WO1992000970A1 - Compose de pyrimidine et sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose - Google Patents

Compose de pyrimidine et sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose Download PDF

Info

Publication number
WO1992000970A1
WO1992000970A1 PCT/JP1991/000898 JP9100898W WO9200970A1 WO 1992000970 A1 WO1992000970 A1 WO 1992000970A1 JP 9100898 W JP9100898 W JP 9100898W WO 9200970 A1 WO9200970 A1 WO 9200970A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
pharmaceutically acceptable
cells
present
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/000898
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Mizuchi
Ken Ikeda
Yuichiro Kokubun
Kazutoshi Horikomi
Tadayuki Sasaki
Akira Awaya
Ikuo Tomino
Masaharu Ishiguro
Takumi Kitahara
Noriaki Kihara
Original Assignee
Mitsui Petrochemical Industries, Limited
Mitsui Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Petrochemical Industries, Limited, Mitsui Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Mitsui Petrochemical Industries, Limited
Priority to US07/836,283 priority Critical patent/US5358945A/en
Priority to EP91911732A priority patent/EP0489925B1/en
Priority to DE69120221T priority patent/DE69120221T2/de
Priority to KR1019920700487A priority patent/KR950007756B1/ko
Publication of WO1992000970A1 publication Critical patent/WO1992000970A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a novel therapeutic agent for a peripheral nervous system and central nervous system nervous system in animals containing the same as an active ingredient.
  • JP-B-46-23394 discloses the following formula
  • A is C or ie alkylene of up to, or ⁇ Mi amino group also properly is lower alkylene substituted by a lower Ashiruami amino group of C 2 ⁇ s ;
  • M is H, Na, K, be ⁇ 4, Mg, Ca or an organic basic Anmoniumu salts; is n an element of equal value to the valence of M,
  • aminobirimidines represented by the formula have an interesting therapeutic activity, especially an activity as an antidepressant or a psychostimulant in the field of psychosis treatment.
  • Japanese Patent Publication No. 51-22044 discloses that dichloro lower aliphatic carboxylate of 2-isopropylaminopyrimidine, for example, dichloroacetate of 2-isopropylaminopyrimidine is useful as a therapeutic agent for neurological diseases. Can be open It is shown.
  • JP-A-52-100477 JP-B-59-285478 discloses that phosphate of 2-isopropylaminovirimidine is useful as a therapeutic agent for neurological diseases.
  • JP-A-54-157575 discloses a method for producing 2-cyclomethylpyrimidine in high yield, and its working example gives 69% yield of 2-cyclomethylpyrimidine. Specific examples are described.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-393 discloses a method for producing 2-isopropylaminopyrimidine in high yield. Examples thereof include 2-isopropylthiopyrimidine with a yield of 60%. A specific example of obtaining pyrimidine is described.
  • JP-A-55-122768 discloses the following formula:
  • a 4 , A 5 and A 6 each represent H or OH, and at least one of them represents 0H.
  • JP-A-55-145670 discloses the following formula:
  • ', A 5', and Alpha beta ' are each represent H or a halogen atom, a least 1 Wwaha opening Gen atoms of these,
  • 2-isopropylaminohalogeno pyrimidine represented by is useful for treating various neuropathies and muscular dystrophies.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-145671 discloses a method for producing a hydroxy derivative of 2-isopro "Jk minopyrimidine.
  • JP-A-55-151571 discloses that 2-isopropylamino-5-halogenobilimidine is of interest in the treatment of neurological diseases.
  • JP-A-56-10177 discloses that 2-methylsulfonylpyrimidine is subjected to aminolysis with isopropylamine to give 2-isopropylpropylaminopyrimidine in a substantial yield.
  • the c Sho 56-26880 discloses that a method of manufacturing are disclosed, bis 1 (isopropyl grayed Anijin) sulfate, 1, 3, was reacted with 3 Te captured Tokishiburo van with 2-isopropyl ⁇ Mi No Pyrimidine Are disclosed.
  • JP-A-56-90013 discloses muscular dystrophy, myopathy, myopathy, and Z or muscle containing a pyrimidine-substituted derivative or a therapeutically acceptable salt thereof or a metabolite thereof as an active ingredient. Agents for treating neurotransmission disorders have been described. However, the publication only discloses various salts of the active compound, such as orthophosphate of 2-isopropylaminovirimidine.
  • JP-A-61-65873 discloses the following formula:
  • R 1 is H or aralkyl
  • Y is a divalent organic group specified and described in the publication-
  • a 2-piperazino pyrimidine derivative represented by the following formula is used as a paddy field and upland field herbicide.
  • the present inventor has previously provided a novel therapeutic agent for a neurological disease containing a specific pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof (International Publication No. 087/04928, W089 / 01938. Japanese Patent Application No. 1-41729, Japanese Patent Application No. 1-334759). [Problems to be solved by the invention]
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrimidine compound and a novel pyrimidine compound. Or to provide a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a neurological disease comprising the above novel compound of the present invention.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for neurological diseases applicable to disorders of peripheral nerve, bone marrow damage and the like.
  • Still another object of the present invention is to apply a neurological disorder in which an abnormality in the action system and metabolic system of a neurotransmitter is considered to be the primary administration ⁇ to a different central nervous system disorder disease.
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for neurological diseases.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for brain diseases having an effect of improving and restoring learning data.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel therapeutic or therapeutic agent comprising, as an active ingredient, a totally excellent compound having few side effects such as liver injury and having a pharmacological action suitable for treating a neurological disease or a brain disease.
  • a novel therapeutic or therapeutic agent comprising, as an active ingredient, a totally excellent compound having few side effects such as liver injury and having a pharmacological action suitable for treating a neurological disease or a brain disease.
  • R 2 'and R 3 ' are lower alkyl groups
  • R 4 ' is a hydrogen atom, lower alkyl group, Xnyl group or benzyl group
  • Y is —N (wherein an elementary atom or lower ⁇ ⁇ ⁇ 3 R 2 is water
  • a kill group, R 3 is a lower acyl group,-
  • R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, Ano group, formyl group, lower acyl group, lower alkoxycarbonyl group or fluorosulfonyl group),
  • a compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained as an active ingredient.
  • the present invention provides a therapeutic agent for depressed sickness, which is characterized in that:
  • the compound of the above formula (I) of the present invention can be prepared by a method known per se, in particular, a method described in JP-A-61-140568 and JP-A-61-87627 and an intermediate obtained by these methods. It can be produced by a method known per se (for example, reductive removal of a protecting group). In Examples 1 to 3 described later, the production methods of each compound are described in detail.
  • reaction of Reaction Scheme 1 is carried out in a solvent such as toluene, dioxane, pyridine or water as necessary. It is suitably carried out at a temperature of from 20 to 150 ° C. in the presence of a basic compound.
  • a basic compound for example, organic bases such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine and inorganic bases such as sodium carbonate and carbonated lime are suitably used.
  • X is Y
  • a compound that is -N NCR 5 is, for example, 2,4-dic
  • reaction scheme 2 When it is intended to produce a compound of formula (I), the compound can be produced by the method shown in the following reaction scheme 2.
  • the reaction for synthesizing the compound (W) of Reaction Scheme 2 is carried out in a solvent such as isopropanol, n-butanol, n-pentanol, or isopenanol, if necessary, in the presence of a basic compound. It can be suitably carried out at a temperature of 60 to 200.
  • a basic compound for example, organic bases such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine, and inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate are preferably used.
  • the reaction for synthesizing the compound (V) can be suitably carried out without solvent or in a solvent such as methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride or toluene at a temperature of 0 ° C to 100 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride or toluene at a temperature of 0 ° C to 100 ° C.
  • the compound of the above formula (I) of the present invention was found to be useful as a therapeutic drug for neurological diseases.
  • the compound of formula (I) is usually used in the form of a pharmaceutical composition and is administered by various routes such as oral, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal, transdermal and rectal routes.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition containing a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmaceutically acceptable carrier and an active ingredient.
  • Acceptable salts include, for example, acid addition salts as well as quaternary ammonium (or ammonium) salts.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of compound (I) of the present invention include hydrochloride, hydrobromide sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate , Maleate, fumarate, succinate, lactate, tartrate, benzoate, citrate, gluconate, sugar, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, naphthene Salts formed from acids which form non-toxic acid addition salts having a pharmaceutically acceptable anion such as lensulfonic acid salt, or hydrates thereof, and quaternary ammonium (or amide) salts Or their hydrates.
  • composition of the present invention includes, for example, tablets, capsules, powders, granules, troches, cassiers, elixirs, emulsions and milks. It can be in the form of solutions, syrups, suspensions, aerosols, ointments, sterile injectable solutions, molded cataplasms, soft and hard gelatin capsules, suppositories and sterile packaged powders.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, corn flour, microcrystalline cellulose, gum arabic, calcium calcium phosphate, alginate, cay Calcium acid, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth, gelatin, syrup, methylcellulose, carboxymethylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, inert Bolima — kind, water or mineral oil.
  • any of the solid or liquid compositions may contain, in addition to the carriers described above, fillers, binders, lubricants, wetting agents, disintegrants, emulsions and suspensions, preservatives, sweeteners, and fragrances. May be included.
  • the composition may also be disposed of such that the active ingredient is released rapidly, gunshot or delayed after administration to the patient.
  • the compounds of formula (I) are mixed with carriers or diluents to give tablets, capsules and the like.
  • the active ingredient is dissolved in 10% dextrose in water, isotonic saline, sterile water or similar liquids, and injected intravenously or by intramuscular injection Sealed in a vial or amble to be administered by
  • dissolution aids, local anesthetics, preservatives and buffers can also be included in the vehicle.
  • the composition can be lyophilized after it has been poured into vials or ambles.
  • Other formulations for parenteral administration include, for example, transdermally administered formulations such as softeners and poultices. In this case, a molded pub / tape agent is advantageous.
  • compositions generally contain between 0.1 and 2000 mg, preferably between 0.5 and 10 mg of active ingredient per unit dosage form.
  • the compounds of formula (I) are effective over a wide H content range.
  • daily dosages usually range from 0.03 mg Z kg to 100 mg Z kg.
  • the actual amount of compound to be administered will be determined by a physician, depending on the compound to be administered and on the age, weight, response, severity of the symptoms, the route of administration, etc., of the individual patient. Accordingly, the above dosage ranges do not limit the scope of the invention.
  • the preferred number of doses per day is usually 1 to 6 times, preferably 1 to 4 times.
  • the compound of the formula (I) is an effective therapeutic agent for peripheral neuropathy and central nervous system disorder by itself, but it can also be administered in combination with one or more other similar drugs if necessary. Wear.
  • additional drugs include ganglions Species, Mecobalamin, and Isaxonine.
  • Tablets containing the active ingredient lOm are prepared as follows.
  • Total 120mg Active ingredient, bush flour and microcrystalline cellulose are thoroughly mixed through an 80 mesh sieve.
  • the resulting powder is mixed with a polyvinylpyrrolidone solution, granulated, and passed through an 18 mesh sieve.
  • the granules so produced are dried at 50 to 60 e C, it is granulated by sieving again 18 mesh.
  • the sieved force of 80 mesh is added to the granules, calcium lipoxymethylcellulose, magnesium stearate and talc, and mixed, and tablets are weighed to produce 120 mg each using a tablet machine.
  • Tablets containing 2 OOmg of active ingredient are prepared as follows.
  • Total 300mg Pass the above ingredients through an 80 mesh sieve and mix thoroughly. The resulting powder is compression molded to produce tablets weighing 300 mg.
  • Capsules containing 1 OOmg of active ingredient are prepared as follows. One
  • Total 150mg Combine the above ingredients, pass through 80 mesh sieve, complete Mix thoroughly. Fill the capsules with 150 mg of the obtained powder.
  • a ready-to-dissolve injection in a vial containing 5 mg of the active ingredient is produced as follows.
  • Injections in ambles containing 50 mg of the active ingredient are prepared as follows.
  • An adhesive patch preparation containing 17.5 mg of the active ingredient is produced as follows.
  • 2 parts of glycerin diglycidyl ether are dissolved in 10 parts of water while heating.
  • Voljelen glycol (grade 400) 10 parts, water 10 parts, active ingredient One part is stirred and dissolved.
  • the aqueous solution of glycerin diglycidyl ether and the aqueous solution containing the active component of volyylene glycol are added to the aqueous solution of polyacrylic acid ammonium while stirring the aqueous solution of the drug-containing hydrogel to form a flexible plastic film.
  • the composition was applied so that the amount of the component was 0.5 mg per square meter, and the surface was covered with a coating, and the surface was covered with 35 square centimeters (cut to form a preparation.
  • An adhesive patch containing 10 mg of the active ingredient is produced as follows. Eleven
  • the compound of the present invention of the above formula (I) is applied to neural cells.
  • Biological activity was tested in vitro.
  • Neural cells include the established mouse neuroblastoma neuro-2a strain (Dainippon Pharmaceutical) and the NS-20Y strain.
  • the neurons were expanded to exponential growth in a 5% CO 2 incubator at 37 and then cultured with the compounds of the invention for a period of time.
  • the compound of the present invention was significantly and significantly different from the control culture, and also compared with the control drug isaxonine (the compound described in JP-B-59-28548). It has been found that it has the same or higher activity of promoting neuronal cell proliferation, neurite formation and neurite outgrowth.
  • a rat was prepared by crushing the sciatic nerve, a peripheral neuropathy model, and the effect of the compound of the present invention was tested.
  • the compounds of the present invention may have a promoting effect on the distance between the toes of the toes, the weight of the extensor extensor muscle and the weight of the soleus muscle to normal values. It was revealed.
  • a central nervous system disorder model was prepared in rats, mice and the like, and the efficacy of the compound of the present invention was tested. That is, the substantia nigra dopamine cells of rat I ⁇ were chemically destroyed by microinjection of 6-h droxydopamine, resulting in motor impairment. Two weeks later, fetal brain dopamine cells were transplanted into the caudate nucleus on the rupture side of the rat brain to improve motor dysfunction. That is, from the day of transplantation, the compound of the present invention was orally or intraperitoneally administered for two consecutive days for two consecutive days, and its effects on improving dyskinesia and growing transplanted cells were examined. It has been clarified that the compounds of the present invention have a promoting effect on improvement of movement disorders and the like.
  • the compound of the present invention was administered to an animal in which the basal forebrain was destroyed with ibotenic acid or the like, and the amount of acetylcholine infiltrated in each part of the cerebral cortex and the activity of coryneacetyltransferase were determined.
  • the improvement effect by the compound of Example 2 was clarified.
  • mice and rats with neuropathy caused by mercury poisoning were prepared, and the activity of the compound of the present invention was tested.
  • the effects of improving the symptoms, promoting the recovery to a normal state, treating effects, and learning were also examined. Has memory improvement, recovery effects, etc. Rukoto has been shown.
  • the compound of the present invention is useful as an agent for ameliorating and treating various neurological diseases such as peripheral neuropathy and central nervous system dysfunction in mammals, or as an agent for improving learning and memory.
  • various types of neurobees are representative.
  • various peripheral neuropathies with motogenic, sensory and / or objective retarded reflexes including traumatic or inflammatory, radiculopathy of immunological origin, and alcohol and drug-induced Metabolic such as diabetic, and idiopathic peripheral neuropathy.
  • the compounds of the present invention can also be applied to various disease disorders including central nervous system disorders.
  • a 0.05% aqueous solution of methylene blue is added to stain the cells, and the cells are stained under a microscope and visually observed as neurite outgrowth cells (cells having one or more protrusions that are at least twice as long as the major axis of the cells).
  • ⁇ ⁇ ⁇ was calculated, and the ratio to the total cell number was calculated. 5 or more visual fields (more than 2% of the total surface area of the gun) were observed with the left and right guns centered on the mark on the bottom, and the number of cells was counted as 200 or more.
  • mice neuroblastoma cells NS-20Y were similarly cultured on polyorditin-coated dishes, The effect of each drug was investigated. Table 8 shows the results after 24 hours and 48 hours of culture.
  • the therapeutic effect of the compound of the present invention on the sciatic nerve crush rat in a peripheral neuropathy model was used as an index of (1) functional change of the hind limb on the crush side and (2) change in muscle weight as a degeneration and regeneration process of the peripheral nerve. Tested.
  • test drug was selected from the compounds of the present invention and administered orally or intraperitoneally once a day from the same day as the crushing until the 30th day.
  • a control group a group to which 0.9% physiological saline or the like was administered was provided.
  • the rats were anesthetized with chloral hydrate (400 mg / kg. Ip), and the twitch tension was measured according to the method of Kern et al. (J, Neuros ci. Methods, 19, -259 (1987)). . That is, after shaving the hind limb of the rat, an electrode with a pen lip was mounted on the skin of the hind limb to which the cardio cream was applied. The negative electrode was attached to the posterior part of the greater trochanter, the positive electrode was placed 1 cm behind and 1 era dorsal. The rat was fixed in the supine position, and the hind limb on the measurement side was fixed vertically.
  • One end of a silk thread about 20 cm in length is connected to the distal joint of the third toe of the hind limb on the measurement side, and the other end is connected to a tension transducer, and the isotonic contraction of the flexor muscle of the third toe during electrical stimulation is borographed.
  • Electrical stimulation was performed using a square wave with a voltage of 100 V and a duration of 1 rase at a frequency of 2 Hz.
  • the resting tension was 15 to 30 g, and the stimulation was repeated three times at 15-second intervals.
  • the contractile force was expressed as tension g, and the recovery rate (, left, right) of the crush side contractive force was calculated from the measured values of both limbs.
  • the test compound enhanced the recovery of the electrophysiological index, twitch tension, and improved the symptoms as compared to the control.
  • the distance between the toes was determined by measuring the distance between the first and fifth toes of the hind limb according to Hasegawa's method (see Hasegawa, K., Experientia, 34750-751) (1978). The ratio of the distance on the crush side to the distance on the normal side was determined. The distance between the toes on the crushed side was 40% or less of that on the normal side immediately after crushing. How does the distance between the toes recover? Starting at ⁇ 16 days, the drug-treated group tended to have a significantly faster recovery compared to the control group from about 24 days to the last measurement day, 30 days later. Table 9 shows the results.
  • test compound was useful as an agent for improving or treating peripheral neuropathy.
  • a protective effect on motor impairment due to rat brain cell damage and improvement by fetal brain cell transplantation is a protective effect on motor impairment due to rat brain cell damage and improvement by fetal brain cell transplantation.
  • a portion containing dobamine cells (the substantia nigra ⁇ ⁇ ventral tegment) was cut out from the brain stem of a rat fetus from day 14 to day 17 of the embryo, and after fine cutting, triscine treatment was performed. After incubation for 30 minutes, the tissue was suspended by pipetting. Next, the suspension was implanted into the caudate nucleus on the disrupted side at 5 sites each at 5 sites, for a total of 10 ⁇ (approximately 10 5 cells). The test compound of the present invention was administered i.p. or po for 14 days from the day of transplantation.
  • the rotational movement induced by the administration of methanefu X-tamine was examined with a lapse of one week, one week, two weeks, four weeks, six weeks, eight weeks, etc., after transplantation and drug administration.
  • the number of rotations was counted six times every 10 minutes after the methanephthaline administration for the first minute, and the total number of rotations per minute was calculated.
  • the test compounds were On the test day, the number of rotations was clearly reduced as compared with the control, indicating that the test compound is useful as an agent for improving or treating central nervous system disorders.
  • mice Male BalbC 7-week-old mice were trained in a maze so that they ran straight from the starting point to a safety area three times in a T-maze three times a week beforehand. Thereafter, methylmercury chloride (hereinafter referred to as MMC) was orally administered at 6 mg kg / day to 8-week-old mice for 6 days. As a control group, there was a group of mice to which 0.1 ml of saline was administered daily. After the end of MMC administration, the compound of the present invention was orally or intraperitoneally administered for 10 days from the next day.
  • MMC methylmercury chloride
  • the maze learning was restarted in the T-type maze on the 6th day of drug administration, that is, on the 12th day from the start of the experiment, and the running behavior of the mice was observed.
  • day 10 day 21
  • day 1 day 1 (on the same day) after resumption
  • the number of mice that were tested in the ⁇ -type maze was used as the denominator.
  • the number of mice that reached the standard one that traveled to the safety area within 5 seconds
  • the number of cases decreased due to death from MMC poisoning.
  • the compound of the present invention was found to have mouse learning, memory improvement and recovery effects.
  • the acute toxicity of the compound according to the present invention was examined by the following method.
  • mice 4 to 6 male ddy 5-week-old mice were used as a group.
  • Compounds were dissolved or suspended in saline and administered orally (P.O.) or intraperitoneally (ip).-24 hours after administration, toxicity was determined. Table 10 shows the results.
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention has a It has an accelerating effect on the proliferation of lineage cells and the formation and elongation of neurites, and also has a nerve regeneration effect, motor function recovery effect, and learning, memory, improvement and recovery effects in neuropathy rats and mice.
  • it can be suitably used for improvement and treatment of patients with nervous system diseases such as peripheral nervous system disorders, central nervous system disorders and dementia.
  • nervous system diseases such as peripheral nervous system disorders, central nervous system disorders and dementia.
  • It is also expected to be suitably used for recovery, improvement, and treatment of nervous system diseases caused by disorders of nerve tissue and cells involved in sensory and autonomic functions.
  • the compounds of the present invention were found to have a biological activity equal to or higher than that of the control isaxonine. Further, the toxicity of the compound of the present invention is generally weak as shown in Experimental Example 5 and Table 10. As described above, the compound of the present invention is generally considered to be a highly safe drug having high activity and low toxicity.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明細
ピリ ミ ジン化合物及びその薬学的に許容される塩類
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なピリ ミ ジン化合物又はその薬学的に 許容される塩類並びにそれらを有効成分とする動物の 末梢神経系及び中枢神経系の神経疾患の新規な治療用 剤に関する。
〔従来の技術〕
特公昭 46-23394号公報には、 下記式
M
、 ^NH-C0-A-C00ノ n ここで、 Aは C i eまでのアルキレンであるか、 又はァ ミ ノ基もしく は C 2~ s の低級ァシルァミ ノ基で置換 された低級アルキレンであり ； Mは H、 Na、 K、 ΝΗ4、 Mg、 Ca又は有機塩基性アンモニゥム塩であり ； そし て nは Mの原子価に等しい価である、
で表されるアミ ノ ビリ ミ ジン類が興味ある治療活性、 特に精神病治療の分野において抗抑うつ症剤又は精神 刺激剤としての活性を有することが開示されている。 特公昭 51-22044号公報には、 2—イソプロピルアミ ノ ーピリ ミ ジンのジクロロ低級脂肪族カルボン酸塩、 例えば 2—イソプロピルアミ ノーピリ ミ ジンのジクロ 口酢酸塩が神経病の治療剤として有用であることが開 示されている。
特開昭 52-100477号公報 （特公昭 59-28548号公報） には、 2—イソプロピルアミ ノ ビリ ミ ジンのリ ン酸塩 が神経病治療薬として有用であることが開示されてい 特開昭 54- 157575号公報には、 2 —クロ口ピリ ミ ジ ンを高収率で製造する方法が開示されており、 その実 施例には 69 %の収率で 2 —クロ口ピリ ミ ジンを得た具 体例が記載されている。
特開昭 55-393号公報には、 2 —イソプロピルアミ ノ ピリ ミ ジンを高収率で製造する方法が開示されており、 その実施例には 60 %の収率で 2 —イソプロピルチ^"ノ ピリ ミ ジンを得た具体例が記載されている。
特開昭 55- 122768号公報には、 下記式
Figure imgf000004_0001
ここで、 A4、 A 5及び A 6はそれぞれ H又は OHを表すが、 これらのうちの少^ 3Γく とも 1つは 0Hを表すものとす る、
で表される 2—イソプロピルアミ ノ ビリ ミ ジンのヒ ド ロキシ誘導体が神経再生の分野及び筋ジス トロフィー の処置に有用であることが開示されている。 特開昭 55-145670号公報には、 下記式
Figure imgf000005_0001
ここで、 '、 A5'及び Αβ'はそれぞれ H又はハロゲン 原子を表すが、 これらのうちの少なく とも 1 っはハ 口ゲン原子である、
で表される 2—イソプロピルアミ ノハロゲノ ピリ ミ ジ ンが種々の神経病及び筋ジス トロフィーの処置に有用 であることが開示されている。
特開昭 55-145671号公報には、 2 —イソプロヒ "Jk ミ ノ ピリ ミ ジンのヒ ドロキシ誘導体の製造法が開示さ れている。
特開昭 55-151571号公報には、 2 —イソプロピルァ ミ ノ ー 5 —ハロゲノ ビリ ミ ジンが神経病の治療におい て興味あることが開示されている。
特開昭 56-10177号公報には、 2 —メチルスルホニル ピリ ミ ジンをイソプロピルァ ミ ンでア ミ ノ リ シスする ことにより、 実質 量的な収率で 2 —イソプロピ ルァ ミ ノ ピリ ミ ジンを製造する方法が開示されている c 特開昭 56-26880号公報には、 ビス （イソプロピルグ ァニジン） 硫酸塩を 1, 1, 3, 3—テ トラエ トキシブロ バンと反応させて 2—イソプロピルァミ ノ ピリ ミ ジン を製造する方法が開示されている。
特開昭 56-90013号公報には、 ピリ ミ ジン置換誘導体 又はその治療上許容し得る塩又はその代謝物を有効成 分とする筋ジス トロフィ ー、 筋病、 筋硬直病及び Z又 は筋肉神経伝達不全の治療剤が記載されている。 しか し、 同公報には活性化合物として、 2—イソプロピル アミ ノ ビリ ミ ジンのオルト リ ン酸塩をはじめとする種 々の塩が開示されているにすぎない。
特開昭 61 -65873号公報には、 下記式
Figure imgf000006_0001
ここで、 R 1は H又はァラルキルであり、 Yは同公報の - 特許請求の範囲に特定されて記載された 2価の有機 基である、
で表される 2 —ピペラジノ ピリ ミ ジン誘導体が水田用 および畑地用の除草剤として使用されることが開示さ れている。 - - また、 本発明者は先に、 特定のピリ ミ ジン誘導体又 は医薬として許容されるその塩を含有する神経疾患の 新規な治療用剤を提供した（国際公開番号！¥087/04928， W089/01938. 特願平 1 -41729号、 特願平 1 -334759号） 。 〔発明が解決しょう とする課題〕
本発明の目的は、 新規なピリ ミ ジン化合物およびそ の薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、 本発明の上記新規化合物を含 有する神経疾患用治療薬を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、 神経細胞の再生及び修 復効果を有する新規な神経疾患用治療薬を提供するこ とにある。
本発明のさらに他の目的は、 末梢神籙の障害疾患、 骨髄損傷等への適用し得る新規な神経疾患用治療薬を 提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、 神経伝達物質の作用系、 代謝系などの異常が第一義的閩与を行っているとみな される神経病 ^は異なる中枢神経の障害疾患へ適用し うる新規な神経疾患用治療薬を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、 学習記億の改善 · 回復 効果を有する新規な脳疾患用治療薬を提供することに め 0
本発明のさらに他の目的は、 肝障害の如き副作用が 少なく、 且つ神経疾患ないし脳疾患の治療に適切な薬 理作用を備えた総合的に優れた化合物を有効成分とす る新規 患用あるいは脳疾患用治療薬を提供す る と のる o
本発明のさらに他の目的及び利点は以下の説明から 明らかとなろう。
〔課題を解決するための手段〕 本発明によれば、 下記式 （ I )
又は く水
Figure imgf000008_0001
素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 フヱニル基
/ R2' 又は低級アルコキシカルボニル基である） 、 -N
(式中、 R2'及び R3'は低級アルキル基である） は -t " N-R4' (式中、 R4 ' は水素原子、 低級アル キル基、 Xニル基又はべンジル基である） であり
Y は —Nぐ 〔式中、 素原子又は低級アル ヽ Π 3 R2は水
キル基、 R3は低級ァシル基、 -
Figure imgf000008_0002
0
R4は水素原子、 ト リ フルォロメチル基、 水酸基、 シ ァノ基、 ホルミル基、 低級ァシル基、 低級アルコキ シカルポニル基又はフルォロスルホニル基である） 、
Figure imgf000009_0001
0 を意味する〕 、 (式中、 R5は水素原
Figure imgf000009_0002
0
子、 低級アルキル基又はフエニル基で又ある）
• である。 ただし、 Y COMNが
Figure imgf000009_0003
ノ でありかつ！? 3が低級ァシル基又は
Figure imgf000009_0004
-0 のいずれかである。 } で表されるピリ ミ ジン化合物又はその薬学的に許容さ れる塩類が提供される。
さらに本発明によれば、 上記式 （ I ) の化合物又は その薬学的に許容される塩類を有効成分として含有す ることを特徵とする神綞疾患用治療薬が提供される。 本発明の上記式 （ I ) の化合物は、 それ自体公知の 方法、とりわけ特開昭 61-140568号及び特開昭 61-87627 号に記載された方法及びこれらの方法で得られた中間 体をそれ自体公知の方法 （例えば保護基の還元的除去） で処理することによ—つて製造することができる。 後述 する実施例 1〜 3には、 各化合物の製造法が詳細に記 載されている。
例えば、 一般式 （ I ) において、 Y がー NR2R3 であ り、 そして R2が低級アルキル基である化合物を製造し よう とする場合には、 下記反応スキーム 1 に示す方法 で製造することができる。 反応スキーム 1
Figure imgf000010_0001
反応スキーム 1 の原料化合物 （E) は、 1
を出発原料として、 J.Chem.Soc.
Figure imgf000010_0002
1965、 755〜761頁に記載された方法によって製造する ことができる。 反応スキーム 1 の反応は、 トルエン、 ジォキサン、 ピリ ジン又は水の如き溶媒中、 必要によ り塩基性化合物の存在下で、 20で〜 150°Cの温度で好 適に実施される。 塩基性化合物としては、 例えばト リ ェチルァミ ン、 ピリ ジン及び 4 ージメチルァミ ノ ピリ ジンの如き有機塩基及び炭酸ナ ト リゥム及び炭酸力 リゥムの如き無機塩基が好適に使用される。 式飞 I ) において、 X が Y が
一 NJ •R R 1
-N N-C-R 5 である化合物は、 例えば、 2, 4—ジク
ロロピリ ミ ジンから出発して次式
Figure imgf000011_0001
の化合物を生成させ、 これを Rに C-C 1 のカルボニル
II
0
クロ リ ド化合物と反応させることによつて製造するこ とができる。
—般式 （ 1〉 において Y力 一
Figure imgf000011_0002
である化合物を製造しょう とする場合には、 下記反応 スキーム 2に示す方法で製造することができる。 反応スキーム 2
Figure imgf000011_0003
( I )
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(V ) 反応スキーム 2の化合物 （W) を合成する反応は、 イソプロバノール、 n—ブタノール、 n —ペン夕ノー ル、 イソペン夕ノールなどの溶媒中で、 必要により塩 基性化合物の存在下に 60〜 2 00での温度で好適に実施 できる。 塩基性化合物としては、 例えばト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン及び 4 ージメチルァミ ノ ピリジンの如 き有機塩基、 さらに炭酸ナト リウム及び炭酸カ リ ウム の如き無機塩基が好適に使用される。 化合物 （V ) を 合成する反応は、 無溶媒又は塩化メチレン、 クロロホ ルム、 エチレンジクロリ ド、 トルエンなどの溶媒中で 0 °C〜 1 00°Cの温度で好適に実施できる。
本発明の化合物 （I ) 及びその塩類の製造について は後記の実施例に詳細に記載される。 本発明の化合物 ( I ) 及びその塩類の代表的なものを第 1表にまとめ て示す。 第 1表において、 右端の 「塩」 の欄の記号は 下記の意味を有する。 遊離化合物
PTSOH p — トルエンスルホン酸塩 MALEATE マレイ ン酸塩
(本頁以下余白）
第 1 表 化合物
番 号
Figure imgf000014_0001
104 PTSOH
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
CH:
112 N-CO- V- CF3 PTSOH
Figure imgf000014_0004
116 COOCH;
Figure imgf000014_0005
Figure imgf000014_0006
Figure imgf000015_0001
CH;
128 CN PTSOH
Figure imgf000015_0002
PTSOH
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
144 PTSOH
Figure imgf000015_0005
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
CH;
172 C0CH.
176 COCHa PTSOH
Figure imgf000017_0001
PTSOH
Figure imgf000017_0002
18S 。 \、 COOCH:
Figure imgf000017_0003
CH:
192 -i^N -N-C0-^ C00CH3 MALEATE
MALEATE
Figure imgf000018_0001
204 COCH:
208 COCHa MALEATE
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
224 OTNノY<DN CHO MALEATE
228 TN
Figure imgf000019_0002
ノT<DN-C
232 MALEATE ノ
236
coc
Figure imgf000019_0003
240 ■COCH: MALEATE ノ
MALEATE
Figure imgf000019_0004
MALEATE
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
CH:
264 N-CO- OH MALEATE
Figure imgf000020_0003
268 〇
272 PTSOH
273 MALEATE
274 HC 1
Figure imgf000021_0001
PTSOH
Figure imgf000021_0002
284
Figure imgf000021_0003
288 〇 PTSOH
Figure imgf000022_0001
HOS丄 d
Figure imgf000022_0002
02
JOd 0.600/Z6 OAV
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
ο ε
Figure imgf000024_0003
d zz 0ム 600/Z6 OAV
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
HC1
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
(本頁以下余白）
本発明の上記式 （ I ) の化合物は、 本発明者の研究 によれば、 神経疾患用治療薬として有用であることが 明らかとされた。
式 （ I ) の化合物は、 通常医薬組成物の形で用いら れ、 経口、 皮下、 筋肉内、 静脈内、 真内、 皮膚透過及 び直腸経路といった種々の経路により投薬される。 - 本発-明 (^薬的に許容される担体と活性成分として の一般式 （ I ) の化合物もしく はその薬学的に許容さ れる塩を含有する製薬調合物を包含する。 薬学的に許 容される塩には、 例えば酸付加塩並びに第 4級アンモ ニゥム （又はァミ ン） 塩が包含される。
本発明の化合物 （ I ) の薬学的に許容しうる塩類と しては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩 硫酸塩、 重 硫酸塩、 リ ン酸塩、 酸性リ ン酸塩、 酢酸塩、 マレイン 酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 グルコン酸塩、 糖酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 ナフ 夕レンスルホン酸塩などの薬学的に許容しうるァニォ ンを有する非毒性酸付加塩を形成する酸から形成され る塩類もしくはそれらの水和物、 並びに第 4級アンモ ニゥム （又はァミ ン） 塩類もしく はそれらの水和物が あげられる。
本発明の組成物は、 例えば錠剤、 カブセル、 散剤、 顆粒、 トローチ、 カシエ一、 エリキシル、 乳濁液、 乳 液、 シロップ、 懸濁液、 エアロゾル、 軟膏、 無菌注射 液、 成形パップ、 軟質及び硬質ゼラチンカプセル、 坐 薬及び無菌包装粉末などの形にすることができる。 製薬的に許容される担体 （又は希釈剤） の例は、 乳 糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 ソルビトール、 マンニトール、 とう もろこ し濺粉、 結晶セルロース、 アラ ビアゴム、 リ ン酸カルシ ム、 アルギン酸塩、 ケィ酸カルシウム、 微結晶セルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 トラガカ ン トゴム、 ゼラチン、 シロ ップ、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 メチルヒ ドロキシ安息 香酸エステル、 プロ ピルヒ ドロキシ安息香酸エステル、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 不活性なボリマ —類、 水又は鉱油などである。
固体又は液体組成物のいずれも、 上記のような担体 のほか、 充填剤、 結合剤、 滑沢剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 乳濁及び懸濁剤、 保存剤、 甘味剤あるいは芳香剤など を含有し得る。 本組成物は、 また患一者に投薬の後、 活 性成分が急速に、 持銃的に又は遅延的に放出されるよ うに処分することができる。
経口投与の場合、 式 （ I ) の化合物は、 担体又は希 釈剤と混合され、 锭剤、 カプセル剤などの形にされる。 非経口投与の場合、 活性成分は 10%ブドウ糖水溶液、 等張食塩水、 無菌水あるいは類似の液体に溶解され、 静脈内に点滴または注射により、 あるいは筋肉内注射 により投与されるべくバイアル又はアンブルに密閉さ れる。 有利には、 溶解捕助剤や局所麻酔剤、 保存剤及 び緩衝剤も媒体中に含有させることもできる。 安定性 を増すために、 本組成物をバイアル又はアンブルに注 入した後に、 凍結乾燥することも可能である。 非経口 投与の他の製剤としては、 例えば軟育剤、 パップ剤な どの経皮的に投与される製剤がある。 この場合成型パ ッブゃテープ剤が有利である。
本組成物は、 単位投薬量形状あたり一般に 0. 1 ない し 2000mg、 好ましく は 0. 5ないし l OOOmgの活性成分を 含有する。
式 （ I ) の化合物は広い H 量範囲にわたって有効 である。 例えば、 1 日あたりの投薬量は普通 0. 03mg Z kgないし l OOmg Z kgの範囲である。 実際に投与される 化合物の量は、 投与される化合物により、 また個々の 患者の年合、 体重、 反応、 症状の程度、 投与経路等に より、 医者により決定される。 従って、 上記の投薬量 範囲は本発明の範囲を限定するものではない。 1 日あ たりの好適な投薬回数は通常 1〜 6回、 好ましく は 1 〜 4回である。
式 （ I ) の化合物は、 それ自体で有効な末梢神経障 害、 中枢神経障害治療剤であるが、 必要ならば 1種又 はそれ以上の他の同効薬と組合せて投薬することもで きる。 そのような付加的な薬剤には、 ガングリオンド 類、 メコバラ ミ ン、 ィサキソニンなどがある。
本発明の治療薬に用いる化合物 （ I ) の製造例及び 生物学的活性につき、 以下に、 一連の実施例及び実験 例でより詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 以下に示す組成物の実施例におい ては、 活性成分として一般式 （ I ) の化合物の一つ又 は二つ以上の混合物が用いられる。
〔実施例〕
実施例 1
4一 （N—メチルー 4一 ト リ フルォロメチルベンゾィ ルァ ミ ノ） 一 2— （4 ーフェニルピぺリ ジノ） ピリ ミ ジン （化合物番号 108)
4一メチルア ミ ノ ー 2— （4一フエ二ルビペリ ジノ） ピリ ミ ジン 1.1 g (4 ミ リモル） と ト リェチルア ミ ン 2 のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 30ττιίに、 4 - ト リ フルォ ロメチルベンゾイルクロ リ ド 1· Og (4. 8 ミ リモル） の テトラヒ ドロフラン溶液 を、 室温で 30分間で添加 し、 その後 12時間攪拌した。 反応混合物に水とジクロ ルメタンを加え、 有機層を分離後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥、 減圧下濃 Tじた。 これをシリカゲルカラム クロマ トグラフィーで精製し、 目的物を油状物として 1. 6 g (収率 83%) 得た。
'H-NMRスペク トル （重クロ口ホルム、 Sppm)
1.2-1.9 (4Η， π , 2.5-2.9 (3Η, m), 3.52 (3H， s), 4.48 (2H， br. d, J = 12Hz), 6.14 (IH, d, J=7Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.56 (4H， s), 8.12 (IH, d, J=7Hz)
同様にして製造した化合物の物性値を下記第 2表に 示す。
(本頁以下余 0)
i
00
Γ
ton.
Figure imgf000034_0001
^
9 s .. (ZHi=f Ήϊ 'Ρ) '8 '(Η6' ^Ί-ΟΊ
*(ZHi.=f Ήΐ 'Ρ) 26 "S '(HZ'U
'(HE'S) 20 'ε '(HS'∞) O'S-9'2 _ 08 ZLl '(HE'S) 20 'Ζ '(ΗΓ ) 0'Z-£'\
(ω'ΗΟΙ) i'8-ΐ '9 '(m Ή2) 0
S 9ΐ
*(s ΉΟ 19 "8 '(n 'Hi) Q'Z-l Ί
(ΖΗΙ=Γ 'Ρ Ήΐ) £2'8 '(m Ή9) ·丄
'(ZHi=f 'Ρ ΉΙ) SS'9 '(m'H2) Ζ 99ΐ
'(s'HS) η '8 '(m Ή02) 2'ε-9'ΐ
(s Ήΐ) 86 ·6 '(ZHi=f *Ρ Ήΐ) δΐ ·8
'(ΖΗ8=Γ 'Ρ Ή2) 8·丄 '(ZH8=f 'Ρ ΉΖ) 89 Ί
'(m'HS) 丄 -0·丄 '(ΖΗ1=Γ 'Ρ Ήΐ) 8Γ9 8
■(ZH2l=f 'ρ "jq Ή2) 2S '（s'HS)
'( HS) 0-S-9 'Ζ '(ω TO 6·ΐ-ΓΪ
(ZHi=f 'Ρ Ήΐ) 86 Ί
'(m *Η2Τ) 6'丄-6'9 '(ZHi=f 'Ρ Ήΐ) 90 ·9
'(ΖΗ2ΐ=Γ 'Ρ 'Jq ΉΖ) ' '（s'HS) 99 "S OH
'WHS) 8'2- 2 '(ω'Η ） L'l-l Ί %)
ま ίίΐι
εε
d 0600/Ζ6 OAV 第 2 表 （3) 化合物 収 率 1H-NMRス ぺ ク ト ノレ 番 号 (CDC13溶液、 <5ppm)
3.68 (3H, s), 4.10 (2H, s),
180 40 4.58 (2H, s), 6.06 (IH, d, J=7Hz),
7.2-7.6 (9H, m), 8.10 (IH, d, J=7Hz)
1.1-1.8 (6H,m), 3.06 (s,3H), '
188 92 3.0-3.6 (4H, m), 3.80 (s,3H),
6.10 (d, IH, J=7Hz), 7.90 (d, IH, J=7Hz), 7.43 (d.2H, J=7Hz), 7.76 (d, 2H, J=7Hz)
1.1-1.8 (m, 6H), 3.47 (s,3H),
196 72 3.0-3.5 (m, 4H), 6.15 (IH, d, J=7Hz),
8.09 (d, IH, J=7Hz), 7.55 (d, 2H, J=7Hz), 7.80 (d, 2H, J=7Hz), 9.93 (s, IH)
1.2-1.7 (m, 6H), 2.04 (s,3H),
204一 -- 83 3.08 (s,3H)， 3,0-3.5 (m, 4H).
5.93 (d, IH, J=7Hz), 8.03 (d. IH, J=7Hz),
7.0-7.4 (m, 4H)
2.32 (3H, s), 2.64 (4H.m), 3.36 (3H, s)，
212 37 4.12 (4H, m), 6.63 (IH, d, J=7Hz),
8.23 (IH. d, J=7Hz) 第 2 表 （4) 化合物 収 率 1 H-NMR ぺ ク 卜 ノレ 番 号 (%) (CDC13溶液、 δ ppm)
1.62 (6H. br. s)， 3.3-4.0 (12H,m),
220 82 5.92 (IH, d. J=7Hz), 7.88 (IH, d, J=7Hz),
8.10 (IH. s)
1.62一 (6H, br. s), 3.5-3.9 (12H, m),
228 75 5.82 (IH. d. J=7Hz), 7.44 (5H, s),
7.98 (IH, d, J=7Hz)
1.64 (6H, br. s), 2.16 (3H, s),
236 65 3.4-3.9 (12H.ni), 5.80 (IH, d, J=7Hz),
7.94 (IH, d. J=7Hz)
1.2-2.1 (4H, m), 2.5-3.1 (3H, m),
244 81 3.64 (8H, br. s), 4.86 (2H, br. s. J=8Hz),
5.84 (IH, d, J=7Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.38 (5H, s), 7.98 (IH, d, J=7Hz)
1.4-2.1 (4H, m), 2.6-3.2 (3H, m),
260 86 3.54 (3H, s), 4.70 (2H, br. d, J=12Hz),
7. 4 C5H, m , 7. do 2H, d, J=8Hz , ― 8.00 (IH, d, J=7Hz)
1.4- 2.0 (4H, m), 2.12 (3H, s),
2.5- 3.1 (3H, m), 3.4-3.8 (8H, m),
252 84 4.90 (2H, br. s, d， J=12Hz),
5.84 (IH, d, J=7Hz), 7.1-7.4 (5H,m), 7.98 (IH, d, J=7Hz) 実施例 2
4一 (N—メチルー 4一ト リ フルォロメチルベンブイ ルァ ミ ノ） 一 2— （ 4一フエ二ルビベリ ジノ） リ ミ ジンの 一トルエンスルホン酸塩 （化合物番号 112)
4 一 （N—メチルー 4一 ト リ フルォロメチルベンゾ ィルァ ミ ノ） 一 2— ( 4—フエ二ルビペリ ジノ） ピリ ミ ジン 1.45g (3.3ミ リモル） の酢酸ェチル溶液 に、 p— トルエンスルホン酸一水和物 0.63g (3.3ミ リ モル） の酢酸ェチル溶液 を室温で添加した。 この溶液に へキサン 1 を添加すると懸濁液を形成した。 添加 後、 1 時間攪拌し、 生成した固体を濾別し、 目的物を 白色固体として 2. Og (収率 得た。
融点 177 - 177.5で
!H-NMRスぺク トノレ （重クロ口ホルム、 ppm)
1.4-2.0 (4H, m), 2.32 (3H, s),
2.6-3.2 (3H, m), 3.53 (3H, s),
4.2-4.6 (2H， m), 6.74 (1H, d, J=7Hz),
7.0-7.4 (7H, π , 7.72 (4H, s)，
7.78 (2H, d, J=8Hz), 8.46 (1H, d, J=7Hz), 同様にして製造した化合物の物性値を下記第 3表に 示す。
(本頁以下余白） i/eafjcd ( i § O
CO
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
第 3 表 （3) 化合物 収 率 融 点 -NMRスベク ト ル 番 号 (%) (。C) (CDC13溶液、 5 pm)
1.74 (6H.br. s), 1.9-2.4 (2H,m), 2.40 (3H, s), 2.6-2.9 (2H,m),
272 93 196-197 3.86 (4H,br. s), 4.06 (2H, t, J=8Hz),
7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.82 (2H, d, J=8Hz), 7.86 (IH, d, J=7Hz), 8.38 (IH, d, J=7Hz),
1.5- 2.5 (5H.m), 2.37 (3H. s),
280 73 177-178 2.6- 3.4 (6H. m), 4.07 (2H. t. J=8Hz),
4.80 (2H,br. d, J=12Hz),
7.16 (2H, d, J=8Hz),
7.28 (5H,s), 7.82 (2H, d, J=7Hz), 7.90 (2H,d, J=8Hz), 8.44 (2H, d. J=7Hz)
0.97 (3H. d, J=7Hz), 1.0-2.3 (7H. m).
304 90 186-188 2.36 (3H, s), 2.6-3.3 (4H,m),
4.03 (2H, t, J=7Hz), 4.56 (2H, m), 7.16 (2H. d, J=7Hz), 7.80 (3H, m), 8.35 (lH，d,J=7Hz)
0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.0-2.3 (llH.m),
312 92 152-154 2.36 (3H,s), 2.72 (2H， t, J=7Hz),
3.06 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 4.57 (2H,m), 7.16 (2H, d, J=7Hz), 7.80 (3H,m), 8.34 (IH, d, J=7Hz) 実施例 3
4 一 （N—ホルミ ルピペラジノ） 一 2—ヒこぺリ ジノ ピ リ ミ ジンのマレイ ン酸塩 （化合物番号 224)
4 一 （N—ホルミルピペラジノ） 一 2—ピペリ ジノ ピリ ミ ジン l.Og (3. 6 ミ リモル） の酢酸ェチル溶液 10 τβに、 マレイ ン酸 0.42g (3.6ミ リモル） の酢酸ェチル 溶液 30? ^を室温で添加した。 添加後、 1 時間攪拌し、 減圧下濃縮した。 これにエーテルを加えて結晶化させ、 懸濁液とした。 生成した固体を濾別し、 目的物を白色 固体として 1.38g (収率 97%) 得た。
融点 124— 126eC
-NMRス ク トル （重クロ口ホルム、 5ppm)
1.76 (6H, br. s), 3.5-4.1 (12H, m), ―
6.18 (1H, d, J=7Hz), 6.31 (2H, s),
8.00 (1H, d， J=7Hz), 8.12 (1H， s)
同様にして製造した化合物の物性値を下記第 4表に 示す。
(本頁以下余白）
i edf/jcd.6一
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
実施例 4
4一 （2—ォキソ ピロ リ ジノ） 一 2 — （4一フエニル ピペリ ジノ） ピリ ミ ジン （化合物番号 276)
4一クロロー 2 — （4—フエ二ルビペリ ジノ） ピリ ミ ジン 0. 5 g (1.8ミ リモル） 、 4 ーァミ ノ酪酸 0.38g (3.アミ リモル） 及び炭酸力 リ ゥム 0.25g (1.8ミ リモル） を n—ブタノール に加え、 120°Cで 6時間加熱し た。 これを減圧下濃縮し、 残渣にクロ口ホルム及び水 を加えて抽出した。 有機層を減圧下濃縮し、 シリカゲ ルカラムクロ トグラフィー （展開溶媒 ： メタノール Z塩化メチレン = 1/1)にて精製し、 4 一 （3—カルボ キシルプロ ピルア ミ ノ） 一 2 — （ 4一フエ二ルビペリ ジノ） ピリ ミ ジンを 0.4g (収率 66%) 得た。 これをク 口口ホルム に溶解し、 塩化チォニル 1 を加え、 室温で 5時間攪拌した。 これに炭酸ナ ト リ ウム水溶液 を加え、 有機層を分雜後、 減圧下濃縮し、 目的物を白 色固体として 0.19g (収率 50%) 得た。
融点 177— 178eC
-NMRスペク トル （重クロ口ホルム、 <5 ppm)
1.6-2.3 (5H, m), 2.4-4.2 (6H, m), 4.07 (2H, t, J=8Hz), 4.90 (2H, br. d, J=12Hz), 1.1-7. A (5H, m), 7.56 (1H, d, J=7Hz), 8.24 (1H， d, J=7Hz) 同様にして製造した化合物の物性値を下記第 5表に 示す。
Figure imgf000046_0001
p
Figure imgf000047_0001
第 5 表 （3) 化合物 収 率 融 点 -NMRスベク トル 番 号 (°C) (CDC "溶液、 <5ppm)
2.09 (2H,m)， 2.63 (2H, t, J=7Hz),
412 59 182-185 3.20 (4H,m), 3.96 (6H,m),
6.92 (3H,m), 7.22 (2H,m),
7.54 (IH, d, J=6Hz), 8.18 (IH, d, J=6Hz)
2.08 (2H,m), 2.55 (6H,m),
355 C2H s). 379 C4H, m),
4.02 (2H. t. J=7Hz), 7.33 (5H,m),
7.55 (IH, d, J=6Hz), 8.21 (IH, d, J=6Hz)
2.10 (2H,m), 2.64 (2H. t, J=7Hz),
428 96 115-118 3.16 (6H. s), 4.06 (2H, t, J=7Hz),
7.52 (IH, d, J=6Hz), 8.21 (IH, d, J=6Hz)
0.94 (6H, t, J=7Hz), 1.2-1.8 (8H,m),
436 48 oil 2.08 (2H,m), 2.62 (2H, t, J=7Hz),
3.50 (4H, t, J=7Hz), 4.00 (2H, t, J=7Hz) 7.42 (IH, d, J=6Hz), 8.14 (IH, d, J=6Hz)
1.68 (6H, br.s), 1.9-2.4 (2H,m),
268 70 2.4-2.6 (2H，m), 3.74 (4H, br. s),
4.07 (2H, t, J=8Hz), 7.52 (IH. d, J=7Hz), 8.22 (IH. d. J=7Hz) 実施例 5
4 一 （2—ォキソ ピロ リ ジノ） 一 2 — （4一ピぺリ ジ ノ） ピリ ミ ジンの塩酸塩 （化合物番号 274)
4 一 （2—ォキソピロ リ ジノ） 一 2— （ピペリ ジノ） ピリ ミ ジン 3.05g (12. 4 ミ リモル） のメタノール溶液 に濃塩酸 1.25g を室温で添加した。 添加後、 1 時 間攙拌し、 減圧下濃縮した。 これに酢酸ェチルを加え て結晶化させ、 これを滤別し、 目的物を白色固体とし て 3.26g (収率 90%) 得た。
融点 ： 260 - 262'C (分解）
-NMRスペク トル （重クロ口ホルム、 5 ppm)
1.75 (6H, m), 2.20 C2H, m),
2.75 (2H, t, J=7Hz), 3.98 (4H， m),
4.06 (2H, t, J=7Hz), 7.86 (1H， d， J=7Hz), 8.16 (1H, d, J=7Hz)
同様にして製造した化合物の物性値を下記第 6表に 示す。
(本頁以下余白）
第 6 表 （1) 化合物 収 率 融 点 -NMRスベク トル 番 (%) CO (CDC 13溶液、 <5 pm)
320 95 263-266 2.12 (6H,m), 2.76 (2H, t, J=7Hz),
(分 解） 3.56-4.20 (6H.ID), 7.90 (IH. d, J=7Hz),
8.18 (IH, d, J=7Hz)
卜
1.34 (3H, d, J=7Hz), 1.74 (6H,m), 2.20 (2H,m), 2.75 (2H. t, J=7Hz),
328 93 161-164 3.24 (lH,m), 4.08 (2H. t, J=7Hz),
4.50-5.20 (2H,m), 7.88 (IH, d, J=7Hz), 8.22 (IH, d, J=7Hz)
336 84 1.04 (3H, d, J=7Hz), 1.20-3.40 (11H, m),
4.07 (2H, t, J=7Hz), 4.66 (2H,m)， 7.86 (lH,d, J=7Hz), 8.17 (IH, d, J=7Hz)
1.04 (6H, d, J=7Hz), 1.40-3.80 (lOH.m),
344 98 178-180 4.06 (2H. t, J=7Hz), 4.80 (2H,m),
7.85 (IH, d, J=7Hz), 8.18 (IH, d, J=7Hz)
2.21 (2H,m), 2.74 (2H, t, J=7Hz),
352 84 158-163 3.06 (2H,m), 4.10 (4H, m),
4.8-5.3 (2H. m), 7.18 (4H,m),
7.88 (IH. d, J=7Hz), 8.18 (IH, d, J=7Hz)
2.18 (4H.m), 2.72 (4H,m),
360 97 140-145 3.87 (2H, t, J=7Hz), 4.26 (2H, t, J=7Hz),
-Y:20 (3H,m), 7.48 ClH.m),
8.06 (IH. d, J=7Hz), 8.40 (IH, d. J=7Hz)
1.1-3.3 (13H.m), 4.01 (2H, t, J=7Hz),
368 81 150-155 4.80 (2H,m), 7.19 (5H, m),
7.81 (IH, d, J=7Hz), 8.12 (IH, d, J=7Hz) 6dfd/ 0卜0Ζ一 606 ΟΜ
Figure imgf000051_0001
第 6 表 （3)
Figure imgf000052_0001
(本頁以下余白)
実施例 1 B
活性成分 l Om を含有する錠剤は以下のようにして製 造される。
錠剤当り 活性成分 l Omg
トウモロコシデンプン 55mg
結晶セルロース 35mg
ポリ ビニルピロ リ ドン 5mg
( 10 %水溶液として）
カルボキシメチルセルロース
カルシウム l Omg
ステア リ ン酸マグネシウム 4mg
タルク l mg
合計 120mg 活性成分、 藪粉および結晶セルロースを 80メ ッシュ ふるいを通し、 完全に混合する。 得られた粉末にポリ ビニルピロ リ ドン溶液を混合し造粒した後、 18メ ッシ ュのふるいを通す。 このようにして製造した顆粒を 50 〜60eCで乾燥し、 再度 18メ ッシュのふるいにより整粒 する。 もって 80メ ッ シュのふるいにかけておいた力 ルポキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリ ン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、 混合し た後、 製錠機により各々 120mgの重量の錠剤を製造す る。 5
実施例 2 B
活性成分 2 OOmgを含有する錠剤は以下のようにして 製造される。
錠剤当り 活性成分 200mg トウモロコシデ：7プン &0m
結晶セルロース 42mg
軽質無水ゲイ酸 7mg スチアリ ン酸マグネシウム l mg
合計 300mg 上記成分を 80メ ッシュふるいを通し、 完全に混合す る。 得られた粉末を圧縮成形し、 重量 3 00mgの錠剤を 製造する。
実施例 3 B
活性成分 1 OOmgを含有するカプセル剤は以下のよう にして製造される。 一
カプセル当り 活性成分 l OOmg トウモロコシデンプン 40mg
乳 糖 5mg ステアリ ン酸マグネシウム 5mg
合計 150mg 上記成分を混ぜ合せ、 80メ ッシュふるいを通し、 完 全に混合する。 得られた粉末を 1 50mgずつカプセルに 充填する。
実施例 4 B
活性成分 5 mgを含有するバイアル入り用時溶解注射 剤は以下のようにして製造される。
バイアル当り 活性成分 5mg
マンニ トール 50mg
用時、 注射用蒸留水 1 を用いて溶解し、 使用する £ 実施例 5 B
活性成分 50mgを含有するアンブル入り注射剤は以下 のようにして製造される。
アンプル当り 活性成分 50mg
塩化ナ ト リ ウム 1 8mg
注射用蒸留水 適量
合計 2m£ 実施例 6 B
活性成分 17. 5mgを含有する粘着性貼付製剤は以下の ようにして製造される。
ボリアク リル酸ァンモニゥム 10部を水 60部に溶解す る。 一方グリセリ ンジグリ シジルエーテル 2部を水 10 部に加熱しつつ溶解する。 更にもう一方でボリェチレ ングリ コール （グレー ド 400) 10部、 水 1 0部、 活性成分 1部を攪拌溶解する。 ついでポリアク リル酸アンモニ ゥムの水溶液を攪拌しつつグリセリ ンジグリ シジルェ 一テルの水溶液及びボリェチレングリ コールの活性成 分含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液 を、 柔軟性のあるブラスチックフィルムに活性成分が 平方 ンチメ一トル当り 0. 5 mgとなるように塗布し、 表面を剝雜 で覆い 35平方センチメー トル (こ切断し、 製剤とした。
実施例 Ί B
活性成分 10mgを含有する粘着性貼付剤は以下のよう にして製造される。 一一
ポリアク リル酸ナト リウム 100部、 グリセリ ン 100 部、 水 150部、 ト リエポキシプロピルイソ-シァヌ レー ト 0. 2部、 エタノール 100部、 ミ リスチン酸イソプロ ピル 25部、 プロピレングリ コール 25部及び活性成分 15 部の混合水溶ゾル液 «製した。 次にこのゾル液をレ ーョン不織布とボリエチレンフィ ルムとからなる複合 フィルムの不織布面に 100 D1厚に塗布して薬剤含有の 粘着剤層を形成した。 この層中に含まれる放出補助物 質 （ミ リスチン酸イソプロピルとプロピレングリ コー ル） の含量は約 20重量 であった。 その後 25でで 24時 間架橋し、 上記粘着剤界面に剝雜フィルムを貼り合せ、 更にこれを 35平方センチメー トルに切断し製剤とした。 前記式 （ I ) の本発明の化合物の神経系細胞に対す る生物活性を in vitroで試験した。 神経系細胞として は樹立されたマウス神経芽細胞腫 neuro-2a株 （大日本 製薬） および NS— 20Y株などである。 前記神経細胞 を 37での 5 %炭酸ガスィンキュベータ一内で対数増殖 期まで増 ¾させ、 ついで本発明の化合物とともに一定 時間培養した。 その結果、 本発明の化合物はコン ト口 ールの培養 比較しては、 有意差をもって顕著に、 ま た対照薬のィサキソ二ン （特公昭 59-28548記載の化合 物） と比較しても同等以上の、 神経細胞増殖促進活性、 神経突起形成および神経突起伸長促進活性を持つこと が明らかになった。
また上記の神経芽腫瘙細胞の他に、 ラッ ト副腎髄質 細胞 P C— 12株に対する本発明の化合物の生物活性を 試験した。 P C— 12細胞株は NG Fを添加処理するこ とにより、 神経突起が伸長するが、 その際、 本発明化 合物を加えると、 P C— 12細胞への NGFの結合及び NGFの細胞内への取込みが増加することまた神経突 起の伸長もより増大することが示された。
更にゥサギ上顎神経節細胞 （superior cervical ganglion) への N G Fの結合に対する本発明の化合物 の効果を調べたところ、 NG F結合を促進させること が見い出された。
次に末梢神経障害モデルである坐骨神経を圧挫した ラッ トを作成し、 本発明の化合物の効果を試験したと ころ後肢の twi t ch t ens i on. 足趾の趾間距雜、 長趾伸 筋の重量およびヒラメ筋の筋重量の正常値への回復に 対して本発明の化合物は促進効果を有することが明ら かになった。
さらに中枢神柽障害モデルをラッ ト、 マウス等で作 成し本発明の化合物の薬効を試験した。 すなわち、 ま ずラッ ト I ^の黒質ドーパミ ン細胞を、 6— h ドロキシ ドーパミ ンの微量注入により化学的に破壊し、 運動障 害を起こさせた。 次に 2週間後ラッ ト脳の破壌側の尾 状核に胎児脳ドーパミ ン細胞を移植して運動障害の改 善を計った。 すなわち、 移植の日より、 本発明の化合 物を連日 2週間経口あるいは腹腔内に投与し、 運動障 害の改善および移植細胞の成育に対する作用を調べた 。 本発明の化合物は、 運動障害の改善等への促進効果 を有することが明らかになった。
—方、 イボテン酸等で前脳基底部を破壊した動物に 本発明の化合物を投与し、 大脳皮質各部位のァセチル コ リ ン遊雜量およびコリ ンァセチルトランスフェラー ゼ活性を調べたところ、 本発明の化合物による改善効 果が明らかになつた。
また水銀中毒により神経障害をおこ したマウス、 ラ ッ ト等を作成し、 本発明の化合物の活性を試験したと ころ、 症状の改善、 正常状態への回復に対する促進効 果、 治療効果、 また学習記憶改善、 回復効果等を有す ることが示された。
このようにして、 本発明の化合物は、 哺乳動物の末 梢神経障害および中枢神経障害などの各種神経疾患の 改善 · 治療剤あるいは学習、 記億の改善剤として有用 であることが明らかにされた。 これらの神経系疾患と しては、 各種のニューロバチ一が代表としてあげられ る。 例えば、 外傷性あるいは炎症性、 免疫学的原因の 神経根病変を含めて、 運動原性、 知覚性およびあるい は客観性の反射遅滞を伴った種々の末梢神経障害、 お よびアルコールや薬剤性の、 また糖尿病性等の代謝性 の、 また特発性の末梢神経障害などがあげられる。 ま た中枢神経障害を含め各種 疾患障害などにも本発明 の化合物は適用できる。 これらの疾患をより具体的に 例示すると、 顔面神経麻痺、 坐骨神経麻痺、 脊髄性筋 萎縮症、 筋ジス トロフィ ー、 重症筋無力症、 多発性硬 化症、 筋萎縮性側索硬化症、 急性散在性脳脊髄炎、 ギ ラン ' バレー症候群、 ワクチン接種後脳炎、 スモン、 痴呆、 アルツハイマー症候群、 頭蓋損傷予後、 脳虚血、 脳梗塞あるいは脳出血後遺症、 脳脊髄挫傷またリ ウマ チなどがあげられるが、 これらに限定されない。 さら に本発明化合物の毒性試験を行ったところ、 その毒性 は弱く、 安全な医薬品として用いうることがわかった。 実験例 1
本発明にかかわる化合物の神経芽腫瘙細胞に対する 効果を以下の方法で検討した。
すなわち、 10%の牛胎児血清 F C Sを含む培地
Dulbecco' s Modified Eagle' s Medium [MEM、 ぺニシ リ ン Gナト リゥム（lOOunit/ ) 及び硫酸ス トレブト マイシン （lOO igZ を含有する] 中で対数増殖期の マウス neuro-2a株の細胞を 1,000 cells/ゥ ル（well) となるように、 48ゥエルのプレー トにまいた。 各ゥェ ル 0. の培養液で、 37でで空気中に 5 %の炭酸ガス を含む炭酸ガス培養器中で 1 日培養し、 そのあと各薬 剤及び F C Sを含む培地に換え 24時間更に培養した。 次に培地と同量 （0.25 ) の 4 %グルタルアルデヒ ド 溶液を添加し、 室温に 2時間放置し、 細胞を^ Γた。 水洗後、 0.05%メチレンブルー水溶液を加え、 細胞を 染色し、 顕微鏡下で肉眼的に神経突起伸展細胞 （細胞 の長径の 2倍以上の長さの突起を 1本以上有する細胞 とした） をカウン トし、 全体の細胞数に対する割合を 求めた。 ゥエル中央の底につけたマークを中心として 左右連銃 5視野以上 （ゥュル全表面積の 2 %以上） 観 察し、 細胞数にして 200個以上についてカウン トした。
1薬剤最高 6濃度をとり、 1薬剤濃度につき 3例実施 し、 数値は平均値土 S.D.で表わした。 結果を第 7表に 示す。
また、 マウス神経芽腫瘍細胞 NS - 2 0 Yについて も、 ポリオル二チンコー トされた皿で同様に培養して、 各薬剤の効果を調べた。 培養 24時間後、 48時間後の結 果を第 8表に示す。
(本頁以下余白）
第 7 表 （ 1 )
実 験 1
化合物 細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する 細胞数の全細胞数に対する割合 （％) 番 号 (カツコ内の数値は化合物濃度、 mM)
104 3.4±1.0 (0.03), 5.2±2.9 (0.1)
112 5.9±0.9 (0.03), 43.3±1.8 (0.1),
21·6±3.3 (0.3), 10.0±3.8 (1)
120 12.6±1.6 (0.03), 8.6±5.5 (0.1)
128 4,3±1.6 (0.1), 4.8±1.2 (0.3)
136 5.2±1.8 (0.03), 5.4±1.7 (0.1)
10.3±0.2 (0.3), 11.8±1.4 (1)
ィサキリニン 23.0±5.0 (10)
対 照 2.6±1.5
実 験 2
化合物 細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する 細胞数の全細胞数に対する割合 （％) 番 -号 (力ッコ内の数値は化合物濃度、. mM)
144 5.1±0.9 (0.01), 4.2±0.6 (0.1)
152 5.2±0.4 (0.01)， 16.5±1.8 (0.03)
160 5.1±1.2 (0.03)， 11.4±1.3 (0.1),
23.5±2.9 (0.3), 20·7±2.7 (1)
168 8.7±2.0 (0.3), 14.6±3.7 (1)
ィサキ、ノニン 23.8±4.7 (10) -一
対 照 2.4±1.1 一… . 第 7 表 （ 2 )
実 験 3 化合物 細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する 細胞数の全細胞数に対する割合 （％) 番 号 (カツコ内の数値は化合物濃度、 πιΜ)
176 11.5±2.1 (0.03), 18.4±2.0 (0.01),
13.6±0.9 (0.3), 14.8±2.9 (1) ィサキリニン 23.8±4.7 (10) 対 照 .0±0.7
実 験 4 化合物 細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する 細胞数の全細胞数に対する割合 （％) 番 号 (力 '厂コ内の数値は化合物濃度、 mM)
184 0.5±0.8 (0.01), 0.9±0.8 (0.1)
ィサキソニン 20.2±0.8 (10)
対 照 2.6±1.0
第 7 表 （ 3 ) 実 験 5
Figure imgf000064_0001
第 7 表 （4 )
実 験 6 化合物 細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する 細胞数の全細胞数に対する割合 （ ） 番 号 (カツコ内の数値は化合物濃度、 mM)
272 5.4±0.4 (0.01). 10.5±2.5 (0.1)，
25.1±2.7 (0.3), 20.4±4.9 (1)
280 7.1±1.7 (0.01), 6.9±1·4 (0.1),
7,5±1.1 (0.3), 8.1±6·3 (1) ― ィサキソニン 16.0±4.7 (10) 対 照 3.6±0.5
第 7 ¾ (5 )
実 験 7 化合物 細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する 細胞数の全細胞数に対する割合 （％) 番 号 (カツコ内の数値は化合物濃度、 mM)
273 5.3±0.8 (0.01), 7.7±2.0 (0.1),
24.0±3.2 (0.3), 10.3±4.0 (1)
304 3.7± 1.2 (0.03), 6.8± 1.0 (0.1),
17.7±2.9 (0.3) 16.3±4.5 (1)
312 3.8±0.6 (0.01), 4.1±1.2 (0.03)
12.7±2.8 (0.1)
274 25.8±3·5 (0.3) ィサキリニン 18.3±2.4 (10) 対 照 2.4±1.0
第 7 表 （ 6— 1 )
実 験 8 化合物 fffl蹈 直 4の 造以ょ 2：| , 突 する 番 号 (カツコ内の薮値は化 ¾屬度、 mM)
320 4.2±1.9 (0.01), 4.2±0.3 (0.1),
丄丄. υ丄 υ， δ \υ. ό) » 1υ. I 4. / 丄
328 3.9±0.9 (0.01), 5.6±1.7 (0.3),
336 4.0±1.0 (0.03), 5.7±1.6 (0.1),
21.3±3.0 (0.3), 21·2±1.6 (1)
344 5.6±1.6 (0.01), 7.5±3.3 (0.1)
1τθ.4±3.4 (0.3), 12.5±1.3 (1)
352 3,4±0 1 (0.01), 4.2±0.6 (0.3)
+ 1 o (r\ r a 7 + Π β Ό ο、
4. ο -I-丄， ώ \\J* yjo D. / IT U. ο U.0) cQ q. ¾ A - i f U). u Q ([ l)/* ΠU丄Πノ， 1丄 4 A* A4÷丄 1 * 7ί (0 U, 11、ノ
376 3.4±0·6 (0.01), 4·4±0.8 (0.1),
. u ^ υ. a νυ. «3ノ
384 4.1±1.5 (0.01), 5.1±2.1 (0.1),
a q + 2 7 (0 3) 1 + 1 3 l\)
392 6.6±2·2 (0.03), 5.6±3.7 (0.1),
6.1±4.0 (0.3)
400 5.0±0.1 (0.03), 6.3±0.7 (0.1),
11.2±1.5 (0.3), 12.1±1.4 (1)
408 4.9±0.2 (0.03), 4.4±0.2 (0.3)
416 5.0±1.9 (0.01), 4.4±0·4 (0.1),
5.1 ±1.2 (0.3)
424 4.5±2.4 (0.03), 5.9±1,7 (0.1),
5.2±2.5 (0.3)
第 7 表 （ 6— 2 ) 化合物 鉀塍の直径の 2倚以±の長さの突起を有する 番 号 (カツコ丙の薮値は化^杨澳度、 mM5
432 4.0±2.2 (0.03), 4.2±1.7 (0.1),
5·1±1.2 (1)
440 4.3±0.8 (0.1)
ィサキソニン 18.8±1.6 (10)
対 照 2·6±0·7
術 n 8
卜
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
( s ) 8 m
69
O.600/Z6 OAV 第 8表 （ 4 )
神経突起の出現した細胞数 全細胞数 化合物 (化合物濃度）
2 4時 間 4 8時 間
274 6/50 6/50 (0. 5πιΜ)
4/50 4/50 (0. 2raM) 対 照 1/50 CD 1/50
曰曰曰 S
320 6/50 へ 3/50 (0. 5raM)
5/50
対 照 1/50 0/50
328 3/50 (0. ImM) 3/50 (0. ImM) 対 照 1/50 1/50
336 3/50 (0. ImM) 5/50 (0. ImM) 対 照 1/50 2/50
344 3/50 (0. ImM) 3/50 (0. ImM) 対 照 1/50 1/50
352 5/50 (0. 2m ) 3/50 (0. 2mM) 対 照 0/50 1/50
360 6/50 3/50 (0. ImM)
5/50
対 照 1/50 1/50
368 6/50 (0. 2mM) 2/50 (0. 2raM) 対 照 2/50 1/50
376 5/50 (0. 2m ) 5/50 (0. 2mM) 対 照 1/50 1/50 第 8表 （ 5 )
神経突起の出現した細胞数 Z全細胞数 化合物 (化合物濃度）
24時 間 48時 間
384 14/50 17/50
10/50 10/50
o o
対 照 1/50 1 3/50
曰 s
392 15/50 (0.5mM) 21/50 (0.5m )
10/50 (0.2m ) 12/50 (0.2mM) 対 照 1/50 3/50
400 9/50 13/50 (0.5mM)
8/50 11/50 (0.2m ) 対 照 0/50 2/50
408 10/50 (0.5m ) 11/50 (0.5m )
7/50 (0.2mM) 8/50 (0.2m ) 対 照 2/50 1/50
416 9/50 (0.5mM) 9/50 (0.5m )
6/50 (0.2mM) 7/50 (0.2mM) 対 照 2/50 2/50
424 5/50 (0.2m ) 2/50 (0. ImM)
3/50 (0. ImM)
対 照 1/50 1/50
432 6/50 (0.5mM) 8/50 (0.5raM)
6/50 (0.5mM) 7/50 (0.2mM) 対 照 2/50 3/50
440 4/50 (0.5mM) 4/50 (0. ImM)
3/50 (0. ImM)
対 照 2/50 1/50 実験例 2
坐骨神経圧挫ラッ トに対する治療効果 ：
末梢神経障害モデルの坐骨神経圧挫ラッ トに対する 本発明の化合物の治療効果を （ 1 ) 圧挫側後肢の機能 的変化および （ 2 ) 筋重量の変化を末梢神経の変性と 再生 程の指標として試験した。
—実験にはケイスター系雄性ラッ ト （ 6週合） を 1群 10〜15匹使用した。 坐骨神経圧挫は、 山津らの方法
(山津清実、 金子武稔、 北原晟文、 大川功、 日薬理誌、 72、 259 〜268 ( 1976)参照） および長谷川らの方法
(長谷川和雄、 三国直二、 酒井豊、 日薬理誌、 I 、 721 〜734 ( 1978)参照） に準じて行った。 すなわち、 ペン トバルビタール麻酔下 （^mgZkg i. p. ) 4こ左側坐骨 神経を繫部で露出し、 その一定部位を巾 2 mmの止血鉗 子を使用して、 30秒間圧挫した。 圧挫終了後、 手術部 位を直ちに縫合した。 その後、 末梢神経の再生を遅延 させることが知られているビンク リスチンを 100 u g Zkg、 週に 1 回、 腹腔内に投与した。
試験薬剤を、 本発明の化合物から選び、 圧挫同日よ り 30日目まで 1 日 1 回経口あるいは腹腔内投与した。 対照群として、 0. 9 %生理食塩水等の投与群をもうけ た。
(1) 圧挫側後肢の機能的変化
運動神経の電気刺激等によりおこる支配下筋の収 縮に伴う一過性の張力である twitch tens ionは下記 の趾間距雜同様に神経および筋肉の機能的変化を反 映すると考えられる。
そこで、 30日後にラッ トを抱水クロラール（400mg /kg. i. p. ) 麻酔下にて、 Kernらの方法（J, Neuros ci. Methods, 19,-259 (1987)) に従って twitch t ensionを測定した。 即ちラッ トの後肢を剃毛後カル ジォク リームを塗布した後肢皮膚上にヮニロク リ ッ ブ付き電極を装着した。 装着部位は陰電極を大転子 後部、 陽電極をその後方 l cm、 背側 1 eraの部位とし た。 ラッ トを仰臥位に固定し、 さらに測定側後肢を 垂直に固定した。 長さ約 20cmの絹糸の一端を測定側 後肢の第 3趾遠位関節に、 他端を張力 トラ ンスジュ ーサ一に結合し、 電気刺激時の第 3趾屈筋の等張性 収縮をボリ グラフ上に記録した。 電気刺激は電圧 100 V、 持続時間 1 rase 頻度 2Hzの矩形波で行い、 静 止張力は 15〜30gとして 10回刺激を 15秒間隔で 3回 操り返した。 収縮力は tension gとして表し、 両肢 の測定値から圧挫側収縮力の回復率 （ 、 左ノ右） を求めた。 試験化合物は、 対照に比べて、 電気生理 学的 index である twitch tensionの回復を増強させ、 症状を改善した。
また、 神経の変性と再生を機能面から示す良い指— 標であり、 また経日的にその変動を測定することが できる利点を有している趾間距離の測定を行った。 趾間距離の測定は長谷川の方法 （Hasegawa、 K. , Exper i ent ia 、 34 750〜751 ) (1978)参照） に従つ て、 後肢の第 1趾ど第 5趾の間の距離を測定し、 圧 挫側の距離の正常側の距離に対する比率を求めた。 圧挫側の趾間距雜ほ圧挫直後より正常側の 40 %以下 の値を示した。 趾間距雜の回復は？〜 16日後に始ま り、 薬剤投与群は 24日後頃より 30日後の最終測定日 まで、 対照群に比べて、 明らかに回復を早める傾向 が見られた。 結果を第 9表に示す。
(2) 筋重量の変化
除神経あるいは神経 障害により、 その支配下筋 の萎縮が起こり、 それが神経の再支配により徐々に 回復することが知られているので、 定量性のある筋 重量の変化を指標として選んだ。 術後 30日後に麻酔 下に、 坐骨神経支配下筋である両後肢の長趾伸筋の 重量を測定した。 そして圧挫側長趾伸筋の重量の—正— 常側の筋重量に対する比率を求め で表した。 試験 化合物は、 対照に比べて、 明らかに長趾伸筋重量％ を増加させることが示された。
これらの結果から試験化合物が末梢神経障害の改 善剤、 治療剤として有用であることが示された。
(本頁以下余白） 第 9表 （ 1 ) 坐骨神経圧挫ラッ 卜の化合物 274経口
投与群における趾間距離の回復
Figure imgf000077_0001
第 9表 （ 2 ) 坐骨神経圧挫ラッ 卜の化合物 274経口
投与群における趾間距離の回復
Figure imgf000077_0002
(1)、 （2)とも各値は圧挫側の正常側に対する比率 （％) 、 Mean S. D. (n=15)
(本頁以下余白）
実験例 3
ラッ ト脳細胞障害による運動障害の、 胎児脳細胞移 植による改善に対する保進効果。
雌性ウィスター系 4週令ラッ ト （体重 1 00 g ) の脳 左側黒質ドーパミ ン細胞を薬剤 6 —ヒ ドロキシドーパ ミ ンの微量注入により破壊した破壊ラッ トは数日間に わたり、 破壊側と反対側に自発回転傾向を示したが、 その後は見かけ上、 行動異常を示さなかった。 破壊ラ ッ トにメタンフヱタ ミ ン （ 5 mg / kg , i . p. ) 投与を行 う と、 破壊側に回転運動を起こ した。
薬剤破壊から 2週間後、 胎生 14〜17日のラッ ト胎児 脳の脳幹より ドーバミ ン細胞を含む部分 （黒質お^ ΓΤΓ 腹側被蓋部） を切り出し、 細切後、 ト リブシン処理、 37 、 30分インキュベー トし、 その後ピペッティング により組織をサスペンジョ ンとした。 ついで破壊側の 尾状核にこのサスペンジョ ンを 5 〃 ずつ 2ケ所に合 計 10 ^ (細胞として約 105個） 移植した。 本発明の 試験化合物を移植の日より 14日間、 i . p.あるいは p. o. 投与した。 メタンフ Xタ ミ ン投与惹起の回転運動を、 移植および薬剤投与の —週間前、 1週間前、 2週間後、 4週間後、 6週間後、 8週間後等と経過をおいて調べ た。 メタンフ タ ミ ン投与後 10分おきに 6回、 最初の 1分間について回転運動数を数え、 総計して 1分間あ たりの平均回転運動数を算出した。 試験化合物は、 各 試験日、 対照に比べて、 明らかに回転運動数を減少さ せ、 試験化合物が中枢神経障害の改善剤、 治療剤とし て有用であることが示された。
実験例 4
水銀中毒による神経障害惹起マウスの学習、 記憶改 善、 回復効果。
雄性 BalbC 系 7週令マウスを、 あらかじめ 1週間のう ち、 3回 T型迷路で出発点より安全区域（safety area) へ一直線に突っ走るように迷路学習さ斗た。 しかる後 に、 塩化メチル水銀 （以下 MMCと％ する。 ） を 6 mg kg/ /日、 8週令マウスに 6 日間経口投与した。 対 照群として生食を 0. 1 ZlOgZ日投与するマウス群 をおいた。 MMC投与終了後、 翌日より本発明の化合 物を 10日間経口あるいは腹腔内投与した。 薬剤投与 6 日目即ち実験開始 12日目より T型迷路で迷路学習を再 開し、 マウスの走行行動を観察した。 再開後 10日目 （ 実験開始 21日目） および 1 日目 （同 日目） に Τ型迷 路で実験を行ったマウスの数を分母とし、 10回走行試 行させたうち 8回以上、 基準 （ 5秒以内に safety area へ走行したもの） に達したマウスの数を分子として表 した。 途中、 MMC中毒による死亡のため例数は減少 した。 また安全区域への走行所要時間 （秒） の平均値 土標準偏値 （S.E.) も算出した。 本発明化合物はマウ スの学習、 記憶改善、 回復効果を有することがわかった。 実験例 5
本発明にかかわる化合物の急性毒性を以下の方法で 検討した。
すなわち、 動物は雄性 ddy系 5週令マウス 4〜 6匹 を 1群として使用した。 化合物は生理食塩水に溶解あ るいは懸濁して経口 （P.O. ) あるいは腹腔内 （i. p.) 投与し-、 -投与 24時間後に毒性を判定した。 その結果を 第 10表に示す。
第 10表 （ 1 ) 急性毒性 （マウス） 化合物 推定 LD50
番 号 (mg/kg i. p. )
— 104 >1画
112 >1000
120 >1000
128 >1000
136 〉1000
152 〉1000
160 500〜1000
168 〉1000
176 >1000
192 500〜1000
200 >1000
—一 208 M000
216 500〜1000
223 〉1000
232 〉1000
240 >1000
248 >1000 第 10表 （ 2 ) 急性毒性 （マウス）
Figure imgf000081_0001
〔発明の効果〕
本発明の一般式 （ I ) の化合物は前記のように神経 系細胞の増殖や神経突起の形成及び伸長に促進的な効 力を持ち、 また神経障害ラッ ト、 マウス等においても 神経再生効果、 運動機能回復効果及び学習、 記憶 ， 改 善、 回復効果を有し、 末梢神経障害や中枢神経障害、 痴呆などの神経系疾患患者の改善、 治療に好適に使用 されうる。 また、 知 感覚機能及び自律機能に関与 する神経組織 ·細胞の障害に起因する神経系疾患の回 復及び改善、 治療にも好適に使用されることが期待さ れる。
本発明の化合物は、 実験例 1 から実験例 4及び第 7 から第 9表に示すように、 対照のィサキソニンと同等 以上の生物学的活性を持つことが明らかにされた。 ま た本発明の化合物の毒性は、 実験例 5及び第 10表に示 すように一般に弱い。 このように本発明の化合物は、 一般に活性が高く また毒性が弱い、 安全性の高い薬剤 と考えられる。
…—一一 (本頁以下余白）

Claims

言青求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I )
Figure imgf000083_0001
{式中、 X は下記式の基
又は
よく水
Figure imgf000083_0002
素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 フヱニル基
R2' 又は低級アルコキシカルポニル基である） 、 --ΝΝくく
ゝ R3'
(式中、 R2'及び！?3 'は低級アルキル基である） 、 又 は — N N-R4' (式中、 R4 ' は水素原子、 低級アル キル基、 フヱニル基又はべンジル基である） であり.
R2
Υ は 一 Ν /
\ 〔式中、 R2は水素原子又は低級アル キル基、 R3は低級ァシル基、
R4は水素原子、 ト リ フルォロ
Figure imgf000084_0001
ァノ基、 ホルミル基、 低級ァシル基、 低級アルコキ シカルボニル基又はフルォロスルホニル基である） .
Figure imgf000084_0002
を意味する〕 、 -N、 fi-C-R 5 (式中、 R5は水素原
0
子、 低級アルキル基又はフエニル基である） 、
■N. 又は である。 ただし、 Yが
Figure imgf000084_0003
ノ
でありかつ R3が低級ァシル基又は
\
かである。 }
Figure imgf000084_0004
で表されるピリ ミ ジン化合物又はその薬学的に許容さ れる塩類。
. 上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 重硫酸塩、 リ ン酸塩、 酸性リ ン酸塩、 酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 酒 石酸塩-、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 グルコン酸塩、 糖 酸塩、 メ—タン—スルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸 塩、 ナフタ レンスルホン酸塩および第 4极アンモニゥ ム塩より成る群から選ばれたものである請求項 1 に記 載の化合物。
. 請求の範囲 1 に記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩類を有効成分として含有することを特徴とす る神経疾患用治療薬。
. 上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 重硫酸塩、 リ ン酸塩、 酸性リ ン酸塩、 酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 酒 石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 ダルコン酸塩、 糖 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸 塩、 ナフタ レンスルホン酸塩および第 4級アンモニゥ ム塩より成る群から選ばれたものである請求の範囲 3 に記載の治療薬。
PCT/JP1991/000898 1990-07-03 1991-07-03 Compose de pyrimidine et sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose WO1992000970A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/836,283 US5358945A (en) 1990-07-03 1991-07-03 Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP91911732A EP0489925B1 (en) 1990-07-03 1991-07-03 Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof
DE69120221T DE69120221T2 (de) 1990-07-03 1991-07-03 Pyrimidin-verbindung und ihr pharmazeutisch annehmbares salz
KR1019920700487A KR950007756B1 (ko) 1990-07-03 1991-07-03 피리미딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염류

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2/176077 1990-07-03
JP17607790 1990-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992000970A1 true WO1992000970A1 (fr) 1992-01-23

Family

ID=16007319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1991/000898 WO1992000970A1 (fr) 1990-07-03 1991-07-03 Compose de pyrimidine et sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5358945A (ja)
EP (1) EP0489925B1 (ja)
KR (1) KR950007756B1 (ja)
AT (1) ATE139117T1 (ja)
CA (1) CA2065443A1 (ja)
DE (1) DE69120221T2 (ja)
WO (1) WO1992000970A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4406444A1 (de) 1994-02-28 1995-08-31 Huels Chemische Werke Ag Hydroxyl- und uretdiongruppenhaltige Polyadditionsprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung abspaltfreier Polyurethan-Pulverlacke hoher Reaktivität und die danach hergestellten Polyurethan-Pulverlacke
EP2015065B1 (en) * 2006-04-28 2011-10-05 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Method of quantifying neurotoxin
EP2771337B1 (en) 2011-09-27 2017-08-02 Novartis AG 3-(pyrimidin-4-yl)-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
EP2970240B1 (en) 2013-03-14 2018-01-10 Novartis AG 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51113884A (en) * 1975-03-07 1976-10-07 Sterling Drug Inc Pyri midinylurea and preparation method
JPS56103178A (en) * 1980-01-22 1981-08-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd Pyrimidinoaminomethylenemalonic cyclic ester and its preparation
JPS57181068A (en) * 1980-12-29 1982-11-08 Pfizer Novel 4-amino-6,7-dimethoxy-2- piperazinoquinazoline derivative, manufacture and antihypertensive therefrom
JPS5846084A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Mitsui Petrochem Ind Ltd ピリミジノアミノメチレンマロン酸エステル及びその製法
JPS6281375A (ja) * 1985-10-04 1987-04-14 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ４−アミノ−２−ピペラジニルピリミジンの製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2537703B2 (ja) * 1991-02-27 1996-09-25 オリオン機械株式会社 熱交換器のフィンの構造

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51113884A (en) * 1975-03-07 1976-10-07 Sterling Drug Inc Pyri midinylurea and preparation method
JPS56103178A (en) * 1980-01-22 1981-08-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd Pyrimidinoaminomethylenemalonic cyclic ester and its preparation
JPS57181068A (en) * 1980-12-29 1982-11-08 Pfizer Novel 4-amino-6,7-dimethoxy-2- piperazinoquinazoline derivative, manufacture and antihypertensive therefrom
JPS5846084A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Mitsui Petrochem Ind Ltd ピリミジノアミノメチレンマロン酸エステル及びその製法
JPS6281375A (ja) * 1985-10-04 1987-04-14 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ４−アミノ−２−ピペラジニルピリミジンの製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants

Also Published As

Publication number Publication date
US5358945A (en) 1994-10-25
EP0489925A1 (en) 1992-06-17
ATE139117T1 (de) 1996-06-15
EP0489925A4 (en) 1993-01-20
KR927002350A (ko) 1992-09-03
KR950007756B1 (ko) 1995-07-14
EP0489925B1 (en) 1996-06-12
DE69120221T2 (de) 1996-11-21
CA2065443A1 (en) 1992-01-04
DE69120221D1 (de) 1996-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68926232T2 (de) Pyrimidine und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und deren Verwendung als Arzneimittel
US6277831B1 (en) 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar residues, process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE3882771T2 (de) Verfahren zur Behandlung von Multipler Sclerose mit Chalkonderivaten.
CN101910168B (zh) 托烷化合物
DE69704286T2 (de) Phosphonat-Nukleotid-Verbindungen
AU3642995A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
DE69813605T2 (de) Benzofuranderivate
RU2422439C2 (ru) Гидрохлоридная соль 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида
CN101287732A (zh) 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
US8685989B2 (en) Nitrogen-containing six-membered aromatic ring derivatives and pharmaceutical products containing the same
AU2008227301A1 (en) Novel benzamide derivatives and process for the preparation thereof
CA2618069A1 (en) Dihydroxyanthraquinones and their use
JPWO2003082855A1 (ja) 抗炎症剤
CN116670124A (zh) 被取代的哌啶类化合物及相关治疗方法
WO1992000970A1 (fr) Compose de pyrimidine et sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose
CN110325536A (zh) Janus激酶抑制剂的晶体形式
US20060135596A1 (en) Amorphous form of a drug
DE69112192T2 (de) Antiherpes-Castanosperminester.
US7132541B2 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
US20240174689A1 (en) Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
UA59334C2 (uk) 4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-n-[1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніл]-7-бензофуранкарбоксамід, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція і спосіб її одержання
DE69414396T2 (de) Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten
JP2744663B2 (ja) ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
EA011029B1 (ru) 4-арилпиперидины
JPWO2004099194A1 (ja) 掻痒治療薬として有用な４−（２−フロイル）アミノピペリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2065443

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1991911732

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1991911732

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1991911732

Country of ref document: EP