JPS5846084A - ピリミジノアミノメチレンマロン酸エステル及びその製法 - Google Patents
ピリミジノアミノメチレンマロン酸エステル及びその製法Info
- Publication number
- JPS5846084A JPS5846084A JP14400981A JP14400981A JPS5846084A JP S5846084 A JPS5846084 A JP S5846084A JP 14400981 A JP14400981 A JP 14400981A JP 14400981 A JP14400981 A JP 14400981A JP S5846084 A JPS5846084 A JP S5846084A
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- JP
- Japan
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- lower alkyl
- alkyl group
- compound
- piperazinyl
- same
- Prior art date
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- Pending
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬品の中間体として有用なピリミジノアミ
ノメチレンマロン酸環状エステル及びその製法に関する
。
ノメチレンマロン酸環状エステル及びその製法に関する
。
次式で示される２−（１−ピペラジニル）−８−エチル
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド（２，３−ａ）
ピリミジン−６−カルボン酸は、優れた抗菌性を有する
ため、化学療法剤として実使用されている。
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド（２，３−ａ）
ピリミジン−６−カルボン酸は、優れた抗菌性を有する
ため、化学療法剤として実使用されている。
本医薬の基本骨格であるピリドピリミジンカルボン酸の
合成法には、これまでいくつかの提案があるが、その多
くはピリドピリミジン環骨格の形□成１後に付加的な反
応工程を必要とする多段法であった。
合成法には、これまでいくつかの提案があるが、その多
くはピリドピリミジン環骨格の形□成１後に付加的な反
応工程を必要とする多段法であった。
これら従来技術に対し、本発明者らは鋭意検討の結果、
一段階で上記化合物の基本骨格であるピリドピリミジン
カルボン酸に変換し得る中間体を見出すに至った。すな
わち、本発明によれば、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘは前記と同
じ）で表わされるピリミジノアミソノチレンマロン酸礪
状エステルが提供される。
一段階で上記化合物の基本骨格であるピリドピリミジン
カルボン酸に変換し得る中間体を見出すに至った。すな
わち、本発明によれば、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘは前記と同
じ）で表わされるピリミジノアミソノチレンマロン酸礪
状エステルが提供される。
上式において、Ｒ１、Ｒ２が低級アルキル基の場合ある
いはＲ３，Ｒ４、Ｒ５はメチル、エチル、イソプロピル
などの基である。Ｒ６としては特にエチル基のものが好
適である。また、Ｒ４とＲ２が連結されているである。
いはＲ３，Ｒ４、Ｒ５はメチル、エチル、イソプロピル
などの基である。Ｒ６としては特にエチル基のものが好
適である。また、Ｒ４とＲ２が連結されているである。
上式で示“されるピリミジノアミノメチレンマロン酸環
状エステルの具体例を次に示す。
状エステルの具体例を次に示す。
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（４−β−シアノエチル−１−
ピペラジニル）ピリミロ）アミノメチレンマロン酸イス
プロピリデン、Ｎ−エチル−ｎ−（２−（４−β−メト
キシカルボニルエチル−１−ピペラジニル）ビリミＪ呪
〕アミノメチレンマロン酸インプロピリデン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（２−（４−β−エトキシカルボニルエチル−
１−ピペラジニル）ビリミＡ〕アミノメチレンマロン酸
インプロピリデン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，−（４−β
−シアノシクロへキシル−１−ピペラジニル）ビリミ宛
〕アミノメチレン＝・ン酸イソプロピリデン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（２−（４−β−エトキシカルボニルシクロへ
キシル−１−ピペラジニル）ピリ４１屍〕アミノメチレ
ンマロン酸イソプロピリデン。
ピペラジニル）ピリミロ）アミノメチレンマロン酸イス
プロピリデン、Ｎ−エチル−ｎ−（２−（４−β−メト
キシカルボニルエチル−１−ピペラジニル）ビリミＪ呪
〕アミノメチレンマロン酸インプロピリデン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（２−（４−β−エトキシカルボニルエチル−
１−ピペラジニル）ビリミＡ〕アミノメチレンマロン酸
インプロピリデン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，−（４−β
−シアノシクロへキシル−１−ピペラジニル）ビリミ宛
〕アミノメチレン＝・ン酸イソプロピリデン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（２−（４−β−エトキシカルボニルシクロへ
キシル−１−ピペラジニル）ピリ４１屍〕アミノメチレ
ンマロン酸イソプロピリデン。
このようなピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エス
テルは、ポリリン酸の存在下、あるいはポリリン酸と五
酸化リンお、よび／またはオキシ塩化リンの共存下で加
熱させることにより、ケトンＲ４Ｒ５０＝＝０の脱離を
伴って容易に前述のピリドピリミジンカルボン酸に変換
させることができる。この方法の詳細については、本出
願と同日付の出願において示されている。
テルは、ポリリン酸の存在下、あるいはポリリン酸と五
酸化リンお、よび／またはオキシ塩化リンの共存下で加
熱させることにより、ケトンＲ４Ｒ５０＝＝０の脱離を
伴って容易に前述のピリドピリミジンカルボン酸に変換
させることができる。この方法の詳細については、本出
願と同日付の出願において示されている。
上記ピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エステルは
、例えば、一般式 （式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは前記と同じ）で表わさ
れるピペラジニルアミノビリミシン化合物と、一般式 （式中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ。Ｒ６は低級アルキル
基）で表わされるアルコキシメチレンマロン酸環状エス
テルを反応させることによって容易に得ることができる
。この反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム
、トルエンなどを用い、好ましくは２０ないし６０℃で
２なレル２４時間両原料を混合することによって達成さ
れる。
、例えば、一般式 （式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは前記と同じ）で表わさ
れるピペラジニルアミノビリミシン化合物と、一般式 （式中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ。Ｒ６は低級アルキル
基）で表わされるアルコキシメチレンマロン酸環状エス
テルを反応させることによって容易に得ることができる
。この反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム
、トルエンなどを用い、好ましくは２０ないし６０℃で
２なレル２４時間両原料を混合することによって達成さ
れる。
次に実施例より説明する。
実施例１
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（４−β−エトキシカルボニル
エチル−１−ピペラジ％）−４−ピリミジニルコアミノ
メチレンマロン酸イソプロピリデンの合成 攪拌機、温度計、滴下ロート、冷却器を装着した２００
ｍ１４ツロフラスコにメトキシメチレンマロン酸インプ
ロピリデン７−９ ｇ （４２，ａミリモル）とＴＨＦ
４２ｍＪを入ｔＬ２０℃テ攪拌シタ。次イテ、４−（β
−カルボエトキシエチル）−２−エチルアミノピリミジ
ン１３．０ｇ（４２，３ミリモル）をＴａｙ１２ｍ／に
溶解させた溶液を同温度で滴下した。その後２０時間、
２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に留去して得られた反
応混合物をエーテルから再結晶して、橙赤色結晶を１４
．０ｇ得た（収率７２％）。融点８２〜８４℃。
エチル−１−ピペラジ％）−４−ピリミジニルコアミノ
メチレンマロン酸イソプロピリデンの合成 攪拌機、温度計、滴下ロート、冷却器を装着した２００
ｍ１４ツロフラスコにメトキシメチレンマロン酸インプ
ロピリデン７−９ ｇ （４２，ａミリモル）とＴＨＦ
４２ｍＪを入ｔＬ２０℃テ攪拌シタ。次イテ、４−（β
−カルボエトキシエチル）−２−エチルアミノピリミジ
ン１３．０ｇ（４２，３ミリモル）をＴａｙ１２ｍ／に
溶解させた溶液を同温度で滴下した。その後２０時間、
２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に留去して得られた反
応混合物をエーテルから再結晶して、橙赤色結晶を１４
．０ｇ得た（収率７２％）。融点８２〜８４℃。
機器分析
ｏ２２Ｈ３１Ｎ５０６に対する計算値
０．５７．２５ ； Ｈ％ ６．７７ ｉ Ｎ、 １５
．１８実測値 ０、５７．１２ ；、Ｈ，６，７０； Ｎ％ １５．１
５（赤外スペクトル（クロロホルム溶液；ＣＭ）１６９
０．１６５５．１５７５．１５２５核磁気共鳴スペクト
ル（重クロロホルム溶液；ｐｐ＝； （ｂ） （ａ） １．１〜１．４（ｍ） （１）） １．７６ （ｓ ） （ｏ） ２−５〜３−１ （ｍｌ） （ｄ）３・９２（ｍ） （ｅ） ４・ｌ ６ （＋１％ Ｊ＝７−ＯＨ２）（
’） ４−５８Ｃｑ％ Ｊ＝７−ＯＨ２）（ｇ）
６−４２ Ｃｄｓ Ｉ＝６−ＯＨ２）（ｈ） ８．３
２（ｄ、Ｊ＝＝６．ｏａｚ）（１） ９．０８（ｓ） 実施例２ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（４−β−シアノエチル−１−
ピペラジニル）−４−ピリミジニルコアミノメチレンマ
ロン酸イソプロピリデンの合成 撹拌棒、温度計、滴下ロートおよび冷却器を接続した２
００ ｍｌの４ツロフラスコにメトキシメチレンマロ
ン酸イソプロピリデン１３．６７ｇ（７３ｍｍｏｌ）と
Ｔｎｉｐ５０ｍｌを入れ、２０℃で攪拌した。次いで、
ＴＨＩＦ１５ｍＪに溶解した２−（４−β−シアノエチ
ル−１−ピペラジニル）−４−エチルアミノピリミジン
１９．０８ｇ（不！＋ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で滴下
した。
．１８実測値 ０、５７．１２ ；、Ｈ，６，７０； Ｎ％ １５．１
５（赤外スペクトル（クロロホルム溶液；ＣＭ）１６９
０．１６５５．１５７５．１５２５核磁気共鳴スペクト
ル（重クロロホルム溶液；ｐｐ＝； （ｂ） （ａ） １．１〜１．４（ｍ） （１）） １．７６ （ｓ ） （ｏ） ２−５〜３−１ （ｍｌ） （ｄ）３・９２（ｍ） （ｅ） ４・ｌ ６ （＋１％ Ｊ＝７−ＯＨ２）（
’） ４−５８Ｃｑ％ Ｊ＝７−ＯＨ２）（ｇ）
６−４２ Ｃｄｓ Ｉ＝６−ＯＨ２）（ｈ） ８．３
２（ｄ、Ｊ＝＝６．ｏａｚ）（１） ９．０８（ｓ） 実施例２ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（４−β−シアノエチル−１−
ピペラジニル）−４−ピリミジニルコアミノメチレンマ
ロン酸イソプロピリデンの合成 撹拌棒、温度計、滴下ロートおよび冷却器を接続した２
００ ｍｌの４ツロフラスコにメトキシメチレンマロ
ン酸イソプロピリデン１３．６７ｇ（７３ｍｍｏｌ）と
Ｔｎｉｐ５０ｍｌを入れ、２０℃で攪拌した。次いで、
ＴＨＩＦ１５ｍＪに溶解した２−（４−β−シアノエチ
ル−１−ピペラジニル）−４−エチルアミノピリミジン
１９．０８ｇ（不！＋ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で滴下
した。
２０〜２５℃で１６時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し
た。得られた赤褐色残査をＴＨＦ−エーテルから再結晶
して、橙色結晶２６．７０ｇを得た（収率８２％）。
た。得られた赤褐色残査をＴＨＦ−エーテルから再結晶
して、橙色結晶２６．７０ｇを得た（収率８２％）。
融点１１５〜１１７℃。
機器分析データ
元素分析 Ｃ２ｏＨ２６Ｎ６０４に対する計算値０％
５７．９６；Ｈ，６，３２； Ｎ％ ２０．２８実測値 ｏ、５７．８２；Ｈ，６，２８１，２０，２４赤外スペ
クトル（クロロホルム溶液；０１１−’）２２４０．１
６９０．１６００．１５７５．１５２５核磁気共鳴スペ
クトル（重クロロホルム溶液；ｐｐｍ） （ｂ） （ＩＬ） １−３２ （ｔｘ Ｊ＝７−ＯＨ２）（ｂ
） １．７６（８） （ｃ） ２．４〜２−９ （ｍ） （ａ） ３．８８ （ｍ） （ｅ） ４５８（ｑｓ Ｊ＝７−ＯＨ２）（ｆ）
６−３８ （６％ Ｊ＝６−ＯＨ２）（ｇ） Ｂ−５
０（ｄｖ Ｊ＝６−ＯＨ２）（ｈ）、り、１０（Ｅｌ） 出願人 三井石油化学工業株式会社 代理人 山 口 和
５７．９６；Ｈ，６，３２； Ｎ％ ２０．２８実測値 ｏ、５７．８２；Ｈ，６，２８１，２０，２４赤外スペ
クトル（クロロホルム溶液；０１１−’）２２４０．１
６９０．１６００．１５７５．１５２５核磁気共鳴スペ
クトル（重クロロホルム溶液；ｐｐｍ） （ｂ） （ＩＬ） １−３２ （ｔｘ Ｊ＝７−ＯＨ２）（ｂ
） １．７６（８） （ｃ） ２．４〜２−９ （ｍ） （ａ） ３．８８ （ｍ） （ｅ） ４５８（ｑｓ Ｊ＝７−ＯＨ２）（ｆ）
６−３８ （６％ Ｊ＝６−ＯＨ２）（ｇ） Ｂ−５
０（ｄｖ Ｊ＝６−ＯＨ２）（ｈ）、り、１０（Ｅｌ） 出願人 三井石油化学工業株式会社 代理人 山 口 和
Claims (2)
- （１）一般式 （式中、′Ｅ＜１、Ｒ２は同一もしくは異なって水素原
子、または低級アルキル基を示す。または、互いに連結
されて炭素数３または４のアルキレン基である。Ｒ３は
、低級アルキル基を示す。 Ｒ４、Ｒ５は同一もしくは異なって低級アルキル基を示
す。Ｘはシ炙）基、アルコキシカルボニル基を示す）で
表わされるピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エス
テル０ - （２）鎖式において、Ｒ３がエチル基である特許請求の
範囲（１）記載の環状エステル◎ Ｃ） 一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一もしくは異なって水素原子、
または低級アルキル基を示す。または、互い連結されて
炭素数３または４のアルキレン基を示す。Ｒ３は低級ア
ルキル基を示す。Ｘはシアノ基、アルコキシカルボニル
基を示す）で表わされるピペラジニルアミノビリミジン
化合物と、 一般式 （式中、Ｒ４、Ｒ５は同一もしくは異なって低級アルキ
ル基を示す。Ｒ６は低級アルキル基を示す）で表わされ
るアルコキコシメチレンマロン酸環状エステルを反応さ
せることを特徴とする一般式 （式中、翼４、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ６、Ｘは前記と同
じ）で表わされるピリミジノアミノメチレンマロン酸環
状エステルの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14400981A JPS5846084A (ja) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | ピリミジノアミノメチレンマロン酸エステル及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14400981A JPS5846084A (ja) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | ピリミジノアミノメチレンマロン酸エステル及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5846084A true JPS5846084A (ja) | 1983-03-17 |
Family
ID=15352188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14400981A Pending JPS5846084A (ja) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | ピリミジノアミノメチレンマロン酸エステル及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5846084A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000970A1 (fr) * | 1990-07-03 | 1992-01-23 | Mitsui Petrochemical Industries, Limited | Compose de pyrimidine et sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose |
-
1981
- 1981-09-14 JP JP14400981A patent/JPS5846084A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000970A1 (fr) * | 1990-07-03 | 1992-01-23 | Mitsui Petrochemical Industries, Limited | Compose de pyrimidine et sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose |
| EP0489925B1 (en) * | 1990-07-03 | 1996-06-12 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof |
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