイラシン酸の 2→ 9結合の単一ポリマーから成り、部分的に（8位ないし 9位） 0一ァセチノレ化された構造であることが^{1 3} C NMRから確認されている

(A. K. Bhattachariee, H. J. Jennings, C P. Kenny, A, Martin, I. C P. Smith,

J. Biol. Chem. , 250 1926〜1932 ( 1975) ) 。また、大腸菌ボス 1 2 (Escher ichia col i Bos 12 ) から単離された夾膜多糖も同様に α 2→9、 α 2→8両方の結合様式を有するヘテロポリマーであること、及び大腸菌 Κ 1 (Escherichia coli K1)から単離された夾膜多糖はな 2→ 8の結合様式を有するホモポリマーであることが報告されている（W. Bgan, T. Y. Lui， D. Dorow, J. S. Cohem, J. D. Robine, E. C. Gotschl ich, J. B. Robins, Biochemistry, 16 3687〜92 ( 1977) )。近年、バクテリアの産生するポリサッカリドに、免疫活性増強、抗腫瘍活性等の作用を有する物質が見出されており（E. C. Gotschlich, B. A. Franser, O. N. S imura, J. B. Robbins, T. Y. Lui, J. Biol, Chem. , 256 8915〜8921 ( 1981 ))、生理活性の面からも注目を集めている。

し力、し、上記のようなシァノレ酸含有ポリサッカライドのみならず、オリゴシァリル酸を化学的に合成する方法は知られていなかった。従って、本発明は、ォリゴシァリノレ酸の誘導体であるォリゴシァリルー 1 ， 2 一ジアルキル一 Sn—グリセ口一ノレ、及びその合成中間体を提供することを巨的とする。さらに、本発明は、オリゴシァリル一 1 ， 2—ジアルキル一 Sn—グリセ口ールの製造方法も提供するものである。発明の開示

本癸明者らは、 3位に補助基を導入したシアル酸の糖供与体と、適当に保護されたシアル酸の糖受容体との縮合により立体選択的に合成されたォリゴシァリル酸を出発物質として、ォリゴシァリル一 1， 2 -ジアルキル一 Sn—グリセロールを製造することに成功し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、式（I ) ：

で示されるオリゴシァリル一 1 ，一ジァノレキル一 Sn—グリセロール；式 (II)及び (III) ：

で示されるオリゴシァリル一 1， 2—ジアルキル— Sn—グリセローノレ合成中間体及び、式 (IV)：

で示される化合物を式 (V) ：

OR²

で示される 1， 2ジァノレキル一 Sn—グリセロールと縮合することにより式（H)

で示されるオリゴシァリル一 1， 2—ジアルキル一 Sn—グリセローノレ合成中間体を製造する工程を含む式 ( I ) で示されるォリゴシァリル一 1， 2—ジアルキル — Sn—グリセロールの製造方法を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

式（I ) 中、 R ¹ はそれぞれ独立に水素原子、アルカリ金属から成る群より選ばれる基を示す。このうち、 7素原子、ナトリウム原子が好ましい。式（I )、 (II)及び（V) 中、 R² はそれぞれ独立に炭素数 1 4〜1 8のアルキル基を示す。このうち、炭素数 1 4のアルキル基が好ましい。式 (II)及び (IV)中の R ^{1 1}及び式 (III) 中の R²¹は、それぞれ独立にチオフェニル基、セレニルフエニル基から成る群より選ばれる基を示す。このうち、チォフエニル基が好ましい。式 (II)及び (IV)中の R ¹²及び式 (III) 中の R²²は、それぞれ独立に保護されていてもよい力ルポキシル基を示す。具体的には、保護基としては、メチル基、ベンジル基、ァリル基等が例示できるが、これらに限定されることはなく、当業者に自明な範囲で適宜選択できる。このうち、メチル基が好ましい。式 (II)及び (IV)中の R ^{1 3}及び式 (III) 中の R²³は、それぞれ独立に保護されていてもよい水酸基を示す。具体的には、保護基としては、ベンジルォキシ基、ァセチノレオキシ基、トリフエ二ルメチルォキシ基が例示できるが、これらに限定されることはなく、当業者に自明な範囲で適宜選択できる。このうち、ベンジルォキシ基が好ましい。式 (IV)中 Xは、フッ素原子、塩素原子、シユウ素原子、又はヨウ素原子であるハロゲン原子を示すが、このうち、塩素原子力、'好ましい。式（ Ι )〜（IV) 中の ηは 0〜2 0 の整数を示す。このうち 0〜1が好ましい。

式 (IV)の化合物と式（V) のジァノレキルグリセロールを縮合するには、縮合剤として、 Hg(CN)₂-¾Br₂. AgOTf, Cp₂HfCl₂-AgOTf, Cp₂ZrCl₂-AgOTf等を選択することができる。このうち、 Hg(CN)₂-HgBr₂ が好ましい。また、上記縮合反応は、 4〜1 8時間、一 2 0 °C〜室温、 7 6 OnimHg (常圧）で、四塩化炭素、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、ァセトニトリル等の溶媒中で行なうことができる。好ましい実施態様としては、 Hg(CN)₂_¾Br₂ を縮合剤として用いる場合には、 4〜1 8時間、 —2 0 °C〜室温、 7 6 O nimHgで四塩化炭素の溶媒中で上記縮合反応を行なう。

以下、本発明の合成中間体及び α 2— 8オリゴシァリル一 1 , 2—ジアルキル一 S —グリセロールの合成法の 1例をスキームに示すが、本発明の範囲は以下の反応スキームに限定することはない（スキーム中、 Bnはべンジノレ基、 Meはメチル基、 Acはァセチノレ基、 Phはフエ二ル基を表わす。）。

0C₁₄H 29

OC14H 29 4 + 5

6 又は 7

OC H 29

丫 OCu 14HΠ29

i_ 又は R₂=SPh

7 Ri— R2 "H

₉

1 0

1₄H_2S

1 1 H=H

H

一 6一W00/r6df/JDd

^zo

ε Ϊ

7υ

-ο τ- PZ00/Z6d£/lDd 66SSI/Z6 OAV

ΐ

ε ΐ Ϊ

ϊ ΐ一^roor6df/JOd

1 5

4H₂₉

17

OC₁₄H₂₉

1 8 上記反応スキームにおいて、に使用できる試薬、反応条件等を、以下に記 Ψ (Aは触媒、 Bは溶媒、 Cは時間、 Dは温度を示し、 HMPTはへキサメチルフォスホラストリアミドを、 DMFはジメチルホゾレムアミドを、 AIBNはァゾビスイソプチロニ卜リルを、 THFはテトラヒドロフランを、 NBSは N—プロモスクシイミド、 LDAはリチウムジイソプロピルアミンを表わす。）。

1. 丄→

(1) A： CCh， HMPT

B： THF

C :3.5時間

D： - 10 °C

(2) A： S0C1₂ +DMF

B： CH₂C1₂， CI(CH₂)₂CI， CH₃CN

C： 30分〜ー晚

D： - 20°C〜40°C

2. 2 + 3→4, 5

(1) A： HgBr₂ +Hg(CN)₂

B： CCh

C： 1 7時間

D： -1 0 °C〜室温

(2) A： AgoTf, Ag₂C0₃, AgC10₄

B： CH₂C1₂, C1(CH₂)₂C1， CH₃CN, CHC1₃，トルエン、ベンゼン

C： 2時間〜一晩

D： - 40°C〜60°C

. ±→ ,丄及び H， _9_

(1) A : AIBN, Ph₃SnH

B：トルエン

C： 2時間

D： 80°C

(2) A : AIBN n-Bu₃SnH, ラネ一 Ni B：ベンゼン

C： 1時間〜一晩

D： 8 0 °C〜 1 2 0 °C

. _→l 0

(1) A： 1 0%Pd-C

B ： H₂0-CH₃0H

C：ー晚

D：室温

(2) A： 5%Pd—C， Pd(0H)₂， Pd—ブラック

B :CH₃0H, CH₃OH-AcOH, C₂H₅0H, C₂H₅0H- CH₃C00C₂H₅

C： 2時間 ^^晚

D：室温〜 60 °C

(3) A： 0.025N - NaOH

B ： THF-CH₃0H

C ： 2時間

D：室温

(4) A :特になし

B： CHaOH

C： 2時間〜一晚

D：室温〜 60°C

. 1 0→1 1

(1) A： 0.2N NaOH

B ： THF-CH₃0H

C： 3時間

D：室温

(2) A： 0.2〜1N NaOH

B： CH₃0H

C： 2時間〜一晩

D：室温〜 6 0 V 6. _+A→l 2

(1) A： HgBr₂ +Hg(CN)₂

B： CC

C : 4曰

D■· - 1 0で〜室温

(2) A： AgoTf, Ag₂C0₃, AgC10₄, CH₂C1₂, C1(CH₂)₂C1， CH₃CN， CHC1₃

B：トノレヱン，ンゼン

C： 6時間〜 4日

D：— 40°C〜6 0°C

7. 1 2→1 3

(1) A： NBS - B： CH₃CN-H₂0

C： 2.5時間

D :室温、

(2) A：特になし

B： "

C :0.5時間〜ー晚

D：室温〜 7 0 °C

(3) A： t-BuOK

B： t-BuOH-THF

C： 2時間

D： - 1 0 °C

(4) A :腿， LDA

B： t-BuOH-DMF

C : 0.5時間〜一晩

D： -40。C〜室温

. 1 3→1 4

(1) A： CCh, HMPT B： THF

C : 2 2時間

D : - 1 0 °C〜室温

(2) A： S0C1₂ +DMF

B： CH₂C1₂， C1(CH₂)₂C1， CH₃CN

C： 3時間〜一晚

D： _ 2 0 °C〜 4 0 °C

9. 1 4 + 3→1 5 + 1 6

(1) A： HgBr₂ +Hg(CN)₂

B： Cレ

C : 2 2時間

D : - 1 0 °C〜室温

(2) A： AgoTf, Ag₂C0₃, AgC10₄

B： CH2CI2, C1(CH₂)₂C1， CH₃CN, CHCl ₃, トルエン、ベンゼン C ： 3 0分一晚

D： - 4 0 °C〜 6 0 °C

0. 1 6→1 7

(1) A : A I BN, Ph₃SnH

B：ベンゼン

C： 1時間

D： 8 0 °C

(2) A : A I BN n-BuSnH,ラネー Ni

B：卜ルェン

C： 1時間〜一晩

D： 8 0°C〜； I 20°C

1. 1 7→1 8

(1) A： 1 O Pd-C

B： C腿

C：ー晚 D：室温

(2) A： 5 Pd-C, Pd(OH)₂， Pd—ブラック

B： H₂0-CH₃OH, H₂0-C₂H₅OH, C₂H₅OH

C： 2時間〜一晩

0 :室温〜60で

(3) A： 0.2N NaOH

B： THF-CH₃0H

C：ー晚

D：室温

(4) A : 0.2〜1N謹

B： CHaOH

C： 2時間〜ー晚

D：室温〜 6 0°C

以下の実施例により、本発明の好ましい 1実施態様を詳細に説明する。本発明の範囲は、この実施例に限定されるものではない（実施例の化合物の番号は、上記スキームの化合物の番号と一致する）。

実施例中、

化合物丄及びま伊藤らの文献 (Y. Ito, M. Numata, Sugimoto, and T. Ogawa, J. Am. Chem. Soc.， 1 98 9, 1 1 1， PP8508〜85 1 0) に記載されており；

化合物 3はベア一らの文献（Ε· Baer and N. Z. Stanacev, J.Biol. Chem.， 24 0 (1 9 6 5) PP 4〜48) 、ゲイテスらの文献 (M. Kates, T.H. Chem, and N.Z.Stamacev, Biochemistry _ (1 9 63 ) PP3 94〜3 9 7) 及び小川らの文献 (T. Ogawa and K. Beqqu, Agric. Biol. Chem. , ±± ( 1 982 ) PP 255 〜262) に記載されており；化合物 Λは（Y. Ho, M. Numata, M. Sugimoto, and T. Ogawa, J. Am. Chem. Soc, 1 9 8 9， 1 1 1, PP8 5 08〜85 1 0) に記載されている。本実施例において、上記化合物は、上記文献に記載の方法に従って製造した。〔例 1〕

丄 →

化合物丄 (22 2mg, 0.15腿 ol) 、四塩化水素（2 00〃 1、 2.08mmol) 、へキサメチルホスホラストリアミド（2 5 0〃 1， 1.38誦 ol) 、乾燥テトラヒドロフラン 3 mlの混合物を氷冷下 3.5時間攪拌した。酢酸ェチルで抽出後、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエンアセトン =4 ： 1) にて精製し、ィ匕合物 (2 1 3mg, 9 5%) を得た。

化合物 Rf=0.46 (トルエン Zアセトン =9 ： 2)

C D +13.3° (24°C、 c=1.5 、クロ口ホルム）

C {%) H (%) N {%)

元素分析計算値 68.60 6.13 1.97

実測値 68.33 6.00 1.87

NMR (6) 7.53〜7.04 (m， 45H, 芳香族プロトン）

4.919 (d， J=ll.0Hz, N旦 A c )

4.915 (d， J=11.2Hz， N H A c )

3.599, 3.496 (2s, 6H, 2 XC0₂ CH₃)

1.659， 1.255 (2s, 6H， 2 xNHCOC旦 ₃)

〔例 2〕

_ 2 + λ ^→ ± + .

化合物 i (47 Omg, 0.97imnol) 、 Hg(CN)₂( 1 5 6mg, 0.62画 ol) 、 HgBr₂ (84mg, 0.23mmol) 、活性化したモレキュラーシーブス 4 A、 1 g、乾燥した四塩化炭素 5 mlの混合物を窒素雰囲気氷冷攪拌下、化合物 (2 9 Omg, 0.194 議 ol) の四塩化酸素 1 0ml溶液を加えた。序々に室温へ戻し 1 7時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過後、濾液を 1 0%ヨウ化カリウム溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を SX— 3にてゲル濾過精製し、化合物丄、の混合物を 285ing得た。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（トゾレエン、アセトン =9 ： 1) にて精製し、化合物 4を（2 04mg, 5 i%) 、化合物 5を（3 lmg, %) 得た。化合物丄 Rf=0.32 (トルエン Zアセトン =6 ： 1)

〔な〕 D +22.3° (23° ( 、 c =2.2. CHC1₃ )

元素分析 CusHiszNzOieSz

C (%) H ( ) N (%)

計算値 71.72 7.89 1. 4

実測値 71.52 7.84 1.39

NMR； <5； 7.53-7.06 (m, 45H, 芳香族プロトン）

3.753， 3.617 (2s, 6H， 2 xC0₂ CH₃)

1.644, 1.511 (2s, 6H, 2 xNHCOCHs)

1.253 (br-s, 48H， CH₂)

0.878 (t， 6H， J=6.7Hz, CH₃)

化合物 J_ Rf =0.50 (トルエン Zアセトン =6 ： 1)

〔α〕 D +16. Γ (23°Cv c=0.8、 CHCI₃)

NMR； δ ; 7.58〜6.92 (m, 45H，芳香族プロトン）

4.959 (d， 1H, J=ll.6Hz, NHA c )

4.824 (d， 1H， J=ll.0Hz, NHAc)

3.455， 3.451 (2s, 6H， 2 XC0₂ CH₃)

1.25 (br-s, 48H, CH₂)

0.878 (t, 6H， J=6.7Hz, CH₃)

〔例 3〕

4 ― 6 又は 7

ィ匕 ¾4 (1 1 5mg, 59 ^mol ) . A I BN (6mg, 37 /mol ) 、 1 Nのトリフエニルチンハイドライド、トルエン溶液 lml、乾燥トルエン 4 mlの混合物を 2時間還流した。溶媒を留去し、残渣を S X— 4 (トルエン）で精製した。この反応と後処理を、さらに 3回繰り返し、最後にプレパラティブ一 TLC (トルェン/アセトン =5 ： 1) にて精製し、化合物を (8.5 mg, 8%) , そして化合物丄を (48mg, 41%)得た。

化合物 7 Rf =0.30 (トルエン /アセトン =5 ： 1)

〔な〕 D +2.0 ° (23°C、 c=l.l、 CHC1₃ ) 元素分析 ClO4Hl44N₂0₁₈

C {%) H (%) N (%)

計算値 72.36 8.41 1.62

実測値 72.15 8.32 1.63

5 NMR； (5； ( 55°C, CDCh)

7.52〜7.12 (m， 35H, 芳香族プロトン）

5.002 (d， 1H， J=9.8Hz， NHA c )

4.935 (d， 1H， J=10.7Hz, NHA c )

3.720, 3.547 (2s, 6H， 2 xC0₂ CH₃)

io 2.768 (dd， 1H， H-3b, eq)

2.641 (dd, 1H, J=4.6, 12.8Hz, H-3a, eq)

1.956 (t, 1H, J=12.8Hz, H—3a， ax)

1.802， 1.590 (2s, 6H， 2 xNHCOC旦 ₃)

1.25 (br-s, 48H， CH₂)

i s 〔例 4〕 0.878 (t, 6H， J=6.7Hz, CH₃) 、

→ 又は

化合物 (3 Omg, 1 5〃mol ) . A I BN (1.5 mg, 1 0 ^mol )、 0.94N のトリフエニルチンハイドライド、ベンゼン溶液 200〃1 、乾燥ベンゼン、 5 0 0 μ 1の混合物を 1.5時間還流した。溶媒を留去し、残渣を SX— 4 (卜ルェ 0 ン）で精製した。この反応と後処理を、さらに 5回繰り返し、最後にカラムクロマトグラフィー（へキサン Ζ酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、化合物を (3 mg, 1 1%) 、そして化合物を（3 ing, 1 1%) 得た。

ィ匕合物 Rf=0.42 (トルエンアセタール =5 ： 1)

NMR δ : 7·50〜7·05 (m, 40H, 芳香族プロトン）₅ 5.492 (d, 1H， J=7.9Hz, NHCOCH₃)

5.425 (d， 1H， J=7.9Hz, NHCOCH₃)

3.497， 3.493 (2s, 6H， 2 xC0₂ CH₃)

2.704 (dd, 1H， J=4.2， 12.5Hz, H-34) eq)

1.23 (br-s, 48H， CH₂) 0.876 (t, 6H, J=7.0Hz, CH₃)

化合物 i Rf =0.38 (トルエン Zアセトン =5 ： 1)

NMR δ： 7.50-7.10 (m, 35H, 芳香族プロトン）

5.458 (d， 1H, J=7.6Hz,NHCOCH₃)

5.416 (d, 1H， J=8.6Hz,NHCOCH₃)

3.698, 3.536 (2s, 6H, 2 XC0₂ C旦 ₃)

2.742 (dd, 1H， J=3.3, 11.9Hz, H-3b eq)

1.23 (br-s, 48H， CH₂)

0.878 (t， 6H， J=7.0Hz， CH₃)

〔例 5〕

7 → 1 0

化合物上 (4 Oing, 23 mol ) 、 10%Pd— C (4 Omg) 、 30%含水 CH₃0H 6 mlの混合物を一晚接麵元した。反応溶液をセライト濾過し、含水メタノールで良く洗净した。濾液を減圧下濃縮し、さらにトルェンで数回共沸を行なつた。残渣に、 THFZCH₃0H (1 ： 1) 溶液 lml、 0.025 N水酸化ナトリウム溶液を lml加え、室温で 2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をゲル濾過（LH— 20, CHCls ZCH₃0H ZH₂0 = 60 : 3 0 : 5) 精製し、化合物 1 0を 7mg (21%) 得た。

化 1 0 Rf =0.26 CHCla/CHsOH /H₂0 =1 2 : 6 : 1

NMR δ： (CD₃0D)

2.863 (dd, 1H， J=4.1， 12.8Hz， H-3b eq)

2.661 (ddd, 1H， J=l.5, 4.4， 12.9Hz, H-3a eq) 2.045， 2.019 (2s, 6H, 2 xNHCOCH₃)

1.287 (br-s, 48H, CH₂)

0.896 (t， 6H, J=7.0Hz, CH₃)

〔例 6〕

1 0 1 1

化合物 1 0 (4mg, 3.7 ^mol)、 THF/CH₃0H (1 ： 1) 2mK 0.2N水酸化ナトリウム溶液 0.2mlの混合物を、室温で 3時間攪拌した。溶液を留去し、残渣をゲル濾過 (LH- 2 0, CHCls /CHgOH /H₂0 = 6 0 : 30 : 5) 精製して、化合物 1 1を 4mg (96.4%) 得た。

化合物 1 1 Rf=0.20 (CHCh /CH3OH /H₂0 =1 2 : 6 : 1)

匪 R： (CD₃0D)

2.045， 2.012 (2s, 6H， 2xNHCOCH₃)

0.895 (t， 6H， J=6.7Hz, CH₃)

〔例 7〕

2 + 1 1 1 2

化合物 A (1 47mg, 2 6 /zmol ) 、 Hg(CN)₂ (9 6mg, 38〃mol)、 HgBr₂ (46mg, 1 3 //mol ) 活性化したモレキュラーシ一ブス 4 A、 1 g、乾燥した四塩化炭素 3 mlの混合物を窒素雰囲気氷冷攪拌下、ィ匕合物（1 9 0mg、 1 3〃 mol ) の四塩化炭素 2 ml溶液を加えた。序々に室温へ戻し、 4日間攪拌した。反応溶液をセラィト濾過し、濾液を 1 0%ヨウ化カリウム溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣を SX—3 (トルエン）にゲル濾過精製し、化合物 1 2を (9 lmg、 4 1 得た。また、化合物 1 1を (1 0 9mg， 74%) 回収した。

ィ匕合物 1 2 Rf=0.37 (トルエン Zアセトン =4 ： 1)

〔〕 D +7.8 ° (24°C、 c=0.85, CHC1₃)

元素分析 C₁₁₈H₁₂₅N₃0₂₄S₂ ·Η₂0

C (%) H {%) N {%)

計算値 69.09 6.24 2.08

実測値 68.76 6.11 1.98

NMR δ; 7.60〜6.95 (m, 60H, 芳香族プロトン）

5.865 (br-s, 1H, H-3a)

5.40〜5.15 (br， 1H， NHAc)

4.897 (d， 1H， J=12.2Hz, NHAc)

4.755 (d， 1H， J=11.0Hz, NHAc)

3.759， 3.609， 3.772 (3s, 9H， 3xC0₂ CH₃) 1.683， 1.610， 1.589 (3s, 9H, 3xNHCOCH₃) 〔例 8〕

1 2 1 3

化合物 1 2 (9 lmg, 45 ^mol ) . NB S ( 1 lmg, 6 1 jumol ) 、ァセト二トリル 2ml、水 0.3ml の混合物を室温で 2.5時間攪拌した。溶媒を留去後、トルェンで数回共沸を繰り返した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（へキサン Zアセトン =4 ： 3) にて精製し、プロモヒドリン体を得た。チォフエノール (1 0 βΐ, 9 mol ) を tーブタノ一ル ZTHF (1 ： 1、 lml) に溶かし、氷冷攪拌下、カリウム t一ブトキシドの t—ブタノール溶液 (1M, 1 4 //1 ) を加えた。 1 0分後、先に調整したプロモヒドリン体の THF溶液 (3ml) を加え、さらに 2時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、 0.2N NaOH水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にトルエン 2mlを加え、氷冷攪拌下 1一 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕一 7—ゥンデセン（1〃1 ， 6.7 /imol)を加え、さらに 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、（ N HC1 水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン Zアセトン =8 ： 1) にて精製し、ィ匕^ J 1 3を (77mg, 8 0%) 得た。

化合物 13 Rf=0. 1 (トルエン Zアセトン =4 ： 1)

〔な〕 _D + 21.6 ° (22°C、 c =1.0, CHCU)

元素分析 Ci24H_I3iN₃0₂₅S3 ·4Η₂0

C {%) H (%) N (%)

計算値 66.74 6.28 1.88

実測値 66.69 5.93 1.92

NMRd : 7.55〜6.95 (m, 65H, 芳香族プロトン）

3.775, 3.629, 3.602 (3s, 9H, 3xC0₂ CH₃)

1.637, 1.616， 1.508 (3s, 9H， 3XNHCOC旦 ₃)

〔例 9〕

1 3 14

化合物 1 3 (8 lmg, 38〃mol ) 、四塩化炭素 (1 5 0 β\, 1.56ππιο1 )、へキサメチルホスホラストリアミド（70 ^1， 38 5 moi ) 、乾燥 THF 5 mlの混合物を氷冷〜室温で 22時間攪拌した。酢酸ェチルで後、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエンアセトン =4 ： 1) にて精製し、化合物 1 4を ( 8 1 mg， 9 9%) 得た。

化合物 1 4 Rf=0.41 (トルエン Zアセトン =5 ： 1)

ia) D +10.9° (23°C、 c=1.0， CHC )

元素分析 C₁₂₄H₁₃。N₃0₂₄S₃C1

C (%) H {%) N (%)

計算値 68.38 6.02 1.93

実測値 67.78 6.27 1.80

NMR δ ； 7.55〜6.95 (m, 65Η，芳香族プロトン）

4.902 (d， 1H, J=l 1.3Hz, NHAc)

4.858 (d， 1H， J=ll.0Hz, NHAc)

4.794 (d， 1H, J=11.3Hz, NHAc)

3.767， 3.601， 3.433 (3s, 9H， 3xC0₂ CH₃)

〔例 1 0〕

1 4 + 3 1 5 + 1 6

ィ匕合物 J_ (44mg, 9 0 β θ\ ) 、 Hg(CN)₂ (1 5mg, 6 0 fim l ) 、 HgBr₂ (8mg, 22〃mol ) 、活性化したモレキュラーシーブス 4 A、 2 00mg、乾燥した四塩化炭素 lmlの混合物を窒素雰囲気、氷冷攪拌下、化合物 1 4 (4 Omg, 1 8 ^mol ) の四塩化炭素 2 ml溶液を加えた。序々に室温へ戻し、 2 2時間攪拌後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を 10%ヨウ化カリウム溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシゥムで^後溶媒を留去し、残渣を SX— 3にてゲル濾過精製し、化合物 1 5、 1 6の混合物を 37mg得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン Zアセトン =4 ： 1) にて精製し、化合物 1 5と 1 6の混合物を 1 9 ms：、そして純粋な 1 6を (14mg, 2 9%) 得た。化合物 1 5と 1 6の混合物 1 9 mをプレパラティブ T LC (トルエン/アセトン =5 ： 1) にて精製し、化合物 1 5を（lmg， 1%) 、化合物 1 6を (1 2mg, 25%) 得た。

化合物 1 5 Rf=0. 4 (トノレエン Zァセトン = 5 ： 1 )

化合物 1 6_ Rf=0.48 (トルエン Zアセトン =4 ： 1)

ia) D + 7.8° (22°C、 c=1.3， CHC1₃)

NMR (δ ： 7.55—6.90 (m, 65H，芳香族プロトン）

3.779, 3.679， 3.596 (3s, 9H， 3xC0₂ CH₃)

1.253 (br-s, 48H, CH₂)

0.878 (t， 6H， CH₃)

〔例 1 1〕

1 6 ― 1 7

化合物 1 6 (1 Oiug, 3.8 βΐΆθϊ ) 、 INのトリフエニルチンハイドライド、ベンゼン溶液 200〃1 、予め調整した A I BNのベンゼン溶液 25 β\ (A I BN2 OmgZベンゼン 5 0 0

の混合物を還流した。この反応液へ、還流 1時間ごとに、先の A I BNのベンゼン溶液 25 β 1を追加 (4回）し、最後に、 1Nのトリフエニルチンハイドライド、ベンゼン溶液 200 β\ 、 A Ι ΒΝのベンゼン溶液 25 β\ を加え、さらに 1時間還流した。不溶物を濾去し、さらに酢酸ェチルで良く洗浄した。溶媒を留去し、残渣を SX— 3 ( トルエン）にて精製し、得た粗化合物 1 7をプレパラティブ一 T L C (醉酸ェチル Ζη—へキサン =1 ： I) にて精製し、化合物 1 7 (6.2 mg, 11%) を得た。化合物 1 7 f=0.33 (酢酸ェチル /n—へキサン =1 ： 1)

〔〕 D +0.89° (22。C、 c =0.4, CHC1₃)

NMR (d) 7.50—7.10 (m, 50H, 芳香族プロトン）

3.845, 3.732, 3.555 (3s, 9H, 3xC0₂ CH₃) 2.712 (br-d, 2H, J=12.8Hz， H- 3b eq, H-3c eq) 2.602 (dd， 1H， J=4.6, 13.1Hz, H-3a eq)

1.837， 1.763, 1.604 (3s, 9H， 3xNHCOCH₃)

1.25 (br-s, 48H， CH₂) - 2 1 - 0.878 (t， 9H， J=6.7Hz, CH₃)

〔例 1 2〕

1 7 — 1 8

化合物 1 7 (5mg, 2.2 fim\ ) 、 1 0%Pd-C 1 0mg、 CH₃0H 5 mlの混合物を室温で一晩接触還元を行なった。触媒を濾去後、 CH₃0Hで充分洗浄した。溶媒を留去し、残渣に THF HaOH = 1 ： 1の混合溶媒 0.3mU 0.2Nの水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去後、残渣を LH - 2 0 (CHCh ： CHsOH ： H₂0 = 6 0 ： 3 0 ： 5 ) 精製して、化合物 1 8を 2.4mg ( 8 0 %) 得た。

化合物 1 8 Rf=0.09 (CHCh /CH₃0H ZH₂0 = 1 2 : 6 : 1 )

NMR (CDsOD) δ : 2.033， 2.018 (2s, 9H， 3 xNHCOCH₃)

0.896 (t， 6H， J=6.7Hz, CH₃) 産業上の利用可能性

本発明のォリゴシァリル一 1， 2—ジアルキル一 Sn—グリセローノレ合成中間体を用いて、効率よくシァノレ酸含有ポリサッカライドを製造することができる。本発明のォリゴシァリル一 1， 2—ジァノレキル一 Sn—グリセロール及び本発明のォリゴシァリル一 1， 2—ジアルキル一 Sn—ダリセローノレ合成中間体により製造されるシアル酸含有ポリサッカライドは、免疫活性剤、抗腫瘍剤、癌の診断薬及び治療薬等に使用することができる有用な化合物である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記の式 (I)

で示されるオリゴシァリル一 1， 2—ジァノレキル一 Sn—グリセロール

(式中、 R¹ はそれぞれ独立に水素原子、ァノレカリ金属から成る群より選ばれる基を示し、 R² はそれぞれ独立に炭素数 1 4〜1 8のアルキル基を示し、 A cはァセチル基を示し、 nは 0〜 2 0の整数を示す）

2. 下記の式 (II) ：

で示されるォリゴシァリル一 1， 2 -ジァノレキル一 Sn—グリセローノレ合成中間体

(式中、 R ^{1 1}はそれぞれ独立にチオフェニル基、セレニルフエニル基から成る群より選ばれる基を示し、 R ^{1 2}はそれぞれ独立に保護されていてもよい力ルポキシル基を示し、 R ^{1 3}はそれぞれ独立に保護されて L、てもよい水酸基を示し、 R² はそれぞれ独立に炭素数 1 4〜1 8のアルキル基を示し、 Acはァセチル基を示し、 nは 0〜2 0の整数を示す）。

3 . 下記の式 (III) ：

5

で示されるォリゴシァリル一 1， 2—ジアルキル一 Sn—グリセ口ール合成中間体

0 (式中、 R^{2 1}はチオフヱニル基、セレニルフエニル基から成る群より選ばれる基を示し、 R²²はそれぞれ独立に保護されてもよいカルボキシル基を示し、 R²³ はそれぞれ独立に保護されてもよい水酸基を示し、 Acはァセチル基を示し、 n は 0〜2 0の整数を示す）。

4 . 請求の範囲第 1項記載のオリゴシァリル— 1 , 2—ジァノレキル一 Sn—グリセ5 ロールの製造方法であって、式 ( IV) ：

(式中、 R ¹¹はそれぞれ独立にチオフヱ二ノレ基、セレニルフエニル基から成る群より選ばれる基を示し、 R¹²はそれぞれ独立に保護されていてもよいカルボキシル基を示し、 R ¹³はそれぞれ独立に保護されて! ^、てもよい水酸基を示し、 Xはハロゲン原子を示し、 Acはァセチノレ基を示し、 nは 0〜2 0の整数を示す）で示される化合物を、式 (V)：

0R^S

(式中、 R² はそれぞれ独立に炭素数 1 4〜1 8のアルキル基を示す）で示される 1,2 ジアルキル _Sn—グリセロールと縮合することにより、式（II) :

(式中、 R ^{1 1}はそれぞれ独立にチオフェニル基、セレニルフヱニル基から成る群より選ばれる基を示し、 R ^{1 2}はそれぞれ独立に保護されていてもよい力ルポキシル基を示し、 R ¹³はそれぞれ独立に保護されていてもよヽ水酸基を示し、 R² はそれぞれ独立に炭素数 1 4〜1 8のァノレキノレ基を示し、 Acはァセチル基を示し、 nは 0〜 2 0の整数を示す）で示されるオリゴシァリル一 1 , 2—ジアルキル一 Sn—グリセロール合成中間体を製造する工程を含む方法。