WO1989002470A1 - Process for synthesizing optically active compounds - Google Patents

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WO1989002470A1
WO1989002470A1 PCT/JP1988/000945 JP8800945W WO8902470A1 WO 1989002470 A1 WO1989002470 A1 WO 1989002470A1 JP 8800945 W JP8800945 W JP 8800945W WO 8902470 A1 WO8902470 A1 WO 8902470A1
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honeycomb structure
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optically active
active substance
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Tomoya Kitazume
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Ngk Insulators, Ltd.
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C12N11/14—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an inorganic carrier
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing an optically active substance which is extremely excellent as a ferroelectric liquid crystal material.
  • An optically active substance having a halogen or halogenoalkyl group on an asymmetric carbon is a kind of ferroelectric liquid crystal material, and such a liquid crystal material has a large spontaneous polarization of 150 nC / on 2 or more; Because high-speed responsiveness can be obtained, practical application to electro-optic effect elements and display devices is under way.
  • an optically active substance having a fluorine or fluoro ⁇ alkyl group is more particularly a liquid crystal substance by light than an optically active substance having another halogen such as chlorine or bromine or a halogenoalkyl group. It has recently been found to be a particularly excellent liquid crystal material, having characteristics such as little decomposition of the compound and maintaining stable electro-optical characteristics over a long period of time, and extremely low characteristic deterioration.
  • This type of optically active substance having a fluorine or fluoroalkyl group is a non-natural product, and the method of synthesizing it includes an enzymatic method and a non-enzymatic method.
  • an object of the present invention is to provide a method for synthesizing this kind of optically active substance by an enzymatic method so that the separation operation in the above-mentioned separation step can be performed easily and in a short time, or the single separation operation itself can be performed. By omitting it, it is to reduce the number of steps required for the synthesis and to easily control the mixing ratio of the unreacted product and the reaction product to a predetermined value.
  • the present invention relates to a method for synthesizing an optically active substance that obtains an optically active substance by asymmetrically hydrolyzing a carbinol derivative having a fluorine or fluoroalkyl group using an enzyme as a catalyst. Immobilizes the enzyme on a honeycomb structure of a porous ceramic, and brings the enzyme in the honeycomb structure into contact with the carbinol derivative to perform the asymmetric hydrolysis reaction. After the quantification, the contact between the enzyme in the honeycomb structure and the lupine derivative is eliminated.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION-The enzyme used in the present invention is basically a hydrolase.
  • esterases which are esterase hydrolases such as lipase as examples, and various glycosidases which are glycoside hydrolases such as cellulase can be used.
  • carbinol derivative used in the present invention has a fluorine or halogenoalkyl group.
  • 2 Dimethinolate Fluoromalonate
  • Trifnoreo mouth 1 3 Hydroxybutyrate CF 3 , CHF 2 , Ru
  • ⁇ diacetate derivatives having a Furuo b alkyl groups such as CF 2 C1.
  • the porous ceramic honeycomb structure used in the present invention may be made of an appropriate material, an average pore diameter, a pore structure, a penetration rate depending on the enzyme to be immobilized, the conditions of the asymmetric hydrolysis reaction, and the like.
  • the size and arrangement of the pores are used, and ceramic materials such as cordierite,glasse, silica, aluminum, zeolite, zirconia, titanium, etc. Is formed.
  • the hole shape of the honeycomb structure is triangular, quadrilateral, hexagonal or other polygonal, circular, or elliptical shape, and the hole equivalent diameter is preferably 1 to 30 mi.
  • Honeycomb structure salary hole equivalent diameter is 1 thigh
  • the pressure is less than the above, it is difficult to immobilize the enzyme, and when employing a reaction means for flowing the reaction solution through each through-hole of the honeycomb structure, the pressure loss is undesirably large.
  • the diameter exceeds 30 feet, the efficiency of contact between the immobilized enzyme and the reaction solution is low, resulting in a decrease in the reaction rate.
  • the porosity of the honeycomb structure is preferably 50 to 85%, and within this range, the enzyme is easily immobilized and the contact efficiency with the reaction solution is high.
  • the honeycomb structure after immobilization of the enzyme can be used even if each through-hole is filled with the immobilized enzyme, but there is a flow passage through which the reaction solution flows in each through-hole. Is preferred.
  • the hydraulic diameter of each through-hole is preferably 0.5 to 30 mm and the porosity is preferably 30 to 80%, and a reaction means for flowing a reaction solution through each through-hole within these ranges. In the case of, the E-force loss during distribution is small and the contact efficiency is high.
  • honeycomb structure ceramic materials such as cordierite, mullite, alumina, and zeolite are preferable from the viewpoint of stability to the solvent in the reaction solution, and zeolite.r-alumina
  • the stability of the immobilized state of the enzyme can be enhanced by using an ion bond or a covalent bond for immobilizing Xe.
  • the porosity of the honeycomb structure is preferably 25_ to 40%, and when the porosity is less than 25%, the interaction with the enzyme is weak. Conversely, when the porosity exceeds 40%, the strength of the honeycomb structure is increased. Decrease.
  • known methods such as an inclusive method, a bridge method, a covalent bonding method, an ion bonding method, and a physical adsorption method can be used.
  • a method in which an enzyme is inserted into a void such as a pore or a through-hole and the above-mentioned substance is attached thereon can be suitably employed.
  • the enzyme when a reaction means for flowing a reaction solution through each through-hole of the honeycomb structure is used, the enzyme is supported so as to be embedded in each through-hole using the above-described inclusive method, and then compressed air and Means for removing excess enzyme by vibration or the like may be employed.
  • the reaction temperature is set in the range of 20 to 80 in relation to the inactivation of the enzyme.
  • the contact time with the reaction solution is controlled so that the mixing ratio of the unreacted product and the reaction product becomes a predetermined value.
  • the contact time between the enzyme of the honeycomb structure and the reaction solution is determined within the range of 10 to 80% so that the optical purity becomes 80% or more.
  • the hydrolysis rate is defined by the molar ratio of (reaction product) Z (unreacted product to 10 reaction products) X 100 in the reaction solution, but if it is less than 10%, the progress of the reaction is insufficient. If it exceeds 80%, the optical purity is greatly reduced. In order to improve the yield while maintaining high optical purity, a hydrolysis rate of 20 to 70% is preferable.
  • a one-pass system, a circulation system, and the like can be appropriately selected.
  • an enzyme immobilized on a honeycomb structure is used as a catalyst for obtaining an optically active compound by asymmetric hydrolysis of a fluorinated derivative having a fluorine or fluoroalkyl group.
  • the asymmetric hydrolysis reaction is carried out by bringing the enzyme of the honeycomb structure into contact with a carbinol derivative. Therefore, in order to eliminate the contact between the enzyme in the honeycomb structure and the carbinol derivative after the reaction has progressed for a predetermined amount, the honeycomb structure is removed from the reaction system or the reaction product is generated from the reaction system.
  • Ceramic structure made of mullite as an 82-cam structure (outer diameter 50 mm, length lO mn, hole square, hole pitch 2.S Using a thigh, the enzyme was immobilized by the following methods A, B and C.
  • Method A A mixture of 2.5 g of sodium alginate (13mnio1) mixed with 40 ml of water is attached to the inside and outside of the honeycomb structure, and the lipase MY * is applied to the honeycomb structure.
  • the lipase MY is immobilized by immersion in a 10% aqueous solution of CaCl 2 in which 1 7.0 g (3 ⁇ 10 4 units / g) is dissolved.
  • Method B sodium alginate 2.5 g (13 mmol) s- lino, s -ze-Y7.5 g (3 ⁇ 10 4 unit / g). Water 40 m] is mixed, and this mixture is used as a honeycomb. After adhering to the inside and outside of the structure, C a C 1: 10% aqueous solution is soaked and fixed.
  • Method C A half amount of a mixture of 2.5 g of sodium alginate (13 mmol) and 40 mi of water is attached to the entire surface of one end of the honeycomb structure, and lipase is applied from the other end of the structure. 7.0 g of MY (3 ⁇ 10 4 unit / g) was injected into each through-hole to be supported, and then the remaining amount of the mixed solution was adhered to the entire surface of the foam end opening of the same body. 2 Soak in 10% aqueous solution, enclose and immobilize Lipase MY. In these methods, reversease is used as the enzyme.
  • lipase was immobilized in the same amount (unit / g) as lipase-MY.
  • Honeycomb structure obtained by immobilizing lipase MY by the C method is immersed in 60 ml of the same buffer solution as in Synthesis Example I, and 20-ml of 2- (fluoro-2) -getyl methylmalonate is added to this solution. After asymmetric hydrolysis for 108 hours while stirring at 'C, the honeycomb structure was removed from the solution. The resulting oily substance was extracted with ethyl acetate, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain monoethyl (S) -1- (2-)-2-fluoro-2-methylmalonate in a yield of 75%. Obtained.
  • the special features are as follows. bp: 90-92. C /0.6 mniHg
  • Table 1 shows the reaction conditions
  • Table 2 shows the yield and characteristics of the obtained reaction products.
  • the honeycomb structure obtained by immobilizing lipase MY by the method B is immersed in 60 ml of the same collision solution as in Synthesis Example I, and ethyl 4-, 4,4-trifunoleol 3 — After adding 20 parts of the acetate form of hydroxybracheate, stirring at 40-41 and asymmetric hydrolysis for 5 hours, the honeycomb structure was removed from the solution, and hexane monoacetic acid was added. The (R)-(Byeon) form was separated by column chromatography using ethyl (5: 1) as a solvent.
  • a lipase MY and a lipase-I-immobilized honeycomb structure were immersed in 60 ml of the same buffer solution as in Synthesis Example I, and various acetate derivatives were added to this solution to obtain the following (a) to (d).
  • (2) The asymmetric hydrolysis reaction represented by the formula was performed. The reaction conditions and the characteristics of the reaction product are described together with each formula.
  • Ripaze MYO g (3 Xl0 4 unit / g) were dispersed in Synthesis Example I with the same buffer solution 60 ml, to the mixture 2 -. Furuoroma ⁇ a phosphate dimethicone 'Le 20 ol in addition 40 41'C The asymmetric hydrolysis reaction was performed for 1 hour with stirring. After the reaction, filtration with seralite was performed to separate lipase MY from the reaction product, but the filtration process of 8 hours was repeated three times, and it took 24 hours. Next, the crude oily substance was treated in the same manner as in Synthesis Example I to obtain (1) monomethyl 2-fluoromalonate with a yield of 74%. The characteristics are as follows. bp: 107-109 ° CZ 2 mmHg
  • Ripaze M Y7.0 g (3 X 10 4 U nit / g) was dispersed in Synthesis Example ⁇ and the same buffer solution 60 m 1, to the mixture 2 - the main Chirumaro phosphate Jechiru 20 mmol - off Ruoro - 2
  • an asymmetric hydrolysis reaction was performed for 108 hours with stirring at 40-41.
  • filtration with celite was performed to separate lipase MY from the reaction product, but the filtration step of 8 hours was repeated three times, and it took 24 hours.
  • the resulting oily substance was treated in the same manner as in Synthesis Example I to obtain monoethyl (S)-(-1) -2-fluoro-2-methylmethylmalonate in a yield of 53%. Its characteristics are as follows.
  • Multi-layer ceramic honeycomb as a honeycomb structure The enzyme was immobilized by the following method D using the structure (50 thigh outer diameter, square hole shape, hole pitch 2.8 concealment, porosity 75).
  • Method D A 3 wt% aqueous solution of sodium alginate and a 5 wt% suspension of lipase MY are mixed in a volume ratio of 9: 1, and the mixture is kept at a temperature of 37 to form a gel-like liquid.
  • a honeycomb structure (length 100 thighs) is immersed in this gel-like liquid, and the gel-like liquid is attached to the cell walls of the same structure.
  • the thickness of the deposited film is adjusted by blowing compressed air, and this is impregnated with a 4.5 wt% aqueous solution of CaCl 2 and immobilized.
  • the porosity after immobilization is 40%.
  • Furuoro 2 - main Chirumaro down After adding 20 mmol of dimethyl acid and performing asymmetric hydrolysis for 36 hours while stirring at 40 to 41, the solution containing the reaction product was extracted from the reaction system containing the honeycomb structure. The resulting oil was extracted with getyl ether, the solvent was removed, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain mono (methyl) -12-fluoro-2-methylmethylmalonate with an optical purity of 84% in a yield of 70%.
  • the temperature in this reaction system is 40 ⁇ 41'C
  • the flow rate is LHSV-10 / hr
  • the contact time with the enzyme is 24 hours.
  • the resulting oil was extracted with dimethyl ether, the solvent was removed, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain monomethyl methyl (male) -malonate with an optical purity of 85% ee and a yield of 66%. Obtained.
  • a flow-through reaction means for flowing the reaction solution through each through-hole of the honeycomb structure is employed, so that the contact efficiency between the reaction solution and the enzyme is high and the optical purity is high.
  • the optically active substance can be obtained in high yield, and the means for separating the honeycomb structure from the reaction products and unreacted substances can be omitted.
  • an optically active substance which is extremely excellent as a ferroelectric liquid crystal material can be easily synthesized by a contact reaction with an enzyme immobilized on a porous ceramic honeycomb structure. Is useful as a material for electro-optic effect elements, display devices, and the like.

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Description

明 光 学 活 性 体 の 合 成 法 技 術 分 野
本発明は強誘電性液晶材料として極めて優れ光学活性体 の合成法に関する。
背景技術 細
不斉炭素上にハロゲン、 ハロゲノ アルキル基を有する光 学活性体は強誘電性液晶材料の一種であり、 かかる液晶材 料は 150 n C / on 2 以上の大きな自発分極を持ち； / s 以下の 高速応答性が得られることから、 電気光学効果素'子、 表示 デバイ スへの実用化が進められている。 この種の光学活性 体のう ち特にフ ッ素、 フルォ π アルキ ル基を有する光学活 性体は塩素、 臭素等他のハロゲン、 ハロゲノ アルキル基を 有する光学活性体に比して光による液晶物質の分解が少な く長時間に亘つて安定した電気光学特性を持続する等特性 劣化が極めて少なぃ特 を有し、 特に優れた液晶材料であ ることが近年判明した。
フ ッ素、 フルォロアルキル基を有する こ の種の光学活性 体は非天然物であり、 その合成法としては酵素法と非酵素 法とが採られるが、 酵素法ば非酵素法に比して両鏡像： 鱼 容易に得られる点で有利である。
と こ ろで、 上記したフ ッ素、 フルォロアルキ ル基を有す る光学活性体を酵素法により合成する場合、 合成に要する 工数の大部分は酵素と未反応物および酵素と反応生成物と の分離工程によって占められる。 かかる合成法における分 離手段としてはクロマ トグラフ ィー法が採用される、 この 分離手段にあっては原理的に上記分離に長時間を要し、 か つ 1 回の分離操作によつて得られる反応生成物 （光学活性 体） の量が極めて少な く、 最小の工業的規模とされる数百 グラムの光学活性体を得るためにも長時間を要する。 また- 未反応物と反応生成物との混合比率が所定の値の光学活性 体を得る .にば、 極めて複雑な合成操作および分離操作を組 み合せかっこれを籙返し行う必要がある。
発 明 の 開 示
従って、 本発明の目的はこ の種の光学活性体を酵素法に て合成する方法において、 上記した分離工程における分離 操作を容易かつ短時間に行えるようにし、 または単独の分 離操作それ自体を省略して、 合成に要する工数の低減およ び未反応物と反応生成物との混合比率を所定の値に容易に 制御するこ とにある。
本発明は、 酵素を触媒としてフ ッ素またはフルォ口アル キル基を有するカ ルビノ ール誘導体を不斉加水分解して光 •学活性体を得る光学活性体の合成法であり、 当該合成法は 前記酵素を多孔質セラ ミ ッ ク のハニカ ム構造体に固定化し て同ハニカ ム構造体中の酵素と前記カルビノ ール誘導体と を接触させて前記不斉加水分解反応を行い、 反応が所定量 進行した後前記ハニカム構造体中の酵素と力ルピノ ール誘 導体との接触を解消することを特徴とするものである。 発明を実施するための最良の形態 - 本 ¾明において用いる酵素は基本的には加水分解酵素で あり、 リ パーゼを一例とするエ ステル類の加水分解酵素で ある種々 のエステラーゼ、 セルラーゼを一例とするグリ コ シ ドの加水分解酵素である種々 のグリ コ シダーゼ等を用い る こ とができ る。 ま た、 本発明において用いるカ ルビノ 一 ル誘導体はフ ッ素またはハ ロゲノ ア ルキル基を有する も の
ORz ORz 0RZ 0RE
で、 一般式 CFsCHR' , CHF2CHR, , CClFzCHR!, CHZFCHR, (R! と しては直鎖アルキル基、 例えば n-C6H13, n- C8il1 7 ; エ ス テル基、 例えば C2H50(0)CCH2 ； 芳香族基、 例えば H5CH H 2が代表例と してあげられ、 R 2はァセチル基が好ま しい） - R30 (0) C-CF (R -C (0) 0R3 (R3はメ チル又はェ チル基、 は 水素原子、 メ チル基又はェチル基が好ま しい） で表わされ る化合物である。 具体的には、 2 — フルォロマロ ン酸ジメ チノレ、 2 — フルオ ロ ー 2 —メ チルマ ロ ン酸ジェチル、 ェチ ルー 4、 4 、 4 一 ト リ フノレオ 口 一 3 — ヒ ド ロ キ シブチ ラ一 トゃ CF3, CHF2, CF2C1等のフルォ ロ アルキル基を有するァ セター ト誘導体等を用いる こ とができ る。
本発明において用いる多孔質セ ラ ミ ッ クのハニカ ム構造 体と しては、 固定化すべき酵素、 不斉加水分解反応の条件 等によ り適宜の材質、 平均細孔径、 細孔構造、 貫通孔の大 きさ、 配列のものが用いられ、 コーデイ エラ イ ト、 ム ラ イ ト、 シ リ カ、 アル ミ ナ、 ゼォ ラ イ ト 、 ジルコ ユア、 チタ 二 ァ等のセラ ミ ッ ク材料にて形成される。
ハニカ ム構造体の孔形状は三角、 四^、 六角等の多角形 状、 円、 楕円形状のものであり、 その孔相当直径は 1 〜30 miのものが好ま しい。 ハニカ ム構造俸の孔相当直径が 1 腿 未満の場合には酵素の固定が難し く、 かつ反応液をハニカ ム構造体の各貫通孔を流通させる反応手段を採る場合には. 圧力損失が大き く なつて好まし く ない。 これとは逆に孔栢 当直径が 30腿を超える場合には、 固定化された酵素と反応 液との接触効率が低く て反応速度の低下をもたらす。 ハニ 力ム構造体の開孔率は 50〜85 %が好まし く、 この範囲内に おいては酵素の固定化が容易でありかつ反応液との接触効 率が高い。 酵素の固定化後のハニカム構造体においては、 固定化された酵素により各貫通孔が埋つていても使用可能 であるが、 各貫通孔内に反応液が流通する流通路が存在し ていることが好ましい。 この場合の各貫通孔の水力直径は 0. 5 〜30 mm、 開孔率は 30〜80 %であることが好ま しく 、 こ れらの範囲内において反応液を各貫通孔を流通させる反応 手段を採る場合、 流通時の E力損失が小さ く かつ接触効率 が高い。 ハニカム構造体は反応液中の溶媒に対する安定性 の点からコーディ ェライ ト、 ムライ ト、 アルミナ、 ゼオラ イ ト等のセラ ミ ッ ク質のものが好まし く、 またゼォライ ト . r 一アルミ ナ質等表面電荷を有している場合には、 薛素の 固定化にィォ ン結合、 共有結合を利用して酵素の固定状態 の安定性を高めることができる。 ハニカム構造体の気孔率 については 25_〜40 %が好まし く、 気孔率が 25 %未満の場合 には酵素との相互作用が弱く、 これとは逆に 40 %を超える とハニカム構造体の強度が低下する。
かかるハニカム構造体を固定化する手段としては、 包括 法、. 架撟法、 共有結合法、 イ オ ン結合法、 物理吸着法等公 知の手段を用いることができる . 具体的には、 例えば酵素 を付着しやすい物質をハニカ ム構造体に予め付着してこ の 物質に酵素を付着する方法、 上記物質に予め酵素を混合し てこ の混合物をハニカ ム構造体に付着する方法、 ハニカ ム 構造体の細孔、 貫通孔等空隙に酵素を挿入してその上に上 記物質を付着する方法等が好適に採用し得る。 また、 特に ハニカ ム構造体の各貫通孔内に反応液を流通させる反応手 段を採る場合には、 酵素を各貫通孔内に上記包括法を用い て埋めるよう に担持させ、 その後圧縮空気、 振動等により 余剰の酵素を除去する手段を採用する こ ともできる。
本発明の加水分解反応において、 反応温度は一 20〜80て の範囲内において酵素の失活との関連の下で定める。 反応 液との接触時間は、 未反応物と反応生成物との混合比率が 所定の値となるよう に制御する。 具体的には、 酵素反応に より光学活性体を合成する場合、 一般.的に加水分解率が高 く なる程すなわち未反応物と反応生成物との混合比率が反 応生成物 1 00 %に近づく程光学純度が低下するので、 ハニ カム構造体の酵素と反応液との接触時間は光学純度が 80 % 以上となる様に加水分解率 1 0〜 80 %の範囲内で定める。 こ の場合の加水分解率は反応液中の （反応生成物） Z (未反 応物十反応生成物） モル比 X 100 で定義されるが、 10 %未 満である と反応の進行が不十分であり、 80 %を超える と光 学純度が大き く 低下する。 高い光学純度を維持しながら収 率も向上させる為には、 加水分解率 20〜70 %が好ま しい。 ノ、、二カ ム構造体の各貫通孔内に反応液を流通させる反応手 段を採る場合には、 反応液の流速が速い方が拡散抵抗が /j、 さ く なるため、 固定した酵素の脱離が認められない程度に 流速を達くする。 尚、 流通方式については、 ワ ンパス式、 循環式等を適宜選択することができる。
本発明の合成法においては、 フ ッ素またはフルォロアル キル基を有する力ルピノ ール誘導体を不斉加水分解して光 学活性体を得るめたの触媒として、 ハニカム構造体に固定 化した酵素を用い同ハニカ ム構造体の酵素とカルビノ一ル 誘導体とを接触させて不斉加水分解反応を行っている。 こ のため、 反応が所定量進行した後ハニカム構造俸中の酵素 とカ ルビノ ール誘導体との接触を解消するには、 同ハニカ ム構造体を反応系から除去するかまたは反応系から反応生 成物および未反応物を除,去すればよ く、 さ: にハニカ ム搆 造体の各貫通孔內に反応液を流通させる反応手段を探る場 合にば、 特別な手段をもちいることはな く接触を解消する こ とができる。 従って、 本発明によれば、 従来の複雑かつ 長時間要していた分離操作を簡単かつ短時間にし、 または 分離操作自体を省略し得て、 これにより合成に要する工数 を著し く低減させかつ光学活性体の収量を著し く増大させ ることができる。 また、 かかる簡単かつ短時間の接触解消 手段により不斉加水分解反応の進行が停止するため、 反応 系中の未反応物と反応生成物との混合比率を所定の値に極 めて容易に調整することができ、 これにより所望の光学活 性体を容易に得るこ とができる。
(第 1実施例）
(1)酵素のハニカム搆造体への固定化
八二カ ム構造体としてムライ ト質のセラ ミ ツクハ二カ ム 搆造侔 （外径 50脑、 長さ lO mn 孔形状四角形、 孔ピ ッ チ 2. S 腿 ） を用い、 酵素を下記の A, B , Cの方法によ り固定化 した。
A法 ： ナ ト リ ゥ ムアルギナー ト 2.5 g (13mnio 1 )を水 40m 1に 混合してなる混合液をハ二力ム構造体の内外に付着 し、 こ のハニカ ム構造体にリ パーゼー M Y * 17.0 g ( 3 X 104unit/g)を溶解した CaCl2 10%水溶液を舍 浸させて リ パーゼー M Yを固定化する。
B法 ： ナ ト リ ゥムアルギナ一 ト 2.5 g (13mmol) s リ ノ、 s—ゼ - Y7.5 g ( 3 X 104uni t/g) . 水 40m】を混合し、 こ の混合物をハニカ ム構造体の内外に付着した後 C a C 1： 10%水溶液を舍浸させて固定化する。
C法 ： ナ ト リ ウムアルギナー ト 2.5 g. (13mmol)と水 40miと の混合液の半量をハニカ ム構造体の一端開口部の全 面に付着し、 同構造体の他端開口部から リ パーゼー M Y 7.0 g ( 3 X 104 un i t/g)を各貫通孔内に注入して 担持させ、 次いで前記混合液の残量を同構遣体の泡 端開口部の全面に付着した後、 CaCl2 10%水溶液を 舍浸させてリ パーゼー M Yを封入して固定化する。 なお、 これらの方法において、 酵素と して リ バーゼー
M Yに換えて リ パーゼ一 P * *、 セルラーゼ * 3、 リ パーゼー
M 10* aを用いて、 リ パーゼ'一 M Yと同量（uni t/g)固定化さ せた。
(注） * 1 ： 名糖産業株式会社製酵素の商品名
* 2〜 * 4 ： 天野製薬株式会社製酵素の商品名
(2)合成例 I
リ パーゼー M Yを A法にて固定化してなるハニカ ム構造 体を KHzPC — Na2HP04 緩衝溶液（pH = 7.3) 60m 1中に浸漬し、 この溶液に 2 —フルォロマロ ン酸ジメ チル 20mino 1を加えて 40〜41'Cで撹拌しつつ 1時間不斉加水分解した後、 前記ハ 二力ム構造体を溶液中から除去した。 生成した油状物質を ジェチルエーテルで抽出し.、 溶媒を除去した後減圧蒸留し て （一） 一 2 —フルォ ロマ ン酸モノ メ チルを収率 67 %で 得た。 その特性は下記の通りである。
bp ： 107— 109 / 2讓 Hg
C o ) D/!leOH(C; 1.67) ： -3.22, >95%ee
1 9FNMR(CDC ) ： δ 114.5(d, JF-H = 48H2) PPm
'HNMRCCDCls) ： δ 3.95(CH3, S) ,
5.42.C1H, d, J = 48Hz)，
' 10.22C1H, S) '
)合成例 Π
リパーゼー M Yを C法にて固定化してなるハニカム構造 俸を合成例 I と同じ緩衝溶液 60ml中に浸漬し、 こ の溶液に 2 — フルオ ロ ー 2 —メ チルマロ ン酸ジェチル 20mmoiを加え 40〜41'Cで撹拌しつつ 108 時間不斉加水分解した後、 前記 ハニカ ム構造体を溶液中から除去した。 生成した油状物質 を酢酸ェチルで抽出し、 溶媒を留去した後減圧蒸留して ( S ) 一 （一） 一 2 —フルオ ロ ー 2 —メ チルマ ロ ン酸モ ノ ェチルを収率 75%で得た。 その特 'ί生は下記の通りである。 bp ： 90〜92。C /0.6 mniHg
- ( a； D/HeOH (C, 2.81) ： - 17.0, 86%ee
1 9F麵（CDC") ： δ 77.8(q, JF-Me = 21.4Hz)ppm 'H MR (CDC13) ： δ 1.32(CH3, t, J-7.1Hz) ,
1.77(CH3 l d) , 4.27 (CH2, q) ,
10.90 (COzH, S)
(4)合成例 m
各種の酵素を A, B , C法にて固定化してなるハニカ ム 構造体を用い、 かつ反応時間を除き合成例 Π と同じ条件で 下記に示す 2 — フルオ ロ ー 2 —メ チルマ ロ ン酸ジェ チルの 不斉加水分解反応を行つ
CH3CF (COzEt) z →CH3CF (C02Et) C0zH
反応条件を第 1 表に、 得られた反応生成物の収率および特 性を第 2表にそれぞれ示す。
第 1 表
9ft ！ 固定 反応時間
！ 化法 (hr)
i
ί i -セ - MY ！ A 2
：' 2 セルラーセ A 24
3 MY 36
4 -ゼ- P B 42
0 '"卜せ一 MY c 75
第 2 表
Figure imgf000012_0001
(5)合成例 IV
リパ一ゼ一 MYを B法にて固定化してなるハニカ ム構造 体を合成例 I と同じ锾衝溶液 60ml中に浸漬し、 この溶液に ェチルー 4 , 4 , 4 - ト リ フノレオ ロ ー 3 — ヒ ド ロ キ シブラ チー トのァセタ一 ト体 20關 olを加え、 40〜41て で撹拌しつ つ 5時間不斉加水分解した後前記ハニカム構造体を溶液中 から除去し、 へキサン一酢酸ェチル （ 5 ： 1 ) を溶媒とし てカ ラ ムクロマ トグラフ ィーにて （ R ) — （ 卞 ） 体を分離 した。 次いで、 セルラーゼを B法にて固定してなるハニカ ム構造体を浸漬してなる上記と同じ緩衝溶液 60關01中に回 収したァセター ト体を加え、 上記と同様に不斉加水分解お よび分離を行って （ S ) - (一） 体を得た。 その特性は下 記の通りである。
( R ) - ( ÷ ) 体 〔 or〕 D (neat) ： +18.7, 88%ee ( S ) — ( —） 体 〔 な 〕 。 (neat) ： —19,6, 92%ee ' 9F MR(CDC13) ： 52.6(d: J = 6.6Hz)ppm 'HNMR (CDC13) δ 1.25(CH3 ) t, J = 7.3Hz) ,
2.62(CHZJ d, J =5.6Hz) ,
4.30 ( 4 X H, m)
(6)合成例 V
リパーゼー M Y , リパーゼ一 Ρを Β法にて固定化してな るハニカ ム構造体を合成例 I と同じ緩衝溶液 60ml中に浸漬 し、 この溶液に各種のァセター ト誘導体を加えて下記 （ィ ） 〜 （二） 式にて示す不斉加水分解反応を行った。 反応条件 および反応生成物の特性を各式に併せて表記する。
OA c ('Jパ- - MY) OH
I
CF3CHCH2C02Et > CF3CHCH2C02Et
(20mmo 1 ) •40 41'C (R) -. ( + ) -, 88%ee,
5時間 〔 a〕 D (nea t) :+18.7
OA c
Ύ
+ CF3CHCH2C0zEt (ィ）
OA c ('卜ゼ- p) OH
I
CHFzCHCeH I 7 CHF 2CHC8H I 7
(10 1) 40 41'Cヽ (-) - , 54%ee,
、8時間 J ( } o/fleOH: -7.18
OA c
CHFzCHCsH, 7 ··· ( n；! CHzF & H i 3
( 9 -, 52%ee,
/MeOH:-3.70
Figure imgf000014_0001
6Hi 3 … （ハ）
(10- ）-， 76%ee,
〔 〕 D/MeOH:÷7.50
(リパ-せ- P) OH
CFzClCHCHzCHzph ——： CF2ClCHCH2CH2ph
(lOmmol) •40~41*C (-) -, 22%ee, - 、7時間 〔 〕 D/CHCl3:-5.80
OA c
+ CFzClCHCHzCHzph … （二）
(7)合成例 I (比較例）
リパーゼー M Y O g ( 3 Xl04unit/g)を合成例 I と同 じ緩衝溶液 60ml中に分散し、. この混合液に 2 — フルォロマ σ ン酸ジメチ'ル 20 olを加えて 40 41'Cで攪拌しつつ 1時 間不斉加水分解反応を行った。 反応後、 リパーゼー M Yと 反応生成物とを分離するためセラハイ トによる濾過を行つ たが、 8時間の濾過工程を 3面繰返し行って 24時間を要し た。 次いで、 生或した油扰物質を合成例 I と同様に処理し て、 （一） 一 2 —フルォ ロマロ ン酸モノ メ チルを-収率 74 % で得た。 その特性は下記の通りである。 bp ： 107〜109°C Z 2 mmHg
〔 〕 D/MeOH(C, 1.64) ： + 2.95, 87%ee
1 9FNMR(CDC13) ： δ 114.5(d, J = 48Hz) PPm
JHNMR (CDC13) ： δ 3.95 (CH3> S) ,
5.42(1H, d, J = 48Hz) ,
10.22(1H, S)
(8)合成例 VI (比較例）
リパーゼー M Y7.0 g ( 3 X 104 Unit/g)を合成例 Π と同 じ緩衝溶液 60m 1中に分散し、 この混合液に 2 — フ ルォロ - 2 —メ チルマロ ン酸ジェチル 20mmolを加え、 40〜41てで攪 拌しつつ 108 時間不斉加水分解反応を行った。 反応後、 リ パーゼー M Yと反応生成物とを分離するためセ ラ イ ト によ る濾過を行つたが、 8時間-の濾過工程を 3 回繰り返し行つ て 24時間を要した。 次いで、 生成した油状物質を合成例 Π と同様に処理して （ S ) ― ( 一 ） ー 2 — フルオロ ー 2 —メ チルマロ ン酸モノ ェチルを収率 53 %で得た。 その特性は下 記の通りで ¾る。
bp ： 90〜92。C /0.6 mmHg
〔 な 〕 D/MeOH(C, 2.82) ： - 15.8, 80%ee
' 9F （CDC") ： 577.8 (q, Jp-Me = 21.4H2)ppm •HNMR (CDC13) ： δ 1.32(CH3, t, J = 7, lHz) ,
1.77(CH3, d) , 4.27 (CKZ, q)
Figure imgf000015_0001
(第 2実施例）
(1)酵素のハニカ ム構造体への固定化
ハニカ ム構造体としてム ラ ィ ト質のセ ラ ミ ッ ク ハ二カ ム 構造体 （外径 50腿、 孔形状四角形、 孔ピッチ 2.8 隱、 開孔 率 75 ) を用い、 酵素を下記 Dの方法により固定化した。 D法 ： ナ ト リ ウムァルギナー ト 3 wt%水溶液およびリパー ゼー M Y 5 wt%懸濁液を体積比 9 ： 1 に混合し、 これを温 度 37てに保持してゲル状液とする。 このゲル状液内にハニ カム構造体 （長さ 100 腿 ） を浸漬し、 同構造体のセル壁面 上にゲル状液を付着させる。 次いで、 圧縮空気を吹付けて 付着膜厚を調整し、 これに CaCl2 4.5 wt%水溶液を含浸さ せて固定化する。 固定化後の開孔率は 40%である。
(2)合成例 ¾
リパーゼー M γを B法にて固定化してなるハニカム構造 体を KH2P04_Na2HP04緩衝溶液 （ΡΗ = 7.3·) 60ml中に浸漬し. この溶液に 2 —フルオロー 2 —メ チルマロ ン酸ジメ チル 20 mmolを加えて 40〜41てで攪拌しつつ 36時間不斉加水分解し た後、 反応生成物を舍む溶液をハニカム構造体を舍む反応 系から抜き出した。 生成した油状物質をジェチルヱーテル で抽出し、 溶媒を除去した後減圧蒸留して光学純度 84%の (一） 一 2 —フルオロー 2 —メ チルマロ ン酸モノ メ チルを 収率 70%で得た。 ' -
(3)合成例] X
リパーゼー M Yを D法にて固定化してなるハニカム構造 体を流通系の管型反応器に充瑱し、 5 wt%の 2—フルォロ 一 2 —メ チルマロ ン酸ジメ チルを舍む KH2P0a— NaHP04緩衝 溶液（PH =7.3)を、 ハニカム構造体の各貫通孔内を流通さ せて不斉加水分解反応を行つた。 この反応系における温度 は 40〜41'C、 流速は LHSV-10/hr 、 循環方式にて流通液の 酵素との接触時間は 24時間である。 生成した油状物質をジ ェチルエーテルで抽出し、 溶媒を除去した後減圧蒸留して 光学純度 85 % e eの （―） — 2 —フルォ π — 2 —メ チルマロ ン酸モノ メ チルを収率 66 %で得た。
なお、 本合成例においては、 反応液をハニカ ム構造体の 各貫通孔内を流通させる流通系の反応手段を採用している ため、 反応液と酵素との接触効率が良く て光学純度の高い 光学活性体が高収率で得られるとともに、 ハニカム構造体 と反応生成物および未反応物との分離手段を省略する こ と ができる。
産業上の利用可能性
. 本発明によれば、 強誘電性液晶材料として極めて優れた 光学活性体を多孔質セ ラ ミ ッ のハニカ ム構造体に固定化 した酵素による接触反応で容易に合成する ことができ、 こ れは電気光学効果素子、 表示デバイ ス等の材料として有用 である。

Claims

1. 酵素を触媒としてフ ッ素またはフルォロアルキル基を 有するカルビ一ノ青一ル誘導体を不斉加水分解して光学活性 体を得る光学活性体の合成法であり、 当該合成法は前記 酵素を多孔質セラ ミ求ツ クのハ二力ム構造体に固定化して 同ハニカ ム構造体中の酵素と前記カ ルビノ ール誘導体と を接触させて前記不斉加水分解反応を行い、 反応が所定 量進行した後前記ハ二カ ム構造体中の酵素とカ ルビノ ー 車 ί
ル誘導体の接触を解消することを特徴とする光学活性体 の合成法。
2. 前記カルビノ ール誘導体の不斉加水分解が加水分解率 で 1ひ〜 80 %進行した時に前記ハニカ ム構造体中の酵素と カルビノール誘導体との接触を解消して不斉加水分解反 応を停止する請求の範囲第 1項記載の光学活性体の合成 法。
3. ハニカム構造体を反応系から除去するかまたは反応系 から反応生成物および未反応物を除去することにより前 記酵素と力ルビノール誘導体との接触を解消する請求の 範囲第 1項記載の光学活性体の合成法。
4. ハニカム構造体の各貫通孔内に反応液を流通させる手 段により前記酵素とカルビノ ール誘導体との接触を解消 する請求の範西第 1項記載の光学活性体の合成法。 0RZ
5. 前記カ ルビノ ール誘導体として一般式 CFaCHRi ,
CHF E
Figure imgf000019_0001
i ( R !としては、 直鎮ァ ルキル基、 エステル基、 芳香族化合物基 ； R2はァ セチル 基） または R30(0)C -CF( 4) -C(0)0 3 (B3は 〜 C8の アルキル基 ； β 4は水素原子又は C t〜 C 8のアルキル基） で 表わされる化合物を用いることを特徴とする請求の範西 第 1項記載の光学活性体の合成法。
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