WO1991006528A1 - Acide n-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilique - Google Patents

Acide n-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilique Download PDF

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WO1991006528A1
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anthranilic acid
acid
reaction
inorganic salt
dimethoxycinnamoyl
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PCT/JP1990/001436
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Inventor
Masashi Satou
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Kohjin Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Definitions

  • the present invention relates to a method for industrially producing N- (3,4, dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid, which is useful as a therapeutic agent for diseases caused by allergy, in a simple and high yield.
  • N— (3 ′, 4′dimethoxy.cycinnamamoyl) anthranilic acid Conventionally, various methods for producing N— (3 ′, 4′dimethoxy.cycinnamamoyl) anthranilic acid have been known. However, 3 ′, 4, dimethyoxycinnamic acid or its reactive functional acid Methods for condensing the derivative with anthranilic acid or esters thereof include the following methods.
  • a method of condensing a reactive functional derivative of 3 ′, 4 ′ dimethoxy cinnamate with anthranilic acid for example, Japanese Patent Publication No. 56-41071, Japanese Patent Publication No. — 3 27 56 Publication No.).
  • the method (3) is advantageous because the reaction can be carried out without the need to convert to a reactive functional derivative, but when using anthranilic acid as one of the raw materials, the condensing agent is used in an equimolar amount.
  • the desired product can hardly be obtained due to side reactions, so that the reaction must be carried out using about 0.4 times by mole, and thus the yield is inevitably increased. Not only is it low, but there are also many by-products, especially by-products that are difficult to separate out, and it has been shown that camellia is more complicated.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to overcome such disadvantages, and as a result, have found that 3,2,4, dimethoxy cinnamate and anthranilic acid can be combined with imidium salt and nonaniline in a non-brotonic polar solvent.
  • the desired N— (3,4, dimethoxycinnamyl) anthranilic acid of the following formula (1) is produced in high yield and It has been found that purification is extremely easy because there are few organisms, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to an imidazole formed from dimethylformamide and an acid halide-type reagent in a non-protonic polar solvent in the presence of 3,4,1-dimethoxycinnamic acid and anthranilic acid.
  • Formula [I] characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic salt (Vilsmeier reagent) and an inorganic salt.
  • the present invention relates to a method for producing N- (3,, 4, dimethoxycinnadiyl) anthranilic acid represented by the formula:
  • Examples of the acid halide-type reagent used for producing the dimethyl salt used in the present invention include thionyl chloride, acetyl chloride, benzoyl chloride, cyanuric chloride, and oxyphosphorus chloride. De, phosphorus oxychloride is preferred.
  • the acid halide type reagent used in the present invention is preferably used in an equimolar amount, for example, 0.9 to 1.2 times by mol, based on the starting materials 3, 4, 4 and dimethoxy cinnamate.
  • the inorganic salt used in the present invention may be various salts, but halides of alkaline earth metals such as magnesium chloride, calcium chloride, magnesium bromide and the like are preferable, and anthranilic acid is preferred. It is desirable to use 1 to 5 times the molar amount.
  • the condensation reaction of the present invention can be carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent examples include non-brotonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide. Among them, dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature is 0 to 50, and the reaction time is about several minutes to several hours, depending on the reaction conditions.
  • a complex may be formed by preliminarily reacting anthranilic acid with an inorganic salt, and this complex may be added to the reaction system.
  • This complex can be easily produced by reacting anthranilic acid with an inorganic salt in the presence of a solvent.
  • ⁇ media used for fe include acetonitrile, ether acetate, acetate, dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time depends on the reaction temperature conditions. 5 hours to 24 hours.
  • the complex is easily obtained by collecting the precipitated crystals, and the condensation reaction of the present invention can be advanced by directly adding it to the reaction system of the present invention.
  • the above-mentioned inorganic salt may be further present.
  • the complex is added as it is to the reaction solution without separation, or the complex is formed in a solvent for the condensation reaction. It can be directly used for the condensation reaction of the present invention.
  • reaction between iminium salt and 3,4, .dimethoxy cinnamate is carried out in the presence of a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc., as in the above case.
  • a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • the reaction temperature is 0 to 50, and the reaction time is several minutes to 1 hour, depending on the reaction conditions.
  • N .— (3,, 4, dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid to the reaction solution by adding water, taking out the precipitated crystals, and using an appropriate solution if a higher purity is required. It is easily obtained by recrystallization using a solvent such as ethanol or ethanol water.
  • Fig. 1 shows the infrared absorption spectrum (Nudiol method) of the magnesium anthranilate monochloride complex produced in Reference Example 1.
  • Fig. 2 shows the absorption spectrum (redundancy method) of red harmful compound of anthranilic acid and magnesium iodide measured as a control of the complex in Reference Example 1.
  • the structure of the compound was confirmed by a fusion test with a standard material and a comparison of infrared absorption spectra.
  • This compound was confirmed by a fusion test with a standard sample and a comparison of an infrared absorption spectrum.
  • the method of the present invention comprises the steps of: 3, 4 Acid in a non-protonic polar solvent in the presence of dimethylformamide and an iminium salt and a specific inorganic salt, which are formed quantitatively from an inexpensive acid halide-type reagent.
  • 3 ', 4'-imidium salt of imidium dimethoxy cinnamate and then reacting with a complex of a novel compound, anthranilic acid-inorganic salt, not described in the literature.
  • the desired product, N- (3 ', 4'-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid can be easily produced in high yield without any by-products difficult to separate.
  • the condensation reaction is carried out in a high yield without using a large amount of a basic substance or an amine component sufficient to neutralize the acid as in known conditions, despite the reaction producing an acid as a by-product. It is quite unexpected from the prior art that it is possible to obtain a high yield and to produce almost no by-products, especially difficult-to-separate by-products.

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Description

細 書
N— （ 3， ， 4 ， ージメ ト キシシンナモイル）
アン ト ラニル酸の製造方法 技術分野
本発明は、 ア レルギーに起因する疾患の治療薬と して有用な N— ( 3， ， 4 ， ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル酸を、 工業 的に簡便にかつ高収率で製造する方法に関する。 背景技術
従来、 N— （ 3 ' ， 4 ' ージメ ト キ.シシンナモイル〉 アン ト ラニ ル酸の製造方法は種々公知となっているが、 3 ' ， 4 ， ージメ ト キ シケィ皮酸またはその反応性官能的誘導体とアン ト ラニル酸または そのエステル類とを縮合する方法と しては、 以下の方法がある。 '
( 1 ) 3 ' ， 4 ' ージメ ト キシケィ皮酸の反応性官能的誘導体と、 アン ト ラニル酸とを縮合する方法 （例えば特公昭 5 6— 4 0 7 1 0 号公報、 特閲昭 6 0— 3 2 7 5 6号公報等）。
( 2 ) 3， ， 4， ージメ ト キシケィ皮酸の反応性官能的誘導体と、 アン ト ラニル酸エステルとを縮合し、 次いでエステルを加水分解す る方法 （例えば特公昭 5 7 - 3 6 9 0 5号公報等）。
( 3 ) 3 ' , 4， ージメ ト キシケィ皮酸とアン ト ラニル酸またはそ のエスチルとを、 縮合剤の存在下で縮合する方法 （例えば特公昭 5 8 - 4 8 5 4 5号公報等）。
( 4 ) 3， ， 4， ージメ ト キシケィ皮酸とアン ト ラニル酸とを過剰 の縮合剤の存在下で反応させ、 2— （ 3， ， 4 ' —ジメ ト キシスチ リル） 一 3， 1 —ベンゾォキサジン一 4一オンとし、 次いでこれを 加水分解する方法 （例えば特公昭 5 9 - 3 9 9 5号公報等）。
しかし、前記 （ 1 ) および （ 2 ) の方法は、一旦反応性官能的.誘導 体を調製しなければならない為、 操作が繁雑であ り、 かつ加熱反応 等を伴う ため原料の分解、 副反応などによ.る副生物を生じやすく収 率 低下ざせ、 特に分離闲難な副生物、 2— ( 3， ' 4， 一ジメ ト キシスチリル） 一 3 , 1 —べンゾォキサジン— 4一オンを副生する 場合もあ り、 精製工程も繁雑であるという欠点がある。 （ 2 ) の内, 原料と してアン ト ラニル酸エステルを使用する場合、 目的物を得る ためには更にエステルの加水分解及び酸による脱塩工程等の工程を ？する等の欠^がある.
又， （ 3 ) の方法は、 反応性官能的誘導体に変換する必要なく 反 応を実施しうる為有利であるが、 一方の原料としてアン ト ラニル酸 を使用する場合、 縮合剤を等モル程度使用した場合は副反応が生じ るため目的物が殆ど得られないため、 望ま し く は 0 . 4倍.モル程度 使用して反応を実施せざるを得ず、 従って、 必然的に収率が低く な るばかりでなく 副生物も多く、 特に分離困難な副生物が副生し、 椿 製が繁雑である事が開一示されている。
かかる欠点を克服すべく （ 4 ) の方法も提案されているが、直接目 的物を取得する事が出来ず、 操作が繁雑であ り、 また副生物のため 収率も低く、 やはり工業的製法と して満足すべきものでなかった。 発明の閲示
本発明者らは、 かかる欠点を克服すべ く鋭意研究の結果、 非ブロ ト ン性極性溶媒中で 3， ， 4， ージメ ト キシケィ皮酸とアン ト ラニ ル酸とをイミ二ゥム塩及び無機塩の存在下で反応させるこ とによ り 目的とする下記式 （ 1 ) の N— （ 3， ， 4， ージメ ト キシシンナモ ィル） アン ト ラニル酸が高収率で生成し， 且つ副生物がほとんどな いため精製も極めて容易である事を見い出し、 本発明を完^するに 至つた。
即ち、 本発明は 3， ， 4， 一ジメ ト キシケィ皮酸とアン ト ラニル 酸とを非プロ ト ン性極性溶媒中でジメチルホルムアミ ドと酸ハライ ド型試薬よ り生成するイ ミ二ゥム塩 （ビルスマイヤー試薬） および 無機塩存在下で反応させる事を特徵とする式 〔 I 〕
Figure imgf000005_0001
で示ざれる N— ( 3， ， 4 ， ージメ ト キシシンナ乇ィル） アン ト ラ ニル酸の製造方法に関する。
本発明に用いるィ ミニゥム塩を生成するに用いられる酸ハライ ド 型試薬と しては、 チォニルクロリ ド、 ァセチルクロ リ ド、 ベンゾィ ルクロリ ド、 塩化シァヌル、 ォキシ塩化リン等が挙げられるが、 チ ォニルク ロ リ ド、 ォキシ塩化リン 好ま しい。
本発明に用いる酸ハライ ド型試薬は、 出発物質 3 ， ， 4 ， ージメ ト キシケィ皮酸に対し等モル程度、 例えば 0 . 9〜 1 . 2倍モル使 用が好ま しい。
又， 本発明に用いる無機塩は、 種々の塩が挙げられるが、 アル力 リ土類金属のハロゲン化物、 例えば塩化マグネシゥム、 塩化カルシ ゥム、 臭化マグネシウム等が好ま し く、 アン ト ラニル酸に対し、 1 〜 5倍モル使用するのが望ま しい。
本発明の縮合反応は溶媒の存在下実施ざれるが、 使用される溶媒 と しては、 非ブロ ト ン性極性溶媒、 例えばジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ ト ァミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等が挙げられるが、 中でもジメチルホルムアミ ドが好ま しい。 反応温度は 0〜 5 0 、 反応時間は反応条件によるが数分〜数時間程度である。
本発明においては， 本発明の縮合反応に先だって . あらかじめァ ン 卜 ラニル酸と無機塩とを反応させて錯体を形成させ、 この錯体を 反応系に加えても良い。 この錯体を生成する方法は溶媒存在下でァ ン ト ラニル酸と無機塩を反応させる事によ り容易に製造する事が出 来 。 こ こ -し · fe用される ^媒と しては、 ァセ ト ニ ト リル、 酢酸ェテ ル、 アセ ト ン、 ジメチルホルムア ミ ド等が挙げられる。 反応溫度は 室塭から溶媒の沸点まで、 反応時間は反応塭度条件によるが、 0 . 5時間〜 2 4時間程度である。 錯体は反応終了後、 析出した結晶を 瘥取する事によ り容易に取得され、 そのまま本発明の反応系に加え る事によ り本発明の縮合反応を進めるこ とができる。 本発明の縮合 反応を実施するに際し、 更に前記の無機塩を存在させてもよい。
又、 反応成分と して上記錯体を用いる場合、 上記のようにして錯 体を生成した後、 錯体を分離しないで反応溶液のま ま加え、 あるい は、 縮合反応の溶媒中で生成させ、 そのまま本発明の縮合反応に供 する事もできる。
イ ミニゥム塩と 3， ， 4 ， .ージメ ト キシケィ皮酸との反応は、 前 記の場合と同様に極性溶媒、 例えばジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルァセ ト アミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の存在下で実施され、 反 応温度は 0〜5 0 、 反応時間は反応条件にもよるが数分から 1 時 間程度である。
反応終了後の N .— （ 3， ， 4， ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル酸は、 反応液に水を加え、 析出した結晶を口取し、 更に高 純度の物が必要なときは適当な溶媒、 例えばエタノール、 エタノー ルー水などを用い再結晶する事によ り容易に取得される。 図面の簡単な説明
第 1 図は参考例 1 で製造されたアン ト ラニル酸一塩化マグネシゥ ム錯体の赤外線吸収スべク トル （ヌジヨール法） である。
第 2図は参考例 1 で錯体の対照として測定されたアン ト ラニル酸 と ^化マグネシウムとの <昆合物の赤害吸収スペク トル （ヌジヨール 法） である。 . 発明を実施するための最良の形態
以下実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
笑施例 1
ジメテルホルムァ ミ ド 1 0 m l中に、 永水冷却攪拌下チォニルク ロ リ ド 0 · 7 8 ml、 3， ， 4 , ージメ ト キシケィ皮酸 2 . 0 8 gをこ の顺で加えた。 本溶液を、 ジメチルホルムア ミ ド 1 5 m Iにアン ト ラ ニル酸 2 . 0 g、 塩化カルシウム （無水） 2 . 3 g を加熱溶解した 溶液に、 氷水冷却撹拌下徐々に滴下した。 滴下終了後同温度で 3 0 分間、 室塭で 〗 時間攪拌した。 反応終了後水水 8 O m lを加え、 3 0 分間空気を導入 した後、 析出した結晶を口取 し、 エタ ノール一水 （ 1 ： 2 ) よ り再結晶する事によ り、 N— ( 3 ， ， 4 ' ージメ ト キシ シンナモイル） アン ト ラニル酸 2 . 3 5 g (収率 7 1 . 8 % ) を得 。 融点 2 0 9〜 2 1 1 C。
尚， 反応液について T C L ( C H C i 3： M e 0 H = 9 ： 1 ) によ り 展閲し たとこ ろ. ， 副生物 （ 2 — （ 3 ' , 4 ' —ジメ ト キシスチ リル） 一 3 , 1 —べンゾォキサジン— 4一オン） のスボッ ト は現わ れなかつ た。
化合物は、 標準^料との混融試験および赤外線吸収スぺク ト ル の比較によ り構造を確認し た。
参考例 1
酢酸ェチル 1 0 0 m lにアン ト ラニル酸 6 . 9 gを溶解し、 次いで 塩化マグネシウム （無水） 4 . 8 g を添加し た。 室塭で一晩攪拌し た後、 析出した結晶を瀘取する事によ り、 アン ト ラニル酸一塩化マ グネシゥム錯体 1 1 . 2 g を得た。
本化合物は元素分析の結果、 アン ト ラニル酸： 塩化マグネシウム = 1 ： 1 の組成であ った。
元素分析値 実測値 （％〉
C ： 3 6 . 4 7 %
M g ： 1 0 . 1 8 %
C 1 ： 2 8 . 5 4 %
赤外線吸収スぺク ト ル
得られたアン ト ラニル酸ー （無水） 塩化マグネシウム錯体， 及び アン ト ラニル酸と無水塩化マグネ シウムとの単なる混合物について それぞれ赤外吸収スぺク ト ルを測定してそれぞれ第 1 図及び第 2図 を得た。 その結果， 第 2図 （混合物） ではそれぞれの化合物の吸収 ( 3 64 0， 3 2 5 0, 1 6 6 0, 1 6 2 0 em— 1付近） が観察され るが， 第 1図はこれらと大き く異なった吸収 （ 3500， 1 70 0 〜丄 55 0， 1 30 り〜 S O Ocm— 1) が観察され， 錯体は単なる両 成分の混合物ではないことが示されている。
実施例 2
ジメチルホルムアミ ド 1 0 ml中に、 氷水冷却攪拌下チォニルク ロ リ ド 0. 78 ml、 3 ' , 4 ' ージメ ト キシケィ皮酸 2. 0 8 g ( 0. 0 1 モル） をこの順で加え、 1 5分間撹拌した。 本溶液を、 ジメチ ルホルムアミ ド 1 5 m Iにアン ト ラニル酸一塩化マグネシウム錯体 4. 6 5 g ( 0. 0 2モル） を加熱溶解した溶液に、 水水冷却撹拌下徐 々に滴下した。 滴下終了後同溫度で 30分間、 室溫で 1時間撹拌し た。 反応終了後氷水 8 0 mlを加え、 3 0分間空気を導入した後、 析 出した結晶を口取し、 エタノール一水 （ 1 ： 3 ) よ り再結晶する事 によ り、 N—（3， ， 4， ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル 酸 2. 5 8 g (収率 7 8. 9 %) を得た。
融点 20 9〜 _2 1 1 °C。
本化合物は、 標準試料との混融試験および赤外線吸収スぺク トル の比較によ り構造を確認した。
尚， 反応液について T C L ( C H C i 3： M e 0 H = 9： 1 ) によ り展閲したとこ ろ， ， 副生物 （ 2— （ 3， ， 4， ージメ ト キシスチ リル） — 3 , 1 一べンゾォキサジン一 4一オン） のスボッ ト は現わ れなかつた。
実施例 3
ジメチルホルムア ミ ド 1 0 m I中に、 氷水冷却撹拌下チォニルク ロ リ ド 0. 7 8 ml、 3， ， 4 ， ージメ ト キシケィ皮酸 2. 0 8 g ( 0. 0 1 モル） をこの顺で加え、 1 5分間撹拌した。 本溶液を、 ジメチ ルホルムアミ ド 1 5 m 1にアン ト ラニル酸 2. 06 g ( 0. 0 1 5モ ル） 、 塩化マグネシウム （無水） 2. 7 gを加熱溶解し室溫まで冷 却した溶液に、 室塭撹拌下徐々に滴下した。 滴下終了後引き続き I . 5時間撹拌した。 以下実施例 2と同様に処理する事によ り、 N— ( 3， ， 4 ， ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル酸 2 . 4 8 g (収率 7 5 . 8 % ) を得た。 融点 2 0 9〜 2 1 1 。
得られた生成物は実施例 2 と同様にして構造を確認した。
尚， 反応液について T C L ( C H C 1 3： M e O H = 9 ： 1 ) によ り展開したところ， ， 副生物 （ 2 — （ 3， ， 4， 一ジメ ト キシスチ リル） 一 3 , 1 —べンゾォキサジン一 4一オン） のスボッ ト は現わ れなかった。
実施例 4
ジメチルホルムア ミ ド 1 0 m 1中に、 氷水冷却撹拌下チォニルク ロ リ ド 〔） . 7 8 m 1 、 3， ， 4 ， ージメ ト キシケィ皮酸 2 . 0 8 g ( 0 . 0 ί モル） を Tの順で力 πえ、 1 5分間攪拌した。 本溶液を、 ジメチ ルホルムアミ ド 1 5 m Iにアン ト ラニル酸 1 . 3 7 g ( 0 . 0 1 モル） 、 塩化マグネシウム （無水） 3 . 2 gを加熱溶解し室塭まで冷却し た溶液に室塭撹拌卞徐々に滴下した。 滴下終了後、 引き続き 1 . 5 時間撹拌した。 以下実施例 2 と同様に処理する事によ り、 N— （ 3 ， ， 4 ， ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル酸 2 . 7 1 g ( 収率 8 2 . 9 96 ) を得た。 融点 2 0 9〜 2 1 1 °C。
得られた生成物は、 実施例 2 と同様にして構造を確認した。
尚， 反応液について T C L ( C H C i 3： M e 0 H = 9 ： 1 ) によ り展閲したとこ ろ， ， 副生物 （ 2 — ( 3， ， 4 ' ージメ ト キシスチ リル） 一 3， 1 一べンゾォキサジン一 4一オン） のスポッ ト は現わ れなかつた。
実施例 5
ジメチルホルムア ミ ド 1 0 m I中に、 氷水冷却撹拌'下チォニルクロ リ ド 0 . 7 8 mし 3， ， 4 ， ージメ ト キシケィ皮酸 2 . 0 8 g ( 0 . 0 1 モル） をこの順で加え、 1 5分間撹拌した。 本溶液を、 ジメチ ルホルムアミ ド 1 5 m 1にアン ト ラニル酸 2 . 0 6 g ( 0 . 0 1 5モ ル） 、塩化マグネシウム （無水） 3 . 2 gを加熱溶解し室溫まで冷却 した溶液に室塭撹拌下徐々に滴下した。 滴下終了後、 引き続き 1 . 5時間撹拌した。 以下実施例 1 と同様に処理する事によ り、 N— ( 3 ' , 4， ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル酸 2. 99 g (収率 9 1. 3 %) を得た。 融点 20 9〜 2 1 1 。
得られた生成物は、 実施例 2と同様にして構造を確認した。
尚， 反応液について T C L C H C ： MeO H = 9 : 1 ) によ り展閲したとこ ろ， ， 副生物 （ 2— （ 3 ' ， 4， ージメ ト キシスチ リル） 一 3， 1 一べンゾォキサジン一 4一オン） のスボッ ト は現わ れなかつた。
比較例 1
ジメチルホルムアミ ド 1 0 m I中に、 水水冷却撹拌下チォニルク ロ リ ド 0. 78 ml、 3， ， 4， ージメ ト キシケィ皮酸 2. 0 8 g ( 0. 0 1 モル） をこの順で加えた。 本溶液を、 ジメチルホルムアミ ド 1
5 m 1にアン ト ラニル酸 1. 5 1 g ( 0. 0 1 1 モル） 、 ピ リジン 1.
6 gを溶解した溶液に、 —氷水冷却攪拌下徐々に滴下した。 滴下終了 後同溫度で 30分間、 室溫で 】 時間攪拌した。 反応終了後水水 8 0 mlを加え、 30分間空気を導入した後、 析出した結晶を口取し、 ク ロロホルムよ り再結晶する事によ り、 N— ( 3， ， 4 ' ージメ ト キ シシンナモイル） アン ト ラニル酸 1. 3 3 g (収率 40. 7%) を 得た。
比較例 2
ジメチルホルムアミ ド 1 0 m I中に、 氷水冷却撹拌下チォニルク ロ リ ド 0. 78 ml、 3， ， 4 ' ージメ ト キシケィ皮酸 2. 0 8 g ( 0. 0 1モル） をこの顺で加えた。 本溶液をジメチルホルムア ミ ド 1 5 m Iにアン ト ラニル酸 2. 0 6 g ( 0. 0 1 5モル） を溶解した溶液 に、 室塭撹拌下徐々に滴下した。 滴下終了後引き続き 1. 5時間授 拌した。 以下実施例 1 と同様に処理する事によ り、 N— （ 3 ' , 4 ， ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル酸 1. 26 g (収率 3 8. 5 %) を得た。 産業上の利用可能性
本発明の方法は、 3， ， 4， ージメ ト キシケィ皮酸とアン ト ラニ ル酸とを、 非プロ ト ン性極性溶媒中で、 ジメチルホルムア ミ ドと安 価な酸ハライ ド型試薬よ り定量的に生成する イ ミニゥム塩および特 定の無機塩存在下で反応させる事によ り、 又、 3 ' ， 4 ' 一ジメ ト キシゲイ皮酸 イ ミニゥム塩と反応させ、 次いで文献未記載の新規 _ な化合物アン ト ラニル酸一無機塩錯体と反応させる事によ り、 直接 目的物である N— ( 3 ·' ， 4 ' —ジメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル酸を分離困難な副生物を伴わず、 高収率で簡便に製造する事 が出来る。 従来， イ ミ二ゥム塩は、 芳香族あるいは不飽和化合物 のす、ルミル化反応を代 列とし、 種々の反応に広く 用いられている 事は公知であ り、 ア ミ ド化反応についても応用例 （例えば、 Tetrah edron Letters 1 9 6 0 9等） があるが、 特に特徵はなく、 また一 般的に汎用される反応とは言えず、 3， ， 4 ' —ジメ ト キシケィ皮 酸とアン ト ラニル酸との反応においても、 比較例に示される如く、 公知の条件では収率も低'く、 副生物を副生するという欠点を、 特公 昭 5 6— 4 0 7 1 0号公報、 同 5 8— 4 8 5 4 5号公報に閲示され ている従来の縮合方法と同様に有している。
本発明においては、 縮合反応は酸を副生する反応にもかかわらず、 公知条件の如く 酸を中和するだけの多量の塩基性物質またはァミ ン 成分を用いる事なく 高収率で目的物を得るこ とが出来， 且つ、 副生 物、 特に分離困難な副生物の生成をほとんど伴わないという事は、 従来の技術からは全く予想外の結果である。

Claims

請求の範囲
( 1 ) 3 ' , 4 ' ージメ ト キシケィ皮酸とアン ト ラニル酸とを非 プロ ト ン性極性溶媒中で、 イ ミニゥム塩および無機塩存在下で反応 させる事を特徵とする式 〔 I 〕
Figure imgf000012_0001
で示される Ν— ( 3， ， 4 ' ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラ ニル酸の製造方法
( 2 ) 3 ' , 4 ' ージメ ト キシケィ皮酸をイ ミ二ゥム塩 （ビルス マィヤー試薬） と反応させ、 次いでこれをアン ト ラニル酸—無機塩 錯体と反応させる事を特徵とする式 〔 I 〕 で示される Ν— （ 3 ' , 4 ' ージメ ト キシシンナモイル） アン ト ラニル酸の製造方法。
( 3 ) アン ト ラニル酸ー無機塩錯体がアン ト ラニル酸一塩化マグネ シゥム錯体である請求の範囲第 2 ·項記載の製造方法。
( 4 ) 錯体に結合した無機塩の他に更に無機塩を存在させて反応さ せることを特徴とする請求の範囲第 2項および第 3項記載の製造方 法
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