JP2009527537A - マンノシル−１ホスフェート、その製造方法および特にＣＤＧ−Ｉａ症候群の治療方法 - Google Patents
マンノシル−１ホスフェート、その製造方法および特にＣＤＧ−Ｉａ症候群の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009527537A JP2009527537A JP2008555843A JP2008555843A JP2009527537A JP 2009527537 A JP2009527537 A JP 2009527537A JP 2008555843 A JP2008555843 A JP 2008555843A JP 2008555843 A JP2008555843 A JP 2008555843A JP 2009527537 A JP2009527537 A JP 2009527537A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- groups
- mannopyranosyl
- phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 208000016899 PMM2-CDG Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 76
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 73
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 201000002200 Congenital disorder of glycosylation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 51
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- -1 1-naphthylmethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000005532 aryl alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- CZRSKFYUJKUZNU-QTVWNMPRSA-N (3s,4s,5s,6r)-2-bromo-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)(Br)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CZRSKFYUJKUZNU-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- FJOLTQXXWSRAIX-UHFFFAOYSA-K silver phosphate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[Ag+].[O-]P([O-])([O-])=O FJOLTQXXWSRAIX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- AMHXQVUODFNFGR-UHFFFAOYSA-K [Ag+3].[O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [Ag+3].[O-]P([O-])([O-])=O AMHXQVUODFNFGR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XYCMAGGWUVMJHM-UHFFFAOYSA-L disilver;hydrogen phosphate Chemical compound [Ag+].[Ag+].OP([O-])([O-])=O XYCMAGGWUVMJHM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940019931 silver phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000161 silver phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002298 terpene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 55
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 0 *[C@@](C(CO*)O[C@](B=C)C1*=I)C1=* Chemical compound *[C@@](C(CO*)O[C@](B=C)C1*=I)C1=* 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 3
- CKXSWRJQPIXAFX-UHFFFAOYSA-L P(=O)(OCC)([O-])[O-].[Ag+2] Chemical compound P(=O)(OCC)([O-])[O-].[Ag+2] CKXSWRJQPIXAFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEOLRPPTIGNUNP-DGTMBMJNSA-N [(2r,3r,4s,5s,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IEOLRPPTIGNUNP-DGTMBMJNSA-N 0.000 description 3
- HXXFSFRBOHSIMQ-RWOPYEJCSA-L alpha-D-mannose 1-phosphate(2-) Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-RWOPYEJCSA-L 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000030605 Phosphomannomutase Human genes 0.000 description 2
- 102100035362 Phosphomannomutase 2 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- KFJVTLKMPWTVBT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;ethyl phosphate Chemical compound CCOP([O-])([O-])=O.C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1.C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 KFJVTLKMPWTVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108091000115 phosphomannomutase Proteins 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N D-Mannose-6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101001094831 Homo sapiens Phosphomannomutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000644564 Homo sapiens tRNA wybutosine-synthesizing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012213 MPI-CDG Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101150022360 PMM2 gene Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710133554 Phosphomannomutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- PVVWHFBGCYENAP-PEBLQZBPSA-N [(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromo-6-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@](O)(Br)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O PVVWHFBGCYENAP-PEBLQZBPSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical group C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJASGXAEVGJSIM-UHFFFAOYSA-L disilver;ethyl phosphate Chemical compound [Ag+].[Ag+].CCOP([O-])([O-])=O QJASGXAEVGJSIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 102100020799 tRNA wybutosine-synthesizing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
- C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
【課題】この発明は、CDG-I 症候群、特に CDG-Ia 症候群に対する Man-1P 細胞内ソースとして使用することができる一般式 [I] 、[II] または [III]：
【化５７】
（式中、R11 〜 R14 、R21 〜 R24, R31 〜 R34 は H または OH 保護基であり、R ならびに R' は前記と同じ意味を有する）
でそれぞれ表される（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体である。
また、この発明は、工業製品としてのこれらの誘導体およびその製造方法に関する。
【選択図】なし
【化５７】
（式中、R11 〜 R14 、R21 〜 R24, R31 〜 R34 は H または OH 保護基であり、R ならびに R' は前記と同じ意味を有する）
でそれぞれ表される（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体である。
また、この発明は、工業製品としてのこれらの誘導体およびその製造方法に関する。
【選択図】なし
Description
この発明は、マンノシル-１ホスフェート、その製造方法およびタイプ I、特にタイプ Ia CDG（先天性グリコシル化障害）症候群の治療に対する新規な技術的解決方法に関するものである。この発明によれば、この新規な解決方法は、マンノシル-１ホスフェート誘導体、つまり、下記一般式でそれぞれ示されるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、ジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびにトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェートに関するものである。さらに詳細には、この発明は、下記に関するものである：
・ タイプ I、特にタイプ Ia CDG 症候群に対して使用できる医薬としての一般式 [I] で表わされるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、一般式 [II] 表わされるジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびに一般式 [III] で表わされるトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェート；
・ 一般式 [I] で表わされるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、一般式 [II] で表わされるジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびに一般式 [III] で表わされるトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェートの CDG-I 症候群、特に CDG-Ia 症候群の治療への使用；
・新規な工業生産物としての一般式 [I] で表わされるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、一般式 [II] で表わされるジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびに一般式 [III] で表わされるトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェート；および
・上記の工業生産物の製造方法。
・ タイプ I、特にタイプ Ia CDG 症候群に対して使用できる医薬としての一般式 [I] で表わされるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、一般式 [II] 表わされるジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびに一般式 [III] で表わされるトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェート；
・ 一般式 [I] で表わされるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、一般式 [II] で表わされるジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびに一般式 [III] で表わされるトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェートの CDG-I 症候群、特に CDG-Ia 症候群の治療への使用；
・新規な工業生産物としての一般式 [I] で表わされるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、一般式 [II] で表わされるジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびに一般式 [III] で表わされるトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェート；および
・上記の工業生産物の製造方法。
CDG 症候群は、グリコタンパク質合成に影響を及ぼす劣性常染色体疾患の一つのグループである。これらの疾患は、様々な酵素欠損に関連していて、多臓器障害に関連する神経性障害の起因になる。これらの分類はグリコシル化を制限する段階のレベルに基づいている。統計的に最も頻繁に発生する CDG-I 症候群については、その障害は、不十分な細胞内Ｎ-グリコシル化の起因になり、CDG-II 症候群に対するペプチド鎖上でのオリゴサッカライドの移動上流に局在するとともに、他方ではその移動下流にも局在している。CDG-I 症候群の症例のなかでも、最も頻繁に発生するのは CDG-Ia 症候群（上記症例の７０％）であり、その疾患は、全世界において約５００名の患者しかいない稀な疾患であり、ホスホマンノムターゼ（PMM）活性の欠乏ならびに 16p13 に局在するPMM２遺伝子（つまり、ホスホマンノムターゼ２を発現する遺伝子）の上の変異によって特徴づけられる。これに対して、他の CDG-I ならびに CDG-II 症候群は相対的に少数の症例しかない。
その細胞内代謝の概要は非特許文献１に記載されている下記式のとおりである。
CDG-I 症候群、例えば CDG-Iａ 症候群の場合、ＰＭＭ２活性レベルでの欠損は細胞内Ｎ-グリコシル化の欠損または不全の原因となる。
かかる代謝欠損を克服するためには、細胞にマンノース-１ホスフェート（「Man-1P」と略称する）を賦与するのが適当である。しかしながら、 Man-1P は、経口投与または注射すると、細胞外体液の酵素によって分解されるが、非分解 Man-1P が、必要な細胞レベルに到達すると、リン原子上に存在するそれ以上の酸性ＯＨ基の存在による高極性のために細胞壁を透過することができない（非特許文献２）。
かかる代謝欠損を克服するためには、細胞にマンノース-１ホスフェート（「Man-1P」と略称する）を賦与するのが適当である。しかしながら、 Man-1P は、経口投与または注射すると、細胞外体液の酵素によって分解されるが、非分解 Man-1P が、必要な細胞レベルに到達すると、リン原子上に存在するそれ以上の酸性ＯＨ基の存在による高極性のために細胞壁を透過することができない（非特許文献２）。
Man-1P の極性を低下させるために考えられる解決方法として、次の解決方法が下記文献に記載されている：
・ 非特許文献２（特許文献１に対応し、発展された方法）；
・ 非特許文献１；および
・ 非特許文献３。
これらの文献に記載の方法は、モノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体に関するものであって、（i）そのホスフェート残基のそれ以上の酸OH基のそれぞれが、除去される酸機能性基 PO-OH に対する保護基によって有利に保護されていて（一般的には、同一基 R = R' が各酸 OH 基（PO-OH）に使用されている）、また（ii）そのマンノピラノシル残基の少なくとも１個のOH基が除去可能な保護OH基によって一般的に保護されている（一般的には、上記マンノピラノシル残基の 4OH 基が保護される）。
・ 非特許文献２（特許文献１に対応し、発展された方法）；
・ 非特許文献１；および
・ 非特許文献３。
これらの文献に記載の方法は、モノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体に関するものであって、（i）そのホスフェート残基のそれ以上の酸OH基のそれぞれが、除去される酸機能性基 PO-OH に対する保護基によって有利に保護されていて（一般的には、同一基 R = R' が各酸 OH 基（PO-OH）に使用されている）、また（ii）そのマンノピラノシル残基の少なくとも１個のOH基が除去可能な保護OH基によって一般的に保護されている（一般的には、上記マンノピラノシル残基の 4OH 基が保護される）。
非特許文献２と特許文献１との組み合わせには、CDG-Iａ 症候群に対する治療剤として、細胞外で安定なモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート類が記載されている。このモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート類は、Man-1P の細胞内レベルでのソースを提供するために細胞壁を透過することができ、かつ、下記一般式 [I] （式中、R11、R12、R13 ならびに R14 は、それぞれ同一もしくは異なっていて、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基を表し、R11、R12、R13 ならびに R14 はさらに水素原子であってもよく、また基 R ならびに基 R' は、それぞれ同一もしくは異なっていて、OH 基もしくはオキシメチレンオキシカルボニルアルキル基（式中、O-CH2-O-CO-Alk基：Alkは、直鎖状もしくは分岐状 C1-C20炭化水素鎖を有し、アリール基は置換されていてもよい芳香族炭化水素残基である)で表される構造を有している。
非特許文献２と特許文献１との上記組み合わせに記載された化合物は、（ｉ）細胞外体液中で比較的安定であり、（ｉｉ）細胞壁を少なくとも部分的に透過することができ（ただし、過度に極性の高い化合物 R = R' = OH を除く）、（iii）細胞内エステラーゼの作用下で、上記基 R =オキシメチレンオキシカルボニルアルキル基がホルムアルデヒドを放出するという意味で細胞毒性を有している（非特許文献２の４０４５頁のスキーム１を参照のこと）。したがって、これらの生成物の細胞壁透過能が高ければ高いほど、それらの細胞内毒性が高くなる。そのようなことは上記文献の組み合わせに記載されている下記の化合物についても同様である。
CP-1：ジ（ピバロイルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート
CP-2：ジ（ピバロイルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ブチリル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記組合せの化合物１１）
CP-3：ジ（ピバロイルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ピバロイル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記組合せの化合物１３）
CP-4：ジ（ピバロイルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-イソプロピルカルボニル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記組合せの化合物１５）
CP-2：ジ（ピバロイルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ブチリル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記組合せの化合物１１）
CP-3：ジ（ピバロイルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ピバロイル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記組合せの化合物１３）
CP-4：ジ（ピバロイルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-イソプロピルカルボニル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記組合せの化合物１５）
非特許文献３には、CDG-Iａ 症候群に対して有用な同様の下記化合物が記載されている。
ＣＰ-５：ジ（アセチルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記文献の化合物５（Ｃ-I参照））
ＣＰ-６：ジ（アセチルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-エチルオキシカルボニル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記文献の化合物１０（Ｃ-II参照））
ＣＰ-５：ジ（アセチルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記文献の化合物５（Ｃ-I参照））
ＣＰ-６：ジ（アセチルオキシメチル）（2,3,4,6-テトラ-Ｏ-エチルオキシカルボニル）-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（上記文献の化合物１０（Ｃ-II参照））
非特許文献１には、下記化学構造式を有するシクロサリゲニル-マンノピラノシル-１ホスフェート基を有するリン酸の環状エステルを使用する別の解決方法が記載されている：
（式中、Ｑ' はＨ、５-Ｃｌ、３-Ｍｅまたは３、５-ジＭｅを表わされる）。
（式中、Ｑ' はＨ、５-Ｃｌ、３-Ｍｅまたは３、５-ジＭｅを表わされる）。
合成の観点からいえば、これらの化合物の合成方法は既知である（非特許文献３、４）。非特許文献４には、1-ブロモ（２、３、４、６-テトラ-O-アセチル）-α-D-マンノピラノースを Ag3PO4と反応させてトリ[（２、３、４、６-テトラ-O-アセチル）-α-D-マンノピラノシル-１]ホスフェートの製造が記載されているが、この生成物が医薬品として使用されることは記載されていない。また、非特許文献３には、（２、３、４、６-テトラ-O-アセチル）-α-D-マンノピラノースを Ag2CO3の存在下でジベンジルホスフェート [HOP(=O)(OCH2C6H5)2] と反応させてトリ[（２、３、４、６-テトラ-O-アセチル）-α-D-マンノピラノシル-１]ホスフェート誘導体の製造が記載されている。
Muus, U., et al., Eur. J. Org. Chem., 2004, 1228-1235 Rutschow, S., et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10: 4043-4049 Eklund, E. A., et al., Glycobiology, 2005, 15 (No. 11): 1084-1093 Colowick, S. P., J. Biol. Chem., 1938, 124: 557-558 WO 2003/104247 A （Marqiardt T., et al.）
Muus, U., et al., Eur. J. Org. Chem., 2004, 1228-1235 Rutschow, S., et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10: 4043-4049 Eklund, E. A., et al., Glycobiology, 2005, 15 (No. 11): 1084-1093 Colowick, S. P., J. Biol. Chem., 1938, 124: 557-558
この発明は、（i）細胞外体液中において本質的に安定で、（ii）細胞壁を実質的に透過可能であり、かつ、（iii）上記化合物ＣＰ-１からＣＰ-６で表される最良の先行技術化合物よりも毒性が低くまたは細胞毒性が低いMan-1P 誘導体を提供することを目的としている。
特に分解生成物による細胞内毒性の必要に応じて求められる低下は、上記誘導体の細胞壁透過能と、それらの酵素的分解生成物の細胞内特性との妥協の産物の結果であるとすることができる。
また、この発明は、かかる Man-1P 誘導体を新規医薬品として使用することを目的としている。これらの誘導体は、細胞内酵素的分解によって、必要な細胞内 Ｎ-グリコシル化を復元するために CDG-I 症候群、特に CDG-Iａ 症候群に必要な Man-1P を生成するための Man-1P のプロドラッグとしてそれぞれ Man-1P の細胞内ソースとしての役割を果たしている。
さらに、この発明は、モノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、ジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートまたはトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェートで表される上記 Man-1P 誘導体の製造方法を提供することを目的としている。
上記目的を達成するために、この発明は、その一つの形態として、医薬品としての使用が推奨される組成物であって、該組成物が、生理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた下記組み合わせから選択される活性物質を含有している：
（α）一般式 [I]：
（式中、R11、R12、R13 ならびに R14 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R および基 R' は、同一もしくは異なっていて、それぞれ下記の意味を有している）で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって、
（式中、R11、R12、R13 ならびに R14 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R および基 R' は、同一もしくは異なっていて、それぞれ下記の意味を有している）で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって、
基 R および基 R' が、
・ 1個もしくはそれ以上の C１-C５アルキル基、C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、１-ナフチルオキシ基もしくは２-ナフチルオキシ基）；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C１-C５であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C１-C５ アルキル基、 C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基；
・ 一般式：-O-CH(CH3)-O-CO- アルキル基もしく -O-CH(CH3)-O-CO-O- アルキル基（式中、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表わす）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；もしくは
・ 1個もしくはそれ以上の C１-C５アルキル基、C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、１-ナフチルオキシ基もしくは２-ナフチルオキシ基）；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C１-C５であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C１-C５ アルキル基、 C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基；
・ 一般式：-O-CH(CH3)-O-CO- アルキル基もしく -O-CH(CH3)-O-CO-O- アルキル基（式中、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表わす）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；もしくは
・ 一般式 [VIIa]：
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1-を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表わされる）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表す）
で表されるアミノ酸基；もしくは
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1-を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表わされる）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表す）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
（式中、Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表わす）もしくは保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を表わす）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を意味する）
で表されるアミノ酸基をそれぞれ有するモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；または
（式中、Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表わす）もしくは保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を表わす）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を意味する）
で表されるアミノ酸基をそれぞれ有するモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；または
（β）一般式 [IＩ]：
（式中、R21, R22, R23 および R24 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R は下記を意味する）で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって、基 R が、
・ OH 基；
・ C1-C20 (好ましくは C1-C5) アルコキシ基；
・ 1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０ アリールオキシ基；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C1-C5であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい；
・ 一般式：
-O-CH(Q)-O-CO-アルキル基もしくは -O-CH(Q)-O-CO-O-アルキル基
（式中、Qは水素原子またはメチルを表し、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表す）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；
（式中、R21, R22, R23 および R24 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R は下記を意味する）で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって、基 R が、
・ OH 基；
・ C1-C20 (好ましくは C1-C5) アルコキシ基；
・ 1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０ アリールオキシ基；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C1-C5であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい；
・ 一般式：
-O-CH(Q)-O-CO-アルキル基もしくは -O-CH(Q)-O-CO-O-アルキル基
（式中、Qは水素原子またはメチルを表し、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表す）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；
・ 一般式 [VIIa]：
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1- を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基はC1-C5 アルキレン基を意味する）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表わす）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
（式中、Y は水素原子または C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表す）または保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を意味する）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を表す）
で表されるアミノ酸基を有するジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；または
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基はC1-C5 アルキレン基を意味する）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表わす）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表す）または保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を意味する）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を表す）
で表されるアミノ酸基を有するジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；または
（γ）一般式 ［ＩＩＩ]：
（式中、R31, R32, R33および R34 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味する）
で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；
または（δ）これらの混合物。
（式中、R31, R32, R33および R34 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味する）
で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；
または（δ）これらの混合物。
上記組成物において、上記活性成分は、治療的に有効な量で存在し、Man-1P の細胞内ソースとして作用する。定義された基Ｒと図示した分子構造によって、Man-1P は、モノ、ジまたはトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートのいずれであっても、細胞内エステラーゼ類の作用下で、非常に毒性のあるホルムアルデヒドを生成せずに、比較的毒性の低い他の分子を生成することから、それらの細胞内毒性、すなわち細胞毒性は非常に低い。全般的には、この発明の組成物は、細胞外体液中で安定であり、かつ、細胞壁を透過でき、かつ、上記化合物CP-１からCP-６で表される最良の先行技術化合物よりも特に細胞内において毒性、つまり細胞毒性が低い Man-1P を得ることができる。
この発明の別の形態は、（マンノシル-１）ホスフェート誘導体の用途に関するものであって、下記化合物からなる組み合わせから選ばれる Man-1P の細胞内ソースとして作用する物質を、CDG-I 症候群、特にCDG-Iａ 症候群に対する療法的用途を意図した医薬製剤としての使用に関するものである：
（α）一般式 ［Ｉ］ で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；
（β）一般式 ［ＩＩ] で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；
（γ）一般式 [III] で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；および
（δ）上記の混合物。
（α）一般式 ［Ｉ］ で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；
（β）一般式 ［ＩＩ] で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；
（γ）一般式 [III] で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；および
（δ）上記の混合物。
この発明のさらに別の形態は、CDG-I 症候群、特に CDG-Iａ 症候群に対して使用することができる（マンノシル-１）ホスフェート誘導体を新規な工業生産物として提供することであって、その（マンノシル-１）ホスフェート誘導体が下記組み合わせから選択されることを特徴とする：
（α）一般式 ［Ｉ］：
（式中、R11, R12, R13 および R14 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R または基 R’ は下記で表される意味を有する）で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって；
基 R および基 R’ が、
・ 1個もしくはそれ以上の C１-C５ アルキル基、C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基もしくは２-ナフチルオキシ基）；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C１-C５ であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが１個もしくはそれ以上のC１-C５ アルキル基、C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基；
・ 一般式：-O-CH(CH3)-O-CO- アルキル基もしく -O-CH(CH3)-O-CO-O- アルキル基（式中、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表す）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を表す）；もしくは
（式中、R11, R12, R13 および R14 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R または基 R’ は下記で表される意味を有する）で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって；
基 R および基 R’ が、
・ 1個もしくはそれ以上の C１-C５ アルキル基、C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基もしくは２-ナフチルオキシ基）；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C１-C５ であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが１個もしくはそれ以上のC１-C５ アルキル基、C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基；
・ 一般式：-O-CH(CH3)-O-CO- アルキル基もしく -O-CH(CH3)-O-CO-O- アルキル基（式中、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表す）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を表す）；もしくは
・ 一般式 [VIIa]：
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1- を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表す）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ意味する）
で表されるアミノ酸基；もしくは
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1- を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表す）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ意味する）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
（式中、Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表す）もしくは保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を表す）を意味し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を表す）
を意味するアミノ酸基をそれぞれ有するモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；または
（式中、Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表す）もしくは保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を表す）を意味し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を表す）
を意味するアミノ酸基をそれぞれ有するモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；または
（β）一般式 ［ＩＩ]：
（式中、R21, R22, R23 および R24 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R は下記で表される）で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって；
基 R が、
・ OH 基；
・ C1-C20 (好ましくは C1-C5) アルコキシ基；
・ 1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０ アリールオキシ基；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C1-C5であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい；
・ 一般式：
-O-CH(Q)-O-CO-アルキル基もしくは -O-CH(Q)-O-CO-O-アルキル基
（式中、Qは水素原子またはメチルを表し、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表す）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；
（式中、R21, R22, R23 および R24 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R は下記で表される）で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって；
基 R が、
・ OH 基；
・ C1-C20 (好ましくは C1-C5) アルコキシ基；
・ 1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０ アリールオキシ基；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C1-C5であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい；
・ 一般式：
-O-CH(Q)-O-CO-アルキル基もしくは -O-CH(Q)-O-CO-O-アルキル基
（式中、Qは水素原子またはメチルを表し、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表す）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；
・ 一般式 [VIIa]：
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1- を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基はC1-C5 アルキレン基を意味する）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表わす）
で表されるアミノ酸基；もしくは
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基はC1-C5 アルキレン基を意味する）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表わす）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
（式中、Y は水素原子または C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表す）または保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を意味する）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を表す）
で表されるアミノ酸基を有するジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；または
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表す）または保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を意味する）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を表す）
で表されるアミノ酸基を有するジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート；または
（γ）一般式 ［ＩＩＩ’]：
（式中、R31, R32, R33および R34 は、同一もしくは異なっていて、水素原子または少なくとも３炭素原子を有するOH-保護基をそれぞれ意味する）
で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであり；
および（δ）これらの混合物である。
（式中、R31, R32, R33および R34 は、同一もしくは異なっていて、水素原子または少なくとも３炭素原子を有するOH-保護基をそれぞれ意味する）
で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであり；
および（δ）これらの混合物である。
この発明のさらに別の形態は、一般式 [I]、[II] または [III] で表される化合物の製造方法であって、その製造方法はそれぞれ次から構成されていることを特徴とする：
（ａ）一般式 [ＩＶａ]：
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ上記と同じ意味を有する）
で表される１-ブロモマンノピラノースを一般式 [Ｖａ]：
（式中、ＲおよびＲ'はそれぞれ上記と同じ意味を有する）
で表されるモノ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [Ｉ] で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法；
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ上記と同じ意味を有する）
で表される１-ブロモマンノピラノースを一般式 [Ｖａ]：
（式中、ＲおよびＲ'はそれぞれ上記と同じ意味を有する）
で表されるモノ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [Ｉ] で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法；
（ｂ）一般式 [ＩＶｂ]：
（式中、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ上記と同じ意味を有する）
で表される１-ブロモマンノピラノースを一般式 [Ｖｂ]：
（式中、Ｒは上記と同じ意味を有する）
で表されるジ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [IＩ] で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法；または
（式中、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ上記と同じ意味を有する）
で表される１-ブロモマンノピラノースを一般式 [Ｖｂ]：
（式中、Ｒは上記と同じ意味を有する）
で表されるジ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [IＩ] で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法；または
（ｃ）一般式 [ＩＶc]：
（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、同一または異なっていて、C3-C6アシル基であるＯＨ-保護基をそれぞれ表わす）
で表される１-ブロモマンノピラノースを一般式 [Ｖc]：
で表されるトリ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [III’] で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法からなつている。
（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、同一または異なっていて、C3-C6アシル基であるＯＨ-保護基をそれぞれ表わす）
で表される１-ブロモマンノピラノースを一般式 [Ｖc]：
で表されるトリ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [III’] で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法からなつている。
この方法においては、マンノピラノシル-１残基のヒドロキシ基および／またはＰＯ-ＯＨの酸性ＯＨ基の保護、脱保護ならびに再保護の任意の慣用操作は便宜的に省略した。
別の方法として、一般式 [Ｖａ]、[Ｖｂ] または [Ｖc] で表される銀ホスフェートは、一般式 [ＶＩａ]、[ＶＩｂ] または [ＶＩc] でそれぞれ表される下記構造式で表されるホスフェートで代替することができる。
（式中、ＲおよびＲ'は上記と同じ意味を有し、Ａは水素原子またはＲ''４Ｎ（式中、Ｒ''は水素原子、Ｎ-アルキル基、シクロアルキル基もしくは芳香族基を意味する）で表される）。
（式中、ＲおよびＲ'は上記と同じ意味を有し、Ａは水素原子またはＲ''４Ｎ（式中、Ｒ''は水素原子、Ｎ-アルキル基、シクロアルキル基もしくは芳香族基を意味する）で表される）。
本明細書において、用語「ハロゲン基」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解すべきである。合成の観点からすれば、塩素と臭素が好ましく、臭素が特に好ましい。薬理学的性質の観点からすれば、芳香族基上の好ましいハロゲン基はフッ素および塩素が好ましく、ＣＦ３基もまた薬理学的性質の点で興味がある置換基である。
この発明において、α-Ｄ-マンノピラノシル残基の少なくとも１個のヒドロキシル基を保護するためのＯＨ-保護基は、化学合成の分野で慣用されている残基であってよく、例えば、（i）糖の保護基ならびに（ii）ヒドロキシル化された側鎖基を含むペプチドの保護基であるのがよい。これらの保護基は、一般に、保護に関与したヒドロキシル基を復元するために除去することができる。この発明に適当なOH-保護基としては、好ましくはアシル基、さらに好ましくは C2-C20 アシル基などが挙げられ、脂肪族、芳香族または脂肪芳香族のものであって、例えば次のタイプのものが挙げられる：
-CO-アルキル基（該アルキル基は C1-C19アルキル基、好ましくは C1-C5 基である）；
-CO-アリール基（該アリール基は好ましくは C6-C10 アリール基であり、１個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロゲン基、CF3 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい）および
-CO-アルキレンアリール基（該アルキレン基は好ましくは C1-C5 アルキレン基であり、該アリール基は１個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF3基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C6-C10 アリール基である）。
-CO-アリール基（該アリール基は好ましくは C6-C10 アリール基であり、１個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロゲン基、CF3 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい）および
-CO-アルキレンアリール基（該アルキレン基は好ましくは C1-C5 アルキレン基であり、該アリール基は１個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF3基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C6-C10 アリール基である）。
一般式 ［I]、［II] および ［III] において、マンノシル環の２位、３位、４位および６位のOH機能基に対するOH-保護基は、主に脂肪族 C2-C6 アシル基（例えば、COCH3, COCH2CH3, COCH2CH2CH3, COCH(CH3)2, CO(CH2)3CH3, COC(CH3)3, COCH(CH3)CH2CH3または COCH2CH(CH3)2）などが好ましい。
一般式 ［III'] において、マンノシル環の２位、３位、４位および６位のOH機能基に対するOH-保護基は、主に脂肪族 C3-C6アシル基（例えば、COCH2CH3, COCH2CH2CH3, COCH(CH3)2, CO(CH2)3CH3, COC(CH3)3, COCH(CH3)CH2CH3 または COCH2CH(CH3)2）などが好ましい。
この発明において使用される酸性機能基 PO-OH の OH 基に対する保護基は、有機化学分野において慣用されているものである。任意で一時的な関連保護は、主に、アルコール（もしくはその誘導体）タイプまたはフェノール（もしくはその誘導体）タイプのヒドロキシ基を有する化合物による酸機能性基 PO-OH のエステル化によって行われる。各酸機能性基 PO-OH （つまり、R ならびに／もしくは R' = OH）のかかる保護基の例は下記に示すとおりである。さらに、一般式 [VII] に関連する N-保護基はペプチド化学においては周知のものである。
一般式 [I] および[II] の基 R （これは一般式 [I] の R'にも適用される）は、一般的には、下記のものを意味している：
・ OH 基（特に他のマンノピラノシル-１ホスフェート類の合成のため）；
・ OT 基（式中、T は酸機能性基 PO-OH のための保護残基である）；または
・ アミノ残基（特に、Rが一般式 [VII]の残基（式中、基 X が -NZ1- である）であるとき）。
・ OH 基（特に他のマンノピラノシル-１ホスフェート類の合成のため）；
・ OT 基（式中、T は酸機能性基 PO-OH のための保護残基である）；または
・ アミノ残基（特に、Rが一般式 [VII]の残基（式中、基 X が -NZ1- である）であるとき）。
したがって、この発明において、基 R は下記のとおりである：
(a) 一般式 ［II] の化合物の場合、C1-C20 アルコキシ基（つまり T = C1-C20アルキル基）、好ましくは C1-C5 アルコキシ基；
(b) C6-C10 アリールオキシ基（つまり T = C6-C10 アリール基）であって、１個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF3 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基（例えば、フェノキシ、4-メトキシフェノキシ、3,4-ジメトキシフェノキシ、4-ニトロフェノキシ、3-クロロフェノキシ、4-クロロフェノキシ、3,5-ジメチルフェノキシ、3-トリフルオロメチルフェノキシ、1-ナフチルオキシまたは2-ナフチルオキシ）；
(c) (C1-C5) アリール (C6-C10) アルキレンオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、1-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基（式中、アリール基は、１個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF3 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい）；
(d) -O-CH(Q)-O-CO-(C1-C5) アルキル基（式中、Q は、メチル基（一般式 [I] において）および水素原子もしくはメチル基（一般式 [II] において）を意味する）または -O-CH(Q)-O-CO-O-(C1-C5) アルキル基（式中、Q は水素原子またはメチル基を意味する）；
(e) -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
(f) OB 基（式中、B は、エチレン不飽和（１個もしくはそれ以上の二重結合 C=C を含んでいてもよい）直鎖状もしくは分岐状脂肪族 C2-C21 炭化水素残基もしくはシクロ脂肪族 C5-C21 残基（例えば、基 -O-CH2-CH=C(CH3)2もしくはテルペンオキシ基（テルペン部分は環状もしくは非環状であって、適当な非環状基 R = テルペンオキシ基としては、例えば次のものが挙げられる：
(a) 一般式 ［II] の化合物の場合、C1-C20 アルコキシ基（つまり T = C1-C20アルキル基）、好ましくは C1-C5 アルコキシ基；
(b) C6-C10 アリールオキシ基（つまり T = C6-C10 アリール基）であって、１個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF3 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基（例えば、フェノキシ、4-メトキシフェノキシ、3,4-ジメトキシフェノキシ、4-ニトロフェノキシ、3-クロロフェノキシ、4-クロロフェノキシ、3,5-ジメチルフェノキシ、3-トリフルオロメチルフェノキシ、1-ナフチルオキシまたは2-ナフチルオキシ）；
(c) (C1-C5) アリール (C6-C10) アルキレンオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、1-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基（式中、アリール基は、１個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF3 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい）；
(d) -O-CH(Q)-O-CO-(C1-C5) アルキル基（式中、Q は、メチル基（一般式 [I] において）および水素原子もしくはメチル基（一般式 [II] において）を意味する）または -O-CH(Q)-O-CO-O-(C1-C5) アルキル基（式中、Q は水素原子またはメチル基を意味する）；
(e) -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
(f) OB 基（式中、B は、エチレン不飽和（１個もしくはそれ以上の二重結合 C=C を含んでいてもよい）直鎖状もしくは分岐状脂肪族 C2-C21 炭化水素残基もしくはシクロ脂肪族 C5-C21 残基（例えば、基 -O-CH2-CH=C(CH3)2もしくはテルペンオキシ基（テルペン部分は環状もしくは非環状であって、適当な非環状基 R = テルペンオキシ基としては、例えば次のものが挙げられる：
式 [VIII] ：
で表されるファメシルオキシ基（別の命名としては、(3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-イル）オキシ基）ならびに式 [IX]：
で表されるゲラニルオキシ基（別の命名としては、((E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-イル）オキシ基）；
で表されるファメシルオキシ基（別の命名としては、(3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-イル）オキシ基）ならびに式 [IX]：
で表されるゲラニルオキシ基（別の命名としては、((E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-イル）オキシ基）；
(g) 一般式 [VIIa]：
（式中、X は -O-, -S- もしくは-NZ1- を意味し、A、Y、Z2 ならびに Z3 は上記と同じ意味を有する）
で表される基；および
（式中、X は -O-, -S- もしくは-NZ1- を意味し、A、Y、Z2 ならびに Z3 は上記と同じ意味を有する）
で表される基；および
(h) 一般式 [VIIb]：
（式中、Y は水素原子または C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 は、アルキレン基、フェニレン基もしくはフェニルアルキレン基（各アルキレン基は C1-C5 である）または保護基で保護されたもしくは保護されていない天然アミノ酸の側鎖を意味する）を表し、
Z2 は水素原子、C1-C5 アルキル基またはN-保護基を意味する）
で表されるアミノ酸基。
（式中、Y は水素原子または C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 は、アルキレン基、フェニレン基もしくはフェニルアルキレン基（各アルキレン基は C1-C5 である）または保護基で保護されたもしくは保護されていない天然アミノ酸の側鎖を意味する）を表し、
Z2 は水素原子、C1-C5 アルキル基またはN-保護基を意味する）
で表されるアミノ酸基。
好ましくは、上記一般式 [VIIa] ならびに [VIIb] で表される化合物は、アミンもしくはヒドロキシル側鎖機能性基を含む天然アミノ酸（好ましくは天然アミノ酸）から調製することができ、塩基性もしくはヒドロキシル化アミノ酸をリン原子に結合させることができる。
適当なアミノ酸のうち、好ましいアミノ酸としては、塩基性側鎖を有するアミノ酸、例えばリジンや、ヒドロキシル化側鎖を有するアミノ酸、例えばチロシン、セリンならびにスレオニンなどが挙げられる。システインやホモシステインも、セリンやホモセリンと同様に好ましいアミノ酸である。
この発明において、一般 ［I] または [II] で表される化合物における好ましい基 R （もしくは R'） は次のとおりである：
（α） フェノキシ基もしくは１-ナフチルオキシ基、
（β） ベンジルオキシ基にもしくは１-ナフチルメトキシ基、
（γ） -O-CH(Q)-O-CO-O-(C1-C5)アルキル基（式中、Q は水素原子またはメチル基を意味するが、一般式 ［I] で表される化合物においては、化合物の分解時にホルムアルデヒドの生成を避けるために水素原子を除く）、
（δ） -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は置換されていてもよい）、
（ε） εLys、pTyr、βSer もしくはβThr （これらの基（ここで NH2 基もしくは COOH 基は置換されていてもよい）は下記のとおりである：
εLys: -NH-(CH2)4-CH(NH2)COOH,
pTyr: -(p-O)-C6H4-CH2-CH(NH2)COOH,
βSer: -O-CH2-CH(NH2)COOH,ならびに
βThr: -O-CH(CH3)-CH(NH2)COOH、および
（ζ） -NH-(CH2)3-CH(NH2)COOH 基もしくは -NH-(CH2)2-CH(NH2)COOH 基
（式中、NH2 もしくは COOH 機能性基は保護されていてもよい）。
（α） フェノキシ基もしくは１-ナフチルオキシ基、
（β） ベンジルオキシ基にもしくは１-ナフチルメトキシ基、
（γ） -O-CH(Q)-O-CO-O-(C1-C5)アルキル基（式中、Q は水素原子またはメチル基を意味するが、一般式 ［I] で表される化合物においては、化合物の分解時にホルムアルデヒドの生成を避けるために水素原子を除く）、
（δ） -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は置換されていてもよい）、
（ε） εLys、pTyr、βSer もしくはβThr （これらの基（ここで NH2 基もしくは COOH 基は置換されていてもよい）は下記のとおりである：
εLys: -NH-(CH2)4-CH(NH2)COOH,
pTyr: -(p-O)-C6H4-CH2-CH(NH2)COOH,
βSer: -O-CH2-CH(NH2)COOH,ならびに
βThr: -O-CH(CH3)-CH(NH2)COOH、および
（ζ） -NH-(CH2)3-CH(NH2)COOH 基もしくは -NH-(CH2)2-CH(NH2)COOH 基
（式中、NH2 もしくは COOH 機能性基は保護されていてもよい）。
一般式 [II] で表される化合物については、別の好ましい基 R として次のものが挙げられる:
（η） -O-CH(Q)-O-CO-(C1-C5) アルキル基（式中、Q は水素原子もしくはメチル基を意味する）。
（η） -O-CH(Q)-O-CO-(C1-C5) アルキル基（式中、Q は水素原子もしくはメチル基を意味する）。
前述したように、この発明は、例えば、（a）医薬品として、下記一般式 [I] で表わされるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、下記一般式 [II] で表わされるジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびに下記一般式 [III] で表わされるトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェートに関し、また（b）新規な工業製品として、下記一般式 [I] で表わされるモノ（マンノピラノシル-１）ホスフェート、下記一般式 [II] で表わされるジ（マンノピラノシル-１）ホスフェートならびに下記一般式 [III] で表わされるトリ（マンノピラノシル-１）ホスフェートに関するものである。
上記一般式 [I] で表わされる化合物（式中、R11 = R12= R13 = R14 = H および R = R' = OH）、上記一般式 [II] で表わされる化合物（式中、R21 = R22= R23 = R24 = H および R = OH）ならびに上記一般式 [III] で表わされる化合物（式中、R31 = R32= R33 = R34 = H）は、（i）この発明の他の化合物合成の観点から有用であり、かつ（ii）薬理学的観点からも有利である。
しかしながら、そのマンノピラノシル環ならびにリン原子上の全ての OH 基が保護されている一般式 [I] 、[II] ならびに [III] で表わされる化合物は、前述した化合物よりも、細胞壁を透過した後、Man-1P の細胞内ソースとしてより効果的に作用し、かつ、CDG-I 症候群、特にCDG-Iａ 症候群において要求される Man-1P を提供するために酵素的経路にて主に脱保護される。
実用的には、DG-Iａ 症候群に罹患している患者の処置のために、この発明において特に有利な化合物は次のとおりである（下降順）。
（１）一般式 [II] で表わされるジ（2,3,4,6-テトラ-O-アシル-α-D-マンノピラノシル-１）ホスフェート（式中、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基の OH-保護基が、R21 = R22 = R23= R24 = 脂肪族 C2-C6 アシル基である）；
（２）一般式 [I] で表わされるモノ（2,3,4,6-テトラ-O-アシル-α-D-マンノピラノシル-１）ホスフェート（式中、R = R' であり、 マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基の OH-保護基が、R11 = R12= R13 = R14 = 脂肪族 C2-C6 アシル基である）；
（３）一般式 [III] で表わされるトリ（（2,3,4,6-テトラ-O-アシル-α-D-マンノピラノシル-１））ホスフェート（式中、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基の OH-保護基が、R31 = R32= R33 = R34 = 脂肪族 C2-C6 アシル基である）。
（１）一般式 [II] で表わされるジ（2,3,4,6-テトラ-O-アシル-α-D-マンノピラノシル-１）ホスフェート（式中、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基の OH-保護基が、R21 = R22 = R23= R24 = 脂肪族 C2-C6 アシル基である）；
（２）一般式 [I] で表わされるモノ（2,3,4,6-テトラ-O-アシル-α-D-マンノピラノシル-１）ホスフェート（式中、R = R' であり、 マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基の OH-保護基が、R11 = R12= R13 = R14 = 脂肪族 C2-C6 アシル基である）；
（３）一般式 [III] で表わされるトリ（（2,3,4,6-テトラ-O-アシル-α-D-マンノピラノシル-１））ホスフェート（式中、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基の OH-保護基が、R31 = R32= R33 = R34 = 脂肪族 C2-C6 アシル基である）。
下表1、２ならびに３において、この発明の典型的な（α-D-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体の数を示している。便宜的に、基R11 〜 R14、R21 〜 R24 ならびに R31 〜 R34 は記号 R1 で表し、一般式 [I] 、[II] ならびに [III] は Ia、IIa ならびに IIIa とそれぞれ表している。
下表1、２ならびに３において、略字は下記の意味を表わされる。
Ac： アシル基、
Bu： ブチル基 [CH2CH2CH2CH3],
iBu： イソブチル基 [CH2CH(CH3)2],
sBu： sec-ブチル基 [CH(CH3)CH2CH3],
tBu： tert-ブチル基 [C(CH3)3],
Far： ファメシル基（上記参照）、
Ger： ゲラニル基（上記参照）
εLys： εLys 残基 [NH-(CH2)4-CH(NH2)COOH] （式中、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）、
Me： メチル基、
1Napht ： 1-ナフチル基、
Pr： プロピル基 [CH2CH2CH3],
iPr： イソプロピル基 [CH(CH3)2],
βSer： β-セリニル残基 [O-CH2-CH(NH2)COOH] （式中、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）、
βThr： β-スレオニル残基 [O-CH(CH3)-CH(NH2)COOH] （式中、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）、
pTyr： p-チロシル残基 [(p-O-C6H4CH2)-CH(NH2)COOH] （式中、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）。
Ac： アシル基、
Bu： ブチル基 [CH2CH2CH2CH3],
iBu： イソブチル基 [CH2CH(CH3)2],
sBu： sec-ブチル基 [CH(CH3)CH2CH3],
tBu： tert-ブチル基 [C(CH3)3],
Far： ファメシル基（上記参照）、
Ger： ゲラニル基（上記参照）
εLys： εLys 残基 [NH-(CH2)4-CH(NH2)COOH] （式中、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）、
Me： メチル基、
1Napht ： 1-ナフチル基、
Pr： プロピル基 [CH2CH2CH3],
iPr： イソプロピル基 [CH(CH3)2],
βSer： β-セリニル残基 [O-CH2-CH(NH2)COOH] （式中、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）、
βThr： β-スレオニル残基 [O-CH(CH3)-CH(NH2)COOH] （式中、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）、
pTyr： p-チロシル残基 [(p-O-C6H4CH2)-CH(NH2)COOH] （式中、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）。
一般式 [I] 、[II] または [III] で表わされる化合物は、従来の反応機構を使用したそれ自体公知の方法によって調製することができる。この発明において好ましい合成方法は、下記に示す親核置換反応（１）、（２）または（３）を使用するのがよい。
これら反応（１）、（２）および（３）のいずれも、温度１５〜４０℃、好ましくは室温（RT＝１５〜２５℃）で適切な不活性溶媒中モレキュラーシーブの存在下で行われる。かかる溶媒としてはトルエンが好ましい。好ましいモレキュラーシーブは４Å（つまり０．４μm）モレキュラーシーブである。
保護、脱保護および再保護操作ステップは、この発明の製造方法の反応機構に含まれるのがよい：
（１）反応（１）、（２）または（３）の上流での、一般式 [ＩＶａ]、[ＩＶｂ] または [ＩＶｃ] で表わされる化合物の合成中のマンノピラノシル残基の２位、３位、４位ならびに６位の OH 基のアシル化による保護；
（２）反応（１）、（２）または（３）の上流での、例えば、基 R （もしくはR'） = アルコキシ基（例えばエチルオキシ基）、アリールオキシ基（例えばフェノキシ基、1-ナフチルオキシ基もしくは2-ナフチルオキシ基）またはアリールアルコキシ基（例えばベンジルオキシ基、1-ナフチルメトキシ基もしくは2-ナフチルメトキシ基）による一般式 [Ｖａ]、[Ｖｂ] または [Ｖｃ] 中のリン原子に結合した酸性基 R （もしくは R'） = OH の、アルコール類もしくはその誘導体での酸性基 PO-OH のエステル化による保護；
（３）反応（１）、（２）または（３）の実施；
（４）酸機能性基 PO-OH を得るための、OH基とは異なるアルコキシ基 R （もしくはR'）の脱保護（必要に応じて）；
（５）上記ステップ（２）とは異なるアルコール類もしくはその誘導体とのエステル化反応による、または PO-NZ1-A-CH(NH2)COOH タイプ（式中、Z1 は前記の意味を有し、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）の新規アミド類を得るためのアミンとのアミド化による上記酸性基 R = OH の再保護。
（１）反応（１）、（２）または（３）の上流での、一般式 [ＩＶａ]、[ＩＶｂ] または [ＩＶｃ] で表わされる化合物の合成中のマンノピラノシル残基の２位、３位、４位ならびに６位の OH 基のアシル化による保護；
（２）反応（１）、（２）または（３）の上流での、例えば、基 R （もしくはR'） = アルコキシ基（例えばエチルオキシ基）、アリールオキシ基（例えばフェノキシ基、1-ナフチルオキシ基もしくは2-ナフチルオキシ基）またはアリールアルコキシ基（例えばベンジルオキシ基、1-ナフチルメトキシ基もしくは2-ナフチルメトキシ基）による一般式 [Ｖａ]、[Ｖｂ] または [Ｖｃ] 中のリン原子に結合した酸性基 R （もしくは R'） = OH の、アルコール類もしくはその誘導体での酸性基 PO-OH のエステル化による保護；
（３）反応（１）、（２）または（３）の実施；
（４）酸機能性基 PO-OH を得るための、OH基とは異なるアルコキシ基 R （もしくはR'）の脱保護（必要に応じて）；
（５）上記ステップ（２）とは異なるアルコール類もしくはその誘導体とのエステル化反応による、または PO-NZ1-A-CH(NH2)COOH タイプ（式中、Z1 は前記の意味を有し、NH2 ならびに COOH 機能性基は保護されていてもよい）の新規アミド類を得るためのアミンとのアミド化による上記酸性基 R = OH の再保護。
実際には、マンノピラノシル残基の２位、３位、４位ならびに６位の OH 基の保護、脱保護および再保護は認識する必要はない。２位、３位、４位ならびに６位に所望の最終的なアシル基を有する一般式 [ＩＶａ]、[ＩＶｂ] または [ＩＶｃ] で表わされる化合物を出発物質として使用するだけでよい。
この発明において、合成形態を複雑にしないために、下記のように設定するのがよい：
（１）R11 = R12 = R13= R14、
R21 = R22 = R23= R24 ならびに
R31 = R32 = R33= R34；および
（２）R = R'。
（１）R11 = R12 = R13= R14、
R21 = R22 = R23= R24 ならびに
R31 = R32 = R33= R34；および
（２）R = R'。
簡単に言えば、この発明において好ましい（α-D-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体は次のような特徴を有している：
・ 一般式 [I] においては、R = R' であり、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基に対する OH 保護基は、R11 = R12 = R13= R14 = C2-C6 アシル基であり；
・ 一般式 [II] においては、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基に対する OH 保護基は、R21 = R22= R23 = R24 = C2-C6 アシル基であり；
・ 一般式 [III] においては、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基に対する OH 保護基は、R31 = R32= R33 = R34 = C2-C6 アシル基である。
・ 一般式 [I] においては、R = R' であり、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基に対する OH 保護基は、R11 = R12 = R13= R14 = C2-C6 アシル基であり；
・ 一般式 [II] においては、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基に対する OH 保護基は、R21 = R22= R23 = R24 = C2-C6 アシル基であり；
・ 一般式 [III] においては、マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のヒドロキシル基に対する OH 保護基は、R31 = R32= R33 = R34 = C2-C6 アシル基である。
この発明の生成物は、CDG-Iａ 症候群の患者に最も簡単でかつ大多数の患者に対して最も適切な経口経路によって投与することができる。現在の知見によれば、その酵素欠損が、PPM2 の基質であるマンノース-６-ホスフェートとなる代謝配列のすぐ上流であるCDG-Ib 症候群の経口投与による治療に対するマンノース用量を前提として、Man-1P の１日当たり用量は、体重 kg 当たり約 300 〜 750 mg であるのがよい。
前述したように、（α-D-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体（R （もしくは R'） = OH）は、一般式 [I] または [II] で表わされる化合物（R は OH とは異なる）の合成のための中間体として使用することができる。
この発明のその他の利点および特徴は、下記明細書に記載する（ｉ）実施例のおよび（ｉｉ）薬理試験の結果によりより明白に理解されるであろう。当然のことながら、これらの要素全ては、この発明を制限するものではなく、例示として提供されるものである。
（製造例１）
下記構造式を有する銀モノエチルホスフェート）
下記構造式を有する銀モノエチルホスフェート）
亜リン酸（5 g; 61 mmol）を、エタノール（53 mL）とトリエチルアミン（30 mL; 6.75 mmol）の溶液に溶解し、この溶液を５℃に冷却し、ヨウ素（23.2 g; 91.4 mol）を少しずつ添加した。３０分間攪拌した後、混合物を０℃でアセトン（400 mL）中に滴下し、過剰量のシクロヘキシルアミン（20 mL）を添加した。生成した沈殿物はろ取し、アセトンで洗浄し、熱アセトンで再結晶した。ジシクロヘキシルアンモニウムエチルホスフェートの収量は８０％であった。
得られたジシクロヘキシルアンモニウムエチルホスフェートを蒸留水に溶解し、その溶液を Dowex 50W x 8 - 100 カラム（5 x 3.5 cm）でNa+ 形に交換した。樹脂は５倍容量の純水で洗浄し、溶出液を濃縮した後、得られたナトリウム塩形の生成物（1.684 mg; 1 mmol）を水（2 mL）に溶解し、その溶液に AgNO3 （378.8 mg; 2.23 mmol）水溶液（2 mL ）を添加した。得られた混合物を暗所において室温で攪拌し、生成した沈殿物をろ過し、０℃で連続的に水、エタノール、エーテルで洗浄した後、乾燥した。得られた銀モノエチルホスフェートは２０℃で保存した。
得られたジシクロヘキシルアンモニウムエチルホスフェートを蒸留水に溶解し、その溶液を Dowex 50W x 8 - 100 カラム（5 x 3.5 cm）でNa+ 形に交換した。樹脂は５倍容量の純水で洗浄し、溶出液を濃縮した後、得られたナトリウム塩形の生成物（1.684 mg; 1 mmol）を水（2 mL）に溶解し、その溶液に AgNO3 （378.8 mg; 2.23 mmol）水溶液（2 mL ）を添加した。得られた混合物を暗所において室温で攪拌し、生成した沈殿物をろ過し、０℃で連続的に水、エタノール、エーテルで洗浄した後、乾燥した。得られた銀モノエチルホスフェートは２０℃で保存した。
製造例２（Ｅｘ．１）
下記構造式のエチルジ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート
下記構造式のエチルジ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート
上記製造例１で得た銀モノエチルホスフェート（333 mg; 0.9 mmol）を無水トルエン（(3 ml）と活性化４Åモレキュラーシーブとの懸濁液中で３０分間１５-２０℃で攪拌した。これに、１-ブロモ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノース（732.3 mg; 1.78 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を添加し、この混合液を室温で６時間攪拌した。セライト（celite）でろ過し、トルエンを蒸発させた後、得られた混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：5/5 v/v 3‰ トリエチルアミン）で精製した。期待された純品の生成物が収率６５％（455 mg; 0.59 mmol）で得られた。
[a]D 20= + 38 (c 1,0; CH2Cl2)
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 5.72 (d, 2 H, J1,2 = 5.5 Hz, H-1), 5.32-5.39 (m, 6 H, H-2, H-3, H-4), 4.12-4.42 (m, 8 H, H-5, 2H-6, CH2-CH3), 2.02; 2.08; 2.12; 2.19 (s, 24 H, 4 acetyls), 1.43 (t, 3 H, J = 7.25 Hz, CH2-CH3)
13C-NMR (CDCl3, 63 MHz): d 170.6; 169.9; 169.8; 169.6 (CO acetates), 95.6; 95.5 (2 d, JC1-P = 6.3 Hz, C-1A, C-1B), 70.8; 70.6 (C-5A, C-5B), 68.9; 68.7 (2 d, JC2-P = 3 Hz, C-2A, C-2B), 68.2 (C-4A, C-4B), 65.5 (d, JC-P = 6.3 Hz, CH2CH3), 65.4; 65.2 (C-3A, C-3B), 62.0; 61.8 (C-6A, C-6B), 20.7 (CH3 acetates), 16.2 (d, JC-P = 6.2 Hz, CH3CH2)
31P-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ -15 ppm
Electrospray HRMS (positive mode): calculated for C30H47O22NP [M + NH4]+: 804.2327; found: 804.2329.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 5.72 (d, 2 H, J1,2 = 5.5 Hz, H-1), 5.32-5.39 (m, 6 H, H-2, H-3, H-4), 4.12-4.42 (m, 8 H, H-5, 2H-6, CH2-CH3), 2.02; 2.08; 2.12; 2.19 (s, 24 H, 4 acetyls), 1.43 (t, 3 H, J = 7.25 Hz, CH2-CH3)
13C-NMR (CDCl3, 63 MHz): d 170.6; 169.9; 169.8; 169.6 (CO acetates), 95.6; 95.5 (2 d, JC1-P = 6.3 Hz, C-1A, C-1B), 70.8; 70.6 (C-5A, C-5B), 68.9; 68.7 (2 d, JC2-P = 3 Hz, C-2A, C-2B), 68.2 (C-4A, C-4B), 65.5 (d, JC-P = 6.3 Hz, CH2CH3), 65.4; 65.2 (C-3A, C-3B), 62.0; 61.8 (C-6A, C-6B), 20.7 (CH3 acetates), 16.2 (d, JC-P = 6.2 Hz, CH3CH2)
31P-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ -15 ppm
Electrospray HRMS (positive mode): calculated for C30H47O22NP [M + NH4]+: 804.2327; found: 804.2329.
製造例３（Ｅｘ．１２）
下記構造式のベンジルジ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート
下記構造式のベンジルジ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート
ジ銀モノエチルホスフェート（148.08 mg; 0.368 mmol）を、無水トルエン（3 ml）と活性化４Åモレキュラーシーブ（0.5 g）との懸濁液中で３０分間室温で攪拌した。これに、１-ブロモ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノース（350 mg; 0.67 mmol）溶液をアルゴン下で添加し、この混合液を室温で一夜攪拌した。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を CH2Cl2 に添加し、Sephadex LH-20 カラムで精製し、CH2Cl2／メタノール混液（7/3 v/v ）で溶出した。期待された生成物が収率８０％（280 mg; 0.26 mmol）で単離された。
[α]D 20 = + 44 (c 1.0, CH2Cl2)
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 5.71 (d, 1 H, JH1a-P = 7.5 Hz, H-1A), 5.69 (dd, 1 H, JH1B-P = 5.6 Hz, JH1B-2 = 1.5 Hz, H-1B), 5.52; 5.47 (2 dd, 2 H, JH4-5 = 10 Hz, JH4-3 = 10 Hz, H-4), 5.42-5.34 (m, 2H, H-3), 5.29 (t, 2 H, JH2-3 = 2.5 Hz, H-2), 5.19 (d, 2 H, J = 8.8 Hz, CH2benzyl), 4.40 (dd, 1 H, JH6a-5a = 2.5 Hz, JH6a-6b = 12.5 Hz, H-6A), 4.27 (d, 1 H, JH5b-4 = 10 Hz, H-5B), 4.15- 4.00 (m, 3 H, H-5A, H-6B, H-6’A), 3.90 (d, 1 H, JH6’a-6’b = 10 Hz, H-6’B), 2.64- 2.36 (m, 8 H, CH(CH3)2), 1.26 -1.00 (m, 48 H, CH(CH3)2).
13C-NMR (CDCl3, 63 MHz): δ 176.7; 176.6; 175.8; 175.6 (CO isobutyrates), 135.1 (d, JC-P = 6.8 Hz, aromatic Cquat), 129.4; 129.2; 128.6 (aromatic CH), 96.0; 96.3 (C-1A, C-1B), 71.4; 71.2 (C-5A, C-5B), 70.9 (d, JC-P = 6.3 Hz, CH2Ph), 68.7 (C-2, C-3), 64.5 (C-4), 61.2 (C-6), 34.2 (CH(CH3)2), 19.3; 19.1 (CH(CH3)2)
31P-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ -15.5 ppm
Electrospray HRMS (positive mode): calculated for C51H77O22PNa [M+Na]+: 1095.4542; found: 1095.4521
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 5.71 (d, 1 H, JH1a-P = 7.5 Hz, H-1A), 5.69 (dd, 1 H, JH1B-P = 5.6 Hz, JH1B-2 = 1.5 Hz, H-1B), 5.52; 5.47 (2 dd, 2 H, JH4-5 = 10 Hz, JH4-3 = 10 Hz, H-4), 5.42-5.34 (m, 2H, H-3), 5.29 (t, 2 H, JH2-3 = 2.5 Hz, H-2), 5.19 (d, 2 H, J = 8.8 Hz, CH2benzyl), 4.40 (dd, 1 H, JH6a-5a = 2.5 Hz, JH6a-6b = 12.5 Hz, H-6A), 4.27 (d, 1 H, JH5b-4 = 10 Hz, H-5B), 4.15- 4.00 (m, 3 H, H-5A, H-6B, H-6’A), 3.90 (d, 1 H, JH6’a-6’b = 10 Hz, H-6’B), 2.64- 2.36 (m, 8 H, CH(CH3)2), 1.26 -1.00 (m, 48 H, CH(CH3)2).
13C-NMR (CDCl3, 63 MHz): δ 176.7; 176.6; 175.8; 175.6 (CO isobutyrates), 135.1 (d, JC-P = 6.8 Hz, aromatic Cquat), 129.4; 129.2; 128.6 (aromatic CH), 96.0; 96.3 (C-1A, C-1B), 71.4; 71.2 (C-5A, C-5B), 70.9 (d, JC-P = 6.3 Hz, CH2Ph), 68.7 (C-2, C-3), 64.5 (C-4), 61.2 (C-6), 34.2 (CH(CH3)2), 19.3; 19.1 (CH(CH3)2)
31P-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ -15.5 ppm
Electrospray HRMS (positive mode): calculated for C51H77O22PNa [M+Na]+: 1095.4542; found: 1095.4521
製造例４（Ｅｘ．４）
下記構造式のジ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ハイドロゲンホスフェート
下記構造式のジ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ハイドロゲンホスフェート
上記製造例３で得たベンジルジ（２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート（48 mg; 44.8 μmol）をメタノール（2 mL）に添加して、10% Pd/C （20 mg）の存在下で水素雰囲気中で５時間攪拌した。得られた反応生成物をろ過し、溶媒を蒸発させると、期待された生成物が収率９３％（41 mg; 41.7 μmol）で得られた。
[a]D 20= + 9 (c 1,0; CH2Cl2).
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 5.58 (d, 2 H, H-1, JH1-P = 5 Hz), 5.20-5.50 (m, 6 H, H-2, H-3, H-4), 4.32 (dl, 4 H, JH6-6’ = 10 Hz, H-6, H-6’), 4.20 (m, 2H, H-5), 2.69-2.41 (m, 8H, CH(CH3)2), 1.27-1.00 (m, 48 H, CH(CH3)2)
13C-NMR (CDCl3, 63 MHz): δ 175.7; 176.4; 177.0 (CO isobutyrates), 94.4 (C-1), 70.0-69.0 (C-2, C-3, C-5), 66.0 (C-4), 62.0 (C-6), 34.2 (CH(CH3)2), 18.8; 19.2; 19.4 (CH(CH3)2)
31P-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ -20 ppm
Electrospray HRMS (positive mode): calculated for C44H70O22PNa2 [M-H+2Na]+:1027.3892; found: 1027.3905
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 5.58 (d, 2 H, H-1, JH1-P = 5 Hz), 5.20-5.50 (m, 6 H, H-2, H-3, H-4), 4.32 (dl, 4 H, JH6-6’ = 10 Hz, H-6, H-6’), 4.20 (m, 2H, H-5), 2.69-2.41 (m, 8H, CH(CH3)2), 1.27-1.00 (m, 48 H, CH(CH3)2)
13C-NMR (CDCl3, 63 MHz): δ 175.7; 176.4; 177.0 (CO isobutyrates), 94.4 (C-1), 70.0-69.0 (C-2, C-3, C-5), 66.0 (C-4), 62.0 (C-6), 34.2 (CH(CH3)2), 18.8; 19.2; 19.4 (CH(CH3)2)
31P-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ -20 ppm
Electrospray HRMS (positive mode): calculated for C44H70O22PNa2 [M-H+2Na]+:1027.3892; found: 1027.3905
薬理試験
一般式 [I] 、[II] および [III] で表わされる化合物は、それらの毒性を評価するため、また、2[3H] マンノースの細胞グリココンジュゲート中への導入を阻止する能力を評価するために、プロドラッグとして（つまり、Man-1P の細胞内ソースとして）試験に供した。これらの化合物は細胞中で Man-1P の生成ができるけれども、グリコタンパク質の生合成経路に入るためには 2[3H] マンノース-１ホスフェートと競合するであろう（非特許文献４参照）。
一般式 [I] 、[II] および [III] で表わされる化合物は、それらの毒性を評価するため、また、2[3H] マンノースの細胞グリココンジュゲート中への導入を阻止する能力を評価するために、プロドラッグとして（つまり、Man-1P の細胞内ソースとして）試験に供した。これらの化合物は細胞中で Man-1P の生成ができるけれども、グリコタンパク質の生合成経路に入るためには 2[3H] マンノース-１ホスフェートと競合するであろう（非特許文献４参照）。
得られた第一の結果は下記表ＩＶに示す。化合物は、CDG-Iａ 症候群疾患のリンパ芽球について試験した（化合物ならびに用量毎に５例）。またそれらの化合物の活性（「放射能」、つまり、2[3H] マンノース-１ホスフェートの競合による結合抑制、および細胞「毒性」）についてコントロールに対する百分率として評価した（１０例）。
これらの結果は、最良の先行技術化合物CP１、CP３ならびにCP６（用量500 μM）が 2[3H] マンノースのグリコタンパク質への導入を少なくとも９０％抑制することを示している。それにもかかわらず、この効果は、少なくとも２倍の細胞死亡率を伴っている。これらの効果も全ては、健常人ならびにCDG-Iａ 症候群患者に由来するリンパ芽球について観測された。他方、Ex.５、１１、１２ならびに１３の化合物では（用量500 μMで使用した場合）、第一の結果は非常に良好であった。Ex.５、１１、１２ならびに１３の化合物は、放射性マンノースのグリコタンパク質への導入抑制についてはCP１、CP３ならびにCP６よりも効果が弱かったけれども、それらの先行技術化合物よりも毒性が非常に低かった。Ｅｘ．４の化合物（一般式 [II] の酸化合物（R = OH））は、CP１、CP３ならびにCP６よりも毒性が低く、治療的にはより有利であるが、Ex.５、１１、１２ならびに１３の化合物よりも治療効果が低いようである。
これらの結果は、最良の先行技術化合物CP１、CP３ならびにCP６（用量500 μM）が 2[3H] マンノースのグリコタンパク質への導入を少なくとも９０％抑制することを示している。それにもかかわらず、この効果は、少なくとも２倍の細胞死亡率を伴っている。これらの効果も全ては、健常人ならびにCDG-Iａ 症候群患者に由来するリンパ芽球について観測された。他方、Ex.５、１１、１２ならびに１３の化合物では（用量500 μMで使用した場合）、第一の結果は非常に良好であった。Ex.５、１１、１２ならびに１３の化合物は、放射性マンノースのグリコタンパク質への導入抑制についてはCP１、CP３ならびにCP６よりも効果が弱かったけれども、それらの先行技術化合物よりも毒性が非常に低かった。Ｅｘ．４の化合物（一般式 [II] の酸化合物（R = OH））は、CP１、CP３ならびにCP６よりも毒性が低く、治療的にはより有利であるが、Ex.５、１１、１２ならびに１３の化合物よりも治療効果が低いようである。
Claims (17)
- 生理学的に許容可能な賦形剤と、（α）モノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート、（β）ジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート、（γ）トリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートまたは（δ）これらの混合物とから選択される活性物質とを含有していることを特徴とする医薬組成物であって、：
（α）上記モノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートが、一般式 [I]：
（式中、R11、R12、R13 ならびに R14 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R および基 R' は、同一もしくは異なっていて、それぞれ下記の意味を有している）で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートであって、
基 R および基 R' が、
・ 1個もしくはそれ以上の C１-C５アルキル基、C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基もしくは２-ナフチルオキシ基）；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C１-C５であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C１-C５ アルキル基、 C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基；
・ 一般式：-O-CH(CH3)-O-CO- アルキル基もしく -O-CH(CH3)-O-CO-O- アルキル基（式中、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表わす）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；もしくは
・ 一般式 [VIIa]：
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1- を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表わされる）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表す）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
（式中、Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 は、アルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基も C1-C5 アルキレン基を表わす）もしくは保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を表わす）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を意味する）
で表されるアミノ酸基をそれぞれ意味し；または
（β）上記ジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートが、一般式 [IＩ]：
（式中、R21, R22, R23 および R24 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R は下記を意味する）で表されるであって、基 R が、
・ OH 基；
・ C1-C20 (好ましくは C1-C5) アルコキシ基；
・ 1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０ アリールオキシ基；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C1-C5であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基；
・ 一般式：
-O-CH(Q)-O-CO-アルキル基もしくは -O-CH(Q)-O-CO-O-アルキル基
（式中、Qは水素原子またはメチル基を表し、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表す）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；
・ 一般式 [VIIa]：
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1- を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基もC1-C5 アルキレン基を意味する）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表わす）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基も C1-C5 アルキレン基を表す）または保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を意味する）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を表す）
で表されるアミノ酸基を意味し；または
（γ）上記トリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートが、一般式 ［ＩＩＩ]：
（式中、R31, R32, R33および R34 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味する）
で表され；および
（δ）これらの混合物。 - 請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が CDG-I 症候群に対する医薬であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項２に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が CDG-Iａ 症候群に対する医薬であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物において、該マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに５位のヒドロキシル基のＯＨ保護基がアシル基であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物において、一般式 [I] 、[II] もしくは [III] において、該マンノピラノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のＯＨ機能性基が脂肪族 C2-C6 アシル基であることを特徴とする医薬組成物。
- （マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体の使用であって、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の
（α）一般式 [I] で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート、
（β）一般式 [II] で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート、
（γ）一般式 [III] で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートおよび
（δ）これらの混合物
から選択される Man-1P の細胞内ソースとして作用する物質を、CDG-I 症候群、特に CDG-Iａ 症候群治療用医薬の製造に使用するために使用することを特徴とする（マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体の使用。 - 医薬として使用する（マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体において、該誘導体が、（α）一般式 [I] で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート、（β）一般式 [II] で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート、（γ）一般式 [III] で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートまたは（δ）これらの混合物とから選択されることを特徴とする（マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体であって：
（α）上記モノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートが、一般式 [I]：
（式中、R11、R12、R13 ならびに R14 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R および基 R' は、同一もしくは異なっていて、それぞれ下記の意味を有している）で表され、
基 R および基 R' が、
・ 1個もしくはそれ以上の C１-C５アルキル基、C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基もしくは２-ナフチルオキシ基）；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C１-C５であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C１-C５ アルキル基、 C１-C５ アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基；
・ 一般式：-O-CH(CH3)-O-CO- アルキル基もしく -O-CH(CH3)-O-CO-O- アルキル基（式中、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表わす）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；もしくは
・ 一般式 [VIIa]：
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1- を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基は C1-C5 アルキレン基を表わされる）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表す）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
（式中、Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 は、アルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基も C1-C5 アルキレン基を表わす）もしくは保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を表わす）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を意味する）
で表されるアミノ酸基をそれぞれ意味し；または
（β）上記ジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートが、一般式 [IＩ]：
（式中、R21, R22, R23 および R24 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味し；
基 R は下記を意味する）で表されるであって、基 R が、
・ OH 基；
・ C1-C20 (好ましくは C1-C5) アルコキシ基；
・ 1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい C６-C１０ アリールオキシ基；
・ アリールアルキレンオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、１-ナフチルメチルオキシ基もしくは２-ナフチルメチルオキシ基）であって、該アルキレン基が C1-C5であり、また該アリール基が C6-C10 であって、それぞれが1個もしくはそれ以上の C1-C5 アルキル基、C1-C5 アルコキシ基、ハロゲン基、CF３ 基ならびに／もしくはニトロ基で置換されていてもよい基；
・ 一般式：
-O-CH(Q)-O-CO-アルキル基もしくは -O-CH(Q)-O-CO-O-アルキル基
（式中、Qは水素原子またはメチル基を表し、アルキル基は C1-C5 アルキル基を表す）；
・ -O-CH2-CH(OH)-CH2OH 基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
・ OB 残基（式中、B は、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖または C5-C21シクロ脂肪族残基を含有するエチレン性不飽和脂肪族 C2-C21残基を意味する）；
・ 一般式 [VIIa]：
（式中、Ｘは -O-, -S- または -NZ1- を表し、
Y は水素原子もしくは C2-C5 アルキル基を表し、
A はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基もC1-C5 アルキレン基を意味する）を表し、
Z1 は水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基を表し、
Z2 ならびに Z3 は、同一もしくは異なっていて、水素原子、C1-C5 アルキル基または N-保護基をそれぞれ表わす）
で表されるアミノ酸基；もしくは
・ 一般式 [VIIb]：
（式中、Y は水素原子または C2-C5 アルキル基を表し、
Z4 はアルキレン基、フェニレン基またはフェニルアルキレン基（式中、いずれのアルキレン基も C1-C5 アルキレン基を表す）または保護基で保護されていてもよい天然アミノ酸の側鎖を意味する）を表し、
Z2 は、水素原子、C1-C5 アルキル基または Ｎ-保護基を表す）
で表されるアミノ酸基を意味し；または
（γ）上記トリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートが、一般式 [ＩＩＩ’]：
（式中、R31, R32, R33および R34 は、同一もしくは異なっていて、水素原子またはOH-保護基をそれぞれ意味する）
で表される。 - 請求項７に記載の（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体において、該誘導体が CDG-I 症候群に対して使用する医薬であることを特徴とする（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体。
- 請求項８に記載の（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体の使用において、該誘導体が、CDG-Iａ 症候群に対して使用する医薬であることを特徴とする（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体。
- 請求項７ないし９のいずれか１項に記載の（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体において、一般式 [I] および [II] においては、マンノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のＯＨ機能性基のＯＨ保護基が脂肪族 C2-C6 ァシル基であり、また一般式 [III’] においては、マンノシル環の２位、３位、４位ならびに６位のＯＨ機能性基のＯＨ保護基が脂肪族 C３-C6 ァシル基であることを特徴とする（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体。
- 請求項７ないし９のいずれか１項に記載の（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体において、基 R （または R' ）が、基 ＯＢ (式中、Ｂは、エチレン性不飽和脂肪族 C2-C21 残基であって、直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を含む１個もしくはそれ以上の二重結合 C=C を含んでいてもよい)であって、例えば、基 -O-CH2-CH=C(CH3)2、基 O-(CH2)2 -CH=C(CH3)2 もしくはテルペンオキシ基であることを特徴とする（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体。
- 請求項７ないし９または１１のいずれか１項に記載の（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体において、基 R （または R' ）が、基 ＯＢ (式中、Ｂはテルペンオキシ基であって、該テルペン部分が環状もしくは非環状である）であり、例えば、ファメシルオキシ基またはゲラニルオキシ基であることを特徴とする（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体。
- 請求項７ないし９のいずれか１項に記載の（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体において、基 R （または R' ）が、アミン類もしくはヒドロキシル側鎖官能性基を有するアミノ酸から得られる一般式 [VII] で表される構造を有する基であることを特徴とする（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体。
- 請求項７ないし９のいずれか１項に記載の（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェート誘導体において、基 R （または R' ）が、一般式 [I] または [II] において、下記基を有する：
(α) フェノキシ基もしくは１-ナフチルオキシ基；
（β） ベンジルオキシ基もしくは１-ナフチルメトキシ基；
（γ） -O-CH(Q)-O-CO-O-(C1-C5) アルキル基（式中、Q は H もしくは CH3である）；
（δ） -O-CH2-CH(OH)-CH2OH基（式中、OH 基は保護されていてもよい）；
（ε） 下記構造式を有するεLys、pTyr、βSer もしくはβThr （式中、NH2 基もしくは COOH 基は保護されていてもよい）：
εLys：-NH-(CH2)4-CH(NH2)COOH；
pTyr：-(p-O)-C6H4-CH2-CH(NH2)COOH；
βSer：-O-CH2-CH(NH2)COOH；もしくは
βThr：-O-CH(CH3)-CH(NH2)COOH；または
（ζ） -NH-(CH2)3-CH(NH2)COOH もしくは -NH-(CH2)2-CH(NH2)COOH （式中、NH2もしくは COOH 機能性基は保護されていてもよい）；
（η） 基 R は、一般式 [II] において、-O-CH(Q)-O-CO-(C1-C5) アルキル基（式中、Q は H もしくは CH3である）。 - 請求項７ないし９のいずれか１項に記載の一般式 [I] 、[II] または [III] で表わされる化合物の製造方法であって、該方法が、
（ａ）一般式 [IVa]：
（式中、R11, R12, R13 および R14 は前記と同じ意味を有する）
で表される１-ブロモマンノピラノースと一般式 [Va]：
（式中、R および R' は前記と同じ意味を有する）
で表されるモノ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [Ｉa] で表されるモノ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法；
（ｂ）一般式 [IVｂ]：
（式中、R21、R22、R23および R24は前記と同じ意味を有する）
で表される１-ブロモマンノピラノースと一般式 [Vｂ]：
（式中、R は前記と同じ意味を有する）
で表されるジ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [ＩＩ] で表されるジ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法；または
（ｃ）一般式 [IVｃ]：
（式中、R31、R32、R33および R34, は、同じもしくは異なっていて、OH保護基である C3-C6 アシル基を意味する）で表される１-ブロモマンノピラノースと一般式 [Vｃ]：
で表されるトリ銀ホスフェートと反応させて、一般式 [ＩＩＩ’] で表されるトリ（α-Ｄ-マンノピラノシル-１）ホスフェートを得る方法であることを特徴とする化合物の製造方法。 - 請求項１５に記載の化合物の製造方法において、一般式 [IVａ] の化合物と一般式 [Vａ] の化合物との反応、一般式 [IVb] の化合物と一般式 [Vb] の化合物との反応、または一般式 [IVc] の化合物と一般式 [Vc] の化合物との反応は、モレキュラーシーブの存在下、温度１５℃〜４０℃、好ましくは室温（１５℃〜２５℃）で、適切な不活性溶媒、好ましくはトルエン中で行うことを特徴とする化合物の製造方法。
- 請求項１５に記載の方法において、一般式 [Vａ]、[Vb] または [Vc] で表される銀ホスフェートが、一般式 [IVａ]、[IVb] または [IVc]：
（式中、R および R' は前記と同じ意味を有し、A は水素原子または R''4N （式中、R'' は水素原子、 N-アルキル基、シクロアルキル基または芳香族基である））
でそれぞれ表されるホスフェートと置換されることを特徴とする化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0601646A FR2897779B1 (fr) | 2006-02-24 | 2006-02-24 | Manossyl-1 phosphates, procede de preparation et utilisation en therapeutique, notamment vis-a-vis dy syndrome cdg-la |
| PCT/FR2007/000332 WO2007096532A1 (fr) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Mannosyl-1 phosphates, procede de preparation et utilisation en therapeutique, notamment vis-a-vis du syndrome cdg-ia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009527537A true JP2009527537A (ja) | 2009-07-30 |
Family
ID=36956014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008555843A Pending JP2009527537A (ja) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | マンノシル−１ホスフェート、その製造方法および特にＣＤＧ−Ｉａ症候群の治療方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090054353A1 (ja) |
| EP (1) | EP1991557B1 (ja) |
| JP (1) | JP2009527537A (ja) |
| AT (1) | ATE455782T1 (ja) |
| CA (1) | CA2642843A1 (ja) |
| DE (1) | DE602007004452D1 (ja) |
| FR (1) | FR2897779B1 (ja) |
| IL (1) | IL193334A0 (ja) |
| WO (1) | WO2007096532A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2502499C1 (ru) * | 2012-06-13 | 2013-12-27 | Наталья Николаевна Пыхтина | Способ увеличения двигательной активности детей с синдромом гликопротеинов с карбогидратной недостаточностью |
| DK3046537T3 (da) | 2013-09-16 | 2021-10-11 | Glycomine Inc | Farmaceutisk fremstilling af kulhydrater til terapeutisk anvendelse |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10225628A1 (de) * | 2002-06-07 | 2003-12-24 | Marquardt Thorsten | CDG-Therapie mit Mannose |
-
2006
- 2006-02-24 FR FR0601646A patent/FR2897779B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-23 CA CA002642843A patent/CA2642843A1/fr not_active Abandoned
- 2007-02-23 EP EP07731037A patent/EP1991557B1/fr not_active Not-in-force
- 2007-02-23 AT AT07731037T patent/ATE455782T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-02-23 JP JP2008555843A patent/JP2009527537A/ja active Pending
- 2007-02-23 DE DE602007004452T patent/DE602007004452D1/de active Active
- 2007-02-23 WO PCT/FR2007/000332 patent/WO2007096532A1/fr active Application Filing
- 2007-02-27 US US12/279,876 patent/US20090054353A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-07 IL IL193334A patent/IL193334A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2897779A1 (fr) | 2007-08-31 |
| ATE455782T1 (de) | 2010-02-15 |
| CA2642843A1 (fr) | 2007-08-30 |
| DE602007004452D1 (de) | 2010-03-11 |
| EP1991557A1 (fr) | 2008-11-19 |
| EP1991557B1 (fr) | 2010-01-20 |
| US20090054353A1 (en) | 2009-02-26 |
| IL193334A0 (en) | 2009-05-04 |
| WO2007096532A1 (fr) | 2007-08-30 |
| FR2897779B1 (fr) | 2009-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5380069B2 (ja) | フラボノイド化合物およびその使用 | |
| US20100063124A1 (en) | New pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them | |
| EP3505526B1 (en) | Myricetin derivative and preparing method thereof, and application of same for treating colitis, preventing and treating colitis tumorigenesis, and treating colorectal cancer | |
| US20080318293A1 (en) | Sulfotransferase Inhibitors | |
| EP2607359A1 (en) | Crystal form of 4-isopropylphenyl glucitol compound and process for production thereof | |
| JPH041759B2 (ja) | ||
| JP2009527537A (ja) | マンノシル−１ホスフェート、その製造方法および特にＣＤＧ−Ｉａ症候群の治療方法 | |
| WO2012023600A1 (ja) | ４－イソプロピル－６－メトキシフェニル グルシトール化合物 | |
| CA2613213A1 (fr) | Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation | |
| AU7200596A (en) | Modified ether glyceroglycolipids | |
| US20010056072A1 (en) | Compounds and their uses | |
| Villard et al. | An original pronucleotide strategy for the simultaneous delivery of two bioactive drugs | |
| Dreef et al. | Synthesis of racemic 5-phosphonate analogues of myo-inositol 1, 4, 5-tris-and 1, 3, 4, 5-tetrakis-phosphate | |
| Jun et al. | Ester derivatives from tannase-treated prunioside A and their anti-inflammatory activities | |
| US7235533B2 (en) | Compounds and their uses | |
| FR2931480A1 (fr) | Analogues synthetiques de phosphatidyl-myo-inositol mannosides pourvus d'une active inhibitrice de la reponse inflammatoire | |
| Peyrottes et al. | Author names and affiliations | |
| US20050143290A1 (en) | Substituted inositols and their use | |
| JPH01308295A (ja) | ２′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤 | |
| JP4591781B2 (ja) | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 | |
| CA2433183A1 (en) | Inositolglycans and their uses | |
| FR3124946A1 (fr) | Nouveaux composés dérivés des schweinfurthines G, E, F | |
| JPH04270276A (ja) | ２−テトラヒドロフラン誘導体の鏡像異性体、その中間体およびそれらの製造方法 | |
| JPH0560476B2 (ja) | ||
| JPH0768215B2 (ja) | 糖ラクタム誘導体 |