WO1992014835A1 - Process for producing optically active 3-chloro-1-phenyl-1-propanol and derivative thereof - Google Patents

Process for producing optically active 3-chloro-1-phenyl-1-propanol and derivative thereof Download PDF

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Sadao Tsuboi
Masayuki Negoro
Masanori Utaka
Michio Itoh
Yoshinori Kobayashi
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Daicel Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to optically active 3-chloro-11- (substituted) phenyl-1-propanols and optically active saturated or unsaturated fatty acids 3-chloro-1- (substituted) phenyl-1-propyl esters, and their derivatives.
  • the present invention relates to a method for manufacturing a conductor.
  • optically active compounds are important compounds as intermediates in the synthesis of pharmaceuticals.
  • the present inventors have proposed a method of producing a high optical purity with a simple and economical method.
  • a means to obtain optically active 3-chloro-1-phenyl-1-propanol and optically active fatty acid 3-chloro-1-hydroxyphenyl-1-propyl ester a mixture of fatty acid 3-chloro-1-phenyl-2-propanol ester enantiomers is used. Focusing on the production method using the enzymatic method as a raw material, and searching for an enzyme suitable for this purpose, an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing the above enantiomeric mixture was found, and the present invention was completed.
  • the present invention is capable of asymmetrically hydrolyzing a saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro-11- (substituted) fluoro-1-propyl ester represented by the following general formula (1) into an enantiomeric mixture.
  • a mixture containing optically active 3-chloro-1- (substituted) phenyl-1-propanol and optically active candy and / or unsaturated fatty acid 3-chloro-11- (substituted) phenyl-1-propyl ester is reacted with an enzyme.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing optically active 3-chloro-1-phenyl-1-propanol and a derivative thereof, which is characterized in that it is obtained.
  • R 1 is a monovalent saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms in a straight chain or a branched chain, or a monovalent saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R ⁇ R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, or a straight-chain or Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the branched chain, or the alkyl portion thereof is straight or branched and has 1 carbon atom An alkoxy group that is from 4 to 4. )
  • optically active 3-chloro-11- (substituted) phenyl-1-propanol and optically active saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro- (substituted) phenyl-2-propyl ester After obtaining a mixture containing optically active 3-chloro-11- (substituted) phenyl-1-propanol and optically active saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro- (substituted) phenyl-2-propyl ester, The mixture is subjected to a chemical treatment to obtain an optically active 3-chloro-1- (substituted) phenyl-1-propanol and an optically active saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro- (substituted) phenyl-1-propyl ester.
  • At least one of them is led to a derivative thereof, and the optically active 3-chloro-1- (substituted) phenyl-1-propanol or a derivative thereof and the optically active saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro-1- (substituted) phenyl 1
  • a method in which monopropyl ester or a derivative thereof is separately collected is preferred.
  • the raw material used in the present invention is an enantiomer mixture of a saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro-11- (substituted) phenyl-1-propyl ester represented by the general formula (1).
  • R 1 examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a hexyl group, a hebutadecyl group, a heptane decynyl group, and a — Pencil decynyl group, monochloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, trichloroethyl group, vinyl group and the like.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R s , and R 6 in the general formula (1) each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, a straight-chain or branched-chain carbon atom, Or an alkyl group having 6 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the phenyl group in Formula (1) is called a substituted phenyl group.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a fluorine atom, and a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Specific examples of the alkoxy group having a straight or branched chain and a carbon number of 1 to 4 include a methoxy group and an ethoxy group. These substituents are substituted
  • R 1 in the formula (1) is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 Is a hydrogen atom
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are hydrogen atoms 1-acetoxy-3-chloro-1 monophenylpropane
  • R 1 is A methyl group
  • R 4 is a nitro group
  • R 2 , R 3 , R 5 , and R 6 are hydrogen atoms 1-acetoxy 3-chloro-1-propane (412-trophenyl) propane
  • R 1 is methyl
  • R 4 is a hydroxyl group
  • R 2 , R 3 , R 5 , and R 6 are hydrogen atoms. Examples thereof include 1-acetoxy-3-chloro-11
  • the enantiomeric mixture of the saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro-11- (substituted) phenyl-1-propyl ester which can be used as a raw material, ie, a substrate for the enzyme, is considered from the viewpoint of its price. Racemic is preferred.
  • the ratio of each optically active substance in the enantiomer mixture is not particularly limited, and any ratio can be used in the present invention.
  • the enzyme used in the present invention is not particularly limited as long as it can asymmetrically hydrolyze the above-mentioned enantiomer mixture.
  • Such enzymes include the genus Pseudomonas, the genus Aspergillus, the genus Candida, the genus Chromobacterium, the genus Penicillium, and the Geotrichum. And lipases derived from one or more microorganisms selected from the genus and Rhizopus, which can achieve the object of the present invention. In addition, lipase derived from pig kidney is exemplified.
  • Lipases derived from microorganisms of the genus Aspergillus are preferred.
  • a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas a lipase derived from Pseudomonas sp. Is preferred.
  • As a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Aspergillus Aspergillus' Niger (Aspergillus niger) -derived lipase is particularly preferred.
  • a lipase derived from a microorganism of the genus Candida a lipase derived from Candida cylindracea is preferable.
  • a lipase derived from a microorganism of the genus Chromobacterium a lipase derived from a microorganism of the genus Chromobacterium is preferred. Lipases from Chromobacterium viscosum are preferred.
  • lipases derived from microorganisms of the genus Penicillium include lipases derived from Penicillium cyclopium
  • lipases derived from the microorganisms of the genus Geotrichum include Geotrichum candidum.
  • Lipases derived from microorganisms of the genus Rhizopus and lipases derived from microorganisms of the genus Rhizopus are preferably lipases derived from Rhizopus japonicus and lipases derived from Rhizopus niveus. .
  • Lipases can be obtained by culturing microorganisms that produce them.
  • the use form is not limited, such as a cell culture solution as it is, a crude enzyme, a purified enzyme, and the like.
  • these enzymes can be immobilized on an immobilization carrier by various methods according to a conventional method and used. Each of these enzymes can be used alone or in combination as needed.
  • Lipases derived from Pseudomonas sp. include Aspergillus as Lipase P “Amano” (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) and Lipase PS “Amano” (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • Those derived from Niger are Ribase A-6 “Amano” (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), Lipase A-12 “Amano” (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and Palatase A750L (NOVO From Candida cylindracea as lipase MY (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) and lipase OF (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) from Chromobacterium Piscosum Those derived from Chromobacterium viscosum are lipases (manufactured by Toyo Brewing Co., Ltd.), those derived from Penicillium cyclopium are lipase G j (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) and Geotrichum candidum-derived lipase GC “Amano j20 (manufactured by A
  • the asymmetric hydrolysis reaction is carried out in an aqueous solvent at a substrate (raw material) concentration of 0.1 to 80% (w / v), preferably 1 to 30 (w / v).
  • the amount of the enzyme used depends on its enzyme activity, but it is an appropriate amount necessary to achieve the purpose, for example, a ratio of 1: 0.1 to 1: 1000, preferably 1: 1-1: 100 by weight of the enzyme and the substrate.
  • the temperature is between 0 and 80, preferably between 10 and 60, more preferably between 20 and 50, particularly preferably the enzyme
  • the reaction is carried out at a temperature close to the optimum temperature or under a static condition, preferably with stirring. At this time, it may be preferable to control the pH of the reaction system.
  • a suitable mild solution may be used as the aqueous solvent, or an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, or the like may be used, and the pH may be controlled by a pH stat. .
  • the progress of the reaction can be monitored using various analytical methods such as gas chromatography and high performance liquid chromatography to determine the amount of the target product, the optical purity of the product, etc., and the reaction should be stopped at an appropriate time. Good.
  • the reaction can be stopped by, for example, adding an appropriate organic solvent, acid, alkali agent or the like to the reaction system.
  • the present invention can asymmetrically hydrolyze a saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro-11- (substituted) phenyl-1-propyl ester enantiomer mixture represented by the general formula (1) into an enantiomeric mixture.
  • a mixture containing optically active 3-chloro-1- (substituted) phenyl-2-propanol and an optically active saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro-1- (substituted) phenyl-1-propyl ester is reacted with an enzyme.
  • -1 monopropanol and optically active saturated or unsaturated fatty acids 3-chloro- 1- (substituted) phenyl 1-propyl The treatment method (post-process) after obtaining the mixture containing the ester is not particularly limited.
  • An example of the subsequent process is as follows: optically active 3-chloro-1- (substituted) phenyl-1-propanol and optically active saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro- (substituted) contained in the mixture.
  • This is a method for directly separating phenyl-2-propyl ester.
  • an appropriate organic solvent for example, ether or ethyl acetate, is added to the reaction solution obtained by the above-mentioned enzymatic reaction, (Alcohol as a product and ester as a residue) are extracted, and then each is separated and purified by column chromatography using silica gel or the like, TLC, HPLC or distillation by a conventional method. it can.
  • a method may be mentioned in which at least one of both optically active substances is led to a derivative thereof. That is, a chemical treatment is performed on the reaction solution obtained by the enzymatic reaction or on an extract containing both optically active substances extracted from the reaction solution, and at least one of the two optically active substances is subjected to chemical treatment. After derivation of the derivative, each may be separated and purified by column chromatography using silica gel or the like, TLC :, HPLC, distillation, or the like by a conventional method.
  • the optically active 3-chloro- (substituted) phenyl-1-propanol produced by hydrolysis is converted to benzoyl ester or the like by an ordinary method using an acid chloride or the like.
  • an acid chloride or the like to increase the difference in boiling point from the optically active saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro-1- (substituted) fluoro-1-propyl ester, and then to separate and purify both by distillation.
  • optically active 3-chloro-1- (substituted) phenyl-1-propanol or a derivative thereof and the optically active saturated or unsaturated fatty acid 3-chloro- (substituted) phenyl-1-propyl which were separated and purified in this manner.
  • the ester or a derivative thereof may be used as it is, or after being converted to an appropriate derivative as required (for example, in the case of an ester, it may be converted to an alcohol by hydrolysis by an appropriate method).
  • the production method of the present invention provides a method for simply producing optically active 3- (3-chloro-11- (substituted) phenyl-1-1-propanol or a derivative thereof having a high optical purity, and an optically active bean-containing or non-encapsulated fatty acid 3-chloro-1-1 ( Substitution) It makes it possible to produce phenyl 2-propyl ester or a derivative thereof, which is industrially extremely advantageous.
  • optically active substances were as follows.
  • 3300C0H) 3050, -2950, 2900, 1500, 1475, 1340, 1300, 1295, 1240.1200, 1140, 1060, 1040, 1020 • 60MHz 'HNR (CC, ⁇
  • Example 1 only the types of enzymes were changed to those shown in Table 1, and the reaction times were as shown in Table I. A reaction system was assembled in the same manner as in all other cases, and the reaction and purification were performed. The yield, specific rotation, and steric configuration of each of the obtained optically active substances were determined in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1. table 1
  • Example 8 The reaction, extraction and purification were carried out in the same manner as in Example 8, except that 250 mg of racemic 1-acetoxy-3-chloro-1- (4-chlorophenyl) propane was used as a raw material. The yield, optical density and configuration of the optically active substance were examined. As a result, the obtained alcohol form was R-form, 82% e.e., yield 32%, and the obtained ester form was S-form, optical dullness 40% e.e., yield 59%.

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Description

明 細 書 光学活性 3—クロロー 1 一フヱニルー 1 ーブロパノ一ル及び その誘導体の製造方法
〔産業上の利用分野〕
本発明は、 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 ープ ロバノール及び光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロ口— 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一プロピルエステル、 さらにはそれらの誘 導体の製造方法に関する。
これらの光学活性体は、 医薬品の合成中間体として重要な化合物 である。
〔背景技術〕
従来、 光学活性 3—クロロー 1 一フヱニルー 1 一ブロパノールの 製法としては、 3—クロロブロビオフ Xノ ンを原料とする化学的不 斉還元法 （米国特許第 486834号， Te t rahedron Le t t . , 30 , 5207 ( 19 89) )、 及び、 リパーゼを用いてエステル交換法により製造する方法 (特開平 1 一 202296号） が知られている。 しかし、 化学的不斉還元 法は、 不斉還元剤が高価であるため、 工業的製法として有利でない c また、 リパーゼを用いるエステル交換法は、 得られた生成物の光学 純度が低いという問題がある。
このような状況下、 経済性に優れかつ簡便な手段で、 光学純度の 高い光学活性 3—クロロー 1 一フエ二ルー 1 一プロパノールまたは その誘導体及び光学活性脂肪酸 3—クロロー 1 一フエ二ルー 1 ープ 口 ピルエステルまたはその誘導体を得る方法の確立が望まれていた。 〔発明の開示〕
本発明者らは、 経済性に優れかつ簡便な方法で、 光学純度の高い 光学活性な 3—クロロ ー 1 ーフェニルー 1 一プロパノール及び光学 活性脂肪酸 3—クロロ ー 1 一フヱニルー 1 一プロピルエステルを得 る手段として、 脂肪酸 3—クロロー 1 一フエ二ルー 1 一プロピルェ ステルのェナンチォマー混合物を原料にした酵素法による製造方法 に着目し、 この目的に合う酵素の探索を行ったところ、 上記ェナン チォマー混合物を不斉加水分解し得る酵素を見出し、 本発明を完成 させた。
すなわち、 本発明は、 下記一般式（1) で表される飽和あるいは不 飽和脂肪酸 3—クロロー 1一 （置換） フ 二ルー 1 一プロピルエス テルのェナンチォマー混合物に、 これを不斉加水分解し得る酵素を 作用させ、 光学活性 3—クロロ ー 1 一 （置換） フヱニルー 1 一プロ パノールと、 光学活性飴和あるいは不铠和脂肪酸 3 -クロロー 1 一 (置換） フヱニルー 1一プロピルエステルとを含む混合物を得るェ 程を柽ることを特徵とする光学活性 3—クロロ ー 1 一フエ二ルー 1 一ブロパノール及びその誘導体の製造方法を提供するものである。
Figure imgf000004_0001
(式（1 ) 中、 R 1は、 直鎮または分岐鎖の炭素数 1 〜18の一価の飽和 あるいは不铯和炭化水素基、 または、 直鎖または分岐鎖の炭素数 1 〜 18の一価の飽和あるいは不飽和ハロゲン化炭化水素基であり、 R 2、 R3、 R4、 R \ R 6は、 互いに独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 水酸基、 または、 直鎖または分岐鎖の炭素数 1 〜 6のアルキ ル基、 または、 そのアルキル部分が直鎖または分岐鎖で炭素数が 1 〜 4であるアルコキシ基である。 ）
光学活性 3 —クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 一プロパノール と、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3 -クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一プロピルエステルとを含む混合物を得た後、 該混合 物から、 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 一プロパ ノールおよび光学活性跑和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 一 (置換） フヱニルー 1一プロピルエステルとを各々分取するという 方法が好ま しい。
また、 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 —プロパ ノールと、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 一 （ 置換） フエ二ルー 1 一プロピルエステルとを含む混合物を得た後、 該混合物に化学的処理を行い、 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一プロパノールおよび光学活性飽和あるいは不飽和脂 肪酸 3 —クロロー 1一 （置換） フヱニルー 1 ーブロピルエステルの うちの少なく とも一方をその誘導体に導き、 光学活性 3 —クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 一プロパノールまたはその誘導体と、 光 学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 一 （置換） フエ二 ルー 1 一プロピルエステルまたはその誘導体とを各々分取するとい う方法が好ましい。
以下に、 本発明を詳細に説明する。
本発明において用いる原料は、 上記一般式（1) で表される飽和あ るいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 —プロ ピルエステルのェナンチォマー混合物である。
上記一般式（1 ) 中の は、 直鎖または分岐鎖の炭素数 1 〜18の一 価の飽和あるいは不飽和炭化水素基、 または、 直鎖または分岐鎖の 炭素数 1〜 18の一価の飽和あるいは不飽和ハロゲン化炭化水素基で ある。 すなわち、 直鎖または分岐鎖の炭素数 1〜18の、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン化アルキル基、 ハロゲン化 アルケニル基およびハロゲン化アルキニル基から選ばれる置換基で ある。
R 1の具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ィ ソブロピル基、 イソブロぺニル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 へキシル基、 へブタデシル基、 ヘプ夕デシニル基、 n—ペン夕デシ ニル基、 モノ クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリ クロロメチ ル基、 ト リ クロ口ェチル基、 ビニル基等を挙げることができる。
また、 上記一般式（1) 中の R2、 R3、 R4、 R s、 R 6は、 互いに独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 直鏆または分岐鎖の 炭素数 1〜 6のアルキル基、 または、 そのアルキル部分が直鎖また は分岐鎖で炭素数が 1〜 4であるアルコキシ基である。
なお、 B2、 R R eのうちのいずれか一つ以上が水素原子 以外である場合、 式（1) 中のフ ニル基部分を置換フエニル基とい ラ o
ハロゲン原子の具体例としては、 塩素原子、 フッ素原子が、 直鎖 または分岐鎖の炭素数 1〜 6のアルキル基の場合の具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等が、 そのアルキル部分が直鎖ま たは分岐鏆で炭素数が 1〜4であるアルコキシ基の具体例としては、 メ トキシ基、 ェトキシ基等があげられる。 これらの置換基は、 置換
0C0R 1
プロピル基 （一 CH-CH2- CH2 ) に対し、 オルト、 メタ、 パラのいず れの位置にあつても良い。 上記一般式（1) で表される化合物として、 式（1) 中の R1が炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基であり、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6が水素原子 である化合物、 R1がメチル基であり、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6が水素原 子である 1 ーァセ トキシー 3—クロロー 1 一フエニルプロパン、 R1 がメチル基であり、 R4がニトロ基であり、 R2、 R3、 R5、 R6が水素原 子である 1 ーァセ トキシー 3—クロロー 1 一 （ 4一二トロフエニル） プロパン、 R1がメチル基であり、 R4が水酸基であり、 R2、 R3、 R5、 R6が水素原子である 1 ーァセ トキシー 3—クロロー 1 一 （ 4ー ヒ ド 口キシフヱニル） プロパン等が例示される。
本発明に於いて、 原料すなわち酵素の基質として用いることがで きる、 飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1一 （置換） フエ二 ルー 1一プロビルエステルのェナンチォマー混合物としては、 その 価格の観点から、 ラセミ体が好ましい。 ェナンチォマー混合物中の 各光学活性体の比率は特に限定されるものでなく、 本発明では、 い かなる比率のものも用いることができる。
本発明で用いる酵素は、 上記したェナンチォマー混合物を不斉加 水分解し得るものであれば、 特に限定されない。
そのような酵素として、 シユー ドモナス（Pseudomonas) 属、 ァス ペルギルス（Aspergillus) 属、 キャンディ ダ（Candida) 属、 クロモ バクテリゥム（Chromobacterium) 属、 ぺニシリウム（Penici 11 ium) 属、 ゲォ ト リカム（Geotrichum)属およびリ ゾブス（Rhizopus)属から 選ばれる 1種以上の微生物に由来する リパーゼであって、 本発明の 目的を達し得るものが例示される。 また、 ブタ辉臓由来リパーゼが 例示される。
これらの中で、 シユー ドモナス（Pseudomonas) 属、 或いはァスぺ ルギルス（Aspergillus) 属の微生物由来のリパーゼが好ましい。 シユー ドモナス（Pseudomonas) 属の微生物由来のリパーゼとして は、 シュ一 ドモナス ' スピーシ一ズ （Pseudomonas sp. ) 由来のリ パーゼが好ましく、 ァスペルギルス （Aspergillus)属の微生物由来 のリパーゼとしては、 ァスペルギルス '二ガー（Aspergillus niger) 由来のリパーゼが特に好ましい。 また、 キャンディダ（Candida) 属 の微生物由来のリパーゼとしては、 キャンディダ ' シリ ン ドラセァ (Candida cylindracea) 由来のリパーゼが好ましく、 クロモバクテ リウ厶（Chromobacterium) 属の微生物由来のリパーゼとしては、 ク 口モノ クテリゥム - ビスコサム（Chromobacterium viscosum)由来の リパーゼが好ましい。
さらに、 ぺニシリウム（Penicillium) 属の微生物由来のリパーゼ としては、 ぺニシリウム ' サイクロピウム（Penicillium cyclopium) 由来のリバーゼ、 ゲォトリカム（Geotrichum)属の微生物由来のリパ ーゼとしては、 ゲォトリカム · カンディダム（Geotrichum candidum) 由来のリパーゼ、 そして、 リゾブス（Rhizopus)属の微生物由来のリ パーゼとしては、 リゾブス ' ジャポニカス（Rhizopus japonicus)由 来のリパーゼ、 リ ゾブス ' 二べウス（Rhizopus niveus) 由来のリパ ーゼが好ましい。
これらのリパーゼは、 それらを産生する微生物を培養することに よって得られる。 その使用形態は、 菌体培養液そのまま、 粗酵素、 精製酵素として等があり、 限定されるものではない。 また、 これら の酵素は、 常法により種々の方法で固定化担体に固定化し、 使用す ることもできる。 これらの酵素は、 夫々、 単独で、 或いは必要に応 じて混合して使用することもできる。 なお、 リパーゼは、 シユー ドモナス ' スピーシーズ（Pseudomonas sp.) 由来のものはリパーゼ P 「ァマノ」 （天野製薬 （株） 製） 、 リパーゼ P S 「ァマノ」 （天野製薬 （株） 製） として、 ァスペルギ ルス . 二ガー（Aspergillus niger) 由来のものはリバーゼ A-6 「ァ マノ」 （天野製薬 （株） 製） 、 リパーゼ A-12 「ァマノ」 （天野製薬 (株） 製） 、 バラターゼ（Palatase)A750L (NOVO社製） として、 キャンディ ダ ' シリ ン ドラセァ（Candida cylindracea) 由来のもの はリパーゼ MY (名糖産業 （株） 製） 、 リパーゼ O F (名糖産業 （ 株） 製） として、 クロモバクテリゥム ' ピスコサム （Chromobacter- ium viscosum ) 由来のものはリパーゼ （東洋醸造 （株） 製） とし て、 ぺニシリウム ' サイクロピウム（Penicillium cyclopium) 由来 のものはリパーゼ G 「アマノ j (天野製薬 （株） 製） として、 ゲォ ト リカム · カンディ ダム（Geotrichum candidum) 由来のものはリパ ーゼ G C 「アマノ j 20 (天野製薬 （株） 製） として、 リ ゾブス · ジ ャボニカス （Rhizopus japonicus) 由来のものはリパーゼ F— A P Γァマノ」 15 (天野製薬 （株） 製） として、 リゾブス · 二べウス （ Rhizopus niveus)由来のものはニュ ーラーゼ F 「ァマノ J 3 として、 さらに、 ブタ眸臓由来のものはリパーゼ（Steapsin) (東京化成 （株） 製） として市販されており、 これらを使用することが好ましい。
本発明において、 不斉加水分解反応は、 水性溶媒の下で、 基質 （ 原料） 濃度は 0. l〜80%(w/v) 、 好ま しく は 1〜30(w/v) の範囲内 とし、 酵素の使用量は、 その酵素活性により異なるが、 目的を達す るに必要な適量、 例えば酵素と基質の重量比で 1 : 0.1 〜 1 : 1000、 好ま しく は 1 ： 1〜 1 : 100 の割合で行い、 温度は 0〜80て、 好ま しく は 10〜60で、 さらに好ましく は 20〜50で、 特に好ま しく は酵素 の至適温度付近で、 攙捽下、 或いは静置下、 好ましく は攪拌下に行 う。 この際、 反応系の pHをコン トロールするのが好ましい場合もあ る。 pHをコン トロールするには、 適当な緩街液を水性溶媒として用 いても良いし、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム等の水溶液を用 い、 pHスタッ トにより pHをコン トロールしても良い。 反応経過は、 ガスクロマトグラフィー、 高速液体クロマ トグラフィー等種々の分 析方法を用いて追 »し、 目的物の生成量、 生成物の光学純度等を求 め、 適当な時点で反応を停止すれば良い。 なお、 反応の停止は、 例 えば、 適当な有機溶媒、 酸、 アルカリ剤等を反応系に添加すること によって行えばよい。
不斉加水分解反応により、 一方の光学活性体のみが加水分解され、 対応するアルコールとなるが、 他方の光学活性体は、 エステルのま まである。 なお、 R 体、 S 体のうちのいずれが加水分解されるかは、 用いる酵素の種類、 その酵素を産生する微生物の株等によって決め られる。
本癸明は、 前記一般式（1) で表される飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1一 （置換） フエ二ルー 1 一プロピルエステルのェナ ンチォマー混合物に、 これを不斉加水分解し得る酵素を作用させ、 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一ブロパノールと、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3 -クロロー 1 一 （置換） フエ 二ルー 1 一プロピルエステルとを含む混合物を得る工程を柽ること を特徴とする光学活性 3—クロロー 1 一フエ二ルー 1 一プロパノ一 ル及びその誘導体の製造方法であり、 この光学活性 3—クロ口— 1 一 （置換） フエ二ルー- 1 一プロパノールおよび光学活性飽和あるい は不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一プロピル エステルを含む混合物を得た後の処理方法 （後工程） は、 特に限定 されない。
後工程の一例を挙げると、 混合物中に含まれる、 加水分解で生じ た光学活性 3—クロロー 1一 （置換） フヱニルー 1一プロパノール と、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一プロピルエステルとを直接分離する方法であって、 まず、 適当な有機溶剤、 例えばエーテル、 酢酸ェチル等を、 前記し た酵素反応で得られた反応液に加え、 両光学活性体 （生成物である アルコールおよび残存物であるエステル） を抽出し、 その後、 常法 により、 シリカゲル等を用いるカラムクロマ トグラフィーや T L C、 H P L C或いは蒸留等により、 夫々を分離精製する方法を挙げるこ とができる。
また、 両光学活性体の分雜精製に先立ち、 両光学活性体のうちの 少なく とも一方を、 その誘導体に導く方法を挙げることができる。 すなわち、 前記酵素反応で得られた反応液、 または、 その反応液 から抽出された両光学活性体を含む抽出液に対して化学的処理を施 し、 両光学活性体のうちの少なく とも一方をその誘導体に導いた後、 常法により、 シリカゲル等を用いるカラムクロマ トグラフィ ーや T L C：、 H P L C或いは蒸留等により、 夫々を分離精製してもよい。 より具体的に述べると、 例えば、 加水分解で生じた光学活性 3— クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一プロパノールを、 酸クロ リ ド 等を用いて常法によりべンゾィルエステル等に誘導することにより、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3 -クロロー 1 一 （置換） フ 二ルー 1 一プロピルエステルとの沸点差を大き くするという処理を 行った後、 蒸留によって両者を分離精製する方法を挙げることがで さる σ
このように分離精製された、 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1一プロパノールまたはその誘導体、 及び、 光学活性飽 和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1一 （置換) フヱニルー 1一 プロピルエステルまたはその誘導体は、 夫々、 そのままの形で、 或 いは、 必要に応じて適当な誘導体に導いた後 （例えばエステルの場 合には適当な方法で加水分解することによりアルコールの形にして から） 、 種々の医薬品の合成原料として用いることができる。
〔発明の効果〕
本発明の製造方法は、 簡便に、 光学純度の高い光学活性 3 -クロ ロー 1一 （置換） フヱニルー 1一ブロパノールまたはその誘導体、 及び、 光学活性餡和あるいは不餡和脂肪酸 3—クロロー 1一 （置換） フエ二ルー 1一プロピルエステルまたはその誘導体を製造すること を可能にさせるものであり、 工業的に極めて有利である。
〔実施例〕
以下、 実施例により本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこ れらの実施例により限定されるものではない。
実施例 1
1 ーァセ トキシー 3—クロロー 1一フエ二ルブロパンのラセミ体 213mg(l腿 o l)を 容ナスフラスコに採り、 0. 1Mリ ン酸緩衝液 （ρΗ 7. 2) 10?^、 リパーゼ Ρ 「アマノ」 213mg を加え、 36。Cで、 攪拌下に 反応させた。 ガスクロマトグラフィーにより反応を追跡したところ、 4 日目で交換率が約 50%に達したので反応を停止した。 得られた反 応混合物をエーテル各 ·10τ^で 2回抽出後、 そのエーテルを合わせ、 それを水洗した。 水洗後の有機 （エーテル） 相を硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 この濃縮液をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル =40： 1 ( V ： V ) ) にかけたところ、 最初の面分より、 （S) — （一） 一 1 ーァセ トキ シ - 3—クロ口， 1 ーフェニルプロパン 93mg (収率 43. S96) が得ら れ、 次いで、 次の面分より、 （R) — （ + ) — 3—クロロー 1 一フエ ニルブロバノール 81mg (収率 48.1%) が得られた。
なお、 立体配置は、 光学分割カラム （キラルセル O B、 ダイセル 化学工業 （株） 製） をつけた H P L C (展開溶媒 ； n—へキサン ： イソブロノくノール = 19： 1 ( V ： V) 、 1 分、 40。C、 254nm で 検出） により求めた。
また、 得られた各光学活性体の物性値は以下の通りであった。 (S)— （一） 一 1 ーァセ トキシー 3—クロロー 1 一フエニルブロハ' ン ；
• [ ]D 21 -58.2 ( c =1.34. CHC 3)
- IR (neat、 cm"1)
3100, 3050, 2980, 1750, 1610， 1590, 1500, 1460， 1375,
1240. 1030
• 60MHz »H-NMR (CC^4, δ
1.98(s, 1H, -COCHa). 2.05 - 2.42(m, 2H, CH2CH2C , 3.23-3.60 (m, 2H, O , 5.80(dd, J=8Hz,5Hz.1H, CH), 7.23(s，5H)
(R)— （ + ) — 3—クロロー 1 ーフヱニルブロバノール ；
• [a ]D 21 +29.5 ( c =1.12, CHC ）
• IR (KBr 、 cm"1)
3300C0H), 3050, -2950, 2900, 1500, 1475, 1340, 1300, 1295, 1240. 1200, 1140, 1060, 1040, 1020 • 60MHz 'H-N R (CC , δ
1.80-2.35(m,2H. CH2CH2W), 2.10(br. s, 1H, OH), 3.28-3.92 (m,2H, - CH2C ）, 4.87(dd, J=8Hz,5Hz, lH, CH), 7.31(s,5H) 実施例 2〜 4
実施例 1 において、 酵素の種類のみを表 1 に示すものに代え、 反 応時間は表 I に示す通りとした。 他は全て同様にして反応系を組み、 反応及び精製を行った。 得られた各光学活性体の収率、 比旋光度お よび立体配置を実施例 1 と同様に求め、 その結果を表 1 に示した。 表 1
Figure imgf000014_0001
注）
*： (c = l, CHW3)
実施例 5〜13
1 ーァセ トキシー 3 —クロロー 1 一フエニルプロノ、。ンのラセミ体 250mg を試験管に採り、 0.5Mリ ン酸緩衝液（pH7.2)5 と表 2に示す 酵素 250mg を加え、 26でで、 攪拌下に反応させた。 ガスクロマ トグ ラフィ一により反応を追跻し、 反応が適当に進行したことを確認し てから、 実施例 1 の方法に準拠して抽出、 精製を行い、 また、 得ら れた光学活性 1 ーァセ トキシー 3—クロロー 1 ーフヱニルプロパン 及び 3—クロロー 1一フエニルブロバノールの収率、 光学純度およ び立体配置を調べた。 結果は表 2に示した。
なお、 光学純度と立体 BE置は、 光学分割カラム （キラルセル〇 B ： ダイセル化学工業 （株） 製） をつけた H P L C (溶媒 ； n —へキ サン ： イソブロパノール =19： 1 ( V ： V) ：) 、 1？^ノ分、 40。C、 254nm で検出） により求めた。 表 1 得られたアルコール体 得られたエステル体 実施例 酵 素 反応時間
立体
(時間）
Figure imgf000015_0001
置 (%e. e.) 配 (%e. e.)
5 リパーゼ MY 46 30 R 95 60 S 50
6 リパーゼ OF 46 48 R 96 43 S 92 リパーゼ
7 143 20 R 88 70 S 25 (東賴造）
8 リパーゼ G 96 15 R 90 76 S 20 リパーゼ GC
9 96 20 92 71 S 30 「ァマノ」 20
リパーゼ F - AP
10 96 12 S 80 77 R 15 「ァマノ」 15
二ユーラ一ゼ F
11 96 10 S 90 82 R 10 「アマノ」 3
Palatase A750L
12 96 20 S 90 72 R 30 リパーゼ
13 96 10 R 70 81 S 10 (Steapsin) 実施例 14
1 ーノ レ リルォキシー 3 —クロロー 1 ーフヱニルプロパンのラセ ミ体 250mg を試験管に採り、 0.5Mリン酸緩街液 （pH7.2) 5 とリバ ーゼ O F250mg を加えた。 反応時間を 72時間とした他は、 実施例 5 と同様の方法で反応、 抽出、 精製を行い、 光学活性体を得、 それら の収率、 光学純度および立体配置を調べた。 その結果、 限られたァ ルコール体は R 体で、 光学純度 87%e.e.、 収率 42%、 得られたエス テル体は S 体で、 光学純度 73%e.e.、 収率 50%であった。
実施例 15
原料として 1ーァセトキシー 3 —クロロー 1 一 （4一クロ口フエ ニル） プロパンのラセミ体 250mg を用いた以外は、 実施例 8 と同様 の方法で、 反応、 抽出、 精製を行い、 また、 得られた光学活性体の 収率、 光学钝度および立体配置を調べた。 その結果、 得られたアル コール体は R 体で、 82%e.e.、 収率 32%、 得られたエステル体は S 体で、 光学鈍度 40%e.e.、 収率 59%であった。

Claims

請求の範囲 . 下記一般式（1 ) で表される飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロ 口— 1 — (置換） フエ二ルー 1 一プロピルエステルのェナンチォ マー混合物に、 これを不斉加水分解し得る酵素を作用させ、 光学 活性 3—クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一ブロパノールと、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 一 （置換） フ ェニルー 1 一プロピルエステルとを含む混合物を得る工程を経る ことを特徵とする光学活性 3—クロロー 1 一フエ二ルー 1 一プロ パノール及びその誘導体の製造方法。 ( 1 )
(式（1 ) 中、 R 1は、 直鎖または分岐鎖の炭素数 1 〜18の一価の飽 和あるいは不飽和炭化水素基、 または、 直鎖または分岐鎖の炭素 数 1 〜18の一価の飽和あるいは不飽和ハロゲン化炭化水素基であ り、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6は、 互いに独立に、 水素原子、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 水酸基、 直鎖または分岐鎖の炭素数 1 〜 6のァ ルキル基、 または、 そのアルキル部分が直鎖または分岐鎖で炭素 数が 1 〜 4であるアルコキシ基である。 ）
. 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 一プロパノー ルと、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 — (置 換） フヱニルー 1 一プロ ピルエステルとを含む混合物を得た後、 該混合物から、 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 一プロパノールおよび光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3 —ク ロロ— 1 — (置換） フヱニルー 1 一プロ ピルエステルとを各々分 取する請求項 1 に記載の光学活性 3—クロロー 1 一フヱニルー 1 一プロパノ一ル及びその誘導体の製造方法。
. 光学活性 3—クロロー 1 一 （置換） フヱニルー 1 一プロパノ一 ルと、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 一 （置 換） フエ二ルー 1 一プロピルエステルとを含む混合物を得た後、 該混合物に化学的処理を行い、 光学活性 3 -クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一プロパノールおよび光学活性飽和あるいは不飽和 脂肪酸 3—クロロー 1 一 （置換） フエ二ルー 1 —プロピルエステ ルのうちの少なく とも一方をその誘導体に導き、 光学活性 3—ク ロロ一 1 一 （置換） フヱニルー 1 一プロパノールまたはその誘導 体と、 光学活性餡和あるいは不飽和脂肪酸 3—クロロー 1 」 （置 換） フエ二ルー 1 一プロピルエステルまたはその誘導体とを各々 分取する請求項 1 に記載の光学活性 3 —クロロー 1 一フニ二ルー 1 一プロパノール及びその誘導体の製造方法。
. 式（1) 中の R 1が炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基であり、 R2、 R3、 R4、 R5、 Reが水素原子である請求項 1 に記載の光学活性 3 - クロロー 1 一フヱニルー 1 一プロパノール及びその誘導体の製造 方法。
. 酵素が、 シユー ドモナス（Pseudomonas) 属、 ァスペルギルス （ Aspergi l lus)属、 キャンディダ（Candida) 属、 クロモバクテリウ ム（Chromobacteri um) 属、 ぺニシリウム（Peni ci l l i um) 属、 ゲォ ト リカム（Geotri chum)属およびリゾブス（Rhizopus)属から選ばれ る微生物に由来するリパーゼおよびブ夕脖臓由来リパーゼから選 ばれる 1種以上である請求項 1 に記載の光学活性 3—クロロー 1 一フヱニルー 1 一プロパノール及びその誘導体の製造方法。
. 酵素がシユー ドモナス（Pseudomonas) 属或いはァスペルギルス (Asperg i l l us) 属の微生物に由来する リパーゼである請求項 1 に 記載の光学活性 3—クロロー 1 一フヱニルー 1 一プロパノール及 びその誘導体の製造方法。
. 光学活性 3—クロロー 1一 （置換） フヱニルー 1 一ブロパノー ルが R 体であり、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸の 3 —クロ 口— 1 一 （置換） フエ二ルー 1 一プロピルエステルが S 体である 請求項 1 に記載の光学活性 3—クロロー 1 一フユ二ルー 1 一プロ パノール及びその誘導体の製造方法。
. 光学活性 3—クロロー 1一 （置換） フヱニルー 1 一ブロパノ ー ルが S 体であり、 光学活性飽和あるいは不飽和脂肪酸の 3 -クロ ロー 1一 （置換） フヱニルー 1 一プロピルエステルが R 体である 請求項 1 に記載の光学活性 3 -クロロー 1 一フヱニルー 1 —プロ パノール及びその誘導体の製造方法。
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