WO1990014347A1 - Indole derivatives and medicine - Google Patents

Indole derivatives and medicine Download PDF

Info

Publication number
WO1990014347A1
WO1990014347A1 PCT/JP1990/000645 JP9000645W WO9014347A1 WO 1990014347 A1 WO1990014347 A1 WO 1990014347A1 JP 9000645 W JP9000645 W JP 9000645W WO 9014347 A1 WO9014347 A1 WO 9014347A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
compound
activity
present
administration
Prior art date
Application number
PCT/JP1990/000645
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kiyoshi Kimura
Masahiro Kise
Masahiko Kitano
Yojiro Ukai
Kazuhiro Ogawa
Takako Fukui
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Publication of WO1990014347A1 publication Critical patent/WO1990014347A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention provides the following general formula (I)
  • the compound according to the present invention exhibits a serotonin ⁇ action, and is useful as an antiemetic, a gastrointestinal motility regulator, a therapeutic agent for migraine, an antipsychotic, an anxiolytic, and the like.
  • Setonin is a neurotransmitter that is widely present in living organisms and has extremely diverse biological activities.
  • the serotonin receptors, three subtypes of S-HT ⁇ 5-HT 3 and 5-HT 3 are believed to exist.
  • 5-HT 3 as the function of the receptor, neurotransmitter - ⁇ promoting action from nerves (Noruadorenari down Asechiruko Li down), sympathetic and depolarization action of Fuku ⁇ feeling ganglia, reflective bradycardia and pain-action It has been known.
  • the functions of the 5-HT 3 receptor have questions Many ⁇ The mechanism of the antiemetic and psychotropic effects of antagonists has not yet been elucidated.
  • GR-38032F Ondansetron
  • the 1-position of the indole skeleton is replaced by a hydrogen or alkyl group
  • the 3-position is a quinuclidinyl (1-R-zabisik- [2,2,2] -oct-3-yl) group
  • the indole-3-carboxamide derivative having the following has not been described in the literature.
  • the present inventors conducted research in order to obtain compounds that are more effective, safer and more stable than conventionally known setonin antagonists.
  • An object of the present invention was to obtain a novel compound having a serotonin antagonism.
  • the gist of the present invention is to describe the structure and the structure of a compound represented by the general formula [I]. In the thing.
  • the compound according to the present invention is a novel compound not described in the literature, exhibits excellent pharmacological action as described below, and has low toxicity.
  • alkyl represented by R 1 in the general formula [I] straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and examples thereof include methyl, ethyl, ti-propyl, iso-propyl, and n. -Butyl, isobutyl, sec-butyl and the like.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • [I] can be produced by reacting indole-3-carboxylic acid [ ⁇ ⁇ ] or a reactive derivative thereof with quinuclidylamine [m].
  • This amidation reaction can be performed by a method known per se.
  • a reactive derivative of [ ⁇ ] for example, an acid halide (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), a lower alkyl ester or an active ester (eg, ⁇ -2 trofunil ester, ⁇ -2) G ⁇ ⁇ Di J-ester, p-chlorophenyle-ester ⁇ /, 1-hydroxy benzoto ijazole ester, etc., imidazo'J-de or mixed acid non-permanent (eg, low-treated alkenyl carbonate mixed acid) (An ice-free product, a mixed acid anhydride of lower alkylphosphoric acid) and the like, or a method of directly bonding [I] and [II] using a condensing agent can be used.
  • an acid halide eg, acid chloride, acid bromide, etc.
  • a lower alkyl ester or an active ester eg, ⁇ -2 trofunil ester, ⁇ -2
  • the [ ⁇ ] halide and [m] are usually reacted in a solvent inert to the reaction in the presence of a base at a temperature of 20:30 to 30 t.
  • the solvent include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc .; halogenated carbonized solvents such as methylene chloride, porcine, etc .; and carbonized solvents such as benzene, toluene and xylene. , Pyridine, eternal or a mixture thereof can be used.
  • the base examples include inorganic bases such as carbonated lime, sodium peroxide and potassium peroxide, and third-handed organic compounds such as pyridine, triethylamine, triptylamine, and dimethylioline.
  • inorganic bases such as carbonated lime, sodium peroxide and potassium peroxide
  • third-handed organic compounds such as pyridine, triethylamine, triptylamine, and dimethylioline.
  • a base or the like can be used.
  • the reaction time varies depending on the type of the starting material, the base used, and the solvent, but is usually 30 minutes to 12 hours.
  • the acid halide in an amount of 1 to 1.2 mol per 1 mol of [ ⁇ ].
  • [ ⁇ ] and [m] are usually reacted with each other at a temperature of 20 to 80 in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction.
  • a condensing agent in a solvent inert to the reaction.
  • solvent those described above can be used.
  • dihexylcarposimid Quaternary pyridinium salts such as 2-chloro N-methylpyridinium iodide or 2-methansulfonyloxy N-methyl viridinium iodide, and diphenylphosphoryl Or the like.
  • the starting material [ ⁇ ] can be produced as in the reference example.
  • the optical isomer is converted into an optically active acid (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) by utilizing the basicity of the racemic mixture obtained as described above.
  • an optically active acid tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • the target compound [I] produced in this way can be converted into a free base in the form of a free base or an acid addition salt by known means, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction,
  • the purification can be carried out by crystallization, fractionation, and macro chromatography.
  • acid addition salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, perbrominic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, ascorbic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, Examples include organic acid clays such as ⁇ -toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. I can do it.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%. It is administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%. It is administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition.
  • the carrier one or more solid, half-face or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical compositions are preferably administered in unit dosage forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered intravenously, intravenously, intra-tissuely, or strickenly.
  • the amount of the active ingredient per day, in the case of oral administration is in the range of 0.1 to: LOOfflg / human, preferably 0.1 to: LOingZ human, in the case of intravenous administration, 0.001 to:
  • the range of LOng / hit is common.
  • lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in 2 to 4 divided doses per day.
  • 1-Ethylindole 3 -Capillonic acid l.OOg is suspended in l-mg of octaformol, and 6.00 g of ozalyl chloride is dissolved in 10 ml of chloroform and added dropwise with stirring at room temperature, followed by 4 hours at room temperature Stirred. The ⁇ -form and excess oxalyl chloride were distilled off under reduced pressure to obtain 1-ethylindole-3-carboxylic acid ⁇ -ride.
  • Cut point 198 ⁇ 202t Cut point 198 ⁇ 202t :.
  • mice After the 6-week old male mice (4 mice per group) were fasted overnight, and the ⁇ drug that Kaka ⁇ methylcellulose dissolved ⁇ observing the presence or absence of death in 48 Tokii after t test drug administration was intraperitoneally administered. The results are shown in Table 4A.
  • Table 4 A Number of dead animals Z Number of animals used
  • the compound of the present invention exhibited an excellent serotonin antagonistic effect and an emetic suppressing effect.
  • the adverse emetic effect is expressed at a dose of 500 to 1000 times that of the emetic suppressive dose (0.01 ng / kg) and the toxicity is very low, so the safety margin is wide.
  • the compound of the present invention has an excellent action which is not present in existing pharmaceuticals, and has low toxicity, and therefore is used for suppressing nausea and vomiting caused by an analgesic. In addition, it can be safely used as a gastrointestinal motility regulator, a migraine treatment, an antipsychotic, and an anxiolytic based on its serotonin antagonism.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 害
ィ ン ド ール誘導体及び医薬 技 術 分 野
本発明は、 次の一般式 〔 I〕
Figure imgf000003_0001
R
(式中、 は、 永素又はアルキルを表す。 ） で表わされるィ ンドールカルボキサミ ド誘導体及びその薬理学的に許容され る塩に関する。 本発明に係る化合物は、 セロ トニン掊抗作用 を示し、 制吐剤、 消化管運動機能調節剤、 片頭痛治療剤、 抗 精神病剤、 抗不安剤等として有用である。
背 景 技 術
セ トニン （5-HT) は、 生体内に広く存在する神柽伝達物 質で、 極めて多彩な生理活性を有している。 セロ トニン受容 体には、 S-HT^ 5-HT3及び 5-HT3の 3つのサブタイプが存 在すると考えられている。
5-HT3受容体の機能としては、 伝達物質 （ノルァドレナリ ン- ァセチルコ リ ン） の神経からの遊雔促進作用、 交感及び副交 感神経節の脱分極作用、 反射性徐脈及び発痛作用が知られて いる。 しかし、 5-HT3受容体の機能については、 不明な点が 多く、 掊抗剤の制吐作用や向精神効果の発現機序については、 現在のところ明かにされていない。
5-HT3受容体の特異的アンタゴニス トである GR-38032F (Ondansetron) は、 制瘙剤投与時の堰吐を強く抑制し、 さら に優れた抗不安作用及び抗精神病作用などを示すと言われて いる。
ァザビシクロ基を有するィ ン ドール誘導体としてはこれま で種々のものが報告されていた （例えば、 特開昭 63— 2?7622 号公報、 特開昭 63— 277623号公報、 特開昭 62— 116580号公報、 I CS-205-93QZ特開昭 61— 212521号公報等) 。
しかし、 イ ン ドール骨格の 1位が水素又はアルキル基で置 換され、 かつ 3位にキヌク リ ジニル （1-了ザビシク口- [2, 2, 2]—ォク トー 3-ィル） 基を有するィ ンドール一 3-カルボキサ ミ ド誘導体は、 これまで文献に記載されることはなかった。 前記した公開公報の中にはその特許請求の範囲に表記され た化合物の置換基の耝み合わせによっては本発明化合物を表 示することとなるとも考えられるものもあるが、 当該明細害 のいずこにも化合物自钵の開示がないことから、 ここに本発 明化合物が記載されているとは認めがたい。
発 明 の 開 示
' 本発明者らは、 従来より知られているセ トニン拮抗剤よ り、 有効性、 安全性、 持続性の点で優れた化合物を取得する ために研究を行なった。 本発明の目的は、 従って、 セロ トニ ン拮抗作用を有する新規化合物を取得することにあった。 本発明の要旨は、 一般式 〔 I〕 で表される化合物の構造そ のものにある。 本発明に係る化合物は、 文献未記載の新規化 合物であるとともに、 後述するような優れた薬理作用を示し、 かつ毒性の低いものである。
発明を実施するための最良の形態
—般式 〔 I〕 において R1で示されるアルキルとしては、 直 鎖又は分技状の炭素数 1〜 4のものが好ましく、 例えば、 メ チル、 ェチル、 ti-プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 n-ブチル、 イ ソ プチル、 sec-ブチル等を挙げることができる。
本発明化合物は、 例えば、 以下のような方法によって製造 することができる。
Figure imgf000005_0001
C I 〕
R 1 〔m〕
〔 II〕 ここに は、 前記と同じである。
ィ ンドール- 3-力ルボン酸 〔Π〕 又はその反応性誘導体と キヌク リ ジルァミ ン 〔m〕 を反応させて 〔 I〕 を製造するこ とができる。
このアミ ド化反応は、 それ自体公知の方法で行なうことが できる。
例えば、 〔π〕 の反応性誘導体、 例えば、 酸ハライ ド （例. 酸ク リ ド、 酸プロ ミ ドなど） 、 低級アルキルエステル又は 活性エステル （例、 Ρ-二 ト ロフユニルエステル、 Ρ-二 ト σぺ ンジ Jレエステ Jレ、 p-クロロフエニリレエステ^/、 1-ヒ ド oキシ ベンゾト ij ァゾールエステルなど） 、 ィ ミダゾ 'J ド又は混合 酸無永物 （例、 低扱了ルキル炭酸混合酸無氷物、 低級アルキ ルリ ン酸混合酸無水物） 等を適宜反応させる方法、 又は 〔I〕 と 〔II〕 を縮合剤を用いて直接結合する方法等を用いること ができる。
酸ハライ ドを用いる場合、 通常、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在下に一 20 ：〜 30 tで 〔π〕 のハライ ドと 〔m〕 を 反応させる。 溶媒としては、 例えば、 エーテル、 テ トラヒ ド 口フラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 ク 口ホルム等のハロゲン化炭化永素系溶媒、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の炭化永素系溶媒、 ピリ ジン、 永又はこ れらの混合物などを用いることができる。
塩基としては、 例えば、 炭酸力 リゥム、 永酸化ナ ト リ ウム、 永酸化カ リ ウム等の無機塩基、 ピリ ジン、 ト リェチル了ミ ン、 ト リプチルァミ ン、 ジメチル了ニリ ン等の第三扱有機塩基な どを用いることができる。
反応時間は、 原料や使用する塩基、 溶媒の種類により異な るが、 通常 30分〜 12時間が適当である。
酸ハライ ドの使用量は、 通常、 〔ΙΠ〕 1モルに対し、 1〜 1. 2モル使用するのが好ましい。
緒合剤を用いて直接結合する場合、 通常、 反応に不活性な 溶媒中、 縮合剤の存在下に一 20〜80でで 〔π〕 と 〔m〕 を反 応させる。 溶媒としては、 前述のものを用いることができる。
綰佥剤としては、 例えば、 ジシク ϋへキシルカルポジィ ミ ドなどのカルポジィ ミ ド類、 2-ク ロー N -メチルピリ ジニゥ 厶 · ョーダイ ド、 又は 2-メタ ンスルホニルォキシー N-メチル ビリ ジニゥ厶 · ョーダイ ドなどの 4級ピリ ジニゥ厶塩、 ジフ ェニルホスホ リル了ジド等を用いることができる。
出発原料の 〔Π〕 は、 参考例のようにして製造することが できる。
本発明化合物は、 不斉炭素を有することが明白である。 従 つて、 D体と L体の光学活性体が存在するが、 各光学異性体 及びこれらのラセミ混合物のいずれも本発明に含まれるもの である。
光学異性体は、 上記のようにして得られたラセ ミ混合物よ り、 その塩基性を利用して、 光学活性な酸 （酒石酸、 ジベン ゾィ ル酒石酸、 マンデル酸、 10—カンファースルホン酸等） を用いて、 それ自体公知の方法により光学分割するか、 ク マ トグラフィ一等を用いるか、 若しく はそれらの組み合わせ により分割するか、 叉は、 予め調製した光学活性な化合物 C 1 を原料として用いることにより得ることができる。 このようにして製造される目的化合物 〔 I〕 は、 それ自体 公知の手段により、 遊雜塩基の形、 又は酸付加塩の形で、 例 えば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 分留、 ク 口マ トグラフィ一などにより单雜精製することができる。 酸付加塩としては、 塩酸、 臭化永素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン 酸等の鉱酸の塩、 酌酸、 シユウ酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレ イ ン酸、 コハク酸、 フマール酸、 Ρ-トルエンスルホン酸、 ぺ ンゼンスルホン酸、 メタ ンスルホン酸等の有機酸の埴等を挙 げることができる。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物は、 そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中 に、 例えば 0. 1〜99. 5%、 好ましくは 0. 5〜90%舍有する医 薬組成物として、 人を含む動物に投与される。
担体としては、 固形、 半面形、 又は液状の希釈剤、 充澳剤、 及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成 物は、 投与単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬 組成物は、 静脈内投与、 柽ロ投与、 組織内投与、 烏所投与
(柽皮投与等） 又は柽直腸的に投与することができる。 これ らの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 柽ロ又は静脈内投与が特に好ましい。
制吐剤としての用量は、 年齢、 体重等の患者の钛態、 投与 柽路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望 ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量として、 1 日あたり、 経口投与の場合、 0. 1〜： LOOfflg/ヒ トの範囲、 好ましくは 0. 1〜： LOingZヒ ト、 静脈内投与の場合には 0. 001 〜： LOng/ヒ トの範囲が一般的である。
場合によっては、 これ以下で足りるし、 また逆にこれ以上 の用量を必要とすることもある。 また 1 日 2〜 4回に分割し て投与することもできる。
[実施例]
以下に本発明化合物に係る参考例、 実施例および試験例を 掲げて本発明を更に詳しく銳明する。
参考例 1 1-メチルイ ンドール一 3-力ルボン酸
60%氷素化ナ ト リ ウム 2. 7g を N，N-ジメチルホルムア ミ ド 20 に膝濁し、 0 :で撹拌下、 ィ ン ドール一 3-カルボン酸 5. 0g を N， N-ジメチルホルムアミ ド 30 に溶かして滴下し た。 0 でで 1時間攪拌した後、 硫酸ジメチル 8. 6g を滴下し、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応徕にアンモニア水を加えた後、 クロ TDホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 攄 過後、 減圧下でク 口ホル厶を留去した。 残渣に π-へキサン 一イ ソプロ ビルエーテル混合液を加えて結晶を析出させ、 攄 取し、 Π-へキサンで洗浄し、 1-メチルイ ン ドール- 3 -カルボ ン酸メチルエステル 3. 3g を白色結晶として得た。
これに、 10%水酸化ナ ト リ ゥ厶永溶液 35 m£とメ タノ ール 150m£を加え、 24時間加熱還流した。 冷後、 10%塩酸を加え て中和し、 析出した結晶を據取し、 永洗して、 1 -メチルイ ン ドール一 3-カルボン酸 2. 5g を白色結晶として得た。
融点 216 t 0
参考例 2
1 -ェチルイ ンドール一 3-力ルボン酸
60%水素化ナ ト リ ウム 2. 7g を N， N-ジメチルホルムァ ミ ド 30 ^に懸濁し、 0 tで攙拌下イ ン ドールー 3-カルボン酸
5. Og を N-ジメチルホルム了 ミ ド 30 miに溶かして滴下し、 0 tで 1時 H攬拌した後、 ヨウ化工チル 10. 7gを滴下し、 室 温で 2時間攬拌した。 反応液を氷氷にあけ、 ク口 ホルムで 洗浄した後、 水層に 10%塩酸を加えて弱酸性とした。 酢酸ェ チルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 旌過後、 減 圧下で醉酸ェチルを留去した。 シリ カゲルカラムク ロマ トグ ラフィ一により精製し、 クロ口ホルム溶出部に π-へキサンを 加えて結晶を析出させて、 攄取し、 n-へキサンで浼浄し、 1- ェチルイ ン 'ドール一 3-カルボン酸 3.2gを白色結晶として得た。 融点 145〜： 7t:。 .
実施例 1
N-(_l-ァ ヒ:シク -[2, 2,2】一ォク ト -3—ィル） -1—メチルイ ンドール一 3-カルボキサミ ド
1-メチルイ ンドール一 3-力ルボン酸 1.00gをク D口ホルム 10 m£に懸濁し、 室温で撹拌しながら塩化ォキザリル 6.00g をク π口ホルム 10 m£に溶かして滴下し、 1.5時藺加熱還流 した。 クロ ホルムと過剰の塩化ォキザ！）ルを減圧下で留去 し、 1-メチルイ ンドールー 3-カルボン酸ク αライ ドを得た。 卜了ザビシク口- [2， 2, 2]—ォク トー 3-ィルア ミ ン塩酸塩 0.92g 、 炭酸力 リ ゥ厶 1.91g、 水 20 rd^ ク π口ホルム 30 m£を混合し、 0でで撹拌しながら上記で得た酸クロライ ドを クロ口ホルム 10 ιπ£に溶かして滴下し、 0 tで 4時間撹拌し た。 反応液を氷洗後、 ク π ホルム層を無氷硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 ¾過後、 クロ口ホルムを滹圧下で留去した。 了 ルミナカラムク uマ トグラフィ 一により精製し、 ク ロ ホル ムーメタノール（97 :3)溶出部にエーテルを加えて結晶を析出 させ、 據取し、 エーテルで洗浄して、 表題化合物 0.33gを白 色結晶として得た。
截点 20卜 203t
元素分析楦 （C17H21NaO) 理論值（JO C 72.57 H 7.47 N 14.83
実測値 (X) C 72.77 H 7.66 N 14.54
実施例 2
^(1ーァザビシクロー[2，2, 2] —ォク トー 3-ィル） - 1-メチル ィ ンドール一 3—カルボキサミ ド 埴酸埴
Ν-(1—ァザビシクロー [2, 2, 2] —ォク ト一 3 -ィル） -1-メチ ルイ ン ドール一 3 -カルボキサミ ド 0.30g をェタノ ール 10m£ に溶かし、 10%エタノール塩酸 10m£を加えた後、 エタノ ール を減圧留去する。 残渣をエタノ ールより再結晶して、 表題化 合物 0.17gを白色結晶として得た。
融点 312〜313t
元素分析値 （C 17H21N30 · HC1)
理論値（ ) C 63.84 H 6.93 N 13.14
実測値（¾) C 63.61 H 7.01 N 13.15
実施例 3
N-(l—ァザビシクロ- [2, 2, 2]—ォク トー 3-ィル)二 ェチ _ ^ィ ン ドール一3-カルボキサミ ド
1-ェチルイ ン ドールー 3 -力ルボン酸 l. OOgを、 ク 口 ホル ム lOmgに懸濁し、 室温で撹拌しながら、 塩化ォヰザリル 6.00 g をクロ ホルム 10 m£に溶かして滴下し、 室温で 4時間攪 拌した。 ク σ口ホルムと過剰の塩化ォキザリルを缄圧下で留 去し、 1-ェチルイ ン ドールー 3-カルボン酸ク πライ ドを得た。
1-了ザビシク 口- [2, 2, 2]—ォク トー 3-ィルァ ミ ン塩酸塩 0.85g 炭酸力 リ ゥム 1.76g、 氷 3m£、 ク ホルム 20 m£ を混合し、 0 tで撹拌しながら上記で得た酸クロライ ドをク 口 Dホルム 10 m に溶かして滴下し、 次第に室温まで温度を 上げて 3時 W撹拌した。 反応液を氷洗後、 クロ πホルム層を 無永硫酸マグネシウムで乾燥し、 攄過後、 クロ口ホルムを滅 圧下で留去した。 了ルミナカラムクロマ トグラフィーにより 精製し、 ク D口ホルムーメタノール（97:3)溶出部にエーテル を加えて結晶を析出させ、 滤取し、 エーテルで洗浄して、 表 題化合物 0.22gを白色結晶として得た。
融点 185〜187 :
元素分析值 （CleH23N30)
理諭值（ ) C 72.70 H 7.80 N 14.13
実測値（X) C 72.52 H 8.04 N 13.85
実施例 4
—ァザビシク口— [2, 2, 2]—オタ ト一3-ィル〉 イ ンドール 一 3-力ルポキサミ ド
ィ ン ドール一 3-カルボン酸 l.Og に塩化チォニル 15 m£を 加え、 室温で 16時間搜拌した。 過剰の塩化チォニルを減圧下 で留去し、 イ ンドールー 3-カルボン酸ク ライ ドを得た。
1- ァザビシクロ- [2， 2, 2]—ォク トー 3-ィル了ミ ン塩酸塩 1.23g、 炭酸力 リ ウム 2.57g、 氷 50 «£、 クロ口ホルム 30 «£を混合し、 0でで撹拌しながら、 上記で得た酸ク ライ ド をクロ口ホルム 10m に溶かして滴下し、 次第に室温まで温 度を上げて、 2時間撹拌した。 食塩で永層を飽和した後、 分 液し、 永雇をク口口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を合 わせて無氷硫酸マグネシウムで乾燥し、 攄過後、 クロ nホル ムを減圧下で留去した。 了ルミナカ ラ厶クロマ トグラフィ ーにより精製し、 ク ロ ホルム一メタノ ール（8:2) 溶出部にイ ソプ ピルエーテルを 加えて結晶を析出させ、 濾取し、 ィ ソブロ ビルエーテルで洗 浄して、 表題化合物 0.22g を白色結晶として得た。
融点 267〜270 ：。
元素分析値 （C1BHiaN30)
理論値（X) C 71.35 H 7.11 N 15.60
実測値 C 71.32 H 6.94 15.30
実施例 5
(S)- (-) -N-(l—了ザビシク α-[2，2，2]—ォク ト一3—ィル） 一 メチルイ ンドール一3 -カルボチサミ ド塩 _酸¾
1 -メチルイ ンドール一 3-カルボン酸 5g を了セ トニ ト リ ル 30m£に懸濁し、 氷水冷却下、 N, N，一ジシク へキシルカルポ ジイ ミ ド 6.5g と 1 -ヒ ドロキシペンゾト リアゾ一ル一水和物 4.8g を加えて 2時間攪拌する。
次に S-(-)-l -ァザビシク 一 [2, 2, 2〗ーォク トー 3-ィ ルアミ ン 3.5g を加えて氷冷下 2 間、 更に室温で 20時間攙拌する。 反応波を攄遜して不溶物を除いた後溶媒を留去し、 残留物に 希塩酸を加えて溶か 、 酢酸ェチルで洗浄する。 永層を水酸 化ナ ト リ ウムで中和し、 クロ口ホルムで抽出、 永洗、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後據過して、 ク o ホルムを減圧で留 去する。 得られた結晶をエタノ ールに溶かし、 10%塩酸エタ ノ ール溶液を加えて塩酸塩として、 エーテルを加えて析出す る結晶を攄取、 イ ソプ D ピルアルコールから再結晶して、 表 題化合物の白色結晶 5.85 B を得た。 融点 199.5〜202t。
元素分折肇 (C .,H2lN30 · HC1として）
理論植（JO C 63.84 H 6.93 N 13.14
実測値（JO C 63.59 H 7.10 13.20
C«] = 一 15.6 (c= 1， H20)
実施例 6
(R)- (-) —了ザビシク τρ-[2, 2,2]—ォク トー 3-ィル） 一 1-メチルイ ンドール一 3-カルボキサミ ド塩酸塩
R- (-） -1-ァザビシク - [2, 2, 2]—ォク トー 3-ィルァミ ンを 用いて実施例 5と同樣にして表題化合物を得た。
截点 198〜202t：。
元素分析揎 （C 17H31N30 ' HC1として）
理論僮（ ) C 63.84 H 6.93 13.14
実測值（X) C 63.60 H 7.11 N 13.01
[a] = + 15.2 (c= 1 , Η80)
(以下余白)
試験例
以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬 理試験の結果を示す。 .
試験方法
1.ペゾルド ャリ シュ （Bezold Jar i sch)反射抑制作用
生後 5〜 7週令の雄性マウスを用い、 リチャー ドソ ンらの 方法 [R i chardson, B. P. , Nature 316， 126-131 (1985) ]を参考 にして、 ペゾルド ャ【Jシュ反射に射する被験薬物の作用を 検討した。 ウレタ ン麻酔下、 勖物を背位に固定した状態でセ ロ トニン 0. 25ros/kgの尾静脈内投与による心拍数の変化を記 録した。 被験薬物の前処置により、 セロ トニン投与後の心拍 数が、 セ口 トニン投与前の心拍数の 60% £1下に低下しなかつ た場合をペゾルド ャ リ シュ反射抑制作用あり （作用腸性） と判定した。 各用量投与群における作用腸性率よりプロビッ ト法を用いて、 BD5 0楦を求めた。 被験薬物は、 セロ トニン投 与の 15分前に腹腔内投与した。 結果を表 1に示した。
(以下余白）
H
表 1
Figure imgf000016_0001
表 1から明かなように、 実施例 1の化合物と実施例 3の化 合物は、 射照薬よりも非常に強いペゾルド ャリシュ反射抑 制-作用を示した。
被験薬物 0. lmg/kgを腹腔内投与した時の作用持続時間を検 討した。 結果を表 2に示した。
(以下余白)
表 2
Figure imgf000017_0001
表 2から明かなように実施例 1及び実施例 3の化合物の抗 セロ トニン作用の持続時間は、 対照薬物より非常に長かった。
2. シスブラチン嘔吐抑制作用
コーヘンらの方法 [Cohen, M. L. et al, J. Pharmacol. Bxp. Ther. 248, 197-201 (1989) ] を参考にして実験を行な つた。 実験には、 体重 7- 12kgの雌雄のビーグル犬を用いた。 シスブラチン 2 rag/kgを静脈内投与し、 以後 6時間にわたり、 悪心♦嘔吐の有無を.観察した。 被験薬物は、 シスブラチン投 与の 30分前及び 90分後の 2回、 筋注した。
結果を表 3 Aに示した。 堰吐発現潜時の平均植は、 嘔吐し た動物のみについて、 軀吐回数の平均植は、 梗用勖物全例に ついて計算した。 表 3 A
Figure imgf000018_0001
更にシスブラチン （ 2rog/ kg i.v.)を投与する 5分前に被 験薬物を静脈内投与して同様に観察した。 結果を表 3 Bに示 し α
(以下余白） 表 3 B 投与量 ¾吐 嘔吐発現港時 嘔吐回数 被験薬物 動物数
rag/kg Z使用 (分） (回）
動物数 対 照 一一一 13/13 110.9 土 7.6 12.9±1.0
GR- 38032F 0.1 5 / 5 171.0 土 8.2 10.4±1.4
0.3 3 / 5 258.3 ±11.5 1.2±0.7
1 0 / 4 0 土
ICS- 205930 0.01 4/ 140.8 土 3.6 U.0±1.8
0.03 4/4 139.8 ±13.2 9.5±1.3
0.1 3/4 192.7 ±36.7 1.8±0.9
BRL- 43694 0.01 4/4 144.8 土 5.5 9.5±1.7
0.03 4/4 158.0 ± 5.0 7.3±1.6 *
0.1 1/4 219.0 0.8±0.8 ** メ プラミ P 0.1 4/4 121.8 土 6.9 U.0±1.2
1 4/4 148.0 ±12.3 13·3±1.8
3 4/4 181.5 ±12.5 4.3±1.1 実施例 2
化合物 0.003 5 / 5 135.0 土 6.7 11.8土 2.0
0.01 4 / 5 151.0 土 9.7 5.4±1.7
0.03 3/5 205.0 ±31.8 1.2±0.6
0.1 0 / 4. 0 士 **
( * ； Ρ < 0.05, ** ； Ρ 0.01) 表 3 A及び表 3 Bから明かなように、 本発明化合物は 0. 1 mg/kg の用量でいずれもシスブラチン喔吐を 6時藺に亘り完 全に抑制した。 0. 01rag/kg の用量でも、 シスブラチン嘔吐の 発現港時を延長し、 ¾吐回数を抑制した。
3.催吐作用 雌雄ビーグル犬 （4匹） に被联薬物を静脤内投与し、 嘔吐 の有無を観察した。 実施例 2の化合物は、 5 mgZkgでは全例 ¾吐は見られなか つた 、 lOasZkgでは、 全例隁吐が見られた。
4.急性毒性
6週令の雄性マウス （ 1群 4匹） を一夜絶食した後、 メチルセルロース溶^に懸漪した披験薬物を腹腔内投与した t 被験薬物投与後 48時藺における死亡の有無を観察した。 結果 を表 4 Aに示す。 表 4 A 死亡動物数 Z使用勐物数
被験薬物
投与量 （nigZkg)
3 10 30 100
GR -
38032P 0/4 3/4 4/4
205930 0/4 1/4 実施例 1
化合物 0/4 実施例 3
化合物 0/4 実施例 4
化合物 0/4 1/4 表 4 Aから明かなように、 実施例 1、 実施例 3の化合物は、 いずれも lOOnig/kgの投与量で、 死亡例は認められなかった。 一方、 ICS-205930は、 100rog/kg で 1/4 例が死亡し、 GR-380 32Pでは、 10mg/kg でも 3/4 例が死亡した。 本発明化合物の安 全性が明らかである。 また、 6週令の雄性ラッ ト （SCL- SD系、 1群 4匹） を用い、 被験薬物を静脈内投与 （艳食なし〉 又は経口投与して、 同様 に観察した。 結果を表 4 Bと表 4 Cにそれぞれ示した。 本発明化合物の毒性は極めて低いものであった。
表 4 B 静脈内投与 （死亡動物数 使用勖物数〉 被験薬物 投与量 （ng/kg)
10 18 20 22 24 30 40 100 110 120 130
ICS-205930 1/4 4/4
BRL-43694 0/4 2/4 3/4 4/4
GR-38032F 0/4 3/4 実施例 2
の化合物 1/4 2/4 2/4 4/4 表 4 Bの結果から BRL-43694の LDsoは 20.48 rag/kgであり、 本発明化合物 （実施例 2の化合物〉 の LDSDは 111.37mgZkgで あることが判った。 表 4 C 経口投与 （死亡動物数 Z使用動物数） 被験薬物 投与量 （mg/kg)
100 200 400 2000 4000
ICS-205930 0/4 3/4 4/4 実施例 2
の化合物 2/4 4/4 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 優れたセロ トニン拮抗作用を示し、 嘔吐 抑制作用を示した。 逆作用の催吐作用は、 嚯吐抑制作用発現 用量 （0. 01ng/ kg) と比较し、 500〜： 1000倍の用量で発現し、 かつ毒性も非常に低いので安全域が広い。
本発明化合物は、 既存の医薬品にはない優れた作用を有し、 毒性が低いので、 制痛剤による悪心、 嚯吐の抑制に用いられ る。 それ以外にもセロ トニン拮抗作用に基づいて消化管運動 機能調節剤、 片頭痛治療剤、 抗精神病剤、 抗不安剤として安 全に用いることができる。

Claims

Ιί 求 の 範 囲
( 1 ) 次の一般式 〔 I〕 で表わされるィ ンドールカルボキサミ ド誘導体及びその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000023_0001
R
R1は、 水素又はアルキルを表す。
( 2 ) 次の一般式 〔 I〕 で表わされるィ ンドールカルボキサミ ド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を主成分とするセ o トニン拮抗剤。
Figure imgf000023_0002
R
c n は、 永素又はアルキルを表す,
PCT/JP1990/000645 1989-05-24 1990-05-22 Indole derivatives and medicine WO1990014347A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1/130899 1989-05-24
JP13089989 1989-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1990014347A1 true WO1990014347A1 (en) 1990-11-29

Family

ID=15045323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1990/000645 WO1990014347A1 (en) 1989-05-24 1990-05-22 Indole derivatives and medicine

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU5650890A (ja)
WO (1) WO1990014347A1 (ja)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0450345A1 (de) * 1990-03-24 1991-10-09 MERCK PATENT GmbH Indolderivate
EP0477049A1 (fr) * 1990-08-20 1992-03-25 Sanofi Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5183822A (en) * 1989-12-27 1993-02-02 Duphar International Research B.V. Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1h)-ones
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
EP0546181A1 (en) * 1990-08-31 1993-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6828330B2 (en) 2001-06-12 2004-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
US6858613B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6894042B2 (en) 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
US6911543B2 (en) 2001-10-02 2005-06-28 Pfizer Inc. Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US7067515B2 (en) 2001-06-12 2006-06-27 Pfizer Inc. Quinuclidines-substituted-multi-cyclic-heteroaryls for the treatment of disease
US7176198B2 (en) 2002-08-01 2007-02-13 Pfizer Inc. 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease
US7396833B2 (en) 2003-12-22 2008-07-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7429664B2 (en) 2002-09-25 2008-09-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7488737B2 (en) 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7625924B2 (en) 2004-12-22 2009-12-01 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US7632831B2 (en) 2004-05-07 2009-12-15 Memory Pharmaceuticals Corporation 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
US8263619B2 (en) 2004-03-25 2012-09-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
JPS5967284A (ja) * 1982-07-13 1984-04-16 サンド・アクチエンゲルシヤフト インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体
JPS61212521A (ja) * 1985-03-14 1986-09-20 ビーチヤム・グループ・ピーエルシー 医薬組成物
JPS63277623A (ja) * 1986-12-17 1988-11-15 グラクソ、グループ、リミテッド 医薬
JPS63277622A (ja) * 1986-12-17 1988-11-15 グラクソ、グループ、リミテッド 医薬
DE3810552A1 (de) * 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
JPS5967284A (ja) * 1982-07-13 1984-04-16 サンド・アクチエンゲルシヤフト インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体
JPS61212521A (ja) * 1985-03-14 1986-09-20 ビーチヤム・グループ・ピーエルシー 医薬組成物
JPS63277623A (ja) * 1986-12-17 1988-11-15 グラクソ、グループ、リミテッド 医薬
JPS63277622A (ja) * 1986-12-17 1988-11-15 グラクソ、グループ、リミテッド 医薬
DE3810552A1 (de) * 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5183822A (en) * 1989-12-27 1993-02-02 Duphar International Research B.V. Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1h)-ones
US5326768A (en) * 1989-12-27 1994-07-05 Duphar International Research B.V. 3,4-annelated benzimidazol-2-(1H)-one 1-carboxylic acid derivatives
EP0450345A1 (de) * 1990-03-24 1991-10-09 MERCK PATENT GmbH Indolderivate
EP0477049A1 (fr) * 1990-08-20 1992-03-25 Sanofi Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5342845A (en) * 1990-08-31 1994-08-30 Nippon Shinyaku Company Limited Indole derivatives and drugs
EP0546181A1 (en) * 1990-08-31 1993-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
EP0546181A4 (en) * 1990-08-31 1993-07-21 Nippon Shinyaku Company, Limited Indole derivative and medicine
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US7067515B2 (en) 2001-06-12 2006-06-27 Pfizer Inc. Quinuclidines-substituted-multi-cyclic-heteroaryls for the treatment of disease
US6828330B2 (en) 2001-06-12 2004-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
US6911543B2 (en) 2001-10-02 2005-06-28 Pfizer Inc. Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
US6858613B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6894042B2 (en) 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
US7176198B2 (en) 2002-08-01 2007-02-13 Pfizer Inc. 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease
US8252811B2 (en) 2002-09-25 2012-08-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7429664B2 (en) 2002-09-25 2008-09-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7943773B2 (en) 2002-09-25 2011-05-17 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US8134003B2 (en) 2002-09-25 2012-03-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7396833B2 (en) 2003-12-22 2008-07-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7790722B2 (en) 2003-12-22 2010-09-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
US8158629B2 (en) 2003-12-22 2012-04-17 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7964600B2 (en) 2003-12-22 2011-06-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
US8263619B2 (en) 2004-03-25 2012-09-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
US8691841B2 (en) 2004-03-25 2014-04-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and use thereof
US8486937B2 (en) 2004-03-25 2013-07-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and use thereof
US7488737B2 (en) 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7902217B2 (en) 2004-04-22 2011-03-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7632831B2 (en) 2004-05-07 2009-12-15 Memory Pharmaceuticals Corporation 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
US7625924B2 (en) 2004-12-22 2009-12-01 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
US8273891B2 (en) 2006-09-22 2012-09-25 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU5650890A (en) 1990-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1990014347A1 (en) Indole derivatives and medicine
JP2699794B2 (ja) チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
TW199157B (ja)
KR970007917B1 (ko) 신규 삼환식 화합물
JPH0748372A (ja) 医薬組成物
JP3087763B2 (ja) 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
JPH07504433A (ja) ５ｈｔ↓４−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体
GB1586468A (en) Piperidine derivatives
BG61324B2 (bg) Азабициклононил-индазол-карбоксамид,притежаващ 5-нт активност като антагонист
DE69111816T4 (de) Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste.
HU200460B (en) Process for producing n-substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPS6127388B2 (ja)
US5556851A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
PT723544E (pt) Carbamatos de alcoxialquilo de imidazo¬1,2-a|piridinas
JPH029878A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPS62228016A (ja) 非−白金抗癌薬によりひき起こされる嘔吐の軽減用治療剤
JP3453394B2 (ja) ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法
JPH04266873A (ja) ピペリジン誘導体
JPH06510782A (ja) ５−ｈｔ作動薬および拮抗薬としてのピロロベンズオキサジン誘導体
JPH06503332A (ja) ハロゲン化安息香酸のアザ二環式アミドまたはエステル
US6323216B1 (en) Basic derivatives of benz[E]isoindol-1-ones and pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-ones with 5-HT3-antagonistic activity, their preparation and their therapeutic use
JPS584019B2 (ja) フクソカンシキカゴウブツノ ホウコウゾクアミドノセイホウ
JPH07509242A (ja) ５−ｈｔアゴニストまたはアンタゴニストとしての１−アザアダマンタン誘導体
CH628885A5 (en) Piperidine derivative
JPH0478636B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT AU CA CH DK FI GB HU JP KR NL NO SE SU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA